JP2000063277A - Crf受容体拮抗薬 - Google Patents

Crf受容体拮抗薬

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JP2000063277A
JP2000063277A JP10228329A JP22832998A JP2000063277A JP 2000063277 A JP2000063277 A JP 2000063277A JP 10228329 A JP10228329 A JP 10228329A JP 22832998 A JP22832998 A JP 22832998A JP 2000063277 A JP2000063277 A JP 2000063277A
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carbon atoms
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alkyl
compound
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JP10228329A
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English (en)
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Atsuo Nakazato
篤郎 中里
Toshihito Kumagai
利仁 熊谷
Shigeru Okuyama
茂 奥山
Shigeyuki Chagi
茂之 茶木
Kazuyuki Tomizawa
一雪 冨沢
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 親和性及び特異性がともに優れたCRF受容
体拮抗薬の提供。 【解決手段】 式[I] 【化1】 (式中、Arはハロゲン原子、炭素数1〜5のアルキル
基、炭素数1〜5のアルコキシ基及びトリフルオロメチ
ル基から選択された1〜3個で置換されたフェニル基、
フェニル基、チエニル基又はフリル基を示し、R1 は水
素原子、炭素数1〜5のアルキル基、アミノ基又は1若
しくは2個の炭素数1〜5のアルキル基で置換されたア
ミノ基を示し、R2 は炭素数1〜5のアルキル基、炭素
数4〜7のシクロアルキルアルキル基、炭素数2〜5の
アルケニル基又は炭素数2〜5のアルキニル基を示し、
1 、X2 及びX3 は同一又は異なって水素原子、ハロ
ゲン原子、炭素数1〜5のアルキル基、炭素数1〜5の
アルコキシ基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、アミノ
基又は1若しくは2個の炭素数1〜5のアルキル基で置
換されたアミノ基を示す。)で表される4−テトラヒド
ロピリジルピリミジン誘導体又はその医薬上許容される
塩を有効成分とするCRF受容体拮抗薬。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、4−テトラヒドロ
ピリジルピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩
を有効成分とするCRF受容体拮抗薬に関する。
【0002】
【従来の技術】CRF(副腎皮質刺激ホルモン放出因
子)は41個のアミノ酸から成るホルモンであり(Scien
ce, 213, 1394-1397,1981; J. Neurosci., 7, 88-100,
1987)、ストレスに対する生体反応の中核的役割を果た
していることが示唆されている(Cell. Mol. Neurobio
l., 14, 579-588,1994; Endocrinol., 132, 723-728, 1
994; Neuroendocrinol., 61, 445-452, 1995)。CRF
は視床下部−下垂体−副腎系を介して末梢の免疫系、交
感神経系に作用する経路と中枢神経系において神経伝達
物質として機能する2つの経路がある(in Corticotrop
in Releasing Factor:Basic and Clinical Studies of
a Neuropeptide, pp 29-52, 1990 )。下垂体除去ラッ
ト及び正常ラットにCRFを脳室内投与すると両ラット
で不安様症状(Pharmacol. Rev., 43, 425-473, 1991;
Brain Res. Rev., 15, 71-100, 1990 )が惹起される。
すなわち、CRFは視床下部−下垂体−副腎系に対する
関与と中枢神経系において神経伝達物質として機能する
経路が考えられる。
【0003】CRFが関与する疾患は1991年 Owens
及び Nemeroff の総説(Pharmacol.Rev., 43, 425-474,
1991)にまとめられている。すなわち、うつ症、不安
症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン
舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、
炎症、免疫関連疾患などにCRFが関与している。最近
はてんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷にもC
RFが関与していることが報告されている(Brain Re
s., 545, 339-342, 1991; Ann. Neurol., 31, 488-494,
1992; Dev. Brain Res., 91, 245-251, 1996; Brain R
es., 744, 166-170,1997 )。
【0004】このようにCRF受容体拮抗薬は、うつ
症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハン
チントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物
依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外
傷、炎症、免疫関連疾患などCRFが関与しているとさ
れる疾患の治療剤又は予防剤としての有用性が期待され
る。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、親和
性及び特異性がともに優れたCRF受容体拮抗薬を提供
することにある。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、4−テト
ラヒドロピリジルピリミジン誘導体について鋭意検討し
た結果、CRF受容体に高い親和性を示す4−テトラヒ
ドロピリジルピリミジン誘導体を見出し、本発明を完成
した。以下、本発明を説明する。本発明は、以下の発明
を包含する。 (1)式[I]
【0007】
【化2】
【0008】(式中、Arはハロゲン原子、炭素数1〜
5のアルキル基、炭素数1〜5のアルコキシ基及びトリ
フルオロメチル基から選択された1〜3個で置換された
フェニル基、フェニル基、チエニル基又はフリル基を示
し、R1 は水素原子、炭素数1〜5のアルキル基、アミ
ノ基又は1若しくは2個の炭素数1〜5のアルキル基で
置換されたアミノ基を示し、R2 は炭素数1〜5のアル
キル基、炭素数4〜7のシクロアルキルアルキル基、炭
素数2〜5のアルケニル基又は炭素数2〜5のアルキニ
ル基を示し、X1 、X2 及びX3 は同一又は異なって水
素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜5のアルキル基、炭
素数1〜5のアルコキシ基、炭素数1〜5のアルキルチ
オ基、アミノ基又は1若しくは2個の炭素数1〜5のア
ルキル基で置換されたアミノ基を示す。)で表される4
−テトラヒドロピリジルピリミジン誘導体又はその医薬
上許容される塩を有効成分とするCRF受容体拮抗薬。
【0009】(2)有効成分が、前記式[I]におい
て、Arがテトラヒドロピリジン環の4位に置換し、A
rがハロゲン原子、炭素数1〜5のアルキル基、炭素数
1〜5のアルコキシ基及びトリフルオロメチル基から選
択された1〜3個で置換されたフェニル基、フェニル
基、チエニル基又はフリル基であり、R1 がメチル基で
あり、R2 がエチル基、シクロプロピルメチル基、アリ
ル基又はプロパルギル基であり、X1 が水素原子であ
り、X2 がベンゼン環の2位に置換したハロゲン原子又
はメチルチオ基であり、X3 がベンゼン環の4位に置換
したイソプロピル基又はジメチルアミノ基である4−テ
トラヒドロピリジルピリミジン誘導体又はその医薬上許
容される塩である前記(1)に記載のCRF受容体拮抗
薬。
【0010】(3)有効成分が、前記式[I]におい
て、Arがテトラヒドロピリジン環の5位に置換し、A
rがハロゲン原子、炭素数1〜5のアルキル基、炭素数
1〜5のアルコキシ基及びトリフルオロメチル基から選
択された1〜3個で置換されたフェニル基、フェニル
基、チエニル基又はフリル基であり、R1 がメチル基で
あり、R2 がエチル基、シクロプロピルメチル基、アリ
ル基又はプロパルギル基であり、X1 が水素原子であ
り、X2 がベンゼン環の2位に置換したハロゲン原子又
はメチルチオ基であり、X3 がベンゼン環の4位に置換
したイソプロピル基又はジメチルアミノ基である4−テ
トラヒドロピリジルピリミジン誘導体又はその医薬上許
容される塩である前記(1)に記載のCRF受容体拮抗
薬。
【0011】本発明において、Arの置換位置はテトラ
ヒドロピリジン環の4位又は5位である。ハロゲン原
子、炭素数1〜5のアルキル基、炭素数1〜5のアルコ
キシ基及びトリフルオロメチル基から選択された1〜3
個で置換されたフェニル基とは、例えば2−フルオロフ
ェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェ
ニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル
基、4−クロロフェニル基、2−ブロモフェニル基、3
−ブロモフェニル基、4−ブロモフェニル基、2−メチ
ルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフェ
ニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニ
ル基、4−メトキシフェニル基、3, 4−ジフルオロフ
ェニル基、3, 5−ジフルオロフェニル基、2, 4−ジ
フルオロフェニル基、3, 4−ジクロロフェニル基、
3, 5−ジクロロフェニル基、3−トリフルオロメチル
フェニル基などである。
【0012】炭素数1〜5のアルキル基とは直鎖状又は
分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基などである。炭素数
4〜7のシクロアルキルアルキル基とはシクロプロピル
メチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルプ
ロピル基などである。1若しくは2個の炭素数1〜5の
アルキル基で置換されたアミノ基とは、例えばメチルア
ミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチル
アミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イ
ソプロピルアミノ基などである。炭素数2〜5のアルケ
ニル基とは直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基を示し、
例えばアリル基、2−ブテニル基などである。炭素数2
〜5のアルキニル基とは直鎖状又は分岐鎖状のアルキニ
ル基を示し、例えばプロパルギル基、2−ブチニル基な
どである。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子又はヨウ素原子である。炭素数1〜5のアルコ
キシ基とは直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を示し、
例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ
ロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオ
キシ基、イソペンチルオキシ基などである。炭素数1〜
5のアルキルチオ基とは直鎖状又は分岐鎖状のアルキル
チオ基を示し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プ
ロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イ
ソブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基
などである。
【0013】また、本発明における医薬上許容される塩
とは、例えば硫酸、塩酸、リン酸などの鉱酸との塩、酢
酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸
などの有機酸との塩などである。
【0014】式[I]において好ましい置換基として
は、R1 はメチル基、R2 はエチル基、シクロプロピル
メチル基、アリル基又はプロパルギル基、X1 は水素原
子、X2 はベンゼン環の2位に置換したハロゲン原子又
はメチルチオ基、X3 はベンゼン環の4位に置換したイ
ソプロピル基又はジメチルアミノ基を挙げることができ
る。更に、Arがテトラヒドロピリジン環の4位に置換
した場合はArが1つのハロゲン原子で置換されたフェ
ニル基が好ましく、Arがテトラヒドロピリジン環の5
位に置換した場合はArが炭素数1〜5のアルキル基で
2位が置換されたフェニル基が好ましい。
【0015】
【発明の実施の形態】式[I]の化合物は、以下の製造
法によって製造することができる[以下の反応式中、A
r、R1 、R2 、X1 、X2 及びX3 は前記と同様であ
り、R3 は水素原子又はR2 を示し、R4 及びR5 は同
一又は異なって炭素数1〜5のアルキル基を示すか、又
は一緒になって隣接する酸素原子と共に1, 2−エチレ
ンジオキシ基若しくは1, 3−プロピレンジオキシ基を
示し、R4 O及びR5 Oの結合位置は共に3位又は4位
の同一炭素であることを示し、X4 は塩素原子、臭素原
子又はヨウ素原子を示し、X5 は水素原子、塩素原子、
臭素原子又はヨウ素原子を示し、Yはアシル基(アセチ
ル基、ベンゾイル基など)、アルコキシカルボニル基
(エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基
など)、炭素数1〜5のアルキル基又はベンジル基を示
す。] <製造法1>
【0016】
【化3】
【0017】工程A:1, 2, 3, 6−テトラヒドロピ
リジン化合物(1)を2, 4−ジクロロピリミジン化合
物(2)と塩基の存在下、不活性溶媒中反応させ、式
(3)の化合物を得る。ここで塩基とは、例えばトリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等
のアミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水
素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウム tert −ブトキシド等
のアルコラート類、ナトリウムアミド、リチウムジイソ
プロピルアミド等の金属アミド類等である。不活性溶媒
とは、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルア
ルコール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,
2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン等の炭化水素類、N, N−ジメチルホルムアミド等
のアミド類、アセトニトリル、水、又はこれらの混合溶
媒等である。
【0018】工程B:式(3)の化合物はアニリン化合
物(4)と塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中反
応させ、化合物(5)を得る。ここで塩基とは、例えば
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリ
ジン等のアミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert −ブトキ
シド等のアルコラート類、ナトリウムアミド、リチウム
ジイソプロピルアミド等の金属アミド類等である。不活
性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、エチレングリコール等のアルコール
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、1, 2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、例えばN, N
−ジメチルホルムアミド等のアミド類、ジメチルスルホ
キシド等である。 <製造法2>
【0019】
【化4】
【0020】工程C:化合物(5)のR3 が水素原子で
ある化合物(6)はハライド(7)と塩基の存在下、不
活性溶媒中反応させることによって本発明の有効成分で
ある化合物(8)へ導かれる。ここで塩基とは、例えば
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリ
ジン等のアミン類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナ
トリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、例えばナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t
ert −ブトキシド等のアルコラート類、例えばナトリウ
ムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等の金属アミ
ド類等である。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコー
ル等のアルコール類、例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン
等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン
等の炭化水素類、例えばN, N−ジメチルホルムアミド
等のアミド類、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ル、水、又はこれらの混合溶媒等である。 <製造法3>
【0021】
【化5】
【0022】式(9)で示される化合物を出発原料とし
ても本発明の有効成分である化合物(8)を得ることが
できる。すなわち、式(9)で示される化合物と2, 4
−ジクロロピリミジン化合物(2)を原料とし、前記工
程A、B、及びR3 が水素原子であるときは続いて工程
Cによってケタール化合物(10)を得ることができ
る。
【0023】工程D:次いで、ケタール化合物(10)
は不活性溶媒中、酸で処理することによってケトン化合
物(11)を与える。ここで不活性溶媒とは、例えばメ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチ
レングリコール等のアルコール類、例えばジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1, 2−ジメ
トキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の炭化水素類、アセトン、メチルエチル
ケトン等のケトン類、例えばN, N−ジメチルホルムア
ミド等のアミド類、水、又はこれらの混合溶媒である。
酸とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、例
えばp−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリ
フルオロ酢酸等の有機酸類である。
【0024】工程E:ケトン化合物(11)と、式(1
2)の化合物及び金属試薬から得られる金属化合物とを
不活性溶媒中反応させて、アルコール化合物(13)を
得る。ここで金属試薬とは、例えばマグネシウム、リチ
ウム等の金属、及び、例えばn−ブチルリチウム、tert
−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソ
プロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)ア
ミド等の有機リチウム化合物等である。不活性溶媒と
は、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、1, 2−ジメトキシエタン等のエーテル類、
例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭
化水素類等である。
【0025】工程F:次いで、アルコール化合物(1
3)を酸性条件下脱水するか、又はアルコール化合物
(13)を活性体に変換後、塩基性条件下反応させるこ
とによって、目的化合物(8)を得ることができる。こ
こで酸性条件下の脱水とは、不活性溶媒として、例えば
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エ
チレングリコール等のアルコール類、例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1, 2−ジ
メトキシエタン等のエーテル類、例えばアセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトン類、水、又はこれらの混合溶
媒を用い、酸として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等
の無機酸、例えば塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水
素類、例えばp−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸等の有機酸類を用いる反応
を意味する。活性体とは、アルコール体(13)の水酸
基のスルホニル体又はアシル体、又はアルコール体(1
3)の水酸基のハロゲン原子での置換体を意味する。こ
れらの活性体は、不活性溶媒として、例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1, 2−ジ
メトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トル
エン、キシレン等の炭化水素類、例えばクロロホルム、
ジクロロメタン等のハロゲン化物、例えばN, N−ジメ
チルホルムアミド等のアミド類等を用い、塩基として、
例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等のアミン
類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素
化ナトリウム等の無機塩基、例えばナトリウムアミド、
リチウムジイソプロピルアミド等の金属アミド類等を用
い、例えばメタンスルホニルクロライド、p−トルエン
スルホニルクロライド等のスルホニルクロライド類、例
えばアセチルクロライド等の有機カルボニルクロライ
ド、例えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等の有機カ
ルボン酸無水物、例えば塩化スルホニル、塩化ホスホリ
ル等のハロゲン化剤等をアルコール体(13)と反応さ
せて得られる。塩基性条件下反応するとは、前記アルコ
ール化合物(13)の活性体を、不活性溶媒として、例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、1, 2−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、例えば
クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化物、例え
ばN, N−ジメチルホルムアミド等のアミド類等を用
い、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ピリジン、1, 8−ジアザビシクロ[5. 4.
0]−7−ウンデセン等のアミン類、例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機
塩基、例えばナトリウムアミド、リチウムジイソプロピ
ルアミド等の金属アミド類、例えばカリウム tert −ブ
トキシド等のアルコラート類等の塩基と作用させること
を意味する。なお、製造法1で用いた式(1)の化合物
は公知であるか、又は式(14)のケトン化合物より以
下に示す方法によって製造することができる。
【0026】
【化6】
【0027】ケトン化合物(14)の保護基Yがアルコ
キシカルボニル基、アシル基、スルホニル基の場合は、
前記工程E及びFと同様の条件によって式(16)の化
合物に導かれる。即ち、式(12)の化合物と金属試薬
から得られる金属化合物とケトン化合物(14)とを反
応させて得られるアルコール化合物(15)に、酸とし
て例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸、トリフ
ルオロ酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸などの有機酸、塩
化水素のジオキサン溶液又は酢酸エチル溶液などを用い
た場合は、脱水反応と脱保護を同時に行なうかあるいは
段階的に行なうことによってYが水素原子である式(1
6)の化合物[すなわち、式(1)の化合物]に変換さ
れる。この時最初に脱水反応のみ進行した場合、Yの脱
保護を、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化バリウムなどの無機塩基等で行なっても同様にYが
水素原子である式(16)の化合物に変換される。ま
た、式(15)のアルコールを工程Fの場合と同様に活
性体とした後に、塩基性条件下反応させた場合、保護基
は前記酸又は塩基によって除かれる。
【0028】工程G:ケトン化合物(14)の保護基Y
が炭素数1〜5のアルキル基又はベンジル基の場合は、
工程E及びFを経た後、この保護基は例えばクロロ蟻酸
エチル等のハロ蟻酸アルキルと、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基又は例えばトリエチルア
ミン、N, N−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機
塩基の存在下又は非存在下反応し、アルコキシカルボニ
ル基に変換後、前記と同様に塩基又は酸の条件下で脱保
護し、式(1)で示される化合物に誘導することができ
る。
【0029】本発明のCRF受容体拮抗薬は、優れたC
RF受容体拮抗作用を有しており、CRFが関与してい
るとされるうつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキ
ンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消
化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳
浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患の治療剤又は予防
剤として有用である。
【0030】本発明のCRF受容体拮抗薬の投与方法と
しては非経口投与または経口投与が挙げられる。その投
与剤形は、非経口の場合は注射剤であり、経口投与の場
合には錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、
乳剤、懸濁剤から選ばれるいずれか一つの剤形である。
これらの投与剤形は、患者の症状、年齢及び治療の目的
に応じて適宜選択することができる。各種剤形の製剤の
製造においては、常用の賦形剤(例えば、結晶セルロー
ス、デンプン、乳糖、マンニトールなど)、結合剤(例
えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロ
リドンなど)、崩壊剤(例えば、カルボキシメチルセル
ロースカルシウムなど)、滑沢剤(例えば、ステアリン
酸マグネシウム、タルクなど)などを用いることがで
き、通常の製造法によって調製することができる。
【0031】本発明のCRF受容体拮抗薬は、有効成分
である化合物[I]として成人の患者に対して0. 1〜
500mg/日を1日1回又は数回に分けて経口又は非
経口で投与することができる。この投与量は疾患の種
類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減することが
できる。
【0032】
【実施例】以下、製造例、試験例及び製剤例を示し本発
明を具体的に説明する。 製造例1 2−[N−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)
−N−エチルアミノ]−4−(4−フェニル−1, 2,
3, 6−テトラヒドロピリジン−1−イル)−6−メチ
ルピリミジン塩酸塩の合成
【0033】(1)2, 4−ジクロロ−6−メチルピリ
ミジン415mgをエタノール4mlに溶解し氷水にて
冷却した。この溶液に4−フェニル−1, 2, 3, 6−
テトラヒドロピリジン塩酸塩503mgとジイソプロピ
ルエチルアミン664mgを加え、氷冷下一夜撹拌し
た。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、
酢酸エチル抽出した。抽出液は飽和食塩水にて洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾
液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=10:1
〜3:1)にて精製し、結晶として4−(4−フェニル
−1, 2, 3, 6−テトラヒドロピリジン−1−イル)
−2−クロロ−6−メチルピリミジン491mgを得
た。
【0034】(2)4−(4−フェニル−1, 2, 3,
6−テトラヒドロピリジン−1−イル)−2−クロロ−
6−メチルピリミジン466mg、2−ブロモ−4−イ
ソプロピルアニリン塩酸塩408mg及びジイソプロピ
ルエチルアミン232mgをエチレングリコール5ml
中で1時間加熱還流した。反応溶液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル抽出した。抽出液は
水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキ
サン:酢酸エチル=6:1)にて精製し、アモルファス
として2−[N−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェ
ニル)アミノ]−4−(4−フェニル−1, 2, 3, 6
−テトラヒドロピリジン−1−イル)−6−メチルピリ
ミジン458mgを得た。
【0035】(3)2−[N−(2−ブロモ−4−イソ
プロピルフェニル)アミノ]−4−(4−フェニル−
1, 2, 3, 6−テトラヒドロピリジン−1−イル)−
6−メチルピリミジン453mgをN, N−ジメチルホ
ルムアミド5mlに溶解し、60%水素化ナトリウム/
オイル51mgを加え、室温で1時間撹拌した。この混
合物にヨウ化エチル214mgを加え、一夜室温にて撹
拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチル抽出した。抽
出液は水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒;ヘキサン:酢酸エチル=8:1)にて精製した。得
られたフリーアミン体はメタノール中4規定塩化水素/
酢酸エチル処理により塩酸塩とし、エーテルより結晶化
し、2−[N−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニ
ル)−N−エチルアミノ]−4−(4−フェニル−1,
2, 3, 6−テトラヒドロピリジン−1−イル)−6−
メチルピリミジン塩酸塩325mgを得た。本化合物及
び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1に記
した。
【0036】製造例2 2−[N−(2, 4−ジメトキシフェニル)−N−エチ
ルアミノ]−4−[4−(3, 4−ジクロロフェニル)
−1, 2, 3, 6−テトラヒドロピリジン−1−イル]
−6−メチルピリミジンの合成 製造例1と同様にして、2, 4−ジクロロ−6−メチル
ピリミジンと4−(3, 4−ジクロロフェニル)−1,
2, 3, 6−テトラヒドロピリジンより得られた4−
[4−(3, 4−ジクロロフェニル)−1, 2, 3, 6
−テトラヒドロピリジン−1−イル]−2−クロロ−6
−メチルピリミジン500mg、N−エチル−2, 4−
ジメトキシアニリン281mgをエチレングリコール2
ml中1.5時間170℃に加熱した。反応溶液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル抽出し
た。抽出液は水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製後、
ジエチルエーテルより再結晶し2−[N−(2, 4−ジ
メトキシフェニル)−N−エチルアミノ]−4−[4−
(3, 4−ジクロロフェニル)−1, 2, 3, 6−テト
ラヒドロピリジン−1−イル]−6−メチルピリミジン
360mgを得た。本化合物及び同様にして得た化合物
の構造と物性データを表1に記した。
【0037】製造例3 2−[N−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)
−N−エチルアミノ]−4−[4−(3−クロロフェニ
ル)−1, 2, 3, 6−テトラヒドロピリジン−1−イ
ル]−6−メチルピリミジン塩酸塩の合成 (1)製造例1と同様にして2, 4−ジクロロ−6−メ
チルピリミジンと4−(1, 3−ジオキソラン−2−イ
ル)ピペリジンより得られた2−[N−(2−ブロモ−
4−イソプロピルフェニル)−N−エチルアミノ]−4
−[4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピペリジ
ン−1−イル]−6−メチルピリミジン14. 25gを
テトラヒドロフラン75mlに溶解し、4規定塩酸75
mlを加え、室温で6時間撹拌した。反応溶液を約80
mlまで減圧下濃縮し、これを飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液に注ぎ、酢酸エチル抽出した。抽出液は飽和食塩
水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥
剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エ
チル=7:1〜6:1)にて精製し、油状の2−[N−
(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−N−エチ
ルアミノ]−6−メチル−4−(4−オキソピペリジン
−1−イル)ピリミジン12. 93gを得た。
【0038】(2)3−ブロモクロロベンゼン427m
g、マグネシウム27mgと微量のヨウ素をテトラヒド
ロフラン5ml中1時間加熱還流した。この反応液を氷
冷下冷却後、2−[N−(2−ブロモ−4−イソプロピ
ルフェニル)−N−エチルアミノ]−6−メチル−4−
(4−オキソピペリジン−1−イル)ピリミジン321
mgのテトラヒドロフラン3mlの溶液中に滴下し、氷
冷下1時間続いて室温で1時間撹拌した。再び反応液を
氷冷下冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下し、
室温で10分間撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。抽出
液は飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、
2−[N−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)
−N−エチルアミノ]−4−[4−(3−クロロフェニ
ル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−6−メ
チルピリミジン238mgを得た。
【0039】(3)2−[N−(2−ブロモ−4−イソ
プロピルフェニル)−N−エチルアミノ]−4−[4−
(3−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−
1−イル]−6−メチルピリミジン170mgにトリフ
ルオロ酢酸1. 25mlを加え、室温で2日間撹拌し
た。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出した。抽出液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別
後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=
7:1)にて精製した。得られたフリーアミン体はメタ
ノール中4規定塩化水素/酢酸エチル処理により塩酸塩
とし、イソプロパノール−ジイソプロピルエーテルより
再結晶し、2−[N−(2−ブロモ−4−イソプロピル
フェニル)−N−エチルアミノ]−4−[4−(3−ク
ロロフェニル)−1, 2, 3, 6−テトラヒドロピリジ
ン−1−イル]−6−メチルピリミジン塩酸塩131m
gを得た。本化合物及び同様にして得た化合物の構造と
物性データを表1に記した。
【0040】製造例4 2−[N−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)
−N−エチルアミノ]−4−[4−(フラン−2−イ
ル)−1, 2, 3, 6−テトラヒドロピリジン−1−イ
ル]−6−メチルピリミジンの合成 (1)フラン136mgのテトラヒドロフラン1mlの
溶液に1. 63Mのn−ブチルリチウムのn−ヘキサン
溶液0. 9mlを、−15℃に冷却下10分間で滴下
し、5℃で20分間撹拌した。この反応液に2−[N−
(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−N−エチ
ルアミノ]−6−メチル−4−(4−オキソピペリジン
−1−イル)ピリミジン432mgのテトラヒドロフラ
ン2mlの溶液を−15℃に冷却下10分間で滴下し、
−15℃〜0℃で30分間撹拌した。更に室温で1時間
撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を氷冷下滴下し、
酢酸エチル抽出した。抽出液は飽和塩化アンモニウム水
溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤
を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチ
ル=3:1)にて精製し、2−[N−(2−ブロモ−4
−イソプロピルフェニル)−N−エチルアミノ]−4−
[4−(フラン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジ
ン−1−イル]−6−メチルピリミジン279mgを得
た。
【0041】(2)2−[N−(2−ブロモ−4−イソ
プロピルフェニル)−N−エチルアミノ]−4−[4−
(フラン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1
−イル]−6−メチルピリミジン104mg、トリエチ
ルアミン85mg及び4−ジメチルアミノピリジン13
mgのジクロロメタン1mlの溶液に、メタンスルホニ
ルクロライド48mgのジクロロメタン0. 5mlの溶
液を氷冷下滴下し、15分間撹拌後、更に室温で2時間
撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
注ぎ、酢酸エチル抽出した。抽出液は飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製
し、2−[N−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニ
ル)−N−エチルアミノ]−4−[4−(フラン−2−
イル)−1, 2, 3, 6−テトラヒドロピリジン−1−
イル]−6−メチルピリミジン70mgを得た。本化合
物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1
に記した。
【0042】製造例5 2−[N−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)
−N−エチルアミノ]−4−[4−(チオフェン−2−
イル)−1, 2, 3, 6−テトラヒドロピリジン−1−
イル]−6−メチルピリミジンの合成 (1)チオフェン168mg及び2−[N−(2−ブロ
モ−4−イソプロピルフェニル)−N−エチルアミノ]
−6−メチル−4−(4−オキソピペリジン−1−イ
ル)ピリミジン432mgを用い製造例4の(1)と同
様の操作にて2−[N−(2−ブロモ−4−イソプロピ
ルフェニル)−N−エチルアミノ]−4−[4−(チオ
フェン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−
イル]−6−メチルピリミジン228mgを得た。
【0043】(2)2−[N−(2−ブロモ−4−イソ
プロピルフェニル)−N−エチルアミノ]−4−[4−
(チオフェン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン
−1−イル]−6−メチルピリミジン166mgを99
%ギ酸0. 5ml中室温で2時間撹拌した。反応溶液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル抽出
した。抽出液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサ
ン:酢酸エチル=5:1)にて精製し、2−[N−(2
−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−N−エチルア
ミノ]−4−[4−(チオフェン−2−イル)−1,
2, 3, 6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−6−
メチルピリミジン132mgを得た。本化合物及び同様
にして得た化合物の構造と物性データを表1に記した。
【0044】
【表1】
【0045】
【0046】
【0047】
【0048】
【0049】
【0050】製造例6 2−[N−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)
−N−エチルアミノ]−4−(5−フェニル−1, 2,
3, 6−テトラヒドロピリジン−1−イル)−6−メチ
ルピリミジン塩酸塩の合成 (1)N−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソピペ
リジン5. 00gのテトラヒドロフラン10mlの溶液
を、ブロモベンゼン4. 73gとマグネシウム0. 79
gからテトラヒドロフラン50ml中で調製したグリニ
ャール試薬の溶液に氷冷下滴下した。室温で1時間攪拌
後、氷冷した反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液
100mlを滴下した。この反応混合物を酢酸エチル抽
出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩
水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥
剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エ
チル=3:1)にて精製し、N−tert−ブトキシカルボ
ニル−3−ヒドロキシ−3−フェニルピペリジン4. 2
1gを得た。
【0051】(2)N−tert−ブトキシカルボニル−3
−ヒドロキシ−3−フェニルピペリジン3. 63gにト
リフルオロ酢酸49. 2mlを加え、室温で一夜攪拌
後、更に5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、
残渣をジクロロメタン10mlに溶解後、4規定塩化水
素/ジオキサン6mlを加え、再び減圧下濃縮した。
【0052】この残渣をエタノール35mlに溶解し、
ジイソプロピルエチルアミン5. 16gと2, 4−ジク
ロロ−6−メチルピリミジン2. 60mgを加え、氷冷
下一夜撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液に注ぎ、酢酸エチル抽出した。抽出液は飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤
を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチ
ル=3:1)にて精製し、結晶として4−( 5−フェニ
ル−1, 2, 3, 6−テトラヒドロピリジン−1−イ
ル) −2−クロロ−6−メチルピリミジン2. 17mg
を得た。
【0053】(3)4−( 5−フェニル−1, 2, 3,
6−テトラヒドロピリジン−1−イル) −2−クロロ−
6−メチルピリミジン1. 10g、2−ブロモ−4−イ
ソプロピルアニリン塩酸塩0. 97g及びジイソプロピ
ルエチルアミン0. 50gをエチレングリコール5ml
中1時間加熱還流した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル抽出した。抽出液は水、
飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサ
ン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、アモルファスと
して2−[ N−( 2−ブロモ−4−イソプロピルフェニ
ル) アミノ] −4−( 5−フェニル−1, 2, 3, 6−
テトラヒドロピリジン−1−イル) −6−メチルピリミ
ジン1. 32gを得た。
【0054】(4)2−[ N−( 2−ブロモ−4−イソ
プロピルフェニル) アミノ] −4−( 5−フェニル−
1, 2, 3, 6−テトラヒドロピリジン−1−イル) −
6−メチルピリミジン1. 21gをN, N−ジメチルホ
ルムアミド12mlに溶解し、60%水素化ナトリウム
/オイル136mgを加え、室温で1時間撹拌した。こ
の混合物にヨウ化エチル570mgを加え、一夜室温に
て撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチル抽出し
た。抽出液は水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒;ヘキサン:アセトン=9:1)にて精製した。
得られたフリーアミン体はメタノール中4規定塩化水素
/酢酸エチル処理により塩酸塩とし、エーテルより結晶
化し、2−[ N−( 2−ブロモ−4−イソプロピルフェ
ニル) −N−エチルアミノ] −4−( 5−フェニル−
1, 2,3, 6−テトラヒドロピリジン−1−イル) −
6−メチルピリミジン塩酸塩1.02gを得た。本化合
物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表2
に記した。
【0055】製造例7 2−[ N−( 4−イソプロピル−2−メチルチオフェニ
ル) −N−エチルアミノ] −4−[ 5−( 2−メチルフ
ェニル) −1, 2, 3, 6−テトラヒドロピリジン−1
−イル] −6−メチルピリミジン塩酸塩の合成 製造例6と同様にしてN−tert−ブトキシカルボニル−
3−オキソピペリジン、2−メチルフェニルマグネシウ
ムブロマイド、2, 4−ジクロロ−6−メチルピリミジ
ンより得られた4−[ 5−( 2−メチルフェニル) −
1, 2, 3, 6−テトラヒドロピリジン−1−イル] −
2−クロロ−6−メチルピリミジン905mg、N−エ
チル−4−イソプロピル−2−メチルチオアニリン63
2mgをエチレングリコール10ml中1. 5時間17
0℃に加熱した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液に注ぎ、クロロホルム抽出した。抽出液は飽和食塩
水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥
剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エ
チル=10:1〜4:1)にて精製した。得られたフリ
ーアミン体はジクロロメタン中4規定塩化水素/酢酸エ
チル処理により塩酸塩とし、酢酸エチル:エーテルより
再結晶し、2−[ N−( 4−イソプロピル−2−メチル
チオフェニル)−N−エチルアミノ] −4−[ 5−( 2
−メチルフェニル) −1, 2, 3, 6−テトラヒドロピ
リジン−1−イル] −6−メチルピリミジン塩酸塩1.
05gを得た。本化合物及び同様にして得た化合物の構
造と物性データを表2に記した。
【0056】
【表2】
【0057】
【0058】試験例1 [CRF受容体結合実験]受容体標品としてラット前頭
皮質膜を用いた。125I標識リガンドとして125I−CR
Fを用いた。125I標識リガンドを用いた結合反応は、T
he Journal ofNeuroscience,7, 88( 1987年) に
記載された以下の方法で行った。
【0059】受容体膜標品の調製:ラット前頭皮質を1
0mM MgCl2 及び2mM EDTAを含む50m
Mトリス塩酸緩衝液(pH7. 0)でホモジナイズし、
48, 000×gで遠心分離し、沈渣をトリス塩酸緩衝
液で1度洗浄した。沈渣を10mM MgCl2 、2m
M EDTA、0. 1%ウシ血清アルブミン及び100
カリクレインユニット/mlアプロチニンを含む50m
Mトリス塩酸緩衝液(pH7. 0)に懸濁し、膜標品と
した。
【0060】CRF受容体結合実験:膜標品(0. 3m
gタンパク質/ml)、125I−CRF(0. 2nM)
及び被験薬を、25℃で2時間反応させた。反応終了
後、0. 3%ポリエチレンイミンで処理したガラスフィ
ルター(GF/C)に吸引濾過し、ガラスフィルターを
0. 01%TritonX−100を含むリン酸緩衝化
生理食塩水で3度洗浄した。洗浄後、濾紙の放射能をガ
ンマーカウンターにて測定した。
【0061】1μM CRF存在下で反応を行った時の
結合量を、125I−CRFの非特異結合とし、総結合と
非特異結合との差を特異結合とした。一定濃度(0. 2
nM)の125I−CRFと濃度を変えた被験薬を上記の
条件で反応させることで抑制曲線を得、この抑制曲線か
125I- CRF結合を50%抑制する被験薬の濃度
(IC50)を求め、結果を表3に示した。
【0062】
【表3】
【0063】試験例2 [ストレス誘発不安症モデルに対する作用]雄性ICR
マウス(20−30g、日本チャールスリバー)を用い
た。動物を水温25℃のプール(直径13cm、高さ2
0cm)に10分間泳がせ水浸ストレスを与えた。水浸
ストレス10分後にCrawley及びGoodwin
(ファーマコロジー・バイオケミストリー・アンド・ビ
ヘービア、13巻167−170頁、1980)の方法
に従い明暗選択試験を行った。不安の程度は明室での滞
在時間を指標とした。化合物は0.3%Tween80
に懸濁し、水浸ストレスの30分前に経口投与した。1
群10から14匹の動物を用いた。このマウス水浸拘束
ストレス誘発不安症状に対する効果を表4に記す。
【0064】
【表4】
【0065】製剤例1 化合物1−02を10g、乳糖45g、結晶セルロース
26g、カルボキシメチルセルロースカルシウム10g
及びヒドロキシプロピルセルロース5gをよく混合し、
常法により精製水で造粒し、乾燥後整粒した。これにス
テアリン酸マグネシウム4gを加えて混合後、常法によ
り1錠10mgの錠剤とした。
【0066】製剤例2 化合物1−06を10g、マンニトール590g及びト
ウモロコシデンプン380gをよく混合し、これに10
%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液200gを加
え、造粒、30号ふるいにかけて、1%含有の散剤とし
た。
【0067】製剤例3 化合物1−06を1g、精製卵黄レシチン18g及びオ
レイン酸2.4gを100gの精製大豆油に加え、溶解
後、グリセリン22.1gを混合した注射用水800m
lを添加し、乳化機により乳化した。これに注射用水を
添加し、1000mlとした後、1mlのアンプルに分
注、封入、滅菌して注射剤とした。
【0068】
【発明の効果】本発明のCRF受容体拮抗薬は、優れた
CRF受容体拮抗作用を有しており、CRFが関与して
いるとされるうつ症、不安症、アルツハイマー病、パー
キンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、
消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、
脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患の治療剤又は予
防剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/505 AAM A61K 31/505 AAM ABA ABA ABE ABE ABN ABN ABU ABU ACT ACT ADR ADR C07D 401/04 239 C07D 401/04 239 405/14 211 405/14 211 409/14 211 409/14 211 (72)発明者 奥山 茂 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 茶木 茂之 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 冨沢 一雪 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内 Fターム(参考) 4C063 AA01 BB02 CC29 DD11 EE01 4C086 AA01 AA02 BC16 BC42 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA12 ZA16 ZA36 ZA42 ZA66 ZB01 ZB11 ZC02 ZC39 ZC42

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式[I] 【化1】 (式中、Arはハロゲン原子、炭素数1〜5のアルキル
    基、炭素数1〜5のアルコキシ基及びトリフルオロメチ
    ル基から選択された1〜3個で置換されたフェニル基、
    フェニル基、チエニル基又はフリル基を示し、R1 は水
    素原子、炭素数1〜5のアルキル基、アミノ基又は1若
    しくは2個の炭素数1〜5のアルキル基で置換されたア
    ミノ基を示し、R2 は炭素数1〜5のアルキル基、炭素
    数4〜7のシクロアルキルアルキル基、炭素数2〜5の
    アルケニル基又は炭素数2〜5のアルキニル基を示し、
    1 、X2 及びX3 は同一又は異なって水素原子、ハロ
    ゲン原子、炭素数1〜5のアルキル基、炭素数1〜5の
    アルコキシ基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、アミノ
    基又は1若しくは2個の炭素数1〜5のアルキル基で置
    換されたアミノ基を示す。)で表される4−テトラヒド
    ロピリジルピリミジン誘導体又はその医薬上許容される
    塩を有効成分とするCRF受容体拮抗薬。
  2. 【請求項2】 有効成分が、前記式[I]において、A
    rがテトラヒドロピリジン環の4位に置換し、Arがハ
    ロゲン原子、炭素数1〜5のアルキル基、炭素数1〜5
    のアルコキシ基及びトリフルオロメチル基から選択され
    た1〜3個で置換されたフェニル基、フェニル基、チエ
    ニル基又はフリル基であり、R1 がメチル基であり、R
    2 がエチル基、シクロプロピルメチル基、アリル基又は
    プロパルギル基であり、X1 が水素原子であり、X2
    ベンゼン環の2位に置換したハロゲン原子又はメチルチ
    オ基であり、X3 がベンゼン環の4位に置換したイソプ
    ロピル基又はジメチルアミノ基である4−テトラヒドロ
    ピリジルピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩
    である請求項1記載のCRF受容体拮抗薬。
  3. 【請求項3】 有効成分が、前記式[I]において、A
    rがテトラヒドロピリジン環の5位に置換し、Arがハ
    ロゲン原子、炭素数1〜5のアルキル基、炭素数1〜5
    のアルコキシ基及びトリフルオロメチル基から選択され
    た1〜3個で置換されたフェニル基、フェニル基、チエ
    ニル基又はフリル基であり、R1 がメチル基であり、R
    2 がエチル基、シクロプロピルメチル基、アリル基又は
    プロパルギル基であり、X1 が水素原子であり、X2
    ベンゼン環の2位に置換したハロゲン原子又はメチルチ
    オ基であり、X3 がベンゼン環の4位に置換したイソプ
    ロピル基又はジメチルアミノ基である4−テトラヒドロ
    ピリジルピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩
    である請求項1記載のCRF受容体拮抗薬。
  4. 【請求項4】 Arがハロゲン原子で置換されたフェニ
    ル基である請求項2記載のCRF受容体拮抗薬。
  5. 【請求項5】 Arが炭素数1〜5のアルキル基で置換
    されたフェニル基である請求項3記載のCRF受容体拮
    抗薬。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002019975A1 (fr) * 2000-09-05 2002-03-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Stimulants de la croissance des cheveux

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