JPS60156653A - β−フエネタノ−ルアミン誘導体 - Google Patents
β−フエネタノ−ルアミン誘導体Info
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- JPS60156653A JPS60156653A JP59269555A JP26955584A JPS60156653A JP S60156653 A JPS60156653 A JP S60156653A JP 59269555 A JP59269555 A JP 59269555A JP 26955584 A JP26955584 A JP 26955584A JP S60156653 A JPS60156653 A JP S60156653A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗肥満剤として有用である、新規なフェネタ
ノールアミン誘導体に関するものである。
ノールアミン誘導体に関するものである。
従来技術
β−フェネタノールアミン類の化学およびその用途は、
これまでに広範囲に研究されている。例 ・えば、最近
では、ある種アβ−フェネタノールアミン類が動物の体
重減少を促進する作用を有するということが見出されて
いる°（アメリカ特許第４゜３９１．８２６号参照）。
これまでに広範囲に研究されている。例 ・えば、最近
では、ある種アβ−フェネタノールアミン類が動物の体
重減少を促進する作用を有するということが見出されて
いる°（アメリカ特許第４゜３９１．８２６号参照）。
しかしながら、文献の多くがβ−７エネタノールアミン
知は脂肪分解剤および血糖低下剤とじて・、の潜、、在
作、用を有するが、残念ながら望ましくない心臓作用を
も有しているということを示している。
知は脂肪分解剤および血糖低下剤とじて・、の潜、、在
作、用を有するが、残念ながら望ましくない心臓作用を
も有しているということを示している。
１ 護 、 。
、、本発明は、最少の心臓作用しか示さず、同、時に、
極めて有効な抗肥満作用を示すイし命４．物群１．卑に
詳几くは、その特定の異性体を提供烹、るむの：で菖す
る。
極めて有効な抗肥満作用を示すイし命４．物群１．卑に
詳几くは、その特定の異性体を提供烹、るむの：で菖す
る。
すなわち本発明は、式（１）：・
〔式中、且 は斗トロまたは−３（０）ｎＲ６を表わす
。ただ・し、ｎは０，１または２であ・す、Ｒ６はＣｌ
−４アルキルである６〕 ゛ で示される化合物群およびその塩、特に薬学的に許容し
得る酸付加塩を提供するものである。
。ただ・し、ｎは０，１または２であ・す、Ｒ６はＣｌ
−４アルキルである６〕 ゛ で示される化合物群およびその塩、特に薬学的に許容し
得る酸付加塩を提供するものである。
本発明においては、Ｒ５基示パラ位にある化合物が好ま
しく、ｐａｒａ−二トロ置換基が最も好ましい。また、
ｋ 、はメチルであることが好ましい。
しく、ｐａｒａ−二トロ置換基が最も好ましい。また、
ｋ 、はメチルであることが好ましい。
本発明の化合物群はスチレンオキシドと３−フェニルプ
ロピルアミン誘導体とを反応させるコトにより、容易に
製造することができる。例えば、スチレンオキシドと略
等モル量のアミシ、例えば１−メチル−３−（４−ニト
ロフェニル）プロピルアミンとを、エタノール、メタノ
ール、ｎ−プロパツールまたはジオキサンの如き非反応
性の有機溶媒中で反応させることができる。
ロピルアミン誘導体とを反応させるコトにより、容易に
製造することができる。例えば、スチレンオキシドと略
等モル量のアミシ、例えば１−メチル−３−（４−ニト
ロフェニル）プロピルアミンとを、エタノール、メタノ
ール、ｎ−プロパツールまたはジオキサンの如き非反応
性の有機溶媒中で反応させることができる。
この反応は通常約５０〜約１２０℃の温度範囲で行なう
が、この温度において該反応は普通、約６〜約１０時間
以内に実質的に完了する。生成物である本発明のβ−フ
ェネタノールアミンは、例えは減圧蒸留等により反応溶
媒を除去するだけで容易に分離することができ□、所望
により、結晶化、クロマトグラフィーおよび酸−塩基抽
出等の標準的な方法によって更に精製することもできる
。
が、この温度において該反応は普通、約６〜約１０時間
以内に実質的に完了する。生成物である本発明のβ−フ
ェネタノールアミンは、例えは減圧蒸留等により反応溶
媒を除去するだけで容易に分離することができ□、所望
により、結晶化、クロマトグラフィーおよび酸−塩基抽
出等の標準的な方法によって更に精製することもできる
。
上記の式で示されるフェネタノールアミン類の他の製造
法はマンデル酸誘導体と３−フェニルプロヒルアミン誘
導体とを反応させてアミド化合物を得、次いでこのアミ
ド化合物を還元して上記式の化合物とすることである。
法はマンデル酸誘導体と３−フェニルプロヒルアミン誘
導体とを反応させてアミド化合物を得、次いでこのアミ
ド化合物を還元して上記式の化合物とすることである。
即ち、あるフェニルプロヒルアミン誘導体、例えば１−
メチル−３−（３−メタンスルホニルフェニル）プロピ
ルアミンとある棟のアシル化剤、例えばヒドロキシ−保
護マンデル酸ハライドとを反応させるか、あるいは、好
ましくホフェニルプロピルアミン誘導体を、一般的なペ
プチドカップリング剤、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールまたは
Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒ
ドロキノリン（通常ＥＥＤＱと呼ばれている）等の存在
下、単にマンデル酸と反応させればよい。この直接的な
カップリング反応は通常、ベンゼンまたはＮ、Ｎ−ジメ
チルスルフィドの如き有機溶媒中で行なうが、約−３０
〜約１００℃で行なった場合には普通、約２〜４８時間
後に完了する。生成物のアミ・ド化合物は反応混合物を
沖過し、次いで反応溶媒を除去するだけで容易に分離す
ることができる。こうして生成したアミド体を、次いで
一般的な還元剤、□例えばボラン−ジメチルスルフィド
・コンプレックス等と反応させて還元すれば、上記の式
で定義したβ−フェネタノールアミン化合物が得られる
。
メチル−３−（３−メタンスルホニルフェニル）プロピ
ルアミンとある棟のアシル化剤、例えばヒドロキシ−保
護マンデル酸ハライドとを反応させるか、あるいは、好
ましくホフェニルプロピルアミン誘導体を、一般的なペ
プチドカップリング剤、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールまたは
Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒ
ドロキノリン（通常ＥＥＤＱと呼ばれている）等の存在
下、単にマンデル酸と反応させればよい。この直接的な
カップリング反応は通常、ベンゼンまたはＮ、Ｎ−ジメ
チルスルフィドの如き有機溶媒中で行なうが、約−３０
〜約１００℃で行なった場合には普通、約２〜４８時間
後に完了する。生成物のアミ・ド化合物は反応混合物を
沖過し、次いで反応溶媒を除去するだけで容易に分離す
ることができる。こうして生成したアミド体を、次いで
一般的な還元剤、□例えばボラン−ジメチルスルフィド
・コンプレックス等と反応させて還元すれば、上記の式
で定義したβ−フェネタノールアミン化合物が得られる
。
別法ではあるが、類似の合成方法として、フェネタノー
ルアミンとフェニルエチルケトンとを反応させてシッフ
塩基を得、次いでこれを還元して本発明の化合物を得る
方法がある。即ち、あるフェネタノールアミン化合物、
例えば２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミンとケ
トン体、例工ばメチル２−（４−二トロフェニル）エチ
ルケトンとを反応させて対応するイミン体を得、次いで
これを水素化ホウ素ナトリウム等で還元してｉ−フェニ
ル−２−〔１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）プ
ロピルアミノコエタノールを得ることができる。
ルアミンとフェニルエチルケトンとを反応させてシッフ
塩基を得、次いでこれを還元して本発明の化合物を得る
方法がある。即ち、あるフェネタノールアミン化合物、
例えば２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミンとケ
トン体、例工ばメチル２−（４−二トロフェニル）エチ
ルケトンとを反応させて対応するイミン体を得、次いで
これを水素化ホウ素ナトリウム等で還元してｉ−フェニ
ル−２−〔１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）プ
ロピルアミノコエタノールを得ることができる。
このように、式（１）で示される化合物は、以下の工程
で製造することができる： ａ）式： で示されるスチレンオキシドと、式： で示すれるプロピルアミン誘導体とを反応させ、ｂ）式
： Ｃ）式： で示されるイミン化合物を還元し、 ｄ）所望により式（１）で示されるラセミ休生成物を分
割して（ＲｔＳ）（ｓ、ｉＬ） −ジアステレオマーま
たはＲ，Ｓ−エナンチオマーヲ得、ｅ）所望により式（
１）のアミン生成物を塩化し、薬学約６こ許容し得る酸
ｉｆ゛加塩を得る。
で製造することができる： ａ）式： で示されるスチレンオキシドと、式： で示すれるプロピルアミン誘導体とを反応させ、ｂ）式
： Ｃ）式： で示されるイミン化合物を還元し、 ｄ）所望により式（１）で示されるラセミ休生成物を分
割して（ＲｔＳ）（ｓ、ｉＬ） −ジアステレオマーま
たはＲ，Ｓ−エナンチオマーヲ得、ｅ）所望により式（
１）のアミン生成物を塩化し、薬学約６こ許容し得る酸
ｉｆ゛加塩を得る。
本発明の化合物群は２つの不整中心を有することに注目
すべきである。本明細書において特定の光学異性体を命
名する際には、絶対立体配置のｋおよびＳ命名法に従う
ものとする。２つの不整中心が存在するので立体配置を
命名するのには少なくとも２文字が必要である。最初の
文字はフェネタノールカルビノールの不整中心の立体配
置を、そして２番トＩの文字は窒素原子に隣接し、メチ
ル基を有する不整炭素原子のＶ体装置を示している。
すべきである。本明細書において特定の光学異性体を命
名する際には、絶対立体配置のｋおよびＳ命名法に従う
ものとする。２つの不整中心が存在するので立体配置を
命名するのには少なくとも２文字が必要である。最初の
文字はフェネタノールカルビノールの不整中心の立体配
置を、そして２番トＩの文字は窒素原子に隣接し、メチ
ル基を有する不整炭素原子のＶ体装置を示している。
例えば、Ｉｔ が４−二トロである式（１）の化合物の
場合には、フェネタノールカルビノールの不整中心はに
一絶対配置、そしてＮ −Ｃ１ｌ−Ｃの不整中Ｃ■１３ 心はＳ−配置であって、この化合物は、ｌｔ、５−１−
フェニル−２−〔ｌ−メチル−３−（４−二トロフェニ
ル）プロピルアミノ〕エタ、シールド命名されることに
なる。勿論、光学的立体配置を示さない場合は、可能な
異性体の混合物を意味している。
場合には、フェネタノールカルビノールの不整中心はに
一絶対配置、そしてＮ −Ｃ１ｌ−Ｃの不整中Ｃ■１３ 心はＳ−配置であって、この化合物は、ｌｔ、５−１−
フェニル−２−〔ｌ−メチル−３−（４−二トロフェニ
ル）プロピルアミノ〕エタ、シールド命名されることに
なる。勿論、光学的立体配置を示さない場合は、可能な
異性体の混合物を意味している。
式（１）のＲ，Ｓ−異性体は、Ｒ，Ｒ−異性、体よりも
はるかに強心剤効果が低い。従って、本発明の好ま５し
い実施態、轡は、Ｒ、Ｓ ＋、異性体とＳ、に閾性体（
ｊ、Ｒ異性体は実質的に不活性である）の混合物、ある
りは４．ｓ−異性体単独のいずれかである。本発明の目
的から烹えば、実質上、全てのＲ，に−４９光学異性体
を引巴満症治療法に用いる混合物から除去することが好
ましい。あ、らゆる異性体混合、物中には、いかなる１
（、艮光学異性体も、約１重量″％以下しか含有されて
いないことが望まれる。
はるかに強心剤効果が低い。従って、本発明の好ま５し
い実施態、轡は、Ｒ、Ｓ ＋、異性体とＳ、に閾性体（
ｊ、Ｒ異性体は実質的に不活性である）の混合物、ある
りは４．ｓ−異性体単独のいずれかである。本発明の目
的から烹えば、実質上、全てのＲ，に−４９光学異性体
を引巴満症治療法に用いる混合物から除去することが好
ましい。あ、らゆる異性体混合、物中には、いかなる１
（、艮光学異性体も、約１重量″％以下しか含有されて
いないことが望まれる。
本発明においてより好ましい態様である化合物は、Ｒ，
Ｓ−１−フエニノ弊−２−（１−メチル−３−（４−二
：、トロフ、エニル）プロピルアミノコエタノールおよ
びその、酸付加、塩（例えば塩酸塩）である。
Ｓ−１−フエニノ弊−２−（１−メチル−３−（４−二
：、トロフ、エニル）プロピルアミノコエタノールおよ
びその、酸付加、塩（例えば塩酸塩）である。
本発明のβ−フェネタノールアミンは第二級アミ７基を
有するので本質的に塩基性であり、多くの無機または有
機の酸類と反応して容易に薬学的に許容し得る酸付加塩
を形成する。これらの塩類は、通常遊離の塩基よりも水
等の溶媒に良く溶け、医薬として製剤化するのにより便
利であるため、しばしば遊離塩基よりも好ましい。酸付
加塩の形成に通常用いられる酸類には、塩峻、硫酸、り
ん酸および過塩素酸等の鉱酸：および酢酸、クエン酸、
コハク酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタ。
有するので本質的に塩基性であり、多くの無機または有
機の酸類と反応して容易に薬学的に許容し得る酸付加塩
を形成する。これらの塩類は、通常遊離の塩基よりも水
等の溶媒に良く溶け、医薬として製剤化するのにより便
利であるため、しばしば遊離塩基よりも好ましい。酸付
加塩の形成に通常用いられる酸類には、塩峻、硫酸、り
ん酸および過塩素酸等の鉱酸：および酢酸、クエン酸、
コハク酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタ。
ンスルホン酸および乳酸等の有機酸が含まれる。
塩酸塩が好ましい。
本発明のフェネタノールアミン誘導体の変力性活性は極
めて低く、特に−ｔ、ＳとＳ、Ｒ異性体の混合物または
ＩＬ 、 Ｓ異性体単独使用の場合であれば、心臓のポ
ンプ力を実′Ｉ！ｉ１−増加させることなしに、貯蔵脂
肪から遊離の脂肪酸を放出せしめるに充分な量を動物に
投与す゛ることかできる。本発明化合物群は、この様に
特異的な生物学的スペクトルを有するので、特に肥満（
症）動物の体重コシトロールに有用である。本明細曲に
おいて［肥満動物の体重コントロール」という語句は、
成人の肥満動物（例えばヒト）に投与した場合には実際
に体重を減少させるよう作用し、その−生のうち、成長
および発育期にある肥満動物に投与した場合には余分な
体重の増加を阻止するよう作用する、本発明化合物の効
果を意味する。本明細書中、「成熟」および「未成熟」
という語句は、通常受入れられている年令および成長パ
ターンの定義に従って用いられる。「肥満（症）」とい
う語句は当業者に認識されている語句であり、本明細書
中でもその様な意味で用いる。
めて低く、特に−ｔ、ＳとＳ、Ｒ異性体の混合物または
ＩＬ 、 Ｓ異性体単独使用の場合であれば、心臓のポ
ンプ力を実′Ｉ！ｉ１−増加させることなしに、貯蔵脂
肪から遊離の脂肪酸を放出せしめるに充分な量を動物に
投与す゛ることかできる。本発明化合物群は、この様に
特異的な生物学的スペクトルを有するので、特に肥満（
症）動物の体重コシトロールに有用である。本明細曲に
おいて［肥満動物の体重コントロール」という語句は、
成人の肥満動物（例えばヒト）に投与した場合には実際
に体重を減少させるよう作用し、その−生のうち、成長
および発育期にある肥満動物に投与した場合には余分な
体重の増加を阻止するよう作用する、本発明化合物の効
果を意味する。本明細書中、「成熟」および「未成熟」
という語句は、通常受入れられている年令および成長パ
ターンの定義に従って用いられる。「肥満（症）」とい
う語句は当業者に認識されている語句であり、本明細書
中でもその様な意味で用いる。
本発明はまた、肥満動物の体重をコントロールする方法
に関するものである。本発明の化合物を肥満症のコント
ロールに用いる場合の抗肥満症有効量は、採用した特定
の薬剤および処理すべき状況の重篤度によって変化する
が、本発明化合物の用量は一般に、動物の体重１縁あた
り約１．０〜約５０ｍ９／に９である。本発明化合物は
、１回置約１〜約２５ｍ？／に９とし、１日１〜４回経
口投与するのが好ましい。所望により、この化合物は錠
剤またはカプセル剤あるいは持続的放出製剤の剤形にし
て経口投与することもできる。本発明方法に謙れば、上
記一般式で定義される化合物を成熟した肥満動物に与え
；−日当りの食物消費量を減少させることなく、現実に
減ｉさせるととができる。
に関するものである。本発明の化合物を肥満症のコント
ロールに用いる場合の抗肥満症有効量は、採用した特定
の薬剤および処理すべき状況の重篤度によって変化する
が、本発明化合物の用量は一般に、動物の体重１縁あた
り約１．０〜約５０ｍ９／に９である。本発明化合物は
、１回置約１〜約２５ｍ？／に９とし、１日１〜４回経
口投与するのが好ましい。所望により、この化合物は錠
剤またはカプセル剤あるいは持続的放出製剤の剤形にし
て経口投与することもできる。本発明方法に謙れば、上
記一般式で定義される化合物を成熟した肥満動物に与え
；−日当りの食物消費量を減少させることなく、現実に
減ｉさせるととができる。
□所望により、目的とす名体重減□少効果があられれる
まで、この化合物の用量レベルを毎日増加させながら投
与してもよい。まｉこ、本発明の化合物を未成熟な肥満
動物に投与し□、−日当りの食物消費量を減少させるこ
となく□体重の増加を減少□させることもてきる。この
肥満動物′が体格の成長が止まる年令に達したならば、
体重減少効果があられれ、実質を正常な体重になるであ
ろう。
まで、この化合物の用量レベルを毎日増加させながら投
与してもよい。まｉこ、本発明の化合物を未成熟な肥満
動物に投与し□、−日当りの食物消費量を減少させるこ
となく□体重の増加を減少□させることもてきる。この
肥満動物′が体格の成長が止まる年令に達したならば、
体重減少効果があられれ、実質を正常な体重になるであ
ろう。
本発明に包含されるフェネタノールアミン誘導体は、数
多くの投与、経路のうちのどの経路についても常法によ
り投与、に好都合な様に製剤化され得る。該化合物を経
口投与用に製剤化するのが好ましい。この様な肥満動□
物の体゛重コントロールに有用な医薬製剤も本発明の一
態様である。
多くの投与、経路のうちのどの経路についても常法によ
り投与、に好都合な様に製剤化され得る。該化合物を経
口投与用に製剤化するのが好ましい。この様な肥満動□
物の体゛重コントロールに有用な医薬製剤も本発明の一
態様である。
その様な医薬組成物は、１またはそれ以上の本発明の化
合物、好ましくは前に指摘した光学異性体の組み合わせ
、を活性成分として含有し、多数の薬学的に許容し得る
担体または希釈剤の内の任意のものをも含有している。
合物、好ましくは前に指摘した光学異性体の組み合わせ
、を活性成分として含有し、多数の薬学的に許容し得る
担体または希釈剤の内の任意のものをも含有している。
普通用いられる代表的な担体および希釈剤には、ゼラチ
ン、デンプン、Ｄ−グルコースニショ糖、乳糖、セル□
ロース誘導体、ステアレート１、ポリビニルピロ：リジ
ン、グ１ノ菩りン、エチルラクテート、ソルビトールお
よびマンニトーレレ等が含まれ□る。適当な医薬組成物
には、数多くの一般的な防腐剤、安定剤、抗阪化剤およ
び矯味−奥側等の内、任意のものを含有させることもで
きる。その様な添加物：の例として、アスコルビン酸、
ソルビン酸およびＰ−ヒドロキシ安慰香酸の檀々めエス
テル類等を挙げることができる。
ン、デンプン、Ｄ−グルコースニショ糖、乳糖、セル□
ロース誘導体、ステアレート１、ポリビニルピロ：リジ
ン、グ１ノ菩りン、エチルラクテート、ソルビトールお
よびマンニトーレレ等が含まれ□る。適当な医薬組成物
には、数多くの一般的な防腐剤、安定剤、抗阪化剤およ
び矯味−奥側等の内、任意のものを含有させることもで
きる。その様な添加物：の例として、アスコルビン酸、
ソルビン酸およびＰ−ヒドロキシ安慰香酸の檀々めエス
テル類等を挙げることができる。
本発明に係る、肥満症の治療に有用な医薬組成物は一般
に、′：活性成分として本発明の化合物を通常約１′〜
約９５重量％、より一般的には約２０〜約５′θ重緻％
の割合で含有する。この医薬組成物の残りの成□分は適
当な担体および希釈剤である。
に、′：活性成分として本発明の化合物を通常約１′〜
約９５重量％、より一般的には約２０〜約５′θ重緻％
の割合で含有する。この医薬組成物の残りの成□分は適
当な担体および希釈剤である。
活性成□分として本発明の化合物を少くとも１個含有す
る医薬組成物は、錠剤に打錠したり、空のゼラチンカプ
セルに入れてカプセル剤とするか、あるいは、溶液また
は懸ｔ！＋ｉｉ刑としてもよい。その様な医薬組成物は
、経口、非経口的な経路を含む種々の投与経路の内、任
意の経路により、冶療が必要とされている肥満症対象に
投与することができる。例えば、Ｒ，ＳおよびＳ、１ｔ
−Ｎ−１−フェニル−２−〔ｌ−メチル−３−（４−ニ
トロフェニル）プロピルアミノ」エタノール塩酸塩約２
５０■と、榎々の適当な担体の内、任慈のものとを混合
し、肥１岡症の患者に１日当り約１〜約４錠の割合で投
与して有効に体重をコントロールできる様な、経口投与
用の錠剤に打錠した製剤が好ましい。
る医薬組成物は、錠剤に打錠したり、空のゼラチンカプ
セルに入れてカプセル剤とするか、あるいは、溶液また
は懸ｔ！＋ｉｉ刑としてもよい。その様な医薬組成物は
、経口、非経口的な経路を含む種々の投与経路の内、任
意の経路により、冶療が必要とされている肥満症対象に
投与することができる。例えば、Ｒ，ＳおよびＳ、１ｔ
−Ｎ−１−フェニル−２−〔ｌ−メチル−３−（４−ニ
トロフェニル）プロピルアミノ」エタノール塩酸塩約２
５０■と、榎々の適当な担体の内、任慈のものとを混合
し、肥１岡症の患者に１日当り約１〜約４錠の割合で投
与して有効に体重をコントロールできる様な、経口投与
用の錠剤に打錠した製剤が好ましい。
本発明の特徴をより完全に説明するために、以下に実施
例を挙げて本発明に係る出発物質並びに最終生成物の製
造方法を説明する。これらの実施例は単なる代表例であ
り、いかなる点でも発明を制限するものと解釈すべきで
ない。
例を挙げて本発明に係る出発物質並びに最終生成物の製
造方法を説明する。これらの実施例は単なる代表例であ
り、いかなる点でも発明を制限するものと解釈すべきで
ない。
実施例１１−フェニル−２−〔１−メチル−３−（４−
ニトロフェニル）フロピルアミノロエタノール、塩酸塩 パラトルエンスルホンｗｌｏｍｙを含有するトルー’
７６０ ｍｌ中に２−アミノ−１−フェニルエタノ）し
５．ｏ ！ （２５，９ｍＭ ）とメチ／１ｚ２−（４
−ニトロフェニル）エチルケトン３．５５１（２５，９
ｎＩＭ）とを入れた溶液をディーン・スターク・トラッ
プを備えたフラスコ中で６時間加熱還流した。反応中に
生成する水は上記トラップを介して除去し、次いでこの
反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧蒸留して濃
縮乾固した。残留した固型の生成物をテトラヒドロフラ
＞ ５０ ｍｌに溶かし、この溶液を加熱還流した。次
いでこの反応混合物に２Ｎボラン−メチルスルフィドコ
ンプレックスのテトラヒドロフラン中溶液１’３．５ｎ
４を滴ドして加え、この混合物を史に９０分間遠流した
。この反応混合物を室温まで冷却した後、塩化水素を飽
和させたジエチルエーテルを加えて希釈した。析出した
沈殿をｒ過して集め、エタノールとジエチルエーテルか
ら結晶化させることによりｌ−フェニル−２−〔１−メ
チル−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノロエ
タノール塩酸塩のラセミ体ジアステレオマニ混合物３．
２９９を得た。ｍｐ ＝２０３〜２１３℃ 元素分析（Ｃ□８■２３ＣＩＮ２０３）計算値： ６１
．６２ ６．６１ ７．９８ １０．１１実測値： ６
１．７６ ６．６２ ７．７６ １０．１３実施例２
（Ｒ，５）（Ｓ、Ｒ）−１−フェニル−２−〔１−メチ
ル−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノコエタ
ノール、塩酸塩 ボラン−メチルスルフィド還元で得られた遊離の塩基を
塩酸塩に変換する代りにアセトニトリル、ベンゼンおよ
びイソプロピルアルコールから繰返し再結晶しくこの順
序で）、ラセミ体（Ｒ，５）（Ｓ、Ｒ）−ジアステレオ
マーの形の遊離塩基ヲ得ルことのほかは実施例１の工程
を繰返して行なった。
ニトロフェニル）フロピルアミノロエタノール、塩酸塩 パラトルエンスルホンｗｌｏｍｙを含有するトルー’
７６０ ｍｌ中に２−アミノ−１−フェニルエタノ）し
５．ｏ ！ （２５，９ｍＭ ）とメチ／１ｚ２−（４
−ニトロフェニル）エチルケトン３．５５１（２５，９
ｎＩＭ）とを入れた溶液をディーン・スターク・トラッ
プを備えたフラスコ中で６時間加熱還流した。反応中に
生成する水は上記トラップを介して除去し、次いでこの
反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧蒸留して濃
縮乾固した。残留した固型の生成物をテトラヒドロフラ
＞ ５０ ｍｌに溶かし、この溶液を加熱還流した。次
いでこの反応混合物に２Ｎボラン−メチルスルフィドコ
ンプレックスのテトラヒドロフラン中溶液１’３．５ｎ
４を滴ドして加え、この混合物を史に９０分間遠流した
。この反応混合物を室温まで冷却した後、塩化水素を飽
和させたジエチルエーテルを加えて希釈した。析出した
沈殿をｒ過して集め、エタノールとジエチルエーテルか
ら結晶化させることによりｌ−フェニル−２−〔１−メ
チル−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノロエ
タノール塩酸塩のラセミ体ジアステレオマニ混合物３．
２９９を得た。ｍｐ ＝２０３〜２１３℃ 元素分析（Ｃ□８■２３ＣＩＮ２０３）計算値： ６１
．６２ ６．６１ ７．９８ １０．１１実測値： ６
１．７６ ６．６２ ７．７６ １０．１３実施例２
（Ｒ，５）（Ｓ、Ｒ）−１−フェニル−２−〔１−メチ
ル−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノコエタ
ノール、塩酸塩 ボラン−メチルスルフィド還元で得られた遊離の塩基を
塩酸塩に変換する代りにアセトニトリル、ベンゼンおよ
びイソプロピルアルコールから繰返し再結晶しくこの順
序で）、ラセミ体（Ｒ，５）（Ｓ、Ｒ）−ジアステレオ
マーの形の遊離塩基ヲ得ルことのほかは実施例１の工程
を繰返して行なった。
次いでこのジアステレオマーをメタノールに溶かし、塩
化水素のエーテル溶液を加えて、塩酸塩に変換した。（
Ｒ，５）（Ｓ、Ｒ）−１−フェニル−２−〔１−メチル
−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノロエタノ
ール塩酸塩を沖過して集め、風乾した。ｍＰ−１９８〜
２０２℃実施例３ Ｒ，５−Ｎ−（２−フェニル−２−
ヒドロキシ−１−オキソエチル）、−１−メチル−３−
（４−ニトロフェニル）プロピルアミン２−アミノ−４
−・（４−ニトロフェニル）ブタン２８．６ダ（０，１
４７ｍ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１８．０
ｇ（０，１５１１ｎ）、ｋ−アンプル酸２２．４ｇ（０
，１４７ｍ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５
０−の入っている１１のフラスコにジシクロへキシルカ
ルポジ・イミド３０゜４Ｆ（０，１４７ｍ）を加えた。
化水素のエーテル溶液を加えて、塩酸塩に変換した。（
Ｒ，５）（Ｓ、Ｒ）−１−フェニル−２−〔１−メチル
−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノロエタノ
ール塩酸塩を沖過して集め、風乾した。ｍＰ−１９８〜
２０２℃実施例３ Ｒ，５−Ｎ−（２−フェニル−２−
ヒドロキシ−１−オキソエチル）、−１−メチル−３−
（４−ニトロフェニル）プロピルアミン２−アミノ−４
−・（４−ニトロフェニル）ブタン２８．６ダ（０，１
４７ｍ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１８．０
ｇ（０，１５１１ｎ）、ｋ−アンプル酸２２．４ｇ（０
，１４７ｍ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５
０−の入っている１１のフラスコにジシクロへキシルカ
ルポジ・イミド３０゜４Ｆ（０，１４７ｍ）を加えた。
この反応混合物を４０時間攪拌し、水浴中で冷却・して
沖過した。固型物をジエチルエーテルで洗浄し、ｆ液を
合わせて蒸留した。残留物を酢酸エチルに溶かしシ薄め
た水酸化すｌ−ＩＪウム水、溶液、塩酸、水、および塩
化ナトリウム飽和溶液で連続的に洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させることにより、ジ
アステレオマーとしてアミドの油状混合物を得た。この
混合物をＨＰＬＣ（シリカゲル、へ手サン／酢酸エチル
・グラジェント）を用いて分離し、酢酸エチルとヘキサ
ンの混液から再結晶し、表題の化合物１４．０ｇを得た
。ｍｐ ＝９７〜ｌＯ１℃、（”） ｏ ５９．８０’
（ＭｅＯＨ）元素分析（Ｃ１８Ｎ４２ＯＮ２°４） ε ■ Ｎ 計算値： ６５．８４ ６．１４ ８．５３実測値：
６５．８２ ６．２２ ８．３７実施例４Ｒ，５−１−
フェニル−２−［１−メチル−３−（４−ニトロフェニ
ル）フロピルアミノコエタノール 滴下ロートと蒸留用ヘッドを付けたフラスコに入れた実
施例３の生成物であるＲ、Ｓ−アミド１３．２ ｙ（０
，０４０２ｍ ）と、蒸留したばかりのテトラヒドロフ
ラン２００−との還流溶液にボラン・ジメチルスルフィ
ド・コンプレックスの２Ｎ溶液２７ｍｅを滴下した。遊
離したジメチルスルフィドをゆっくり蒸留することによ
り、除いた。添加終了後、この反応混合物を２時間攪拌
した後、冷却し、３Ｎ塩酸と水で分解した。溶媒の大部
分を蒸 発させて除いた後、残留物を酢酸エチルと水酸
化ナトリウムの希薄溶液に分配させた。有機層を塩化す
ｌ−ＩＪウムで飽和した水で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、淡黄色の固型物１
２．２ ｙを得、これを酢酸エチルとへキサンの混液か
ら再結晶し、哀願の生成物１ｏ、２ｙを白色の固！−ツ
物として得た。。
沖過した。固型物をジエチルエーテルで洗浄し、ｆ液を
合わせて蒸留した。残留物を酢酸エチルに溶かしシ薄め
た水酸化すｌ−ＩＪウム水、溶液、塩酸、水、および塩
化ナトリウム飽和溶液で連続的に洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させることにより、ジ
アステレオマーとしてアミドの油状混合物を得た。この
混合物をＨＰＬＣ（シリカゲル、へ手サン／酢酸エチル
・グラジェント）を用いて分離し、酢酸エチルとヘキサ
ンの混液から再結晶し、表題の化合物１４．０ｇを得た
。ｍｐ ＝９７〜ｌＯ１℃、（”） ｏ ５９．８０’
（ＭｅＯＨ）元素分析（Ｃ１８Ｎ４２ＯＮ２°４） ε ■ Ｎ 計算値： ６５．８４ ６．１４ ８．５３実測値：
６５．８２ ６．２２ ８．３７実施例４Ｒ，５−１−
フェニル−２−［１−メチル−３−（４−ニトロフェニ
ル）フロピルアミノコエタノール 滴下ロートと蒸留用ヘッドを付けたフラスコに入れた実
施例３の生成物であるＲ、Ｓ−アミド１３．２ ｙ（０
，０４０２ｍ ）と、蒸留したばかりのテトラヒドロフ
ラン２００−との還流溶液にボラン・ジメチルスルフィ
ド・コンプレックスの２Ｎ溶液２７ｍｅを滴下した。遊
離したジメチルスルフィドをゆっくり蒸留することによ
り、除いた。添加終了後、この反応混合物を２時間攪拌
した後、冷却し、３Ｎ塩酸と水で分解した。溶媒の大部
分を蒸 発させて除いた後、残留物を酢酸エチルと水酸
化ナトリウムの希薄溶液に分配させた。有機層を塩化す
ｌ−ＩＪウムで飽和した水で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、淡黄色の固型物１
２．２ ｙを得、これを酢酸エチルとへキサンの混液か
ら再結晶し、哀願の生成物１ｏ、２ｙを白色の固！−ツ
物として得た。。
ｍｐ＝１３３−１４１℃、Ｃα１２５−ａｔ、ｓ７°（
Ｍｅｏｌ−１）ｌ） 元素分析（０１８１１２２Ｎ２°３） Ｃ１１・ Ｎ 計算値： ６８．７７ ７．０５ ８．９１実測１１＋
！ｉ： ６８．７４ ６．９４ ８．６８メ・タノール
中に入れた上記の遊離塩基を過剰の塩化水素のエーテル
溶液で処理した。固体の粗生成物をエタノールとエーテ
ルの混液から再結晶し、Ｒ，５−１−フェニル−２−〔
１−メチル−３−′（４−ニトロフェニル）フロピルア
・ミノ〕エタ１ノール、塩酸塩１０．６ｙを得た。ｍｐ
＝ １８９〜１９３．５’〔α〕、ｉ５−５７．４０
°（Ｍｅｒｉｔ）３ ＮＭＩｔ： Ｃメチル３１ ・２’ＭＩｌｚ （１）Ｍ
ＳＯｄ ６）１３ＣＮＭ１ｔ（ＤＭＳＯｄ６：３１２Ｍ
Ｈ２（Ｃ−メチ／ｋ）□元素分析（Ｃ１８置飄２３Ｃ７
？Ｎ２０ｉ・）、Ｃ１Ｉ Ｎ１ 輪■−■■――■自−−レ ・計！：ンー値： ６１．６２ ６．６１ ７．６８実
測値： ６１．３５ ６．・６６ ７．７９実施例５１
−フェニル−２−〔１−メチル−３−（，４−メチルス
ルホニルフェニル）フロピルアミノコエタノール、塩酸
塩 メチル２−（４−メチルチオフェニル）エチルケトンに
ｍ−クロロ過安息香酸を反応させて酸化シ、メチル２−
（４−メチルスルホニルフェニル）エチルケトンを得る
。２−アミノ−１−フェニルエタノール６．７３ｙとメ
チル２−（４−メチルスルホニルフェニル）エチルケト
ン１１．１０ｙを。
Ｍｅｏｌ−１）ｌ） 元素分析（０１８１１２２Ｎ２°３） Ｃ１１・ Ｎ 計算値： ６８．７７ ７．０５ ８．９１実測１１＋
！ｉ： ６８．７４ ６．９４ ８．６８メ・タノール
中に入れた上記の遊離塩基を過剰の塩化水素のエーテル
溶液で処理した。固体の粗生成物をエタノールとエーテ
ルの混液から再結晶し、Ｒ，５−１−フェニル−２−〔
１−メチル−３−′（４−ニトロフェニル）フロピルア
・ミノ〕エタ１ノール、塩酸塩１０．６ｙを得た。ｍｐ
＝ １８９〜１９３．５’〔α〕、ｉ５−５７．４０
°（Ｍｅｒｉｔ）３ ＮＭＩｔ： Ｃメチル３１ ・２’ＭＩｌｚ （１）Ｍ
ＳＯｄ ６）１３ＣＮＭ１ｔ（ＤＭＳＯｄ６：３１２Ｍ
Ｈ２（Ｃ−メチ／ｋ）□元素分析（Ｃ１８置飄２３Ｃ７
？Ｎ２０ｉ・）、Ｃ１Ｉ Ｎ１ 輪■−■■――■自−−レ ・計！：ンー値： ６１．６２ ６．６１ ７．６８実
測値： ６１．３５ ６．・６６ ７．７９実施例５１
−フェニル−２−〔１−メチル−３−（，４−メチルス
ルホニルフェニル）フロピルアミノコエタノール、塩酸
塩 メチル２−（４−メチルチオフェニル）エチルケトンに
ｍ−クロロ過安息香酸を反応させて酸化シ、メチル２−
（４−メチルスルホニルフェニル）エチルケトンを得る
。２−アミノ−１−フェニルエタノール６．７３ｙとメ
チル２−（４−メチルスルホニルフェニル）エチルケト
ン１１．１０ｙを。
Ｐ−トルエ・ンスルホン酸２００ｔｎｇヲ含ムトルエン
′５００ｍｅ中に入れ、この溶液を２４時間加熱還流し
た。この反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させて除りこ
とによりシッフ塩基、１−フェニル−２−〔Ｌ−メチル
−３−（４−メチルスルホ、ニルフェニル）プロピルイ
ミノ〕エタノールを得り。この様にして調製したシッフ
塩基と水素化ホウ素ナトリウム３．７ｙとをエタノール
５００ ｍｅ中で、０℃において１６時間反応させた。
′５００ｍｅ中に入れ、この溶液を２４時間加熱還流し
た。この反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させて除りこ
とによりシッフ塩基、１−フェニル−２−〔Ｌ−メチル
−３−（４−メチルスルホ、ニルフェニル）プロピルイ
ミノ〕エタノールを得り。この様にして調製したシッフ
塩基と水素化ホウ素ナトリウム３．７ｙとをエタノール
５００ ｍｅ中で、０℃において１６時間反応させた。
この反応混合物にアセトン５０−と３Ｎ塩酸２０ｍｅを
加えて希釈した。この混合物から溶媒を蒸発させて濃縮
し、油状物質を得た。この油状物質は室温で放置するこ
とにより結晶化した。生成物を温エタノール２００ｍ（
’から再結晶して１−フェニル−２−〔１−Ｉｆシル−
−（４−メチルスルホニルフェニル）プロピルアミン〕
エタノール塩酸塩８．９６ｙ（収率４８％）を得た。ｍ
ｐ＝ １６４〜１７０ ’Ｃ元素分析（Ｃ１９■２６Ｃ
ＩＮＯ３Ｓ）ＣＩｆ Ｎ Ｃ／！’ Ｓ −間−一−―−−一一一一 計算値： ５９．４４ ６．８３ ３．６５ ９．２３
８．３５実測値： ５９．２８ ６．５７ ３．７０
９．３６ ８．１１実施例１〜５、あるいはアメリカ
特許第４，３９１．８２６号に記載の方法と同様にして
以下の化合物を製造する： １−フェニル−２−〔ｌ−メチル−３−（４−メチルチ
オフェニル）プロピルアミノコエタノール； １−フェニル−２−〔１−メチル−３−（４−メチルス
ルフィニルフェニル）フロビルアミン〕エタノール：並
ひにそれらの塩酸塩；（Ｒ，５）（Ｓ、Ｒ）ジアステレ
オマー類あるいはＲ，Ｓ−エナンチオマー類。
加えて希釈した。この混合物から溶媒を蒸発させて濃縮
し、油状物質を得た。この油状物質は室温で放置するこ
とにより結晶化した。生成物を温エタノール２００ｍ（
’から再結晶して１−フェニル−２−〔１−Ｉｆシル−
−（４−メチルスルホニルフェニル）プロピルアミン〕
エタノール塩酸塩８．９６ｙ（収率４８％）を得た。ｍ
ｐ＝ １６４〜１７０ ’Ｃ元素分析（Ｃ１９■２６Ｃ
ＩＮＯ３Ｓ）ＣＩｆ Ｎ Ｃ／！’ Ｓ −間−一−―−−一一一一 計算値： ５９．４４ ６．８３ ３．６５ ９．２３
８．３５実測値： ５９．２８ ６．５７ ３．７０
９．３６ ８．１１実施例１〜５、あるいはアメリカ
特許第４，３９１．８２６号に記載の方法と同様にして
以下の化合物を製造する： １−フェニル−２−〔ｌ−メチル−３−（４−メチルチ
オフェニル）プロピルアミノコエタノール； １−フェニル−２−〔１−メチル−３−（４−メチルス
ルフィニルフェニル）フロビルアミン〕エタノール：並
ひにそれらの塩酸塩；（Ｒ，５）（Ｓ、Ｒ）ジアステレ
オマー類あるいはＲ，Ｓ−エナンチオマー類。
実施例８ 錠剤
（Ｒ，５）（Ｓ、Ｒ）−１−フェニル−２−〔１−メチ
ル−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノコエタ
ノール塩酸塩 ２４０乳糖 ２００ コーン・スターチ ３００ コーン・スターチ・ペースト ５０ ステアリン酸カルシウム ５ りん酸二カルシウム ４５ 活性物質（実施例２の記載に従って調製したも０） ）
、：ｌ−ン・スターチ、乳糖およびりん酸二カルシウ
ムを均一に混合する。１０％水性ペーストとしてコーン
・スターチ・ペーストを調製し、これを混合物東に均一
に混ぜ合わせる。この混合物にステアリン酸カルシウム
を混合し、次いで打錠して錠剤を得る。
ル−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノコエタ
ノール塩酸塩 ２４０乳糖 ２００ コーン・スターチ ３００ コーン・スターチ・ペースト ５０ ステアリン酸カルシウム ５ りん酸二カルシウム ４５ 活性物質（実施例２の記載に従って調製したも０） ）
、：ｌ−ン・スターチ、乳糖およびりん酸二カルシウ
ムを均一に混合する。１０％水性ペーストとしてコーン
・スターチ・ペーストを調製し、これを混合物東に均一
に混ぜ合わせる。この混合物にステアリン酸カルシウム
を混合し、次いで打錠して錠剤を得る。
実施例９ 座薬
成分 量（ｌｌｆ）
Ｒ，５−１−フェニル−２−［１−
メチル−３−（４−メチルスルホニル
フェニル）プロピルアミノコエタノー
ル塩酸塩 ５００
カカオ脂 １５００
上記成分を約６０℃の温度で均一に混合した後、先の細
くなった型の中で冷押させる。各座薬の取量は約２ｙで
ある。
くなった型の中で冷押させる。各座薬の取量は約２ｙで
ある。
実施例ＩＯ経口用懸澗剤
成分 量
ｌｔ 、 Ｓ −１−フェニル−２−［１−メチル−３
−（４−ニトロフェニル） プロピルアミノコエタノール酢酸塩５０００１ｎｇソル
ビトール溶液（７０％Ｎ、Ｆ、） ４０ｒＩｄ！安息香
酸ナトリウム １５０■ 乳糖 １０１１１＋１ チエリー・フレーバー ５０り 蒸留水 適量を加えて１００ｍｅとするソルビトール溶
液を蒸留水４０ｍ１’に加え、この中にＲ，５−１−フ
ェニル−２−〔ｌ−メチル−３−（４−ニトロフェニル
）プロピルアミン〕エタノール酢酸塩を溶かす。乳糖、
安息香酸ナトリウムおよび香料を加えて溶かす。この溶
液に蒸留水を加えて容量を１００ｎｆ！に調節する。シ
ロップ１＋＋＋ｔ’中に活性物質５ｏｍｙを含有する。
−（４−ニトロフェニル） プロピルアミノコエタノール酢酸塩５０００１ｎｇソル
ビトール溶液（７０％Ｎ、Ｆ、） ４０ｒＩｄ！安息香
酸ナトリウム １５０■ 乳糖 １０１１１＋１ チエリー・フレーバー ５０り 蒸留水 適量を加えて１００ｍｅとするソルビトール溶
液を蒸留水４０ｍ１’に加え、この中にＲ，５−１−フ
ェニル−２−〔ｌ−メチル−３−（４−ニトロフェニル
）プロピルアミン〕エタノール酢酸塩を溶かす。乳糖、
安息香酸ナトリウムおよび香料を加えて溶かす。この溶
液に蒸留水を加えて容量を１００ｎｆ！に調節する。シ
ロップ１＋＋＋ｔ’中に活性物質５ｏｍｙを含有する。
本発明の化合物群は抗肥満剤として有用である。
この、有用性は、化合物の抗肥満症活性を確立するため
に企図された実験室内でのテストによって証明された。
に企図された実験室内でのテストによって証明された。
以下に、本発明に係る化合物群の抗肥満症・活性を証明
するために用いた方法を示す。
するために用いた方法を示す。
遺伝的な肥満症のＺｕｃｋｅｒラツ、トを２群に分け、
１方を対照群とし、他方を、本発明化合物による治療群
とした。両群に、食物（Ｃａｍｍ Ｒｅ５ｅａｒｃｌｉ
）と水を随意に与えた。動物を、７２〜７５°Ｆ に保
たれ、光の明（０７００〜１９００）、暗（１９００〜
０７００）周期がコントロールされている実験室内のプ
ラスチック製飼育かと（床におが（ずが敷いである）に
−緒に入れて飼育した。毎朝、被検化合物または対照媒
質を与える前に各肥満症ラットの体重を計り、その以前
２４時間の食物消費量を測定した。対照群の肥満症ラッ
トには０．９％食塩水中、ＤＭＳＯ１０（ｖ／ｖ）％溶
液を体重１００２当り、 ０．２５ ｍｅの割合で明周
期の間に、１日２回経口投与した。実験群の肥満症ラッ
トには本発明の化合物を含有する１ ０ （Ｖ／ｖ）＄
Ｉ）ＭＳＯ−食塩水溶液を体ｆｆ１ｌｏｏｙ当り０．２
５ ｍｅの割合で１日２回、８ ： ３０ ａｍと３：
３０ｐｍに、経口投与した。
１方を対照群とし、他方を、本発明化合物による治療群
とした。両群に、食物（Ｃａｍｍ Ｒｅ５ｅａｒｃｌｉ
）と水を随意に与えた。動物を、７２〜７５°Ｆ に保
たれ、光の明（０７００〜１９００）、暗（１９００〜
０７００）周期がコントロールされている実験室内のプ
ラスチック製飼育かと（床におが（ずが敷いである）に
−緒に入れて飼育した。毎朝、被検化合物または対照媒
質を与える前に各肥満症ラットの体重を計り、その以前
２４時間の食物消費量を測定した。対照群の肥満症ラッ
トには０．９％食塩水中、ＤＭＳＯ１０（ｖ／ｖ）％溶
液を体重１００２当り、 ０．２５ ｍｅの割合で明周
期の間に、１日２回経口投与した。実験群の肥満症ラッ
トには本発明の化合物を含有する１ ０ （Ｖ／ｖ）＄
Ｉ）ＭＳＯ−食塩水溶液を体ｆｆ１ｌｏｏｙ当り０．２
５ ｍｅの割合で１日２回、８ ： ３０ ａｍと３：
３０ｐｍに、経口投与した。
本発明の好ましい化合物、１−フェニル−２−〔１−メ
ヂルー３−（４−ニトロフェニル）フロピルアミノコエ
タノール、塩酸塩（実施例１の化合物）の作用効果を、
処理群における体重増加パターンと、対照群とにおける
体重増加パターンとの相違によって判定した。３回の反
復実験のどれにも、食物摂取［Ｉ：の減少に伴なう体重
の減少、もしくは体１市増加の減少はなかった。
ヂルー３−（４−ニトロフェニル）フロピルアミノコエ
タノール、塩酸塩（実施例１の化合物）の作用効果を、
処理群における体重増加パターンと、対照群とにおける
体重増加パターンとの相違によって判定した。３回の反
復実験のどれにも、食物摂取［Ｉ：の減少に伴なう体重
の減少、もしくは体１市増加の減少はなかった。
３回の実験の結果は次の通りである。
１ ■ １■
１群当りのラット数 ６ ６ ５
１群当りの雌ラットの数 ３ ３ ５
１群当りの雄ラットの数 ３ ３ ０
開始時の年令（日令） ９７−１１２９９−１１８９４
（０２被検化合物の用量 （ｍ１７Ｋｇ、経口） ２，５ ０．５−２．５ ２．
５処理期間（日数） ３８ ５５ ４２ 表 １ 表 １ （つづき） 実施例２て調製したＩζ、ＳおよびＳ、Ｒ−光学異性体
の混合物を用いて同様の実験を行なった。
（０２被検化合物の用量 （ｍ１７Ｋｇ、経口） ２，５ ０．５−２．５ ２．
５処理期間（日数） ３８ ５５ ４２ 表 １ 表 １ （つづき） 実施例２て調製したＩζ、ＳおよびＳ、Ｒ−光学異性体
の混合物を用いて同様の実験を行なった。
このノコ酸では、実験開始時の年令か５〜６力月でδ５
る肥ＭＭｉ症Ｚｕｃｋｅｒラットを用いた。実験に係る
各Ｂｊの構成は以下の通りである： 対照群 処理群 １群当りのラット数 １０ ９ １群当りの雌ラット数 ８５ １群当りの雄ラット数 ２４ 開始時の年令（日令＞ １４８−１８５ １６８（８５
被検化合物の用量 （ｒｎｇ／Ｋｙ、経口、１日２回） ０ ２および４処
理群には、実験の開始から２１日間、実施例２の化合物
を２ｍｇ、／Ｋｃｉの割合で投与した。次の２１日間は
、処理群の各動物◆こ実施例２の化合物を４ｍｇ ／
Ｋｑの割合で投与した。
る肥ＭＭｉ症Ｚｕｃｋｅｒラットを用いた。実験に係る
各Ｂｊの構成は以下の通りである： 対照群 処理群 １群当りのラット数 １０ ９ １群当りの雌ラット数 ８５ １群当りの雄ラット数 ２４ 開始時の年令（日令＞ １４８−１８５ １６８（８５
被検化合物の用量 （ｒｎｇ／Ｋｙ、経口、１日２回） ０ ２および４処
理群には、実験の開始から２１日間、実施例２の化合物
を２ｍｇ、／Ｋｃｉの割合で投与した。次の２１日間は
、処理群の各動物◆こ実施例２の化合物を４ｍｇ ／
Ｋｑの割合で投与した。
４２日間の実験の結果を表１１に示す。
＊処理の第１日月からの体重変化
実施例５の化合物についても、以下の群からなる肥満症
Ｚｕｃｋｅｒラットを用いて同様の実験を行ない、評価
を試みた。
Ｚｕｃｋｅｒラットを用いて同様の実験を行ない、評価
を試みた。
１群当りのラット数 ４６
１群当りの雌ラット数 ４３
１群当りの雄ラット数 ０３
実験開始時の年令（日令） １１８−１３１ １１８−
１３１化合物の投与量 （＃＋ｇ／Ｋｑ、経口、１日２回） ｏ １８および３
６実験の結果を表Ｉ１１に示す ＊処理の第１日月からの体重変化 以上のデーターは、本発明の化合物群が通常の食物摂取
時に、肥満動物の体重を減少させる、あるいは体重の増
加を減少させることを証明するものである。本発明の化
合物群は、特にそれらの心臓作用が減少しているという
点で、ヒトの肥満症に対する治療における潜在的な価値
を有するものである。上で述べた様に、この能力は心臓
作用が最少になる化合物型であるに、ＳおよびＳ、Ｒエ
ナンチオマーの混合物、あるいはＲ，Ｓエナンチオマー
ｑｉ独の場合に関して最も顕著であると思われる。」−
の表かられかる様に、バラ−ニトロ化合物はまさに強力
な抗肥満剤であり、従って好ましい化合物である。また
これは、いくらかの低血糖作用をも有するようである。
１３１化合物の投与量 （＃＋ｇ／Ｋｑ、経口、１日２回） ｏ １８および３
６実験の結果を表Ｉ１１に示す ＊処理の第１日月からの体重変化 以上のデーターは、本発明の化合物群が通常の食物摂取
時に、肥満動物の体重を減少させる、あるいは体重の増
加を減少させることを証明するものである。本発明の化
合物群は、特にそれらの心臓作用が減少しているという
点で、ヒトの肥満症に対する治療における潜在的な価値
を有するものである。上で述べた様に、この能力は心臓
作用が最少になる化合物型であるに、ＳおよびＳ、Ｒエ
ナンチオマーの混合物、あるいはＲ，Ｓエナンチオマー
ｑｉ独の場合に関して最も顕著であると思われる。」−
の表かられかる様に、バラ−ニトロ化合物はまさに強力
な抗肥満剤であり、従って好ましい化合物である。また
これは、いくらかの低血糖作用をも有するようである。
更に、該化合物は経口投与時に活性を示すので、錠剤ま
たはカプセル剤の如き経口投与用の医薬剤型にして投与
することができる。
たはカプセル剤の如き経口投与用の医薬剤型にして投与
することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（１）： 〔式中、ｋ５はニトロまたは＝Ｓ（０）ｎＲを表わす。 （旦し、曹１は０．１または２であり、艮 はＣｌ−４
アルキルである。〕 で示される化合物またはその塩。 ２、Ｒ５がパラ−置換基である第１項に記載の化合物。 ３、に５がニトロである第１項または第２項に記載の化
合物。 ４、Ｒ６がメチルである第１項または第２項に記載の化
合物。 ５、式（１）で示される化合物の（ｉｔ、５）（Ｓ、Ｒ
）−ジアステレオマーである第１項〜第４項のいずれか
に記載の化合物。 ６、式（１）で示される化合物のＩＬ、Ｓエナンチオマ
ーである第１項〜第４項のいずれかに記載の化合物。 ７．１−フェニル−２−〔１−メチル−３−（４−ニト
ロフェニル）プロピルアミノコエタノールである第１項
に記載の化合物。。 ８、（Ｒ，５）（Ｓ、Ｒ）−１−フェニル−２−〔１−
メチル−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノコ
エタノールである第１項に記載の化合物。 ９、Ｒ，５−１−フェニル−２−〔ｌ−メチル−３−（
４−二トロフェニル）フロピルアミノコエタノールであ
る第１項に記載の化合物。 １０、第１項〜第９項のいずれかに記載の化合物の塩酸
塩。 １１、Ｒ，５−１−フェニル−２−〔ｌ−メチル−３−
（４−ニトロフェニル）フロピルアミノコエタノール塩
酸塩である第１項に記載の化合物。 １２、第１項〜１ｕ１１項のいずれかに記載の式（１）
で示される化合物またはその塩を活性成分とし、１また
はそれ以上の担体を含有してなる怖肥満剤、。 １３．剤型がカプセル剤または錠剤である第１２項に記
載の医：、薬。： １４、第１項〜第木、、１、項のいてれかに記載の式（
１）。 で示される化合物を脂漏症の哺乳類動物に経口投与する
ことにより、該哺乳類動物の体重を減少させる方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US562960 | 1983-12-19 | ||
| US06/562,960 US4602044A (en) | 1983-12-19 | 1983-12-19 | β-phenethanolamine antiobesity agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60156653A true JPS60156653A (ja) | 1985-08-16 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59269555A Pending JPS60156653A (ja) | 1983-12-19 | 1984-12-18 | β−フエネタノ−ルアミン誘導体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4602044A (ja) |
| EP (1) | EP0146392A1 (ja) |
| JP (1) | JPS60156653A (ja) |
| AU (1) | AU3686884A (ja) |
| CA (1) | CA1229623A (ja) |
| GB (1) | GB2151620A (ja) |
| ZA (1) | ZA849816B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04137012U (ja) * | 1991-06-13 | 1992-12-21 | 株式会社トーキン | インダクタ |
| JPH058916U (ja) * | 1991-07-15 | 1993-02-05 | 株式会社トーキン | 薄型インダクタ |
Families Citing this family (8)
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|---|---|---|---|---|
| US5068432A (en) * | 1988-03-30 | 1991-11-26 | Aldrich Chemical Company, Inc. | Process for producing optically pure 2-phenoxyphenylalkylamines |
| ATE93138T1 (de) † | 1990-02-09 | 1993-09-15 | Upjohn Co | Verwendung insulin-sensiblisierender wirkstoffe zur behandlung von hypertonie. |
| US5356913A (en) * | 1990-02-09 | 1994-10-18 | The Upjohn Company | Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension |
| AU4659793A (en) * | 1992-06-30 | 1994-01-24 | United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The | Anorectic epinephrine derivatives |
| US5578638A (en) * | 1993-11-05 | 1996-11-26 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists |
| US5563171A (en) * | 1993-11-05 | 1996-10-08 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists |
| US20040138462A1 (en) * | 2001-05-24 | 2004-07-15 | Minoru Sakurai | Aminoalcohol derivatives |
| CN107963976A (zh) * | 2016-10-20 | 2018-04-27 | 中国动物疫病预防控制中心 | 一种苯乙醇胺类化合物中间体的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK268779A (da) * | 1978-07-03 | 1980-01-04 | Lilly Co Eli | Fremgangsmaade til fremstilling af phenethanolaminer |
| US4391826A (en) * | 1978-07-03 | 1983-07-05 | Eli Lilly And Company | Phenethanolamines, compositions containing the same, and method for effecting weight control |
| EP0021636B1 (en) * | 1979-06-16 | 1982-12-01 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| DE3061693D1 (en) * | 1979-10-25 | 1983-02-24 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| GB2096988B (en) * | 1980-11-20 | 1984-08-01 | Beecham Group Ltd | Aromatic hydroxyamines |
| EP0068669A1 (en) * | 1981-06-20 | 1983-01-05 | Beecham Group Plc | Secondary phenylethanol amines, processes for their preparation and their pharmaceutical application |
| EP0089154A3 (en) * | 1982-03-12 | 1984-08-08 | Beecham Group Plc | Ethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| PH20912A (en) * | 1983-01-31 | 1987-05-28 | Lilly Co Eli | -phenethanolamine derivatives useful for promoting the growth, improving the efficiency of feed utilization and improving the leanless of domesticated animals |
-
1983
- 1983-12-19 US US06/562,960 patent/US4602044A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-12-17 GB GB08431803A patent/GB2151620A/en not_active Withdrawn
- 1984-12-17 ZA ZA849816A patent/ZA849816B/xx unknown
- 1984-12-17 EP EP84308816A patent/EP0146392A1/en not_active Withdrawn
- 1984-12-17 CA CA000470269A patent/CA1229623A/en not_active Expired
- 1984-12-18 AU AU36868/84A patent/AU3686884A/en not_active Abandoned
- 1984-12-18 JP JP59269555A patent/JPS60156653A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04137012U (ja) * | 1991-06-13 | 1992-12-21 | 株式会社トーキン | インダクタ |
| JPH058916U (ja) * | 1991-07-15 | 1993-02-05 | 株式会社トーキン | 薄型インダクタ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8431803D0 (en) | 1985-01-30 |
| CA1229623A (en) | 1987-11-24 |
| US4602044A (en) | 1986-07-22 |
| ZA849816B (en) | 1985-08-28 |
| EP0146392A1 (en) | 1985-06-26 |
| GB2151620A (en) | 1985-07-24 |
| AU3686884A (en) | 1985-07-04 |
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