JP2000026300A - 血管内皮細胞保護医薬組成物 - Google Patents
血管内皮細胞保護医薬組成物Info
- Publication number
- JP2000026300A JP2000026300A JP10202818A JP20281898A JP2000026300A JP 2000026300 A JP2000026300 A JP 2000026300A JP 10202818 A JP10202818 A JP 10202818A JP 20281898 A JP20281898 A JP 20281898A JP 2000026300 A JP2000026300 A JP 2000026300A
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- JP
- Japan
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- vascular endothelial
- endothelial cell
- acid
- acceptable salt
- pharmacologically acceptable
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 本発明は、血管内皮細胞の保護作用により、
抗血栓剤と同等の効果を有する化合物を探索し、提供す
ることを課題とする。 【解決手段】 次に示す一般式で示される胆汁酸、その
タウリン抱合体および薬理学的に許容されるそれらの塩
から選ばれる１種乃至は２種以上を、血管内皮細胞の傷
害に起因する疾患の予防及び／又は治療用の医薬や食品
などの組成物に含有させる。ウルソデオキシコール酸、
コール酸、タウロデオキシコール酸等の胆汁酸は、血管
内皮細胞を保護し血栓形成を抑制する作用を有する。従
って、これを含有する組成物は、血栓予防の薬剤、ある
いは、血管内皮細胞の傷害を生じる血栓症や低酸素症、
感染症、免疫複合体症、糖尿病、動脈硬化症等の疾患の
予防にも利用が考えられる。 【化１】
抗血栓剤と同等の効果を有する化合物を探索し、提供す
ることを課題とする。 【解決手段】 次に示す一般式で示される胆汁酸、その
タウリン抱合体および薬理学的に許容されるそれらの塩
から選ばれる１種乃至は２種以上を、血管内皮細胞の傷
害に起因する疾患の予防及び／又は治療用の医薬や食品
などの組成物に含有させる。ウルソデオキシコール酸、
コール酸、タウロデオキシコール酸等の胆汁酸は、血管
内皮細胞を保護し血栓形成を抑制する作用を有する。従
って、これを含有する組成物は、血栓予防の薬剤、ある
いは、血管内皮細胞の傷害を生じる血栓症や低酸素症、
感染症、免疫複合体症、糖尿病、動脈硬化症等の疾患の
予防にも利用が考えられる。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、血管内皮細胞保護
作用を有する医薬や食品等の組成物に関する。より詳し
くは次に示す一般式で示される胆汁酸、そのタウリン抱
合体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分
とする血管内皮細胞保護作用を有する医薬組成物に関す
る。
作用を有する医薬や食品等の組成物に関する。より詳し
くは次に示す一般式で示される胆汁酸、そのタウリン抱
合体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分
とする血管内皮細胞保護作用を有する医薬組成物に関す
る。
【０００２】
【化２】 （式中、Rは水素または水酸基を表す。）
【０００３】
【従来の技術】末梢循環器障害や肺機能障害などによっ
て生じる血液系の低酸素症は、血管内皮への酸素供給の
低下により直接的に誘導される乳酸アシドーシスによる
血管内皮細胞障害を引き起こすが、その際、発生したラ
ジカルや生じた過酸化物の毒性のために更にその障害は
増加し、大きな内皮細胞障害が誘導される。内皮細胞に
障害が起こると、その部位に血小板が粘着・凝集し、更
に障害部分より放出された組織因子や異物（コラーゲ
ン）との接触により血液凝固系が活性化され、トロンピ
ンが生成される。トロンビンは血小板の活性化を促すほ
か、フィブリノーゲンをフィブリンへと転換し、血栓を
形成する。この過程が繰り返されることで、最終的に、
病的な血行障害に至ることが知られている。また、糖尿
病、高脂血症、高血圧、エンドトキシンなど様々な要因
によっても血行障害が起きる。
て生じる血液系の低酸素症は、血管内皮への酸素供給の
低下により直接的に誘導される乳酸アシドーシスによる
血管内皮細胞障害を引き起こすが、その際、発生したラ
ジカルや生じた過酸化物の毒性のために更にその障害は
増加し、大きな内皮細胞障害が誘導される。内皮細胞に
障害が起こると、その部位に血小板が粘着・凝集し、更
に障害部分より放出された組織因子や異物（コラーゲ
ン）との接触により血液凝固系が活性化され、トロンピ
ンが生成される。トロンビンは血小板の活性化を促すほ
か、フィブリノーゲンをフィブリンへと転換し、血栓を
形成する。この過程が繰り返されることで、最終的に、
病的な血行障害に至ることが知られている。また、糖尿
病、高脂血症、高血圧、エンドトキシンなど様々な要因
によっても血行障害が起きる。
【０００４】近年、動脈硬化の形成に、内皮細胞の傷害
あるいは活性化が関与することが注目されている。動脈
硬化は静かに進行し、突然、心筋梗塞や脳卒中という形
で表出する。その多くの原因は動脈血栓症であることか
ら、抗血栓剤が使われている。しかしながら、この様な
抗血栓剤には安全性上に問題があるばかりではなく、内
皮細胞に対する作用は知られておらず、従って根本的な
問題解決となっていない。
あるいは活性化が関与することが注目されている。動脈
硬化は静かに進行し、突然、心筋梗塞や脳卒中という形
で表出する。その多くの原因は動脈血栓症であることか
ら、抗血栓剤が使われている。しかしながら、この様な
抗血栓剤には安全性上に問題があるばかりではなく、内
皮細胞に対する作用は知られておらず、従って根本的な
問題解決となっていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血管
内皮細胞の保護作用により、抗血栓剤と同等の効果を有
する化合物を探索し、提供することにある。
内皮細胞の保護作用により、抗血栓剤と同等の効果を有
する化合物を探索し、提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者は胆汁酸アルコ
ールおよび胆汁酸の薬理作用を研究していたところ、胆
汁酸が動物の血栓症モデルで効果を示すことを見いだ
し、本発明を完成させた。
ールおよび胆汁酸の薬理作用を研究していたところ、胆
汁酸が動物の血栓症モデルで効果を示すことを見いだ
し、本発明を完成させた。
【０００７】なお、本発明に使用される胆汁酸のうちウ
ルソデオキシコール酸は、胆道系疾患および胆汁うっ滞
を伴う肝疾患における利胆、慢性肝疾患における肝機能
改善剤として、ケノデオキシコール酸はコレステロール
胆石溶解剤として使用されているが、それらの抗血栓や
血小板凝集抑制効果については知られていない。
ルソデオキシコール酸は、胆道系疾患および胆汁うっ滞
を伴う肝疾患における利胆、慢性肝疾患における肝機能
改善剤として、ケノデオキシコール酸はコレステロール
胆石溶解剤として使用されているが、それらの抗血栓や
血小板凝集抑制効果については知られていない。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明の胆汁酸およびそのタウリ
ン抱合体の薬理学的に許容される塩としては、例えぱナ
トリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の無
機塩が挙げられる。
ン抱合体の薬理学的に許容される塩としては、例えぱナ
トリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の無
機塩が挙げられる。
【０００９】これらの胆汁酸およびそのタウリン抱合体
の薬理学的に許容される塩は通常の製剤担体を配合する
ことにより、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤もしくは
顆粒剤等の固形製剤または注射剤、吸入剤、シロツプ
剤、懸濁剤もしくは乳剤等の液剤に調製することができ
る。
の薬理学的に許容される塩は通常の製剤担体を配合する
ことにより、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤もしくは
顆粒剤等の固形製剤または注射剤、吸入剤、シロツプ
剤、懸濁剤もしくは乳剤等の液剤に調製することができ
る。
【００１０】製剤担体としては、種々の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、崩壊剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化剤、懸
濁剤、安定化剤または溶剤等が拳げられる。
剤、滑沢剤、崩壊剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化剤、懸
濁剤、安定化剤または溶剤等が拳げられる。
【００１１】胆汁酸の種類、年齢症状等によリ、用法や
用量は異なるが、胆汁酸がウルソデオキシコール酸の場
合は、一般に成人に対し、１日あたり経口で１０〜３０
００ｍｇ、好ましくは５０〜１５００ｍｇ、静脈注射で
５〜１００ｍｇ、好ましくは１０〜６０ｍｇとし、これ
を１〜６回、好ましくは１〜３回に分けて用いるのが好
ましい。
用量は異なるが、胆汁酸がウルソデオキシコール酸の場
合は、一般に成人に対し、１日あたり経口で１０〜３０
００ｍｇ、好ましくは５０〜１５００ｍｇ、静脈注射で
５〜１００ｍｇ、好ましくは１０〜６０ｍｇとし、これ
を１〜６回、好ましくは１〜３回に分けて用いるのが好
ましい。
【００１２】ケノデオキシコール酸の場合には、一般に
成人に対し、１日あたり経口で１０〜３０００ｍｇ、好
ましくは３０〜１０００ｍｇとし、２〜３回に分けて用
いるのが好ましい。
成人に対し、１日あたり経口で１０〜３０００ｍｇ、好
ましくは３０〜１０００ｍｇとし、２〜３回に分けて用
いるのが好ましい。
【００１３】
【実施例】以下に、本発明の内容を実施例により詳細に
説明する。しかしながら、本発明がこれら実施例にのみ
限定されないことは言うまでもない。
説明する。しかしながら、本発明がこれら実施例にのみ
限定されないことは言うまでもない。
【００１４】１）乳酸誘導末梢動脈閉塞症モデル 岩本らの方法（薬理と治療14,41−49(1986））に準じて
モデル動物を作成した。即ち、予備飼育したラットを麻
酔下、仰位に固定し、右（あるいは左）の大腿部をバリ
カンで除毛後布製粘着テープで固定した。大腿部内側を
最小限に切開し、周囲組織より大腿動脈を約５ｍｍ剥離
した。次に、大腿動脈の血流を脳外科用のクリップで遮
断し、注射針を付けた１ｍｌのシリンジを用いて、５％
乳酸一生理食塩水（ｐＨ １．６７）０．１５ｍｌを毎
秒０．０５ｍｌで大腿動脈内に注入した。その後、注入
部位よりの出血をアロンアルファによって止め、大腿動
脈の切開部位を縫合クリップで閉じた。疑似手術群には
５％乳酸一生理食塩水の代わりに生理食塩水を注入し
た。
モデル動物を作成した。即ち、予備飼育したラットを麻
酔下、仰位に固定し、右（あるいは左）の大腿部をバリ
カンで除毛後布製粘着テープで固定した。大腿部内側を
最小限に切開し、周囲組織より大腿動脈を約５ｍｍ剥離
した。次に、大腿動脈の血流を脳外科用のクリップで遮
断し、注射針を付けた１ｍｌのシリンジを用いて、５％
乳酸一生理食塩水（ｐＨ １．６７）０．１５ｍｌを毎
秒０．０５ｍｌで大腿動脈内に注入した。その後、注入
部位よりの出血をアロンアルファによって止め、大腿動
脈の切開部位を縫合クリップで閉じた。疑似手術群には
５％乳酸一生理食塩水の代わりに生理食塩水を注入し
た。
【００１５】被検薬は生理食塩水に懸濁あるいは溶解さ
せた後、乳酸注入の２時間前に、経口投与した。
せた後、乳酸注入の２時間前に、経口投与した。
【００１６】評価は、足蹠の浮腫および壊疸の度合い、
血小板停滞率及び乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性を指標
として行った。
血小板停滞率及び乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性を指標
として行った。
【００１７】ａ）浮腫の程度はハリディー（Halliday
W.J）らの方法（J.Nat.Cancer Inst.,43,141−142（196
9））に準じて、乳酸注入の前と後に、乳酸を注入した
足蹠の厚さをノギスを用いて測定し求めた。
W.J）らの方法（J.Nat.Cancer Inst.,43,141−142（196
9））に準じて、乳酸注入の前と後に、乳酸を注入した
足蹠の厚さをノギスを用いて測定し求めた。
【００１８】ｂ）各指の壊疽の度合いを、０から５まで
の数値（変化なし：０、黒変が爪先部に限られる：１、
黒変が指部に及ぶ：２、指の壊死（ミイラ化）：３、指
の脱落：４、壊死が足蹠部まで及ぶ：５）で表し、5本
の指の数値の総和を求めて病変指数とした。
の数値（変化なし：０、黒変が爪先部に限られる：１、
黒変が指部に及ぶ：２、指の壊死（ミイラ化）：３、指
の脱落：４、壊死が足蹠部まで及ぶ：５）で表し、5本
の指の数値の総和を求めて病変指数とした。
【００１９】ｃ）血小板粘着能（停滞率）の測定 ヘレム（Hellem）の方法（Scand.J.Haemat.,7,374-382
（1970））をもとにして測定した。
（1970））をもとにして測定した。
【００２０】ｄ）血清中LDH活性の測定；臨床検査キッ
トを使用した。
トを使用した。
【００２１】＜結果＞表１に乳酸誘導末梢動脈閉塞症モ
デルラットにおける病態進行に及ぽす各種胆汁酸の効果
（単回投与）の結果を示す。
デルラットにおける病態進行に及ぽす各種胆汁酸の効果
（単回投与）の結果を示す。
【００２２】
【表１】 UDCA；ウルソデオキシコール酸 (20.5μmole/Kg, p.o.) TUDCA；タウロウルソデオキシコール酸ナトリウム塩
(20.5μmole/Kg, p.o.) *, ** and *** show significant differences (p<0.0
5, 0.01 and 0.001) from the control, respectively.
(20.5μmole/Kg, p.o.) *, ** and *** show significant differences (p<0.0
5, 0.01 and 0.001) from the control, respectively.
【００２３】表２に乳酸誘導末梢動脈閉塞症モデルラッ
トにおける浮腫の進展及び血清乳酸脱炭酸酵素活性に及
ぽす胆汁酸の効果を示す。
トにおける浮腫の進展及び血清乳酸脱炭酸酵素活性に及
ぽす胆汁酸の効果を示す。
【００２４】
【表２】 UDCA；ウルソデオキシコール酸 (20.5μmole/Kg, p.
o.) TUDCA；タウロウルソデオキシコール酸ナトリウム塩
(20.5μmole/Kg, p.o.) *, ** and *** show significant differences (p<0.0
5, 0.01 and 0.001) from the control, respectively.
o.) TUDCA；タウロウルソデオキシコール酸ナトリウム塩
(20.5μmole/Kg, p.o.) *, ** and *** show significant differences (p<0.0
5, 0.01 and 0.001) from the control, respectively.
【００２５】いずれの胆汁酸においても、病変指数の上
昇、足蹠の浮腫の進展及ぴ血清ＬＤＨ活性の上昇を抑制
する効果を示した。
昇、足蹠の浮腫の進展及ぴ血清ＬＤＨ活性の上昇を抑制
する効果を示した。
【００２６】表３に血清乳酸脱炭酸酵素活性に及ぽすＵ
ＤＣＡおよびアルガトロパンの効果を示す。
ＤＣＡおよびアルガトロパンの効果を示す。
【００２７】
【表３】 UDCA；ウルソデオキシコール酸 *, ** and *** show significant differences (p<0.0
5, 0.01 and 0.001) from the control, respectively.
5, 0.01 and 0.001) from the control, respectively.
【００２８】上昇するＬＤＨ活性に関し、ＬＤＨのアイ
ソザイムパターンを検討したところ、薬剤投与群と対照
群との活性値間に明らかな差の認められたのは、ＬＤＨ
4とＬＤＨ5でその比は約１：４．５で、血管内皮細胞中
のＬＤＨアイソザイム分析で得られたＬＤＨ4とＬＤＨ5
の比１：３．３と良く一致していた。
ソザイムパターンを検討したところ、薬剤投与群と対照
群との活性値間に明らかな差の認められたのは、ＬＤＨ
4とＬＤＨ5でその比は約１：４．５で、血管内皮細胞中
のＬＤＨアイソザイム分析で得られたＬＤＨ4とＬＤＨ5
の比１：３．３と良く一致していた。
【００２９】２）ストレプトゾトシン誘発糖尿病に対す
る影響 ウイスター系雄性ラット（１０週齢）にストレプトゾト
シンを３５ｍｇ／ｋｇまたは４５ｍｇ／ｋｇの割合で尾
静脈内投与することにより糖尿病ラツトを作成した。コ
ントロール群には生理食塩水を投与した。評価は血糖
値、血小板停滞率、血清ＬＤＨ活性を測定して行った。
る影響 ウイスター系雄性ラット（１０週齢）にストレプトゾト
シンを３５ｍｇ／ｋｇまたは４５ｍｇ／ｋｇの割合で尾
静脈内投与することにより糖尿病ラツトを作成した。コ
ントロール群には生理食塩水を投与した。評価は血糖
値、血小板停滞率、血清ＬＤＨ活性を測定して行った。
【００３０】＜結果＞表４にストレプトゾトシン誘発糖
尿病ラットの血糖値に及ぽすウルソデオキシコール酸の
影響を示す。
尿病ラットの血糖値に及ぽすウルソデオキシコール酸の
影響を示す。
【００３１】
【表４】 UDCA；ウルソデオキシコール酸 *, ** and *** show significant differences (p<0.0
5, 0.01 and 0.001) from the control, respectively.
5, 0.01 and 0.001) from the control, respectively.
【００３２】表５にストレプトゾトシン誘発糖尿病ラッ
トの血小板停滞率および血清LDH活性に及ぼすウルソデ
オキシコール酸の影響を示す。
トの血小板停滞率および血清LDH活性に及ぼすウルソデ
オキシコール酸の影響を示す。
【００３３】
【表５】 UDCA；ウルソデオキシコール酸 * shows significant differences (p<0.05) from the
control.
control.
【００３４】被検薬を２週間連続経口投与することによ
り、血糖値に及ぼす影響を検討したところ、ＵＤＣＡは
有意に血糖値、血小板停滞率を低下させた。また、血清
ＬＤＨ活性の上昇を抑制する傾向を示した。
り、血糖値に及ぼす影響を検討したところ、ＵＤＣＡは
有意に血糖値、血小板停滞率を低下させた。また、血清
ＬＤＨ活性の上昇を抑制する傾向を示した。
【００３５】３）食事性高脂血症に対する影響 ウイスター系雄性ラットに１％コレステロール食自由摂
取させて高脂血症ラットを作成した。コントロール群に
は生理食塩水を投与した。評価は血糖値、全血凝固時
間、血清ＬＤＨ活性を測定して行った。
取させて高脂血症ラットを作成した。コントロール群に
は生理食塩水を投与した。評価は血糖値、全血凝固時
間、血清ＬＤＨ活性を測定して行った。
【００３６】＜結果＞被検薬を４週間連続経口投与する
ことにより、血清脂質に及ぼす影響を検討したところ、
ウルソデオキシコール酸ナトリウムは有意に上昇した血
清脂質値と血小板停滞率を低下させた。また、ウルソデ
オキシコール酸ナトリウムは血清ＬＤＨ活性の上昇を有
意に抑制した。
ことにより、血清脂質に及ぼす影響を検討したところ、
ウルソデオキシコール酸ナトリウムは有意に上昇した血
清脂質値と血小板停滞率を低下させた。また、ウルソデ
オキシコール酸ナトリウムは血清ＬＤＨ活性の上昇を有
意に抑制した。
【００３７】
【発明の効果】以上のように、ウルソデオキシコール
酸、コール酸、タウロデオキシコール酸等の胆汁酸は、
血管内皮細胞を保護し血栓形成を抑制する作用を示し
た。従って、血栓予防の薬剤、あるいは、血管内皮細胞
の傷害を生じる血栓症や低酸素症、感染症、免疫複合体
症、糖尿病、動脈硬化症等の疾患の予防にも利用が考え
られる。
酸、コール酸、タウロデオキシコール酸等の胆汁酸は、
血管内皮細胞を保護し血栓形成を抑制する作用を示し
た。従って、血栓予防の薬剤、あるいは、血管内皮細胞
の傷害を生じる血栓症や低酸素症、感染症、免疫複合体
症、糖尿病、動脈硬化症等の疾患の予防にも利用が考え
られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 福島 信 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 Ｆターム(参考） 4B018 LB10 MS03 4C086 AA01 AA02 DA11 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA36 ZA45 ZA54 ZC02 ZC35 4C091 AA02 BB01 CC01 DD01 EE04 FF01 GG02 GG13 HH01 JJ03 KK01 LL02 MM03 NN01 PA02 PA05 PB03 QQ01
Claims (5)
- 【請求項１】 次に示す一般式で示される胆汁酸、その
タウリン抱合体および薬理学的に許容されるそれらの塩
から選ばれる１種乃至は２種以上を含有する血管内皮細
胞の傷害に起因する疾患の予防及び／又は治療用の組成
物。 【化１】 （式中、Ｒは水素または水酸基を表す。） - 【請求項２】 上記一般式に表される胆汁酸、そのタウ
リン抱合体および薬理学的に許容されるそれらの塩から
選ばれる１種乃至は２種以上がウルソデオキシコール酸
及び／またはその薬理学的に許容される塩である、請求
項１に記載の組成物。 - 【請求項３】 血管内皮細胞の傷害に起因する疾患が血
栓症である請求項１又は２に記載の組成物。 - 【請求項４】 血管内皮細胞の傷害が低酸素症、感染
症、免疫複合体症、糖尿病、動脈硬化症、血管炎、ショ
ック及び汎発性血管内凝固症候群から選ばれる１種乃至
は２種以上であることを特徴とする、請求項１〜３の何
れか一項に記載の組成物。 - 【請求項５】 医薬又は食品であることを特徴とする、
請求項１〜３の何れか一項に記載の組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10202818A JP2000026300A (ja) | 1998-07-02 | 1998-07-02 | 血管内皮細胞保護医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10202818A JP2000026300A (ja) | 1998-07-02 | 1998-07-02 | 血管内皮細胞保護医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000026300A true JP2000026300A (ja) | 2000-01-25 |
| JP2000026300A5 JP2000026300A5 (ja) | 2005-10-20 |
Family
ID=16463715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10202818A Pending JP2000026300A (ja) | 1998-07-02 | 1998-07-02 | 血管内皮細胞保護医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000026300A (ja) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002205998A (ja) * | 2000-10-20 | 2002-07-23 | Daicho Kikaku:Kk | 栄養剤、消化器剤 |
| JP2004182599A (ja) * | 2001-12-18 | 2004-07-02 | Daicho Kikaku:Kk | 強筋肉剤、抗炎症剤 |
| JP2008536939A (ja) * | 2005-04-18 | 2008-09-11 | エスアールアイ インターナショナル | 細胞増殖および血管形成を阻害するための方法および組成物 |
| GB2465677B (en) * | 2008-11-26 | 2012-09-26 | Satiogen Pharmaceuticals Inc | Non-systemic delivery of satiogens for use in the treatment of obesity and/or diabetes |
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| CN104739844A (zh) * | 2013-12-26 | 2015-07-01 | 上海医学生命科学研究中心有限公司 | 熊去氧胆酸及其用途 |
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