JP2000007578A - Ｃ型肝炎ウイルスの陰性化のための投薬システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 Ｃ型慢性肝炎に対する有効な治療剤を提供す
ること、ならびに当該治療剤を用いるＣ型慢性肝炎の治
療を行うための投薬システムの提供。 【解決手段】 インターフェロン（ＩＦＮ）の１日有効
投与量を１日１回あるいは複数回に分割して投与するＣ
型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）−ＲＮＡ陰性化を行うための
治療剤であり、また、当該治療剤を投与する投薬システ
ム、その投薬システムによるＨＣＶ−ＲＮＡの陰性化方
法、ならびにＣ型慢性肝炎の治療方法である。そのＩＦ
Ｎとしては、ＩＦＮ−αまたはＩＦＮ−βである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、Ｃ型慢性肝炎の原
因ウイルスであるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）−ＲＮＡ
を陰性化させることからなるＣ型慢性肝炎の治療剤に係
わり、詳細には、Ｃ型慢性肝炎に対する有効なインター
フェロン（ＩＦＮ）療法のために使用する治療剤、なら
びにそのための投薬システム（投薬ユニット）、当該投
与システムによるＨＣＶ−ＲＮＡの陰性化方法、さらに
はＨＣＶ−ＲＮＡの陰性化に基づくＣ型慢性肝炎の治療
方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】肝臓の炎症として把握される肝炎は、一
般にウイルス感染に起因することが多く、Ａ型肝炎ウイ
ルス（ＨＡＶ）によるＡ型肝炎、Ｂ型肝炎ウイルス（Ｈ
ＢＶ）によるＢ型肝炎は古くから知られていた。しかし
ながら、明らかにウイルス性でありながら、Ａ型でもＢ
型でもないと判定される非Ａ非Ｂ型肝炎が問題視される
ようになり、その後、この非Ａ非Ｂ型肝炎の主たる原因
ウイルスとしてＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の存在が明
らかにされたことより、ＨＣＶを原因とするＣ型慢性肝
炎が急速に注目を浴びてきている。

【０００３】ＨＣＶによるＣ型肝炎の特徴は、急性肝炎
からの慢性化率が他の型の肝炎に比較して高いものであ
る。このＣ型慢性肝炎を放置しておくと、肝硬変、さら
には肝癌への進行をきたす危険性が高く、したがって早
期にＨＣＶに対する有効な治療を行わなければならない
ものである。

【０００４】このＣ型慢性肝炎に対する効果的な治療剤
として、抗ウイルス薬である各種のＩＦＮが登場してい
る。すなわち、ＩＦＮは、細胞内ＲＮＡａｓｅを活性化
させることにより、ＲＮＡウイルスや、ＲＮＡに逆転写
することによって複製されるＤＮＡウイルスの増殖を抑
制することが知られている。Ｃ型肝炎の原因ウイルスで
あるＨＣＶもＲＮＡウイルスであることより、上記のＩ
ＦＮのウイルス増殖抑制作用を根拠に、種々のＩＦＮが
Ｃ型肝炎の治療に使用されてきている。

【０００５】これまでにＣ型肝炎の治療として使用され
ているＩＦＮは、ＩＦＮ−αとして天然型ＩＦＮ−α、
遺伝子組換え型ＩＦＮ−α２ａ、ＩＦＮ−α２ｂがあ
り、さらに天然型ＩＦＮ−β等がある。これらのＩＦＮ
は、特にＣ型慢性肝炎のウイルス血症の改善に有効なも
のであるとされている。

【０００６】しかしながら、ＩＦＮの種類によってはそ
の臨床的な効果にかなりの差異があることも判明してい
る。特に、複数のタイプのＩＦＮが登場しているＩＦＮ
−αの使い分けは、極めて重要なものでもあるにもかか
わらず、これまであまり明確化されていない。またＩＦ
Ｎ−αとＩＦＮ−βとの間の臨床的な反応性およびウイ
ルス学的治療効果に差異があるのも事実である。

【０００７】ところでＩＦＮによる治療効果には、用量
依存性が認められており、高用量のＩＦＮを用いるほど
抗ウイルス効果が高いとされている。したがって、Ｃ型
慢性肝炎の治療に適用されているＩＦＮ−αでは、１回
投与量として３００万単位〜１０００万単位が認可され
ているが、副作用に注意しながらも、上限の１０００万
単位を用いる場合が多い。また、ＩＦＮ−βにあって
も、１回投与量として３００万単位〜６００万単位が認
可されているが、この場合にあっても上限の６００万単
位を用いる場合が多い。これは、ＩＦＮの抗ウイルス作
用により早期の段階で効果的にＨＣＶを陰性化させ、ウ
イルスを排除してしまおうとする考え方による。

【０００８】しかしながら、ＩＦＮ−αによる治療は、
筋肉内投与（筋注）によらざるを得ず、血中ＩＦＮの持
続性（濃度のピーク時間、半減期等）が長く、患者に対
する負担（食欲不振、全身倦怠感、うつ症状等）が大き
く、時には投与を中止せざるを得ない症例もいくつか存
在する。

【０００９】これに対して、ＩＦＮ−βは静脈内投与
（静注あるいは点滴静注）されるものであり、血中での
ＩＦＮの持続性はＩＦＮ−αに比較して短く、したがっ
て、患者に対する負担はかなり少なく、副作用も軽度の
ものである。例えば、ＩＦＮ−βを投与した患者をみて
みると、投与開始後に、軽い発熱や頭痛が認められるも
のの、短期間のうちに軽減している。

【００１０】この両者の差異は、ＩＦＮ−αとＩＦＮ−
βの血中濃度の持続性の差であることより、その投与経
路に起因しているものといえる。しかしながら、もとも
とＩＦＮの抗ウイルス効果の発現は、ＩＦＮの直接作用
というよりは、ＩＦＮが細胞表面上のＩＦＮ−レセプタ
ーに結合して、細胞内に２’−５’−オリゴアデニレー
ト（２，５−ＡＳ）、プロテインキナーゼまたは２’−
ホスホジエステラーゼ等の抗ウイルス蛋白を誘導するこ
とによりウイルスの増殖を抑制することからみれば、レ
セプターと十分に結合し得る濃度でＩＦＮを投与して、
種々のシグナルを作動させた後は、レセプターのｄｏｗ
ｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎを防ぐために、ＩＦＮ濃度は
速やかに低下したほうがむしろ好ましいものといえる。

【００１１】その点から判断すれば、筋肉内投与では、
血中濃度が長く保たれるため、レセプターのｕｐ ｒｅ
ｇｕｌａｔｉｏｎが起こりにくく、さらには患者の負担
が強く、副作用の頻度も高いものと考えられる。

【００１２】以上のように、これまでに各種ＩＦＮ製剤
が、Ｃ型慢性肝炎の治療のために使用されてはいるが、
ＩＦＮの抗ウイルス作用の作用機序を効果的に発揮さ
せ、かつ患者の負担を軽減させた治療法はいまだ明確に
確立されていないのが現状である。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の現状
に鑑み、ＩＦＮによるより効果的なＣ型慢性肝炎の治療
手段を提供することを基本的課題とする。

【００１４】かかる課題を解決するために、本発明者等
はＩＦＮによるＣ型慢性肝炎の治療に際して、以下の点
に着目した。

【００１５】先ず第一点として、ＩＦＮの抗ウイルス作
用が感染細胞表面上のレセプターを介し、特に２，５−
ＡＳ等の抗ウイルス蛋白を誘導するものである特性に着
目した。かかる場合にあっては、ＩＦＮのレセプターの
ｄｏｗｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎを防ぐためにも、投与
後におけるＩＦＮ濃度は速やかに低下したほうがむしろ
好ましく、そのため、ＩＦＮの本来の投与経路として
は、静脈内投与によることが好ましいといえる。

【００１６】第二点として、ＩＦＮを投与した場合のＣ
型慢性肝炎の治療効果としては、肝機能検査値であるＧ
ＰＴの正常化（トランスアミナーゼ降下作用による）の
有無が一つの指標として採用されているが、このＧＰＴ
の正常化とＨＣＶに対するウイルス学的治癒率との間に
は明確な関連性は認められていない現状に着目した。例
えば、Ｃ型慢性肝炎に対するＩＦＮの種類別有効性の比
較を、全国治験成績からみると、各種のＩＦＮの投与終
了後おけるＧＰＴの正常化率は約５２〜６７％と比較的
高いものではあるが、この場合におけるウイルス学的治
癒率は平均２０〜４０％と低いものである。

【００１７】もともとＣ型肝炎がＨＣＶによるウイルス
感染であることから判断すれば、ＩＦＮの抗ウイルス効
果はＧＰＴの推移を指標とするのではなく、ＩＦＮ投与
早期のＨＣＶ−ＲＮＡ陰性化をもって抗ウイルス効果の
指標とすべきものといえる。

【００１８】第三点として、Ｃ型慢性肝炎は肝臓におけ
る炎症ではあるが、その主たる原因はＣ型肝炎ウイルス
によるものである。したがって、Ｃ型肝炎それ自体は、
もともとウイルス感染症として認識すべきであり、その
ための治療は、一般の細菌感染症あるいはウイルス感染
症に対する治療と同様なものと考えるべきである。

【００１９】すなわち、通常の感染症における治療の基
本は、抗生物質等の抗菌剤を投与して、感染部位組織に
薬剤を高濃度で移行させ細菌排除を行うが、Ｃ型肝炎も
感染症である以上、このような一般的感染症に対する治
療と同様に、ＨＣＶ感染した標的臓器、すなわち肝臓組
織に抗ウイルス剤であるＩＦＮを良好に移行させること
が基本的な治療方法となること。

【００２０】ところで、村らにより、雄性ラットについ
てＩＦＮ−α（ＦＰＩ−３１）を筋肉内投与した場合
と、静脈内投与した場合の差異を比較するために、血中
および主要組織におけるＩＦＮ濃度を経時的に測定して
いる検討がなされている。その結果、肝臓組織における
ＩＦＮ濃度は、静脈内投与した場合には認められるが、
筋肉内投与の場合には検出限界以下であったことが報告
されている（薬理と治療、２１：１８５−２００，１９
９３）。

【００２１】このことは、ＩＦＮを筋肉内投与する場合
には、明らかにウイルス感染組織である肝臓へのＩＦＮ
の移行は不十分なものであり、それを補うために必然的
に高用量のＩＦＮを投与せざるを得ず、ますます患者の
負担が増大するとともに、副作用発現も多くなる危険性
がある。

【００２２】したがって、Ｃ型肝炎をウイルス感染症と
してとらえた場合には、ウイルス感染した標的臓器であ
る肝臓にＩＦＮを良好に移行させる必要があり、そのた
めには、静脈投与可能なＩＦＮを選択したほうが好まし
いものといえる。この場合、現在のところ静脈内投与が
可能なＩＦＮは、ＩＦＮ−βのみであるが、ＩＦＮ−β
に限らず、静脈内投与が可能であればＩＦＮ−α等であ
ってもかまわないものといえる。

【００２３】これらの観点に基づき、Ｃ型慢性肝炎の治
療に対する第一選択薬を考えると、ＩＦＮのなかでもＩ
ＦＮ−βが最も好ましいものとなる。すなわち、ＩＦＮ
−βは唯一静脈内投与可能なＩＦＮであり、加えて、Ｉ
ＦＮ−βを投与した場合における患者の負担は他のＩＦ
Ｎに比較してかなり少ないものだからである。

【００２４】以上より本発明者等は、Ｃ型慢性肝炎に対
しては、各種ＩＦＮのなかでもＩＦＮ−βを使用するこ
とがより効果的な治療方法になると判断した。その上
で、このＩＦＮ−βの投与にあたっては、Ｃ型肝炎が感
染症であるとの認識で、感染症に対する投与方法と同様
の工夫を加えれば、従来以上のさらに効果的な治療結果
が得られるのではないかと考えた。

【００２５】これまでのＩＦＮ−βを用いたＣ型慢性肝
炎に対する治療では、その１日有効投与量（特に、最大
有効投与量）を１日１回投与する６週間連日静注が一般
的に行われてきており、１日複数回の分割投与という概
念は存在しなかった。しかしながら、ＩＦＮ−βの静注
による肝臓組織への移行性が高いことと、血中半減期の
短いことを考え合わせると、なにも１日有効投与量を１
回で静脈内投与する必要はないといえる。特にＩＦＮ−
βの薬物動態を考慮すれば、１日有効量を１日複数回の
分割投与をすることが可能であり、むしろかかる分割投
与のほうが感染症に対する治療方法として、理にかなっ
たものではないかと判断した。

【００２６】そこで、ＩＦＮ−βの１日有効投与量を複
数回、例えば２〜３回に分けて、この１日複数回にわた
る分割投与行ったところ、２，５−ＡＳである抗ウイル
ス蛋白が効率的に誘導され、それによりＩＦＮ−βの抗
ウイルス効果が持続され、比較的早期にＨＣＶ−ＲＮＡ
の陰性化が確認された。ウイルス学的治癒率であるＨＣ
Ｖ−ＲＮＡの陰性化は、従来の１日１回の投与方法から
予想し得ないほど高いものであり、本発明はかかる全く
新たな知見に基づき完成されたものである。

【００２７】

【課題を解決するための手段】しかして本発明は、その
第一の態様として、ＩＦＮを１日複数回、例えば１日２
ないし４回に分けて分割投与可能とし、その総投与量が
ＩＦＮの１日有効投与量となるようにしたことを特徴と
するＣ型慢性肝炎治療剤を提供する。

【００２８】さらに本発明は、その第二の態様として、
上記する治療剤を用いたＣ型慢性肝炎の治療として、Ｉ
ＦＮの１日有効投与量を１日複数回に分け分割投与する
ＨＣＶ−ＲＮＡの陰性化を行うための投薬システム（投
薬ユニット）を提供する。

【００２９】また本発明は、さらに別の態様として、前
記した投薬システムに基づく治療剤を用いたＩＦＮの投
与によりＨＣＶ−ＲＮＡの効果的な陰性化法を提供す
る。

【００３０】本発明が提供する、この複数回投与による
ＨＣＶ−ＲＮＡの陰性化、ならびにそれに使用する治療
剤にあっては、ＩＦＮ−αでもＩＦＮ−βでも可能なも
のであるが、なかでもＩＦＮ−βによるものが好まし
く、本発明は特に、ＩＦＮ−βの１日有効投与量を１日
複数回に分け分割投与するＨＣＶ−ＲＮＡの陰性化を行
うための投薬システム、当該投薬システムに使用する治
療剤を提供する。

【００３１】本発明が提供する、ＩＦＮの１日有効投与
量の１日複数回による治療剤、ならびに該治療剤を用い
た投与システムにおける具体的投与回数は、特に限定さ
れるものではない。当該投与システムにより目的とする
ＨＶＣ−ＲＮＡの陰性化が確保される回数であればよ
く、使用するＩＦＮの種類、対象患者の状態によって適
宜選択される。ＩＦＮ−βを使用する場合には１日２〜
４回程度の分割投与が好ましく、なかでも特に１日２回
の分割投与が好ましい。

【００３２】また、ＩＦＮの１日有効投与量も特に限定
はされない。通常Ｃ型慢性肝炎の治療に際して使用され
ている１日有効投与量、例えば、ＩＦＮ−αであれば３
００万単位〜１０００万単位、ＩＦＮ−βであれば３０
０万単位〜６００万単位の範囲内で適宜選択することが
できる。

【００３３】さらにまた、従来からのＩＦＮ投与による
Ｃ型慢性肝炎の治療には６ヶ月までの投与が認可されて
おり、この投与によっても効果が認められない場合には
投与中止等の手段が採用されている。

【００３４】本発明の治療剤を用いた投与システムによ
り、比較的早期にＨＣＶ−ＲＮＡの陰性化が認められる
ものであるが、要はＨＶＣ−ＲＮＡの陰性化が得られる
期間本発明の投薬システムによる治療剤を投与すればよ
く、好ましくは１〜４週にわたり連日行うのがよい。

【００３５】したがって、本発明の好ましい具体的投与
システムとしては、ＩＦＮ−βの１日有効投与量（３０
０万単位〜６００万単位）を１日２または３回に分け分
割投与し、該１日の分割投与を１〜６週間にわたり行う
ＨＣＶ−ＲＮＡの陰性化を行うための投薬システムであ
る。

【００３６】本発明の上記した特異的投与システムによ
り、Ｃ型肝炎の原因ウイルスであるＨＣＶ−ＲＮＡは、
早期に陰性化される。

【００３７】したがって、本発明は、さらに別の態様と
して、上記の投薬システムにより、ＨＣＶ−ＲＮＡを陰
性化させ、それによりＣ型慢性肝炎を治療する方法をも
提供するものである。より具体的には、ＩＦＮ−βの１
日有効投与量を１日複数回、好ましくは１日２または３
回に分け分割投与し、該１日複数回の分割投与を１〜６
週間にわたり行う投薬システムによりＨＣＶ−ＲＮＡの
陰性化を行いＣ型慢性肝炎を治療する方法を提供する。

【００３８】本発明が提供する治療剤によるＩＦＮの特
異的投薬システムは、これまで何ら検討されていなかっ
た投薬方法である。かかる１日複数回の分割投与によ
り、ＨＣＶ感染細胞内において抗ウイルス蛋白である
２，５−ＡＳが効率よく誘導されて、ＨＣＶ−ＲＮＡを
早期に陰性化する。また、それに合わせて肝機能値であ
るトランスアミナーゼ値、例えばＧＰＴ値も効率よく正
常化される。したがって、本発明はまた別の観点からみ
れば、ＩＦＮの特異的投与システムによる２，５−ＡＳ
の効率的な誘導方法をも提供するものでもある。

【００３９】これまでＩＦＮの１日１回の投与によるＣ
型慢性肝炎の治療では、そのウイルス学的治癒率が平均
２０数％前後でしかなかった点を考えると、本発明の治
療剤による投薬システムは、特に優れたものであり、Ｃ
型慢性肝炎の治療に一つの新しい指針を与える画期的な
ものであるといえる。

【００４０】以上のように、本発明の治療剤を用いたＩ
ＦＮの特異的投与システムにより誘導される一群の蛋白
質、例えば２，５−ＡＳの効率的な誘導方法をも提供す
るものでもあるが、かかる２，５−ＡＳの誘導は、本発
明が提供するＩＦＮ−βの１日複数回の分割投与システ
ムによるＨＣＶ−ＲＮＡの陰性化に有効なものであるこ
とが確認された。

【００４１】

【発明の実施の形態】以下に、本発明のＣ型慢性肝炎に
対するＩＦＮの特異的治療剤、および当該治療剤を用い
た投薬システムの実際と、それによるＨＣＶ−ＲＮＡの
陰性化について、ＩＦＮとしてＩＦＮ−βを用いた投与
システム例を具体的に明らかにすることにより実施例に
代える。

【００４２】なお、他のＩＦＮの場合にあっても基本的
投与システムは以下に説明するＩＦＮ−βの場合と何ら
変わるものではない点に注意すべきである。

【００４３】今日、世界的に認可されているＩＦＮ−β
の１日有効投与量は、３００万単位〜６００万単位であ
る。したがって、Ｃ型肝炎が、ＨＣＶによる感染症であ
ると考えれば、早期に感染組織におけるＨＣＶ感染を陰
性化させればよいことより、本発明の１日有効投与量と
しては、より効果的な投与量である１日最大有効投与量
の６００万単位を用いるのが好ましく、かかる投与量を
１日複数回に分け分割投与するのがよい。

【００４４】しかしながら、対象患者のウイルス量の測
定であるＨＣＶ−ＲＮＡ半定量法による−ないし５＋の
６段階評価により、１日有効投与量である３００万単位
〜６００万単位の範囲内で適宜投与量を選択し得ること
はいうまでもない。

【００４５】一例として具体的には、ＩＦＮ−βの１日
最大有効量である６００万単位を２回に分け、この各３
００万単位を５％ブドウ糖液１００ｍｌに溶解し、朝夕
（例えば、９：００および１９：００）の１日２回（計
６００万単位／日）を、例えば２０〜３０分間かけて点
滴静注を行うのがよい。かかる投与を行った結果、従来
に比し投与早期にＨＣＶ−ＲＮＡが陰性化し、特に分岐
ＤＮＡプローブ法（ｂＤＮＡ−第一化学薬品）での値が
１．０Ｍｅｑ／ｍｌ以下の症例では、投与開始後１週時
でも高いＨＣＶ−ＲＮＡ陰性化が得られる場合が多いこ
とが判明し、２週後には完全にＨＣＶ−ＲＮＡが陰性化
した。

【００４６】この実施例においてはＩＦＮ−βの分割投
与を、朝の９：００および夕方の１９：００としたが、
この間隔は、ＩＦＮ−βの薬物動態を考慮して、分割投
与量と、投与回数により適宜決定されることはいうまで
もない。

【００４７】なお本実施例では、ＨＣＶウイルス量の測
定には、上記のｂＤＮＡプローブ法以外に、ｎｅｓｔｅ
ｄＲＴ−ＰＣＲ法を用いたＨＣＶ−ＲＮＡ半定量法（シ
オノギ）ならびにＰＣＲ法を用いたＨＣＶ−ＲＮＡ定量
法（Ａｍｐｌｉｃｏｒ ＨＣＶモニター法：定性、定
量：ロッシュ）等を併用して用いた。

【００４８】以上のように、ｂＤＮＡが１．０Ｍｅｑ／
ｍｌ以下の症例では、ほぼ完全にＨＣＶ−ＲＮＡの陰性
化が得られたが、高ウイルス量のいわゆる難治性の症例
（ｂＤＮＡが１．０Ｍｅｑ／ｍｌ以上で、かつｇｅｎｏ
ｔｙｐｅ１ｂ型）についても、本発明が提供するＩＦＮ
−βの１日複数回の分割投与システムによるＨＣＶ−Ｒ
ＮＡの陰性化は有効なものであることが確認された。す
なわち、１日２回の分割投与により、難治性症例に対し
ては、投与開始後２週時でのＨＣＶ−ＲＮＡの陰性化
は、治験対象とした全１９症例中１５症例に認められ、
その陰性化率は７８．９％（１５／１９）と良好な抗ウ
イルス効果が認められた。その結果をまとめれば、以下
の表１のようになる。

【００４９】

【表１】表１：抗ウイルス量（b DNA 1.0Meq/ml）、1b
型における本発明の投与システムによる投与開始後早期
のＨＣＶ−ＲＮＡ陰性化率

【００５０】本発明が提供する、上記の具体的ＩＦＮ−
βの１日複数回、例えば１日２回の分割投与システムに
基づく、Ｃ型肝炎の特異的な治療効果を確認するため
に、ＨＣＶ−ＲＮＡの陰性化とともに血小板数、ＧＰＴ
および２’−５’−オリゴアデニレート（２，５−Ａ
Ｓ）の経時的推移を合わせて検討した。

【００５１】その結果、血小板数の推移は、投与開始後
１週時にある程度血小板数が下がった後、２週時にやや
もちこたえようとするかにみえたものの、３週時、４週
時と血小板数の下げが止まらなくなってくる傾向が観察
された。しかしながら、この状態は、本発明による１日
２回の分割投与に代え、その後は１日有効投与量の１日
１回投与を連日行うことにより血小板数の回復が得られ
ることが判明した。

【００５２】また、ＧＰＴの推移は、投与開始後２週
時、３週時と上昇するものの、４週時には下降現象を示
した。この２週時ないし３週時におけるＧＰＴの上昇傾
向は、早期にＨＣＶ−ＲＮＡが陰性化することに合わ
せ、肝組織内におけるＩＦＮ−βの抗ウイルス効果の発
現を示しているものと考えられる。

【００５３】事実、２，５−ＡＳの誘導の推移をみる
と、２，５−ＡＳはＩＦＮ−β投与開始後から効率的に
誘導されており、その後も比較的高力価で持続している
ことが判明した。その結果をまとめれば、以下の表２の
ようになる。

【００５４】

【表２】単位：ｐｍｐｌ／ｄｌ

【００５５】本発明が提供するＩＦＮの１日複数回の分
割投与システムとして、上記の場合にはＩＦＮ−βの投
与量を１回３００万単位として１日２回（１日量として
６００万単位）用いているが、この投与量の場合には投
与開始後２週間程度で有効なＨＣＶ−ＲＮＡの陰性化が
確認される。

【００５６】もっとも、蛋白尿強陽性や血小板減少をき
たし、１回３００万単位／１日２回の投与が継続できな
い場合には、適宜投与量を減量した分割投与、例えば、
１回２００万単位として１日複数回、例えば１日２回の
分割投与を行うことが好ましい。

【００５７】以上から判断すると、本発明が提供する治
療剤を用いた投与システムによるＣ型慢性肝炎の治療
は、血小板数減少、その他の尿蛋白の発現等を考慮する
と、ＨＣＶ−ＲＮＡの陰性化を測定しつつ、平均的には
１日〜６週間、好ましくは２〜６週間にわたる投与がよ
い。なお、免疫応答の疲労からみれば、本発明の分割投
与システムに基づく治療は、４〜６週間が最適であり、
かかる本発明の分割投与システムにより、ＨＣＶ−ＲＮ
Ａが４＋までのＣ型慢性肝炎は、ほぼ完全にＨＣＶ−Ｒ
ＮＡの陰性化が得られるものである。

【００５８】一方、ＨＣＶ−ＲＮＡが５＋の難治例（ｂ
ＤＮＡが１．０Ｍｅｑ／ｍｌ以上で、かつｇｅｎｏｔｙ
ｐｅ１ｂ型）についても、上記したＩＦＮの１日有効量
を１日複数回に分け分割投与するシステムを採用し、１
〜６週間にわたる投与を行うことにより、効果的にＨＣ
Ｖ−ＲＮＡの陰性化が得られる。かかる投与を実施した
後、さらに抗ウイルス効果を持続する場合には、その後
ＩＦＮの１日有効投与量の１日１回投与を行い、この投
与サイクルを適宜繰り返すことにより、難治例に対して
も良好なウイルス学的治癒が得られることが判明した。

【００５９】したがって、本発明はまた別の態様とし
て、上記したＩＦＮの１日有効投与量を１日複数回に分
け分割投与する投薬システムを行い、さらに継続してＩ
ＦＮの１日有効投与量の１日１回投与を行うＨＣＶ−Ｒ
ＮＡの陰性化を行うための投薬システムを提供するもの
でもある。

【００６０】この１日複数回の投薬システムに継続して
実施されるＩＦＮの１日有効量の１日１回の投与は、１
日〜６週間、好ましくは２〜６週間程度にわたる連日投
与であり、そこで使用されるＩＦＮとしては、ＩＦＮ−
αであってもＩＦＮ−βであってもよい。

【００６１】しかしながら、最初に行う１日複数回の分
割投与にＩＦＮ−βが好ましく使用される点を考える
と、これに継続して実施される１日１回の投与でもＩＦ
Ｎ−βを使用するのが好ましいものといえる。

【００６２】かかる投与システムによる難治性Ｃ型慢性
肝炎の治療の実際を、別な実施例として以下の具体的治
験例にて説明する。

【００６３】Ｃ型慢性肝炎として、ＨＣＶ−ＲＮＡが５
＋の（ｂＤＮＡが７．０Ｍｅｑ／ｍｌで、かつｇｅｎｏ
ｔｙｐｅ１ｂ型）、ＣＲＴ−ＰＣＲ法が１０８ｃｏｐｉ
ｅｓ／ｍｌ、Ａｍｐｒｉｃｏｒ ＨＣＶモニター法６２
０Ｋｃｏｐｉｅｓ／ｍｌの患者（男性、５２歳）に対し
て、ＩＦＮ−βの１日有効量である６００万単位を２回
に分け、この各３００万単位を５％ブドウ糖液１００ｍ
ｌに溶解し、朝夕（９：００および１９：００）の１日
２回（計６００万単位／日）各２０〜３０分間かけて点
滴静注を連日にわたり、４週間継続して行った。

【００６４】ＩＦＮ−βの投与開始後２週時において、
ＨＣＶ−ＲＮＡの陰性化が確認された。一方、ＧＰＴ値
は、投与開始時（３２０ＩＵ／Ｌ）より下降したが、２
週時より徐々に上昇傾向を示し、血小板数の下降（投与
開始時：１２．５×１０⁴／ｍｍ³；４週時：３．０×１
０⁴／ｍｍ³）が観察された。

【００６５】４週間にわたる１日２回の分割投与後に、
ＩＦＮ−βの１日有効投与量である６００万単位を５％
ブドウ糖液１００ｍｌに溶解し、朝（９：００）の１回
２０〜３０分間かけて点滴静注を連日にわたり行い、２
週間継続した。

【００６６】この１日１回の投与の継続により、上昇傾
向を示したＧＰＴ値が下降し始め、合わせて血小板数の
下げが止まり、上昇傾向を示し始めた。なお、この投与
期間においても、ＨＣＶ−ＲＮＡは陰性化を保ってい
た。

【００６７】さらに引き続いて、上記と同様のＩＦＮ−
βの１日２回の分割投与を１週間実施し、その後１日１
回の投与を５週間実施した（ＩＦＮ−βの総投与量：５
０４ＭＩＵ）。

【００６８】その結果、ＩＦＮ−βの全投与終了後にお
いて、ＨＤＶ−ＲＮＡの陰性化は持続しており、ＧＰＴ
値は正常値範囲（４３ＩＵ／Ｌ以下）であり、血小板数
の回復（投与終了時：１２．５×１０⁴ ／ｍｍ³ ）も認
められ、その後６か月間にわたる診断の結果、何らＣ型
肝炎の再発を認めず、完治を確認した。

【００６９】以上の実施例の結果からみれば、より具体
的な本発明の別の態様としては、ＩＦＮ−βの１日有効
投与量を１日複数回、好ましくは２回に分け分割投与
し、該１日複数回の分割投与を１日〜６週間にわたり連
日行った後、さらに継続してＩＦＮ−βの１日有効投与
量の１日１回投与を１日〜４週間にわたり連日行い、こ
の１日複数回の分割投与および１日１回の投与サイクル
を必要により適宜繰り返す投薬システムを提供するもの
である。さらに、本発明は、該投薬システムによるＨＣ
Ｖ−ＲＮＡの陰性化方法、ならびにＨＣＶ−ＲＮＡの陰
性化を行うＣ型慢性肝炎の治療方法をも提供するもので
ある。

【００７０】なお、この場合の１日複数回の分割投与、
および１日１回の投与の投与サイクルの繰り返しは、患
者に対する負担を考慮すれば、総投与期間として１２週
間内におさめることが好ましく、したがってＩＦＮの総
投与量も、ＨＣＶ−ＲＮＡの陰性化であるウイルス学的
治癒を勘案して適宜決定するのがよい。

【００７１】

【発明の効果】以上のように、本発明はＣ型慢性肝炎の
ＩＦＮによる治療剤ならびに該治療剤を用いる特異的な
投与システム（投与ユニット）を提供するものである。
かかる投与システムにより感染細胞内において２，５−
ＡＳ等の抗ウイルス蛋白が効率よく誘導され、これによ
りＨＣＶ−ＲＮＡが早期に陰性化され、結果的にＣ型慢
性肝炎が治療される。

【００７２】これまでＩＦＮの投与によるＣ型慢性肝炎
の治療では、２０％程度の有効率しかなく、ＩＦＮ療法
における限界があった点を考慮すると、本発明の治療剤
は、特に優れたものであり、ＩＦＮによるＣ型慢性肝炎
の治療に一つの新しい指針を与えるものであり、医療上
の貢献度は多大なものであるといえる。

【００７３】本発明が提供する、特異的治療剤、ならび
に該治療剤を用いた投与システムによるＨＣＶ−ＲＮＡ
の陰性化は、必然的にＣ型慢性肝炎の有効な治療となる
が、驚くべきことに、この投与システムによるＩＦＮ、
特にＩＦＮ−βの投与は、肝癌あるいは肝癌に近似する
症例、さらには肝硬変に対しても有効なものであること
が判明した。

【００７４】Ｃ型慢性肝炎を放置しておくと、肝硬変〜
肝癌への移行率がかなり高いが、この場合の肝硬変への
移行あるいは肝癌への移行はＨＣＶによるものである。
その点からみれば、すでに肝硬変の状態であっても、Ｈ
ＣＶ−ＲＮＡの陰性化を図ることは有効的な治療方法で
ある。さらに、肝癌の場合には癌組織の摘出手術にが行
われているが、術後の肝癌の再発率はかなり高いもので
ある。これは、癌組織の摘出後の正常非癌組織にあって
も、癌化へ移行するＨＣＶによる感染がすでに生じてお
り、このＨＣＶを陰性化させなければ、結果的に癌の再
発を抑えることができないことによる。

【００７５】本発明のＩＦＮの特異的投与システムは、
早期にＨＣＶ−ＲＮＡの陰性化が図れる点を考慮すれ
ば、この肝硬変あるいは肝癌への治療、特に肝癌の手術
後におけるＨＣＶ−ＲＮＡの陰性化に特に有効なもので
ある。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 インターフェロン（ＩＦＮ）を１日複数
   回に分けて分割投与可能とし、その総投与量がＩＦＮの
   １日有効投与量となるようにしたことを特徴とするＣ型
   慢性肝炎治療剤。
2. 【請求項２】 １日２ないし４回に分けＩＦＮの１日有
   効投与量を分割投与する請求項１に記載の治療剤。
3. 【請求項３】 １ないし６週間にわたり連日投与される
   請求項１または２に記載の治療剤。
4. 【請求項４】 ＩＦＮがＩＦＮ−αまたはＩＦＮ−βで
   ある請求項１ないし３のいずれか１項に記載の治療剤。
5. 【請求項５】 ＩＦＮの１日有効投与量を１日１回ある
   いは複数回に分割して投与するＨＣＶ−ＲＮＡ陰性化を
   行うための投薬システム。
6. 【請求項６】 １日１回あるいは複数回の分割投与を１
   日から複数日にわたり行う請求項５に記載の投薬システ
   ム。
7. 【請求項７】 １日複数回の分割投与が、１日２または
   ３回の投与である請求項５または６に記載の投薬システ
   ム。
8. 【請求項８】 ＩＦＮの１日有効投与量を１日複数回に
   分け分割投与し、その後、さらに継続してＩＦＮの１日
   有効投与量を１日１回投与により行うＨＣＶ−ＲＮＡの
   陰性化を行うための請求項５ないし８項のいずれか１項
   に記載の投薬システム。
9. 【請求項９】 ＩＦＮの１日有効投与量を１日２または
   ３回に分割して１日〜６週間にわたり投与を行った後、
   さらに継続してＩＦＮの１日有効投与量の１日１回投与
   を１日〜６週間にわたり行うＨＣＶ−ＲＮＡの陰性化を
   行うための請求項５ないし８のいずれか１項に記載の投
   薬システム。
10. 【請求項１０】 ＩＦＮの１日複数回の分割投与、およ
    び１日１回の投与を適宜繰り返す請求項５ないし９のい
    ずれか１項に記載の投薬システム。
11. 【請求項１１】 ＩＦＮがＩＦＮ−αまたはＩＦＮ−β
    である請求項５ないし１０のいずれか１項に記載の投薬
    システム。
12. 【請求項１２】 請求項５ないし１１のいずれか１項に
    記載の投薬システムによるＨＣＶ−ＲＮＡの陰性化方
    法。
13. 【請求項１３】 請求項５ないし１１に記載の投薬シス
    テムに使用する請求項１ないし４のいずれか１項に記載
    の治療剤。
14. 【請求項１４】 請求項５ないし１１のいずれか１項に
    記載の投薬システムによるＨＣＶ−ＲＮＡの陰性化を行
    うＣ型慢性肝炎の治療方法。