WO2011001897A1

WO2011001897A1 - 難治性のｃ型慢性肝炎の治療のための薬剤及び方法

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Publication number: WO2011001897A1
Application number: PCT/JP2010/060762
Authority: WO
Inventors: 康三野元; 大介松井; 豊一平沼
Original assignee: 明治製菓株式会社
Priority date: 2009-06-30
Filing date: 2010-06-24
Publication date: 2011-01-06
Also published as: JPWO2011001897A1; US20120100105A1; EP2450051A1; TW201110976A; EP2450051A4; CN102470162A

Abstract

　２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとＩＦＮとの組み合わせを、有効量で投与することにより、難治性のＣ型慢性肝炎であっても、効果的かつ安全に治療しうることを見いだした。

Description

難治性のＣ型慢性肝炎の治療のための薬剤及び方法

　本発明は、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとインターフェロンとを有効成分として組み合わせ、有効量で投与される、難治性のＣ型慢性肝炎の治療のための薬剤、及び該薬剤を用いた難治性のＣ型慢性肝炎の治療のための方法に関する。

　国内のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の持続感染者は約１５０万～２００万人と推計され、その多くは、慢性肝炎の症状を呈しているＣ型慢性肝炎と推定されている。ＨＣＶ感染者の８０～９０％は肝組織所見からみればＣ型慢性肝炎であり、これら感染者の５０～６０％は慢性肝炎から肝硬変・肝細胞癌へと進展する可能性がある。肝癌はＨＣＶの感染に起因するものが多くを占め、肝癌の死亡者数は年間約３万人になる。一方、諸外国では国毎に差異があるものの、米国では４１０万人（３２０万人が慢性肝炎）が、欧州では約９００万の人々がＨＣＶに感染していると推定されており、Ｃ型肝炎は世界的にも重要な医療上の問題となっている。Ｃ型慢性肝炎の治療の対象となる患者はＨＣＶに感染した患者である。ＨＣＶには、遺伝子型（Ｇｅｎｏｔｙｐｅ）として主として１型から６型の６タイプがあり、特に、遺伝子型１型や遺伝子型２型は世界的にも広く分布していることが知られている（非特許文献１）。これら遺伝子型のタイプには、さらにサブタイプが存在し、この違いはＨＣＶを構成するＲＮＡの特定領域の塩基配列によって識別可能であり、そのＨＣＶ量の測定も可能となっている（非特許文献２）。

　Ｃ型慢性肝炎の治療には、体内からのＨＣＶ除去を目的としてインターフェロン（ＩＦＮ）が広く用いられている。ＩＦＮは、ウイルス感染時の自然免疫系で産生され、ウイルス複製を阻害する抗ウイルス活性を有する生理活性物質である。ＩＦＮは、高度に相同性を有する種特異的タンパク質であり、４つのクラスのＩＦＮがヒトに存在していることが知られている。現在、医薬品として、ＩＦＮにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を付加し体内での持続時間を延長したＰＥＧ化ＩＦＮ（ＰＥＧ－ＩＦＮ）タイプのものを含むいくつかの異なるタイプのＩＦＮαやＩＦＮβがＣ型慢性肝炎に効果を示す薬剤として認可されている。

　Ｃ型慢性肝炎におけるＩＦＮの効果を左右する因子として、患者の血中のＨＣＶ量とＨＣＶの遺伝子型が重要であることが知られている。患者の血中のＨＣＶ量が高ウイルス量（１Ｍｅｑ／ｍＬ、５．０ＬｏｇＩＵ／ｍＬ（１００ＫＩＵ／ｍＬ）あるいは３００ｆｍｏｌ／Ｌ　以上）である場合やＨＣＶの遺伝子型が１型、特に遺伝子型１ｂでは最も効果が低いことが明らかとなっている（非特許文献３）。

　現在、遺伝子型１ｂで且つ高ウイルス量のＣ型慢性肝炎患者に対して、ＰＥＧ-ＩＦＮとリバビリンの４８週間併用療法が標準療法となっており、最も効果が高いことが期待されている。しかしながら、遺伝子型１ｂで且つ高ウイルス量の患者は最も治療が難しく、その効果は約５０％程度に留まっている（非特許文献３）。この理由として、標準療法に対して治療抵抗性を示す遺伝子型１ｂのウイルス側の要因の他、リバビリンで生ずる貧血等の副作用により、薬剤量の減量が必要となり、治療効果不十分のために治療中断や中止となることの影響が大きいと考えられている（非特許文献１，４）。標準療法における副作用の発現頻度は、ヘモグロビン減少は５６．２～８４．９％、赤血球減少は５２．６～８２．９％と高頻度であり、貧血がリバビリンの重大な副作用の筆頭に掲げられている（非特許文献５，６）。実際、リバビリンの減量や中断の率は６０歳未満で３１．１％、６０歳以上では６９．４％と高率である（非特許文献４）。このため、リバビリンを用いて治療する際には、治療開始前に、血中ヘモグロビン値が１２ｇ／ｄＬ以上であることを確認することが求められている。心疾患又は既往がない場合には、血中ヘモグロビン値が１０ｇ／ｄＬ未満で、リバビリン投与が減量となり、８．５ｇ／ｄＬ未満で投与中止となる。一方、心疾患又は既往がある場合は、この基準に加え、さらに、治療開始前からヘモグロビン値が２ｇ／ｄＬ以上低下した場合、あるいはヘモグロビン値が１２ｇ／ｄＬ未満となった場合に、リバビリン投与が減量又は中止となる（非特許文献５，６）。こうしてリバビリンの副作用を減少させるためにリバビリン投与を減量または中止すると、リバビリンの治療効果も低下するために治療効果が低くなる（非特許文献７）。また、近年既存の標準的な治療法では高齢者ほど治療効果が低いことが報告されている（非特許文献３）。現在使用可能な薬剤では治療が困難なＣ型慢性肝炎患者の存在は、医療上で解決すべく大きな課題となっている。我が国ではＣ型慢性肝炎患者の７割以上は遺伝子型１ｂの患者であり、高齢者の患者の割合も高い。

　Ｃ型慢性肝炎患者に対する標準療法（ＩＦＮやＰＥＧ-ＩＦＮとリバビリンとの併用）による完治率（ウイルスが血中から完全に除去に至る最終治療効果が得られる確率）は、治療開始後の血中のＨＣＶ量が測定感度以下となる陰性化の時期や血中のＨＣＶ量の減少パターンを指標として、より詳細に推測することが可能である。

　この指標においては、治療開始から４週時点で陰性化した症例を「ＲＶＲ（Ｒａｐｉｄ　Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」、治療開始から１２週時点で血中のＨＣＶ量が投与前の１００分の１（２Ｌｏｇ）以下に低下した症例を「ＥＶＲ（Ｅａｒｌｙ　Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」に区分し、ＥＶＲは、さらに、１２週時点で陰性化した症例を「ｃＥＶＲ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｅａｒｌｙ　Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」、陰性化には至らない症例を「ｐＥＶＲ（Ｐａｒｔｉａｌ　Ｅａｒｌｙ　Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」に区分する。また、治療開始から１２週を超えて２４週時点で陰性化した症例を「ＬＶＲ（Ｌａｔｅ　Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」、治療開始から１２週時点では血中のＨＣＶ量が投与前の１００分の１以下に低下したが２４週時点で陰性化しなかった症例を「ＰＲ（Ｐａｒｔｉａｌ　Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ」、治療開始から２４週時点で陰性化しなかった症例を「ＮＲ（Ｎｏｎ　Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）」、Ｎｏｎ　Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒのうち治療開始から２４週時点でＨＣＶ量が投与前の１００分の１以下に至らなかった症例を「Ｎｕｌｌ　Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ」と区分する（非特許文献８）。

　これら区分と完治率との関係は、例えば、ＰＥＧ-ＩＦＮとリバビリンの併用で、４８週間治療した場合、遺伝子型１型で且つ高ウイルス量の患者における完治率は、ＲＶＲ症例で９０～１００％、ｃＥＶＲ症例で７１～７５％、ＬＶＲ症例で３６～４５％であり、２４週を超えて陰性化した症例では０～２％であった（非特許文献７、９）。すなわち、遺伝子型１型で且つ高ウイルス量の患者は、特に、１２週を超えて陰性化した場合には、標準療法による完治率が低い難治療患者である。

　近年、Ｃ型慢性肝炎難治症例を含むＣ型慢性肝炎患者の治療薬として、ＨＣＶの増殖を直接に抑制する薬剤の研究が進められてきている。これら薬剤は、標準療法であるＩＦＮとリバビリンの併用にさらに加えられ、３剤～多剤の併用で用いられることを特徴としており、Ｃ型慢性肝炎難治症例を含むＣ型慢性肝炎患者において、ＨＣＶを体内から早期に除去することが期待されている。しかしながら、ＨＣＶの増殖を直接に抑制する薬剤は、ＨＣＶに薬剤抵抗性を生じさせること、薬剤固有の副作用により治療完遂ができないことなど、いまだ解決すべき課題が指摘されており、現在、Ｃ型慢性肝炎難治症例に対する薬剤として、通常で使用できるものは存在しない（非特許文献１０）。また、高い治療効果を期待するには、リバビリンの併用が必要となるため、リバビリンによる副作用の問題は回避することができない。よって、難治性のＣ型慢性肝炎患者に対して、有効で、かつ安全性の高い薬剤が、医療上強く望まれている。

　一方、肝細胞障害抑制効果をもつ２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールは、ＩＦＮと組み合わせることで相乗的な抗ＨＣＶ活性を有することが報告されており、リバビリンを含まない２剤併用投与により、ウイルス性疾患の予防又は治療のための優れた薬剤となり得ることが期待されている（特許文献１）。

　しかしながら、難治性のＣ型慢性肝炎患者を対象とした有効性や安全性については、これまで報告されていない。

国際公開第２００８／００４６５３号

「ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」，（米国）,２００１年，３４５巻，Ｎｏ１，ｐ．４１－５２「ジャーナル・オブ・クリニカル・マイクロバイオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）」，（米国）,２００６年，ｐ．３１８－３２３「Ｂ型，Ｃ型肝炎治療における新たな問題点」，メディカル・ジャーナル社，２００８年，ｐ．１９－３３「ウイルス肝炎の新しい治療法」，メジカル・ビュー社，２００８年，２５巻，３号，ｐ．７６－８１「レベトールカプセル２００ｍｇ」２００７年２月改定（第７版）添付文書，シェリング・プラウ株式会社「コペガス錠２００ｍｇ」２００７年７月改定（第４版）添付文書，中外製薬株式会社「臨床薬理」肝胆膵，２００４年，４９巻（６），ｐ．１０９９－１１２１「ヘパトロジー（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ）」，（米国）,２００９年,４９巻，４号，ｐ．１３３５－１３７４「アンチバイラル・テラピー（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｔｈｅｒａｐｙ）」，（米国），２００８年，１３巻，ｐ．９－１６「ネイチャー・レビュー（Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ）」，（米国）,２００７年，６号，ｐ．９９１－１０００

　本発明は、このような状況に鑑みてなされたものであり、その目的は、難治性のＣ型慢性肝炎患者に対して、有効でかつ副作用の少ない薬剤を提供することにある。さらなる本発明の目的は、このような薬剤を用いた、難治性のＣ型慢性肝炎の治療の方法を提供することにある。

　本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとＩＦＮとを有効成分として組み合わせ、有効量で投与することにより、難治性のＣ型慢性肝炎であっても、効果的に治療しうることを見いだした。特に、この組み合わせは、ＩＦＮとリバビリンとの併用による標準療法により、２４週時点で血中のＨＣＶ量が陰性化に至ったが、その後、再発するに至った患者に対して、優れた効果を示した。また、ＩＦＮとリバビリンとの併用による標準療法において、２４週時点で血中のＨＣＶ量が陰性化に至らず、２４週以降に血中のＨＣＶ量が陰性化に至ったが、その後、再発し血中のＨＣＶ量が高ウイルス量に至った、あるいは２４週以降も陰性化に至らず、血中のＨＣＶ量が高ウイルス量である、さらに難治性の患者に対しても、優れた効果を示した。さらに、本発明者は、この組み合わせを投与した場合、標準療法と比較して、貧血の原因となる血中のヘモグロビンの低下を防止させることを見出した。

　即ち、本発明者は、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとＩＦＮとを有効成分として組み合わせた医薬が、難治性のＣ型慢性肝炎に有効で、しかも、安全性にも優れていることを見出し、本発明を完成するに至った。

　本発明は、より詳しくは、以下の発明を提供するものである。
（１）　２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとインターフェロンとの組み合わせを有効成分とする、難治性のＣ型慢性肝炎の治療のための薬剤。
（２）　血中のＣ型肝炎ウイルスが遺伝子型１ｂである患者を対象とする、（１）に記載の薬剤。
（３）　血中のＣ型肝炎ウイルス量が高ウイルス量である患者を対象とする、（２）に記載の薬剤。
（４）　インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを有効成分とする薬剤と、（１）に記載の薬剤との組み合わせであって、
（ａ）難治性のＣ型慢性肝炎患者に、インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを有効成分とする薬剤が投与され、
（ｂ）患者の血中のＣ型肝炎ウイルス量が、その投与後１２週を超えて陰性化した場合であって、かつ、その陰性化後に高ウイルス量となった場合に、（１）に記載の薬剤が投与される、
ことを特徴とする組み合わせ。
（５）　患者の血中のＣ型肝炎ウイルス量が、１２週から２４週において陰性化した場合であって、かつ、その陰性化後に高ウイルス量となった場合に、（１）に記載の薬剤が投与される、（４）に記載の組み合わせ。
（６）　インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを有効成分とする薬剤と、（１）に記載の薬剤との組み合わせであって、
（ａ）難治性のＣ型慢性肝炎患者に、インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを有効成分とする薬剤が投与され、
（ｂ）患者の血中のＣ型肝炎ウイルス量が、その投与後２４週を超えて陰性化した場合であって、かつ、その陰性化後に高ウイルス量となった場合、あるいはその投与後２４週を超えても陰性化しない場合に、（１）に記載の薬剤が投与される、
ことを特徴とする組み合わせ。
（７）　インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを有効成分とする薬剤と、（１）に記載の薬剤との組み合わせであって、
（ａ）難治性のＣ型慢性肝炎患者に、インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを有効成分とする薬剤が投与され、
（ｂ）その後、患者の血中のＣ型肝炎ウイルス量が減少した場合であって、かつ、患者の血中のヘモグロビン値が低値の場合に、（１）に記載の薬剤が投与される、
ことを特徴とする組み合わせ。
（８）　２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとインターフェロンとの組み合わせを、有効量投与することを含む、難治性のＣ型慢性肝炎の治療のための方法。
（９）　血中のＣ型肝炎ウイルスが遺伝子型１ｂである患者を対象とする、（８）に記載の方法。
（１０）　血中のＣ型肝炎ウイルス量が高ウイルス量である患者を対象とする、（９）に記載の方法。
（１１）　難治性のＣ型慢性肝炎の治療のための方法であって、
（ａ）患者に、インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを有効成分とする薬剤が投与され、
（ｂ）患者の血中のＣ型肝炎ウイルス量が、その投与後１２週を超えて陰性化した場合であって、かつ、その陰性化後に高ウイルス量となった場合に、（１）に記載の薬剤が投与される、
ことを特徴とする方法。
（１２）　患者の血中のＣ型肝炎ウイルス量が、１２週から２４週において陰性化した場合であって、かつ、その陰性化後に高ウイルス量となった場合に、請求項１に記載の薬剤が投与される、（１１）に記載の方法。
（１３）　難治性のＣ型慢性肝炎の治療のための方法であって、
（ａ）患者に、インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを有効成分とする薬剤が投与され、
（ｂ）患者の血中のＣ型肝炎ウイルス量が、その投与後２４週を超えて陰性化した場合であって、かつ、その陰性化後に高ウイルス量となった場合、あるいはその投与後２４週を超えても陰性化しない場合に、（１）に記載の薬剤が投与される、
ことを特徴とする方法。
（１４）　難治性のＣ型慢性肝炎の治療のための方法であって、
（ａ）患者に、インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを有効成分とする薬剤が投与され、
（ｂ）その後、患者の血中のＣ型肝炎ウイルス量が減少した場合であって、かつ、患者の血中のヘモグロビン値が低値の場合に、（１）に記載の薬剤が投与される、
ことを特徴とする方法。

　本発明により、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとＩＦＮとを有効成分とする難治性のＣ型慢性肝炎の治療のための薬剤、及び該薬剤を用いた難治性のＣ型慢性肝炎の治療の方法が提供された。２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとＩＦＮとを有効成分とする本発明の薬剤は、難治性のＣ型慢性肝炎に対して、優れた効果を示した。また、本発明の薬剤による治療では、標準療法における貧血という副作用の問題が顕著に抑制されていた。本発明によれば、難治性のＣ型慢性肝炎患者を対象として、有効性と安全性を兼ね備えた医療を行うことが可能となる。

図１は、リバビリンとＰＥＧ－ＩＦＮの併用による標準療法と、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとＰＥＧ－ＩＦＮの併用による本発明の療法における、１２週間までの血中ヘモグロビン値の変化を示す図である。図２は、リバビリンとＰＥＧ－ＩＦＮの併用による標準療法と、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとＰＥＧ－ＩＦＮの併用による本発明の療法における、２４週間までの血中ヘモグロビン値の変化を示す図である。

　本発明は、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとＩＦＮとの組み合わせを有効成分とする、難治性のＣ型慢性肝炎の治療のための薬剤、及び、この組み合わせを、有効量で投与することを含む、難治性のＣ型慢性肝炎の治療のための方法を提供する。

　本発明において、「Ｃ型慢性肝炎」とは、Ｃ型肝炎ウイルスが持続的に肝臓に感染して起こる肝臓の炎症性の疾患で、６ヶ月以上の感染が持続しているＣ型肝炎を意味する。また、「難治性のＣ型慢性肝炎」とは、ＩＦＮとリバビリンの組み合わせによる標準療法によっては完治が困難なタイプのＣ型慢性肝炎を意味する。典型的には、血中のＣ型肝炎ウイルスは遺伝子型１ｂであり、より典型的には高ウイルス量の患者である。ここで「高ウイルス量」とは、血中のウイルス量が１Ｍｅｑ／ｍＬ以上、５．０ＬｏｇＩＵ／ｍＬ（１００ＫＩＵ／ｍＬ）以上、及び３００ｆｍｏｌ／Ｌ以上、のいずれかの基準を満たす場合を意味する。血中のＣ型肝炎ウイルス量が高ウイルス量の患者は、標準療法による治療開始後、１２週を超えて、血中ウイルス量が陰性化した場合には、完治率が低いという特徴を有する。また、標準療法による治療開始後、２４週時点で血中のＨＣＶ量が陰性化に至らず、２４週以降に血中のＨＣＶ量が陰性化に至ったが、その後、再発し血中のＨＣＶ量が高ウイルス量に至った患者、あるいは２４週以降も陰性化に至らず、血中のＨＣＶ量が高ウイルス量である患者は、完治率が特に低いという特徴を有する。

　一方、血中ヘモグロビン値が低値の場合には、リバビリンを含む標準治療が開始あるいは達成できず、血中ウイルス量が陰性化しないという特徴を有する。ここで「ヘモグロビン値が低値の場合」とは、一般的には、ヘモグロビン値が、１０ｇ／ｄＬ未満である場合を意味する。但し、心疾患又はその既往歴がある場合における「ヘモグロビン値が低値の場合」には、１０ｇ／ｄＬ以上であっても、リバビリンを含む標準治療の開始後、２ｇ／ｄＬ以上低下した状態が継続した場合（例えば、４週間以上継続した場合）、及び、１０ｇ／ｄＬ未満であるため標準療法におけるリバビリン投与量を減量したが、その後１２ｇ／ｄＬ未満である状態が継続した場合（例えば、４週間以上継続した場合）をも含む意味である。

　本発明の薬剤の有効成分として用いられる「２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオール」は公知化合物であり、例えば、ＷＯ９７／０３０８８号公報の実施例２２（化合物２７）に記載の方法により得ることができる。２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールは、通常、例えば、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉末等、慣用の医薬製剤の形で経口投与することができる。また、静注、筋注等の注射剤等、慣用の医薬製剤の形で非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、腹腔内投与、直腸投与、経皮投与）投与することもできる。各種製剤は、通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて常法により製造することができる。上記の具体的な添加剤の例としては、例えば、乳糖、果糖、ブドウ糖、でん粉、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。

　本発明の薬剤における２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールの剤形、投与方法、投与量、投与期間、投与間隔、投与経路等は、例えば、患者の体重、年齢、血中ウイルス量、症状の程度等によって適宜設定することができ、ＩＦＮとの併用により抗ウイルス作用が奏効する範囲内であれば特に制限はない。例えば、１日１～１０００ｍｇを１回あるいは複数回に分けて、経口又は非経口投与される。好ましくは１日２５～８００ｍｇを２回に分けて経口又は非経口投与する。

　本発明の薬剤の有効成分として用いる「インターフェロン」としては、天然型ＩＦＮα（スミフェロン：大日本住友製薬社製など）、ＩＦＮα－２ａ、ＩＦＮα－２ｂ（イントロンＡ:シェリング・プラウ社製）、ＰＥＧ－天然型ＩＦＮα、ＰＥＧ－ＩＦＮα－２ａ（ペガシス:ロシュ社製・中外製薬社製）、ＰＥＧ－ＩＦＮα－２ｂ（ペグイントロンＡ:シェリング・プラウ社製）、天然型ＩＦＮβ（ＩＦＮβモチダ：持田製薬社製、フェロン：東レ社製）、ＰＥＧ－ＩＦＮβ、天然型ＩＦＮγ、コンセンサスＩＦＮ（アドバフェロン：アステラス製薬社製など）若しくはＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮ、長時間型ＩＦＮなどの治療に用いられるＩＦＮ誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ＩＦＮα－２ｂやＩＦＮα－２ａであり、より好ましくは、ＰＥＧ化されたものである。

　本発明の薬剤におけるＩＦＮの剤型、投与方法、投与量、投与期間、投与間隔、投与経路等は、例えば、患者の体重、年齢、血中ウイルス量、症状の程度等によって適宜設定することができ、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとの併用により抗ウイルス作用が奏効する範囲内であれば特に制限はない。国内の治療ガイドラインでは、遺伝子型１ｂで高ウイルス量の症例の場合、ＰＥＧ－ＩＦＮとリバビリンの併用の４８週間投与が基本とされているが、一部症例に対しては治療効果を上げるため７２週間まで延長投与も選択可能となっている。本発明の薬剤におけるＩＦＮの投与期間は、必ずしもこのガイドラインに沿った期間に限定されるものではなく、投与するＩＦＮの種類や剤型によって適宜変更することができる。また、ＩＦＮは、通常、皮下、静脈内、または筋肉内に投与するが、医療上有効である限り、他の非経口的方法（例えば、鼻スプレー、経皮、坐薬等による）や経口用ＩＦＮを用いた経口的方法であってもよい。例えば、通常、ＩＦＮは１日６００～１０００万単位を、２週～８週連日投与後、２２週～４６週間歇投与する。また、ＰＥＧ－ＩＦＮα－２ａでは１８０μｇ／人、ＰＥＧ－ＩＦＮα－２ｂでは１．５μｇ／ｋｇを週1回皮下投与で４８週以上連続して投与する。

　本発明の薬剤における２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールと、ＩＦＮとの組み合わせは、難治性のＣ型慢性肝炎の治療に有効である限り、特に制限はない。例えば、ＩＦＮは1週間当たりＰＥＧ－ＩＦＮα－２ａの１８０μｇあるいはＰＥＧ化ＩＦＮα－２ｂの１．５μｇ／ｋｇであり、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールの用量は１日１ｍｇ～１０００ｍｇの範囲内から適宜決められるが、１日２５ｍｇ～８００ｍｇを投与する。２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとＩＦＮ各々の適切な投与量や投与間隔は、制御された臨床試験により決定され得る。

　本発明の薬剤は、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールと、ＩＦＮとを併用投与するものであるが、本発明における「併用」には、それぞれの単独製剤の形態で同時に又は時間差をおいて投与することを包含する。また、各成分の投与回数は同じであっても異なっていてもよい。従って、本発明の薬剤は、２種の有効成分を１つの組成物中に含む１剤系の薬剤であってもよいし、２種の有効成分を別々の組成物中に含む２剤系の薬剤であってもよい。

　本発明の薬剤は、患者への標準療法（ＩＦＮとリバビリンとの組み合わせ）の適用後に、投与することもできる。本発明の薬剤のこの投与態様においては、まず、患者に、ＩＦＮとリバビリンとの組み合わせを有効成分とする薬剤が投与され、ＩＦＮとリバビリンとの組み合わせの効果によって投与後１２週を超えて陰性化した場合であって、かつ、陰性化した後に高ウイルス量となった場合に、本発明の薬剤が投与される。また、患者に、ＩＦＮとリバビリンとの組み合わせを有効成分とする薬剤が投与され、ＩＦＮとリバビリンとの組み合わせの効果によって投与後２４週を超えて陰性化した場合であって、かつ、その陰性化後に高ウイルス量となった場合、あるいはその投与後２４週を超えても陰性化しない場合にに、本発明の薬剤が投与される。また、ＩＦＮとリバビリンとの組み合わせの効果によって患者の血中のＣ型肝炎ウイルス量が減少するが、患者の血中のヘモグロビン値が低値のため（貧血等の副作用のため）、標準の投与量の投与継続が困難の場合に、本発明の薬剤が投与される。ここで「ヘモグロビン値が低値の場合」とは、一般的には、ヘモグロビン値が、１０ｇ／ｄＬ未満である場合を意味する。但し、心疾患又はその既往歴がある患者における「ヘモグロビン値が低値の場合」には、１０ｇ／ｄＬ以上であっても、リバビリン投与開始後、２ｇ／ｄＬ以上低下した状態が継続した場合（例えば、４週間以上継続した場合）、及び、１０ｇ／ｄＬ未満であるため標準療法におけるリバビリン投与量を減量したが、その後１２ｇ／ｄＬ未満である状態が継続した場合（例えば、４週間以上継続した場合）をも含む意味である。本発明の薬剤の投与対象となる患者は、好ましくは、ＩＦＮとリバビリンとの組み合わせを有効成分とする薬剤が投与された後、１２週から２４週に血中のＣ型肝炎ウイルス量が陰性化し、かつ、陰性化後に高ウイルス量となった患者、ＩＦＮとリバビリンとの組み合わせを有効成分とする薬剤が投与された後、２４週を超えて陰性化した場合であって、かつ、その陰性化後に高ウイルス量となった患者、あるいはＩＦＮとリバビリンとの組み合わせを有効成分とする薬剤の投与後２４週を超えても陰性化しない患者である。本発明の薬剤は、このように標準療法との組み合わせで、患者に適用することも可能である。

　以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
[実施例１]　Ｃ型慢性肝炎難治症例（ＬＶＲ症例）における２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとＰＥＧ－ＩＦＮによる抗ウイルス作用の検討
　遺伝子型１ｂのＨＣＶに感染しＣ型慢性肝炎となり、遺伝子型１ｂで且つ高ウイルス量のＣ型慢性肝炎の標準治療であるＰＥＧ－ＩＦＮとリバビリンの４８週の併用療法を施行し、１２週時点で血中ＨＣＶ量が陰性化に至らず２４週時点で血中のＨＣＶ量が陰性化に至った（ＬＶＲ症例）が、その後、再発し血中のＨＣＶ量が高ウイルス量に至ったＣ型慢性肝炎難治症例の患者２１名（男性９名、女性１２名）を対象とした。対象患者には、２５ｍｇまたは４００ｍｇの２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールを含む細粒剤を１日２回経口投与し、かつ、ＰＥＧ－ＩＦＮα－２ａ（ペガシス:ロシュ社製・中外製薬社製）を１８０μｇ/週で皮下投与し、これを１２週間続けた（以下、それぞれ「５０ｍｇ/日投与群」、「８００ｍｇ/日投与群」と記す）。投与前および１２週までの血中ＨＣＶ量ならびに安全性（臨床検査値異常：血中ヘモグロビン値）の推移を検討した。血中ＨＣＶ量の測定は、ＴａｑＭａｎ^(R)ＰＣＲ法を用い、陰性化の基準は１．２ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満とした。

　表１に、５０ｍｇ/日投与群、８００ｍｇ/日投与群の患者の背景を示した。両投与群全体の患者背景としては、性別は、男性が９名（４２．９％）、女性が１２名（５７．１％）、年齢は、平均年齢５９．１歳であり最少年齢３５歳、最高年齢６７歳であり、６０歳を基準とした場合では、６０歳未満９名（４２．９％）、６０歳以上１２名（５７．１％）であった。投与前の患者の血中ＨＣＶ量は、平均で６．３７ＬｏｇＩＵ／ｍＬであり、最小値５．００ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、最大値７．２０ＬｏｇＩＵ／ｍＬであり、高ウイルス量の基準である５．００ＬｏｇＩＵ／ｍＬを上回り、いずれも遺伝子型１ｂの感染患者であった。

　表２に１２週時の血中ＨＣＶ量の陰性化率を示した。前治療のＰＥＧ‐ＩＦＮとリバビリンの併用の標準療法では１２週時の血中ＨＣＶ量の陰性化率は０％であるのに対して、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとＰＥＧ‐ＩＦＮα－２ａの投与群全体では、５７．１％が陰性化した。

　表３に、性別で分類した結果を示した。１２週時の血中ＨＣＶ量の陰性化率は、男性と女性でいずれも前治療での陰性化率の０％を顕著に上回った。

　表４に年齢で分類した結果を示した。１２週時の血中ＨＣＶ量の陰性化率は、６０歳未満と６０歳以上でいずれも前治療での陰性化率の０％を顕著に上回った。

　なお、２５ｍｇまたは４００ｍｇの２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールを含む細粒剤を１日２回経口投与し、かつ、ＰＥＧ－ＩＦＮα－２ａ（ペガシス:ロシュ社製・中外製薬社製）を１８０μｇ/週で皮下投与した上記症例の中で、１２週時までに血中のＨＣＶ量が陰性化に至り、その後、４８週まで投与を継続した症例では、３例中２例が、投与期間の４８週間、血中のＨＣＶ量の陰性化が継続した。この症例では、その後２４週間の無治療期間の後でも再発することなく、完治に至った。
[実施例２]　Ｃ型慢性肝炎難治症例（ＬＶＲ症例）における２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとＰＥＧ－ＩＦＮによる血中ヘモグロビン値への影響の検討
　図１に、患者の血中のヘモグロビン値の変化を示した。前治療のＰＥＧ‐ＩＦＮとリバビリンの併用の標準療法では、投与５週(３５日)までに血中ヘモグロビン値が平均値で１１．０ｇ/ｄＬ以下となる明らかな減少が見られたのに対して、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとＰＥＧ‐ＩＦＮα－２ａの投与では、いずれの用量でも平均値で１２．０ｇ/ｄＬ以下に至ることはなくヘモグロビン値の減少は明らかに軽度であった。

　上記したように、リバビリンを用いた治療をする際には、治療開始前に、血中ヘモグロビン値が１２ｇ／ｄＬ以上であることを確認することが求められており、それ未満の場合には、投与されるリバビリンの減量又は中止の対象となる。しかしながら、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとＩＦＮの併用する本発明の方法には、このようなヘモグロビンの減少が認められなかった。このため、治療を中断または断念する患者はいなかった。
[実施例３]　Ｃ型慢性肝炎難治症例（ＮＲ症例）における２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとＰＥＧ－ＩＦＮによる抗ウイルス作用の検討
　遺伝子型１ｂのＨＣＶに感染してＣ型慢性肝炎となり、特に難治性が高い、下記患者（計１２名；男性７名、女性５名）を対象とした。

　（１）遺伝子型１ｂで且つ高ウイルス量のＣ型慢性肝炎の標準治療であるＰＥＧ－ＩＦＮとリバビリンの４８週の併用療法を施行し、２４週時点で血中ＨＣＶ量が陰性化に至らず、２４週以降に血中のＨＣＶ量が陰性化に至ったが、その後、再発し血中のＨＣＶ量が高ウイルス量に至った患者（ＮＲ症例）
　（２）治療開始から１２週時点では血中のＨＣＶ量が投与前の１００分の１以下に低下したが２４週以降も陰性化に至らない患者（ＰＲ症例）であって、血中のＨＣＶ量が高ウイルス量である患者（ＮＲ症例）
　これら対象患者（ＮＲ症例）には、２５ｍｇまたは４００ｍｇの２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールを含む細粒剤を１日２回経口投与し、かつ、ＰＥＧ－ＩＦＮα－２ａ（ペガシス:ロシュ社製・中外製薬社製）を１８０μｇ/週で皮下投与し、これを２４週間続けた（以下、それぞれ「５０ｍｇ/日投与群」、「８００ｍｇ/日投与群」と記す）。投与前および２４週までの血中ＨＣＶ量ならびに安全性（臨床検査値異常：血中ヘモグロビン値）の推移を検討した。血中ＨＣＶ量の測定は、ＴａｑＭａｎ^(R)ＰＣＲ法を用い、陰性化の基準は１．２ＬｏｇＩＵ／ｍＬ未満とした。

　表５に、５０ｍｇ/日投与群、８００ｍｇ/日投与群の患者の背景を示した。両投与群全体の患者背景としては、性別は、男性が７名（５８．３％）、女性が５名（４７．１％）、年齢は、平均年齢５８．３歳であり、最少年齢４３歳、最高年齢６９歳であり、６０歳を基準とした場合では、６０歳未満６名（５０．０％）、６０歳以上６名（５０．０％）であった。投与前の患者の血中ＨＣＶ量は、平均で６．６６ＬｏｇＩＵ／ｍＬであり、最小値５．３０ＬｏｇＩＵ／ｍＬ、最大値７．４０ＬｏｇＩＵ／ｍＬであり、高ウイルス量の基準である５．００ＬｏｇＩＵ／ｍＬを上回り、いずれも遺伝子型１ｂの感染患者であった。

　表６に２４週時の血中ＨＣＶ量の陰性化率を示した。前治療のＰＥＧ‐ＩＦＮとリバビリンの併用の標準療法では２４週時の血中ＨＣＶ量の陰性化率は０％であるのに対して、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとＰＥＧ‐ＩＦＮα－２ａの投与群全体では、５０．０％が陰性化した。

　表７に、性別で分類した結果を示した。２４週時の血中ＨＣＶ量の陰性化率は、男性と女性でいずれも前治療での陰性化率の０％を顕著に上回った。

　表８に年齢で分類した結果を示した。２４週時の血中ＨＣＶ量の陰性化率は、６０歳未満と６０歳以上でいずれも前治療での陰性化率の０％を顕著に上回った。

　[実施例４]　Ｃ型慢性肝炎難治症例（ＮＲ症例）における２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとＰＥＧ－ＩＦＮによる血中ヘモグロビン値への影響の検討
　図２に、患者の血中のヘモグロビン値の変化を示した。前治療のＰＥＧ‐ＩＦＮとリバビリンの併用の標準療法では、投与２４週(１６８日)までに血中ヘモグロビン値が平均値で１１．０ｇ/ｄＬ程度となる明らかな減少が見られた。一方、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとＰＥＧ‐ＩＦＮα－２ａの投与において、５０ｍｇの用量では平均値で１２．０ｇ/ｄＬ以下に至ることはなく、また８００ｍｇの用量では平均値で１２．０ｇ/ｄＬ以下に至ることはあるものの、これらの患者は治療開始前で平均値で１４．０ｇ/ｄＬ以下であり減少の程度は小さく、ヘモグロビン値の減少は軽度であった。

　上記したように、リバビリンを用いた治療をする際には、治療開始前に、血中ヘモグロビン値が１２ｇ／ｄＬ以上であることを確認することが求められており、それ未満の場合には、投与されるリバビリンの減量又は中止の対象となる。しかしながら、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとＩＦＮの併用する本発明の方法では、８００ｍｇの用量でヘモグロビンの減少が認められたものの、軽微であったことから、治療を中断または断念する患者はいなかった。

　本発明の薬剤は、血中のウイルス量（ＨＣＶ‐ＲＮＡ）が高ウイルス量を示すＣ型慢性肝炎患者、特に、血中のウイルス（ＨＣＶ‐ＲＮＡ）が遺伝子型１ｂであるＣ型慢性肝炎患者、あるいはＩＦＮとリバビリンの組み合わせによる標準療法を適用後、再発したＣ型慢性肝炎患者、に対して高い治療の効果を示すことができる。また、本発明の薬剤による治療では、標準療法における貧血という副作用の問題が顕著に少ない。本発明の薬剤は、その高い有効性と安全性から、ＨＣＶの増殖を直接に抑制する薬剤などとの併用にも適しており、また、従来療法では治療が高度に困難なＨＣＶサブタイプが出現した場合への適用も期待できる。

Claims

　２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとインターフェロンとの組み合わせを有効成分とする、難治性のＣ型慢性肝炎の治療のための薬剤。
　血中のＣ型肝炎ウイルスが遺伝子型１ｂである患者を対象とする、請求項１に記載の薬剤。
　血中のＣ型肝炎ウイルス量が高ウイルス量である患者を対象とする、請求項２に記載の薬剤。
　インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを有効成分とする薬剤と、請求項１に記載の薬剤との組み合わせであって、
（ａ）難治性のＣ型慢性肝炎患者に、インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを有効成分とする薬剤が投与され、
（ｂ）患者の血中のＣ型肝炎ウイルス量が、その投与後１２週を超えて陰性化した場合であって、かつ、その陰性化後に高ウイルス量となった場合に、請求項１に記載の薬剤が投与される、
ことを特徴とする組み合わせ。
　患者の血中のＣ型肝炎ウイルス量が、１２週から２４週において陰性化した場合であって、かつ、その陰性化後に高ウイルス量となった場合に、請求項１に記載の薬剤が投与される、請求項４に記載の組み合わせ。
　インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを有効成分とする薬剤と、請求項１に記載の薬剤との組み合わせであって、
（ａ）難治性のＣ型慢性肝炎患者に、インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを有効成分とする薬剤が投与され、
（ｂ）患者の血中のＣ型肝炎ウイルス量が、その投与後２４週を超えて陰性化した場合であって、かつ、その陰性化後に高ウイルス量となった場合、あるいはその投与後２４週を超えても陰性化しない場合に、請求項１に記載の薬剤が投与される、
ことを特徴とする組み合わせ。
　インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを有効成分とする薬剤と、請求項１に記載の薬剤との組み合わせであって、
（ａ）難治性のＣ型慢性肝炎患者に、インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを有効成分とする薬剤が投与され、
（ｂ）その後、患者の血中のＣ型肝炎ウイルス量が減少した場合であって、かつ、患者の血中のヘモグロビン値が低値の場合に、請求項１に記載の薬剤が投与される、
ことを特徴とする組み合わせ。
　２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールとインターフェロンとの組み合わせを、有効量投与することを含む、難治性のＣ型慢性肝炎の治療のための方法。
　血中のＣ型肝炎ウイルスが遺伝子型１ｂである患者を対象とする、請求項８に記載の方法。
　血中のＣ型肝炎ウイルス量が高ウイルス量である患者を対象とする、請求項９に記載の方法。
　難治性のＣ型慢性肝炎の治療のための方法であって、
（ａ）患者に、インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを有効成分とする薬剤が投与され、
（ｂ）患者の血中のＣ型肝炎ウイルス量が、その投与後１２週を超えて陰性化した場合であって、かつ、その陰性化後に高ウイルス量となった場合に、請求項１に記載の薬剤が投与される、
ことを特徴とする方法。
　患者の血中のＣ型肝炎ウイルス量が、１２週から２４週において陰性化した場合であって、かつ、その陰性化後に高ウイルス量となった場合に、請求項１に記載の薬剤が投与される、請求項１１に記載の方法。
　難治性のＣ型慢性肝炎の治療のための方法であって、
（ａ）患者に、インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを有効成分とする薬剤が投与され、
（ｂ）患者の血中のＣ型肝炎ウイルス量が、その投与後２４週を超えて陰性化した場合であって、かつ、その陰性化後に高ウイルス量となった場合、あるいはその投与後２４週を超えても陰性化しない場合に、請求項１に記載の薬剤が投与される、
ことを特徴とする方法。
　難治性のＣ型慢性肝炎の治療のための方法であって、
（ａ）患者に、インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを有効成分とする薬剤が投与され、
（ｂ）その後、患者の血中のＣ型肝炎ウイルス量が減少した場合であって、かつ、患者の血中のヘモグロビン値が低値の場合に、請求項１に記載の薬剤が投与される、
ことを特徴とする方法。