ITRM20110438A1 - PROCEDURE FOR THE REALIZATION VIA PLASMA OF NANOMETRIC THICKNESS COATS THAT ALLOW THE CONTROLLED RELEASE OF SILVER IONS OR OTHER ELEMENTS, OR MOLECULES OF BIOMEDICAL INTEREST, SOLID PRODUCTS, AND SO COATED PRODUCTS. - Google Patents

Description

Procedimento per la realizzazione via plasma di rivestimenti di spessore nanometrico che permettano il rilascio controllato di ioni argento o di altri elementi, o di molecole di interesse biomedico, da prodotti solidi, e prodotti così rivestiti Process for the realization via plasma of nanometric thickness coatings that allow the controlled release of silver ions or other elements, or molecules of biomedical interest, from solid products, and thus coated products

La presente invenzione ha per oggetto la realizzazione di coating di spessore nanometrico, eventualmente multistrato, con proprietà di rilascio di ioni, farmaci, composti o molecole antibatteriche, composti o molecole di altro tipo di interesse in medicina e biologia (quali ad esempio fattori di crescita, antibiotici, anticoncezionali, farmaci antitrombotici, ormoni, ecc.), e proprietà superficiali di interesse biomedico (quali ad esempio carattere idrofilo o idrofobo, capacità di scoraggiare o favorire l'adsorbimento di biomolecole, cellule e tessuti biologici, aumentare o diminuire la lubricità) , modulabili, controllabili e perfettamente indipendenti tra di loro, atti a migliorare le prestazioni di dispositivi medici o di uso comune. The present invention relates to the realization of nanometric thickness coatings, possibly multilayer, with release properties of ions, drugs, compounds or antibacterial molecules, compounds or molecules of other types of interest in medicine and biology (such as growth factors , antibiotics, contraceptives, antithrombotic drugs, hormones, etc.), and superficial properties of biomedical interest (such as, for example, hydrophilic or hydrophobic, the ability to discourage or promote the adsorption of biomolecules, biological cells and tissues, increase or decrease lubricity ), modular, controllable and perfectly independent from each other, designed to improve the performance of medical or commonly used devices.

Per ragioni di chiarezza, si precisa che nel seguito vengono adottati, con lo stesso significato di "coating", anche i termini "strato", "rivestimento" e "film". Inoltre, si precisa che lo strato contenente la sostanza da rilasciare viene indicato come "matrice", mentre lo strato che controlla il suo rilascio viene indicato come "barriera". Con il termine generico "riserva" si intende tutto il materiale o lo strato contenente la molecola o gli atomi oggetto del rilascio. Si precisa infine che il termine "substrato" può indicare sia il supporto su cui à ̈ applicato il multistrato secondo l'invenzione che la sostanza da rilasciare sulla quale à ̈ applicato il solo strato barriera. Nella presente invenzione il termine "precursore" indica il gas di alimentazione dei processi di deposizione plasmo chimica. For reasons of clarity, it is specified that in the following the terms "layer", "coating" and "film" are adopted with the same meaning as "coating". Furthermore, it should be noted that the layer containing the substance to be released is referred to as the "matrix", while the layer that controls its release is referred to as the "barrier". The generic term "reserve" means all the material or layer containing the molecule or atoms subject to the release. Finally, it should be noted that the term "substrate" can indicate both the support on which the multilayer according to the invention is applied and the substance to be released on which only the barrier layer is applied. In the present invention, the term "precursor" indicates the feed gas of the chemical plasma deposition processes.

In US 2009/0035341 Al uno strato barriera à ̈ ottenuto, per polimerizzazione al plasma, su un sottostante strato matrice di sola sostanza biocida da rilasciare, ad esempio di solo argento. In WO 2010/084351A1 non à ̈ invece previsto alcuno strato barriera, da deposizione plasmochimica, sovrastante lo strato matrice che ingloba la sostanza antimicrobica da rilasciare, ad esempio l'argento. In US 2009/0035341 Al a barrier layer is obtained, by plasma polymerization, on an underlying matrix layer of only biocidal substance to be released, for example of only silver. In WO 2010 / 084351A1, on the other hand, there is no barrier layer, from plasmochemical deposition, overlying the matrix layer that incorporates the antimicrobial substance to be released, for example silver.

Uno schema delle possibili configurazioni del multistrato à ̈ mostrato in figura 1, che riporta esempi dove la sostanza da rilasciare à ̈ in forma di particelle libere, o incluse nel substrato o disperse in un coating depositato su di esso, o in forma di coating depositato sul substrato, o costituisce lo stesso substrato. A scheme of the possible configurations of the multilayer is shown in figure 1, which shows examples where the substance to be released is in the form of free particles, or included in the substrate or dispersed in a coating deposited on it, or in the form of a deposited coating. on the substrate, or constitutes the substrate itself.

L'argento, come esempio di sostanza da rilasciare, ha ampio spettro di azione contro batteri, virus, muffe e spore; nel caso di coating multistrato contenenti argento le proprietà antibatteriche derivano dal rilascio di ioni Ag<+>dallo strato aderente al substrato, rilascio che può essere dosato. Hanno proprietà antibatteriche simili all'argento anche altri metalli o ossidi, come rame, zinco, biossido di titanio (TiO2), titanio, oro, carbonio, gallio, oltre che sostanze organiche di vario tipo, tra cui gli antibiotici. Silver, as an example of a substance to be released, has a broad spectrum of action against bacteria, viruses, molds and spores; in the case of multilayer coatings containing silver, the antibacterial properties derive from the release of Ag <+> ions from the layer adhering to the substrate, a release that can be dosed. Other metals or oxides, such as copper, zinc, titanium dioxide (TiO2), titanium, gold, carbon, gallium, as well as various types of organic substances, including antibiotics, have antibacterial properties similar to silver.

Le proprietà superficiali di interesse biomedico (es. stimolazione o inibizione della adesione cellulare) del multistrato attengono alla superficie dello strato esterno del coating , e possono essere predeterminate, per esempio per favorire o scoraggiare l'adsorbimento di biomolecole e/o l'adesione di cellule e tessuti. Nel primo caso si parlerà di coating celi- e/o protein-adhesive, nel secondo caso di film unfouling. Allo strato esterno à ̈ attribuita anche la capacità di controllare la quantità rilasciata di argento o di altre sostanze incluse nel multistrato. The surface properties of biomedical interest (e.g. stimulation or inhibition of cell adhesion) of the multilayer pertain to the surface of the outer layer of the coating, and can be predetermined, for example to favor or discourage the adsorption of biomolecules and / or the adhesion of cells and tissues. In the first case we will talk about celi- and / or protein-adhesive coating, in the second case of unfouling film. The ability to control the released quantity of silver or other substances included in the multilayer is also attributed to the outer layer.

Tutti gli strati esterni in grado di modulare il rilascio, oggetto della presente invenzione, sono realizzati mediante plasmi "freddi"; il substrato e gli strati interni del multistrato possono essere realizzati via plasma, oppure in altro modo, a seconda dell'applicazione. All the external layers capable of modulating the release, object of the present invention, are made by means of "cold" plasmas; the substrate and the internal layers of the multilayer can be made via plasma, or in another way, depending on the application.

Il plasma à ̈ gas parzialmente ionizzato, ricco di specie attive (es. atomi, ioni, elettroni, radicali) generate da frammentazione, ionizzazione e ricombinazione di molecole, atomi, ioni del gas di partenza, attraverso l'applicazione di energia (es. calore, o campi elettromagnetici). Lo stato di plasma, presente in natura (es. le stelle, le fiamme, i fulmini, le aurore boreali), può essere prodotto artificialmente in condizioni di equilibrio (es. plasmi per saldature, torce per l'incenerimento di rifiuti) o di non equilibrio termodinamico (es. lampade al neon, TV al plasma, etc.). Nel primo caso si parla di plasmi "caldi", caratterizzati da temperatura altissime, anche intorno ai 10.000 K. I plasmi di non equilibrio, o "freddi", di interesse per la presente invenzione, hanno invece temperatura prossima a quella ambiente, e sono di interesse per trattamento di materiali in svariate applicazioni, tra cui quelle in ambito biomedico. Plasma is a partially ionized gas, rich in active species (eg atoms, ions, electrons, radicals) generated by fragmentation, ionization and recombination of molecules, atoms, ions of the starting gas, through the application of energy (eg. heat, or electromagnetic fields). The state of plasma, present in nature (e.g. stars, flames, lightning, northern lights), can be artificially produced in equilibrium conditions (e.g. welding plasmas, torches for waste incineration) or non-thermodynamic equilibrium (e.g. neon lamps, plasma TVs, etc.). In the first case we speak of "hot" plasmas, characterized by very high temperatures, even around 10,000 K. of interest for the treatment of materials in various applications, including those in the biomedical field.

In reattori opportunamente configurati à ̈ possibile esporre i materiali a plasmi freddi, modificandone la superficie in processi di: etching (ablazione chimica del materiale); deposizione di film sottili (PE-CVD, Plasma Enhanced-Chemical Vapour Deposition),- trattamento (innesto, grafting di gruppi chimici alla superficie del substrato); sputtering (ablazione fisica del materiale). Via plasma freddo à ̈ possibile trattare in modo molto versatile materiali convenzionali termolabili, come polimeri, carta, pelli e tessuti. Variando i parametri sperimentali (es. natura e flusso del gas/vapore di alimentazione, pressione, potenza, etc.) si possono variare le proprietà chimico/fisiche superficiali dei materiali (es. carat-tere idrofobo/idrofilo, biocompatibilità, etc.), lasciandone inalterate struttura e proprietà massive. Questo rappresenta un indiscutibile vantaggio per materiali di interesse biome-dico (es. protesi, biosensori, dispositivi, etc,) per i quali le interazioni con l'organismo ospite o con fluidi biologici à ̈ principalmente localizzata a livello dell'interfaccia materiale/ambiente biologico. In suitably configured reactors it is possible to expose the materials to cold plasmas, modifying their surface in processes of: etching (chemical ablation of the material); thin film deposition (PE-CVD, Plasma Enhanced-Chemical Vapor Deposition), - treatment (grafting, grafting of chemical groups to the substrate surface); sputtering (physical ablation of the material). Using cold plasma it is possible to treat in a very versatile way conventional thermolabile materials, such as polymers, paper, leather and fabrics. By varying the experimental parameters (e.g. nature and flow of the supply gas / steam, pressure, power, etc.), the surface chemical / physical properties of the materials can be varied (e.g. hydrophobic / hydrophilic character, biocompatibility, etc.) , leaving its massive structure and properties unaltered. This represents an indisputable advantage for materials of biological interest (e.g. prostheses, biosensors, devices, etc.) for which the interactions with the host organism or with biological fluids are mainly localized at the material / environment interface. biological.

I processi plasmochimici permettono di modificare a temperatura ambiente la chimica e le proprietà degli strati più superficiali dei materiali, lasciandone inalterate struttura e composizione massiva. Altri vantaggi sono: la versatilità, l'assenza di solventi, la minima quantità di reagenti, il trascurabile impatto ambientale, il basso costo di processo, la possibilità di scalare i processi su prodotti di grandi dimensioni, e l'integrabilità in linee di produzione. The plasmochemical processes make it possible to modify the chemistry and properties of the most superficial layers of materials at room temperature, leaving their massive structure and composition unaltered. Other advantages are: the versatility, the absence of solvents, the minimum quantity of reagents, the negligible environmental impact, the low cost of the process, the possibility of scaling the processes on large products, and the integration into production lines. .

Coating depositati in plasmi alimentati con monomeri volatili caratterizzati da unità EtilenOssido (-CH2CH2O-, EO), possono esibire struttura chimica simile ai polimeri PoliEtilenOssido (PEO) o PoliEtilenGlicole (PEG), e per questo sono detti PEO-like. Il concetto di film "PEO-like" à ̈ esteso in questa invenzione a film che hanno una percentuale di gruppi etere misurabile con la tecnica X-rays Photoelectron Spectroscopy (XPS) compresa tra 10% e 100%, quindi anche molto lontani per composizione chimica dai polimeri PEO e PEG. Per la loro grande affinità con l'acqua film PEO-like con una percentuale di gruppi etere tra il 65% e il 100% riferite a tutte le altre funzionalità del carbonio (carbossile, carbonile, alcol, etc) si comportano come idrogeli e scoraggiano, in vitro, l'adsorbimento di proteine, l'adesione cellulare e la formazione di biofilm (effetto unfouling). Coatings deposited in plasmas fed with volatile monomers characterized by Ethylene Oxide (-CH2CH2O-, EO) units, can exhibit chemical structure similar to Polyethylene Oxide (PEO) or PolyethyleneGlycol (PEG) polymers, and for this reason they are called PEO-like. The concept of "PEO-like" film is extended in this invention to films that have a percentage of ether groups measurable with the X-rays Photoelectron Spectroscopy (XPS) technique comprised between 10% and 100%, therefore also very far in composition. chemistry from PEO and PEG polymers. Due to their great affinity with water, PEO-like films with a percentage of ether groups between 65% and 100% referring to all the other carbon functionalities (carboxyl, carbonyl, alcohol, etc.) behave like hydrogels and discourage , in vitro, protein adsorption, cell adhesion and biofilm formation (unfouling effect).

Alimentando il plasma con gas/vapori di altre sostanze, à ̈ possibile depositare coating di natura diversa, anch'essi utilizzabili per modulare il rilascio di sostanze da substra-ti di interesse biomedico e, contemporaneamente, di modularne le proprietà superficiali. By feeding the plasma with gases / vapors of other substances, it is possible to deposit coatings of a different nature, which can also be used to modulate the release of substances from substrates of biomedical interest and, at the same time, to modulate their surface properties.

Vìa plasma à ̈ anche possibile depositare coating nano compositi in cui, cioà ̈, siano disperse particelle (cluster ) di argento, di altri metalli, di ossidi degli stessi o di al-tri composti (es. idrossiapatite) di dimensioni nanometriche in matrici non necessariamente di natura PEO-like ma anche di altra natura organica e inorganica. Coating contenenti cluster di argento dispersi in matrice PEO-like, detti Ag/PEO-like, in ambiente acquoso rilasciano ioni Ag+, di provato effetto antibatterico, per esempio nei confronti di batteri particolarmente resìstenti ai comuni antibiotici, quali Pseudomonas aeuriginosa e Staphilococcus epidermidis. Via plasma it is also possible to deposit nano composite coatings in which, that is, particles (clusters) of silver, other metals, oxides of the same or other compounds (e.g. hydroxyapatite) of nanometric dimensions are dispersed in matrices not necessarily of a PEO-like nature but also of another organic and inorganic nature. Coatings containing clusters of silver dispersed in a PEO-like matrix, called Ag / PEO-like, in aqueous environment release Ag + ions, with a proven antibacterial effect, for example against bacteria particularly resistant to common antibiotics, such as Pseudomonas aeuriginosa and Staphilococcus epidermidis.

Oltre alla citata attività antibatterica, à ̈ anche possibile depositare, ad esempio su dispositivi medici o su strutture note come scaffold, coating in cui siano dispersi ormoni, farmaci, proteine e quant'altro possa essere in grado di interferire nei processi biologici, controllandone il rilascio e modulandone in tal modo gli effetti. In addition to the aforementioned antibacterial activity, it is also possible to deposit, for example on medical devices or structures known as scaffolds, coatings in which hormones, drugs, proteins and anything else may be able to interfere in biological processes, controlling their release and thus modulating its effects.

La presente invenzione permette di modulare la quantità rilasciata, di ioni argento o di altri ioni o di altre sostanze, ed i conseguenti effetti di interesse biomedico. Per esempio il blocco dei recettori per i vari fattori di crescita (epiteliale, vascolare, nervoso) o, al contrario, la stimolazione di detti recettori. Il campo di applicazione risulta, pertanto, infinito, o per lo meno vasto quanto lo sono le conoscenze sulle possibili interazioni con la materia vivente. The present invention allows to modulate the released quantity of silver ions or other ions or other substances, and the consequent effects of biomedical interest. For example, the blocking of the receptors for the various growth factors (epithelial, vascular, nervous) or, on the contrary, the stimulation of said receptors. The field of application is therefore infinite, or at least as vast as the knowledge on possible interactions with living matter.

Nel caso di ioni o di altre sostanze antibatteriche lo strato barriera permette di trarre vantaggio dalle proprietà della sostanza, ma di ridurre l'eventuale effetto citotossico di alcune di esse, per esempio degli ioni argento, nei confronti delle cellule eucariote. Inoltre, essendo il film bar-riera depositato via plasma, le sue caratteristiche chimico-fisiche possono essere variate in maniera mirata e semplice modificando i parametri di deposizione e, quindi, conferendo al film stesso proprietà barriera e biologiche variabili, pe-culiari del processo utilizzato e anche del tutto differenti da quelle dei materiali convenzionali presenti in commercio. In the case of ions or other antibacterial substances, the barrier layer allows to take advantage of the properties of the substance, but to reduce the possible cytotoxic effect of some of them, for example silver ions, towards eukaryotic cells. Furthermore, since the barrier film is deposited via plasma, its chemical-physical characteristics can be varied in a targeted and simple way by modifying the deposition parameters and, therefore, giving the film itself variable biological and barrier properties, peculiar to the process. used and also completely different from those of conventional materials on the market.

Nel caso di coating Ag/PEO-like e PEO-like, questi sono stati depositati via plasma su substrati vari, tra cui dispositivi di interesse biomedico, in un reattore plasmo chimico a radiofrequenza (RF, 13.56 MHz). Per depositare in questo reattore film Ag/PEO-like si lavora in condizioni che assicurino, contemporaneamente, lo sputterìng di atomi e cluster di argento dall'elettrodo target del reattore, e la deposizione, sull'altro elettrodo, di un coating PEO-like che inglobi i cluster di argento. La configurazione a due elettrodi può essere sostituita da una a tre o più elettrodi, a seconda delle esigenze di processo o di applicazione. In condizioni ottimizzate, all'aumentare della potenza e al diminuire della pressione di lavoro e del flusso di precursore, aumentano il grado di reticolazione della matrice PEO-like, la dimensione dei cluster e la quantità totale di argento inglobati. Aumentando il tempo di deposizione aumenta lo spessore del coating. Il contenuto in argento dei coating può essere misurato, per esempio come percentuale atomica sugli elementi Ag, C e O, con la tecnica XPS. Variando il materiale dell'elettrodo target e il precursore, quindi la natura dei cluster e della matrice organica, à ̈ possibile depositare altre tipologie di coating nano compositi, per esempio contenenti cluster di altri metalli quali rame o zinco, o di ossidi, come bi-ossido di titanio. In the case of Ag / PEO-like and PEO-like coatings, these were deposited via plasma on various substrates, including devices of biomedical interest, in a radiofrequency chemical plasma reactor (RF, 13.56 MHz). To deposit Ag / PEO-like films in this reactor, one works in conditions that ensure, at the same time, the sputtering of atoms and clusters of silver from the target electrode of the reactor, and the deposition, on the other electrode, of a PEO coating. -like that encompasses clusters of silver. The two-electrode configuration can be replaced by one to three or more electrodes, depending on process or application needs. Under optimized conditions, as the power increases and the working pressure and precursor flow decrease, the degree of crosslinking of the PEO-like matrix, the size of the clusters and the total quantity of silver incorporated increase. Increasing the deposition time increases the thickness of the coating. The silver content of the coatings can be measured, for example as an atomic percentage on the elements Ag, C and O, with the XPS technique. By varying the material of the target electrode and the precursor, therefore the nature of the clusters and the organic matrix, it is possible to deposit other types of nano composite coatings, for example containing clusters of other metals such as copper or zinc, or of oxides, such as bi - titanium oxide.

Il coating Ag/PEO-like costituisce la riserva di argento alla superficie del dispositivo ricoperto; lo spessore del coating può variare da 10 nm a diversi micron (fino a 50 mi-cron), a seconda delle esigenze. Il rilascio di ioni Ag+ av-viene in ambiente acquoso ed à ̈ funzione, tra l'altro, della quantità di argento inglobato nel coating e della natura chi-mica della matrice in cui sono inglobati i clusters. Misure di rilascio di argento in mezzi di coltura cellulare da parte dei coating Ag/PEO-like sono state condotte mediante Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry (ICP-MS), come mostrato in Figura 2. Le misure hanno mostrato che la velocità di ri-lascio in mezzi acquosi decresce gradualmente nel tempo, e varia a seconda della natura chimica della matrice del coating, della quantità di argento inglobata, e dello spessore. Scegliendo opportunamente i parametri della deposizione del coating Ag/PEO-like si à ̈ in grado di controllare: la quantità di argento inglobata; il grado di reticolazione della fase organica PEO-like in cui l'argento à ̈ finemente disperso; e la dimensione dei cluster di argento. A seconda delle caratteristiche del film depositato si può modulare, quindi, l'effetto antibatterico agendo sulla quantità di argento inglobato ed offrendo, in questo modo, svariate soluzioni tecnologiche a seconda del distretto di applicazione del dispositivo così rivestito. The Ag / PEO-like coating constitutes the silver reserve on the surface of the coated device; the thickness of the coating can vary from 10 nm to several microns (up to 50 mi-cron), according to the needs. The release of Ag + ions occurs in an aqueous environment and is a function, among other things, of the quantity of silver incorporated in the coating and of the chemical nature of the matrix in which the clusters are incorporated. Measurements of silver release in cell culture media by Ag / PEO-like coatings were conducted by Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry (ICP-MS), as shown in Figure 2. The measurements showed that the rate of recovery left in aqueous media it gradually decreases over time, and varies according to the chemical nature of the coating matrix, the quantity of silver incorporated, and the thickness. By appropriately choosing the deposition parameters of the Ag / PEO-like coating, it is possible to control: the quantity of silver incorporated; the degree of crosslinking of the PEO-like organic phase in which the silver is finely dispersed; and the size of the silver clusters. According to the characteristics of the deposited film, the antibacterial effect can therefore be modulated by acting on the quantity of silver incorporated and thus offering various technological solutions depending on the area of application of the device thus coated.

Il meccanismo di rilascio degli ioni argento segue la cinetica tipica di un drug release System del tipo a matrice. Si suppone vi sia prima diffusione di argento attraverso la matrice PEO-like imbevuta di acqua, fino a raggiungere prima l'interfaccia materiale/ambiente biologico, e poi il mezzo acquoso. Questo meccanismo risente del grado di reticolazione della matrice, della quantità di argento nel coating, e della dimensione dei cluster. Film contenenti quantità di argento molto elevate, ad esempio, possono rilasciare ioni argento in modo non controllato. The release mechanism of silver ions follows the typical kinetics of a matrix-type drug release system. It is assumed that silver diffuses first through the water-soaked PEO-like matrix, until it reaches the biological material / environment interface first, and then the aqueous medium. This mechanism is affected by the degree of cross-linking of the matrix, the quantity of silver in the coating, and the size of the clusters. Films containing very high amounts of silver, for example, can release silver ions in an uncontrolled way.

Il coating contenente argento, o altre sostanze bioatti-ve, può anche comprendere una matrice diversa da quella PEO-like descritta in precedenza, per esempio di tipo siliconico, ossido di silicio (SiOx), fluorocarburico (CFx), idrocarburico (CHx), acrilico COxHy), o di altro tipo, non necessaria-mente prodotta via plasma. The coating containing silver, or other bioactive substances, can also comprise a matrix other than the PEO-like described above, for example of the silicone type, silicon oxide (SiOx), fluorocarbon (CFx), hydrocarbon (CHx), acrylic COxHy), or other type, not necessarily produced via plasma.

Gli ioni e le sostanze che agiscono contro i batteri possono avere anche effetto lievemente citotossico, soprat-tutto se in concentrazione localmente elevata, superiore a quella (minimum inhibitory concentration) che garantisce l'effetto antibatterico (0.5-10 mg/l nel caso di ioni Ag+). The ions and substances that act against bacteria can also have a slightly cytotoxic effect, especially if in a locally high concentration, higher than that (minimum inhibitory concentration) which guarantees the antibacterial effect (0.5-10 mg / l in the case of Ag + ions).

La presente invenzione, quindi, riguarda l'applicazione di un coating con effetto barriera, ad esempio di tipo PEO-like, di spessore (5 - 10.000 nm) e composizione chimica controllata, al di sopra del coating Ag/PEO-like, o comunque del coating o del substrato contenente la/le sostanze bioattive da rilasciare. Nel caso specifico di film multistrato con barriera tipo PEO-like su film Ag/PEO-like, variando con i parametri di deposizione la densità delle unità EO (quindi la reticolazione della matrice PEO-like, misurabile all'XPS) nel coating PEO-like, si può modulare il rilascio ioni Ag+, o di altre sostanze; inoltre si può modulare anche l'adsorbimento di proteine e l'adesione di cellule eucariote sul coating. Un coating PEO-like altamente reticolato (bassa densità di unità EO) diminuirà notevolmente la quantità di ioni argento rilasciati e favorirà l'adsorbimento di proteine, l'adesione di cellule e tessuti sul dispositivo ricoperto; se poco reticolato (alta densità di unità EO), invece, il coating scoraggerà l'adsorbimento di biomolecole e l'adesione di cellule (effetto unfouling). The present invention, therefore, concerns the application of a coating with barrier effect, for example of the PEO-like type, with a thickness (5 - 10,000 nm) and a controlled chemical composition, above the Ag / PEO-like coating, or in any case of the coating or substrate containing the bioactive substance (s) to be released. In the specific case of multilayer film with PEO-like barrier on Ag / PEO-like film, varying with the deposition parameters the density of the EO units (therefore the crosslinking of the PEO-like matrix, measurable at XPS) in the PEO- coating like, it is possible to modulate the release of Ag + ions, or of other substances; moreover, the adsorption of proteins and the adhesion of eukaryotic cells on the coating can also be modulated. A highly cross-linked PEO-like coating (low density of EO units) will significantly decrease the quantity of silver ions released and will favor the adsorption of proteins, the adhesion of cells and tissues on the coated device; if poorly cross-linked (high density of EO units), on the other hand, the coating will discourage the adsorption of biomolecules and the adhesion of cells (unfouling effect).

La deposizione del coating PEO-like può essere effettuata nello stesso reattore, immediatamente dopo la deposizione del coating Ag/PEO-like, in condizioni che impediscano lo sputtering dell'argento, per esempio: sostituendo l'elettrodo di argento con uno inerte (es, di acciaio), oppure aumentando la pressione di lavoro, oppure schermando l'elettrodo target con uno schermo (shutter ). Al diminuire della potenza, all'aumentare del flusso di precursore nella miscela di ali-mentazione, e all'aumentare della pressione, aumenta la quantità di unità EO nel coating PEO-like e quindi il carattere unfouling dello stesso; aumentando il tempo di deposizione aumenta lo spessore del coating. The deposition of the PEO-like coating can be carried out in the same reactor, immediately after the deposition of the Ag / PEO-like coating, in conditions that prevent the sputtering of the silver, for example: replacing the silver electrode with an inert one (eg , steel), or by increasing the working pressure, or by shielding the target electrode with a screen (shutter). As the power decreases, the precursor flow in the feed mixture increases, and the pressure increases, the quantity of EO units in the PEO-like coating increases and therefore its unfouling character; increasing the deposition time increases the thickness of the coating.

Uno dei vantaggi più importanti dei coating barriera oggetto della presente invenzione à ̈ che, per esempio nel caso dei coating nano compositi contenenti argento, permettono di modulare la quantità di argento rilasciata in situ dal coating nano composito, in modo da risultare ancora efficace contro i batteri, ma non citotossica per le cellule eucariote . Per ottenere altre proprietà superficiali il coating barriera depositato via plasma potrà essere per esempio di tipo siliconico, ossido di silicio (SiOx), fluorocarburico (CFx), idrocarburico (CHx), acrilico COxHy), o di altro tipo. One of the most important advantages of the barrier coatings object of the present invention is that, for example in the case of nano composite coatings containing silver, they allow to modulate the quantity of silver released in situ by the nano composite coating, so as to still be effective against bacteria, but not cytotoxic to eukaryotic cells. To obtain other surface properties, the barrier coating deposited via plasma could be, for example, silicone, silicon oxide (SiOx), fluorocarbon (CFx), hydrocarbon (CHx), acrylic COxHy), or other types.

L'efficacia antibatterica dei film Ag/PEO-like à ̈ stata provata su linee batteriche Pseudomonas Aeruginosa e Staphilococcus Epidermis. Nel primo caso, utilizzando un test di adesione batterica (4xl0<7>cell/ml, sotto agitazione), si à ̈ osservato che film contenenti il 3.5% di argento abbattono del 100% l'adesione di batteri dopo 2 ore di incubazione rispetto ai substrati non trattati, metalli e polimeri e ceramiche, di vario tipo. In esperimenti condotti con la specie S. epidermidis ATCC 35984 (3X10<8>CFUs/ml) sia in condizioni statiche che dinamiche (camera in flusso a piatti piani e paralleli), dopo 2 ore di incubazione si à ̈ osservato che film contenenti il 24,4% di argento abbattono l'80% di batteri adesi alla superficie dei substrati. The antibacterial efficacy of Ag / PEO-like films has been tested on Pseudomonas Aeruginosa and Staphilococcus Epidermis bacterial lines. In the first case, using a bacterial adhesion test (4xl0 <7> cell / ml, under stirring), it was observed that films containing 3.5% silver reduce the adhesion of bacteria by 100% after 2 hours of incubation compared to to untreated substrates, metals and polymers and ceramics, of various types. In experiments conducted with the species S. epidermidis ATCC 35984 (3X10 <8> CFUs / ml) both in static and dynamic conditions (flow chamber with flat and parallel plates), after 2 hours of incubation it was observed that films containing the 24.4% of silver kill 80% of bacteria adhering to the surface of the substrates.

La presente invenzione consente, invece, di realizzare un rivestimento multistrato a rilascio controllato di ioni argento, uniforme e duraturo in ambiente umido, sfruttando il film barriera. Il film multistrato à ̈ realizzato interamente via plasma con un processo a più stadi. L'invenzione consente anche di moderare il rilascio nel tempo in modo da ridurre o eliminare l'effetto citotossico dell'argento, pur conservan-done quello antibatterico. The present invention, on the other hand, allows to realize a multilayer coating with controlled release of silver ions, uniform and lasting in a humid environment, by exploiting the barrier film. The multilayer film is made entirely via plasma with a multi-stage process. The invention also allows to moderate the release over time so as to reduce or eliminate the cytotoxic effect of silver, while retaining its antibacterial effect.

L'invenzione si basa sulla deposizione via plasma, come un unico metodo di sintesi, del film barriera: il processo garantisce, quindi, elevata versatilità di applicazione sia perché risulta indipendente dalla natura del materiale rivestito, sia perché le proprietà antibatteriche (o in generale di rilascio), unfouling e biocompatibili del multistrato posso essere variate indipendentemente. E' infatti oggetto della presente invenzione un processo per la realizzazione, o il ripristino, su strumenti o dispositivi di natura bio-medica (quali ad esempio protesi, cateteri, lentine intraoculari, filtri per emodialisi, valvole cardiache, siringhe ed altri medicai devices) e su manufatti di uso comune (quali ad esempio filtri per impianti di aria condizionata, spazzolini da denti, lamette per rasoi a lunga durata, tubi per circolazione fluidi), per via plasmochimica, di un film organico o inorganico eventualmente con struttura simile al polietilenossido (PEO-like) e con proprietà antibatteriche, o con possibilità di rilascio per i medicai devices anche di farmaci o composti aventi altro tipo di azione (terapeutica, ormonale, ecc) caratterizzato dal fatto che il film depositato à ̈ a più strati ed à ̈ ottenuto sostanzialmente con le seguenti operazioni: The invention is based on plasma deposition, as a single synthesis method, of the barrier film: the process therefore guarantees high versatility of application both because it is independent of the nature of the coated material, and because the antibacterial properties (or in general release), unfouling and biocompatible of the multilayer can be varied independently. In fact, the subject of the present invention is a process for manufacturing, or restoring, bio-medical instruments or devices (such as prostheses, catheters, intraocular lenses, filters for hemodialysis, heart valves, syringes and other medical devices) and on commonly used items (such as filters for air conditioning systems, toothbrushes, long-lasting razor blades, fluid circulation tubes), by plasmochemical way, of an organic or inorganic film possibly with a structure similar to polyethylene oxide (PEO-like) and with antibacterial properties, or with the possibility of release for medical devices also of drugs or compounds having other types of action (therapeutic, hormonal, etc.) characterized by the fact that the deposited film is multi-layered and ̈ essentially obtained with the following operations:

- Deposizione via sputtering di un target di argento (o di altri metalli o ossidi bioattivi} e PE-CVD, contamporanei, di un primo strato inorganico o organico, eventualmente a matrice PEO-like, al cui interno siano inglobati cluster del metallo; - Deposition via sputtering of a silver target (or of other metals or bioactive oxides} and PE-CVD, contamporanei, of a first inorganic or organic layer, possibly with a PEO-like matrix, inside which clusters of the metal are incorporated;

deposizione via PE-CVD di almeno un secondo strato organi-co o inorganico, eventualmente PEO-like, con caratteristi-che chimiche e spessore atte a contenere e controllare il rilascio degli ioni argento. deposition via PE-CVD of at least a second organic or inorganic layer, possibly PEO-like, with chemical characteristics and thickness suitable for containing and controlling the release of silver ions.

Il multistrato risultante sarà quindi in grado di controllare e rendere uniforme e duraturo il rilascio degli ioni antibatterici Ag<+>(o di altri ioni o composti ad effetto antibatterico, o qualsiasi altra sostanza per la quale à ̈ richiesto il raggiungimento di una concentrazione efficace ad esercitare un effetto di tipo terapeutico) in ambienti umidi grazie alla natura chimica e allo spessore dello strato barriera (film reticolati e/o spessi riducono il rilascio). La quantità di argento rilasciata dipende anche dalla quantità totale di argento inglobata nel film nano composito e dal suo spessore . The resulting multilayer will therefore be able to control and make the release of antibacterial ions Ag <+> (or other ions or compounds with an antibacterial effect, or any other substance for which an effective concentration is required to be reached) uniform and lasting. to exert a therapeutic effect) in humid environments thanks to the chemical nature and thickness of the barrier layer (cross-linked and / or thick films reduce release). The quantity of silver released also depends on the total quantity of silver incorporated in the composite nano film and on its thickness.

Le deposizioni plasmo-chimiche riportate della per la presente invenzione sono state eseguite con reattori alimentati con un campo elettrico alternato a frequenza 13,56 MHz. In questo caso, il primo strato può essere ottenuto con esposizione al processo di sputtering/PE-CVD per un tempo sufficiente a realizzare un coating nano composito di spessore compreso fra 5 nm e qualche micron. Esperimenti analoghi stati possono essere condotti con plasmi ottenuti alimentando il plasma con sorgenti a frequenze inferiori (decine-centinaia di KHz) e superiori ai 13.56 MHz, ottenendo sempre prestazioni analoghe. The plasmochemical depositions reported for the present invention were carried out with reactors fed with an alternating electric field at a frequency of 13.56 MHz. In this case, the first layer can be obtained with exposure to the sputtering / PE-CVD process for a sufficient time to produce a nano composite coating with a thickness between 5 nm and a few microns. Similar experiments can be conducted with plasmas obtained by feeding the plasma with sources at lower frequencies (tens-hundreds of KHz) and higher than 13.56 MHz, always obtaining similar performances.

Lo strato o gli strati successivi a quello contenente argento possono essere ottenuti con esposizione al plasma per un tempo sufficiente a realizzare uno spessore opportuno, in condizioni sperimentali tali da controllare natura chimica e grado di reticolazione del film. E' possibile anche realizzare coating con un gradiente di composizione chimica (es. più reticolato all'inizio del processo, meno reticolato alla fi-ne), o più strati di natura chimica completamente differente tra di loro, multifunzionali (es. antibatterico/unfouling; antibatterico/cell-adhesive; antibatterico/idrofobo, etc.). The layer or layers subsequent to the one containing silver can be obtained with plasma exposure for a time sufficient to achieve a suitable thickness, under experimental conditions such as to control the chemical nature and degree of crosslinking of the film. It is also possible to create coatings with a chemical composition gradient (e.g. more cross-linked at the beginning of the process, less cross-linked at the end), or more layers of a completely different chemical nature, multifunctional (e.g. antibacterial / unfouling ; antibacterial / cell-adhesive; antibacterial / hydrophobic, etc.).

Più in generale la presente invenzione ha per oggetto un procedimento per la realizzazione, o il ripristino, per via plasmochimica di un film barriera, eventualmente multistrato, che consente di effettuare in modo controllato, uniforme e duraturo il rilascio di sostanze di interesse da un substrato che include come micro/nano particelle la sostanza da rilasciare, oppure da uno strato depositato sul substrato che include come micro/nano particelle la sostanza da rilasciare, oppure da uno strato di sostanza da rilasciare depositata sul substrato, oppure da un substrato che à ̈ la sostanza da rilasciare eventualmente in forma di particelle, in cui la sostanza da rilasciare à ̈ scelta dal gruppo comprendente metalli e composti con proprietà antibatteriche e molecole biologicamente attive, quali farmaci, ormoni, estratti vegetali, oligopeptidi, lipidi, protidi e glicidi; lo strato con la sostanza da rilasciare à ̈ ottenuto dal deposito di uno strato, inorganico o organico, eventualmente con struttura simile ai polimeri di polietilenossido (PEO-like); il film barriera à ̈ ottenuto dal deposito di almeno uno strato preferibilmente polimerico, inorganico o organico, eventualmente con struttura simile ai polimeri di polietilenossido (PEO-like); ed i substrati su cui vengono fatti i depositi sono dispositivi medico-chirurgici, manufatti di uso comune, strutture note come scaffold e le sostanze da rilasciare stesse. More generally, the present invention relates to a process for the realization, or the restoration, by plasmochemical way of a barrier film, possibly multilayer, which allows to carry out the release of substances of interest from a substrate in a controlled, uniform and long-lasting way. which includes the substance to be released as micro / nano particles, or from a layer deposited on the substrate which includes the substance to be released as micro / nano particles, or from a layer of substance to be released deposited on the substrate, or from a substrate which is the substance to be released possibly in the form of particles, in which the substance to be released is chosen from the group comprising metals and compounds with antibacterial properties and biologically active molecules, such as drugs, hormones, plant extracts, oligopeptides, lipids, proteins and glycides; the layer with the substance to be released is obtained by depositing a layer, inorganic or organic, possibly with a structure similar to polyethylene oxide polymers (PEO-like); the barrier film is obtained by depositing at least one preferably polymeric, inorganic or organic layer, possibly with a structure similar to polyethylene oxide polymers (PEO-like); and the substrates on which the deposits are made are medical-surgical devices, commonly used products, structures known as scaffolds and the substances to be released themselves.

La presente invenzione non à ̈ limitata al procedimento descritto in precedenza ma si estende, oltre a combinazioni di processi plasmo chimici differenti rispetto a quelli finora menzionati, anche ai prodotti rivestiti risultanti dall'esecuzione del procedimento. Sono quindi oggetto dell'invenzione anche i dispositivi medico-chirurgici, i ma-nufatti di uso comune e gli scaffold rivestiti con lo strato contenente la sostanza da rilasciare e almeno uno strato bar-riera, come pure le sostanze biologicamente attive con almeno uno strato barriera. The present invention is not limited to the process described above but extends, in addition to combinations of plasmochemical processes different from those mentioned so far, also to the coated products resulting from the execution of the process. Therefore, the subject of the invention are also medical-surgical devices, commonly used products and scaffolds coated with the layer containing the substance to be released and at least one barrier layer, as well as biologically active substances with at least one layer. barrier.

Nel procedimento secondo l'invenzione, i precursori del processo di deposizione via plasma del coating barriera possono essere: gas o vapori di precursori non contenenti ossigeno quali alcani, alcheni e alchini; gas o vapori di composti contenenti ossigeno non polimerizzabili via plasma quali O2, CO2e H2O da soli o miscelati con precursori polimerizzabili,· composti contenenti gruppi ossigenati, ad esempio a struttura CH3-(OCH2CH2)n-OCH3, eteri, eteri corona, oppure glicoli, alcoli, acidi carbossilici quali acido acrilico, aldeidi, anidridi, chetoni, fenoli; gas o vapori di composti contenenti azoto non polimerizzabili via plasma quali, ad esempio, N2, NH3da usare da soli o miscelati ad altri precursori polimerizzabili via plasma; vapori di precursori volatili polimerizzabili via plasma quali, ad esempio, ammine primarie, secondarie e terziarie e ammidi quali ad esempio allil ammina, diamminocicloesano, N-isopropilacrilammide; precursori contenenti silicio come silani, silani organici, silossani, e silazani. In the process according to the invention, the precursors of the plasma deposition process of the barrier coating can be: gases or vapors of non-oxygen containing precursors such as alkanes, alkenes and alkynes; gases or vapors of non-plasma polymerizable oxygen-containing compounds such as O2, CO2 and H2O alone or mixed with polymerizable precursors, compounds containing oxygenated groups, for example with structure CH3- (OCH2CH2) n-OCH3, ethers, corona ethers, or glycols , alcohols, carboxylic acids such as acrylic acid, aldehydes, anhydrides, ketones, phenols; gases or vapors of non-plasma polymerizable nitrogen-containing compounds such as, for example, N2, NH3 to be used alone or mixed with other plasma polymerizable precursors; plasma polymerizable volatile precursor vapors such as, for example, primary, secondary and tertiary amines and amides such as for example allyl amine, diaminocyclohexane, N-isopropylacrylamide; silicon-containing precursors such as silanes, organic silanes, siloxanes, and silazanes.

La figura 1 mostra schematicamente le possibili forme di realizzazione del multistrato secondo l'invenzione che sono: Figure 1 schematically shows the possible embodiments of the multilayer according to the invention which are:

A<)>Il substrato include la sostanza da rilasciare attraverso il coating barriera come micro/nano particelle; A <)> The substrate includes the substance to be released through the barrier coating as micro / nano particles;

B<)>La sostanza da rilasciare attraverso il coating barriera à ̈ inclusa come micro/nano particelle in un coating depositato sul substrato; B <)> The substance to be released through the barrier coating is included as micro / nano particles in a coating deposited on the substrate;

C<)>La sostanza da rilasciare attraverso il coating barriera à ̈ in forma di un coating depositato sul substrato;C <)> The substance to be released through the barrier coating is in the form of a coating deposited on the substrate;

D) Il substrato costituisce la sostanza da rilasciare at-traverso il coating barriera; D) The substrate constitutes the substance to be released through the barrier coating;

E) Il coating barriera à ̈ depositato direttamente su particelle della sostanza da rilasciare. E) The barrier coating is deposited directly on the particles of the substance to be released.

La figura 2 riporta misure ICP-MS di rilascio di ioni ar-gento da parte di coating Ag/PEO-like a reticolazione parago-nabile (%EO tra 20 e 40%) e contenuto di argento (XPS) pari a 1%, 3% e 5%. I coating contenenti più argento rilasciano quantità maggiori di ioni argento nel tempo. Figure 2 reports ICP-MS measurements of silver ion release by comparable cross-linked Ag / PEO-like coatings (% EO between 20 and 40%) and silver content (XPS) equal to 1%, 3% and 5%. Coatings containing more silver release larger amounts of silver ions over time.

La figura 3 mostra l'effetto battericida ("zone of inhibition test") verso Staphylococcus epidermidis RP62A ATCC 35984 (slime producer, Gram ), di substrati di PET ricoperti con film Ag/PEO-like PEO40%Agl%, cioà ̈ con la matrice PEO-like composta dal 40% di unità EO, e contenenti l'l% di argento. Alcuni substrati sono ricoperti da coating barriera PEO-like a composizione (70%, 40%, 20% EO) e spessore (60 nm e 15 nm) diversi, che modulano l'effetto antibatterico. Figure 3 shows the bactericidal effect ("zone of inhibition test") against Staphylococcus epidermidis RP62A ATCC 35984 (slime producer, Gram), of PET substrates coated with Ag / PEO-like PEO40% Agl% film, ie with the PEO-like matrix composed of 40% EO units, and containing 1% silver. Some substrates are covered with PEO-like barrier coatings with different composition (70%, 40%, 20% EO) and thickness (60 nm and 15 nm), which modulate the antibacterial effect.

La figura 4 riporta misure ICP-MS di rilascio di ioni argento da parte di coating Ag/PEO-like al 5% di argento ricoperti da due coating barriera PEO-like a diversa reticolazione (EO 40% e 20%) e diverso spessore (15 nm e 60 nm). All 'aumentare dello spessore e della reticolazione del coating barriera il rilascio diminuisce. Figure 4 reports ICP-MS measurements of silver ion release by 5% silver Ag / PEO-like coatings covered by two PEO-like barrier coatings with different cross-linking (EO 40% and 20%) and different thickness ( 15 nm and 60 nm). As the thickness and crosslinking of the barrier coating increases, the release decreases.

Come già à ̈ stato detto, la Figura 3 mostra l'effetto battericida, misurato con il zone of inhibition test, di substrati di polietilentereftalato (PET) ricoperti con film Ag/PEO-like PEO40%Agl%, cioà ̈ con la matrice PEO-like composta dal 40% di unità EO, e contenenti una bassa quantità di argento, 1%, al fine di dimostrare l'efficacia anche a bassi livelli di rilascio. Alcuni substrati sono ricoperti da coating barriera PEO-like a composizione (70%, 40%, 20% EO) e spessore (60 nm e 15 nm) diversi, che modulano l'effetto antibatterico. As has already been said, Figure 3 shows the bactericidal effect, measured with the zone of inhibition test, of polyethylene terephthalate (PET) substrates coated with Ag / PEO-like PEO 40% Agl% film, i.e. with the PEO matrix -like composed of 40% EO units, and containing a low quantity of silver, 1%, in order to demonstrate efficacy even at low release levels. Some substrates are covered with PEO-like barrier coatings with different composition (70%, 40%, 20% EO) and thickness (60 nm and 15 nm), which modulate the antibacterial effect.

I dati di figura 3 mostrano che il substrato tal quale (PET T.Q.) e il coating barriera PEO40% ovviamente non hanno effetto antibatterico. Il coating PEO40%Agl% spesso 80nm sen-za coating barriera mostra il massimo effetto antibatterico, misurato da una zona di inibizione di oltre 5 mm dopo 72 h di incubazione a 37°C. Il test à ̈ stato protratto per una setti-mana, per verificare eventuali effetti tardivi. Quando il film PEO40%Agl% à ̈ ricoperto da coating barriera la zona di inibizione si riduce, a testimoniare il ridotto rilascio di ioni argento, all'aumentare della reticolazione della matrice PEO (minore il valore PEO%, maggiore la reticolazione) del film barriera, e del suo spessore. I dati ICP-MS in Figura 4 confermano come il rilascio di ioni Ag+ dai coating Ag/PEO-like sia modulabile in funzione della reticolazione e dello spessore dello strato barriera PEO-like. The data in figure 3 show that the substrate as it is (PET T.Q.) and the PEO40% barrier coating obviously do not have an antibacterial effect. The PEO40% Agl% 80nm thick coating without barrier coating shows the maximum antibacterial effect, measured by an inhibition zone of more than 5 mm after 72 h of incubation at 37 ° C. The test was continued for a week, to check for any late effects. When the PEO40% Agl% film is covered with a barrier coating, the inhibition zone is reduced, reflecting the reduced release of silver ions, as the PEO matrix increases crosslinking (the lower the PEO% value, the greater the crosslinking) of the film barrier, and its thickness. The ICP-MS data in Figure 4 confirm that the release of Ag + ions from the Ag / PEO-like coatings can be modulated as a function of the cross-linking and the thickness of the PEO-like barrier layer.

ESEMPIO 1 EXAMPLE 1

II reattore , impiegato per le deposizioni ad esempio della presente invenzione à ̈, sostanzialmente, costituito da un'unica camera di reazione in acciaio inossidabile, collegata alle apparecchiature di alimentazione e di controllo, quali : The reactor, used for the depositions, for example of the present invention, is essentially constituted by a single reaction chamber in stainless steel, connected to the feeding and control equipment, such as:

â–¡ mezzi per realizzare il vuoto; â – ¡means to realize the vacuum;

â–¡ sistema di lettura della pressione all'interno della camera di reazione (es. Baratron); â – ¡pressure reading system inside the reaction chamber (eg Baratron);

â–¡ generatore di radio frequenza (RF, 13.56 MHz); â – ¡radio frequency generator (RF, 13.56 MHz);

â–¡ un adattatore di impedenza (matching network); â – ¡an impedance adapter (matching network);

â–¡ mezzi di alimentazione di sostanze chimiche (che includono la riserva di precursore), di reagenti allo stato gassoso, o di vapore, alla camera di reazione; â – ¡feeding means of chemical substances (which include the precursor reserve), of reactants in the gaseous state, or of vapor, to the reaction chamber;

â–¡ un elettrodo piano d'argento sostituibile con un elettrodo di acciaio inossidabile (oppure totalmente schermabile in presenza di un terzo elettrodo), collegato al generatore di radio frequenza, parzialmente schermato dallo schermo collegato a massa e raffreddato ad acqua col dispositivo, disposto all'interno della camera di reazione, che assicura anche lo sputtering di argento, di dimensioni più piccole rispetto a quello collegato a terra (elettrodo ground); â – ¡a silver flat electrode replaceable with a stainless steel electrode (or totally shieldable in the presence of a third electrode), connected to the radio frequency generator, partially shielded by the shield connected to earth and water-cooled with the device, inside the reaction chamber, which also ensures the sputtering of silver, smaller than the one connected to the ground (ground electrode);

â–¡ un elettrodo a massa (ground), piano, all'interno della camera di reazione, sul quale vengono posizionati i di-spositivi medico-chirurgici oppure i manufatti di uso comune da trattare. â – ¡a ground electrode, flat, inside the reaction chamber, on which the medical-surgical devices or items of common use to be treated are positioned.

Il presente reattore potrebbe essere anche fornito di due o più elettrodi target per lo sputtering contemporaneo di altri metalli o ossidi bioattivi sulla superficie del materiale di interesse. Tutti gli elettrodi target in questo caso dovrebbero essere sostituibili con elettrodi inerti come quelli di acciaio o totalmente schermabili con l'uso di shutter. The present reactor could also be equipped with two or more target electrodes for the simultaneous sputtering of other bioactive metals or oxides on the surface of the material of interest. All target electrodes in this case should be replaceable with inert electrodes such as steel ones or totally shieldable with the use of shutters.

L'uso di tale reattore utilizzato per i film mostrati ad esempio della presente invenzione non preclude l'uso di altri metodi plasmo chimici e non per l'ottenimento di materiali o strati che siano in grado di agire come "riserve" per il rilascio controllato di molecole o atomi bioattivi. Ad esempio si potrebbero utilizzare reattori magnetron, sistemi per plasma spray, plasmi a pressione atmosferica. The use of such a reactor used for the films shown for example of the present invention does not preclude the use of other plasmochemical methods and not for obtaining materials or layers that are able to act as "reserves" for controlled release of bioactive molecules or atoms. For example, magnetron reactors, plasma spray systems, atmospheric pressure plasmas could be used.

ESEMPIO 2 EXAMPLE 2

L'invenzione prevede la deposizione di un rivestimento costituito da due o più strati sovrapposti organici o inorganici, il primo dei quali contenente cluster di metalli o ossidi bioattivi (es. argento), mentre i successivi strati hanno solo effetto barriera o anche altri effetti quali effetto unfouling, aumento della biocompatibilità, variazione del coefficiente di attrito o effetti controllabili con stimoli specifici quali variazioni di temperatura o pressione o acidità del mezzo (smart materials). Il procedimento per la deposizione dei film riportati ad esempio di questa invenzione prevede le seguenti fasi: The invention provides for the deposition of a coating consisting of two or more superimposed organic or inorganic layers, the first of which contains clusters of metals or bioactive oxides (e.g. silver), while the subsequent layers have only a barrier effect or also other effects such as unfouling effect, increased biocompatibility, variation of the friction coefficient or effects that can be controlled with specific stimuli such as variations in temperature or pressure or acidity of the medium (smart materials). The process for depositing the films shown for example of this invention provides for the following steps:

a)predisposizione e introduzione di dispositivi biomedica-li (quali ad esempio protesi, cateteri, lentine intrao-culari, filtri per emodialisi, parti di biosensori) op-pure di manufatti di uso comune (quali ad esempio filtri per aria condizionata, spazzolini da denti, lamette per rasoi a lunga durata) su appositi portaoggetti disposti in parti differenti del reattore (floating) o direttamente sull'elettrodo ground; a) preparation and introduction of biomedical devices (such as for example prostheses, catheters, intraocular lenses, filters for hemodialysis, parts of biosensors) or of commonly used items (such as filters for air conditioning, toothbrushes teeth, blades for long-lasting razors) on special trays arranged in different parts of the reactor (floating) or directly on the ground electrode;

b)formazione di vuoto di processo nella camera di reazione (< 10<-3>Torr); b) formation of process vacuum in the reaction chamber (<10 <-3> Torr);

c)verifica che non vi siano contaminazioni di aria e/o umidità all'interno del reattore contenente i materiali; d) immissione simultanea dei reagenti nel reattore ed accensione del plasma; c) check that there is no air and / or humidity contamination inside the reactor containing the materials; d) simultaneous introduction of the reagents into the reactor and ignition of the plasma;

e) impostazione dei parametri di processo nella camera di reazione tra cui: scelta del gas o della miscela di alimentazione; flusso dei gas di alimentazione; pressione dei gas; potenza di lavoro; raffreddamento ad acqua dell'elettrodo RF; potenziale di bias del o degli elettrodi target. e) setting of process parameters in the reaction chamber including: choice of gas or feed mixture; supply gas flow; gas pressure; working power; water cooling of the RF electrode; bias potential of the target electrode (s).

f) Deposizione plasmochimica per un tempo sufficiente alla formazione del primo coating organico o inorganico avente spessore tra 5 nm e qualche micron e contemporanea formazione, al suo interno, di cluster nanometrici di argento o altri metalli o ossidi bioattivi a mezzo sputtering,-g) spegnimento del plasma, dopo un tempo sufficiente a realizzare un film dello spessore desiderato, ed evacuazione dei gas reattivi dalla camera di reazione; f) Plasmochemical deposition for a time sufficient for the formation of the first organic or inorganic coating having a thickness between 5 nm and a few microns and simultaneous formation, within it, of nanometric clusters of silver or other metals or bioactive oxides by sputtering, -g) shutdown of the plasma, after a time sufficient to produce a film of the desired thickness, and evacuation of the reactive gases from the reaction chamber;

h<)>spegnimento dei sistemi di pompaggio ed ingresso di aria; h <)> shutdown of pumping systems and air intake;

i) apertura del reattore con sostituzione del (o dei) tar-get di argento {o di altri metalli o ossidi bioattivi) con quelli inerti (ad esempio di acciaio) qualora non si disponga di una configurazione che prevede l'uso di shutter per coprire l'elettrodo (o gli elettrodi) target; i) opening of the reactor with replacement of the silver tar-get (or tar-get (or other bioactive metals or oxides) with inert ones (for example steel) if there is no configuration that foresees the use of shutters for cover the target electrode (s);

j) ripetizione delle procedure descritte nei punti b)-c)-d) ed e) j) repetition of the procedures described in points b) -c) -d) and e)

k) deposizione plasmochimica per un tempo sufficiente alla formazione del secondo coating organico barriera, eventualmente caratterizzato anche da altre proprietà (unfouling, biocompatibilità, etc.) con spessore compreso nell'intervallo fra 5 e 5000 nanometri; k) plasmochemical deposition for a time sufficient for the formation of the second organic barrier coating, possibly also characterized by other properties (unfouling, biocompatibility, etc.) with a thickness between 5 and 5000 nanometers;

l)spegnimento del plasma ed evacuazione dei gas reattivi dalla camera di reazione; l) shutdown of the plasma and evacuation of reactive gases from the reaction chamber;

m)spegnimento dei sistemi di pompaggio ed ingresso di aria; m) shutdown of pumping systems and air intake;

n)estrazione dei dispositivi biomedicali o dei manufatti trattati. n) extraction of biomedical devices or treated artifacts.

Nel caso in cui si disponga di shutter la procedura al punto g non à ̈ necessaria e dopo ricopertura del (o dei) target con tali dispositivi si passa con ordine direttamente alle procedure dalla i) alla m). Tale procedura ovviamente cambia a seconda del tipo di tecnologia utilizzata per l'ottenimento del film o materiale "riserva" . If you have a shutter, the procedure in point g is not necessary and after covering the target (s) with these devices, you can proceed directly to procedures from i) to m). This procedure obviously changes according to the type of technology used to obtain the "reserve" film or material.

ESEMPIO 3 EXAMPLE 3

Secondo forme preferite di realizzazione del procedimento, si prevede che la fase di trattamento dei dispositivi biomedicali come quelli mostrati ad esempio della seguente invenzione (PEO-like e Ag/PEO-like)ottenuti nel reattore de-scritto nell'esempio 1, sia effettuata nelle seguenti condi-zioni sperimentali: According to preferred embodiments of the process, the step of treating the biomedical devices such as those shown for example of the following invention (PEO-like and Ag / PEO-like) obtained in the reactor described in Example 1 is envisaged to be carried out under the following experimental conditions:

â–¡ pressione compresa tra 1 mTorr e 50 Torr; â – ¡pressure between 1 mTorr and 50 Torr;

â–¡ potenza compresa fra 0.001 e 20.00 W/cm<2>(riferita alla superficie degli elettrodi); â – ¡power between 0.001 and 20.00 W / cm <2> (referred to the surface of the electrodes);

â–¡ flusso dei gas coinvolti nel processo compresi tra 0,01 e 10,000 sccm (standard cubic centimeters per minute), â–¡ tempo di trattamento compreso tra 3s e 10 ore. â – ¡flow of the gases involved in the process between 0.01 and 10,000 sccm (standard cubic centimeters per minute), â – ¡treatment time between 3s and 10 hours.

Variando il gas di alimentazione del plasma e le condizioni di deposizione si possono ottenere film sottili a composizione variabile in continuo con le condizioni di deposizione, dalle caratteristiche assolutamente uniche; usando precursore tipo glicoli etilenici si possono depositare coating organici con caratteristiche unfouling, di resistenza, cioà ̈, all'adesione e alla contaminazione con sostanze organiche e biologiche in ambiente acquoso Accoppiando un processo di sputtering ad un processo PE-CVD convenzionale à ̈ possibile produrre coating nanocompositi, costituiti, cioà ̈, da cluster nanometrici (metallici, ceramici, ossidi o polimerici) inclusi in film sottile di natura organica o inorganica. By varying the gas supplying the plasma and the deposition conditions, it is possible to obtain thin films with a continuously variable composition with the deposition conditions, with absolutely unique characteristics; using precursor type ethylene glycols it is possible to deposit organic coatings with unfouling characteristics, of resistance, that is, to adhesion and contamination with organic and biological substances in an aqueous environment By coupling a sputtering process to a conventional PE-CVD process, it is possible to produce nanocomposite coatings, consisting, that is, of nanometric clusters (metal, ceramic, oxide or polymeric) included in thin film of organic or inorganic nature.

ESEMPIO 4 EXAMPLE 4

L'analisi XPS dei film nanocompositi con barriera sopra descritti (multistrato PEO-like su Ag/PEO-like) ha dimostrato la presenza di una quantità di argento variabile tra 1 e 40% (in percentuale atomica) e di un buon grado, uniforme e conforme, di ricopertura dei film nano compositi mediante il film barriera. Misure di bagnabilità sui film con e senza barriera rivelano un angolo di contatto con acqua variabile tra 20±3° a 95±5° a seconda della quantità di argento inglobata nella matrice organica e della rugosità del film depositato. Misure del rilascio di argento in mezzi acquosi sono state condotte mediante spettrometria ICP-MS su campioni prelevati da terreni di coltura cellulare. Tali misure hanno rivelato che il rilascio di argento decresce gradualmente nel tempo passando, ad esempio, per film contenenti il 5% di argento, da 0.15ppm*h<-1>*cm<-2>a circa 0.005ppm*h<-1>*cm<-2>dopo 6 giorni di esposizione a terreno di coltura DMEM [Dulbecco's Modified Eagle's Medium). E' stato valutato l'effetto battericida mediante il zone of inhibition test di materiali ricoperti con film contenenti argento, preparati in varie condizioni sperimentali e ricoperti con vari film barriera. Il test biologico à ̈ stato realizzato con terreno agarizzato (Tryptic Soy Agar, TSA) contenente 1x10<8>cfu/mL di Staphylococcus epidermidis RP62A ATCC 35984 (slime producer, Gram ). Il test à ̈ stato eseguito dopo 72 h di incubazione e protratto per una settimana al fine di verificare eventuali effetti tardivi. La dimensione della corona circolare che si forma intorno al materiale modificato dà una misura dell'effetto antibatterico del materiale. The XPS analysis of the barrier nanocomposite films described above (PEO-like multilayer on Ag / PEO-like) showed the presence of a quantity of silver varying between 1 and 40% (in atomic percentage) and of a good, uniform degree and compliant, covering the nano composite films by means of the barrier film. Wettability measurements on films with and without barrier reveal a contact angle with water ranging from 20 ± 3 ° to 95 ± 5 ° depending on the quantity of silver incorporated in the organic matrix and the roughness of the deposited film. Measurements of silver release in aqueous media were carried out by ICP-MS spectrometry on samples taken from cell culture media. These measurements revealed that the release of silver gradually decreases over time passing, for example, for films containing 5% silver, from 0.15ppm * h <-1> * cm <-2> to about 0.005ppm * h <- 1> * cm <-2> after 6 days of exposure to DMEM medium [Dulbecco's Modified Eagle's Medium). The bactericidal effect was evaluated by means of the zone of inhibition test of materials coated with films containing silver, prepared under various experimental conditions and coated with various barrier films. The biological test was carried out with agar medium (Tryptic Soy Agar, TSA) containing 1x10 <8> cfu / mL of Staphylococcus epidermidis RP62A ATCC 35984 (slime producer, Gram). The test was performed after 72 h of incubation and continued for a week in order to verify any late effects. The size of the circular crown that forms around the modified material gives a measure of the antibacterial effect of the material.

In Figura 3 sono riportati i risultati del zone of inhibition test realizzato su film contenenti la minore quantità di argento inglobato (XPS li argento). Dai risultati riportati si evince che materiali non contenenti argento quali PET tal quale (PET T.Q.), e film PEO-like contenenti il 40% (PEO40%) di gruppi etere EO depositati su PET non evidenziano effetto antibatterico. L'istogramma in Figura 3 mostra che la riduzione dell'effetto antibatterico mediante il film barriera dipende sia dalla quantità di gruppi EO (carattere PEO) che dello spessore del film barriera, riportato tra parentesi. Si deduce che film barriera più spessi (60 nm) e/o più reticolati (PEO20%) abbattono notevolmente il rilascio di ioni Ag+ e l'effetto antibatterico, fin quasi ad annullarlo. Questo effetto à ̈ confermato da misure ICP-MS; l'argento rilasciato à ̈ stato quantificato in terreno di coltura cellulare DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) con linea cellulare di fibroblasti 3T3 a tempi di incubazione differenti prelevato durante un esperimento di valutazione della citotossicità di tali materiali. Il rilascio à ̈ stato monitorato dopo 24, 48 e 72 ore di esposizione dei film al terreno di coltura cellulare, incubato con la linea cellulare di fibroblasti 3T3. Le porzioni di terreno di coltura sono state digerite con HNO3concentrato a caldo, portate a secchezza e ripresi con una soluzione al 2%v/vdi HNO3. Durante l'esposizione al mezzo acquoso, film contenenti la più alta concentrazione di argento (PEO20%Ag5%) rilasciano più argento nel tempo, rispetto ai film che ne contengono meno (Figura 2). D'altra parte, per modulare il rilascio dai film che contengono la maggiore quantità di argento, serviranno film barriera più reticolati (minore percentuale di gruppi etere, minore carattere PEO) e più spessi (Figura 4). Figure 3 shows the results of the zone of inhibition test carried out on films containing the least amount of incorporated silver (XPS li silver). From the results reported it is clear that materials not containing silver such as PET as it is (PET T.Q.), and PEO-like films containing 40% (PEO40%) of EO ether groups deposited on PET do not show an antibacterial effect. The histogram in Figure 3 shows that the reduction of the antibacterial effect by the barrier film depends both on the quantity of EO groups (PEO character) and on the thickness of the barrier film, reported in brackets. It can be deduced that thicker (60 nm) and / or more cross-linked (PEO20%) barrier films significantly reduce the release of Ag + ions and the antibacterial effect, almost to cancel it. This effect is confirmed by ICP-MS measurements; the silver released was quantified in DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) cell culture medium with 3T3 fibroblast cell line at different incubation times taken during an experiment to evaluate the cytotoxicity of these materials. Release was monitored after 24, 48 and 72 hours of exposure of the films to the cell culture medium, incubated with the 3T3 fibroblast cell line. Portions of culture medium were digested with hot concentrated HNO3, dried and taken up with a 2% v / v solution of HNO3. During exposure to the aqueous medium, films containing the highest concentration of silver (PEO20% Ag5%) release more silver over time than films containing the least (Figure 2). On the other hand, to modulate the release from films containing the greatest amount of silver, more crosslinked (lower percentage of ether groups, lower PEO character) and thicker barrier films will be needed (Figure 4).

Gli esperimenti di citotossicità effettuati in concomitanza con la determinazione del rilascio hanno permesso di verificare che, in assenza di film barriera, si ha inibizione di adesione e proliferazione cellulare di fibroblasti 3T3 (linea particolarmente sensibile all'argento) sui coating Ag/PEO-like. In presenza di film barriera, invece, i fibroblasti 3T3 aderiscono e proliferano indisturbati alla base dei pozzetti per coltura cellulare, intorno e sui materiali trattati. Questi risultati confermano che à ̈ possibile ridurre l'effetto citotossico dell'argento rilasciato pur non rinunciando al suo effetto antibatterico. The cytotoxicity experiments carried out in conjunction with the determination of the release made it possible to verify that, in the absence of barrier film, there is inhibition of adhesion and cell proliferation of 3T3 fibroblasts (line particularly sensitive to silver) on Ag / PEO-like coatings . In the presence of barrier films, however, the 3T3 fibroblasts adhere and proliferate undisturbed at the base of the cell culture wells, around and on the treated materials. These results confirm that it is possible to reduce the cytotoxic effect of the released silver while not giving up its antibacterial effect.

Claims (16)

RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la realizzazione, o il ripristino, per via plasmochimica di un film (film barriera), eventualmente multistrato, di spessore nanometrico, che consente di effettuare in modo controllato, uniforme e duraturo il rilascio di sostanze di interesse da un substrato che include come micro/nano particelle la sostanza da rilasciare, oppure da uno strato depositato sul substrato che include come micro/nano particelle la sostanza da rilasciare, oppure da uno strato di sostanza da rilasciare depositata sul substrato, oppure da un substrato che à ̈ la sostanza da rilasciare eventualmente in forma di particelle, in cui la sostanza da rilasciare à ̈ scelta dal gruppo comprendente metalli e composti con proprietà antibatteriche e molecole biologicamente attive, quali farmaci, ormoni, estratti vegetali, oligopeptidi, lipidi, protidi e glicidi; lo strato con la sostanza da rilasciare (matrice) à ̈ ottenuto dal deposito di uno strato, inorganico o organico, eventualmente con struttura simile ai polimeri di polietilenossido (PEO-like); il film barriera à ̈ ottenuto dal deposito di almeno uno strato, inorganico o organico, eventualmente con struttura simile ai polimeri di polietilenossido (PEO-like); ed i substrati su cui vengono fatti i depositi sono dispositivi medico- chirurgici, manufatti di uso comune, strutture note come scaffold e le sostanze da rilasciare stesse, essendo previsto che, nel caso in cui la sostanza da rilasciare à ̈ argento o altro metallo o ossido bioreattivo, lo strato matrice à ̈ ottenuto con il contemporaneo deposito della sostanza da rilasciare e della sostanza che la include. CLAIMS 1. Process for the realization, or the restoration, by plasmochemical way of a film (barrier film), eventually multilayer, of nanometric thickness, which allows to carry out in a controlled, uniform and lasting way the release of substances of interest from a substrate that includes as micro / nano particles the substance to be released, or from a layer deposited on the substrate which includes as micro / nano particles the substance to be released, or from a layer of substance to be released deposited on the substrate, or from a substrate which is the substance to be released possibly in the form of particles, in which the substance to be released is chosen from the group comprising metals and compounds with antibacterial properties and biologically active molecules, such as drugs, hormones, plant extracts, oligopeptides, lipids, proteins and glycides; the layer with the substance to be released (matrix) is obtained by depositing a layer, inorganic or organic, possibly with a structure similar to polyethylene oxide polymers (PEO-like); the barrier film is obtained by depositing at least one layer, inorganic or organic, possibly with a structure similar to polyethylene oxide polymers (PEO-like); and the substrates on which the deposits are made are medical-surgical devices, commonly used artifacts, structures known as scaffolds and the substances to be released themselves, it being provided that, in the event that the substance to be released is silver or other metal or bioreactive oxide, the matrix layer is obtained with the simultaneous deposit of the substance to be released and the substance that includes it. 2. Procedimento come da rivendicazione 1, in cui, su dispositivi di interesse medico-chirurgico oppure su manufatti di uso comune, viene realizzato per via plasmochimica un rivestimento multistrato di polimero organico o inorganico, a struttura eventualmente simile ai polimeri di polietilenossido (PEO-like), sostanzialmente con le seguenti operazioni: - deposito di un primo strato (matrice) eventualmente PEO-like con contemporanea deposizione di argento o altro metallo o ossido bioattivo, con proprietà antibatteriche, per sputtering con formazione di cluster dello stesso nel substrato depositato; deposito di un film a uno o più strati eventualmente PEO-like (strati barriera, non fouling), essendo il rivestimento risultante in grado di rendere controllato, uniforme e duraturo il rilascio di ioni antibatterici derivanti dall'argento (Ag<+>) o da altri metalli o da ossidi bioattivi, a seconda della natura chimica del materiale depositato, in ambienti umidi e di rilasciare quantità d'argento, di altro metallo o di ossido bioattivo, antibatteriche ma non citotossiche. 2. Process according to claim 1, in which, on devices of medical-surgical interest or on commonly used products, a multilayer coating of organic or inorganic polymer, possibly with a structure similar to polyethylene oxide polymers (PEO- like), substantially with the following operations: - deposition of a first layer (matrix) possibly PEO-like with simultaneous deposition of silver or other metal or bioactive oxide, with antibacterial properties, by sputtering with formation of clusters of the same in the deposited substrate; deposition of a film with one or more layers possibly PEO-like (barrier layers, not fouling), the resulting coating being able to make the release of antibacterial ions deriving from silver (Ag <+>) or other metals or bioactive oxides controlled, uniform and lasting, depending on the chemical nature of the material deposited, in humid and to release quantities of silver, other metal or bioactive oxide, antibacterial but not cytotoxic. 3. Procedimento come da rivendicazione 2, in cui il deposito del primo strato (matrice) à ̈ realizzato con contemporanea deposizione di argento, rame, zinco, titanio, oro, gallio, carbonio oppure ossido di titanio e loro combinazioni. 3. Process according to claim 2, in which the deposit of the first layer (matrix) is carried out with the simultaneous deposition of silver, copper, zinc, titanium, gold, gallium, carbon or titanium oxide and their combinations. 4. Procedimento come da una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui il film barriera, eventualmente multistrato, à ̈ ottenuto con esposizione al plasma per un tempo sufficiente a realizzare su ciascuno strato uno spessore compreso fra 5 nanometri e 50 micrometri, in condizioni sperimentali tali da controllare natura chimica e grado di reticolazione del film. 4. Process according to any one of claims 1 to 3, in which the barrier film, possibly multilayer, is obtained with plasma exposure for a time sufficient to achieve a thickness of between 5 nanometers and 50 micrometers on each layer, in experimental conditions such as to control the chemical nature and degree of crosslinking of the film. 5. Procedimento come da una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui il film barriera, eventualmente multistrato, à ̈ realizzato con un gradiente di composizione chimica in par-ticolare più reticolato all'inizio del processo e meno reti-colato alla fine, o con più strati di natura chimica completamente differente tra di loro, multifunzionali, quali antibatterico/unfouling, antibatterico/cell-adhesive, e antibatterico/ idrofobo. 5. Process according to any one of claims 1 to 4, in which the barrier film, possibly multilayer, is made with a chemical composition gradient that is more cross-linked at the beginning of the process and less cross-linked at the end , or with several layers of a completely different chemical nature, multifunctional, such as antibacterial / unfouling, antibacterial / cell-adhesive, and antibacterial / hydrophobic. 6. Procedimento come da una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui il deposito degli strati di film barriera in polimero PEO-like unfouling viene eseguito con plasma in condizioni blande di deposizione, cioà ̈ potenza compresa fra 0,001 e 20,00 W/cm<2>(riferita alla superficie degli elettrodi), flussi di precursore compresi fra 0,01 e 10,00 sccm (standard cubie centimeters per minute), pressione compresa fra 1 mTorr e 50 Torr, in corrente alternata con frequenze dell'ordine dei MHz o KHz. 6. Process according to any one of claims 1 to 5, in which the deposition of the barrier film layers in PEO-like unfouling polymer is carried out with plasma under mild deposition conditions, i.e. power between 0.001 and 20.00 W / cm <2> (referred to the surface of the electrodes), precursor flows between 0.01 and 10.00 sccm (standard cubie centimeters per minute), pressure between 1 mTorr and 50 Torr, in alternating current with frequencies of order of MHz or KHz. 7. Procedimento come da rivendicazione 6, in cui il plasma a bassa frequenza à ̈ alimentato a radio frequenza. 7. Process according to claim 6, in which the low frequency plasma is fed at radio frequency. 8. Procedimento come da una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti da 1 a 7, in cui il primo strato (matrice) contenete la sostanza da rilasciare viene ottenuto con esposizione al plasma e allo sputtering d'argento per un tempo sufficiente a realizzare uno spessore di strato compreso fra 10 nanometri e 50 micrometri. 8. Process according to any one of the preceding claims 1 to 7, in which the first layer (matrix) containing the substance to be released is obtained by exposure to plasma and silver sputtering for a time sufficient to achieve a layer thickness between 10 nanometers and 50 micrometers. 9. Procedimento come da rivendicazioni da 1 a 8, in cui il film barriera, eventualmente multistrato, viene ottenuto con esposizione al plasma in condizioni variabili di potenza, pressione, gas di alimentazione, per un tempo sufficiente a realizzare uno spessore di strato compreso fra 5 nm e 50 micrometri con le caratteristiche chimiche e di spessore idonee ad esplicare l'effetto barriera. 9. Process according to claims 1 to 8, in which the barrier film, possibly multilayer, is obtained by exposure to plasma under variable conditions of power, pressure, supply gas, for a time sufficient to achieve a layer thickness of between 5 nm and 50 micrometers with the chemical characteristics and thickness suitable to exert the barrier effect. 10. Procedimento come da una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9, in cui il precursore, per la deposizione via plasma del film barriera, comprende gas o vapori di precursori non contenenti ossigeno, quali alcani, alcheni e alchini; gas o vapori di composti contenenti ossigeno non polimerizzabili via plasma quali O2, CO2e H2O da soli o miscelati con precursori polimerizzabili; composti volatili contenenti gruppi ossigenati quali ad esempio glicoli, eteri, alcoli, acidi carbossilici quali l'acido acrilico, aldeidi, anidridi, chetoni, fenoli; gas o vapori di composti contenenti azoto non polimerizzabili via plasma quali ad esempio N2, NH3da usare da soli o miscelati ad altri precursori polimerizzabili via plasma; vapori di precursori volatili polimerizzabili via plasma quali ad esempio ammine primarie, secondarie e terziarie e ammidi quali ad esempio allil ammina, diamminocicloesano, N-isopropilacrilammide ; precursori di natura inorganica quali ad esempio siliconici. 10. Process according to any one of claims 1 to 9, wherein the precursor, for the plasma deposition of the barrier film, comprises gases or vapors of non-oxygen-containing precursors, such as alkanes, alkenes and alkynes; gases or vapors of non-plasma polymerizable oxygen-containing compounds such as O2, CO2 and H2O alone or mixed with polymerizable precursors; volatile compounds containing oxygenated groups such as for example glycols, ethers, alcohols, carboxylic acids such as acrylic acid, aldehydes, anhydrides, ketones, phenols; gases or vapors of non-plasma polymerizable nitrogen-containing compounds such as N2, NH3 to be used alone or mixed with other plasma polymerizable precursors; plasma polymerizable volatile precursor vapors such as for example primary, secondary and tertiary amines and amides such as for example allyl amine, diaminocyclohexane, N-isopropylacrylamide; inorganic precursors such as silicone for example. 11. Dispositivi medico-chirurgici, caratterizzati dal fatto di essere rivestiti dal film multistrato ottenibile con il procedimento delle rivendicazioni da 1 a 10. 11. Medical-surgical devices, characterized in that they are coated with the multilayer film obtainable with the process of claims 1 to 10. 12. Dispositivi medico-chirurgici, come da rivendicazione 11, quali siringhe, protesi, cateteri, lenti a contatto, valvole cardiache, lentine intraoculari e filtri per emodialisi. 12. Medical-surgical devices, as per claim 11, such as syringes, prostheses, catheters, contact lenses, heart valves, intraocular lenses and filters for hemodialysis. 13. Manufatti di uso comune, caratterizzati dal fatto di essere rivestiti dal film multistrato ottenibile con il procedimento delle rivendicazioni da 1 a 10. 13. Commonly used articles, characterized in that they are coated with the multilayer film obtainable with the process of claims 1 to 10. 14. Manufatti come da rivendicazione 13, quali filtri per emodialisi, filtri per impianti di aria condizionata, spazzolini da denti, lamette per rasoi a lunga durata, tubi per circolazione fluidi. 14. Products according to claim 13, such as filters for hemodialysis, filters for air conditioning systems, toothbrushes, blades for long-lasting razors, tubes for fluid circulation. 15. Strutture note come scaffold, caratterizzate dal fatto di essere rivestite con un film multistrato ottenibile con il procedimento della rivendicazione 1, nel primo strato del quale (matrice) sono disperse molecole in grado di interferire con i processi biologici, quali farmaci, ormoni, estratti vegetali, oligopeptidi, lipidi, protidi e glicidi, essendo il rilascio di dette molecole controllato ed il loro effetto modulato. 15. Structures known as scaffolds, characterized by being coated with a multilayer film obtainable with the process of claim 1, in the first layer of which (matrix) molecules capable of interfering with biological processes, such as drugs, hormones, are dispersed plant extracts, oligopeptides, lipids, protides and glycides, the release of said molecules being controlled and their modulated effect. 16. Sostanze biologicamente attive, eventualmente in forma di particelle, caratterizzate dal fatto di essere rivestite con uno o più strati di film barriera ottenibile con il procedimento della rivendicazione 1, essendo il rilascio di det-te sostanze controllato ed il loro effetto modulato.16. Biologically active substances, possibly in the form of particles, characterized in that they are coated with one or more layers of barrier film obtainable with the process of claim 1, the release of said substances being controlled and their effect modulated.