ITPO20110021A1 - Composizione farmaceutica per la protezione dei tessuti dall'invecchiamento cellulare specialmente provocato dalle radiazioni ionizzanti - Google Patents

Composizione farmaceutica per la protezione dei tessuti dall'invecchiamento cellulare specialmente provocato dalle radiazioni ionizzanti Download PDF

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Description

DESCRIZIONE
COMPOSIZIONE FARMACEUTICA PER LA PROTEZIONE DEI TESSUTI DALL’INVECCHIAMENTO CELLULARE SPECIALMENTE PROVOCATO DALLE RADIAZIONI IONIZZANTI
Ambito dell’invenzione
La presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica, contenente derivati S-acilici del glutatione con acidi grassi insaturi, per la protezione dei tessuti dall’invecchiamento cellulare specialmente provocato dalle radiazioni ionizzanti, in particolare dalla radiazione ultravioletta solare o artificiale. L’invenzione riguarda anche un nuovo procedimento per la sintesi industriale dei derivati S-acilici del glutatione con acidi grassi a catena lunga.
Stato dell’arte
E’ noto che un ruolo importante nell'invecchiamento à ̈ rivestito dai radicali liberi e che il nostro organismo dispone di strategie di difesa nei confronti dei radicali liberi, rappresentate da un insieme di sostanze e di meccanismi antiossidanti, quali le vitamine A, E e C e gli enzimi superossido dismutasi e catalasi. La difesa rappresentata dal glutatione à ̈ la piu' efficace, grazie alla sua elevata concentrazione a livello intracellulare.
La ricerca farmacologica ha cercato di rallentare gli effetti del tempo sull’invecchiamento dei tessuti, reintegrando, almeno provvisoriamente, la carenza delle principali sostanze necessarie all'organismo attraverso l'associazione sinergica di trattamenti topici e di specifici integratori alimentari che consentano di far fronte alla scarsità degli oligoelementi fondamentali, ad esempio mediante l'apporto di sostanze antiossidanti in grado di limitare i danni causati dai radicali liberi quali frutta e verdura fresca e integratori nutrizionali. Studi recentemente condotti hanno anche dimostrato come nel caso di numerose patologie degenerative quali diabete, epatiti, colite ulcerosa, morbo di Crohn, disfunzioni renali, ischemia miocardica, la sindrome da stress respiratorio dell'adulto e il morbo di Alzheimer, la perdita di cellule sia in relazione ad un incremento dello stress ossidativo e ad una riduzione dei livelli delle sostanze intracellulari dotate di attività antiossidante, tra le quali il glutatione ridotto (GSH) intracellulare.
Il glutatione svolge un ruolo chiave nella difesa cellulare in quanto esplica una potente azione antiossidante dovuta alla sua elevata capacità di donatore d'elettroni, combinata all'alta concentrazione intracellulare. Allo scopo di mantenere o ripristinare un adeguato livello di difese antiossidanti nei distretti cellulari interessati, sono state sviluppate strategie terapeutiche che si prefiggono l'innalzamento dei livelli di GSH attraverso l'apporto, con la dieta o per via farmacologica, di precursori o mimetici del glutatione al fine di proteggere le cellule dallo stress ossidativo. In particolare, si ritrovano in numerosi preparati disponibili in commercio il glutatione come tale o derivati del glutatione o della cisteina, suo precursore, quali l’N-acetilglutatione e l’N-acilcisteina.
Nella domanda PCT WO2009047728 à ̈ descritto l’impiego di derivati S-acilici del glutatione, tioesteri in cui la porzione lipidica à ̈ costituita da acidi grassi a catena lunga, nella preparazione di composizioni farmaceutiche per la prevenzione e il trattamento di patologie degenerative associate ad una riduzione del livello di glutatione intracellulare quali la corea di Huntington e il morbo di Alzheimer.
Fra le cause di stress ossidativo, correlate alla riduzione dei livelli intracellulari di glutatione ed ai fenomeni di invecchiamento, vanno senz’altro annoverati gli agenti fisici ed ambientali.
La cute, in particolare, à ̈ esposta a fenomeni di invecchiamento cellulare, a causa della esposizione alla componente ultravioletta della radiazione solare, alla radiazione ultravioletta da sorgenti artificiali quali le lampade abbronzanti e ad altre radiazioni ionizzanti – raggi X, gamma, beta, alfa – di origine sia naturale che artificiale.
Recentemente si à ̈ scoperto che gli acidi grassi poliinsaturi (per esempio gli acidi alfa- e gamma-linoleici presenti in abbondanza nell'olio di semi di lino) esercitano un’azione stimolante sulle macrostrutture idratanti del derma determinando un effetto anti-invecchiamento. Numerosi studi hanno inoltre descritto gli effetti anti-invecchiamento di composti agenti come radical scavangers: si tratta di sostanze ad attività antiradicalica, generalmente di origine naturale come i flavonoidi del gingko biloba, i polifenoli dell'amamelide, il resveratrolo, i licopeni e molti altri, dotati anche di azione protettiva sul microcircolo cutaneo. Gli agenti anti-radicali liberi più importanti restano comunque le vitamine antiossidanti insieme al selenio, che il nostro organismo non à ̈ in grado di sintetizzare direttamente ma deve necessariamente assumere con la dieta.
Come à ̈ noto, l’esposizione della cute alla componente ultravioletta della radiazione solare, o a luce ultravioletta artificiale prodotta con lampade abbronzanti, oltre a determinare alterazioni antiestetiche della cute legate ai processi di invecchiamento fotoindotto della stessa, incrementa in misura significativamente rilevante la probabilità di insorgenza di neoplasie cutanee, in particolare di melanomi. La protezione dai processi di invecchiamento cutaneo dalla esposizione alla luce solare o alla luce ultravioletta artificiale si basa essenzialmente sull’impiego di barriere fisiche, quali gli indumenti, che impediscono l’interazione delle radiazioni ionizzanti con la cute, o sulla applicazione sulla epidermide di prodotti cosmetici contenenti sostanze ad azione filtrante nei confronti della radiazione ultravioletta. Gli indumenti, tuttavia, salvo casi molto particolari, proteggono solo una frazione della superficie cutanea totale, mentre l’impiego di filtri solari può risultare svantaggioso nei casi in cui la stimolazione della sintesi di melatonina da parte dei melanociti risulti desiderabile per finalità estetiche. D’altro canto, l’esposizione della cute alla radiazione solare si accompagna ad altri effetti desiderabili, quali la stimolazione della sintesi di vitamina D attraverso la conversione del 7-deidrocolesterolo in colecalciferolo e l’effetto abbronzante la cute.
E’ quindi fortemente sentita la necessità di soluzioni che consentano una moderata esposizione della cute alla luce solare o alla luce ultravioletta artificiale non accompagnata dagli effetti indesiderati quali l’invecchiamento cellulare o i processi degenerativi cutanei.
Sintesi dell’invenzione
In generale, scopo della presente invenzione à ̈ quello di fornire una composizione farmaceutica da utilizzarsi nella prevenzione e nel trattamento dei processi degenerativi cellulari della cute, causati dall’azione degli agenti fisici e ambientali.
Più specificamente, à ̈ scopo dell’invenzione quello di fornire una composizione farmaceutica, contenente derivati S-acilici del glutatione con acidi grassi insaturi, per la protezione dei tessuti dall’invecchiamento cellulare cutaneo causato dall’esposizione a radiazioni ultraviolette o ad altre radiazioni ionizzanti. In particolare, scopo dell’invenzione à ̈ quello di fornire una formulazione farmaceutica contenente tioesteri del glutatione con acidi grassi poliinsaturi a catena lunga e l'uso di detta formulazione per facilitare l'apporto di sostanze ad attività antiossidante, tra le quali il glutatione ridotto, all'interno delle cellule cutanee.
Ulteriore scopo dell’invenzione à ̈ quello di fornire un nuovo metodo per la sintesi di S-acilderivati del glutatione, in particolare tioesteri del glutatione con acidi grassi insaturi a catena lunga, particolarmente idonei alla realizzazione di composizioni farmaceutiche per la prevenzione e il trattamento di stati degenerativi cutanei e dell’invecchiamento cellulare provocati dalla esposizione della cute alle radiazioni ionizzanti, in particolare dalla radiazione ultravioletta naturale o artificiale.
I suddetti scopi sono conseguiti con una composizione ed un metodo di sintesi in conformità delle allegate rivendicazioni.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
Secondo l'invenzione vengono forniti derivati tioesterei del glutatione di formula in cui R1 Ã ̈ un gruppo acilico alifatico, preferibilmente un C18-C24 poliinsaturo, e R2 Ã ̈ idrogeno oppure un gruppo acilico alifatico o aromatico, preferibilmente alifatico, e in modo particolarmente preferito un C18-C24 poliinsaturo. In una versione particolarmente preferita dell'invenzione, R1 e R2 sono radicali scelti tra quelli degli acidi linoleico, linolenico, eicosapentaenoico, docosaesaenoico e arachidonico.
Nel seguito à ̈ mostrata la formula di struttura del tioestere del glutatione con l’acido linolenico.
(II)
Grazie alla loro natura lipofila, i derivati S-acilici del glutatione e S,N-diacilici del glutatione secondo l'invenzione attraversano facilmente la membrana cellulare e all'interno della cellula vengono idrolizzati enzimaticamente dalle esterasi citoplasmatiche rilasciando glutatione e acidi carbossilici liberi. La capacità di attraversare le membrane cellulari e riconducibile alla presenza della catena idrocarburica dei gruppi acilici apolari legati al gruppo tiolico o al gruppo tiolico e al gruppo aminico del glutatione.
Una composizione farmaceutica in conformità della presente invenzione comprende una miscela di principi attivi ad attività antiossidante, dei quali almeno uno à ̈ rappresentato da un tioestere del glutatione con un acido grasso poliinsaturo a catena lunga come sopra specificato, insieme ad agenti dotati di attività diverse quali emulsionanti, conservativi, pigmenti, aromi, umettanti, ecc. In particolare il tioestere del glutatione con un acido grasso poliinsaturo a catena lunga à ̈ contenuto nella composizione in concentrazione variabile tra 1 µM e 100 mM, preferibilmente tra 50 µM e 5 mM.
Si riportano, di seguito, due esempi di composizione farmaceutica, essendo sottinteso che tali esempi rappresentano solo due delle possibili applicazioni della presente invenzione e non sono limitativi della stessa.
Esempio 1
S-linolenil-glutatione
Vit C
Vit A
Vit. E
Selenio
Esempio 2
S- eicosapentaenoil-glutatione
Acido glicolico
Vit C
Vit. E
Resveratrolo
Acido ialuronico
Lecitina
Triacilgliceroli
L’efficacia della formulazione farmaceutica oggetto della presente invenzione à ̈ dimostrata dai risultati ottenuti in cellule di fibroblasti in coltura esposti a radiazione ultravioletta. L’incubazione di queste cellule per 3 h con la formulazione contenente S-acil-glutatione ha aumentato significativamente il contenuto intracellulare di glutatione ridotto ed ha determinato una sopravvivenza nettamente superiore rispetto ai fibroblasti di controllo, come risulta in Tab. I:
Tab. I
Modello di studio S-Acil-glutatione GSH intracellulare, % Sopravvivenza cellulare, % (dopo 3 h di incubazione) (24 h dopo la fine
dell’irraggiamento) Fibroblasti cutanei Assente 30 10
in coltura esposti a
lampada UV
Fibroblasti cutanei Oleil-S-Glutatione 85 35
in coltura esposti a
lampada UV
Fibroblasti cutanei Linoleil-S- Glutatione 110 63
in coltura esposti a
lampada UV
Fibroblasti cutanei Linolenil-S- 115 97
in coltura esposti a Glutatione
lampada UV
Fibroblasti cutanei S,N – di-<Linolenil->113 98
in coltura esposti a Glutatione
lampada UV
Fibroblasti cutanei Arachidonil-S- 115 100
in coltura esposti a Glutatione
lampada UV
Fibroblasti cutanei Assente 100 100
in coltura di
controllo
La efficacia della formulazione nel determinare un incremento di GSH intracellulare e della sopravvivenza cellulare all’insulto da radiazione ultravioletta à ̈ risultata maggiore quanto più elevato era il numero di atomi di carbonio ed il grado di insaturazione dell’acido grasso tioesterificato con il glutatione, l’acido linolenico e arachidonico essendo risultati quelli più efficaci. Esperimenti analoghi condotti con l’impiego di acido eicosapentaenoico ed acido docosaesaenoico hanno fornito risultati analoghi a quelli ottenuti con gli acidi linolenico ed arachidonico. La massima efficacia della formulazione à ̈ stata osservata con una concentrazione di coniugato S-acil-glutatione pari a 100 µM. Concentrazioni superiori, fino a 50 mM, di coniugato non si sono dimostrati più efficaci nel produrre gli effetti osservati.
Esperimenti analoghi condotti con l’impiego di derivati S,N-diacilici del glutatione, in cui entrambi gli acidi grassi erano rappresentati da acidi grassi con due o più doppi legami e un numero di atomi di carbonio compreso tra 18 e 24 hanno fornito risultati analoghi, in termini di efficacia ai fini della presente invenzione, a quelli ottenuti con i derivati S-monoacilici del glutatione.
In altri esperimenti, la formulazione descritta nell’Esempio 2 à ̈ stata applicata sulla cute di soggetti adulti che avevano rilasciato consenso informato. Dopo un’ora di irraggiamento con lampada ultravioletta, il grado di eritema osservabile, misurato mediante spettro-riflettometria, non à ̈ risultato significativamente differente rispetto ai valori misurati nella stessa area cutanea, precedentemente al trattamento. Diversamente, la differenza à ̈ risultata altamente significativa in soggetti di controllo, sulla cui cute non era stata applicata la formulazione.
Questi risultati giustificano il possibile utilizzo dei derivati S-acilici del glutatione secondo la presente invenzione per la preparazione di composizioni farmaceutiche utili per la prevenzione e il trattamento di stati degenerativi cutanei e dell’invecchiamento cellulare provocati dalla esposizione della cute alle radiazioni ionizzanti, in particolare dalla radiazione ultravioletta naturale o artificiale.
Dette composizioni farmaceutiche comprendono, come ingrediente attivo, un composto di formula (I) o un suo sale farmaceuticamente accettabile, da solo o in associazione con un eccipiente farmaceuticamente accettabile quale un vettore o un diluente. Vantaggiosamente le composizioni sono preparate in forma adatta per la somministrazione orale o iniettabile o applicabile localmente. Gli eccipienti farmaceuticamente accettabili che sono mescolati con il composto attivo, o con sali di tale composto, per preparare le composizioni secondo l'invenzione sono ben noti di per sé e la loro scelta dipende, tra l'altro, dal metodo previsto per la somministrazione delle composizioni.
Le composizioni per la somministrazione orale possono prendere la forma di pastiglie, pastiglie retard, pastiglie sublinguali, capsule e simili oppure di elisir, sciroppi o sospensioni tutti contenenti un composto secondo l'invenzione. Composizioni per uso iniettabile possono essere preparate da sali solubili che possono essere dissolti in un appropriato fluido per iniezione parenterale. Composizioni per uso locale possono prendere la forma di creme, gel, sieri, lozioni e simili, tutti contenenti un composto secondo l'invenzione. Tutti i preparati menzionati possono essere prodotti con metodi ben noti nel settore. In conformità dell’invenzione i derivati S-acilici del glutatione secondo l’invenzione possono essere sintetizzati facendo reagire il glutatione con i derivati benzotriazolici degli acidi grassi.
Metodi per la sintesi biochimica o chimica di tioesteri del glutatione sono descritti in letteratura (Free Radical Biology & Medicine 44 (2008) 1624–1636; Synlett 2010(9): 1337-1340; Chem. Res. Toxicol. 14:1033-1040; 2001; Bioorg. Med. Chem.15:1062-1066; 2007) ed in WO2009047728.
I metodi ad oggi disponibili sono tuttavia caratterizzati da costi elevati o da rese molto basse o da difficoltà di purificazione del tioestere prodotto o danno origine a sali del tioestere con anioni non utilizzabili per lo scopo della presente invenzione, e sono pertanto non idonei ad essere impiegati per la sintesi industriale di tioesteri del glutatione con acidi grassi a catena lunga utilizzabili al fine della presente invenzione. Katritzky et al. (Synlett 2010(9): 1337-1340) descrive la sintesi di tioesteri del glutatione con composti carbossilici aromatici o con altri composti carbossilici, ma non con acidi grassi a catena lunga.
Il metodo qui descritto à ̈ ottimale per la produzione industriale di tioesteri del glutatione con acidi grassi con numero di atomi di carbonio compreso tra 12 e 24, sia saturi che insaturi o poliinsaturi, e assicura l’ottenimento dei prodotti con elevato grado di purezza, superiore al 98 %, utilizzando reagenti facilmente reperibili e di basso costo. Inoltre, un vantaggio non secondario del metodo di sintesi organica qui descritto à ̈ rappresentato dalla resa, ovvero dalla quantità di prodotto ottenibile rispetto alla quantità di reagenti impiegati, che risulta essere compresa tra il 60 ed il 99 % a seconda del tipo di acido grasso utilizzato. Si riporta, di seguito, la sintesi descritta in modo schematico.
A)
CH2Cl2T.A.
acido grasso benzotriazolo SOCl2─−─−─−─−─− N-acylbenzotriazolo
B)
NaHCO3T.A.
N-acylbenzotriazolo GSH ─−─−─−─−─− S-acil-glutatione benzotriazolo
MeOH/(CH3)2CO
La sintesi oggetto della presente invenzione può essere condotta dagli esperti nell’arte secondo modalità differenti, tuttavia risulta particolarmente vantaggioso attuare la seguente sequenza di fasi, al fine di ottenere il prodotto con la purezza e nella resa sopra indicate:
1) Sintesi dell’ N-acilbenzotriazolo per reazione a temperatura ambiente tra benzotriazolo, cloruro di tionile e acido grasso in cloruro di metilene, in rapporto molare 4:1:1:6.
2) Isolamento del prodotto mediante filtrazione del precipitato e lavaggio con CH2Cl2e NaOH concentrata.
3) Sintesi a temperature ambiente di S-acil-glutatione per aggiunta di due equivalenti di HCO<3->ad un equivalente di N-acilbenzotriazolo e un equivalente di glutatione in metanolo/acetone.
4) Aggiustamento del pH, preferibilmente con acido acetico o fosforico, a valori compresi tra 4 e 2,5 e filtrazione del precipitato.
5) Lavaggio del precipitato con acqua e solvente organico, preferibilmente acetato di etile.

Claims (9)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica per la prevenzione e il trattamento degli stati degenerativi cutanei e dell’invecchiamento cellulare provocati dalla esposizione della cute alle radiazioni ionizzanti, in particolare alla radiazione ultravioletta solare o artificiale, comprendente come principio attivo almeno un tioestere del glutatione con un acido grasso, di formula in cui R<1>à ̈ un gruppo acilico alifatico.
  2. 2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui R<1>Ã ̈ un gruppo acilico C18-C24insaturo o poliinsaturo, preferibilmente un gruppo C18-C24poliinsaturo.
  3. 3. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 2, in cui R<1>à ̈ un gruppo acilico alifatico scelto fra i radicali dell’acido linolenico, arachidonico, eicosapentaenoico e docosaesaenoico.
  4. 4. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui R<2>Ã ̈ idrogeno oppure un gruppo acilico alifatico o aromatico, preferibilmente alifatico, e in modo particolarmente preferito un gruppo C18-C24poliinsaturo.
  5. 5. Composizione farmaceutica una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il tioestere del glutatione à ̈ contenuto in concentrazione compresa tra 1 µM e 100 mM, preferibilmente tra 50 µM e 5 mM, essendo 100 µM la concentrazione ottimale.
  6. 6. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti comprendente, come ingrediente attivo, un composto di formula (I) o un suo sale farmaceuticamente accettabile da solo o in associazione con un eccipiente farmaceuticamente accettabile quale un vettore o un diluente.
  7. 7. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti caratterizzata dal fatto di essere preparata in forma adatta per la somministrazione orale o iniettabile o applicabile localmente.
  8. 8. Metodo per la produzione industriale di tioesteri del glutatione con acidi grassi poliinsaturi a catena lunga, caratterizzato dal fatto di comprendere le seguenti fasi: - sintesi dell’ N-acilbenzotriazolo per reazione tra benzotriazolo, cloruro di tionile e acido grasso in cloruro di metilene, preferibilmente in rapporto molare 4:1:1:6; - isolamento del prodotto mediante filtrazione del precipitato e lavaggio con CH2Cl2 e NaOH concentrata; - sintesi a temperature ambiente di S-acil-glutatione per aggiunta di due equivalenti di HCO3- ad un equivalente di N-acilbenzotriazolo e un equivalente di glutatione in metanolo/acetone; - aggiustamento del pH, preferibilmente con acido acetico o fosforico, a valori compresi tra 4 e 2,5 e filtrazione del precipitato; - lavaggio esaustivo del precipitato con acqua e solvente organico, preferibilmente acetato di etile.
  9. 9. Uso di un metodo di sintesi secondo la rivendicazione 8 per la preparazione di una composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7.
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