ITMO20130241A1 - Uso di indolo-3-aldeide per il trattamento di patologie disreattive immunitarie - Google Patents

Uso di indolo-3-aldeide per il trattamento di patologie disreattive immunitarie

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Description

Descrizione di Brevetto per Invenzione Industriale avente per titolo:
“USO DI INDOLO-3- ALDEIDE PER IL TRATTAMENTO DI PATOLOGIE DI SRE ATTIVE IMMUNITARIE”.
A nome:
ROMANI Luigina, di cittadinanza italiana, residente in 06121 PERUGIA (PG);
- PUCCETTT Paolo, di cittadinanza italiana, residente in 06121 PERUGIA (PG).
Inventori designati: GLI STESSI RICHIEDENTI.
DESCRIZIONE
Questa invenzione si riferisce all'uso di indolo-3-aldeide per il trattamento di patologie disreattive immunitarie, in particolare di patologie infettive e infiammatorie.
Un gran numero di patologie umane riconosce come elemento patogenetico la disreattività immunitaria che si esemplifica, tra Γ altro, in forme di iperinfiammazione acuta e cronica (p.es., forme reumatiche) ed in forme di autoimmunità, cioè attivazione di risposte aberranti verso componenti dell’organismo umano [1]. In molti casi, il controllo della disreattività immunitaria è puramente sintomatico (p. es., per quanto riguarda malattie infiammatorie, mediante farmaci antiinfìammatori non steroidei). Questo rappresenta un serio problema terapeutico perché obbliga a trattamenti di lunga durata che possono dare origine a una serie di efetti collaterali anche gravi. Per quanto riguarda le forme autoimmuni, la meiopragia funzionale dell’organo (ad esempio il pancreas nel diabete di tipo I) richiede una terapia sostitutiva quotidiana costosa e fortemente limitante la qualità di vita del paziente.
È quindi di primaria importanza sviluppare nuovi metodi di trattamento basati su farmaci che agiscano con meccanismi alternativi rispetto al mero controllo della sintomatologia e che interrompano i meccanismi patogenetici revertendo o almeno controllando a lungo termine l’espressione della malattia [2].
La crescente comprensione dei fattori patogenetici di molte malattie umane, sia di natura infettiva sia di natura infiammatoria, permette di intravedere interventi patogenetici, se non eziologici, di tipo molecolare volti ad ottimizzare i risultati delle attuali terapie. L'invenzione riguarda appunto l'uso di molecole, vuoi endogene vuoi esogene, che permettono di raggiungere questo risultato.
Seguendo questa direzione, gli inventori da tempo si interessano del possibile controllo trascrizionale di geni “anti-infiammatori”, che codificano cioè per proteine endogene che permettono Γ omeostasi immunitaria e appaiono pertanto deficienti o mal funzionanti laddove insorga un quadro di disreattività immunitaria [3], [4].
Tra i geni candidati che riscuotono maggior attenzione vi è un gruppo di geni regolati trascrizionalmente da un fattore di trascrizione noto come recettore degli idrocarburi ardici, comunemente indicato con la sigla AHR (acronimo dell’inglese Aryl Hydrocarbon Receptor) [5], Questo fattore di trascrizione è stato inizialmente identificato come bersaglio e mediatore dell’attività di uno dei xenobiotici più tossici, la diossina, ma si è rivelato anche capace di regolare la differenziazione cellulare di una popolazione T linfocitaria (cellule T regolatrici) la cui funzione principale è proprio il controllo dell’iperattività immune, ivi incluse Γ infiammazione e l’auto immunità [6].
L'AHR è tecnicamente regolato dal ligando: in altre parole, per potersi attivare come regolatore trascrizionale, esso deve “incontrare” molecole provenienti in genere dall’ esterno della cellula, spesso addirittura di natura xenobiotica.
Prendendo in considerazione questo gruppo di geni, gli inventori si sono interessati allo studio del ruolo dei batteri presenti nell’intestino (e non solo) dell’uomo (collettivamente noti con il termine di Microbiota) nel determinare lo stato di salute e malattia e, più specificamente, il molo di tali batteri nelle infezioni e patologie infiammatorie del tratto gastroenterico.
Il microbiota intestinale è costituito da centinaia di specie batteriche diverse, le cui molteplici attività metaboliche influenzano lo stato di salute. In effetti, il microbiota intestinale partecipa al metabolismo dei carboidrati, delle proteine e dei lipidi, regola la secrezione di ormoni e il pH, nonché la produzione di composti ad attività antibatterica ed immunomodulante [8], [9], Nel corso dell'evoluzione della specie umana si è instaurato un importante e delicato equilibrio di mutuo vantaggio tra l'uomo e la microflora, che rischia però di essere compromesso da improvvisi cambiamenti. In condizione di stress psico-fisici, alimentari, ambientali, o in seguito all'assunzione di farmaci, si assiste ad uno sbilanciamento della microflora (disbiosi) che rende l'organismo suscettibile ad infezioni e malattie quali l’obesità, l’infiammazione intestinale (ad esempio, morbo di Crohn ed enterocolite necrotizzante) e tumori. Vi sono diversi fattori che influenzano le attività del microbiota intestinale, sia in senso positivo sia negativo. Tra questi si possono ricordare la tolleranza al sistema immunitario, la sintesi di enzimi per utilizzare i nutrienti disponibili, la resistenza agli stress, il comportamento alimentare, la terapia antibiotica, il quadro genetico dell'ospite e le malattie croniche.
Più in particolare, il percorso degli studi e degli esperimenti che hanno portato all'invenzione è stato il seguente.
Gli studi di metagenomica (volti ad identificare quantità e qualità di specie batteriche) e metabolomica (volti ad identificare i metaboliti batterici prodotti) nello stomaco e feci di topi opportunamente selezionati hanno portato alla scoperta che batteri commensali dell’intestino murino ed umano, in particolare quelli noti come lattobacilli, producono un nuovo possibile ligando di AHR che appartiene alla famiglia dei derivati indolici del metabolismo del triptofano. Si tratta della indolo-3 -aldeide o indolo-3-carbaldeide (IAld, MF: C9H7NO, nome IUPAC: IH-indole-3-carbaldehyde), la cui formula è riportata qui sotto:
All'individuazione di questo muovo ligando si è arrivati partendo dalla conoscenza del fatto che i metaboliti endogeni del triptofano, che è un “alimento” sia dell’uomo sia dei suoi microbi, giocano un ruolo importante nell'omeostasi immunitaria dell'intestino dei mammiferi e dalla considerazione fatto che, tra le diverse vie metaboliche utilizzate dai batteri intestinali, la via degli indolici è sembrata la più probabile tenendo conto del tipo di batterio (i lattobacilli per l’appunto) che erano espansi nell’intestino in condizioni di abbondanza di triptofano.
Si sottolinea che, anche se sono noti molti ligandi attivatori di AHR appartenenti sia al mondo animale che vegetale [7], non è invece stato mai descritto un ligando che, proveniente dai procarioti, avesse attività funzionale nei mammiferi, ivi compreso l'uomo.
Individuato questo nuovo possibile ligando di AHR, si sono efettuate prove per saggiarne direttamente la capacità di agire efettivamente come tale. Le prove hanno dimostrato che IAld appariva dotata di un’attività agonista paragonabile o superiore a quella di altri ligandi indolici derivanti anch'essi dal metabolismo del triptofano, quali indolo-3-acetaldeide (IAAld), acido indolo-3 -acetico (IAA, Indole Acetic Acid), acido indolo-3-lattico (ILA, Indole Lactic Acid), e hanno mostrato anche che l’attività AHR-agonista era strettamente dipendente dalla dose. Ciò ha permesso di concludere che effettivamente IAld è il prototipo ligando di origine procariota che può interagire con l’AHR dell’ospite dei mammiferi, compreso l’uomo.
Un passo successivo è stato diretto a capire se l’interazione di IAld con AHR fosse funzionalmente attiva. A questo fine, si è valutata la trascrizione di geni di solito trascritti a seguito dell’ attivazione di AHR. I geni esaminati comprendevano geni detossificanti (in particolare CyplAl e CypBl) e geni codificanti per proteine di natura enzimatica o citochimica di cui è noto il potenziale traslazionale nel campo delle patologie sopracitate (geni anti-infìammatori), in particolare IL- 10 (interleuchina 10), IL-22 (interleuchina 22), IDOl (Indoloammina 2,3 -diossigenasi 1) [8 - 10].
Questa valutazione ha permesso di verificare che IAld induceva in maniera dipendente dalla dose sia l’attivazione dei geni detossificanti considerati, soprattutto nel colon, e, molto importante, l’attivazione dei geni antiinfi animatori sia nel colon sia nello stomaco. Pertanto, si è dimostrato che IAld è in grado di attivare geni “naturalmente” anti-infiammatori, che modulano cioè il processo disreattivo nella sua patogenesi anziché esclusivamente nella sua espressione sintomatica, come fanno gli attuali farmaci anti infiammatori non-steroidei.
Come ultimo passo, si è saggiato il potenziale terapeutico di IAld, facendo ricorso a modelli sperimentali murini nei quali la componente disreattiva infiammatoria fosse ben nota. Per questo scopo, si sono utilizzati modelli sperimentali di infezione da Candida albicans (che, come noto, è un fungo commensale del tratto oro— gastrointestinale, della vagina e della pelle), nei quali è noto il ruolo patogenetico della disreattività infiammatoria, e un modello di colite più francamente legato ad una disregolazione infiammatoria/immunitaria che coinvolge, anche in questo caso, IL-22, IL-IO ed IDOl [14], [15]. I dati ottenuti da questi modelli sperimentali hanno indicato che:
i) LAld era in grado di ridurre significativamente la crescita di Candida albicans e che l'effetto terapeutico non era riscontrabile in assenza di AHR;
ii) parallelamente, IAld induceva, di nuovo in maniera dipendente dalla presenza di AHR, IL-22 ed IL- 10 nei modelli di infezione esaminati; iii) si osservava un effetto protettivo anche nei topi con colite.
I risultati sperimentali, che saranno illustrati più in dettaglio nel seguito, hanno quindi fornito le evidenze che un meccanismo di protezione attuato attraverso l’asse IAld/AHR/IL-22/IL-10 può essere di utilità terapeutica in condizioni di disreattività immunologica, caratterizzata da eccessiva infiammazione e ridotta tolleranza immunologica.
Pertanto, secondo un primo aspetto dell'invenzione, si propone l’uso della indolo-3 -aldeide nel campo medico, in particolare come mezzo di prevenzione e cura di malattie disreattive immunitarie laddove la componente iperinfìammatoria rappresenti l’elemento fondante.
La IAld può essere usata direttamente, come tale, oppure può essere prodotta da batteri appartenenti al microbiota dell'intestino umano, in particolare, ma non esclusivamente, lattobacilli.
Secondo un altro aspetto dell'invenzione, si fornisce una composizione farmaceutica comprendente come principio attivo IAld, presente direttamente nella composizione o prodotta da batteri appartenenti al microbiota dell'intestino umano, in particolare lattobacilli, eventualmente in combinazione con uno o più adiuvanti e/o eccipienti accettabili farmaceuticamente.
Secondo un ulteriore aspetto dell'invenzione, si propone l'uso della composizione farmaceutica suddetta per la preparazione di un medicamento, in particolare per il trattamento di malattie disreattive immunitarie laddove la componente iperinfìammatoria rappresenti l’elemento fondante.
Si illustreranno ora con maggiori dettagli i risultati sperimentali riassunti sopra, con riferimento ai disegni allegati, in cui:
la fig. 1 è un grafico che confronta la capacità della indolo-3 -aldeide e di un certo numero di altri metaboliti del triptofano di agire quali ligandi di AHR;
la fig. 2 mostra i risultati delle verifiche della capacità della indolo-3-aldeide di attivare geni detossificanti e antiinfiammatori; e
la fig. 3 mostra i risultati delle verifiche dell'effetto terapeutico della indolo-3-aldeide.
Come detto sopra, una volta individuata la IAld come possibile ligando di AHR di interesse, il passo successivo deH'attività sperimentale è consistito nel saggiare la capacità di IAld di agire in tale veste.
Per questo saggio si è stimolata una linea cellulare responsiva ad AHR (linea cellulare HlLl.lc2 contenente una luciferasi di lucciola sensibile ad AHR stabilmente trasfettata) con IAld, indolo-3-acetaldeide (IAAld), acido indolo-3 -acetico (IAA) e acido indolo-3 -lattico (ILA). In modo ben noto al tecnico del ramo, fattività agonista è stata determinata mediante saggio della luciferasi, e nella fig. 1 l'attività luciferasica dei diversi ligandi, rappresentativa di tale attività agonista, è stata riportata come percentuale della risposta indotta da 50 nM di formilindolo[3,2-b]carbazolo (FICZ) in funzione della dose di ligando, di cui logaritmo in ascissa è dato il logaritmo. La figura mostra che l'attività AHR-agonista di IAld è sostanzialmente paragonabile a quella di IAAld ed è superiore a quella di ILA e IAA. La figura mostra anche che fattività AHR-agonista è strettamente dipendente dalla dose.
La fig. 2 mostra i risultati delle verifiche della capacità della IAld di attivare geni detossificanti, e precisamente CyplAl e CyplBl, e geni antiinfiammatori. Questi ultimi comprendevano, come detto:
IL-22 (interleuchina 22), presa in considerazione per la sua attività epitelio-protettrice;
IL- 10 (interleuchina 10), presa in considerazione per la sua spiccata attività anti-infiammatoria; e
IDOl (Indoloammina 2,3 -diossigenasi), che è l'enzima chiave della tolleranza immunologica.
Per tali verifiche sono state allestite colture di stomaci e colon murini stimolati con 1 o 100 mM di IAld per 24 ore in vitro prima di determinare la trascrizione dei geni indicati sopra mediante reazione polimerasica. Gli istogrammi A - E mostrano l'attivazione (espressa in termini di numero di volte di cui aumenta mRNA) rispettivamente dei geni CyplAl, CyplBl, IL-22, IL- 10 ed IDOl nello stomaco (diagramma superiore) e nel colon (diagramma inferiore) come conseguenza della stimolazione. E' particolarmente evidente l'attivazione di CyplAl nel colon e, molto importante, l’attivazione di IL-22, IL-10 ed IDOl in entrambi gli organi. Per confronto, sono anche indicati i valori in assenza di stimolo con IAld. Come si vede, e come detto sopra, i risultati dell'attivazione sono fortemente dipendenti dalla dose di IAld.
Infine, la fig. 3 mostra i risultati della valutazione dell'effetto terapeutico dell'IAld nel trattamento della candidiasi e della colite. Per la valutazione dell'effetto terapeutico nel trattamento della candidiasi si sono utilizzati due modelli sperimentali di infezione da C. albicans ottenuti rispettivamente per somministrazione del fungo per via intragastrica (mediante sondino) e intravaginale (mediante puntale). Per la valutazione dell'effetto terapeutico nel trattamento della colite, il modello utilizzato prevede la somministrazione di un irritante (destrano sodio solfato, DSS) per via orale. La valutazione è stata effettuata su topi C57BL/6 e su topi Ahr<_/">, cioè topi da cui era stato eliminato artificialmente il recettore AHR. Il trattamento con IAld è durato per 7 giorni. Esperimenti preliminari in cui IAld era stata somministrata a diversi dosaggi e per diverse vie di somministrazione hanno suggerito che IAld poteva essere efficacemente somministrata per via intragastrica con un dosaggio di 18 mg/kg, giornalmente, durante tutta la durata deH’esperimento.
Dalla figura 3 si vedono chiaramente:
a) per i topi infettati con Candida albicans:
la riduzione significativa della crescita (espressa in modo usuale in termini di numero di unità formanti colonie, UFC) di Candida albicans a livello dello stomaco (diagramma A) e della vagina (diagramma C);
la parallela attivazione di IL-22 ed IL- 10 sia nello stomaco (istogramma B) sia nella vagina (istogramma B);
b) per i topi con colite:
l'effetto protettivo in termini di prevenzione della riduzione del peso corporeo (grafico E, che riporta la variazione percentuale del peso corporeo in funzione della durata di somministrazione, in giorni, di DSS);
il miglioramento del grado di infiammazione tessutale (fotografie F, ottenute per istopatologia del colon);
l’espansione di cellule producenti IL-22 (fotografie G, ottenute per immunofluorescenza) .
I diagrammi e le fotografie della fig. 3 mostrano chiaramente che l'efetto terapeutico è riscontrabile solo nei topi C57BL/6 e non nei topi Ahr<7">, e quindi è legato alla presenza di AHR.
In conclusione, l’oggetto dell’invenzione è l’uso terapeutico di batteri, specificamente ma non esclusivamente lattobacilli, che producono un rigando di AHR, la IAld, o direttamente della IAld stessa, come mezzo di prevenzione e cura di malattie disreattive immunitarie laddove la componente iperinfìammatoria o autoimmunitaria rappresenti l’elemento fondante. Tra i geni bersaglio che promuovono l’effetto protettivo ci sono quelli codificanti per proteine di natura enzimatica o citochimica (quali per esempio IDOl, IL- 10 ed IL-22) di cui è già stato approfondito il potenziale traslazionale in campo delle patologie sopracitate. E’ verosimile pertanto che IAld possa avere un ruolo terapeutico in patologie di natura infettiva e/o infiammatoria nelle quali sia necessario il recupero dell’integrità di barriera mucosale (ad esempio in corso di terapie neoplastiche citoriduttive, in pazienti trapiantati con mucosite) [16], della tolleranza immunologica e del conseguente ripristino della funzionalità d’organo (malattie infiammatorie croniche a carico di organi e mucose) [17].
Bibliografìa
1. Tabas, I. & Glass, C. K. Anti-inflammatory therapy in chronic disease:
challenges and opportunities. Science 339, 166-172 (2013).
2. Fitzpatrick, M. & Young, S. P. Metabolomics— a novel window into inflammatory disease. Swiss medicai weekly 143 (2013).
3. Belladonna, M. L., Orabona, C., Grohmann, U. & Puccetti, P. TGF-beta and kynurenines as thè key to infectious tolerance. Trends in molecular medicine 15, 41-49 (2009).
4. Romani, L. & Puccetti, P. Controlling pathogenic inflammation to fungi. Expert review of anti-infective therapy 5, 1007-1017 (2007). 5. Quintana, F. J. The aryl hydrocarbon receptor: a molecular pathway for thè environmental control of thè immune response. Immunology 138, 183-189 (2013).
6. Pot, C. Aryl hydrocarbon receptor Controls regulatory CD4+ T celi fiinction. Swiss medicai weefdy 142, wl3592 (2012).
7. Stejskalova, L., Dvorak, Z. & Pavek, P. Endogenous and exogenous ligands of aryl hydrocarbon receptor: current state of art. Current drug metabolism 12, 198-212 (2011).
8. Presto ff, J. R. & Artis, D. Commensal bacteria at thè interface of host metabolism and thè immune System. Nature immunology 14, 676-684 (2013).
9. Robles Alonso, V. & Guamer, F. Linking thè gut microbiota to human health. TheBritìsh Journal ofnutrition 109 Suppl 2, S21-26 (2013). 10. De Luca, A. et al. IL-22 and IDOl Affect Immunity and Tolerance to Murine and Human Vaginal Candidiasis. PLoS pathogens 9, el 003486 (2013).
11. Puccetti, P. & Grohmann, U. EDO and regulatory T cells: a role for reverse signalling and non-canonical NF-kappaB activation. Nature reviews. Immunology 7, 817-823 (2007).
12. Romani, L. & Puccetti, P. Protective tolerance to fungi: thè role of IL-IO and tryptophan catabolism. Trends in microbiology 14, 183-189 (2006).
13. Zelante, T., Iannitti, R., De Luca, A. & Romani, L. IL-22 in antifiingal immunity. European Journal of immunology 41, 270-275 (2011).
14. Asquith, M. & Powiie, F. An innately dangerous balancing act:
intestinal homeostasis, inflammation, and colitis-associated cancer. The Journal of experimental medicine 207, 1573-1577 (2010).
15. Wang, K., Grivennikov, S. I. & Karin, M. Implications of anti-cytokine therapy in colorectal cancer and autoimmune diseases. Annals of thè rheumatic diseases 72 Suppl 2, iil00-103 (2013).
16. Sonnenberg, G. F., Fouser, L. A. & Artis, D. Border patrol: regulation of immunity, inflammation and tissue homeostasis at barrier surfaces by IL-22. Nature immunology 12, 383-390 (201 1).
17. Jager, S., Stange, E. F. & Wehkamp, J. Inflammatory bowel disease: an impaired barrier disease. Langenbeck’s archìves of surgery / Deutsche Gesellschaft fur Chirurgie 398, 1-12 (2013).

Claims (8)

  1. RIVENDICAZIONI 1) Uso di batteri che producono indolo-3 -aldeide, o direttamente di Indolo-3 -Aldeide, nel campo medico.
  2. 2) Uso secondo la rivendicazione 1, per la prevenzione e la cura di malattie disreattive immunitarie in cui la componente iperinfìammatoria rappresenta l’elemento fondante.
  3. 3) Composizione farmaceutica comprendente Indolo-3-Aldeide, o consistente di Indolo-3 -Aldeide, come principio attivo, eventualmente in combinazione con imo o più adiuvanti e/o eccipienti accettabili farmaceuticamente.
  4. 4) Composizione secondo la rivendicazione 3, in cui Indolo-3 -Aldeide è presente direttamente come tale nella composizione.
  5. 5) Composizione secondo la rivendicazione 3, in cui detta composizione comprende batteri che producono Indolo-3-Aldeide.
  6. 6) Composizione secondo la rivendicazione 5, in cui detti batteri appartengono al microbiota deirintestino umano.
  7. 7) Composizione secondo la rivendicazione 6, in cui detti batteri sono lattobacilli.
  8. 8) Uso di una composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 2 a 7 per la preparazione di un medicamento per la prevenzione e la cura di malattie disreattive immunitarie in cui la componente iperinfìammatoria rappresenta l’elemento fondante. Modena, 22 agosto 2013 Per incarico Ing. Marco Brunacci
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMO20130241A1 (it) 2013-08-22 2015-02-23 Paolo Puccetti Uso di indolo-3-aldeide per il trattamento di patologie disreattive immunitarie
CN106166151A (zh) * 2016-08-16 2016-11-30 广州医科大学附属第医院 吲哚醛在抗流感病毒及制备治疗流感病毒介导的炎症性疾病的药物中的应用
WO2018065132A1 (en) 2016-10-04 2018-04-12 Institut National De La Recherche Agronomique Use of ahr agonist for the preventive or curative treatment of metabolic syndrome and the associated disorders.
JP6851170B2 (ja) * 2016-10-13 2021-03-31 株式会社明治 高いＡｈＲ活性化能を有する乳酸菌
CN110368385A (zh) * 2018-01-29 2019-10-25 李巍 吲哚-3-甲醛在制备治疗特应性皮炎药物中的用途
CN115040508A (zh) * 2022-07-28 2022-09-13 上海市同仁医院 吲哚-3-乙醛在制备新型抗肥胖活性制剂中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101406497A (zh) * 2008-11-26 2009-04-15 上海中医药大学 刺山柑提取物及其制备方法与应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8506952B2 (en) * 2009-07-03 2013-08-13 James Madison Innovations, Inc. Probiotic compositions and process thereof
ITMO20130241A1 (it) 2013-08-22 2015-02-23 Paolo Puccetti Uso di indolo-3-aldeide per il trattamento di patologie disreattive immunitarie

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101406497A (zh) * 2008-11-26 2009-04-15 上海中医药大学 刺山柑提取物及其制备方法与应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAIFENG ZHOU ET AL: "Anti-inflammatory Effects of Caper (Capparis spinosa L.) Fruit Aqueous Extract and the Isolation of Main Phytochemicals", JOURNAL OF AGRICULTURAL AND FOOD CHEMISTRY, vol. 58, no. 24, 22 December 2010 (2010-12-22), pages 12717 - 12721, XP055116611, ISSN: 0021-8561, DOI: 10.1021/jf1034114 *
SHU-WEI YANG ET AL: "Metabolism Studies of Indole Derivatives Using a Staurosporine Producer, Streptomyces staurosporeus +", JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS, vol. 60, no. 1, 26 July 1996 (1996-07-26), pages 44 - 48, XP055116636, ISSN: 0163-3864, DOI: 10.1021/np960566u *
TERESA ZELANTE ET AL: "Tryptophan Catabolites from Microbiota Engage Aryl Hydrocarbon Receptor and Balance Mucosal Reactivity via Interleukin-22", IMMUNITY, vol. 39, no. 2, 1 August 2013 (2013-08-01), pages 372 - 385, XP055116601, ISSN: 1074-7613, DOI: 10.1016/j.immuni.2013.08.003 *

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