CN106166151A - 吲哚醛在抗流感病毒及制备治疗流感病毒介导的炎症性疾病的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供吲哚醛在抗流感病毒以及治疗由流感病毒介导的炎症性疾病的药物中的应用，为临床治疗流感病毒性疾病提供一种新途径。所述吲哚醛具有抑制流感病毒的子代病毒复制、及抑制流感病毒介导的炎症因子产生的作用。本发明所述吲哚醛在治疗流感病毒性疾病方面具有安全有效、毒副作用小的特点。

Description

吲哚醛在抗流感病毒及制备治疗流感病毒介导的炎症性疾病 的药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，特别是涉及一种板蓝根吲哚醛在抗流感病毒及制备流感病毒介导的炎症性疾病的药物中的应用。
背景技术
流感是一种由流感病毒感染引起的急性呼吸道传染病，具有发病快、传染性强等特点，曾多次造成世界范围的大流行，严重危害人类和动物生命健康。流感病毒感染初期，病毒诱导天然免疫***产生大量促炎反应细胞因子参与机体免疫应答，但过量的炎症因子可导致大量细胞凋亡、毛细管通透性提高、白细胞渗出、肺水肿和气道堵塞等炎症连锁反应(即“细胞因子风暴”)，细胞因子风暴会加重肺组织损伤，严重时会导致急性呼吸窘迫综合症(ARDS)。
许多研究结果表明，高致病性流感病毒感染导致死亡的原因更多的是因为病毒感染诱导宿主过度的免疫反应造成的病理损伤，而非病毒复制所致的直接细胞损伤。因此，在病毒感染致病过程中，若能及时调节宿主的炎症免疫反应，最大限度地减少免疫过度导致的肺损害，则可显著减缓病毒感染引起的症状，减少人或动物的死亡。目前临床上批准用于抗流感病毒药物两类药物(M2离子通道抑制剂和神经氨酸酶抑制剂)均以流感病毒的重要蛋白为作用靶点，对宿主无调节作用，因此没有直接抑制流感病毒诱导的炎症的作用。而临床上中医药具有多成分、多环节的作用特点，不仅具有直接抗病毒作用，还能调节病毒引起免疫病理损伤的复杂过程，在流感的治疗中具有独特的优势。吲哚醛是板蓝根的主要单体成分之一，既往临床经验及大量实验研究证明板蓝根在流感治疗中具有良好效果，并且，板蓝根中的有效成分具有调节宿主免疫的功能。
因此，从板蓝根中分离制备筛选出有效的抑制流感病毒以及抗流感病毒介导的炎症反应的有效成分，探究其独特的作用机制，对于抗流感病毒药物研发以及我国中药的发展具有重大的意义。
目前从板蓝根中分离和提纯得到的吲哚醛的结构式为：
关于吲哚醛在抑制流感病毒以及抑制流感病毒介导的炎症因子的产生中的应用未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供吲哚醛的新应用，即吲哚醛在抗流感病毒或者制备由流感病毒介导的炎症性疾病药物中的应用，为临床治疗流感性疾病提供新的途径。
进一步的，所述吲哚醛对流感病毒的增殖具有抑制作用，具体如抑制人流感病毒H1N1(PR8标准株)，还具有抑制流感病毒介导的炎症因子产生的作用，具体如抑制人流感病毒H1N1(PR8标准株)感染人气道上皮细胞(16HBE)后炎症因子的表达，本发明也进一步提供吲哚醛在制备上述作用药物中的应用。炎症因子包括但不限于IL-6、IP-10、RENTES。
所述流感病毒包括但不局限于甲、乙型流感病毒和禽流感病毒；所述甲、乙型流感病毒和禽流感病毒包括但不局限于人流感H1N1亚型(PR8标准株)，新型甲型H1N1亚型，H3N2亚型以及IFN B型，以及禽流感病毒H9N2亚型。
进一步的，所述吲哚醛可为从天然植物板蓝根中提取的。
进一步的，所述药物可制成药学上允许的任意剂型，其剂型例如为片剂、胶囊等。
本发明还提供一种用于治疗流感或由流感病毒介导的炎症的药物，所述药物其活性成分包括前文所述的吲哚醛。
本发明为临床治疗流感病毒性疾病提供一种安全有效、毒副作用小的药物。
本发明采用空斑减少试验法在治疗模式下验证提取自板蓝根的吲哚醛对流感病毒复制的抑制作用，以磷酸奥司他韦为阳性对照药。观察吲哚醛对MDCK细胞的毒性以及对流感病毒复制的抑制作用，利用MTT法测得提取自板蓝根的吲哚醛的半数有毒浓度(TC50)为335.57μg/mL。空斑减少试验结果显示吲哚醛在25-100μg/mL范围内显著的抑制了甲型流感H1N1增殖。
本发明对吲哚醛作用于宿主细胞抑制流感病毒介导的炎症因子产生的作用进行了探讨，采用ELISA的方法研究药物抑制流感病毒刺激人气道上皮细胞(16HBE)后炎症因子的表达。结果显示吲哚醛在100μg/mL显著的降低了流感病毒H1N1(PR8)刺激16HBE细胞24小时后的炎症因子水平。吲哚醛在浓度为100μg/mL时既可以抑制流感病毒在MDCK细胞中的复制，也可以抑制流感病毒介导的炎症因子的表达；在浓度为50μg/mL和25μg/mL时对炎症因子的表达没有抑制作用，但是能有效的抑制流感病毒的复制。
附图说明
图1显示的是吲哚醛在MDCK细胞上的对H1N1(PR8)流感病毒复制的抑制作用；
图2A-2D显示的是药物对人气道上皮细胞(16HBE)药物毒性和药物作用24小时后抑制流感病毒介导的炎症因子的蛋白表达。
具体实施方式
为更好理解本发明，下面结合具体实施例对本发明内容作进一步说明，但本发明的保护内容不局限于以下实例。
实施例1吲哚醛单体成分分离纯化、结构鉴定
吲哚醛分离流程：
乙酸乙酯部分30g，以硅胶(200-300目)拌样，挥干后进行硅胶柱层析(200-300目，10×20cm)，用石油醚-乙酸乙酯作流动相梯度洗脱(1:1-0:1,v/v)，最后用甲醇洗脱。每500ml接一组份，各洗脱液分别减压回收溶剂，以TLC进行检测，合并组成相似的洗脱液，共得到8个部分Fr.A-Fr.H。
各组份再以分析性HPLC检测合并Fr.B～Fr.D。Fr.B～Fr.D棕褐色膏状物，约7.8g，以硅胶(200-300目)拌样，挥干后进行硅胶柱层析(200-300目)，用石油醚-乙酸乙酯作流动相梯度洗脱(10:1-8:1-3:1-3:2-0:1,v/v)。每100ml接一组份，各洗脱液分别减压回收溶剂，以TLC进行检测，合并组成相似的洗脱液，得到7个组份，Fr.1～Fr.7。
Fr.3用甲醇溶解拌硅胶(200～300目)，挥干后上硅胶柱(200～300目)，以石油醚-乙酸乙酯做流动相梯度洗脱(3:1-3:2-3:2,v/v)，最后用甲醇冲柱，石油醚-乙酸乙酯(3:1)洗脱部分用制备型高压液相分离，以甲醇-水做流动相梯度洗脱，得到28个组份，以分析型高压液相检查，从15～17组份得到淡黄色结晶，经甲醇重结晶后得到化合物B14(3-吲哚醛，4.3mg)
吲哚醛结构测定：
淡黄色结晶(甲醇)，mp113～115℃。核磁氢谱显示有6个质子信号，均处于低场。1H-NMRδ:8.18(1H,d,J＝1.6Hz),7.50(1H,d,J＝1.6Hz),7.30(2H,m)为苯环AA’BB’偶合***的质子信号。δ9.90(1H,s)为尖锐的单峰符合醛基质子信号化学位移数值，δ8.12(1H,s)对应吲哚环上的质子信号。根据参考文献[1]鉴定为3-吲哚醛。([1]左丽,李建北,徐景等.板蓝根的化学成分研究.中国中药杂志,2007,32(8):688-691.)
下面提供的试验例对吲哚醛所具有的新功效加以证实，用于进一步阐明本发明，而不构成对本发明范围的限制。
试验例1吲哚醛体外抗流感病毒活性
1.1.材料
1.1.1药物阳性对照药：磷酸奥司他韦：购自美国GIBCO公司，货号Y0001337；实验药物--吲哚醛：板蓝根生药材由广州白云山和记黄埔中药有限公司提供，采自黑龙江大庆及安徽阜阳板蓝根GAP基地，由中国科学院华南植物院叶华国研究员鉴定为菘蓝Isatisinfigotica Fort.的根，即板蓝根。将其按照实施例1进行提取、纯化、鉴定，获得吲哚醛提取物。
1.1.2细胞狗肾细胞(MDCK)引自中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库；该菌种保存在中国典型培养物保藏中心，保藏编号：CCTCC NO：C201561；分类学命名：狗肾细胞(MDCK NS1)；保藏地址：中国武汉市武汉大学；邮政编码：430072，保藏日期：2015年05月21日。
人喉癌细胞引自中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库；该菌种保存在中国典型培养物保藏中心，保藏编号：CCTCC NO：C201562；分类学命名：人喉癌细胞(Hep-2NS2)；保藏地址：中国武汉市武汉大学；邮政编码：430072，保藏日期：2015年05月21日。
1.1.3流感病毒株甲型H1N1流感病毒PR8株(A/PR/8/34，H1N1)、甲型H3N2流感病毒Aichi株(A/Aichi/2/68，H3N2)均购自美国经典培养物收藏中心(ATCC)；新甲型H1N1流感病毒株(A/Guangzhou/GIRD07/09，H1N1，Genebank No.HM014332.1)、乙型流感病毒(B/Guangzhou/GIRD08/09)为本室临床分离株，甲型流感病毒H7N3(A/Duck/Guangdong/1994，H7N3)、H9N2(A/Chicken/Guangdong/1996，H9N2)由华南农业大学兽医学院陈建新教授惠赠。上述毒株流感病毒通过接种于9日龄的鸡胚尿囊腔中扩增，35℃孵育2d，收获尿囊液。用MDCK细胞滴定病毒，以细胞病变抑制法(CPE)判定这些毒株的半数感染量(TCID50/100μL)作为病毒原始滴度。
1.1.4试剂DMSO(美国SIGMA公司)；MEM(美国GIBCO公司)批号：8114414；胎牛血清(美国GIBCO公司)批号：10099；PBS(美国GIBCO公司)批号：20150122；1mg/ml TPCK批号：20140220购自广州捷倍斯生物科技有限公司。MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2)购自Genebase。
1.2.实验方法
1.2.1药物溶解吲哚醛，以DMSO溶解配制成工作母液(浓度500mg/mL)，置4℃保存；阳性药物磷酸奥司他韦用DMEM培养液溶解，过滤后置4℃保存。
1.2.2.药物毒性实验(MTT法)
按每孔约2.5×104MDCK细胞接种到96孔板，24h后待细胞长成单层后，弃去培养液，加入不同稀释度的药物100μL/孔，空白对照和正常细胞对照孔加入100μL/孔MEM，37℃，5％CO2继续培养36-48小时，每孔加MTT溶液(5mg/mL)20μL，置37℃，5％CO2温箱中继续孵育4小时。吸弃培养上清液，每孔加100μL二甲基亚砜(DMSO)，低速振荡10分钟，使结晶物充分融解。选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值。
按照下列公式计算抑制率，并用Reed-Muench法计算50％毒性浓度为药物半数有毒浓度(TC50)。
抑制率＝[(正常组平均OD值－空白组平均OD值)－(给药组平均OD值－空白组平均OD值)]/(正常组平均OD值－空白组平均OD值)×100％。
1.2.3.药物体外抗流感病毒活性试验
如图1所示，以细胞空斑减少试验法研究吲哚醛对甲型H1N1流感病毒(PR8)的抑制作用。长满单层的96孔细胞培养板内的MDCK细胞吸附病毒2小时，同时设定阳性药物和细胞对照。细胞吸附病毒2h后，将药物稀释于2X MEM中(除病毒和细胞对照外)，混合1.6％琼脂，使其室温冷却至40℃，加入终浓度为1.5μg/mL的TPCK胰酶，然后将混合液加入细胞板中，在37℃5％CO2环境下倒置培养，培养2-3天，当出现白色斑点后，加入稀释好的中性蓝染料37℃作用4小时或者过夜，吸取染料后计算空斑数，并计算出药物对流感病毒的IC50。
1.2.4吲哚醛对不同亚型流感病毒的体外抑制作用
以细胞病变抑制法(Cytopathic Effect Reduction Method)研究吲哚醛对不同亚型流感病毒的抑制作用。长满单层的96孔细胞培养板内的MDCK细胞吸附病毒2小时，同时设定阳性药物和细胞对照。细胞吸附病毒2h，加入不同浓度药物(除病毒和细胞对照外)在37℃5％CO2环境下培养。
细胞出现病变程度按以下6级标准记录：-为细胞生长正常，无病变出现；±为细胞病变少于整个单层细胞的10％；+为细胞病变约占整个单层细胞的25％；++为细胞病变约占整个单层细胞的50％；+++为细胞病变约占整个单层细胞的75％：++++为细胞病变约占整个单层细胞的75％以上。用Reed-Muench法计算半数抑制浓度(IC50)，并以选择指数SI表示(SI＝TC50/IC50),SI>2表示低毒高效；SI：1～2表示高毒低效；SI<1表示无效。
1.3.实验结果
1.3.1细胞毒性
利用MTT法测得受试药物的半数有毒浓度(TC50)为335.57μg/mL；见表1。
1.3.2吲哚醛对不同亚型流感病毒的体外抑制作用
空斑减少试验结果显示：吲哚醛对甲型流感病毒H1N1(PR8)有抑制作用，药物在25μg/mL-100μg/mL都显著地减少了流感病毒空斑的形成。如图1所示。
1.3.3药物体外抑制流感病毒药效
细胞病变抑制试验实验结果表明：吲哚醛在治疗模型下对多种亚型流感病毒，包括甲型，乙型流感病毒，甲型流感病毒包括人流感病毒和禽流感病毒均有抑制作用，详见表1。
表1吲哚醛体外对不同亚型流感病毒药效作用
注：选择指数(SI)，SI>2表示低毒高效；SI：1～2表示高毒低效；SI<1表示无效。
试验例2吲哚醛在气道上皮细胞中抑制流感病毒介导的炎症反应实验
2.1实验材料
2.1.1药物受试样品：吲哚醛。
2.1.2细胞人气道上皮细胞(16HBE)购自中国科学院上海细胞库。
2.1.3病毒株普通甲型H1N1流感病毒(A/PR/8/34,H1N1)购自ATCC，以Reed-Muench法测定其感染复数(M.O.I)，以M.O.I＝1作为病毒滴度感染细胞。
2.1.4试剂DMEM培养基(批号：8114176)；PBS(批号：20150122)，胎牛血清(批号：10099)均购自GIBCO公司；TPCK(批号：20140220)购自广州捷倍斯公司。ELISA试剂盒购买自RayBio公司，Cat ELH-IP-10；ELH-CCL-5。
2.2实验方法
2.2.1 16HBE细胞培养
将正常人气道上皮细胞(16HBE)接种于100mm培养皿内，用10％DMEM高糖培养基，于37℃，5％CO2，饱和湿度条件下在细胞孵育箱中进行培养，待细胞生长进入对数增殖期时，收集细胞。对收集的细胞进行计数后，以每孔2×105个/mL的密度接种于直径15.6mm的24孔板细胞培养皿中，24小时后显微镜下观察细胞贴壁、生长良好。换1％DMEM高糖培养基将细胞饥饿培养24小时后进行下一步病毒和药物刺激实验，加刺激物时，将细胞培养基换成不含胎牛血清的培养基。
2.2.2病毒和药物刺激
细胞贴壁24小时后，PBS冲洗2遍，用不含血清的DMEM将甲型流感病毒H1N1(PR8)稀释至M.O.I＝1，每孔加入0.5mL病毒液，37℃贴壁2小时。用不含胎牛血清但是含0.4ug/mLTPCR酶的DMED稀释药物，每孔加入1mL，作用24小时后收集细胞上清液。
2.2.3检测药物对16HBE细胞毒性试验(MTT法)
16HBE细胞以每孔2×105个/mL的密度接种于直径6.94mm的96孔板细胞培养皿中，24小时后显微镜下观察细胞贴壁、生长良好。不含血清的DMEM2倍梯度稀释药物，作用48 小时后，MTT法(同上述)检测药物毒性。
2.2.4细胞培养基中炎症因子蛋白ELISA方法检测
按照ELISA试剂盒产品说明书操作：
1)试剂取出平衡至室温，加入样品，室温孵育2.5小时或者4℃过夜；
2)Washing buffer冲洗4次；
3)加入稀释好的biotinylated antibdy100μL室温作用1小时；
4)Washing buffer冲洗5次，加入稀释好的Streptavidin solution100μL,室温作用45分钟；
5)加入TMB显色液，室温反应30分钟；加入500μL的Stop Solution终止反应，全波长酶标仪读数(450nm)，根据标准曲线计算出样品中炎症因子蛋白的含量。
2.3实验结果
2.3.1药物对16HBE细胞药物毒性
MTT法检测药物作用于16HBE细胞48小时后，400μg/mL浓度对细胞毒性大，100μg/mL对细胞略有毒性，但是50μg/mL浓度以下对16HBE细胞无毒性。见图2A所示。
2.3.2药物作用24小时后抑制流感病毒介导的炎症因子的表达
吲哚醛在浓度为100μg/mL显著地抑制炎症因子(如IL-6，IP-10，RENTES等)的产生，在药物浓度为100μg/mL时，对IL-6蛋白能减低约70％的表达量，对IP-10蛋白的表达量也有约65％的减低，200μg/mL的吲哚醛降低了RENTES蛋白50％的表达量(和病毒组相比)(如图2B，图2C，图2D所示)。结果表明：检测药物--吲哚醛能有效的抑制流感病毒介导的炎症因子的产生。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，故凡未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.吲哚醛在抗流感病毒及制备治疗流感病毒介导的炎症性疾病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述吲哚醛在制备具有抑制流感病毒的子代病毒复制的作用、和/或具有抑制流感病毒介导的炎症因子产生作用的药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述流感病毒为甲型流感病毒、乙型流感病毒或禽流感病毒。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述流感病毒为人流感病毒H1N1亚型或H3N2亚型或INF B型；所述人流感病毒H1N1亚型包括新甲型H1N1流感病毒；或所述流感病毒为禽流感病毒H9N2亚型。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述吲哚醛为从天然植物板蓝根中提取的。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物制成药学上允许的剂型，所述剂型为片剂或胶囊。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：介导炎症反应的流感病毒包括普通甲型H1N1流感病毒A/PR/8/34。
8.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述炎症因子包括IL-6、IP-10、RENTES。
9.一种用于治疗流感或由流感病毒介导的炎症性疾病的药物，其特征在于：所述药物其活性成分包括如权利要求1～8任一项所述的吲哚醛。
10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于：所述药物其活性成分包含3-吲哚醛。
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