ITMI951666A1 - Antibiotici beta-lattamici coniugati in posizione 7 con derivati chinolonici - Google Patents
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Abstract
Antibiotici beta - lattamici coniugati in posizione 7 con derivati chinolonici, aventi elevata attività antibatterica e bassa tossicità e caratterizzati dalla seguente formula generale (I): (FORMULA I) in cui il significato di Q e di A sarà specificato nel testo.
Description
Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
Antibiotici beta-lattamici coniugati in posizione 7 con derivati chinoionici
Tecnica Anteriore
L'attività antibatterica di cefalosporine coniugate in posizione 3' con chinoioni è stata descritta in lavori precedenti come ad esempio in "Cephalosporin 3' quinolone estere with dual mode action" (Harry A. Albrecht, George Beskid et Al. J. Med. Chem.
1990, 33. 77-86).
La nuova attività antibatterica di tali cefalosporine è stata attribuita alla presenza in posizione 3' di un sostituente che, rilasciato ad opera di reazioni enzimatiche, esercita una attività antibatterica sinergica al beta-lattame , come evidenziato in "Recent advances in thè chemistry of antiinfective agents symposium" (4-8 July 1992 Report and abstract) "Mechanism-based dual-action cephalosporin" (D.D. Keith, H.A. Albrecht et Al.) e come rappresentato nel seguente schema:
Questi prodotti dimostrano una discreta attività antibatterica ad ampio spettro ed una tossicità contenuta rispetto ai prodotti di partenza. Il tipo di legame chimico che originariamente veniva preso in considerazione, prevedeva la formazione di un estere tra il carbossile in posizione 3 del chlnolone e l'ossidrile, opportunamente reso disponibile, in posizione 3' del nucleo betalattamico. In modelli successivi, il legame era del tipo ammonico quaternario come descritto in "Dual-action cephalosporins; cephalosporins-3'-quatemary ammonium quinolones" (H.A.Albrecht. G. Beskid et Al. J. Med. Chem. 1991. 34. 669-675)· Anche tali prodotti mantengono una discreta attività antibatterica ad ampio spettro, con meccanismo d'azione riconducibile a quello ipotizzato per gli esteri.
Sommario
Ora noi abbiamo trovato nuovi composti aventi elevata attività antibatterica ad ampio spettro e ridotta tossicità, ottenuti coniugando un derivato chinoionico con un derivato beta-lattamico tramite un legame ammidico tra il gruppo carbossilico in posizione 3 del derivato chinoionico ed il gruppo amminico in posizione 7 del derivato beta-lattamico.
I composti secondo la presente invenzione hanno la seguente formula generale (I)
(I)
in cui Q è un sostituente avente struttura chinoionica che verrà definita nella descrizione dettagliata ed A è un sostituente scelto nel gruppo costituito da:
OCOCH3
Descrizione dettagliata dell'invenzione
Le caratteristiche ed i vantaggi degli antibiotici beta-lattamici coniugati in posizione 7 con derivati chinoionici secondo la presente invenzione, saranno maggiormente evidenziati nel corso della seguente descrizione dettagliata.
Detti antibiotici hanno la seguente formula generale (I):
in cui Q è un sostituente avente struttura chinoionica preferibilmente scelto nel gruppo costituito da:
ed A è un sostituente scelto nel gruppo costituito da:
Dal punto di vista chimico la preparazione dei composti secondo l'invenzione è molto semplice e prevede la condensazione del derivato chinoionico con il derivato beta-lattamico previa attivazione del derivato chinoionico via cloruro acido anidride mista o, meglio ancora, via attivazione Rydon-simile utilizzando trifenilfosfina ed esacloroetano.
Il processo di preparazione è rappresentato dalla seguente reazione :
in cui Q ha il significato sopra definito.
Prove farmacologiche
Numerosi composti secondo la presente invenzione sono stati testati per quanto riguarda la loro attività antibatterica e la loro tossicità.
Tutti i prodotti testati hanno dimostrato una elevata attività antibatterica ad ampio spettro ed una bassa tossicità.
Nella Tabella 1 vengono riportati i dati relativi alla MIC (mcg/ml) di 4 composti secondo l'invenzione in confronto con i loro omologhi beta-lattamici . I composti secondo l'invenzione. indicati rispettivamente con SBD001, SBD002, SBD003 ed SBD004, avevano la seguente formula:
in cui il significato di A era rispettivamente il seguente:
Come riferimento di controllo sono stati considerati gli analoghi cefalosporanici corrispondenti: SBDOOl-Cefotaxima (CFTX). SBI002-Cefoperazone (CFPZ), SBD003_Ceftriaxone (CFX), SBD004-Ceftazidima (CFTD).
Come si può notare dalla Tabella 1 i prodotti secondo l'invenzione presentano una elevata attività antibatterica, comparata con i loro omologhi beta-lattamici. In particolare SBD002 ha dimostrato una buona attività sui Gram- e una maggiore attività battericida sui Gram+ rispetto all'omologo cefalosporanico, e così anche SBD001 e SBD004. Tutti i prodotti, inoltre, hanno dimostrato una LD50, sui topi, piuttosto elevata e quindi i composti dell'invenzione risultano idonei all'applicazione clinica.
Grazie alle loro caratteristiche i composti secondo la presente invenzione possono essere impiegati per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte alla somministrazione orale e parenterale per il trattamento delle infezioni da microorganismi Gram+ e Grani-.
Dette composizioni contengono una quantità efficace di almeno uno di detti composti in miscela con diluenti ed eccipienti farmacologicamente accettabili come ad esempio olio di oliva, di arachide, di mandorla dolce, di sesamo, di semi di cotone, oleato di etile, amido, polivinilpirrolidone , arginine, lisina e glicina.
Il metodo terapeutico consiste nella somministrazione di dosi da 30 a 45 mg/kg per via orale e nella somministrazione di dosi da 20 a 25 mg/kg per via parenterale.
A scopo illustrativo ma non limitativo viene riportato il seguente esempio di preparazione di composti secondo l ’invenzione.
Esempio 1
- Preparazione della soluzione (A).
Una soluzione di g 5 di trifenilfosfina (19 mmoli), g 4,5 di esacloroetano (19 mmoli) in mi 50 di metilene cloruro viene agitata a temperatura ambiente per 1 ora circa. Si aggiunge quindi una soluzione (o sospensione) di QOH (18,9 mmoli) in ml 50 di metilene cloruro e si agita la miscela per un'ora a temperatura ambiente.
- Preparazione della soluzione (B).
Ad una sospensione di
(18,9 mmoli) in mi 50 di metilene cloruro si aggiungono ml 3 di Ν,Ο-Bis-trimetil-sililacetamide (BSA) (56,7 mmoli) e si agita fino a completa dissoluzione.
Al termine delle operazioni sopraelencate si gocciola la soluzione A nella soluzione B e si lascia in agitazione a temperatura ambiente per 45'. Si evapora quindi il solvente sotto vuoto a 40°C ed il residuo così ottenuto viene trattato con mi 100-150 di etile acetato ottenendo il prodotto I sotto forma di polvere color crema con rese del 80-90%.
Q ed A hanno il significato definito nella descrizione dettagliata.
Particolari varianti al metodo descritto, note agli esperti nell'arte, sono richieste dalla presenza di particolari sostituenti nel derivato chinoionico.
Claims (1)
- Rivendicazioni 1. Antibiotici beta-lattamici coniugati in posizione 7 con derivati chinoionici, aventi la seguente formula generale (I): in cui Q è un sostituente avente struttura chinoionica ed A è un sostitu ente scelto nel gruppo costituito da: 2. Antibiotici secondo la rivendicazione 1, caratterizzati dal fatto che detto sostituente Q è scelto nel gruppo costituito da:3. Composizioni farmaceutiche atte al trattamento delle infezioni da microorganismi Gram+ e Gram- costituite da una quantità efficace di un antibiotico secondo la rivendicazione 1 in miscela con diluenti ed eccipienti farmacologicamente accettabili. 4. Metodo terapeutico per il trattamento delle infezioni da microorganismi Gram+ e Gram-, caratterizzato dal fatto di somministrare per via orale o per via parenterale una quantità efficace di un antibiotico secondo la rivendicazione 1. 5. Metodo secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che la dose per la somministrazione orale è compresa fra 30 e 45 mg/kg. 6. Metodo secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che la dose per la somministrazione parenterale è compresa fra 20 e 25 mg/kg.
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