ITMI951666A1 - Antibiotici beta-lattamici coniugati in posizione 7 con derivati chinolonici - Google Patents
Antibiotici beta-lattamici coniugati in posizione 7 con derivati chinolonici Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI951666A1 ITMI951666A1 IT95MI001666A ITMI951666A ITMI951666A1 IT MI951666 A1 ITMI951666 A1 IT MI951666A1 IT 95MI001666 A IT95MI001666 A IT 95MI001666A IT MI951666 A ITMI951666 A IT MI951666A IT MI951666 A1 ITMI951666 A1 IT MI951666A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- beta
- gram
- lactam antibiotics
- quinoionic
- substituent
- Prior art date
Links
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 title claims abstract description 5
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 title abstract 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 11
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 5
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 quinolone ester Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- ALYUMNAHLSSTOU-CIRGZYLNSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 ALYUMNAHLSSTOU-CIRGZYLNSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- QQGHRVLNTBNEJE-UHFFFAOYSA-N azane;1h-quinolin-2-one Chemical class N.C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 QQGHRVLNTBNEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 201000011477 congenital fiber-type disproportion Diseases 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Antibiotici beta - lattamici coniugati in posizione 7 con derivati chinolonici, aventi elevata attività antibatterica e bassa tossicità e caratterizzati dalla seguente formula generale (I): (FORMULA I) in cui il significato di Q e di A sarà specificato nel testo.
Description
Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
Antibiotici beta-lattamici coniugati in posizione 7 con derivati chinoionici
Tecnica Anteriore
L'attività antibatterica di cefalosporine coniugate in posizione 3' con chinoioni è stata descritta in lavori precedenti come ad esempio in "Cephalosporin 3' quinolone estere with dual mode action" (Harry A. Albrecht, George Beskid et Al. J. Med. Chem.
1990, 33. 77-86).
La nuova attività antibatterica di tali cefalosporine è stata attribuita alla presenza in posizione 3' di un sostituente che, rilasciato ad opera di reazioni enzimatiche, esercita una attività antibatterica sinergica al beta-lattame , come evidenziato in "Recent advances in thè chemistry of antiinfective agents symposium" (4-8 July 1992 Report and abstract) "Mechanism-based dual-action cephalosporin" (D.D. Keith, H.A. Albrecht et Al.) e come rappresentato nel seguente schema:
Questi prodotti dimostrano una discreta attività antibatterica ad ampio spettro ed una tossicità contenuta rispetto ai prodotti di partenza. Il tipo di legame chimico che originariamente veniva preso in considerazione, prevedeva la formazione di un estere tra il carbossile in posizione 3 del chlnolone e l'ossidrile, opportunamente reso disponibile, in posizione 3' del nucleo betalattamico. In modelli successivi, il legame era del tipo ammonico quaternario come descritto in "Dual-action cephalosporins; cephalosporins-3'-quatemary ammonium quinolones" (H.A.Albrecht. G. Beskid et Al. J. Med. Chem. 1991. 34. 669-675)· Anche tali prodotti mantengono una discreta attività antibatterica ad ampio spettro, con meccanismo d'azione riconducibile a quello ipotizzato per gli esteri.
Sommario
Ora noi abbiamo trovato nuovi composti aventi elevata attività antibatterica ad ampio spettro e ridotta tossicità, ottenuti coniugando un derivato chinoionico con un derivato beta-lattamico tramite un legame ammidico tra il gruppo carbossilico in posizione 3 del derivato chinoionico ed il gruppo amminico in posizione 7 del derivato beta-lattamico.
I composti secondo la presente invenzione hanno la seguente formula generale (I)
(I)
in cui Q è un sostituente avente struttura chinoionica che verrà definita nella descrizione dettagliata ed A è un sostituente scelto nel gruppo costituito da:
OCOCH3
Descrizione dettagliata dell'invenzione
Le caratteristiche ed i vantaggi degli antibiotici beta-lattamici coniugati in posizione 7 con derivati chinoionici secondo la presente invenzione, saranno maggiormente evidenziati nel corso della seguente descrizione dettagliata.
Detti antibiotici hanno la seguente formula generale (I):
in cui Q è un sostituente avente struttura chinoionica preferibilmente scelto nel gruppo costituito da:
ed A è un sostituente scelto nel gruppo costituito da:
Dal punto di vista chimico la preparazione dei composti secondo l'invenzione è molto semplice e prevede la condensazione del derivato chinoionico con il derivato beta-lattamico previa attivazione del derivato chinoionico via cloruro acido anidride mista o, meglio ancora, via attivazione Rydon-simile utilizzando trifenilfosfina ed esacloroetano.
Il processo di preparazione è rappresentato dalla seguente reazione :
in cui Q ha il significato sopra definito.
Prove farmacologiche
Numerosi composti secondo la presente invenzione sono stati testati per quanto riguarda la loro attività antibatterica e la loro tossicità.
Tutti i prodotti testati hanno dimostrato una elevata attività antibatterica ad ampio spettro ed una bassa tossicità.
Nella Tabella 1 vengono riportati i dati relativi alla MIC (mcg/ml) di 4 composti secondo l'invenzione in confronto con i loro omologhi beta-lattamici . I composti secondo l'invenzione. indicati rispettivamente con SBD001, SBD002, SBD003 ed SBD004, avevano la seguente formula:
in cui il significato di A era rispettivamente il seguente:
Come riferimento di controllo sono stati considerati gli analoghi cefalosporanici corrispondenti: SBDOOl-Cefotaxima (CFTX). SBI002-Cefoperazone (CFPZ), SBD003_Ceftriaxone (CFX), SBD004-Ceftazidima (CFTD).
Come si può notare dalla Tabella 1 i prodotti secondo l'invenzione presentano una elevata attività antibatterica, comparata con i loro omologhi beta-lattamici. In particolare SBD002 ha dimostrato una buona attività sui Gram- e una maggiore attività battericida sui Gram+ rispetto all'omologo cefalosporanico, e così anche SBD001 e SBD004. Tutti i prodotti, inoltre, hanno dimostrato una LD50, sui topi, piuttosto elevata e quindi i composti dell'invenzione risultano idonei all'applicazione clinica.
Grazie alle loro caratteristiche i composti secondo la presente invenzione possono essere impiegati per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte alla somministrazione orale e parenterale per il trattamento delle infezioni da microorganismi Gram+ e Grani-.
Dette composizioni contengono una quantità efficace di almeno uno di detti composti in miscela con diluenti ed eccipienti farmacologicamente accettabili come ad esempio olio di oliva, di arachide, di mandorla dolce, di sesamo, di semi di cotone, oleato di etile, amido, polivinilpirrolidone , arginine, lisina e glicina.
Il metodo terapeutico consiste nella somministrazione di dosi da 30 a 45 mg/kg per via orale e nella somministrazione di dosi da 20 a 25 mg/kg per via parenterale.
A scopo illustrativo ma non limitativo viene riportato il seguente esempio di preparazione di composti secondo l ’invenzione.
Esempio 1
- Preparazione della soluzione (A).
Una soluzione di g 5 di trifenilfosfina (19 mmoli), g 4,5 di esacloroetano (19 mmoli) in mi 50 di metilene cloruro viene agitata a temperatura ambiente per 1 ora circa. Si aggiunge quindi una soluzione (o sospensione) di QOH (18,9 mmoli) in ml 50 di metilene cloruro e si agita la miscela per un'ora a temperatura ambiente.
- Preparazione della soluzione (B).
Ad una sospensione di
(18,9 mmoli) in mi 50 di metilene cloruro si aggiungono ml 3 di Ν,Ο-Bis-trimetil-sililacetamide (BSA) (56,7 mmoli) e si agita fino a completa dissoluzione.
Al termine delle operazioni sopraelencate si gocciola la soluzione A nella soluzione B e si lascia in agitazione a temperatura ambiente per 45'. Si evapora quindi il solvente sotto vuoto a 40°C ed il residuo così ottenuto viene trattato con mi 100-150 di etile acetato ottenendo il prodotto I sotto forma di polvere color crema con rese del 80-90%.
Q ed A hanno il significato definito nella descrizione dettagliata.
Particolari varianti al metodo descritto, note agli esperti nell'arte, sono richieste dalla presenza di particolari sostituenti nel derivato chinoionico.
Claims (1)
- Rivendicazioni 1. Antibiotici beta-lattamici coniugati in posizione 7 con derivati chinoionici, aventi la seguente formula generale (I): in cui Q è un sostituente avente struttura chinoionica ed A è un sostitu ente scelto nel gruppo costituito da: 2. Antibiotici secondo la rivendicazione 1, caratterizzati dal fatto che detto sostituente Q è scelto nel gruppo costituito da:3. Composizioni farmaceutiche atte al trattamento delle infezioni da microorganismi Gram+ e Gram- costituite da una quantità efficace di un antibiotico secondo la rivendicazione 1 in miscela con diluenti ed eccipienti farmacologicamente accettabili. 4. Metodo terapeutico per il trattamento delle infezioni da microorganismi Gram+ e Gram-, caratterizzato dal fatto di somministrare per via orale o per via parenterale una quantità efficace di un antibiotico secondo la rivendicazione 1. 5. Metodo secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che la dose per la somministrazione orale è compresa fra 30 e 45 mg/kg. 6. Metodo secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che la dose per la somministrazione parenterale è compresa fra 20 e 25 mg/kg.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT95MI001666A IT1277388B1 (it) | 1995-07-28 | 1995-07-28 | Antibiotici beta-lattamici coniugati in posizione 7 con derivati chinolonici |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT95MI001666A IT1277388B1 (it) | 1995-07-28 | 1995-07-28 | Antibiotici beta-lattamici coniugati in posizione 7 con derivati chinolonici |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ITMI951666A0 ITMI951666A0 (it) | 1995-07-28 |
ITMI951666A1 true ITMI951666A1 (it) | 1997-01-28 |
IT1277388B1 IT1277388B1 (it) | 1997-11-10 |
Family
ID=11372087
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
IT95MI001666A IT1277388B1 (it) | 1995-07-28 | 1995-07-28 | Antibiotici beta-lattamici coniugati in posizione 7 con derivati chinolonici |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
IT (1) | IT1277388B1 (it) |
-
1995
- 1995-07-28 IT IT95MI001666A patent/IT1277388B1/it active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ITMI951666A0 (it) | 1995-07-28 |
IT1277388B1 (it) | 1997-11-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH10265454A (ja) | 3,7−ジチアプロスタン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤 | |
IE782070L (en) | Azabicyclo (3.2.0) hept-2-ene carboxylic acid derivatives | |
SA99200065B1 (ar) | مشتقات الإيمدازو بيريدين Imidazo Pyridine المثبطة لإفراز حمض المعدة | |
US5480907A (en) | Aromatic amide compounds and their production and use | |
DD282691A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporin | |
JPH0347187A (ja) | 新規なセファロスポリン誘導体 | |
FI105186B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten penemyhdisteiden valmistamiseksi | |
ITMI951666A1 (it) | Antibiotici beta-lattamici coniugati in posizione 7 con derivati chinolonici | |
DE69905162T2 (de) | 3-[2-oxo-(1,3')bipyrrolidinyl-3-yliden-methyl]-cephemderivate | |
Balsamo et al. | Synthesis and antibacterial activities of new (. alpha.-hydrazinobenzyl) cephalosporins | |
KR910005847B1 (ko) | 수용성 리팜피신 유도체의 제조방법 | |
BRPI9915682B8 (pt) | modificação cristalina b de ácido 8-cian-1-ciclopropil-7-(1s, 6s-2,8-diazabiciclo-[4.3.0]nonan-8-il)-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico | |
KR0178957B1 (ko) | 페넴 화합물 | |
Balsamo et al. | Synthesis and antimicrobial properties of substituted. beta.-aminoxypropionyl penicillins and cephalosporins | |
KR20000006339A (ko) | 아라비노실아데닌유도체 | |
US6232306B1 (en) | Derivatives of 3-(2-oxo-[1,3′]bipyrrolidinyl-3-ylidenemethyl)-cephams | |
JPS58103392A (ja) | 3位においてチオメチルヘテロ環基により置換されたセフアロスポリンの新規な誘導体、これら化合物の製造方法およびこれらを含有する薬学的組成物 | |
AU697856B2 (en) | Brefeldin A derivatives and their utility in the treatment of cancer | |
JPS62126189A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体およびそれを含む抗菌剤 | |
DE69330430T2 (de) | Penemderivate, deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE68920304T2 (de) | 5-substituierte uridinderivate und zwischenprodukte. | |
JPS6270393A (ja) | ステロイド系アロマタ−ゼ阻害剤 | |
KR880000393B1 (ko) | 5-아로일-6-메틸티오-, 6-메틸설피닐 또는, 6-메틸설포닐-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실산 및 이의 제조방법 | |
DE69117578T2 (de) | Delta-2-Cephemsulfone | |
JPH02142765A (ja) | 3‐デメチルチオコルヒチンのエステル及びn‐アシル類似体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
0001 | Granted |