ITMI942496A1 - Derivati dell'eritromicina a 9-0-ossina dotati di attivita' antibiotica - Google Patents
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Abstract
Vengono descritti composti di formula (I) (FORMULA I) In cui A, R1, Ra, M, n, m ed r hanno i significati riportati nella descrizione, processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono come principi attivi.I composti di formula (I) sono utili nel trattamento di malattie infettive.
Description
"Derivati dell’Eritromicina A 9-0-ossima dotati di attività antibiotica"
Descrizione
La presente invenzione riguarda derivati dell’Eritromicina A dotati di attività antibiotica, utili nel trattamento delle malattie infettive e, più in particolare, riguarda derivati dell’Eritromicina A 9-[0-(amminoalchil)ossima] dotati di attività antibatterica verso microorganismi Gram-positivi e Gram--negativi.
L’Eritromicina A [The Merck Index,XI ed., n° 3626] é un ben noto macrolide di origine naturale dotato di attività antibiotica,
Oltre a risultare attiva nei confronti di alcuni microorganismi non batterici quali rickettsiae e mycoplasmas, l’Eritromicina A é dotata di attività antibatterica principalmente nei confronti dei microorganismi Gram-positivi quali streptococci, staphylococci e pneumococci, ma risulta ugualmente attiva verso alcuni microorganismi Gram-negativi quali, ad esempio, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae e Bordetella pertussis.
Oltre alla ben nota attività verso i già citati procaridì, è stato recentemente descritto in letteratura che l’Eritromicina A ed altri antibiotici macrolidici sono attivi contro parassiti eucaridi [P.A. Lartey et al. , Advances in Pharmacology, 28 307-343 (1994) 1.
Analogamente ad altri farmaci antibatterici, anche nel caso dell’Eritromicina A sono stati osservati fenomeni di resistenza da parte di alcuni ceppi batterici.
In particolare, il fenomeno é stato osservato in seguito a somministrazione prolungata di Eritromicina A nel trattamento delle infezioni causate da staphylococci [A. Kucers e N. McK. Bennett, The use of antibiotics, IV ed. , 851 -8821.
L' interesse per gli antibiotici macrolidici deriva dal loro impiego in campo clinico e veterinario nel trattamento di numerosi disturbi infettivi quali, ad esempio, le infezioni delle vie aeree, del tratto gastro- intest inale, del tratto urogenitale e degli organi esterni quali pelle, occhi ed orecchio. A causa della sua elevata instabilità in ambiente acido l'Eritromicina A si trasforma irreversibilmente, ad esempio nel tratto gastro- intestinale in seguito a somministrazione orale, in derivati privi di attività antibiotica, conferendo così scarsa biodisponibilità al principio attivo [H. A. Kirst, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 25, 119-128 (1989) ] .
Con l’ intento di ovviare agli inconvenienti di cui sopra, la ricerca é stata rivolta verso composti che mantenessero le buone proprietà antibiotiche dell'Eritromicina A, ma risultassero caratterizzati da una superiore stabilità agli acidi e da migliori proprietà farmacocinetiche quali, ad esempio, superiore biodisponibilità orale, concentrazione ematica, penetrazione tissutale ed emivita.
In questo ambito rientrano, ad esempio i carbammati e carbonati dell'Eritromicina A o dell'Eritromicina A 9-0-ossima descritti nelle domande di brevetto europeo n. 0216169 e n. 0284203 (entrambe a nome Beecham Group PLC) ed i composti descritti nella domanda di brevetto europeo n. 0033255 (Roussel-Uclaf). La domanda di brevetto europeo n° 0033255, in particolare, descrive composti derivati dell'Eritromicina A 9-0-ossima di formula
in cui
Ery rappresenta il residuo dell'Eritromicina A in cui al posto della funzione carbonilica in posizione 9 (0=Ery) é presente la funzione ossimica (-N=Ery);A rappresenta un gruppo alchile lineare o ramificato con da 1 a 6 atomi di carbonio; R rappresenta, tra l’altro, un gruppo alcossi con da 1 a 6 atomi di carbonio, eventualmente sostituito, oppure un gruppo [-N(R1)R2] in cui R1 ed R2, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno o un gruppo alchile con da 1 a 6 atomi di carbonio, eventualmente sostituito.
I composti descritti nella domanda di brevetto europeo n° 0033255 quali, ad esempio,Eritromicina A 9-[0-[(2-metossietossi)metil]ossima], noto con la denominazione comune internazionale di Roxitromicina [The Merck Index,XI ed., n° 8253], Eritromicina A 9-[0-[(2-dimetilammino)etil]ossima] ed Eritromicina A 9-[0-[(2-dietilammino)etil]ossima] hanno uno spettro di attività in vitro comparabile a quello dell’Eritromicina A ma sono dotati di superiore stabilità agli acidi e di migliori proprietà farmacocinetiche.
Tali composti presentano dunque un’attività antibiotica sui batteri Gram-positivi quali staphylococci, streptococci e pneumococci e contro alcuni batteri Gram-negativi quali, ad esempio, Haemophilus influenzae ed Haemophilus pertussis.
Abbiamo ora trovato composti derivati dell'Eritromicina A 9-0--ossima e, più in particolare, composti derivati dell'Eritromicina A 9-[0-(amminoalchil)ossima], già parzialmente compresi ma non esemplificati nella domanda di brevetto europeo n° 0033255, che possiedono un più ampio spettro di attività antibatterica nei confronti dei microorganismi Gram-positivi e, in particolare, nei confronti dei microorganismi Gram-negativi, e migliorate proprietà farmacocinetiche quali, ad esempio, una superiore durata d’azione ed una superiore emivita di eliminazione tissutale, rispetto ai composti descritti nella domanda di brevetto europeo di cui sopra.
Costituiscono pertanto oggetto della presente invenzione i composti di formula
in cui
A é un gruppo fenile o un eterociclo a 5 o 6 termini contenente 1 o più eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, eventualmente sostituiti con da 1 a 3 gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti tra alchile o alcossi C1-C4 lineare o ramificato, alchilendiossi C1-C2, alchilsolfonil C1-C4, fenile, fenossi, idrossi, carbossi, nitro, alogeno e trifluorometile;
R1 ed R2, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno o un alchile C1-C4 lineare o ramificato;
n é 1 o 2
m é un numero intero compreso tra 1 e 8;
r é un numero intero compreso tra 2 e 6;
M rappresenta un gruppo di formula
in cui
R3 é un atomo di idrogeno o un gruppo metile;
ed i loro sali farmaceuticamente accettabili.
Le ossime di formula (I) possono avere configurazione Z o E. Costituiscono pertanto oggetto della presente invenzione i composti di formula (I) aventi configurazione Z oppure E, con preferenza per questi ultimi.
I composti di formula (I) sono dotati di attività antibiotica e sono caratterizzati da un'elevata stabilità agli acidi e da buone proprietà farmacocinetiche, potendo così essere utilizzati in terapia umana e veterinaria per il trattamento di numerosi disturbi infettivi quali, ad esempio, le infezioni del sistema nervoso centrale, delle alte e basse vie aeree, del tratto gastro-intestinale, del tratto urogenitale, del tessuto odontologico e degli organi esterni quali pelle, occhio ed orecchio.
Nella presente descrizione, qualora non diversamente specificato, con il termine alchile C1-C4 intendiamo un alchile C1-C4 lineare o ramificato quale metile, etile, n.propile, isopropile, n.butile, isobutile, sec-butile e tert-butile; con il termine alcossi C1-C4 intendiamo un alcossi C1-C4 lineare o ramificato quale metossi, etossi, n. propossi, isopropossi , n.butossi, isobutossi, sec-butossi e tert-butossi; con il termine alchilendiossi C1-C2 intendiamo un gruppo metilendiossi o etilendiossi.
Con il termine eterociclo a 5 o 6 termini contenente 1 o più eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo intendiamo un eterociclo scelto preferibilmente tra piridina, pirrolo, pirrolidina, furano, tetraidrofurano e tiofene.
Composti preferiti sono i composti di formula (I) in cui A rappresenta un fenile o un eterociclo scelto tra piridina e furano, eventualmente sostituiti con da 1 a 3 gruppi scelti tra idrossi, metossi, metilendiossi, n.butossi, fenossi, fenile, metilsolfonil, nitro, alogeno e trifluorometile; R1 ed R2, uguali tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno o un gruppo metile;R3 rappresenta un atomo di idrogeno.
Composti ancor più preferiti sono i composti di formula (I) in cui A rappresenta un fenile eventualmente sostituito con un gruppo scelto tra fenossi, nitro e trifluorometile; R1 ed R2, uguali tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno o un gruppo metile; é uguale ad 1;m é uguale a 6;r é uguale 2; R3 rappresenta un atomo di idrogeno.
Sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula (I) sono i sali con acidi organici ed inorganici quali, ad esempio, acido cloridrico, bromidrico, iodidrico, nitrico, solforico, fosforico, acetico, tartarico, citrico, benzoico, succinico e glutarico.
Specifici esempi di composti preferiti di formula (I) sono: Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[6-(fenilmetilammino)esilammino]-etil]ossima];
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[2-<fenilmetilammino)etilammino]-etil]ossima];
Eritromicina A (E)-9-[0-[6-[6-(fenilmetilammino)esilammino]-esil]ossima];
Eritromicina A (E)-9-[0-[6-[3-(fenilmetilammino)propilammino]-esillossìma];
Eritromicina A (E)-9-[0-[6-[5-(fenilmetilammino)pentilammino]-esillossima];
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[8-(fenilmetilammino)ottilammino]-etillossima];
Eritromicina A <E)-9-[0-[2-[5-(fenilmetilammino)pentilammino]-etillossima];
Eritromicina A (E)-9-[0-[5-[6-(fenilmetilammino)esilammino]pentillossima];
Eritromicina A (E)-9-[0-[3-[6-(fenilmetilammino)esilammino]propil]ossima];
Eritromicina A (E)-9-[0-[3-[4-(fenilmetilammino)butilammino ]-propil]ossima];
La preparazione dei composti di formula (I), oggetto della presente invenzione, può essere effettuata secondo il metodo di sintesi che viene descritto qui di seguito.
Il metodo comprende, dapprima, la reazione di condensazione tra un opportuno amminoacido di formula
in cui
R1 ed m hanno i significati già riportati;
con un cloruro acilico di formula
in cui
A ed n hanno i significati già riportati.
La reazione di condensazione viene effettuata, secondo tecniche convenzionali, in un solvente inerte ed in presenza di una base quale, ad esempio, un idrossido di un metallo alcalino, per ottenere i composti di formula
in cui
A, R1, n ed m hanno i significati già riportati.
Gli N-acil-amminoacidi di formula (IV) così ottenuti vengono ulteriormente condensati, secondo tecniche convenzionali, con un amminoestere di formula
in cui
R2 ed r hanno i significati già riportati;
R4 rappresenta un gruppo metile o etile;
per ottenere i composti di formula
in cui
n m ed rhanno i significati già riportati. Operando secondo tecniche convenzionali i composti di formula (VI) vengono successivamente ridotti, ad esempio con sodio boro idruro in presenza di acidi, litio alluminio idruro, dimetil solfuro-borano o per idrogenazione catalitica, ai corrispondenti amminoalcoli di formula
in cui
n m ed n hanno i significati già riportati.
Gli amminoalcoli di formula (VII) vengono poi trasformati nei corrispondenti solfonil derivati di formula (VIII), ad esempio per azione di metansolfonil cloruro o p.toluensolfonil cloruro, e successivamente condensati con Eritromicina A 9-0-ossima o con 6-0-metileritromicina A 9-0-ossima, entrambe rappresentabili secondo la formula (IX), per ottenere i composti di formula (I)
in cui
n m ed n hanno i significati già riportati;
R5 rappresenta un gruppo mesile o tosile.
La reazione tra i composti di formula (VIII) e le ossime di formula (IX) viene effettuata in un solvente organico inerte quale, ad esempio, tetraidrofurano, etere etilico o 1,2-dimetossietano, in presenza di tert-butilato di potassio e di etere corona 18-crown-6 come agente complessante.
Appare chiaro al tecnico del ramo che nel caso in cui la reazione di solfonazione venga effettuata utilizzando i composti di formula (VII) in cui uno o entrambi i sostituenti R1, ed R2 rappresentano un atomo di idrogeno può essere necessario proteggere l'atomo o gli atomi di azoto, prima di procedere alla reazione di solfonazione.
In tal caso, la condensazione dei solfonil derivati N-protetti cosi ottenuti con le ossime di formula (IX), analogamente a quanto precedentemente riportato, e la successiva deprotezione effettuata secondo metodi convenzionali, permettono di ottenere i composti di formula (I) in cui uno o entrambi i sostituenti R1 ed R2 rappresentano un atomo di idrogeno.
Per un riferimento bibliografico alla protezione delle ammine si veda [T.W. Greene,Protectìve groups in organic synthesis, 2° ed., 309-405].
I composti di formula (II), (III) e (V) sono composti noti o facilmente preparabili secondo metodi noti.
Anche le ossime di formula (IX) sono composti noti e possono venir preparate secondo metodi noti comprendenti, ad esempio, la reazione dell'Eritromicina A o della 6-0-metileritromicina A con cloridrato di idrossilammina.
Gli esteri di formula (VI) possono venir eventualmente preparati secondo un metodo di sintesi alternativo comprendente, dapprima, la condensazione di un opportuno amminoacido di formula (II) con un amminoestere di formula (V), per ottenere i composti di formula
in cui
R m ed r hanno i significati già riportati.
Appare chiaro al tecnico del ramo che prima di effettuare la condensazione tra l'amminoacido di formula (II) e l'amminoestere di formula (V) può essere necessario proteggere opportunamente il gruppo amminico dell'amminoacido di formula (II), secondo quanto già riportato per la reazione di solfonazione. L’ulteriore condensazione dei composti di formula (X) con un composto di formula (III), effettuata secondo metodi convenzionali e l’eventuale deprotezione permettono poi di ottenere i composti di formula (VI).
La preparazione dei composti di formula (I) in cui almeno uno dei due sostituenti R1 ed R2 rappresenta un gruppo scelto tra etile,n. propile, n.butile e isobutile, può essere effettuata secondo un metodo di sintesi alternativo che viene descritto qui di seguito.
Tale metodo comprende, dapprima, l’acilazione all'atomo o agli atomi di azoto degli amminoalcoli di formula (VII) in cui uno o entrambi i sostituenti R1 ed R2 rappresentano un atomo di idrogeno.
Utilizzando ad esempio un composto di formula (VII) in cui entrambi i sostituenti R1 ed R2 rappresentano un atomo di idrogeno ed operando secondo tecniche convenzionali in presenza di un opportuno cloruro acilico (R’COCl), é possibile ottenere i composti di formula
in cui
A, n, m ed rhanno i significati già riportati;
R’ rappresenta un alchile C1-C3 lineare o ramificato.
La riduzione dei composti di formula (XI), effettuata secondo metodi convenzionali, permette di ottenere i composti di formula
in cui
A,n, m ed r hanno i significati già riportati;
R1 ed R2 rappresentano etile,n.propile, n.butile o isobutile; i quali, trasformati nei corrispondenti solfonil derivati e condensati con le ossime di formula (IX), analogamente a quanto precedentemente riportato,permettono di ottenere i composti di formula
)
in cui
A,M, n, m ed r hanno i significati già riportati;
R1, ed R2 rappresentano etile,n.propile, n.butile o isobutile. Un processo di sintesi alternativo a quelli precedentemente riportati per la preparazione dei composti di formula (I), oggetto della presente invenzione, viene descritto qui di seguito.
Il processo comprende, dapprima, l’ossidazione di un opportuno amminoalcool N-protetto quale, ad esempio, un N-benzilossicarbonil-amminoalcool di formula (XIII), in presenza di ipoclorito di sodio e del radicale libero 2,2,6,6-tetrametilpiperidinossi (TEMPO), in un solvente organico inerte, per ottenere i composti di formula (XIV)
in cui
m ha i significati già riportati;
Z rappresenta un gruppo proteggente.
Esempi di solventi organici inerti utilizzabili nella reazione di ossidazione sono, ad esempio, cloruro di metilene, cloroformio, tetracloruro di carbonio, 1,2-dicloroetano, acetato di etile, benzene e toluene.
L'amminazione dell’aldeide così ottenuta in presenza di un opportuno amminoalcool di formula (XV) e la riduzione dell’intermedio formatosi, ad esempio in presenza di sodio boro idruro, consentono di ottenere gli amminoalcoli di formula (XVI)
in cui
Z, m ed rhanno i significati già riportati.
L’ulteriore protezione dei composti di formula (XVI) all’azoto amminico e, nell’ordine, la trasformazione nei corrispondenti solfonil derivati, la condensazione con le ossime di formula (IX) e la deprotezione agli atomi di azoto, analogamente a quanto precedentemente riportato, consentono di ottenere i composti di formula
in cui
M, m ed r hanno i significati già riportati.
Le ossime intermedie di formula (XVII), condensate con un’opportuna aldeide di formula (XVIII) e ridotte, ad esempio per idrogenazione catalitica, consentono di ottenere i composti di formula (I)
in cui
A, M, n, m ed r hanno i significati già riportati.
I composti di formula (XIII), (XV) e (XVIII) sono noti o facilmente preparabili con metodi noti.
I composti di formula (I) in cui uno o entrambi i sostituenti R1 ed R2 rappresentano un atomo di idrogeno preparati secondo uno dei metodi precedentemente descritti, possono venir eventualmente alchilati all'atomo o agli atomi di azoto della catena diamminica secondo metodi convenzionali comprendenti, ad esempio, la condensazione con un'opportuna aldeide e la riduzione dell’intermedio ottenuto.
Si ottengono così i composti di formula (I) in cui R1 ed R2, uguali o diversi tra loro, rappresentano un alchile C1-C4 lineare o ramificato.
La preparazione dei composti di formula (I) in configurazione Z o E viene effettuata secondo uno degli schemi sintetici sopra descritti, utilizzando l'ossima di formula (IX) nella configurazione desiderata [J. C. Gasc et al., The Journal of Antibiotics, 44, 313-330, (1991)].
I composti di formula (I) sono dotati di attività antibatterica nei confronti di numerosi microorganismi Gram-positivi e Gram--negativi e sono utili in campo clinico e veterinario nel trattamento di numerosi disturbi infettivi quali, ad esempio, le infezioni del sistema nervoso centrale, delle alte e basse vie aeree, del tratto gastro-intestinale, del tratto urogenitale, del tessuto odontologico e degli organi esterni quali pelle, occhio ed orecchio.
Tali composti sono inoltre risultati attivi nei confronti di numerosi microorganismi Gram-positivi di interesse clinico, resistenti all’Eritromicina A o, più in generale, agli antibiotici macrolidici caratterizzati dalla presenza di un macrolattone a 14 o 15 termini.
L’attività antibatterica dei composti di formula (I) nei confronti dei microorganismi Gram-positivi quali Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis e Staphylococcus aureus e dei microorganismi Gram-negativi quali Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae é stata valutata mediante prove in vitro atte a determinare la minima concentrazione di antibiotico in grado di inibire lo sviluppo batterico (MIC) (esempio 23).
Come composti di riferimento sono stati utilizzati Roxitromicina e Claritromicina [The Merck Index,XI ed.,n° 8253 e 2340, rispettivamente].
L'attività antibatterica dei composti di formula (I) nei confronti dei microorganismi Gram-positivi é risultata praticamente paragonabile a quella della Roxitromicina e della Claritromicina, macrolidi entrambi caratterizzati da un'elevata attività antibatterica in vitro (tabella 1).
Nei confronti dei microorganismi Gram-negativi e, in particolare, nei confronti di enterobatteri quali Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae, i composti di formula (I) sono risultati notevolmente più attivi di entrambi i composti di riferimento (tabella 2).
E' interessante osservare come i composti di formula (I), oggetto della presente invenzione, siano risultati più attivi della Roxitromicina, descritta nella domanda di brevetto europeo sopra menzionata e scelta come composto d’elezione rispetto a numerosi altri composti quali, ad esempio, Eritromicina A 9-[0-[(2-dimetilammino)etil]ossima] [J. C. Gasc et al., The Journal of Antibiotics 44 313-330, (1991)].
I composti di formula (I) sono inoltre risultati attivi in vivo (tabella 3).
L’attività antibatterica dei composti di formula (I) in vivo, espressa come dose protettiva media PD50 (mg/Kg), é stata valutata mediante infezione polmonare sperimentale indotta nel topo con Streptococcus pyogenes (esempio 23).
Dai dati di attività in vivo è evidente che i composti di formula (I) sono caratterizzati da una lunga durata d'azione e da una lunga emivita di eliminazione tessutale.
Infatti, dopo somministrazione intraperitoneale nel topo, i composti di formula (I) si distribuiscono velocemente ed ampliamente a tutto l'organismo ed i livelli tissutali risultano più elevati di quelli plasmatici.
Ciò risulta particolarmente evidente considerando i valori di PD50 per i composti di formula (I), somministrati 24 ore prima o 1 ora dopo l'infezione polmonare sperimentale indotta.
Infatti, tali valori rimangono sostanzialmente invariati dopo somministrazione 24 ore prima o 1 ora dopo l'infezione.
Nel caso di infezione polmonare sperimentale indotta nel topo da Streptococcus pyogenes,un patogeno tradizionalmente responsabile delle infezioni respiratorie, concentrazioni efficaci dei composti di formula (I) somministrate per via intraperitoneale, persistono a livello polmonare 24-48 ore dopo la somministrazione.
Invece, i composti di riferimento Roxitromicina e Claritromicina, somministrati 24 ore prima dell’infezione, sono risultati inattivi.
I composti di formula (I) pertanto risultano essere dotati anche di selettività polmonare e possono venir vantaggiosamente utilizzati nel trattamento delle infezioni delle vie respiratorie.
Oltre ad essere caratterizzati da un ampio spettro di attività antibatterica nei confronti dei microorganismi Gram-positivi e Gram-negativi, da una buona stabilità agli acidi e da buone proprietà farmacocinetiche, i composti di formula (I) presentano, nel topo, una tossicità acuta paragonabile a quella della Roxitromicina.
Pertanto, essendo caratterizzati da un’elevata sicurezza d’impiego, possono venir vantaggiosamente utilizzati in terapia unana e veterinaria.
I composti di formula (I) verranno di preferenza impiegati in un'opportuna forma farmaceutica utile per la somministrazione per via orale, parenterale, suppositoria o topica.
Costituiscono pertanto oggetto della presente invenzione composizioni farmaceutiche contenenti un quantitativo terapeuticamente efficace di uno o più composti di formula (I) in miscela con un veicolante farmaceuticamente accettabile Tali forme farmaceutiche comprendono compresse, capsule, sciroppi, soluzioni iniettabili pronte o da preparare al momento dell'uso per diluizione di un liofilizzato, supposte, soluzioni, creme, unguenti e colliri.
Per l'uso veterinario, oltre alle composizioni di cui sopra, é possibile preparare concentrati solidi o liquidi da diluire nel mangime o nell'acqua di bevanda.
Dipendentemente dal tipo di composizione esse conterranno, oltre ad un quantitativo terapeuticamente efficace di uno o più composti di formula (I), eccipienti o diluenti solidi o liquidi di uso farmaceutico o veterinario ed eventualmente altri additivi di normale impiego formulativo quali addensanti, aggreganti, lubrificanti, disgreganti, aromatizzanti e coloranti.
Per combattere infezioni particolari, potrà essere associato al composto di formula (I)un quantitativo efficace di un altro principio attivo.
Il quantitativo efficace di composto di formula (I) può variare in funzione di diversi fattori quali la gravità e lo stadio dell'infezione, l'organo o il sistema colpito, le caratteristiche della specie ospite, la suscettibilità della specie batterica responsabile dell'infezione e la via di somministrazione prescelta.
La dose terapeutica sarà in genere compresa tra 0,5 e 100 mg/Kg di peso corporeo/giorno e potrà essere somministrata in un'unica dose o in più dosi opportmanente intervallate.
A scopo illustrativo e non limitativo della presente invenzione vengono ora fomiti i seguenti esempi.
Le strutture dei composti di formula (I) e degli intermedi di sintesi per la loro preparazione sono state confermate mediante spettroscopia 'H-NMR, di cui vengono riportati i valori dei segnali significativi per gli intermedi più avanzati ed i composti di formula (I).
Anche per gli spettri 13C-NMR vengono riportati i valori dei segnali significativi.
Esempio 1
Preparazione dell’acido N-benzoil-6-amminoesanoico
Ad una miscela di acido 6-amminoesanoico (0,15 moli) in etere etilico (150 ml) ed acqua (200 mi) contenente idrossido di sodio (0,15 moli),mantenuta sotto agitazione ad una temperatura compresa tra 0-5°C, sono state contemporaneamente aggiunte una soluzione di cloruro di benzoile (0.18 moli) in etere etilico (160 ml) ed una soluzione di idrossido di sodio 1N (180 mi).
Terminate le aggiunte, la miscela di reazione é stata portata a temperatura ambiente e mantenuta sotto agitazione per altre A ore.
Dopo separazione delle fasi, la fase acquosa é stata lavata con etere etilico (200 ml) ed acidificata al rosso Congo con acido cloridrico concentrato.
Dopo estrazione con acetato d'etile (3x200 ml) le fasi organiche riunite sono state lavate con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio (200 ml), anidrifieate su solfato di sodio ed evaporate a pressione ridotta.
E' stato così ottenuto l'acido N-benzoil-6-amminoesanoico, utilizzato tal quale nelle reazioni successive.
Operando in modo analogo sono stati preparati i seguenti composti:
acido N-benzoil-3-amminopropanico :
N-benzoil-glicina:
acido N-benzoil-8-amminoottanoico;
acido N-henzoil-4-amminobutanoico;
acido N-fenilacetil-6-amminoesanoico;
N-fenilacetil-glicina:
acido N-benzoil-N-isopropil-4-amminobutanoico;
acido N-benzoil-W-isopropil-6-amminoesanoico.
Esempio 2
Preparazione di N-[6-(benzoilammino)esanoii:iglicina etil estere Una soluzione di dicicloesilcarbodiimmide (112 mmoli) in tetraidrofurano anidro (44 mi) é stata gradualmente aggiunta ad una sospensione di acido N-benzoil-6-amminoesanoico (93,5 mmoli), preparato come descritto nell’esempio 1, cloridrato di glicina etil estere (112 mmoli), trietilammina (112 mmoli) e 1-idrossibenzotriazolo anidro (112 mmoli) in tetraidrofurano (330 ml), mantenuta sotto agitazione a 0°C.
La miscela di reazione é stata portata a temperatura ambiente e mantenuta sotto agitazione per 16 ore.
Trascorso tale periodo, si è formato un precipitato che é stato allontanato per filtrazione ed il filtrato così ottenuto é stato evaporato a pressione ridotta.
Il residuo é stato ripreso con acetato d'etile (300 ml) e successivamente lavato con una soluzione di acido cloridrico al 5% (2x100 ml), con una soluzione satura di cloruro di sodio (100 mi), con una soluzione al 5% di bicarbonato di sodio (2x100 ml) e, infine, con una soluzione satura di cloruro di sodio (100 mi).
La fase organica é stata anidrificata su solfato di sodio ed evaporata a secchezza a pressione ridotta, ottenendo così N-[6-(benzoilammino)esanoil]glicina etil estere che é stato utilizzato tal quale nelle reazioni successive.
Operando in modo analogo sono stati preparati i seguenti composti:
Esempio 3
Preparazione di N-(6-amminoesanoil)filicina etil estere a) Ad una soluzione di idrossido di sodio (33,54 g; 0,831 moli) in acqua (840 mi) e metanolo (400 mi) sono stati aggiunti acido 6-amminoesanoico (100 g; 0,762 moli) e, gradualmente, una soluzione di di-tert-butil dicarbonato (168 g; 0,762 moli) in metanolo (140 mi).
La miscela di reazione é stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 4 ore.
Dopo tale periodo é stato nuovamente aggiunto di-tert-butil dicarbonato solido (17,5 g; 0,08 moli),mantenendo l’agitazione per altre 16 ore.
La miscela di reazione é stata quindi lavata con esano (2x400 mi), acidificata fino a pH 1,5 con una soluzione di idrogeno solfato di potassio ed estratta con acetato d'etile (3x450 ml). Le fasi organiche riunite sono state anidrificate su solfato di sodio ed evaporate a secchezza ottenendo cosi l'acido 6-(tert--butossicarbonilammino)esanoico come olio (163 g).
b) Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 2, l'acido 6-(tert-butossicarbonilammino)esanoico (163 g) é stato direttamente condensato con cloridrato di glicina etil estere (118 g; 0,845 moli), ottenendo così N-[6-(tert-butossicarbonilammino)esanoil]glicina etil estere (285 g) come prodotto grezzo che é stato utilizzato tal quale nella reazione successiva. p.f.76-77°C (etere isopropilico)
c) Una soluzione di acido cloridrico 6N (150 ml) in acetato d’etile (150 mi) é stata aggiunta ad una soluzione di N-[6--(tert-butossicarbonilammino)esanoil]glicina etil estere (285 g) in acetato d’etile (500 ml), mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente.
Dopo 24 ore si é formato un precipitato che é stato filtrato, lavato con acetato d’etile e con etere etilico, ed essiccato in stufa (50°C) sotto vuoto.
E’ stato così ottenuto N-(6-amminoesanoil)glicina etil estere (93 g) come prodotto grezzo che é stato utilizzato tal quale nelle reazioni successive.
TLC (cloruro di metilene:metanolo:ammoniaca=10:2:1) Rf=0,2.
Esempio 4
Preparazione di N-[6-[ (4-fluorobenzoil)ammino]esanoil]glicina etil estere
Una soluzione di cloruro di 4-fluorobenzoile (47,4 mmoli) in cloruro di metilene (30 ml) é stata gradualmente aggiunta ad una sospensione di N-(6-amminoesanoil)glicina etil estere (39,5 mmoli), preparato come descritto nell’esempio 3, e trietilammina (87 mmoli) in cloruro di metilene (150 ml), mantenuta sotto agitazione a 0°C.
La miscela così preparata, alla quale é stata successivamente aggiunta trietilammina (2 ml), é stata portata a temperatura ambiente e mantenuta sotto agitazione.
Dopo un’ora in tali condizioni, la miscela di reazione é stata lavata con una soluzione di acido cloridrico al 5% (2x100 ml) e con una soluzione satura di cloruro di sodio (3x100 ml).
La fase organica separata é stata anidrificata su solfato di sodio ed evaporata a secchezza sotto vuoto.
E' stato così ottenuto N-[6-[(4-fluorobenzoil)ammino]esanoil]-glicina etil estere come prodotto grezzo, utilizzato tal quale nelle reazioni successive,
p.f. 121-122°C (acetato d'etile)
TLC (acetato d'etile) Rf=0,3
Operando in modo analogo é stato preparato il seguente composto:
N-[6-(2-furoilammino)esanoil]glicina etil estere
p.f. 104-106°C (acetonitrile/etere isopropilieo)
TLC (cloruro di metilene:metanolo=95:5) Rf=0,3.
Esempio 5
Preparazione di Ν-[6-[(4-metossibenzoil)ammino]esanoil]glicina etil estere
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 2 ed utilizzando acido 4-metossibenzoieo (33 mmoli) e N-(6-amminoesanoil)glicina etil estere (39,5 mmoli), preparato come descritto nell'esempio 3, é stato ottenuto N-[6-[(4-metossibenzoil)ammino]esanoil]glicina etil estere come prodotto grezzo, utilizzato tal quale nelle reazioni successive,
p.f. 106-107°C
TLC (cloruro di metilene:metanolo=90:10) Rf=0,46
Operando in modo analogo sono stati preparati i seguenti composti:
estere
TLC (cloruro di metilene:metanolo=90:10) Rf=0,39;
re
p.f. 124-126°C
TLC (cloruro di metilene:metanolo=96:4)Rf=0,31;
estere
p.f. 102-104°C
TLC (cloruro di metilene:metanolo=95:5) Rf=0,38.
Esempio 6
Preparazione di 2-[6-(fenilmetilammino)esilammino ]etanolo Ad una sospensione di N-[6-(benzoilammino)esanoil]glicina etil estere (46,8 mmoli),preparato come descritto nell'esempio 2, e sodio boro idruro (700 mmoli) in tetraidrofurano anidro (200 mi),mantenuta sotto agitazione ad una temperatura compresa tra 15°C e 20°C, é stato gradualmente aggiunto acido solforico 6N in etere etilico (40,9 ml; 700 mmoli),preparato miscelando acido solforico al 96% (33 ml) ed etere etilico (100 ml).
La miscela di reazione é stata portata alla temperatura di ebollizione per 24 ore e,successivamente, raffreddata a 0°C. E’ stato poi aggiunto metanolo (150 ml)sotto agitazione.
Il solvente é stato evaporato a pressione ridotta ed il residuo é stato ripreso con una soluzione di idrossido di sodio 6N (200 ml), portando la miscela così ottenuta alla temperatura di ebollizione per 24 ore.
La miscela di reazione, raffreddata a temperatura ambiente, é stata quindi estratta con tetraidrofurano (2x100 ml) e la fase organica é stata evaporata a secchezza, ripresa con acetato di etile ed anidrificata su solfato di sodio.
Per acidificazione con una soluzione eterea di acido cloridrico é stato ottenuto un precipitato costituito da 2-[6-(fenilmetilammino)esilammino]etanolo come sale cloridrato.
Il prodotto così ottenuto é stato utilizzato tal quale nelle reazioni successive.
Operando in modo analogo sono stati preparati i seguenti composti:
Esempio 7
Preparazione di acetato di 6-[N-acetil-6-(N'-acetil-N'-fenilmetilammino)esilammino]esile.
Ad una sospensione di 6-[6-(fenilmetilammino)esilaminino]esanolo (1 g; 2,6 mmoli), preparato come descritto nell'esempio 6, in cloruro di metilene (15 ml),mantenuta sotto agitazione a 0°C, sono state gradualmente aggiunte trietilammina (1,95 ml; 14 mmoli) ed una soluzione di cloruro di acetile (0,62 ml; 8,69 mmoli) in cloruro di metilene (5 ml).
Dopo un'ora sotto agitazione a 0°C, la miscela di reazione é stata portata a temperatura ambiente e mantenuta sotto agitazione per altre 16 ore.
La miscela di reazione é stata quindi lavata con una soluzione di acido cloridrico al 10% (10 ml) e con una soluzione satura di cloruro di sodio.
Dopo separazione delle fasi, la fase organica é stata anidrificata su solfato di sodio ed evaporata a secchezza sotto vuoto, ottenendo così acetato di 6-[N-acetil-6-(N'-acetil-N'-fenilmetilammino)esilammino]esile (1,18 g) come olio, utilizzato tal quale nelle reazioni successive.
Operando in modo analogo é stato preparato il seguente composto:
acetato di 2-[N-acetil-6-[N’-acetil-N<,>-(2-feniletil)ammino]-esilammino]etile.
Esempio 8
Preparazione di 6-[N-etil-6-(N’-etil-N’-fenilmetilaminino)esilanimino]esanolo
Operando analogamente a quanto descritto nell’esempio 6 ed utilizzando acetato di 6-[N-acetil-6-(N’-acetil-N’-fenilmetilammino)esilammino]esile,preparato come descritto nell’esempio 7, é stato preparato 6-[N-etil-6-(N’-etil-N’-fenilmetilammino)-esilammino]esanolo.
Operando in modo analogo é stato preparato il seguente composto:
2-[N-etil-6-[N’-etil-N'-(2-feniletil)ammino]esilammino]etanolo.
Esempio 9
Preparazionedi 2-[N-benzilossicarbonil-6-(N’-benzilossicarbonil-W’-fenilmetilammino)esilammino]etanolo
Ad una soluzione di 2-[6-(fenilmetilammino)esilammino]etanolo dicloridrato (18,5 mmoli), preparato come descritto nell’esempio 6, in una soluzione di idrossido di sodio 1N (37,1 ml) ed acetato d’etile (40 ml), mantenuta sotto agitazione alla temperatura di 0°C, sono state gradualmente e contemporaneamente aggiunte una soluzione di idrossido di sodio 1N (44,5 ml) ed una soluzione al 50% in toluene di benzil cloroformiato (44,5 mmoli) in acetato d'etile (33 ml).
Terminate le aggiunte, la miscela di reazione é stata portata a temperatura ambiente e mantenuta sotto agitazione per 24 ore. Dopo separazione delle fasi, la fase acquosa é stata lavata con acetato d’etile (2x50 ml).
Le fasi organiche riunite sono state lavate con una soluzione satura di cloruro di sodio (50 mi), anidrificate su solfato di sodio ed evaporate a secchezza sotto vuoto.
E’stato così ottenuto 2-[N-benzilossicarbonil-6-(N'-benzilossicarbonil-N'-fenilmetilammino)esilammino]etanolo come olio, utilizzato tal quale nelle reazioni successive.
TLC (acetato d’etile:esano=50:50) Rf=0,20.
Operando in modo analogo sono stati preparati i seguenti composti:
2-[N-benzilossicarbonil-2-(N'-benzilos5icarbonil-N'-fenilmetilammino)etilammino]etanolo
TLC (acetato d’etile:esano=60:40) Rf=0,25;
é-[N-benzilossicarbonil-6-(N'-benzilossicarbonil-N'-fenilmetilammino)esilammino ]esanolo
TLC (acetato d’ etile :esano=50: 50) Rf=0,27;
6-[N-benzilossicarbonil-5-(N'-benzilossicarbonil-N<,>-fenilmetilammino ) pentilammino] esanolo:
Esempio 10
Preparazione di 2-[N-benzilossicarbonil-6-(N'-benzilossicarbonil-N'-fenilmetilammino)esilammino ]etil-metansolfonato
Ad una soluzione di 2-[N-benzilossicarbonil-6-(N'-benzilossicarbonil-N,-fenilmetilammino)esilammino ]etanolo (2,6 mmoli ), preparato come descritto nell'esempio 9, in cloruro di metilene (15 ml) contenente trietilammina (0,44 ml; 3,16 mmoli), é stata gradualmente aggiunta una soluzione di metansolfonil cloruro (3,16 mmoli) in cloruro di metilene (5 mi), sotto agitazione ed alla temperatura di 0°C.
La miscela di reazione,portata a temperatura ambiente e mantenuta sotto agitazione per 5 ore, é stata aggiunta ad una soluzione di acido cloridrico al 5% (20 ml).
Dopo separazione delle fasi, la fase organica é stata lavata con acido cloridrico al 5% (10 ml) e con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio (3x10 ml).
La fase organica é stata quindi anidrificata su solfato di sodio ed evaporata a secchezza ottenendo così 2-[N-benzilossicarbonil-6-(N'-benzilossicarbonil-N’-fenilmetilammino)esilamminoletil-metansolfonato, utilizzato tal quale nella reazione dell’esempio successivo.
Esempio 11
Eritromicina A {E)-9-[0-[2-[N-benzilossicarbonil-6-(N’-benzilossicarbonil-N’-fenilmetilaminino)esilamminoletil]ossimal Ad una sospensione di tert-butilato di potassio (103 mg; 0,92 mmoli) in tetraidrofurano anidro (5 ml), mantenuta sotto agitazione in atmosfera di azoto ed a temperatura ambiente, sono stati aggiunti, nell'ordine,Eritromicina A (E)-9-0-ossima (627 mg; 0,84 mmoli), etere corona 18-crown-6 (220 mg; 0,84 mmoli) ed una soluzione di 2-[N-benzilossicarbonil-6-(N'-benzilossi--carbonil-N’-fenilmetilammino)esilammino]etil-metansolfonato (0,84 mmoli), preparato come descritto nell’esempio 10, in tetraidrofurano anidro (5 mi).
La miscela di reazione é stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 20 ore e, successivamente, evaporata a pressione ridotta.
Il residuo é stato ripreso con acetato d'etile (10 ml) e la miscela così ottenuta é stata lavata con una soluzione satura di cloruro di sodio (10 ml).
La fase acquosa é stata estratta con acetato d’etile (2x10 ml) e le fasi organiche riunite sono state anidrificate su solfato di sodio ed evaporate a secchezza.
Ε' stata così ottenuta Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[N-benzilossicarbonil-6-(N'-benzilossicarbonil-N'-fenilmetilammino)esilamminoletil]ossima],utilizzata tal quale nelle reazioni successive.
TLC (cloruro di metilene:metanolo:ammoniaca:90:9:1) Rf=0,58; Spettro di massa (C.I.) (M+H)-=1250;
Operando in modo analogo sono stati preparati i seguenti composti:
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[N-benzilossicarbonil-2-(N<,>-benzilossicarbonil-N'-fenilmetilammino)etilammino]etil]ossima] TLC (cloruro di metilene:metanolo:ammoniaca:90:10:1) Rf=0,5;
Eritromicina A (E)-9-[0-[6-[N-benzilossicarbonil-6-(N<,>-benzilossicarbonil-N'-fenilmetilammino)esilamminolesil]ossima]
Eritromicina A (E)-9-[0-[6-[N-benzilossicarbonil-3-(N,-benzilossicarbonil-N’-fenilmetilammino)propilammino]esil]ossima]
TLC (cloruro di metilene:metanolo:ammoniaca:90:10:1) Rf=0,65; Spettro di massa (C.I.) (M+H)<+>=1194;
mino ) silammino]esillossimal (Composto 1)
p.f.80-82°C (acetonitrile)
Spettro di massa CC.I.) (M+H)<+>=1094
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[N-etil-6-[N<,>-etil-N<,>-(2-feniletil)-
ammino]esilammino]etil]osssima ]Composto 2)
TLC (cloroformio:esano:trietilammina=45:45:10) Rf=0,2
Spettro di massa (C.I.) (M+H)<+>=1052
Eritromicina A (E)-9-[0-[6-[N-benzilossicarbonil-4-(N'-isopro-
pil-N'-fenilmetilammino)butilammino]esil]ossima]
Eritromicina A (E)-9-[O-[2-[N-benzilossicarbonil-6-[N'-benzil-
ossicarbonil-N'-[(4-fluorofenil)metillammino]esilammino]etil]-
ossima]
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[N-benzilossicarbonil-6-[N'-benzilossicarbonil-N'-[(4-metossifenil)metillammino]esilammino]etil]-
ossicarbonil-N'-[(3.4-metilendiossifenilmetil]ammino]esilammino]etillossima]
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[N-benzilossicarbonil-6-[N<,>-benzilossicarbonil-N'-[(3-trifluorometilfeni)metillammino]esilammi-
ossicarbonil-N' -[ (4-metilsolfonilfenil)metil]ammino]silammino]etil]ossima]
TLC (cloruro di metilene:metanolo:ammoniaca=95:5:0,5)Rf=0,5
Eritromicina A (E)-9-[0-[4-[N-isopropil-4-(N'-isopropil-N,-fenilmetilammino)butilammino]butil]ossima] (Composto 3)
Esempio 12
Preparazione di Eritromicin A (E)-9-[0-[2-[6-(fenilmetilammino)esilammino]etil]ossima] (Composto 4)
Ad una soluzione di Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[N-benzilossicarbonil-6-(N'-benzilossicarbonil-N'-fenilmetilammino)esilammino]etil]ossima] (5,9 mmoli), preparata come descritto nell'esempio 11, in etanolo (150 ml), é stato aggiunto palladio su carbone al 10% (750 mg).
La miscela così preparata é stata posta in un idrogenatone Parr caricato con idrogeno (1 atmosfera) e mantenuto sotto agitazione a temperatura ambiente.
Dopo 7 ore il catalizzatore è stato filtrato e la soluzione alcolica è stata evaporata a secchezza.
E' stata così ottenuta Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[6-(fenilmetilammino)esilammino]etil]ossima],purificata per cromatografia su gel di silice (eluente cloruro di metilene:etanolo:ammoniaca=90:10: 1 ).
Spettro di massa (C.I.) (M+H)<+>=982
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 140,48; 128,39 128,11; 126,88.
Operando in modo analogo sono stati preparati i seguenti composti:
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[2-(fenilmetilammino)etilammino] til]ossimal (Composto 5)
<13>C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm): 176,51; 172,36; 140,96; 129,08; 128,95; 127,67; 103,84; 96,86; 53,35;
Eritromicina A (E)-9-[0-[6-[6-(fenilmetilammino)esilammino]-esil]ossima] (Composto 6)
Spettro di massa (C.I.) (M+H)<+>=1038
<13>C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm): 175,24; 171,31; 140,33; 128,37; 128,13; 126,89; 102,92; 96,27; 54,01;
Eritromicina A (E)-9-[0-[6-[3-(fenilmetilammino )propilammino]-esil]ossima] (Composto 7)
Spettro di massa (C.I.) (M+H)<+>=995
<13>C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm): 175,15; 171,37; 140,41; 128,38; 128,09; 126,89; 102,92; 96,27; 54,04;
Eritromicina A (E)-9-[0-[6-[5-(fenilmetilammino)pentilammino ]-esil]ossima] (Composto 8)
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[8-(fenilmetilammino )ottilammino]-
etil]ossimal (Composto 9)
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[5-(fenilmetilammino)pentilammino]-
etil]ossima] (Composto 10);
Eritromicina A (E)-9-[0-[5-[6-(fenilmetilammino)esilammino]pen-
til]ossima] (Composto 11);
Eritromicina A (E)-9-[0-[3-[6-(fenilmetilammino)esilammino ]pro-
pil]ossima] (Composto 12);
Eritromicina A (E)-9-[0-[3-[4-(fenilmetilammino)butilammino]-
propillossima] (Composto 13);
Eritromicina A (E)-9-[0-[6-[N-isopropil-2-(2-feniletilammino)etilamminolesil]ossimal (Composto 14)
Eritromicina A (E)-9-[0-[6-[4-(N-isopropil-fenilmetilammino)butilammino]esil]ossimal (Composto 15)
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[6-[(4-fluorofenil)metilammino]esilammino]etil]ossimal (Composto 16)
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[6-[(4-metossifenil)metilammino])-esilammino]etil]ossimal (Composto 17)
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[6-[(3.4-metilendiossifenil)metilammino]esilammino]etil]ossima] (Composto 18)
Spettro di massa (C.I.) (M+H)<+>=1025
121,18; 108,66, 108,06;
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[6-L(3-trifluorometilfenil)metilammino]esilammino]etil]ossima] (Composto 19)
Spettro di massa (C.I.) (M+H)<+>=1050
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 141,57; 131,40; 130,63; 128,76; 124,22; 124,72; 123,56;
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[6-[(4-metilsolfonilfenil)metilamininolesilammino] etil]ossima] (Composto 20)
Spettro di massa (C.I.) (M+H)<+=>1059
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 147,23; 138,97; 128,79; 127,49.
Esempio 13
Preparazione di N-benzilossicarbonil-6-amminoesanolo
Ad una miscela di 6-amminoesanolo (25 g; 0,21 moli) in acetato d’etile (250 ml) ed acqua (200 ml),mantenuta sotto agitazione a 0°C, sono stati gradualmente e contemporaneamente aggiunti cloroformiato di benzile (50% in toluene; 84,8 mi; 0,256 moli) in acetato d’etile (171 ml) ed una soluzione di idrossido di sodio 1N (256 ml).
La miscela di reazione (pH 9) é stata portata a temperatura ambiente e mantenuta sotto agitazione per 5 ore.
Dopo separazione delle fasi, la fase acquosa é stata lavata con acetato d’etile (200 ml).
Le fasi organiche riunite sono state quindi lavate con una soluzione satura di cloruro di sodio (150 ml), anidrificate su solfato di sodio ed evaporate a secchezza.
Il residuo é stato ripreso con etere etilico (300 ml) ed il precipitato formatosi é stato filtrato ed essiccato sotto vuoto a 50°C, ottenendo così N-benzilossicarbonil-6-amminoesanolo (44,5 g).
p.f.80-82°C.
Esempio 14
Preparazione di N-benzilossicarbonil-6-ammino-esanale
Una soluzione di bromuro di potassio (1,89 g; 16 mmoli) in acqua (31 mi) é stata aggiunta ad una soluzione di N-benzilossicarbonil-6-amminoesanolo (40 g, 0,159 moli),preparato come descritto nell’esempio 13, in cloruro di metilene (600 ml) contenente il radicale libero 2,2,6,6-tetrametilpiperidinossi (TEMPO) (0,248 g; 1,6 mmoli).
Alla miscela di reazione, mantenuta sotto agitazione alla temperatura di 10°C, é stata gradualmente aggiunta una soluzione di ipoclorito di sodio (215 mi), preparata miscelando una soluzione di ipoclorito di sodio al 7% (240 ml) con bicarbonato di sodio (4,22 g) e acido cloridrico al 5% (5 ml), in modo da portare il pH a 8,7.
A fine aggiunta, dopo separazione delle fasi, la fase organica é stata lavata con cloruro di metilene (2x200 ml), anidrificata su solfato di sodio ed evaporata a secchezza.
E' stato così ottenuto N-benzilossicarbonil-6-ammino-esanale (39,45 g) come olio.
TLC (acetato d'etile:esano=1:1) Rf=0,41.
Esempio 15
Preparazione di 2-[6-(benzilossicarbonilammino)esilammino]etanolo
Una miscela costituita da N-benzilossicarbonil-6-ammino-esanale (35 g; 0,14 moli) e 2-amminoetanolo (51,3 g; 0,84 moli) in etanolo (250 mi), in presenza di setacci molecolari (3 A), é stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per due ore. La miscela di reazione é stata quindi filtrata su celite ed alla soluzione così ottenuta é stato aggiunto sodio boro idruro (6,33 g; 0,168 moli).
Dopo 4 ore sotto agitazione a temperatura ambiente, il solvente di reazione é stato evaporato sotto vuoto ed il residuo é stato ripreso con acqua (500 ml) ed acetato d'etile (500 ml).
Dopo separazione delle fasi, la fase acquosa é stata ulteriormente estratta con acetato d'etile (200 ml).
Le fasi organiche riunite sono state lavate con una soluzione satura di cloruro di sodio (250 ml), anidrificate su solfato di sodio ed evaporate a secchezza, ottenendo così 2-[6-(benzilossicarbonilammino)esilammino]etanolo (38,36 g).
TLC (acetato d'etile:metanolo:ammoniaca=10:2:1) Rf=0,4.
Esempio 16
Preparazionedi 2-[N-benzilossicarbonil-6-(benzilossicarbonilammino)esilaminino]etanolo
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 9 ed utilizzando 2-[6-(benzilossicarbonilammino)esilammino]etanolo (38,3 g; 0,13 moli), preparato come descritto nell’esempio 15, é stato ottenuto 2-[N-benzilossicarbonil-6-(benzilossicarbonilamminolesilaminino]etanolo come olio.
TLC (acetato d’etile:esano=65:35) Rf=0,45
Esempio 17
Preparazione di 2-[N-benzilossicarbonil-6-(benzilossicarbonilammino)esilammino]etil-metansolfonato·
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 10 ed utilizzando 2-[N-benzilossicarbonil-6-(benzilossiearbonilammino)esilammino]etanolo (20 g; 47,8 mmoli), preparato come descritto nell’esempio 16, é stato ottenuto 2-[N-benzilossicarbonil-6-(benzilossicarbonilammino)esilammino]etil-metansolfonato (24,35 g) come olio, utilizzato tal quale nelle reazioni successive.
Esempio 18
Preparazione di Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[N-benzilossicarbonil-6-(benzilossicarbonilammino)esilamminoletil]ossima] Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 11 ed utilizzando 2-[N-benzilossicarbonil-6-(benzilossicarbonilammino)esilammino]etil-metansolfonato (24,25 g; 47,8 mmoli), preparato come descritto nell’esempio 17, é stata ottenuta, dopo cromatografia su gel di silice (eluente cloruro di metilene: metanolo:ammoniaca=95:5:0,5), Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[N-benzilossicarbonil-6-(benzilossicarbonilammino)esilammino]
Esempio 19
Preparazione di Eritromicina A (E)-9-[0-[2-(6-ammino-esilamminoletillossimal
Operando analogamente a quanto descritto nell’esempio 12 ed utilizzando Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[N-benzilossicarbonil-6--(benzilossicarbonilammino)esilammino]etil]ossima], preparata come descritto nell'esempio 18, é stata ottenuta,dopo cromatografia su gel di silice (eluente cloruro di metilenemetanolo:ammoniaca=85:15:1,5),Eritromicina A (E)-9-[0-[2-(6-ammino--esilammino)etil]ossima].
,
Esempio 20
Preparazione di Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[6-[(2-trifluorometilfenilmetilammino]esilammino]etil]ossimal (Composto 21)
Ad una soluzione di Eritromicina A (E)-9-[0-[2-(6-ammino-esilammino)etil]ossima] (2 g; 2,24 mmoli),preparata come descritto nell'esempio 19, in etanolo (50 ml), mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente, sono stati aggiunti 2-trifluorometilbenzaldeide (0,4 g) e setacci molecolari (4,5 g; 3 A).
Dopo 2 ore, i setacci molecolari sono stati allontanati per filtrazione ed alla soluzione così ottenuta é stato aggiunto palladio su carbone al 10% (0,2 g).
La miscela di reazione é stata posta in un idrogenatone Parr che é stato caricato con idrogeno (1 atmosfera).
Dopo un'ora, terminata la reazione di idrogenazione, il catalizzatore é stato allontanato per filtrazione ed il solvente evaporato.
Il residuo é stato purificato per cromatografia su gel di silice (eluente cloruro di metilene:metanolo:ammoniaca=95:5:0,5), ottenendo così Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[6-[(2-trifluorometilfenil)metilammino]esilammino]etil]ossima] (2 g).
Spettro di massa (C.I.) (M+H)<+>=1050
<13>C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm): 139,14; 131,88; 130,38; 127,58; 126,81; 125,82.
Operando in modo analogo sono stati preparati i seguenti composti:
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[6-(3-Piridilmetilammino)esilamminoletil]ossimal (Composto 22)
Spettro di massa (C.I.) (M+H)<+>=982
<13>C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm): 149,66; 148,39; 135,81; 123,40;
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[6-[(4-trifluorometilfenil)metilammino]esilammino] etil]ossima] (Composto 23)
Spettro di massa (C.I.) (M+H)<+>=1050
Eritromicina A (E)-9-[0-12-[6-[(2-idrossifenil)metilammino]-
esilammino]etil]ossima] (Composto 24)
Spettro di massa (C.I.) (M+H)<+>=997
esilammino]etil]ossima] (Composto 25)
Spettro di massa (C.I.) <M+H)<+>=997
Eritromicina A (Ε)-9-[0-[2-[6-[(4-n.butossifenil)metilammino]-
esilammino]etil]ossima] (Composto 26)
Spettro di massa (C.I.) (M+H)<+>=1053
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[6-[(3-fenossifeni)metilammino]-
esilammino]etil]ossima] (Composto 27)
Spettro di massa (C.I.) (M+H)*=1073
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[6-[(4-idrossifeni)metilammino]
esilammino]etil]ossima] (Composto 28)
Spettro di massa (C.I.) (M+H)+=997
<13>C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm): 156,49; 130,00; 128,87; 115,88;
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[6-[(4-fenossifenil)metilammino]-esilammino]etil]ossima] (Composto 29)
Spettro di massa (C.I.) (M+H)+=1073
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 157,43; 156,05; 135,43; 129,69; 129,49; 123,07; 118,92; 118,72; 118,67;
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[6-[(4-fenilfenil)metilammino]es ilammino]etil]ossim ](Composto 30)
Spettro di massa (C.I.) (M+H)+=1057
<13>C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm): 140,94; 139,86; 139,40; 128,74; 128,58; 127,13; 127,03;
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[6-[(2-furilmetilammino)esilammino]-etil]ossima] (Composto 31)
Spettro di massa (C.I.) (M+H)<+>=971
<13>C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm): 153,92; 141,73; 110,08; 106,81.
Esempio 21
Preparazione di Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[6-[(3.5-dicloro-2--idrossifenilmetilammino]esilammino]etil]ossima] (Composto 32) Ad una soluzione di Eritromicina A (E)-9-[0-[2-(6-ammino-esil ammino)etil]ossima] (2,5 g; 2,8 mmoli),preparata come descritto nell'esempio 19, in etanolo anidro (100 mi), sono stati aggiunti setacci molecolari (6 g, 3 A) e 3,5-dicloro-2-idrossibenzaldeide (0,535 g, 2,8 mmoli).
La miscela di reazione é stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente e, dopo 2 ore, i setacci molecolari sono stati allontanati per filtrazione ed alla soluzione così ottenuta é stato aggiunto, a porzioni, sodio boro idruro (0,106 g; 2,89 trenoli).
Dopo 3 ore sotto agitazione, il solvente é stato evaporato a pressione ridotta ed il residuo é stato purificato per cromatografia su gel di silice (eluente cloruro di metilene: metanolo:ammoniaca=85:15:1,5) ottenendo così Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[6-[(3,5-dicloro-2-idrossifenil)metilammino]esilammino]-etil]ossima] (2,2 g).
Spettro di massa (C.I.) (M+H)+=1066
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 153,43; 128,43; 126,42; 124,41; 122,91; 121,61.
Operando in modo analogo sono stati preparati i seguenti composti:
Eritromieina A (E)-9-[0-[2-[6-[(2-nitrofenil)metilammino]esilammino]etillossima] (Composto 33)
Spettro di massa (C.I.) (M+H)+=1027
<13>C-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 149,14; 135,79; 133,13; 131,26; 127,87; 124,70;
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[6-[(3-nitrofenil)metilamminolesilamminoletil]ossima] (Composto 34)
Spettro di massa (C.I.) (M+H)+=1027
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[6-[<4-nitrofenil)metilammino]esilammino]etil]ossima] (Composto 35)
Spettro di massa (C.I.) (M+H)<+>=1027
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[6-[(4-idrossi-3-nitrofenil)metilammino]esilammino]etil]ossima] (Composto 36)
Spettro di massa (C.I.) (M+H)+=1043
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[6-[(3-idrossi-4-nitrofenil)metilammino]esilammino]etil]ossima] (Composto 37)
Spettro di massa (C.I.) (M+H)+=1043
Esempio 22
Preparazione di Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[N-metil-6-(N'-metil-N'-fenilmetilammino)esilammino]etil]ossima] (Composto 38) Ad una soluzione di Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[6-(fenilmetilammino)esilammino]etil]ossima] (2 g; 2 mmoli), preparata come descritto nell'esempio 12, in una miscela di etanolo:acqua=1:1 (20 ml) mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente, sono stati aggiunti, nell’ordine, una soluzione acquosa di formaldeide al 37% (2 ml; 26,6 mmoli) e palladio su carbone al 10% (0,82 g).
La miscela di reazione é stata posta in un idrogenatone Parr e caricata con idrogeno (1 atmosfera).
Dopo 2 ore, la miscela di reazione é stata filtrata per eliminare il catalizzatore e la soluzione ottenuta é stata evaporata a secchezza.
Il residuo ottenuto é stato purificato per cromatografia su gel di silice (eluente cloruro di metilene:metanolo:ammoniaca= 90:10:1) fornendo Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[N-metil-6-(N'-metil-N'-fenilmetìlammino)esilammino]etil]ossima] (1,8 g).
Spettro di massa (C.I.) (M+H)-=1009
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 139,20; 129,04; 128,17; 126,86.
Operando in modo analogo é stato preparato il seguente composto:
Eritromicina A (E)-9-[0-[2-[N-metil-6-[N'-metil-N'-(4-trifluorometilfenil)metilammino]esilammino]etil]ossima] (Composto 39) Spettro di massa (C.I.) (M+H)+=1078
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm): 143,65; 129,12; 129,03; 125,10; 124,29.
Esempio 23
Attività farmacologica
a) Attività antibatterica in vitro
La determinazione delle concentrazioni minime inibenti (MIC), nei confronti di batteri Gram-positivi e Gram-negativi é stata effettuata mediante il micrometodo delle brododiluizioni scalari in doppia serie [National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1990; Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; Approved standards M7-A2-NCCLS, Villanova, Pa.l, utilizzando come terreno di coltura il Mueller Hinton Broth (MHB).
Nel caso di batteri esigenti, al terreno é stato aggiunto siero di cavallo al 5% (Streptococcus pneumoniae e Streptococcus pyogenes).
Come macrolidi di riferimento sono stati utilizzati Roxitromicina e Claritromicina [The Merck Index,XI ed.,n° 8253 e 2340,rispettivamente].
Le MIC, espresse come (μg/ml), sono state determinate dopo incubazione delle micropiastre a 37°C per 18 ore, valutando la più bassa concentrazione di antibiotico in grado di inibire lo sviluppo batterico,
b) Attività antibatterica in vivo
L’efficacia terapeutica, espressa come dose protettiva media (PD50), dei composti di formula (I) considerati é stata valutata nell'infezione polmonare sperimentale indotta nel topo con Streptococcus pyogenes C 203.
Sono stati utilizzati topi albini della Charles River (ceppo CD 1), di peso corporeo compreso tra 23-25 g, stabulati in gruppi di 6 per gabbia e nonno-alimentati con dieta standard ed acqua ad libitum.
Ad ogni topo anestetizzato con una miscela di etere etilico e cloroformio é stata somministrata per via intranasale una sospensione di S. pyogenes C 203 (pari a circa 10<a >UFC) in brodo triptosio (0,05 mi).
I composti in esame sono stati somministrati per via intraperitoneale come singola dose, in sospensione di Tween allo 0,2%, 24 ore prima o 1 ora dopo l’infezione.
L'osservazione della mortalità nei topini é stata prolungata fino a 10 giorni dall'infezione.
II calcolo della PD50, espressa come (mg/Kg), é stato effettuato mediante l'analisi dei probit.
Per alcuni composti rappresentativi di formula (I) vengono di seguito riportati i valori dell'attività antibatterica in vitro nei confronti dei microorganismi Gram-positivi (tabella 1) e dei microorganismi Gram-negativi (tabella 2), ed i valori dell'attività antibatterica in vivo (tabella 3).
Tabella 1
Attività antibatterica in vitro, espressa come minima concentrazione inibente MIC (μg/ml),dei composti 2, 4-12, 16-19, 21, 23-38 e dei composti di riferimento Roxitromicina e Claritromicina,nei confronti dei microorganismi Gram-positivi quali Streptococcus pneumoniae BS 3, Streptococcus pneumoniae BS 4, Streptococcus pyogenes A 26, Streptococcus pyogenes C 203, Enterococcus faecalis ATCC 29212 e Staphylococcus aureus PV 14.
I risultati sopra riportati indicano chiaramente che i composti di formula (I), oggetto della presente invenzione, sono dotati di attività antibatterica sostanzialmente paragonabile a quella
della Claritromicina e della Roxitromicina, nei confronti dei microorganismi Gram-positivi.
Tabella 2
Attività antibatterica in vitro, espressa come minima concentrazione inibente MIC (μg/ml), dei composti 2, 4-12, 16-19, 21, 23-38 e dei composti di riferimento Roxitromicina e Claritromicina, nei confronti dei microorganismi Gram-negativi quali Escherichia coli ATCC 25922 e Klebsiella pneumoniae ZC 2.
L'attività antibatterica dei composti di formula (I) nei confronti di microorganismi Gram-negativi quali Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae é risultata notevolmente superiore a quella di entrambi i composti di riferimento.
Tabella 3
Attività antibatterica in vivo, espressa come dose protettiva media PD50 <mg/Kg), 24 ore prima ed 1 ora dopo l'infezione polmonare sperimentale indotta nel topo con Streptococcus pyogenes C 203, dei composti 4, 10, 16-19, 21, 23, 26-27, 29-30, 33-35 e 38 e dei composti di riferimento Roxitromicina e Claritromicina.
I composti di formula (I) sono risultati attivi in vivo ed il loro profilo di attività indica che tali composti presentano una durata d'azione ed un'emivita di eliminazione tissutale sensibilmente superiori a quelle di entrambi i composti di riferimento.
Claims (5)
- Rivendicazioni 1) Un composto di formulain cui A é un gruppo fenile o un eterociclo a 5 o 6 termini contenente 1 o più eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, eventualmente sostituiti con da 1 a 3 gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti tra alchile o alcossi lineare o ramificato, alchilendiossi alchilsolfonilfenile, fenossi, idrossi, carbossi, nitro, alogeno e trifluorometile; R1 ed R2, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno o un alchile lineare o ramificato; n é 1 o 2 m é un manero intero compreso tra 1 e 8; r é un numero intero compreso tra 2 e 6; M rappresenta unin cui R3 é un atomo di idrogeno o un gruppo metile; e suoi sali farmaceuticamente accettabili.
- 2) Un composto secondo la rivendicazione 1 avente configurazione E.
- 3) Un composto secondo la rivendicazione 1 in cui A rappresenta un fenile o un eterociclo scelto tra piridina e furano, eventualmente sostituiti con da 1 a 3 gruppi scelti tra idrossi, metossi, metilendiossi , n.butossi, fenossi, fenile, metilsolfonil, nitro, alogeno e trifluorometile; R1 ed R2, uguali tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno o un gruppo metile; R3 rappresenta un atomo di idrogeno.
- 4) Un composto secondo la rivendicazione 1 in cui A rappresenta un fenile eventualmente sostituito con un gruppo scelto tra fenossi,nitro e trifluorometile; R1, ed R2,uguali tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno o un gruppo metile; n è uguale ad 1; m è uguale a 6;uè uguale a 2;R3 rappresenta un atomo di idrogeno.
- 5) Una composizione farmaceutica contenente un quantitativo terapeuticamente efficace di uno o più composti di formula (I) in miscela con un veicolante farmaceuticamente accettabile.
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