ITMI20121165A1 - Processo di riduzione asimmetrica - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
di invenzione industriale avente per titolo:
PROCESSO DI PREPARAZIONE DI OSSAMIDI ENANTIOMERICAMENTE ARRICCHITE
La presente invenzione si riferisce ad un composto di formula (I)
O
S09NH
(J)
utile come intermedio nella preparazione del principio attivo dorzolamide cloridrato ed ad un procedimento per la sua preparazione.
L’invenzione si riferisce inoltre alla preparazione di dorzolamide cloridrato, passando attraverso detto intermedio di formula (I).
Descrizione delle figure
Figura 1 : XRPD per la forma cristallina 1 (Forma 1) del composto di formula (I).
Figura 2: XRPD per la forma cristallina 2 (Forma 2) del composto di formula (I).
Metodi di misurazione
I tracciati ottenuti mediante l’impiego della tecnica di diffrattometria a raggi X (XRPD) su polveri sono stati ottenuti con un diffrattometro sono stati acquisiti con un diffrattometro Bruker D8 Advance con geometria Bragg-Brentano nelle seguenti condizioni:
Tubo raggi X: Rame
Radiazione utilizzata: K(al) e K(a2)
Tensione e corrente del generatore: 40 kV, 40 mA
Detector: PSD
Step size: 0.015
Tempo per step: 0.5 secondi
Valore angolare iniziale e finale 20: 3.0° - 40.0°
Descrizione detagliata del invenzione
Il brevetto europeo EP 296879 descrive composti attivi come inibitori dell’anidrasi carbonica tra cui dorzolamide, di formula:
HN
SO2NH2
02
Il sale cloridrato di dorzolamide à ̈ il principio attivo contenuto nella specialità medicinale Trusopt<®>, che viene utilizzata nel trattamento di pazienti affetti da glaucoma sotto forma di gocce oftalmiche. Il principio dorzolamide cloridrato à ̈ inoltre associato al principio attivo timololo maleato sotto forma di gocce oftalmiche nella specialità medicinale Cosopt<®>.
Il procedimento per la preparazione di dorzolamide e suoi sali à ̈ stato descritto per la prima volta nel brevetto EP 296879 (EP’879). In EP’879, l’ottenimento della dorzolamide enantiomericamente pura, prevede l’uso di intermedi che sono miscele enantiomeriche, l’impiego di una colonna cromatografica e di un agente risolvente chirale nelle fasi finali di sintesi, con una conseguente riduzione significativa delle rese di reazione.
Il brevetto EP 2010544 del Richiedente stesso, si riferisce ad un metodo di sintesi alternativo che comprende un processo per la risoluzione del racemico trans di (±) (4S,6S;4R,6R)-4-(Etilammino)-5,6-diidro-6-metil-4H-tieno-[2,3-b]tiopiran-2-solfonammide 7,7-diossido (racemo trans della dorzolamide) di formula:
SO,NH
caratterizzato da:
a) far reagire detto racemo con acido (lS)-(+)-10-canforsolfonico di formula:
HO,S o
b) ottenere lenantiomero (4S,6S) precipitando selettivamente e recuperando il relativo sale dell’acido canforsolfonico (canforsolfonato della dorzolamide) di formula:
SO2NH
c) neutralizzare il canforsolfonato della dorzolamide, per ottenere dorzolamide e, se desiderato trasformare la dorzolamide nel suo sale cloridrato.
II racemo trans della dorzolamide può essere a sua volta preparato secondo gli insegnamenti dell’arte nota, ad esempio seguendo i passaggi sotto riportati nello Schema 1 :
Schema 1
Na2W04.2H20 NaBH,
S02NH SO,NH:SO,NH;
0 0
4-oxo-solfuro
4-oxo-sulfone 4-hydroxy-sulfone
Organic acid
CH-.CN BH-j.THF
S02NH:SO?NH·
4-acetamido-sulfonc<Î1⁄4>4-cthylamino-sulfonc
Maleic acid NaOH
S02NH:SO,NH-separalion of trans COjH
from cis
<S,e>P<4>irarti-dorzolamide<trans>dorzolamide malfate salt
Sebbene la sopra citata via di sintesi secondo il brevetto EP 2010544 presenti dei vantaggi rispetto alla via delineata nel brevetto EP 296879, essa prevede comunque una perdita in resa maggiore del 50% a livello di canforsolfonato della dorzolamide, in seguito alla risoluzione del racemo trans e conseguente isolamento dell’isomero desiderato dorzolamide 4S,6S.
Le difficoltà a delineare un processo sintetico che sia al medesimo tempo agile, facilmente scalabile e porti all’ottenimento di dorzolamide cloridrato in una forma pura in scala industriale, in modo conveniente senza perdita di resa, hanno spinto i presenti inventori a cercare di trovare un nuovo processo che soddisfi i sopra menzionati bisogni.
Al fine perciò di aumentare la produttività del processo e ridurre, di conseguenza, i costi di produzione di dorzolamide cloridrato superando i sopracitati inconvenienti, i presenti inventori hanno predisposto un metodo alternativo per la sintesi di dorzolamide, che utilizza come materia prima un nuovo composto in cui la configurazione del gruppo metilico in posizione 6 del 4-oxo solfuro dello Schema 1 , risulta già fissato nella configurazione S.
E’ quindi un primo oggetto della presente invenzione un nuovo composto di formula (I):
O
SO,NH (I)
da qui in poi chiamato anche dorzo ossammide, utile come intermedio nella preparazione di dorzolamide cloridrato.
Già Blacklock et al, J. Org. Chem., 1993, 58, 1672-1679, hanno cercato di ottenere il composto di formula (I) a partire dalla materia prima disponibile sul mercato di formula (III): O
(III)
seguendo la via di sintesi riportata nello Schema 2:
Schema 2
r o O
NH4OH
s— CI S-NH
X = S composto di formula (UT), X = S composto di formula (II),
x= so x= SO,
Nello specifico, mentre la clorosulfonazione del composto di formula (III) avvviene senza erosione dell’eccesso enatiomerico, la successiva ammidazione porta però a completa racemizzazione del prodotto via retro-Michael, anche a partire dal corrispondente composto in cui X = SO2.
Nonostante l’insuccesso di Blacklock et al. abbia scoraggiato i tecnici del ramo dal partire dalla medesima materia prima per ottenere il desiderato composto di formula (I), i presenti inventori hanno trovato che, sorprendentemente, la reazione di ammidazione può avvenire mantenendo elevato l’eccesso enantiomerico del composto di formula (I), operando con opportuni accorgimenti tecnici.
E’ perciò un ulteriore oggetto della presente invenzione, un procedimento per la preparazione del composto di formula (I) con un eccesso enantiomerico uguale 0 superiore al 60%
SO9NH
comprendente il far reagire il composto di formula (II)
O
S09Cl (Î )
con NH3 0suoi sali; detto procedimento essendo caratterizzato dal fatto che la reazione à ̈ condotta in ambiente acido 0 neutro.
L’ottenimento di un ambiente di reazione acido o neutro viene ottenuto mediante l’applicazione delle conoscenze che sono da attribuire ad un tecnico medio del ramo, alla luce degli insegnamenti forniti dalla tecnica nota; ad esempio, operando con un numero di equivalenti di base uguale o inferiore agli equivalenti di acido presenti inizialmente in soluzione.
In un aspetto particolare, per ottenere il composto di formula (I) con un eccesso enantiomerico uguale o superiore al 60%, si fa reagire una mole equivalente del composto di formula (II) con quantitativo compreso tra 2 e 3 moli equivalenti di NH3. Preferibilmente, l’eccesso enantiomerico con cui viene ottenuto il composto di formula (I) à ̈ uguale o superiore al 70%, più preferibilmente à ̈ uguale o superiore all’ 80% ed, in particolare à ̈ uguale o superiore al 90%.
Secondo la presente invenzione, il termine NH3comprende, NH3gas, NH3in soluzione organica e NH3in soluzione acquosa, altresì nota come NH4OH.
Secondo la presente invezione, i sali di NH3, altresì noti come sali di ammonio, possono essere scelti, ad esempio, tra (NH4)2C03, NH4(HC03) e CH3COONH4.
Il processo secondo la presente invenzione può essere effettuato, ad esempio, in un solvente organico quale, ad esempio, Metanolo, Etanolo, Isopropanolo o Diossano, in presenza di un solvente aprotico polare o apolare, quale, ad esempio, Acetone, Tetraidro furano (THF) o Diclorometano, operando ad una temperatura compresa tra -70°C e 100°C, preferibilmente tra -25°C e 25°C, più preferibilmente tra -20°C e 5°C. Secondo la presente invenzione, il composto di formula (I) può essere ottenuto, ad esempio, aggiungendo NH3gas, NH3in soluzione acquosa o in solvente organico come definito sopra, o un sale di NH3, scelto tra quelli definiti sopra, preferibilmente (NH4)2C03, in una soluzione del composto di formula (II) in un solvente aprotico come definito sopra, preferibilmente acetone, operando a temperature comprese, preferibilmente, tra -25°C e 25°C.
La conversione di un composto di formula (I) a dorzolamide e al suo sale cloridrato può essere ottenuta attraverso l’applicazione dei passaggi sintetici noti, già delineati ad esempio nello Schema 1, utilizzando come materia prima il composto di formula (I) invece del corrispondente racemo, seguendo il metodo riportato in Schema 3:
Schema 3
CH,CN Na W0 *2H20 NaBRt CH SO H
BH THF Acido
Maleico .C02H NaOH Acetone
<•>C02H
V-A
(IX) Dorzolamide Cloridrato
E’ perciò compresa nell’ambito della presente invenzione la preparazione del composto di formula (IV) come definita, ad esempio, nel passaggio (i) dello Schema 3, che comprende l’ossidazione del composto di formula (I) ottenuto mediante il procedimento oggetto della presente invenzione.
E’ anche compresa nell’ambito della presente invenzione la preparazione di un composto di formula (V) come definita, ad esempio, nel passaggio (ii) dello Schema 3, che comprende la riduzione del gruppo carbonilico del composto di formula (IV) ottenuto mediante il procedimento sopra descritto.
E’ inoltre compresa nell’ambito della presente invenzione la preparazione di un composto di formula (VI) come definita, ad esempio, nel passaggio (iii) dello Schema 3, che comprende la trasformazione di un composto di formula (V) ottenuto via reazione di Ritter mediante il procedimento sopra descritto.
E’ ulteriormente compresa nell’ambito della presente invenzione la preparazione di un composto di formula (VII) come definita, ad esempio, nel passaggio (iv) dello Schema 3, che comprende la riduzione di un composto di formula (VI) ottenuto mediante il procedimento sopra descritto.
E’ ancora compresa nell’ambito della presente invenzione la preparazione del composto di formula (Viii) come definita, ad esempio, nel passaggio (v) dello Schema 3, che comprende la salificazione di un composto di formula (VII) ottenuto mediante il procedimento sopra descritto.
E’ altresì compresa nell’ambito della presente invenzione la preparazione del composto di formula (IX) come definita, ad esempio, nel passaggio (vi) dello Schema 3, che comprende trattare con una base il composto di formula (Viii) ottenuto mediante il procedimento sopra descritto.
E’ in aggiunta compresa nell’ambito della presente invenzione la preparazione di dorzolamide cloridrato come definita, ad esempio, nel passaggio (vii) dello Schema 3, che comprende trattare con HC1 il composto di formula (IX) ottenuto mediante il procedimento sopra descritto.
Il composto di formula (II) à ̈ disponibile in commercio o può essere preparato con metodi noti nell’arte. Ad esempio, il composto di formula (II) può essere preparato facendo reagire il composto di formula:
o
con Acido Clorosulfonico e Cloruro di Tionile a temperature comprese tra 0°C e 40°C in massa o in presenza di un solvente compatibile con i reagenti utilizzati, quali solventi clorurati.
In un aspetto particolare, la presente invenzione ha per oggetto il composto di formula (I) nella sua forma cristallina 1 (Forma 1). Il composto di formula (I) Forma 1 cristallizza nel gruppo spaziale PI con parametri di cella a=7, 925(2), b=7, 927(3), c=9, 326(3) A, <χ= 99,50°(3), β=101,09°(3), γ=102,31°(3) e V=548,6 A<3>, con due molecole indipendenti (Z’=2).
Il composto di formula (I) Forma 1 à ̈ caratterizzato dal tracciato di diffrazione di raggi X da polveri (più conosciuto in ambito scientifico con il termine inglese XRPD) come illustrato in figura 1.
1 picchi carattteristici in XRPD del composto di formula (I) sono descritti in Tabella 1.
Tabella 1: XRPD della forma cristallina l(Forma 1) del composto di formula (I)
2 Theta gradi (±0,1) Intensità relativa
Angstrom
9,865 8,959
23,443 3,793
14,359 6,164
23,133 3,842
16,837 5,261
27,181 3,278
In un ulteriore aspetto particolare, la presente invenzione ha per oggetto il composto di formula (I) nella sua forma cristallina 2. Il composto di formula (I) Forma 2 cristallizza nel gruppo spaziale Monoclino P21 con parametri di cella a=5.1447(4) b= 18.248(1) c =11.847(1) À, β= 95.494(8), e V=1107.09À<3>, con due molecole indipendenti (Z’=2). Il composto di formula (I) Forma 2 à ̈ caratterizzato dal tracciato XRPD come illustrato in figura 2.
I picchi carattteristici in XRPD del composto di formula (I) sono descritti in Tabella 2.
Tabella 2: XRPD della forma cristallina 2(Forma 2) del composto di formula (I)
2 Theta gradi (±0,1) Intensità relativa
Angstrom
7,491 11,792
15,007 5,899
17,959 4,935
19,425 4,556
22,652 3,922
26,122 3,409
Secondo la presente invenzione il composto di formula (I) Forma 1 può essere preparato purificando o isolando dall’ambiente di reazione il composto di formula (I) ottenuto mediante il processo della presente invenzione, in presenza di solventi quali, ad esempio, Acetone, Acqua, THF, s-Butanolo, n-Eptano, Acetonitrile e loro miscele. Secondo la presente invenzione il composto di formula (I) Forma 2 può essere ottenuto purificando o isolando dall’ambiente di reazione il composto di formula (I) ottenuto mediante il processo della presente invenzione, in presenza di solventi quali, ad esempio, Diclorometano, Acqua, Acetonitrile e loro miscele.
La presente invenzione viene ulteriormente illustrata attraverso gli esempi che seguono. ESEMPI
Esempio 1
Sintesi di (6S)-5,6-diidro-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-4-one-2-sulfonamide Composto di formula (I)
Su una miscela di Acido Clorosulfonico (79,7 g, 683,9 mmol) a 4°C sotto Azoto à ̈ stato aggiunto Tionil Cloruro (38,9 g, 326,6 mmol) in 10 minuti. La miscela à ̈ stata portata a 32°C, agitata a questa temperatura per 3 ore e raffreddata in 1 ora a -3°C. Sulla miscela à ̈ stato aggiunto in porzioni 5,6-Diidro-4H-(S)-6-metiltieno[2,3-b]tiopirano-4-one (20,1 g, 109,2 mmol). A termine aggiunta, la miscela à ̈ stata scaldata a 28°C e lasciata in agitazione a questa temperatura per 10 ore. A conversione completa la miscela à ̈ stata diluita con Diclorometano (250 mL) e spenta su Acqua Demi (876 mL) a 1°C sotto atmosfera di Azoto. La fase organica à ̈ stata separata, la fase acquosa controestratta con Diclorometano (147 g) e le fasi organiche sono riunite (482 g). Una porzione della fase organica (353,0 g) à ̈ stata concentrata sotto vuoto a residuo e diluita con Acetone (82,8 g). La soluzione à ̈ stata nuovamente concentrata sotto vuoto e diluita con Acetone (83,7 g)·
Sulla miscela ottenuta di (S)-6-Metil-4-oxo-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonil cloruro (21,2 g, 75,0 mmol) in Acetone (107 mL) a -10°C sotto atmosfera di azoto à ̈ stato aggiunta Ammoniaca (18,55 g, soluzione 7 N in Metanolo, 161,2 mmol). A reazione completa, la miscela a -10°C à ̈ stata spenta con Acido Solforico (5,6 g, soluzione acquosa 1 M). Di seguito à ̈ stata gocciolata Acqua Demi (163,6 g) mantenendo la temperatura sotto i 5°C. La temperatura à ̈ stata portata a 0°C e la miscela lasciata in agitazione a 0°C per 6 ore e 30 min. Quindi il solido à ̈ stato filtrato e lavato con Acqua Demi a 5°C (39 mL) ed essiccato a dare (6S)-5,6-diidro-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-4-one-2-sulfonamide (16,6 g, titolo 93,7%, ee 97%).
IH NMR: 5H (ppm) (400 MHz; DMSO-d6) 7,8 (2H, s, S02NH2), 7,65 (IH, s, CH), 4, 1-4,0 (IH, m, CH), 2, 9-2, 8 (IH, m, CH2) 2, 8-2, 7 (IH, m, CH2), 1,39 (3H, d, J = 7 Hz, CH3).
Esempio 2
(6S)-5,6-diidro-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-4-one-2-sulfonamide) Composto di formula (I)
Su una miscela di (S)-6-Metil-4-oxo-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonil cloruro (14,0 g, 49,5 mmol) in Acetone (65 g) a 0°C sotto atmosfera di azoto à ̈ stato aggiunto Ammonio Carbonato (19,02 g, 198,0 mmol). La miscela à ̈ stata agitata per 26 ore, quindi a reazione completa à ̈ stato aggiunto Acido Solforico (110,8 g di una soluzione 1M) a 0°C. Dopo 3 ore addizionali, il precipitato à ̈ stato filtrato e lavato con Acqua Demi (27 mL) ed essiccato a dare (6S)-5,6-diidro-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-4-one-2-sulfonamide (8,26 g, titolo 92,3%, ee 96%).
IH NMR: SU (ppm) (400 MHz; DMSO-d6) 7,8 (2H, s, S02NH2), 7,65 (IH, s, CH), 4,1-4,0 (IH, m, CH), 2,9-2, 8 (IH, m, CH2) 2, 8-2, 7 (IH, m, CH2), 1,39 (3H, d, J = 7 Hz, CH3).
Esempio 3
(6S)-5,6-diidro-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-4-one-2-suIfonamide Composto di formula (I) Forma 2
Su una miscela di (S)-6-Metil-4-oxo-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonil cloruro (4,13 g, 14,61 mmol) in Diclorometano (16.5 g) a -10°C sotto atmosfera di azoto à ̈ stato gocciolato Ammonio Idrossido (2,3 g, 39,98 mmol, sol acquosa 29,6%). La miscela à ̈ agitata per 19 ore, quindi il precipitato à ̈ stato filtrato e lavato con Acqua Demi (14,8 mL) ed essiccato a dare (6S)-5,6-diidro-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-4-one-2-sulfonamide (2,3 g, titolo 86,8%, ee 96%).
IH NMR: SU (ppm) (400 MHz; DMSO-d6) 7,8 (2H, s, S02NH2), 7,65 (IH, s, CH), 4,1-4,0 (IH, m, CH), 2, 9-2, 8 (IH, m, CH2) 2, 8-2, 7 (IH, m, CH2), 1,39 (3H, d, J = 7 Hz, CH3).
Esempio 4
(6S)-5,6-diidro-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-4-one-2-sulfonamide Composto di formula (I) Forma 1
Su una soluzione di (6S)-5,6-diidro-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-4-one-2-sulfonamide (5,0 g, 91,1%, 17,3 mmol) in Acetone (45,0 g) a 50°C sotto atmosfera di azoto à ̈ stato aggiunto Carbone (150 mg). La miscela à ̈ stata agitata per 2 ore, quindi filtrata e diluita con Acqua Demi (40.0 mL). La temperatura à ̈ stata portata a 5°C ed il solido à ̈ stato filtrato, lavato con Acqua Demi (7,0 g) ed essiccato a dare (6S)-5,6-diidro-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-4-one-2-sulfonamide (3,95 g, titolo 97,7%, ee 94%).
IH NMR: Î ́5H (ppm) (400 MHz; DMSO-d6) 7,8 (2H, s, S02NH2), 7,65 (IH, s, CH), 4,1-4,0 (IH, m, CH), 2, 9-2, 8 (IH, m, C3⁄4) 2, 8-2, 7 (IH, m, CH2), 1,39 (3H, d, J = 7 Hz, CH3).
Esempio 5
(6S)-5,6-diidro-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-4-one-2-sulfonamide Composto di formula (I) Forma 1
Su una miscela di (6S)-5,6-diidro-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-4-one-2-sulfonamide (3,0 g, 93,7%, 10,7 mmol) in s-Butanolo (27,0 g) a 70°C sotto atmosfera di azoto à ̈ stato aggiunto Carbone (100 mg). La miscela à ̈ stata agitata per 2 ore, quindi filtrata e raffreddata a 5°C. Il solido à ̈ stato filtrato, lavato con s-Butanolo a 5°C (2 g) ed essiccato a dare (6S)-5,6-diidro-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-4-one-2-sulfonamide (1,98 g, titolo 98,6%, ee 95%).
IH NMR: <$H (ppm) (400 MHz; DMSO-d6) 7,8 (2H, s, S02NH2), 7,65 (IH, s, CH), 4,14,0 (IH, m, CH), 2, 9-2, 8 (IH, m, CH2) 2, 8-2, 7 (IH, m, CH2), 1,39 (3H, d, J = 7 Hz, CH3).
Esempio 6
(6S)-4-Osso-5,6-diidro-6-metil-7,7-diosso-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonammide Composto di formula (IV)
Ad una sospensione di (S)-5,6-diidro-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-4-one-2-sulfonamide (2,0 g, 7,48 mmol), e Sodio Tungstato Diidrato (78 mg, 0,54 mmol) in Metanolo (8,3 g) sotto atmosfera di azoto a 20°C à ̈ stata aggiunta Acqua Ossigenata (2,2 g, titolo 35,9%, 23,23 mmol) in 1 ora via siringa dosatrice. A termine gocciolamento la miscela à ̈ stata portata a 25°C e lasciata in agitazione per 24 ore. Sulla miscela à ̈ stata aggiunta ulteriore Acqua Ossigenata (0,55 g, 35,9%, 5,76 mmol) e dopo 6 ore ulteriore Sodio Tungstato Diidrato (98 mg, 0,30 mmol). La miscela à ̈ stata lasciata in agitazione a 30°C per 3 ore, poi scaldata a 50°C per 8 ore e infine raffreddata a 15°C. La miscela eterogenea agitata a 15°C per 6 ore, e’ stata raffreddata a 10°C e il potere ossidante residuo à ̈ stato abbattuto con una soluzione di Sodiometabisulfito (5,4 g, sol acquosa al 20% p/p). La miscela à ̈ stata diluita con Metanolo (7,9 g) e Acqua Demi (10,0 g) e quindi concentrata sotto vuoto fino ad un volume residuo di 10 mL. La temperatura à ̈ stata portata a 15°C, il solido filtrato e lavato con Acqua Demi (6,9 g in due porzioni), quindi essiccato a dare (6S)-4-Osso-5,6-diidro-6-metil-7,7-diosso-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonammide (1,4 g, titolo 96,8%, ee 96%).
IH NMR: SU (ppm) (400 MHz, DMSO-d6, 25°C) 8.2 (2H, bs, S02NH2), 7.8 (IH, m, CH), 4.5 (IH, m, CH), 2.5 (IH, s, CH), 1.4 (3H, d, j= 7 Hz, CH3).
Esempio 7
Cis-(6S)-4-Idrossi-5,6-diidro-6-metil-7,7-diosso-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2sulfonammide Composto di formula (V)
Ad una sospensione di (6S)-4-Osso-5,6-diidro-6-metil-7,7-diosso-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonammide (13,2 g, 44,7 mmol) in THF (52,6 g) a 15°C sotto atmosfera dì azoto, à ̈ stato aggiunto Sodioboroidruro (2,41 g, soluzione acquosa stabilizzata al 24%, 15,3 mmol) in 1 ora via siringa dosatrice. La miscela reattiva à ̈ stata agitata per 1 ora a 15°C e quindi quenchiata con Acido Acetico (2,83 g). A termine aggiunta la miscela à ̈ stata scaldata a 40°C ed agitata a questa temperatura per 2 ore. La miscela à ̈ stata poi concentrata a pressione ridotta fino d un volume di 20 mL e poi diluita con Acqua Demi (37,9 g). E’ stata ripresa la distillazione fino ad un volume di 50 mL e quindi la temperatura impostata a 15°C. Il solido à ̈ stato filtrato e lavato con Acqua Demi (29 g in 4 porzioni), quindi essiccato a dare cis-(6S)-4-Idrossi-5,6-diidro-6-metil-7,7-diosso-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonammide (11,4 g, titolo cis trans 99,1%, de 96%, ee cis 99%).
IH NMR: <SH (ppm) (400 MHz, DMSO, 25°C) 8.0 (2H, bs, S02NH2), 7.6 (IH, s, CH), 6.1 (IH, bs, OH), 4.8 (IH, bs, CH), 3.84 (IH, m, CH), 2.4 (IH, m, CH2) 2.15 (IH, m, CH2), 1.37 (3H, d, J = 7 Hz, C3⁄4)
Esempio 8
Trans-(6S)-4-Acetilammino-5,6-diidro-6-methyl-7,7-diosso-4H-tieno[2,3-b] tiopirano-2-sulfonammide Composto di formula (VI)
Su una sospensione di cis-(6S)-4-Idrossi-5,6-diidro-6-metil-7,7-diosso-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonammide (23,0 g, 77,34 mmol) in Acetonitrile (29,3 g) a 20°C, sotto atmosfera di azoto, à ̈ stato gocciolato Acido Metansulfonico (26,0 g, 270,5 mmol) in 20 minuti. La miscela à ̈ stata quindi diluita con Acetonitrile (7,4 g) e scaldata a 87°C. Dopo 15 ore a riflusso la temperatura à ̈ stata abbassata a 30°C e dopo 3 ore a 10°C. Sulla miscela a 10°C à ̈ stata aggiunta Acqua Demi (60,1 g) in 30 minuti. Il pH à ̈ stato quindi aggiustato a 7,3 con Ammonio Idrossido (16,0 g, soluzione acquosa al 30%). La temperatura à ̈ stata portata a 40°C e la miscela agitata a questa temperatura per 30 min. In 1 ora sulla miscela a 40°C à ̈ stata aggiunta Acqua Demi (60,0 g). Lo slurry à ̈ stato quindi agitato per 30 min a 40°C e poi raffreddato a 7°C per ulteriori 2 ore. Il solido à ̈ stato filtrato e lavato con Acqua Demi (17,2 g, in 2 porzioni) e con isopropanolo (17,2 g in 2 porzioni), quindi essiccato a dare trans-(6S)-4-Acetilammino-5,6-diidro-6-methyl-7,7-diosso-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonammide (20,6 g, titolo cis trans 91,1%, de 58%).
Diast trans: IH NMR: SU (ppm) (400 MHz, DMSO) 8.6 (IH, m, NH), 8.0 (2H, bs, S02NH2), 7.4 (IH, s, CH), 5.2 (IH, m, CH), 3.9 (IH, m, CH), 2.45 (IH, m, C3⁄4), 2.30 (1H, m, CH2), 1.9 (3H, s, COCH3), 1.37 (3H, s, 7 Hz, CH3).
Esempio 9
Sintesi di trans-(6S)-4-etilammino-5,6-diidro-6-metil-7,7-diosso-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonammide sale di maleato Composti di formula (VII) e (Vili) Su una sospensione di trans-(6S)-4-Acetilammino-5,6-diidro-6-methyl-7,7-diosso-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonammide (20,0 g, 59,1 mmol) in THF (36,7 g) a 38°C, sotto atmosfera di azoto à ̈ stato gocciolato Borano-THF (176,9 g, soluzione 1 M in THF) in 7 ore. La miscela à ̈ stata lasciata in agitazione a 38°C per 10 ore e quindi trasferita su una soluzione di Acido Cloridrico diluito a 60°C. La sospensione di quench à ̈ stata diluita con THF (19,5 g) ed agitata a riflusso per 1.5 ore. La miscela à ̈ stata poi raffreddata, chiarificata e diluita con THF (41,5 g) e Acqua Demi (18,7 g). La miscela à ̈ stata concentrata sino ad un volume di 100 mL, il pH aggiustato a 7,5 ed infine la miscela à ̈ stata diluita con Etil Acetato (200,8 g). La fase acquosa à ̈ stata separata e controestratta con Etil Acetato (22,7 g). Le fasi organiche riunite sono state lavate con Acqua Demi (17,5 g) e poi concentrate sotto vuoto ad un volume di ca 30 mL. La miscela à ̈ stata poi diluita con Etil Acetato (142,6 g) e concentrata ad un volume di circa 30 mL. 1/3 della soluzione à ̈ sottoposta a cambio solvente con Acetone (102,2 g) distillando ripetutamente fino a 10 g residui. Il residuo à ̈ stato diluito con Acetone (16,0 g) e sulla miscela a 40°C à ̈ stato aggiunto Acido Maleico (6,6 g, sol 20% in Acetone). A termine aggiunta la temperatura à ̈ stata portata a 20°C, il solido à ̈ stato filtrato e lavato con Acetone (8,2 g, in 2 porzioni), quindi essiccato a dare trans-(6S)-4-etilammino-5,6-diidro-6-metil-7,7-diosso-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonammide sale di maleato (4,4 g, titolo trans cis 88,3%, de 99,6%, ee 99,9%).
IH NMR: <5H (ppm) (400 MHz, DMSO) 8.2 (2H, bs, S02NH2), 7.8 (IH, s, CH), 6.05 (2H, CH=CH), 4.6 (IH, bs, CH), 4.0 (IH, m, CH), 3.2 (IH, m, 1/2 AB, NH-CH2), 3,0 (IH, m, 1/2 AB, NH-CH2), 2.7-2.5 (2H, m, CH2), 1.4 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1.2 (3H, m, CH3).
Esempio 10
(4S,6S)-4-(Etilammmo)-5,6-diidro-6-metiI-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonammide-7,7-diossido, monocloridrato Dorzolamide Cloridrato
Ad una sospensione di trans-(6S)-4-etilammino-5,6-diidro-6-metil-7,7-diosso-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonammide sale di maleato (12,0 g, 27,2 mmol) in Acqua (35 mL) a 52°C sotto atmosfera di Azoto à ̈ stato aggiunto Sodio Idrossido (8,0 g, sol acquosa al 30%). Il pH à ̈ stato aggiustato a 7,7 con Acido Cloridrico (2,3 g, soluzione acquosa al 31,5%) e la miscela diluita con Etil Acetato (36,1 g). Le fasi sono state separate e la fase acquosa controestratta con Etil Acetato (24,8 g). Le fasi sono state separate e le organiche riunite sono lavate con Acqua (10,2 g) e concentrate fino ad un volume di ca 30 mL. La miscela à ̈ stata poi diluita con Alcol Isopropilico (26,5 g) e la distillazione continuata. Il residuo à ̈ stato diluito con Alcol Isopropilico (33,0 g) e sulla miscela a 75°C à ̈ stato aggiunto Acido Cloridrico (4,6 g, soluzione acquosa al 31,5%). La temperatura à ̈ stata impostata a 20°C, il solido à ̈ stato filtrato e lavato con Alcol Isopropilico (14,6 g, in 2 porzioni), quindi essiccato a dare (4S, 6S)- 4-(Etilammino)-5,6-diidro-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonammide-7,7-diossido,
monocloridrato (8,1 g, titolo 99,2%, ee 100%).
IH NMR: SU (ppm) (400 MHz, DMSO) 9.9 (bs, IH, -NH2<+>Cr), 9.6 (bs, IH, -ΠΗ2ΪΓ), 8.2 (s, 2H, S02NH2), 8.0 (s, IH, CH), 4.7 (bs, IH, CH), 4.35 (m, IH, CH), 3.2 (bs, IH, NH-CH2), 3.0 (bs, IH, NH-CH2), 2.8 (m, IH, CH2), 2.6-2.5 (m, IH, , CH2), 1.4 (d, 3H, J = 6 Hz, CH3), 1.3 (t, 3H, J = 7 Hz, CH3).
Claims (16)
- Rivendicazioni Il composto di formula (I): o SO2NH (I)
- 2. Forma cristallina 1 (Forma 1) del composto di formula (I) come descritto nella rivendicazione 1, caratterizzato dal tracciato di diffrazione di raggi X da polveri (XRPD) avente valori di picco 2 theta a 9,865; 23,443; 14,359; 23,133; 16,837 e 27,181.
- 3. Forma 1 secondo la rivendicazione 2, avente XRPD come descritto in Figura 1.
- 4. Forma cristallina 2 (Forma 2) del composto di formula (I) come descritto nella rivendicazione 1, caratterizzato dal tracciato di diffrazione di raggi X da polveri (XRPD) avente valori di picco 2 theta a 7,491 ; 15,007; 17,959; 19,425; 22,652 e 26,122.
- 5. Forma 2 secondo la rivendicazione 4, avente XRPD come descritto in Figura
- 6. Procedimento per la preparazione del composto di formula (I) come descritto nella rivendicazione 1 con un eccesso enantiomerico uguale o superiore al 60% o SO2NH2(I) comprendente il far reagire il composto di formula (II) O S02CI (il) con NH30 suoi sali; detto procedimento essendo caratterizzato dal fatto che la reazione à ̈ condotta in ambiente acido o neutro.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 6 in cui l’ambiente di reazione acido 0 neutro viene ottenuto facendo reagire una mole equivalente del composto di formula (II) con quantitativo compreso tra 2 e 3 moli equivalenti di NH3.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 6 0 7, in cui si utilizza NH3gas 0 NH3in soluzione organica.
- 9. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 6 a 8, che à ̈ condotto in un solvente organico quale, Metanolo, Etanolo, Isopropanolo 0 Diossano, in presenza di un solvente aprotico polare 0 apolare, quale, Acetone, Tetraidro furano (THF) 0 Diclorometano.
- 10. Procedimento secondo la rivendicazione 9, che à ̈ condotto operando ad una temperatura compresa tra -70°C e 100°C, preferibilmente tra -25°C e 25°C, più preferibilmente tra -20°C e 5°C.
- 11. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (IV) o S02NH2(IV) comprendente l’ossidazione del composto di formula (I), ottenuto secondo il procedimento della rivendicazione 6.
- 12. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (V) OH S02N H2(V) comprendente la riduzione del gruppo carbonilico del composto di formula (IV), ottenuto secondo il procedimento della rivendicazione 11.
- 13. Procedimento per la preparazione do un composto di formula (VI) o SO2NH2(VI) comprendente la trasformazione del composto di formula (V), ottenuto secondo il procedimento della rivendicazione 12.
- 14. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (VII) S02NH2(VII) comprendente la riduzione di un composto di formula (VI), ottenuto secondo il procedimento della rivendicazione 13.
- 15. Procedimento per la preparazione di composto di formula(VHI) ΗΠΧΟΟΗ SO,NH (Vili) COOH comprendente la salificazione con acido maleico di un composto di formula (VII) ottenuto secondo il procedimento della rivendicazione 14.
- 16. Procedimento per la preparazione di composto di formula (IX) ΗΠS02NH2(IX) ο2 DORZOLAMIDE comprendente trattare con una base il composto di formula (VIII) ottenuto secondo il procedimento della rivendicazione 15 ed eventualmente salificare dorzolamide con HC1 per ottenere il corrispondente sale cloridrato.
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Citations (3)
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---|---|---|---|---|
US4863922A (en) * | 1984-12-12 | 1989-09-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use |
EP1918293A1 (en) * | 2006-10-02 | 2008-05-07 | Sandoz AG | Process for the preparation of 6-substituted-4-oxo-thieno [2,3b]thiopyran-2-sulfonic acid |
WO2008135770A2 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Cipla Limited | Process for preparing dorzolam ide |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW265343B (it) * | 1993-03-22 | 1995-12-11 | Merck & Co Inc | |
EP1841774A1 (en) * | 2004-12-28 | 2007-10-10 | Usv Limited | PROCESS FOR PREPARING 5,6-DIHYDRO-4-(S)-(ETHYLAMINO)-6-(S) METHYL-4H-THIENOÝ2,3b¨THIOPYRAN-2-SULPHONAMIDE-7,7-DIOXIDE HCI |
US8183391B2 (en) | 2006-04-21 | 2012-05-22 | Zach Systems S.P.A. | Process for preparing dorzolamide |
WO2011101704A1 (en) * | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Micro Labs Limited | Process for preparing (4s, 6s)-4-(ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4h-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxide and its intermediates |
SI2683724T1 (sl) * | 2011-03-10 | 2015-08-31 | Zach System S.P.A. | Asimetrični redukcijski proces |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4863922A (en) * | 1984-12-12 | 1989-09-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use |
EP1918293A1 (en) * | 2006-10-02 | 2008-05-07 | Sandoz AG | Process for the preparation of 6-substituted-4-oxo-thieno [2,3b]thiopyran-2-sulfonic acid |
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Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BLACKLOCK T J ET AL: "AN ENANTIOSELECTIVE SYNTHESIS OF THE TOPICALLY-ACTIVE CARBONIC ANHYDRASE INHIBITOR MK-0507: 5,6-DIHYDRO-(S)-4-(ETHYLAMINO)-(S)-6-METHYL-4H-THIENOÄ2,3-BÜTHIOPYRAN-2-SULFONAMIDE 7,7-DIOXIDE HYDROCHLORIDE", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, ACS, US, vol. 58, no. 7, 1 January 1993 (1993-01-01), pages 1672 - 1679, XP001183422, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/JO00059A013 * |
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