ITMI20110409A1 - Impiego delle proantocianidine di tipo a2 in forma gastroprotetta per il trattamento della cistiti in fase acuta sostenute da forme batteriche fimbriate - Google Patents

Description

“IMPIEGO DELLE PROANTOCIANIDINE DI TIPO A2 IN FORMA GASTROPROTETTA PER IL TRATTAMENTO DELLA CISTITI IN FASE ACUTA SOSTENUTE DA FORME BATTERICHE FIMBRIATEâ€

La presente invenzione ha per oggetto composizioni orali comprendenti proantocianidine di tipo A2 in forma gastroprotetta per il trattamento della cistiti in fase acuta sostenute da forme batteriche fimbriate.

Stato della tecnica

La cistite ricorrente, insieme alla cistite acuta (detta anche cistite semplice o incidentale), alla cistite interstiziale, alla prostatite batterica e alla pielonefrite, viene ascritta al gruppo delle UTI (dall’inglese Urinary Tract Infection). Si tratta di patologie provocate da ceppi uropatogenetici di E. coli, molto spesso di derivazione intestinale e capaci di proliferare fino a superare la soglia dei 100.000 batteri per ml di urina, parametro fondamentale per una corretta diagnosi di cistite. Tali affezioni necessitano, come in ogni altra patologia sostenuta da infezione batterica, di antibiotico-terapia.

In realtà, come riportato da molti Autori, quando il disturbo à ̈ caratterizzato da fenomeni di ricorrenza (cistite ricorrente), il ricorso a derivati di Vaccinium macrocarpon à ̈ in grado di contrastare efficacemente la manifestazione sintomatologica anche in assenza di antibiotico-terapia. Ovviamente l’uso del derivato si applica a pazienti urino-coltura negativi per i quali però à ̈ attesa la nuova positività nell’arco delle successive 4-8 settimane. Questo fenomeno, diverso dalla recidiva dove ad espandersi à ̈ ovviamente un clone batterico residuale non eliminato dalla terapia antibiotica, à ̈ detto appunto ricorrenza e nella grande maggioranza dei casi risulterebbe determinato da un fenomeno di trasmigrazione batterica che, legato alla prossimità anatomica esistente tra intestino e vescica, consente ad alcuni ceppi fimbriati di attraversare i setti delimitanti i due organi (Rossi R, Porta S, Canovi B. J Clin Gastroenterol. 2010 Sep;44, Suppl 1; S61-S62).

L’uso, nella cistite ricorrente, del succo delle bacche del mirtillo rosso americano (cranberry) che si ottiene per spremitura del Vaccinium macrocarpon (Ericacea) à ̈ noto fin dal 1923 (Blatherwick J 1923 J Biol Chem 57: 815-818). In tempi recenti, in relazione alla scarsa palatabilità del prodotto, l’uso del succo tal quale si à ̈ ridotto, se non abbandonato e, prima attraverso la produzione di prodotti ottenuti per disidratazione del succo stesso e poi attraverso le normali procedure estrattive, si sono ottenuti ed impiegati estratti con titoli dallo 0.5 all’80% in proantocianidine di tipo A (PAC). Oggi le preparazioni al 30% sono quelle, soprattutto per questioni legate al rapporto costo-qualità, maggiormente impiegate.

Anche se nelle monografie della pianta in oggetto si continua a citare la presenza di molecole come l’acido benzoico e il fruttosio capaci, il primo, di trasformarsi in acido ippurico determinando acidificazione delle urine con conseguente effetto anti-batterico e, il secondo, di un’azione diretta sui ceppi di E. coli dotati di strutture piliformi di tipo 1 e quindi mannosio-sensibili, à ̈ molto difficile che queste due sostanze possano spiegare l’azione della preparazione in ambito urologico (Pappas E, Schaich KM Crit Rev Food Sci Nutr. 2009 Oct;49(9):741-781). L’estratto di Vaccinium macrocarpon à ̈ caratterizzato invece dalla di proantocianidine di tipo A (PAC) e, al contrario, la loro presenza e la loro caratterizzazione, in termini di dosaggio somministrato, à ̈ stata messa in forte correlazione con la rivendicata attività anti-cistite ricorrente (Howell AB, Botto H, Combescure C, Blanc-Potard AB, Gausa L et al. BMC Infect Dis. 2010, 14;10-94). Queste, interagendo direttamente con le strutture fimbriacee di tipo P presenti sui ceppi uropatogenetici di E. coli, impedirebbero l’aggancio tra le fimbrie stesse e la glicoproteina recettoriale posta sull’epitelio uro-vescicale. Tale impedimento limiterebbe la capacità di adesione, e quindi proliferativa, di E. coli che non sarebbe più in grado quindi di determinare colonizzazione efficace e malattia (Pinzón-Arango PA, Liu Y, Camesano TA. J Med Food. 2009 Apr;12(2):259-70).

Descrizione dell’invenzione

Si à ̈ ora trovato che la gastroprotezione di una formulazione contenente l’estratto di Vaccinium macrocarpon ne ottimizza la resa farmaco-clinica e ne rende possibile l’uso anche nella cistite acuta (non ricorrente).

Per cistite acuta si intendono tutte le forme di cistite non ricorrente incluse quindi anche le forme di cistite interstiziale, la pielonefrite e la prostatite batterica quando sostenute da forme batteriche fimbriate.

Le PAC sono strutture polifenoliche con proprietà fortemente antiossidanti. Come tutti gli antiossidanti risultano essere piuttosto instabili e una loro gestione industriale e formulativa che non tenga in considerazione questa loro caratteristica tende a ridurne il contenuto (Pappas E, Schaich KM Crit Rev Food Sci Nutr. 2009 Oct; 49(9):741-781). Le PAC sono inoltre sostanze capaci di interagire anche con batteri, tipici colonizzatori gastrici, come H. pilori (Matsushima M, Suzuki T, Masui A, Kasai K, Kouchi T et al J Gastroenterol Hepatol. 2008 Dec; 23(Suppl 2) S175-S180). La possibile presenza di quest’ultimo nello stomaco di un paziente riduce ovviamente la quota di PAC disponibili per contrastare l’azione di E. coli. Infine le proantocianidine A2 formano complessi con le proteine, via residui di prolina, delle mucose salivari, e dei liquidi esofagei, gastrici ed intestinali. L’incremento di peso molecolare, proantocianidina A2-proteina, limita la possibilità di passaggio molecolare delle PAC lungo la linea degli enterociti. In questa forma le PAC risultano meno attive e a ridotta biodisponibilità, cosa che ne limita la presenza nelle urine.

Questi problemi vengono risolti formulando le PAC in forma di compresse gastroprotette. La gastroprotezione impedisce la disgregazione dei principi attivi nello stomaco e ne consente il rilascio solo a pH 6.0-6.8 circa, un valore tipico del duodeno.

L’invenzione riguarda pertanto forme farmaceutiche di PAC quali compresse, polveri, granulati e capsule rivestite con filmanti naturali o sintetici, consentiti per l’uso alimentare (ad es. gomma lacca) e non (idrossipropilmetilcellulosa).

Le composizioni conterranno almeno 18 mg di PAC rilevati con il metodo analitico DMAC (Ocean Spray, Maryland, USA) o 54 mg rilevati come metodo validato secondo Farmacopea Europea.

La somministrazione del prodotto gastroprotetto consente la terapia nel paziente in fase di cistite acuta. In questo caso l’urino-coltura positiva si negativizza. È stato infatti notato che la somministrazione del prodotto gastroprotetto nella cistite acuta arruolando pazienti senza febbre, con

sintomatologia (disuria, nicturia, urgenza minzionale, etc.) non gravosa ma

con una urino-coltura positiva (>100.000 UFC/mL), annulla i sintomi e

negativizza l’urino-coltura.

Sperimentazione clinica

I pazienti sono stati suddivisi in 3 gruppi di trattamento: 600 mg/die

alla sera, 600 mg ogni 12 ore e 1200 mg/die alla sera. Per tutti il trattamento

durava 5 giorni. Le urino-colture venivano eseguite all’arruolamento, dopo 5

giorni di terapia e dopo ulteriori 5 giorni di wash-out (t=10).

Nelle Tabelle 1-3 vengono riportati l’andamento della carica microbica

e la tollerabilità in ogni singolo paziente.

Tabella 1 Andamento (UFC/mL) in pazienti con diagnosi di cistite

acuta trattati per 5 giorni con 600 mg di preparazione gastroprotetta

Paz S t=0 t=5 t=10 T * FM F Enterococco E.coli E.coli B ;;> 100.000 < 50.000 < 50.000 ;GD F E.coli E. coli Sterile O ;> 100.000 < 50.000 ;GB F Proteus E. coli E. coli O ;;> 100.000 < 50.000 < 50.000 ;LP F Klebsiella Enterococco E. coli O ;;> 100.000 > 100.000 < 50.000 ;FP M E. coli Sterile Sterile O ;> 100.000 ;PS F Candida E. coli Sterile O ;> 100.000 > 100.000 ;GS M Enterococco Enterococco E. coli O ;;> 100.000 < 50.000 < 50.000 ;;Paz = paziente; S = sesso; T = tollerabilità; B = buona; O = ottima Tabella 2 Andamento (UFC/mL) in pazienti con diagnosi di cistite ;acuta trattati per 5 giorni con 600 mg di preparazione gastroprotetta ogni 12 ;ore ;;Paz S t=0 t=5 t=10 T ;;VF M E. coli Sterile Sterile O ;> 100.000 ;DW F Klebsiella E. coli Sterile O ;> 100.000 > 100.000 ;RP F Enterococco E. coli E. coli B ;;> 100.000 > 100.000 > 100.000 ;GS F Candida E. coli Sterile O ;> 100.000 > 100.000 ;RP M Proteus E. coli Sterile O ;> 100.000 < 50.000 ;PG M Candida Candida E. coli B ;;> 100.000 < 50.000 < 50.000 ;RP F E. coli E. coli Sterile O ;> 100.000 < 50.000 ;LG F Enterococco Sterile Sterile O ;> 100.000 ;;Paz = paziente; S = sesso; T = tollerabilità; B = buona; O = ottima Tabella 3 Andamento (UFC/mL) in pazienti con diagnosi di cistite ;acuta trattati per 5 giorni con 1200 mg di preparazione gastroprotetta ;;Paz S t=0 t=5 t=10 T ;;GM M Enterococco Sterile Sterile B ;> 100.000 ;FP M E. coli Sterile Sterile B ;> 100.000 ;GB F Candida Candida E. coli B ;;> 100.000 < 50.000 < 50.000 ;MM M E. coli E. coli Sterile B ;> 100.000 < 50.000 ;MJ F Enterococco Sterile Sterile O ;> 100.000 ;LC F Candida Candida E. coli B ;;> 100.000 < 50.000 < 50.000 ;SL F E. coli Sterile Sterile O ;> 100.000 ;;PS F E. coli Sterile Sterile B ;> 100.000 ;RP F Enterococco E. coli Sterile B ;> 100.000 < 50.000 ;MM M Candida Candida Sterile O ;> 100.000 < 50.000 ;RT F Candida E. coli Sterile B ;> 100.000 < 50.000 ;MF F E. coli E. coli Sterile B ;> 100.000 < 50.000 ;MR F Enterococco E. coli Sterile O ;> 100.000 < 50.000 ;AR F E. coli Sterile Sterile B ;> 100.000 ;GT F E. coli Sterile Sterile B ;> 100.000 ;;Paz = paziente; S = sesso; T = tollerabilità; B = buona; O = ottima ;Risulta evidente come le formulazioni dell’invenzione siano ;clinicamente efficaci nella terapia della cistite acuta. ;Si à ̈ inoltre dimostrato che la somministrazione di 400 mg di estratto non gastroprotetto al 30% in PAC determina un contenuto vescicale in PAC molto scarso e non superiore 1% circa della dose somministrata mentre la somministrazione della forma gastroprotetta, al medesimo dosaggio, consente la veicolazione nell’area vescicale di circa il 60-70% della dose somministrata di PAC. ;Si riportano di seguito alcuni esempi di formulazioni dell’invenzione. Le quantità sono espresse in mg/compressa. ;Esempio 1 ;Cellulosa microcristallina 228,000 ;Dicalcio fosfato 210,000 ;Vaccinium macrocarpon (30% Ph. E.) 200,000 ;Carbossimetilcellulosa sodica reticolata 20,000 ;Beenato di glicerolo 20,000 ;Gomma lacca 15,545 ;Magnesio stearato vegetale 14,000 ;Idrossipropilmetil cellulosa 12,947 ;Biossido di silicio 8,000 ;;E171 2,988 ;Acido stearico 1,992 ;Trietilcitrato 1,233 ;Ammonio carbonato 0,822 ;Polivinilpirrolidone 0,602 ;Colorante E 120 0,073 ;Colorante E 132 0,008 Esempio 2 ;Fosfato di calcio 50,551 Cellulosa microcristallina 25,000 Vaccinium macrocarpon (80% Ph. E.) 200,000 Gomma lacca 35,500 Magnesio stearato 0,900 Glicerina 0,314 Biossido di silicio 0,900 Talco 0,208 Lattosio 0,208 Monogliceridi acetilati 0,219 Idrossipropil metil cellulosa 0,104 Polivinil pirrolidone 0,073 Colorante E124 0,055 Esempio 3 ;Fosfato di calcio 68,932 Cellulosa microcristallina 150,000 Vaccinium macrocarpon (30% Ph. E.) 500,000 Gomma lacca 20,200 Magnesio stearato 0,850 Glicerina 1,192 Biossido di silicio 3,500 Talco 0,792 Lattosio 0,792 Monogliceridi acetilati 0,219 Idrossipropil metil cellulosa 0,396 Polivinil pirrolidone 0,073 Colorante E124 0,055 *

Claims (5)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composizioni orali comprendenti proantocianidine di tipo A2 in forma gastroprotetta per il trattamento della cistiti in fase acuta sostenute da forme batteriche fimbriate.
2. 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1 sotto forma di capsule, compresse, polveri o granuli rivestiti con filmanti naturali o sintetici gastroresistenti.
3. 3. Composizioni secondo la rivendicazione 2 in cui i filmanti gastroresistenti sono scelti fra gomma lacca e idrossipropilmetilcellulosa.
4. 4. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui le proantocianidine di tipo A2 sono presenti in forma di estratto di Vaccinium macrocarpon.
5. 5. Composizioni secondo al rivendicazione 4 contenenti almeno 18 mg di proantocianidine A2 rilevati con il metodo analitico DMAC (Ocean Spray, Maryland, USA) o 54 mg rilevati come metodo validato secondo Farmacopea Europea.