IT9048456A1 - Medicamenti contenenti acidi carbossilici contenenti zolfo quali agenti attivi nonche' procedimento per la loro produzione e loro impiego per la lotta ai retrovirus. - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
a corredo di una domanda di brevetto d'invenzione
dal titolo: "Medicamenti contenenti acidi carbossili ci contenenti zolfo quali agenti attivi nonché proce dimento per la loro produzione e loro impiego per la lotta ai retrovirus.
La.presente invenzione si riferisce a medicamenti specifici e ai procedimenti per la loro^preparazicne,.in cui questi medicamenti contengono contenuti ben determinati.di.sostanza attiva secondo le rivendicazioni dibrevetto 1,2, e 3. Questi medicamenti_sono ad esempio adatti_per combattere i retrovirus (ad esempio _ilvirus_HIV) e rispettivamente per combattere le malattie che sono generate dai retrovirus.
In particolare la presente invenzione si.rife risce ai seguenti medicamenti ed ai procedimenti per la loro produzione:
in cui X rappresenta un atomo di idrogeno ovvero en trambi i simboli X.rappresentano.,un legane semplice tra entrambi gli atomi di zolfo; Yrappresenta un atomo di idrogeno ovvero un gruppo.,alchilicodsi 1-6 C e n rappresenta un numero variabile da 1 a 10, ovvero i loro,sali.terapeuticamente impiegabili, ad eccezione dell'acido alfa-lipolico e.dell' acido diidrolipoi co, caratterizzati dal fatto che l'unità di dosaggio per i.preparati solidi orispettivariente.semisolidi contiene, da.20.mg fino ,.a.6..g,e inparticolare da 50 mg fino a 2 g, e preferibilmente da 100 mg fino ad 1 g o anche 4CC mg e rispettivamente 500 mg fino ad 1 g_in totale della sostanza attiva della formula I (nell'applicazione contro l'AIDS preferibilmente anche 400 ng fino a 4 g, e in particolare da 1 g fine a 3 g_in totale di sostanza attiva della formula I) ovvero dal fatte c.ne si tratta di seduzioni, sospensioni o rispettivamente emulsioni le quali contengono da .0,2 mg fino ad 800 mg/ml, e preferibilmente da 10 mg a 500 mg, ed in particolare da 40 mg a 200 mg/ml in totale della sostanza attiva I ovvero un suo sale farmaceuticamente impiegabile.
B. Medicamenti contenenti acido alfa-lipolico i 'quali sono caratterizzati,dal fatto che l'unità di dosaggio per i preparati solidi o rispettivamente semisolidi contiene da 51 mg fino a 6 g, e in particolare da 100 mg fino,a 2.g, e.preferibilmente.da 200. mg fino ad 1.g ovvero anche.400 mg e rispettιvamente 500 mg fino ad 1 g.di acido alfa-lipoico o un suo sale farmaceuticamente impiegabile, ovvero nella forma d ì soluzioni per inιezioni, le quali contengono da 26 mg.fino a..500mg/ml e preferibilmente da 50 mg a200; mg , in.partιcolare 100 mg/ml di acido alfa-lipoico ovvero un.suo sale farmaceuticamente impiegabile, 0v vero -dal-fatto.-che.,si trattadi.soluzioni.,sospensιoni o emulsioni.dabere, le quali-contengono da 0,2 mg tino .a.-100 mgperml ,e preferibilmente da 1.mg fino a.50.mg per ml, inparticolare,da 5.mg a 10.mg per ml di.acido,alfa-lipoicoovvero un suo sale farmacauticamente impiegabile..
C . Medicamenti contenenti acido diidro1ipoico , i quali sono caratterizzatι dal fatto che l'unita di dosaggio per ι preparati solidi o rispettivamente semisol idi contiene da 601 mg fino a 6 g, e i-n partiI colare da 610 mg fino a 2 g, e preferibilmente da 650 mg fino aaa 1 g di acido diιdro l ipoico ovvero un suo sale farmaceuticamente impiegabile, ovvero in forma di soluzioni, sospensioni o rispettivamente emulsioni, le quali contengono da 182 mg/ml fino a 1137 mg/ mi e preferibilmente da 200 mg/ml fino a 1000 mg/ml, in particolare da 300 mg/ml a 500 mg/ml di acido diidroliponico.o.un suo sale_farmaceuticamente ìmpiegabile.
D. Medicamenti secondo uno o più dei medicamenti precedentemente citati da A) fino a C), i quali
s ono- caratterizzati.dal.fatto che i .medicamenti, i quali contengono.come .sostanza.attiva,almeno un composto della formula I, contengono._in.aggiunta anche i comuni veicoli.,o supp.orti.farmaceutici, mezzi ausilìari, stabilizzatori,_mezzi solventi e/ovvero mezzi diluenti, in cui nel caso delle soluzionι possono essere impiegati stabilizzatori in maniera aggiuntiva e/ovvero mezzi solventi. Come stabi1izzatori o rispettiyamente mezzi solventi si possono impiegare qui ad esemp io_le.seguenti .sostanze:.gli alcoli_a1ifatici_di..
2-4 C, ì quali_contengono, 1, 2 o 3 gruppi ossidrilici, i glicoli pciietiiemci aventi pesi molecolari compresi tra 200 e 600; le comuni ammidi organiche f isiologicamente .accettabi1i, gli alfa-amminoacidi inaturali,.le ammine alifatιche, 1'idrossietilteofillina il Trometamol, l'etere monometilico del glicole d ietilenico, tutti come composti fisiologicamente accett abili
E. Un procedimento per la preparazione di un 'medicamento, il quale procedimento è caratterizzato dal fatto che si fa impiego di almeno un composto del
rapeuticamente impiegabili,ad eccezione del l 'acido alfa-lipo ico e dell'acido diidropipo_ico viene trattato con veicoli farmaceutici impiegabili e/ovvero mezzi diluenti farmaceuticamente impiegabili o rispettivamente altri mezzi ausi1iari_per i.preparati far maceuti c i . o rispetti yamente._v iene trasf ormato in una forma terapeuticamente impiegabile,_in_cui l'unità di dosaggio per i preparati solidi o rispettivamente se misolidi varia da-20-mg.fino a-6g, e preferibilmente da . 50- mg .fi no- a 2. g in . pariti col are-da 100 .rag -fino ad . g . o . anche. 400_mg_e rispettivamente da .500. mg fino ad -1g_come quantità totale_della sostanza.attiva della.formula I. ovvero dal fatto che si.tratta_di solu zioni., sospensioni o rispettivamenteemulsioni le quali contengono.da0,2.mg fino.ad 800..g.per.ml in particolare,da .10 mg_.fino_.a500_mg,.e.preferibilmente tìa 40 mg fino a 200 mg per mi come .quantità totale della sostanza attiva della formula I ovvero un suo sale farmaceuticamente impiegabile.
G. Un procedimento per la produzione di un medicamento, il quale è caratterizzato dal fatto che l'acido alfa-lipo ico l'acido diidrolipog eo viene trattato con veicoli.e/ovvero.mezzi diluenti farmaceuticamente impiegabili o rispettivamente altri mezzi ausiliari per preparati farmaceutici, o rispettivamen.te viene trasformato in una forma terapeuticamente impiegatile, in cui l'unita ci dosaggio per ι preparati solici o rispettivamente semisolici nei case celi ac ìco alfaa-iiμoico contiene ca b1 rg fino a c g, e proteriui lmente da 106 mg_fιno a 2 g, in particolare da 200 mg fino ac 1 g o anche 4ou mg, rispettivamente da .500 mg fino ad 1 g di acido alfa-lipoico ovvero un suo sale farmaceuticamente impiegacile, ovvero dal tatto che nel caso dell 'acid alfa-lipoico si tratta di soluzioni .iniettabili i , le quali contengono da 26..
[mg fino .aa .50C mg per m.l , . preferibi lmente da 50 mg f ino a 200 mg, ed in particolare 100 mg per mi di acido alfa-lipoico ovvero un_suo sale,farmaceuticamente impiegab ile oppure dal.fatto che si..tratta di soluzioni, sospensioni,o emulsioni da cere che contengono aa 0,2 mg aa 5C0 mg per ml, preferibilmente da 1 mg a 50.mg. per mi, ec in particolare aa 5 mg.a 10 mg per mi di acido alfa-lipoico o un suo sale farmaceuticamente impiegabile, ed in cui l'unità di dosaggio per ι preparati solici o rispettivamente semιso1iαι nel caso dell 'acido dilarolipoico contiene a 501 mg fino a 6 g, in particolare da 610 mg fino a 2 g, e preferioilmente daa 650 mg fino ac 1 g di acido diidrolipoico o un suo sale farmaceuticamente ιimpiegaciie, ovvoro dal fatto che si tratta di soluzioni, sospensioni o rispet· tivamente emulsioni,le quali contengono da 182 mg/ml. fino a 1137 mg/ml, e preferibilmente 200 mg/ml.fino a 1000 mg/ml, in particolare..300 mg/ml fino a 500 mg/ mi di acido diidrolipog eo ovvero,un suo sale farma-Ceuticamente impiegabile.
H. Un procedimento perula produzione di un med icamento, il quale procedimento.è caratterizzato dal fatto che un- composto_.della-formula. I o un. suo - sale fa rmaceuticamente impiegabile viene_miscelato.con una o più delle. seguenti sostanze : amidi, cicloestrina, urea, cellulosa, derivati della cellulosa ,lattosio:, form alina-caseiana, .amidi.modificati, stearato di magnesio, fosfato acido di calcio, acido silicico, talco,,e la miscela ottenuta viene eventualmente granulata o ridotta.lnpezzetti-con una soluzione acquosa o alcolica, la.quale_può contenere come componenti gelati-. lina, amidi, po1ivinilpirrolidone, copolimeri di vinil p irrolidone-acetato di vinile e/ovvero poiiossietilene sorbitano monooleato, il materiale granulato o i : pezzetti sono omogeneizzati con una o più delle sostanze ausiliarie sopra citate, e la miscela viene pressata cosi da formarne pasticche oppure viene introdotta in capsule, ovvero il materiale granulato o pezzetti vengono introdotti in sacchetti, in cui le pasticche, le capsule o i detti sacchetti nella unità di dosaggio contengono:
a) per il caso in cui si tratta di sostanze della formula I con esclusione dell'acido alfa-lipoico e dell'acido diidrolipoico, da 20 mg fino a 6 g, ed in particolare da 50 mg fino a 2 , preferibilmente da 100 mg fino ad 1 g come quantità totale delit
la sostanza attiva della formula I ovvero di un suo sale;
b).per.il .caso che si tratti di acido alfa-li-, poico , da 51 ~g fine a 6 g, ed in particolare da 100; mg fino a_2 g, preferibilmente da 200 mg .fino ad 1g ovvero,anche_400 mg_e rispettivamente da500 mg fino ad 1.g di acido alfa-lipoico o di un suo sale;
c) per il caso che si tratti di acido diidreda 601.mg fino a 6 g, ed in particolare da 610.mg fino a 2 g preferιbilmente 650..mg_.fino,ad 1 g di.acido diidrolipoico o di un suo sale.
I. Un procedimento per la produzione di un medicamento, il quale procedimento è caratterizzato dal fatto che un composto della formula I ovvero un suo sale farmaceuticamente impiegabile viene omogeneizzato e/ovvero emulsionato ad una temperatura compresa,; tra 20°C e 120°C, eventualmente in presenza di uno e/ovvero più emulsionanti e/ovvero agenti formatori di complessi con almeno una delle seguenti sostanze acqua, glicerina, paraffina,vasel lina, alcoli alitatici aventi da 12 a 25 atomi di carbonio, acidi monocarbossilici alitatici aventi da 15 a 20 atomi di car bonio, sorbitano monopaImitato, estere di acido poliossietìlen-po liolo-grasso.,alcoli alifaticι di basso. peso molecolare nono.valenti .o.polivalenti, gliceridi; idi acido agrasso, cere, siliconi,glicole polietileni co, in cui.una tale miscela rappresenta,un .preparato. spalmabile,e.
a.)nelcaso ,.che si tratti di composti_ corrispon denti alla formula I,con esclusione dell'acido diidrolipoico, contiene da 0,1 a 50 % in pese, ed in particolare da 0,5 .a 20 preferibilmente da.1.a 10 % in-peso rispetto alla-quantità-totale della sostanza attivaa.della formul I (conl'inclusione dell'acico alfa-lipoico) ovvero di un suo sale;
b).per il caso,che -Si-tratti dell'acido diidro lipoico, contiene daa.2.1.a .99, ed in particolare da .
25 a 70, e preferibilmente.da 30 a.40 % in peso di acido diidrolipoìco o di un suo sale.
J. Un procedimento per la produzione di un medicamento il quale procedimento è caratterizzato dal; fatto che un composto della formula I o un suo sale ; farmaceuticamente impiegabile viene disciolto a tempe rature comprese tra 20°C e _100 C, eventualmente in presenza di .un . agente, formatore, di complessi e/ovvero di un agente emulsionante in acqua, in alcoli fisiologìcamente accettabili, in dimetilsolfossido, in ossido di polietilene o in oli oppure in miscele di que sti, ed eventualmente la soluzione così ottenuta. viene addizionata di tanta acqua, o d i tanto a 1 eoo 1 , di metilsolfossido , ossido di poiietilene oppure olio che la soluzione,'laa sospensione o l'emulsione otte nute allea fine contengono:
a) per il caso che si tratti di corriposti corrispondenti alia formula 1 con esclusione dell acido. alfa-liρoìco e celi'acido diidro1ipoico , da.0,2 ~g ac 800 mg per ml , in partitolare da J 0 mg a 500 ~g, e referibilmente da_40_ mg a 200_mg mi rispetto alla quantità totale della sostanza attiva I ovvero di un suo sale;
b) per il caso che.si tratti di soluzioni !ieiettabili dell'acido alfa-lipoico, da 26 mg a 500 rng per mi, in particolare da 50 mg a 200 mg e preferibilmente 100 mg per mi di acido alfa-lipoico o di uin suo sale;
c) per il caso che si tratti di soluzioni, sospensioni o rispettivamente emulsioni da bere dell' acido alfa-lipoico, da 0,2 mg fino a 500 mg per mi, è preferibilmente aa 1 mg fino a 50 mg per mi, in par-; ticolare da 5 mg a 10 mg per mi di acido alfa-lipoico 0 un suo sale farmaceuticamente impiegabile;
d) per il caso che si tratti di acido diidrolipo_ico, 182 mg/mi fino a 1137 mg/ml, preferibilmente 200 mg/ml fino a 1000 mg/ml, in particolare,da 300 mg/ mi.fino a 500 mg/ml di acido,.diidrolipoiico o un suo sale farmaceuticamente impiegabile.
K. Un procedimento per la produzione di un medicamento, il quale procedimento è _caratterizzato,daI fatto che la preparazione di questo medicamento che_ contiene,come _sostanza attiva almeno un composto della formula I, ulteriormente viene effettuata con aggiunta,d i-comuni-agenti stabilizzanti e/ovvero mezzi solventi_
L._Un.procedimento..per la produzione di,un medicamento. i1.quale procedimento è caratterizzato dal ;fatto che come agenti stabilizzanti o rispettivamente mezzi solventi vengono aggiunte le.seguenti sostanze nel.procedimento di preparazione: alcoli alifatici di 2-4 C, i quali contengono uno, due o tre gruppi ossidrilici, glicoli po1ieti1enici aventi pesi molecolari compresi tra 200 e 600; i comuni composti fisiolog i camente accettabili costituiti dalle ammidi orgadiche, alfa-amminoacidi naturali, ammine alifatiche,; ddrossieti Iteofi11ina, Trometamol, etere monometilico del glicole dietilenico.
M. L'impiego di un composto della formula I e Suoi sali farmaceuticamente impiegabili per la preparazione di medicamenti 1 quali sono adatti per combattere le.malattie, ad esempio quelle che sono stimolate dai retrovirus.
I corrispondenti medicamenti possono anche essere impiegati_in miscela con altri composti farmacologicamente attivi. In.particolare ie sostanze attive della formula I possono,anche.,essere combinate con a tre_sostanze_attive contro i retrovirus ed in particolare contro HIV, ad esempio con la didesossiinosina didesossic11idina, ma in particolare con alfa-inter-. fe none ,e / ovvero , az ido.t imi di na ( AZI )
. I medicamenti secondo la.presente invenzione possono contenere come principio attivo una unica sostanza corrispondente alla formula I ma anche due e più sostanze della formula I. In quest'ultimo caso, dosaggi stabiliti si riferiscono alla somma dei principi attivi che corrιspondono alla formula I, e cioè i componenti attivi della formula I o componenti a. La. stessa cosa vale egualmente nel caso.delle combinazioni, ad esempio combinazioni con altre,sostanze che hanno azione contro i retrovirus (componenti b). Anche in questo caso si può fare impiego come componenti b soltanto di una ma anche di due e più (ma preferibilmente di due) sostanze ad azione contro i retrovirus, in cui in quest'ultimo caso pure i dosaggi finora assegnati stanno per la somma delle sostanze ad azione contro i retrovirus.già in.precedenza indicate .L'espressione "unità di dosaggio" si riferisce qui ad una dose singola che può essere assunta giornalmente anche più volte
Nel caso che la.dose venga.data nella forma uni tà enzimatiche ,si tratta della dose che vale per un intero giorno,,in cui una_tale.dose viene sommini strata inuna sola volta o preferibilmente viene sud divisa per un'intera giornata-(ad esempio nella forma di-una -infusione) La..somministrazione-diuna_dose.in unità enzimatiche-vale-in particolare per combinazio ni con-alfa-interferone.
Inoltre la presente invenzione si riferisce a l' impiego di composti della formula I
nella quale X rappresenta un atomo di idrogeno oppure entrambi i.gruppi X rappresentano un legame semplice! tra entrambi gli atomi di zolfo; Y rappresenta un atò mo di idrogeno oppure un gruppo alchilico di 1-6 C e n rappresenta un numero variabile da 1 a 10, o rispet tivamente i loro sali terapeuticamente impiegabili per. la lotta contro i retrovirus, in particolar.e.contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) come pure, medicamenti per la cura di malattie le quali vengono provocate da retrovirus, i quali.composti__della formula I o loro,sali terapeuticamente impiegabili sono, contenuti come principi attivi in detti medicamente ;
Tali„med icamenti,possono,anche contenere.i co muni..veicoli, mezzi,ausiliari e/ovvero mezzi diluenti farmacouticamente._impiegabili. La presente invenzione inoltre si riferisce ad.un procedimento per la formu-_ lazione di composti attivi corrispondenti alla formula Icon i veicoli,„mezzi ausiliari e/ovvero .mezzi^di-Luenti_comunemente.impiegati_per i-preparati farmaceutici,cosl da _ottenerne medicamenti.per la cura.delle. nalattie .che sono_provoca.te_.dai retrovirus.
I_medicamenti per-la-lotta.contro,i retrovirus contengono i composti attivi.corrispondenti alla forpula I ad esempio in tale quantità che in un'applica-. zione effettuata giornalmente, una sola volta o più volte, è presente nel corpo un livello di composto attivo compreso tra 3,5 e 200 mg/kg di peso .corporeo.
La presente invenzione si riferisce inoltre anche ad un prodotto per la lotta contro i retrovirus, l quale è caratterizzato dal fatto che accanto ai omuni veicoli e/ov.vero.mezzi diluenti e sostanze au-r siliarie di .impiego farmaceutico, esso contiene in quantità che.dà luogo ad un'azione sinergica:
b.).un'altra sostanza ad.azione.contro i.retro† virus,_
ovvero un salefisiologicamente accettabile di entrambi i..composti.attivi,e
il quale,prodotto..è..in.una forma.che.permette sia.un impiego..terapeutico,globale,che un impiego.terapeutico separato di entrambi i composti.attivi.
l'.altra sostanza attiva contro i.retrovirus.può ad esempio essere:
azidotimidina (AZT), didesossiinosina (DDI), alf a-interferone ovvero didesossicitidina (DDC).
1.1 prodotto precedentemente citato è ad esem pio caratterizzato dal fatto che nella combinazione per 1 parte in peso di un composto della formula I (componente I o rispettivamente componente a), sono presenti da 0,01 a 100 parti in peso degli altri componenti secondo b) ovvero per 1 mg di componente I (componente a) sono presenti da 20 a 200.000 unità enzimatiche dell'altro componente secondo b), rispetti-Vamente che nell'unità di dosaggio la combinazione contiene da 50 mg fino a 6 g, preferibilmente.da 20θ mg fino.a 2 g .del'componente attivo I e da.10 a 300 mg.,.preferibilmente da.50...a 200.mg rispettivamente 5 105 unità enzimatiche fine ad 8x 106 unità enzima iche, preferibilmente 1 x 106 fino a 4 x 106 unità Enzimatiche dell'altro componente secondo b).
- Inoltre tale medicamento/prodotto può anche contenere vitamine e_preferibilmente la vitamina e/ovvero la vitamina E.
Inoltre la presente invenzione.si riferisce ad un procedimento per la produzione di un prodotto come;, quello descritto in precedenza, il quale procedimento è caratterizzato dal fatto che 1 parte in peso del. componente attivo I e da 0,01 fino a 100 parti in peso o rispettivamente da 20 a 200.000 unità enzimatiche dell'altro componente secondo b), in cui la sostanza attiva può anche essere presente nella forma del suo sale, insieme con i veicoli e/ovvero mezzi diluenti o rispettivamente sostanze ausiliarie come pure even... tualmente con aggiunta di vitamine, sono trasformati nei detti prodotti, i quali contengono nella unità d dosaggio da 50 mg fino a 6 g del componente attivo e.da10 mg a .300 mg o rispettivamente da 5 x 10 fin ad 8.x 1Q6 unità enzimatiche dell'altro componente secondo b).
.- I.composti della formula I con.inclusione del l ' acido alfa-lipo ico e.dell'acido diidrolipo ico .possono anche,essere_presenti normalmente nella forma dei oro,i someriottic i_(la forma R(†)-e laformaS -(-} costituiscono_normalmente i compo sti della formula come,un ..racemato) o rispettivamente nella forma dei d i astereomeri per l' impiego. nel la preparazione di, lomposizio.ni„farmaceutiche,e preparati farmaceutici come pure .per,1'appiicazione,considerata. Preferibi mente, come composti corrispondenti alla formula I s Considerano 1,'acido a lfa-lipo_ico e 1'acido diidrolipo ico (iracemati .come pure.gli enantiomeri,corri tf
spondenti).
L'acido alfa-lipo ico è distribuito ampiamente nelle piante e negli animali nella forma dei suoi racernati (Thioctsaure ); esso ha azione in molte reazio ni enzimatiche come coenzima, costituisce un fattore di crescita per alcuni batteri e protozoi e costituisce un elemento negli avvelenamenti da amanita. Inoltre il racemato di acido alfa-lipoico mostra proprie tà antiflogistiche, antinoc iceptive (analget iche) co me pure cιtoprotettive .
L'acido tioctico è distribuito in commercio come medicamento per le seguenti indicazioni; fegato ipertrofico e .cirrosi grassa, in particolare per le nalattie epatiche croniche da alcool;
_ lesioni epatiche provocate da avvelenamento da funghi ;
.neuropatie diabetiche ;
neuropatie alcoliche,
L'acido ..diidro.lipoico è 1.'acido .6,8-dimercapto ottanoico. Dalle .ricerche..effettuate,su .animaii_è noco che l'acido diidrolipoico .disattiva il veleno dei serpenti. Queste ricerche sono state effettuate,ad e sempio su ratti e topi, per i quali sono state impief 3_ate soluzioni in acqua o in soluzione salina fisio-, Logica, contenenti, veleno di serpente ed acido diidró lipoico .
Nei preparati finora noti vengono impiegati l'acido alfa-lipoico e l'acido diidrolipoico in quan† tità relativamente basse.
I medicamenti secondo la presente invenzione contenenti quantità più elevate di acido alfa-lipoico e rispettivamente acido diidrolipoico sono nuovi; non era affattoevidente che questi composti attivi in dosaggio più elevato mostrassero vantaggiose azioni farmaceutiche,.ad esempio nella cura dell'AIDS.
La preparazione dei medicamenti secondo.la presente invenzione viene effettuata in maniera già. nota in cui le spstanze ausiliarie già note e comuni f armaceutiche..come pure gli.altri.veicoli,e mezzi di-.. uenti comuni possono essere impiegati. Come veicoli:e sostanze ausiliarie di tale tipo si possono ad.esemaio_considerare le.sostanze che,sono raccomandate ne seguenti riferimenti alla letteratura .come sostanze ausiliarie _per la_farmacia,la cosmetica .e.i campi confinanti.a titolo di esempio:
Ullmanns Enzyklop3d1e der technischen Chemie, Band 4· (1953), 1 — 39 Journal of Pharmaceut1cal Sciences, Band 52 (1963),
918 ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hllfsstoffe fUr Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2 (1961), 72 ff.; Dr. H.P. Fiedler, Lexiko der Hilfsstoffe fUr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Grttemberg (1989).
L'impiego farmaceutico e galenico dei composti della formula I viene,effettuato secondo i comuni metodi standard. Ad esempio.le sostanze attive e le : sostanze ausi.liarie.o rispettivamente i.veicoli yen— gono ben miscelati tramite agitazione o tramite omoge nizzazione (ad esempio mediante i comuni dispositivi di miscelazione) in cui un generale si lavora a tem-Perature comprese tra 20°C e 50°C,preferibilmente tra 20°C e 40°C, e in particolare alla temperatura ambiente. Si fa in particolare riferimento al seguente la-Voro standard: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutiscbe fechnologie, Ihieme-Ver1ag Stuttgart,J_9_78._.
L ' appiicazione dei medicamenti.può.essere _ef-Fettuata sulla.pelle o.sulle mucose o nelle parti interne del corpo, ad.esempio per.v.ia orale enterale, polomnare nasale, linguale, endovenosa .endo.arteriale.,.,endocardiaca , intramuscolare, intraperitoneale, intracutanea e sottocutanea.
Nelle.,forme di preparati-parenterali, si. trata .in particolare di.prodotti,sterili_o rispettivamente sterilizzati.
I composti della.formula.I possono anche.essere impiegati nella forma dei loro sali terapeuticarnea- _ te impiegabili. La preparazione di tali sali viene ef- _ fettuata secondo tecniche già ben note fino ad ora. ' Come agenti formatori di sali si considerano ad esempio le comuni basi o rispettivamente i cationi che sono accettabili fisiologicamente nella forma del sale. Esempi di questi sono:
i metalli alcalini o i metalli alcalino-terrosi, l'idrossido di ammonio, gli amminoacidi basici come l'arginma e la lisina,-le ammine de llaformula N R1R2R3 in cui 1 radicali.R1 R2 ed R3 sono eguali o. differenti e rappresentano,idrogeno, gruppi alchilici di 1-4 C ovvero gruppi ossialchilici di 1-4 C come mono- e di-etano1ammina, 1-ammino-2-propanolo, 3-am-, mino-1 -propanolo; alchilendammine ,conuna catena alchilenica di-.2_fino a 6 atomi di carbonio come la.eti lendi ammina o la..esametilentetrammina, gliammino com posti ciclici .saturi..aventi atomi di carbonio nell' ane llo in.numero ca 4 a 6...come 1a pipericina, piperazina, pirrclicina, morfoìina; N-metiiglucammιna, crca tira, Trometamol. .
Nel caso di impiego dei composti della formula nel la forma dei loro sali, l'agente formatore,di sa le può_anche essere_impiegato in.eccesso, e.cιoè in una quantità maggiore di quella equimo.lare.
Esempi per i veicoli e le sostanze ausiliarie: sono la.gelatina,..gli zuccheri,naturali come 1o.zuc chero di canna o.il lattosio, la lecitina, la pecti na, gli amidi (ad esempio l'amido di granturco o ami-1osio ), ciclodestrina e derivati della ciclodestrina, destrano, polivιnilpirrolidone, acetato di polivini-; le, gomma arabica, acido alginico, tilosio, talco, ' licopodio, acido silicico (ad esempio quello colloidale), cellulosa, derivati della cellulosa (ad esempio etere di cellulosa in cui 1 gruppi ossidrilici della cellulosa sono parzialmente eterificati con alcoli alifatici saturi inferiori e/ovvero ossialcoli alifatici saturi inferiori, ad esempio la metilossipropilcellulosa, metilceilulosa, idrossipropiImetilcellulosa, idross.ipropilmetilcellulosa--ftalato); acidi grassi come pure i sali di magnesio, calcio.o.alluminio degli.acidi grassi aventi da 12 a.22 atomi di learbonio, in particolare di quelli saturi (ad esempio lo_stearato) gliemu lsionanti, gli oli ed i grassi in particolare _quelli vegetali_(ad esempio olio di _ arachidi, olio di ricino, olio di oliva, olio di.se-; disamo., olio ci semi di cotone,,olio,di granturco, olio dÌ germi ci granturco,.olio.di.girasole, olio di fegato.di mer;uzzo,.eventualmente...anche idrogenati esteri_della glicerina e esteri poiigliciri1ici di ì acidi,grassi sa
loro.miscele, in cui i gruppi ossidri1ici della gli cerina sono.esterificati in tutto o anche soltanto in parte (ad esempio mono-, di- e trigliceridi); alcoli; farmaceuticamente accettabili monovalenti o polivalen ti e poliglicoli come il glicole polietilenιco ed an-Che i suoi derivati, esteri di acidi grassi alitati-' ci saturi o insaturi (da 2 a 22 atomi di C, ed in ; particolare da 10 a 18 atomi di C) con alcoli alifati ci monovalenti (da 1 fino a 20 atomi di C) ovvero alcoli polivalenti come, glicoli, glicerina, glicole dietilenico, pentaeritrite , sorbite, mannite e cosi via che eventualmente possono anche essere eterificati, èsteri dell 'acido citrico con .gli alcoli primari, acido acetico, urea, benzilbenzoato, diossolano., gli irerinformale, alcooL.tetraidrofurfurilico, eteri p.o-.. ligi icolici con. alcool,di.1-V2..C., dimetilacetammide, : kattammi.de , lattato, carbonato.di etile, silicone n pa rticolare polidimetilsilossano di media viscosità ) carbonato-d i-calcio ,-carbonato di_sodio , fosfato di calcio, -fosfato di sodio, carbonato di magnesio e si mili.
Come ulteriori sostanza ausili arie si considerano anche le.sostanze che .danno luogo alla dissociazione (.i cosiddetti mezzi separatori) come:,polivinil pirrolidone reticolato, ..amidi .sodio-carbossimetilati., sodio-carboss imetilcel luiosa ovvero cellulosa_microcristallina. Eventualmente possono essere impiegate .
1 e cosiddette sostanze di rivestimento. Come tali si. considerano ad esempio: i materiali polimerici come i copolimeri di acido acrilico e/ovvero metacrilico . e/ovvero i loro esteri; i copolimeri di esteri di a cido acrilico e metacrilico con un basso contenuto di gruppi ammonio (ad esempio Eudragit RS), I copolimefi di esteri di acido acrilico,e metacrilico ed il
Come mezzi p1asticizzanti per le sostanze di rivestimento si possono considerare:
esteri di acido citrico e di acido tartarico (acetiltrietilcitrato, acetìltributil-, tribu
etil-citrato); glicerina ed esteri della glicerina (diacetato della glicerina, triacetato della gliceri
Per la preparazione_di soluzioni o di sospensioni si.possono prendere in considerazione ad esemp_io l'acqua o i mezzi solventi organici fisiologicamente accettabili come ad esempio gli alcoli (etanolo, propanolo, isopropanolo, 1,2-propilene glicol, poliglicoli e loro derivati, amlcoli grassi, esteri parziali della glicerina), oli (ad esempio olio di 'arachidi, olio di oliva, olio di sesamo, olio di mandorle, olio di girasole, olio di semi di soia, olio di Ricino, olio di piedi), paraffine, dimeti1so1fossido, tri gliceridi e simili.
Per .le soluzioni iniettabili o le.sospensioni niettabili, si considerano ad esempio mezzi solventi mezzi diluenti accettabili dal punto di vista parernerale e.non tossici, come ad esempio: acqua, 1,3-buandiolo, etanolo, 1,2-propilene glicol, poliglicoli in . miscela con acqua g1icerolo , soluzione .di Ringer oluzioni saline isotoniche oppure anche oli solidifi ati, con l'inclusione di monogliceridi o diglicerid intetici o di acidi grassi come l'acido oleico._ Nella preparazione.dicompos izioni._possono essere,impiegati i comuni mezzi, solventi, o rispettiva nente .emulsionanti,.Come..mezzi.solventi solventi ed ; amulsionanti si_possono considerare_ad esempio: polivinil pirrolidone,esteri di acido grasso .del sorbitano come il .sorbitano trioleato, i fosfatidi come lecitina, gomma acacia, gomma dragante, sorbitano-monooleato poiiossietilato e altri esteri di acidi gras si etossilati del.sorbitano, grassi poiiossietilati, oleotrigliceridi poiiossietilati, oleotrigliceridi li holizzati, prodotti di condensazione di ossido di pò-'Metilene di alcoli grassi, alchilfenoli ovvero acidi grassi o anche 1-metil-3-(2-idrossieti1)imidazolidone-(2). Il termine poiiossietilato significa qui ch ie sostanze considerate contengono catene poliossietileniche il cui grado di polimerizzazione in generà le è compreso tra 2 e 40 ed in particolare tra 10 e 20. . Tali sostanze poiiossietilate possono ad esempio essere ottenute mediante trattamento di composti .contenenti gruppi ossidrilici (ad esempio monogliceritii o digliceridi oppure sostanze.insature_come.ad e-, sempio quelle che contengono residui di acido oleico) 'con ossido di etilene (ad esempio_40 moli_di ossido di et i lene per 1 mo1e di gliceride) Esempi di oleotri gliceridi sono l'olio di oliva,l'olio .di arachidi., l'olio di ricino, l.'olio di sesamo l'olio disemi.di cotone, olio dimais .Si vedaanche il volume.del.Dr, H.P.Fiedl ee Lexikon der Hi1fsstoffe furPharmazie , Kosmetikun da ng.renzende Gebiete."„1971, pag. 191-195 -,
-Per soluzioni acquoseda iniettare e da bere Fi fa impiego in qualità di _.stabilizzatori o.rispetti vamente mezzi,solventi,,in particolare delle seguenti sostanze : alcoli alitatici inferiori monova lenti e pol ivalenti con 2-4 atomi d i C come etanol o , n-propanolo, glicerina, glicoli polietilenici con pesi molecolari compresi tra 200 e 600 (ad esempio soluzioni acquose alla concentrazione da 1 a 40 %), etere monoeti l ico del g l icole di eti l enico , 1 , 2-propilene gl i-, col, ammidi organiche, ad esempio le ammidi alifatiche di acidi carbossilici di 1-6 C con ammoniaca o le lammine primarie, secondarie o terziarie di 1-4 C oppure,le .idrassiammine.di .1-4 C,comeurea uretano, acetammide ,.N-metilacetammide,.N,N-dieti1acetammide, N , N-dimeti1acetammide , le animine alifatiche inferior e le diammine alifatiche inferiori aventi da 2 a 6 atomi di carbonio come la etilendiammina,idrossieti teofillina, Trometamo1 (ad esempio_come soluzioni_ac quose.alla.concentrazione da 0,1 a 20 %)..e.gli ammin acidi.,alifatici..
Nel caso degli amminoacidi, si tratta,ad esem pio deqli amminoacidi corrispondenti alla seguente, struttura:
Ad esempio si considerano le seguenti formul come soluzioni da bere o rispettivamente da i
Inoltre è possibile l'aggiunta di mezzi conse vanti, stabilizzanti,sostanze tamponanti, agenti di correzione del gusto, dolcificanti, coloranti, agenti antiossidanti e agenti formatori di complessi e Simi li...Come agenti formatori di.complessi si prendono In considerazione: gli agenti.chelanti come l'acido eti1endiamminotetraacetico , l'acido nitrilotriacetilo, l'acido dietilentriamminopentaacetico_come.pure. i loro sali. Ino1tre si prendono,in conside.razione come agenti formatori di compìessi anche.quelli i_ quali includono in una cavità gli acidi_R-.ovvero S-alfa -lipoici.Esempi.per _questi_sono.l'urea ,la.tiourea, le ciclodestrine, amilosio. Eventualmente si aggiunge per 1a stabilizzaziono delle molecole di so stanza.attiva una base_o un yampone.fisiologicamente. accettabili per fissar.un.intervallo di pH ,da circa 6 a 3. In generale si preferìsce Jr valoro di pii pcs sibilmenten eutre fino a„debolmente basico (fino a pH 8;.
.. Come agenti.antiossidanti .si-.consdiderano a ti tolo .di esempio il.solfito di.sodio, il solfito acido di .sodio, il metabisolfito di sodio,.1'acido ascorbi· o, il palmitato di ascorbile,.il miristato di ascor pile, lo stearato di ascorbile, l'acido gallico, gli esteri alchilici dell'acido gallico, il butilidrossianisolo, l'acido nor-diidroguaialetico, il tocoferolo pome pure gli agenti di sinergismo (sostanze che legano i metalli pesanti tramite la formazione di un complesso, come ad esempio la lecitina, l'acido asco bico, l'acido fosforico, l'acido etilendiamminotetraacetico, citrati e tartrati) per l'applicazione, l'aggiunta degli agenti di sinergismo potenzia in maniera coniderevole l'azione contro l'ossigeno degli agenti antiossidanti.. Come,mezzi di conservazione si considerano ad esempio l'acido sorbico, gli esteri di aci do para-idrossibenzoico (ad.esempio gli esteri alchi ilici inferiori), l'acido benzoico,. i lbenzoato.di so dio , 1 l'alcooltrieloroisobutilico fenolo,,creselo, cloruro.di..benzetonio., cloresidrina e derivati della forma lina.
I composti.secondo..la presente invenzione della formula generale i mostrano in particolare.anche una. zione di limitazione della .crescita contro i retro virus, in particolare_.il virus.dell'immunodeficienza umana (HIV, ad.esempio HIV-2) ed una azione_di attivazione e di.promozione_della crescita sulle ce.llule ematiche mononucleari periferiche. Ad esempio i composti della formula..! rallentano o rispettivamente limitano la moltiplicazione del virus.
Come retrovirus contro i quali i composti/prodotti secondo la presente invenzione sono attivi sono a titolo di esempio i virus HIV, gli.Oncornavirus, gli Spumavirus.
Ad esempio i composti della formula I esplicano una buona azione di limitazione della crescita sul virus HIV (di tipo 1 e di tipo 2), la quale azione Viene mostrata ad esempio in vitro tramite i seguenti procedimenti di saggio viro1ogici-biocellulari:
1. Placca - prova di riduzione.
2. CPE - .prova di riduzione
3. Determinazione della transcriptasi inversa' nel sovranatante di_coltura
4. Determinazione dell'antigene p24 .nel sovranatante ,_di coltura_
Cosi ad esempio nel.caso.di.un'aggiunta effet-Luata tutta in una voIta di 0,035..mg/mi del composto; I (ad esempio acido alfa-lipcica, il racemato) il.nu-"ere dei virus incettivi (ad esempio il virus HIV-1) nei sevranatante della coltura di cellule viene abbassato dal 100 % nel controllo positivo fino.a 0 %. Un; effetto di inibizione.de1 virus può in questo procedinento di saggio essere dimostrato già a dosi molto più basse,ad esempio di 0,001 mg/ml.
Come intervallo di dosaggio generale per 1' azione (esperimento effettuato come sopra) si considera ad esempio l'intervallo di 0,0035-0,091 mg/ml, ed in particolare 0,035-0,070 mg/ml.
Per gli esperimenti in vitro si fa impiego della sostanza attiva corrispondente alia formula I ad esempio in alcool benzilico impiegato come mezzo solvente
Per le.ricerche,in vitro del comportamento di replicazione dei retrovirus, in particolare.HIV, si possono considerare ad esempio i seguenti substrati.:
1.il mezzo contenente virus RPMI 1640, ad esempio- IX.Flussig..041-01875.(mezzo di co1tura,sintet ì..co.della.Gib„eo secondo Mo.re, Gemer e.Franklin, H. A.- (1967),..J.A.M.A. 199,.5.19) con.una concentrazione di.2x_ 10-1_x.104uni tà.infettive (PFU)./ml.
_ 2 . Le.linee cellulari Jurkat Clon E6_-1,Sup T .HeLa._CT4_
Line a.-cellulare Jurkat Clone E6-.1
tipo_d i cellula :cellula leucemica T.umana mezzo di_.crescita .RPMI 1640,_90 siero,di .vitello fetale 10 %. Mezzo refrigerante:.mezzo di coltura,90 % .dimetilsolfossido, .10%. Frazione di cellule.vive 80 3⁄4; caratteristiche della crescita: le cellule ven gono tutte filtrate da due fino a tre giorni. Il numero delle cellule è da mantenere tra 10 e 10° cellu· le/ml. Morfologia: linfocitaria. Cariologia: non assegnata. Sterilità: batteri e micoplasmi negativi. Transcriptasi inversa: negativa. Proprietà speciali questo clone di Jurkat-FHCRC (Dr. Kendall Smith, Dartmouth) produce grandi quantità di interleuchina-2 I (IL-2) secondo una adatta stimolazione. Le cellule possono essere sottoposte ad induzione, per secernere gamma-interferone e sono CD4+. Fonte: ATCC tramite il Dr. Arthur Weiss. Riferimenti: Journal of Immunology, !i33:123, 1984.
Linea cellulare Sup-T1 .
Tipo cellulare: linfoma cellulareT non di hodgkin .
- Mezzo di crescita: ilmezzo..5A.di McCoy, 85% siero,fetale di-vitello,15 %. Le.cellule crescono su di._uno.strato di....alimentazione (mezzo-completo,_con 10% di siero_umanonorma le e 0,.5 %.di agar).mezzo refrigerante 90. dimetil solfossido 10 %. F.razione di-cellule vive: 80 %.-Proprietà.di_crescita.:.le-celt-_ lule vengono sottoposte a filtrazione quando la_concentrazione-delle cellule diventa_maggiore.di.5 x 105/ mi. Per la filtrazione la coltura viene diluita nei . rapporti da 1/10 fino a 1/20 con mezzo di crescita prelevato di fresco. Morfologia: linfocitaria maturata. Cariologia: non determinata. Sterilità: batteri . e micoplasmi negativi. Transcriptasi inversa: negativa. Proprietà speciali: le cellule sono TdT-positivei, CALLA negative DR negative..Esse esprimono pan T-an-; tigene, non hanno alcun recettore eritrocitico di pecora ed esprimono elevati livelli di CD4 superficiali: fonte: _Dr. James.Hoxie; riferimenti: Cancer.Research 44:5657, 1984.
3) Linea cellulare HeLa.T4+.
Tipo cellulare: epiteliale umano. Mezzo di crescita: il mezzo di,.cocitura è costituito da diversi amminoacidi ed elettroliti per la coltivazione ci co 1u1e epiteliali (ad esempio iljezzo essenziale mini pio di Dulbecco, DME), 9ΰ %; siero ci vitelli appena. nati, 1ϋ a. Mezzo refrigerante :mezzo di coltura, 95 glicerina, 5 %, senza antibiotici. Frazione ci ce lule vive,80 %. Proprietà di crescita come la linea originaria. Morfologia: simile alla linea originaria Cariojogia: non assegnata. Sterilità: batter: e.mico piasmi negativi. transcriptasi inversa: negativa. Pro prietà speciali: prima del gen-transfer mediato da re trovirus con CD4cDNA queste cellule non esprimono CD4 superficiali e non.sono,.sensibili alla infezione da yirus dell AIDS. Dopo.la.transfezione .1e cellule CD4 permettono l'infezione tramite_virus dell'AIDS l'induzione di sinziti. Fonte: Dr. Richard Axel. Riferimenti: Celi 47:333, 1986.
Ulteriori dati sulla replicazione di HIV in vitro con acido alfa-Iipoico.
L'azione di limitazione viene mostrata su di una linea cellulare infettata permanentemente con HIV- 1.
Preparazione di una linea cellulare infettata ermanentemente con HIV-1:
1. Cellule negative (non infettate) (ad esempio molt4) vengono prelevate dal pallone di coltura con ; il.mezzo di..coltura RPfdI .1640 e sottoposte a centrifugazione in un.adatto recipiente.
Come celtuie .negative si possono impiegare fondamenta lmente le cellule provenienti da ogni linea ; celluiare I positiva ai recettori CD4. Ad esempio, si possono considerare le seguenti linee cellulari otte·· nibili in commercio: H9, Hut78, SupTI, durkat,Mo1t41 Il Mo114 è ad esempio una linea cellulare monoclonale da sangue periferico di un ammalato di cancro. linee cellulari T derivano da tumori umani, ad.e-; sempio di.determinate forme di leucemia. Le linee. cellular i ta le.tipo crescono.,.permanentemente sem pre che esse vengano mantenute nel corrispondente mezzo nutritivo ed alla corrιspondente concentrazione di C02 in una incubatrice alla temperatura di 37°C. Queite linee possono essere ottenute dalla cosiddetta "American Type Culture Collection (ATCC)".
2. Queste cellule Molt4 vengono poi risospese. in un mezzo di coltura contenente virus in alta concentrazione (RPMI 1640 più 10 % di siero di vitello fetale) (cioè ridisciolta) introdotto in un pallone di coltura e tenuto in incubazione per circa 12 ore fn incubatrice alla temperatura di 37°C e 5 % CO2 (cioè posto in coltura). In tal modo una parte delle. cellule (per ciascuna concentrazionedel virus infettivo) viene infettata.
3. Dopo 12 ore.le cellule vengono nuovamente separate per.centrifugazione,e.risospese in mezzo prelevato.di__fresco (RPMI1.640 non.contenente_virus) e coltivate in incubatrice per circa4 settimane 4. Quindi..ogni.settimana il.mezzo viene.compìetamente cambiato (separazione per centrifugazione, r isospensione ecc.)„ele cellule .negati ve non infet-; tateye ngono aggiunte.
5. Dopo circa 4 settimane l'80-100 % delle cellule sono infettate,_cioè la linea cellulare è permanentemente infettata. L'infezione viene determina-; ta .ad es.empio.mediante immunofluorescenza. Le cellule 'icosi infettate producono HIV in un intervallo di con)-.centrazione di circa 10 -10 unità infettive (PFU). ÌLe.linee cellulari tumorali cosi permanentemente in-: gettate ( Mol t4 ) vengono trattate per 3 settimane con; |70 microg di acido alfa-lipoico/m1.. In tal modo tut-. iti e tre i giorni il mezzo di coltura e l'acido alfajlipoico venivano rinnovati e l'attività del virus veniva determinata nella transcriptasi inversa come pure nella prova della placca. La prova della transcriptasi inversa determina le quantità relative di virus formate (anche.su particelle danneggiate dall'ìnfezipne) mentre la.prova della placca rendeva possibile la determinazione soltanto celle unità di virus infetti-_ ve. L'intervallo di concentrazione scelto di 70 microgrammi/ml è allincirca di 10-20 volte maggiore del livello di plasma, che_veniva misurato nel normale dosaggio per via orale senza effetti secondari. La ve-_ locità ci proliferazione rispettivamente la letalità dei linfociti ematici periferici a questi dosaggi non è palesemente influenzata.Come le curve secondo la figura 1 mostrano, il numero delle unità di virus infettivi diminuisce già dopo tre giorni in vicinanza del valore zero, cosa che corrisponde ad una ridu zione di quasi il 100 %. Il numero delle unità viral prodotte diminuisce dapprima dal giorno 6 e raggiunge_dopo tre settimane una riduzione,del 90 %. Questi esperimenti dimostrano la forte potenza antivirale dell'acido a1fa-1ipoico. Come secondo importante risultato si deve osservare che non si osserva nell'in tervallo di concentrazioni di 70 microg/ml dopo tre settimane alcun sviluppo di tollerenza né tale sviluppo si è delineato. Questo è in particolare di significato per un trattamento di lunga durata di per sone infette.
Se si paragona l'azione in vitro dell'acido alfa-lipoico con altri mezzi, che già vengono impiegati con successso.nella terapia delle malattie da AIIDS, si presenta L'alfa-interferone. L.'attività ant virale di questa sostanza viene supposta su di un li vello post-translazionale, cioè un'azione di limita zione .sul cosiddetto,proce.sso di..formazione di gemme o processo.di eruzione dei virus „viene. discussa In maniera simile all' acido alfa-lipoico agisce_1'alfainterferone sulle cellule già infetta .Per paragopare entrambi i composti., celiule Jurkat.separate di fresco venivano-infettate con_HIV(8_x_10_ PFU) e quindi alfa-interferone ricombinante (r.IF)_(70_.unità ini) rispettivamente 35.ng/ml.di acido alfa-lipoico yίenivano .aggiunti mediante pipetta. L'esperimento ve piva terminato dopo 7 giorni, per effettuare una sti ma in particolare della crescita della prima generazione di virus. Entrambe le sostanze mostravano una limitazione paragonabile della replicazione virale nelle cellule infettate non precedentemente trattate '(figure 2 e 3). Mentre certamente il detto rIF mostr una maggiore azione di inibizione nella prova della .transcriptasi inversa (misura le quantità relative d virioni prodotti, figura 2), è la.limitazione nella prova della.placca (fornisce l'esatto numero di vinoni.infettivi, figura 3) per l'acido alfa-lipoico è più evidente. La combinazione di entrambe le sostanze mostra,un 'azione additiva.
Le .sostanze secondo la presente invenzione.p.osono essere,combinate .anche con AZT nel trattamento Idel1'AIDS in particolare , poichè detto,AZT presenta un meccanismo di azione differente.AZT limita la. transcriptasi inversa ed,agisce in tal modo,in manie intensa sul le cellule infettate. Se una cellula è infettata una,sola volta, il detto AZT in contrasto con l' acido alfa-lipoico non può più limitare la crescita del virus.
Preparazione dicellule infettate di fresco 1. Come nella preparazione di,una linea celiujlare infettata permanentemente con HIV-1 descritta con inclusione nel punto 2.
2. Le cellule vengono riprese in .mezzo,prelevato di fresco e possono essere contate già come celtuie infettate di fresco. A differenza delle cellule infettate permanentemente vi sono molto meno cellule; portatrici di virus, tuttavia si effettua il tratta mento in sincronismo, cioè la prima e la seconda generazione virale sono inviate simultaneamente al giorno 3 e la giorno 7 nel sovranatante della coltura. Queste generazioni di virus possono essere quantifi-, date in questi giorni (prova della placca e della transcriptasi inversa) ed essere paragonate. In que-. ste circostanze si parla.di una "cinetica a impulso s ingolo ".
3..L'acido alfa-lipoico viene introdotto mediante pipetta.
4.-Le cellule vengono coltivate -per 7 giorni in incubatrice_
5. Nelg iorno 4e .nel giorno 7 si effettua il. prelievo dic ampioni dalla coltura_per il saggio della placca.,ed il saggio deila transcriptasi inversa..1.
.Limitazione_delle replicazione di HIV tramite l'acido alfa-lipoico in vivo Tecnica
Deterniinazione_del livello di antigene p24 nel plasma per mezzo di un ELISA commerciale
p24 è il simbolo di una proteina strutturale del virus HIV
ELISA (abbreviazione per "Enzyme Linked Immuno Sorben_.Assay) è una tecnica di prova assai largamente impiegata nella virologia o la determinazione di proteine, antigeni, ecc.
isolamento del virus con co-coltιvazione - linfociti di pazienti vengono co-coltivati :on linfociti di donatore. Il virus prodotto da que-. pte cellule (p24) viene misurato dopo 21 giorni in un paggio ELISA (metodo standard).
Isolamento del virus senza co-coltivazione:. La.produzione del virus (p24) da 1 x 10 .linfociti.di sazienti viene misurata quantitativamente dopo 11 giorni con..un saggio ELISA .In questi metodi standarlizzat .non si..aggiunge .alcun..linfocito di.donatore, .a produzionedi virus può_essere stabilita in picogrammi di p24/ml/200.000 cellule (metodo sviluppato li nuovo).
- Titolazione delle cellule:,si effettua un i solamento del virus partendo da un numero crescente li linfociti di pazienti (ad esempio 106, 105 104_).
- Determinazione del titolo di plasma che for nisce il numero dei virus infettivi nel.plasma. .
Risultati
I seguenti risultati venivano ottenuti su 4 Dazienti nello stadio 6 di Walter-Reed. L'app1icazio ne dell'acido alfa-lipoico veniva effettuata tramite infusione di una soluzione di acido alfa-lipoico del la seguente composizione: 10 mi di soluzione acquosa contengono 250 mg di acido alfa-lipoico nella forma del sale con l'etilendiammina (= 323 mg di sale) com ,di 0 ,350 ng/ml.
14 .giorni dopo l'inizio della terapia questo Evalore calava a 0,05 ng/ml, e quindi cadeva fino al giorno 29 ancora ulteriormente (a 0,025 ng/ml) e quin di.saliva,ad un valore di 0,25 ng/ml fino al termine Jdella terapia. L'isolamento del virus (metodo standard_) era positivo durante l1intera terapia.
„Paziente 2.(Ro..5.0.kg; stadio 6 si.Walter Reed)
La fase di terapia durava 21 giorni in cui in tjllaje si somministrava il medicamento soltanto per 17 giorni. La dose totale era di_ 32 g. Il dosaggio. era di 1 q dopo due giorni. 3 g ad 8 giorni, 4 g ad. giorno
..La deterrminazione del.livello di antigene.p24 nel plasma 1'isolamento,del virus con titolazione delle.cellule e titolazione,del plasma venivano effe tuate in questi pazienta.
Il livello,.di antigene p24 del plasma era pri ma del trattamento al valore costante di 0,4 ng/ml. Questo valore calava in vicinanza d.i 10 volte. Il ti tolo di cellule prima_del trattamento era di 1000 cioè il virus poteva essere isolato soltanto da 1Q3 !cellule (metodo standard). Nel corso della terapia questo valore aumentava di 2 punti logaritmici, e cioè il virus poteva essere coltivato soltanto da 105 cellule. Prima della terapia -il.titolo di plasma era di 100. Questo valore calava già poco dopo l'inizio della terapia al valore di.zero. Verso la fine e dopo là conclusione,della terap.ia, viera.una.-drastica di minuzione dell'intero.marcatoredi virusa L'isolamen-.to stesso del virus.di.ventava ripetutamente negativo,
Paziente 3.(Pal; stadio..6 Walter-Reed) La.dose totaledi acido.alfa-lipoico di _104 g ìn 26giorni viene somministrata durante_la fas di terapia di 27 giorni. Al giorno 2 venivano somministra· ti 2 g/giorno, accora a 2 giorni 3 g/giorno , ad 1 giorno 4 g/giorno, a due giorni_5 g/giorno, a tre giorni 6g/giorno .Dopo 1 giorno di assenza di terapia; due.giorni a_.6_g/giorno, epoi riduzione.della dose ad L.9..per..4 giorni a causa di una trombopenia_in.aumento. .Poi_un giorno a .3 g, .6.giorni a 6 g/giorno, e quindi a causa di una rinnovata ripresa della tromboc itemia (paraprim-effetto collaterale) una riduzione ’ della dose ad 1 g per tre giorni ed 1 giorno a 2 g/ giorno. Quindi termine della terapia secondo il piano della stessa. Ad 11 giorni veniva somministrata in totale la dose massima di 6 g/giorno.
In questi pazienti veniva misurato un livello. di antigene p24 nel plasma (sempre negativo), e si effettuava l'isolamento del virus come pure la titolazione del plasma (sempre negativa). Prima dell'inizio della terapia la produzione di antigene p24 in pico-'. grammii/ml/200.000 cellule era di circa 10. Questo calore raddoppiava al quinto giorno.della terapia, fino poi al ventottesimo giorno di continuo diminuendo al valore zero. Dopo.la fine della terapia questo valore nuovo, lentamente.saliva.
Paziente 4 (Pag 7.5 .kg; stadio 6_di Walter-
fase-delia terapia..1.9 giorni. .Dose_totale di acido .alfa-lipoico: .82,7.5 g..Terapia dal 22/5/1990 con infusione lenta.di.acido,alfa-.lipoico per 20-24 are al.giorno. Dosi: 2 giorni 2o. 9 giorni 4 g. 1_ giorno 3.g, 1.giorno .2,75 g, 3 giorni 6 g. 1 giorno 7 g,.2 giorni 6.g. Trattamento come,infusione lenta,di 20-24 ore con una pausa di mezza giornata una sola volta.
Parametri globali {livello di antigene p24 nei. plasma), isolamento del virus con titolazione cellula re (titolazione del plasma) venivano misurati in que¬
isti pazienti e trovati positivi e venivano quindi misurati durante il corso della terapia. Il livello di antigene p24 nel plasma che poco prima dell'inizio della terapia e fino all'inizio della stessa variava, .intorno ai valori ai 0,070 ng/ml, cadeva fino al va-. iore di 0,005 ng/ml al giorno 18 di terapia. Dopo il. .termine della terapia il livello di nuovo saliva fi-, no ai valori iniziali.
Produzione di p24/ml/200 .000.cellule poco prir ima della terapia pari ad 8 pg/ml..Fino .al termine della terapia questo valore diminuìva del.755 e dopo il .termine,della terapia.non'saiiva.in.maniera note vole. A.questo momento il.paziente veniva.sottoposto aggiuntivamente alla terapia AZT. Il titolo plasmatico che prima dell'inizio della terapia era di 10, durante la terapia_cadeva al..valore di 0, ed_oscillava a l termine della terapia e_successivamente intorno al va lore di prima_dell'inizio della terapia erano chiaramente rivelabili i virus da 2 x 106cellule..Al t.e.rmine della terapia i virus erano.ancora,poco. rivelabili (nell'intervallo equivalente). Dopo. i l ter nine della terapia i risultati nuovamente^ eggioravano. ii Concludendo si presentavano i seguenti risultati: con terapia effettuata con tioctacido (Thiocta cid) il livello di antigene p24 nel plasma chiaramen te .positivo (casi 1 e 2) in un breve,inte.rva1lo di. tempo (circa 14 giorni) diminuiva ad almeno 1/10 del suo valore iniziale.
Negli isolamenti di virus da linfociti di paz ienti, in tre casi (casi 2, 3 e 4) si poteva dimo- . strare in maniera chiara una scarsa produzione di vir rus nel corso della terapia. In due pazienti (casi 2. e 3) il risultato diventava interamente negativo. Il titolo di plasma positivo parimenti diminuiva nel corso della terapia fino al valore di 0 (casi 2 e 4)
Questi risultati mostrano che in pazienti i quali presentano marcatori virologici chiaramente misurabili, sotto,terapia con tioctacido si verifica un_.notevole miglioramento,di questi. parametri e quin di con.un trattamento di lunga durata con acido .alfalipoico si.può.contare su di un'azione positiva sull' intero .aspetto della malattia..
La-direzione-dell'azione-dei composti-della formula.I secondo la presente invenzione-è.chiaramen te nel.senso dell'azione contro i retrovirus paragonabile nel modo migliore con l'azione della già notai sostanza impiegata come medicamento costituita da imnunotiolo (sodio-dietilditiocarbonato), sebbene a dif ferenza da questa viene ad esempio represso l'effetto citopatogeno (CPE) tramite il composto della formula I in maniera chiaramente notevole, in particolare quando le sostanze vengano somministrate dopo l'infezione delle cellule.
Come indicazioni per i composti della formula si considerano ad esempio: i l trattamento terapeutico di .ammalati infettati.da...HIV, asin.tomatici come anche .sintomatici, in tutti gli stadi della sindrome da immunodeficienza (AIDS) secondo la comune classificazione. internazionale . Non vi sono controindicazioni .
Le.quantità di dosaggio e.le forme di impiego che vengono prese,in considerazion e oltre a quelle già in precedenza considerate.in particolare nell' ,ap plicazione pe r la lotta contro.i retrovirus sono Le composizioni farmaceutiche che contengono per questa applicazioni in generale tra 50 mg. e 3„g come dose principale, preferìbilmente da 100 mg fino ad 1 q ed in particolare 400 mg. ovvero da 500 mg ad g del componente_attivo della formula I secondo la presente inve nzione (preferibilm ente l'acido tioctico o l''acido diidrolipoico) . I valori_ raggiunti di azio ne/kg di peso corporeo dovrebbero essere tra 3,5 e 200 mg, preferibilmente tra 7 e 100 mg, in particola re tra 35 e 70 mg/kg di peso corporeo. Il principio attivo della formula I (cioè il composto della formu la I) deve essere ceduto lentamente dai preparati stessi. Questo vale anche per i componenti b della combinazione.
La somministrazione può essere effettuata ad esempio nella forma di pasticche, capsule, pillole, pasticche rivestite, aerosoli ovvero in forma liquida.
Come forme di impiego liquide si possono considerare ad esempio le seguenti: soluzioni alcoliche o rispettivamente acquose come pure sospensioni ed emu1sioni.
Le forme di impiego preferite sono ad esempio le pastioche,.1e quali contengono tra 100 mg e 2 g, ovvero le soluzioni, lequali contengono ..tra _10mg e .3,2 g/m) dil iquido di sostanza attiva..
La dose principale_.riguardante lasostanza.at-.tiva .della formula .1.può ad esempio essere
a.)_.nel.le forme di medicamenti pervia .orale tra 100 g.e3 preferibilmente tra 200mg_ed 1g , in particolare da 400.mg ad 1 g;
b) nelle forme di medicamenti per uso parente rale (ad esempio per via endovenosa o intramuscolar tra 100.mg e.12 g, preferibilmente tra 200 mg e 6 g, in particolare da 500 mg a 6 g;
c) nelle forme di medicamenti per l'inalazione (soluzioni o aerosoli) tra 100 mg e 2 g e preferibiIr piente tra 200 mg ed 1 g .
Le dosi secondo il paragrafo a) fino al para grafo c) possono ad esempio essere somministrate da una a sei volte al giorno 0 preferibilmente da una a! .4 volte al giorno ovvero come infusione lenta, ad e-, sempio con l'aiuto di un apparecchio "Infusoniaten" ; .(dispositivo di infusione per il dosaggio orario pre .ciso di una sostanza attiva disciolta).La dose giorna liera di sostanza attiva della formula I nell'uomo è ad esempio neil'intervallo.da 40 ad 80 mg e preferìbilmente da 40 a 60 mg per kg di peso corporeo nell applicazione parenterale (ad esempio nella infusione [lenta endovenosa i n un peri odo di 24 ore ) . In una ap plicazione,più lenta dose_eventualmentep uò essere lanche_aumentata,_adesemp io_finora 160 mg per kg di peso_corporeo nel periodo di 24 ore. Nell'appiicazione_per .via.orale 1a dose .giorna1iera.può ad esempio. essere_comp.resa tra 40 e 120 mq/kq _di.p_e_so...corporeo (In una.appiicazione.pi.ù 1unga.e.ventualmente.si può [avere . un aumento f i no . a 160 mg o anche 200 mg a l gior
ino per kg di peso corporeo);_la. dose principale è ad
.esempio 16 a.20...mg per kg di peso in cui questa [dose viene somministrata in maniera adatta 4 volte ai giorno. Preferibilmente la dose giornaliera di prin-;
icipio attivo della formula.I è di 4-6 giorni: i medi-!camenti contengono quindi preferibilmente da 1 a 1,5 g di composto della formula I in una formulazione ga lenica, per cui una tale dose preferibilmente viene :
[somministrata per 4 volte.
per il trattamento.si possono impiegare,ad esempio tre.volte al giorno da 1 fino a 4 pasticche pon un contenuto di 50 mg fino a 2 g, e preferibilmente di 400 mg ovvero 500 mg fino a 2 g di sostanza attiva ovvero ad esempio nella iniezione endovenosa da _ 1 a 4 volte al giorno una fiala/bottiglia da infusione ci 1 fino a 500 mi di contenuto con 200 mg fino a 6 g e in pnarticolare 500 mg fino a 6 g di sostarla_ attiva. Nella somministrazione per via orale la dose giorna 1iera minima è ad esempio di 300 mg; la dose iornaliera massima nella somministrazione per via orale non dovrebbe superare i 12 g.
Le dosi sopra assegnate si_basano sugli acidi Liberi della formula I. Nel ,caso in cui i compo st i della.formula I venissero impiegati nella forma de i 1oro sali, i_dosaggi/intervalli di dosaggio dati sono da aumentare_ in maniera corrispondente ai più_ elevati pesi molecolari.
Per 1a.combìnazìone della sostanza attiva corrispondente alla formula I (ad esempio l'acido alfalipoico) con il componente b, ad esempio AZI, entrambi i componenti possono essere miscelati ad esempio in un.rapporto di 1 a 100 fino a 100 ad 1,di sostanza attiva, in parti equimolari, in particolare in un rapporto di 1 a 10 fino a 10 ad 1, preferibilmente in un rapporto ai 1 a 3 fino a 3 ad 1 parti. Nel caso di na combinazione di sostanze attive della formula I ad esempio l'acido a1fa-1ipoico) e alfa-interferone ntrambi i componenti possono essere ad esempio nel rapporto: 50 mg-6 g di composto della formua I (componente a) contro 8 x 10 unità enzimatiche
5
ino ad 1 x 10 unità enzimatiche di alfa-interferoe, in particolare 0,5-3 g di-componente a contro 1-x 10 unità enzimatiche di alfa-interferone.
Nella combinazione di sostanze attive della formul I e altri.,componenti.secondo il paragrafo b) ntrambi i componenti_possono essere presenti come m; cela. Incenerale tuttavia ι componenti sonosepara t i l'uno dall'altro in una formulazione galenica,per la quale si considerano le formulazioni galaniche fi ora già note: ad esempio uncomponente come pasticca come pasticca laccata, l'altro componente come polere, entrambi in una capsula e opposte; un componen e nella forma di pezzetti, l'altro come polvere, pa sticca rivestita o pasticcaa e opposti, e in cui ntrambe le forme a.d esempio sono in una capsula; overo in forma di pasticche a più strati o di pastiche con rivestimento. Ad esempio si può citare il liro di Karl Thoma, Arzneimittelstabilitat, Frankfurt 976, ad esempio le pagine 207 e seguenti.
La combinazione secondo la presente invenzione può.però anche presentarsi come un prodotto nel quale r ispettivamente entrambe le sostanze attive principali sono in formulazioni completamente separate l'una. dal l'altra,_in cui in particolare il componente b,.ma_ anche entrambi i componenti (a e b) sono contenuti..in fiale e/ovvero palloni da infusione, cosi che risulta. anche possibile una somministrazione separata o .graduata nel tempo.
Nel caso che siano presenti tali formu1azioni completamente separate, queste sono regolate l'ima rispetto all'altra e contengono le rispettive sostan-r ze attive nell'unità di dosaggio nelle stesse quantità e nei corrispondenti rapporti ponderali nei qual esse possono essere presenti nella miscela combinata.;
In un prodotto per l'impiego separato, è.anche possibile che entrambi i componenti della combinazione .non vengano somministrati simultaneamente. In tali casi ad esempio la sostanza attiva della formula I. può essere somministrata come infusione lenta (dose ad esempio di 2-5 g al giorno) mentre l'altro compo-; nente b viene somministrato simultaneamente (dose ad; esempio di 50-800 mg ovvero 1-8 x 106 unità enzimati-' che, preferibilmente per via intramuscolare) ovvero anche come infusione lenta al giorno oppure la sostanza attiva della formula I può ad esempio essere som-, ministrata 4 volte al giorno (dose principale ad esempio di 0,5-2 g) e l'altro componente b simultaneamente (dose ad esempio di 50-200 mg o rispettivamente di 0,5-3 x.10 .unitàenzimatiche ) E possibile inol (tre ad esempio far seguire da uno a tre dosi u1terio-Iri del componente b (ad esempio tra .50 e 200 mg o rispeL1 1vamente 0,5-3 x 10 unità enzimatiche; a distan za rispettivanente di_6 e/ovvero 12 ore.
.I preparati/prodotti.secondo la presente inven zione possono preferibilmente anche contenere vitamine aggiuntive in.partιco1are 1a vitamina.B e/ovvero 1a vitamina E.
_ La tossicità acutadell'acido alfa_lipoico su topo (ottenuta tramite _il valore di D.50 mg/kg; mete do secondo Miller e Taιnter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57 (1944), 261) è ad esempio nelle appiicazio ni per via orale pari ad oltre 400 mg/kg di peso cor poreo, mentre quella dell'acido diidrolipoico è maggiore di 200 mg/kg di peso corporeo nel topo.
Esempì
Esempio 1
Pasticche contenenti 50 mg di acido S- rispet .tivamente R-a1fa-11poico
250 g di acido S-alfa-Iipoico vengono macinat ai acqua per iniezioni fino al volume di 10 litri e quindi filtrata attraverso un filtro.a.membrana con ampiezza dei pori di 0,2 micrometri con un pre-filtrp di fibra di vetro. Il filtrato viene.introdotto in condizioni asettiche fino a 2 mi in fiale sterilizzate del volume di 2 mi..
Una fiala contiene in 2 mi di soluzione per iniezioni. 50 mg.di acido S-alfa-lipoico come sale di Trometamol .
In maniera analoga si preparano_fiale,contenenti acido R-alfa-lippicoise si_ introduce invece di 250 g di acido S-alfa-1ipoico l'eguale quantità di ac.ido_._R-alfa-lipoico.
Esempio 3
.Fiale.con 250 mg di acido diidrolipoico in .10 mi di soluzione per.iniezione
60 g di Trometamol ed 1_g di acido etilendiamminotetraacetico , come sale bisodico vengono.disciol· Iti in 1,8 litri di acqua per iniezioni. La soluzione; viene sottoposta a gorgogliamento di azoto per 30 miy nuti. Con ulteriore gorgogliamento di azoto si effetr !.tua la dissoluzione nella miscela stessa di 2 g di sodio bisolfito e poi 50 g di acido diidrolipoico. La soluzione viene portata ad un volume di 2 litri con laequa per iniezioni, che era stata sottoposta a gorgo gl i amento di azoto. Dopo accurata miscelazione la so luzione viene filtrata su di un filtro a membrana con ampiezza dei pori di 0,2 micrometri, e il filtrato viene portato al volume completo di 10 mi in condizioni. asettiche in fiale sotto precedente.gorgogliamento di_azoto e successivo gorgogliamento di azoto.
Una fiala contiene in 10 mi di soluzione una 'quantità..di 250 mg di .acido diidrolipoico come,sale di Trometamol.
Claims (1)
- R I VENDICAZ ION Inella quale .X.rappresenta un atomo di idrogeno oppure _ entrambi i simboli X rappresentano un legame..semplice tra entrambi gli atomi di zolfo; Y_ rappresenta.un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchilico di 1-6 C, e »n rappresenta un numero variabile da 1 a 10, ovvero i iloro.sali terapeuticamente impiegabili ad eccezione dell^acido alfa-lipoico e diidrolipoico, ; quali sono caratter izzati dal fatto che l'unità di dosaggio per ii preparati solidi o rispettivamente semisolidi contiene da 20 mg a 6 g, in particolare da 50 mg a 2 g, preferibilmente da 100 mg ad 1 g in.totale della sostanza attiva della formula I, ovvero dal fatto che si tratta di soluzioni, di sospensioni o rispettiva mente di emulsioni, le quali contengono da 0,2 mg a 800 mg per mi, preferibilmente da 10 mg a 500 mg, in particolare da 40 mg a 200 mg per mi in totale di so-S:tanza attiva della formula I ovvero un suo sale far-· maceut icamente.impiegabile. ,2. Medicamenti.che contengono acido alfa-lipoico, caratterizzati dal .fatto che l'unità di dosaggio per i preparati solidio rispettivamente semisolidi contiene da 51 mg fino a 6 g, in particolare da 100 mg fino a 2 g, preferibilmente da 200 mg fino ad 1 gi di_acido aliaciipoico ovvero un suo sale farmaceutica-(nente_impiegatile, ovvero dal fatto che si tratta'di soluzioni iniettabili, le quali contengono da 26 mg 'ino a 500 mg per mi, preferibilmente da 50 mg a 200 ! mg, in particolare 100 mg per m acido alfa-lipoico o un suo sale farmaceuticamente impiegabile, e dal fatto che si tratta di soluzioni, sospensioni o emulsioni da bere, le quali contengono da 0,2 mg a 500 mg per mi, preferibilmente da 1 mg fino a 50 mg per mi,: in particolare da 5 mg a 10 mg per mi, di acido alfalipoico o un suo sale farmaceuticamente impiegabile.' ; 3. Medicamenti contenenti acido diidrolipoico, caratterizzati dal fatto che l'unità di dosaggio per. i preparati solidi o rispettivamente semisolidi con-, tiene da 601 mg fino a 6 g, in particolare da 610 mg. a 2 g preferibilmente 650 mg fino ad 1 g di acido diidrolipoico ovvero un suo sale farmaceuticamente im piegabile, ovvero dal fatto che si tratta di soluzion ì, sospensioni o rispettivamente emulsioni, le quali (contengono jia 182-mg/ml fino a 1137 mg/ml e preferi-!bilmente da 200 mg/ml a 1000 mg/ml, in particolare d(a 300^mg/ml a 500 mg/ml di acido diidrolip poico un suo sale farmaceuticamente impiegabile-5. Medicamenti secondo la rivendicazione 4, (caratterizzati dal fatto che le soluzioni che conteng no come sostanza attiva almeno un composto della formula I, contengono agenti stabilizzanti e/ovvero mezzisolventi. 6. Medicamenti secondo la rivendicazione 5, ca .ratterizzati dal fatto che come agenti stabilizzanti o rispettivamente mezzi solventi vengono impiegate le . .seguenti sostanze: alcoli alifatici aventi da 2 a 4 atomi di carbonio, i quali contengono 1, 2 o 3 gruppi ossidrilici, glicoli polietilenici .con .pesi molecolari compresi,tra 200 e 600;.i.comuni...composti.organici_ fisiologicamente accettabili .costituiti da.ammidi .organiche, alfa-amminoacidi natura li ,.ammine alifatiche, lidrossietilteofil 1ina,.Jrometamol , ..etere monometilico del glicole dietilenico.nella quale X..rappresenta,un.atomo..di.,idrogeno oppur entrambi i gruppi X rappresentano un legame semplice. tra entrambi gli atomi di zolfo; Y rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchilico di 1-6 C e n rappresenta un numero variabile da 1 a 10 ovvero i suoi sali terapeuticamente impiegabili ad eccezione dell'acido alfa-1 ipoico e dell'acido diidrolipoico viene trattato con i veicoli e/ovvero mezzi diluenti. farmaceuticamente impiegabili o rispettivamente altre sostanze ausiliarie farmaceuticamente accettabili cosi da ottenere preparati farmaceutici o rispettivamen .te viene trasformato in una forma terapeuticamente .impiegabile. 8. Procedimento per la produzione di un medica ]mento, il quale procedimento è caratterizzato dal fatΪ to che almeno un composto della formula In.cui X rappresenta un atomo di idrogeno o entrambi simboli_X rappresentano,un legame semplicentra enramb.i_gli.atomi.,di zolfo; Y.rappr.esenta.un atomo.di drogeno oppure un gruppo alchilico di 1-6 C e n rapresenta un numero variabile da 1 a 10, o i suoi salì erapeuticamente. impiegabili, ad eccezione.dell'acido lfa-1ipoico e dell'acido diidrolipoico, con veicoli ovvero mezzi diluenti o rispettivamente altre ostanze ausiliarie farmaceuticamente impiegabili viìe trattato cosi da costituire preparati farmaceutici rispettivamente viene trasformato in una forma teraeuticamente impiegabile, in cui l'unità di dosaggio er i preparati solidi o rispettivamente semisolidi contiene da 20 mg a 6 g, preferibilmente da 50 mg a 2 g, in particolare da 100 mg fino ad 1 g in totale della sostanza attiva della formula I, ovvero dal fatto che si tratta di soluzioni, sospensioni o rispet .tivamente emulsioni le quali contengono da 0,2 mg ad. .800 mg per mi, in particolare da 10 mg a 500 mg, preferibilmente da 100 mg a 200_mg per mi in totale del. composto attivo della formula I ovvero un suo sale fa rmaceuticariente impiegabile. 9. Procedimento per la produzione.di un medicamento, il quale procedimento è caratterizzato,da1 fatto che l'acido a1fa-1ipoico\_o.1.'.acido diidro1ipoico : 'sono trattati con veicoli e/.ovvero,mezz.i..di1uen.ti.o ; fispettiva~ento altre sostanze ausi.liane, tutti farmaceut icamente impiegabili,_cosi da ottenre repara-;ti farmaceuticj o sono rispettjvanente trasformati in una forma terapeuticamente i_mpfegabile in cui l'unit-d di.dosagg1o.per i.p.repara.ti-sol.i.d.i_o...rispettivamente.semisoìidi .nel caso dell'acido aifa-lipoico.conti.e-|ne da 51...mg.a 6_g,.e.preferibilmente,da .1.00 mg.a 2 g., .in particolare 200 mg fino.ad 1 g di acido alfa-lipoi■ co o un suo.sale farmaceuticamente impiegabile, ovvero dal fatto che nel caso.dell'acido alfa-1ipoico si tratta di soluzioni iniettabili, che contengono da 26 mg a 500 mg per mi, preferibi1mente da 50 mg a 200 mg e in particolare 100 mg per mi di acido alfa-lipoico o un suo sale farmaceuticamente impiegabile, ovvero dal fatto che si tratta di soluzioni, sospensioni o emulsioni da bere, che contengono da 0,2 mg a 500 mg per mi, e preferibilmente da 1 mg a 50 mg per mi, in. particolare 5 mg fino a 10 mg per mi di acido alfalipoico o un suo sale farmaceuticamente impiegabile,, e in cui l'unità di dosaggio per i preparati solidi o rispettivamente semisolidi nel caso dell'acido diidrolipoico contiene da 601 mg fino a 6 g, ed in particolare da 610 mg fino a 2 g, e preferibilmente da 650 mg ad 1 g di aci'do diidrolipoico o un suo sale farmaceuticamente impiegabile, ovvero dal fatto che si tratta di soluzioni,_ sospensioni o rispettivamente ernulsioni che contengono da 182 mg/ml_ a 1137 mg/ml e areferibilmente da 200 mg/ml a 1000 mg/ml, in particòlare 300 mg/ml fino a 500.mg/ml di acido diidrolipoi- co o un suo sale_.farmaceuticamente impiegabile 10. Procedimento per la produzione di un medicamento, caratterizzato dal fatto che un composto deìila formula I o un suo sale farmaceuticamente impiegar bile viene miscelato con uno o più dei seguenti comppsti: amidi, ciclodestrina, urea, cellulosa, derivati! di cellulosa, lattosio, formalina-caseina, amidi mo-, dificati, stearato di magnesio, fosfato acido di ca1-ciò, acido silicico, talco, la miscela ottenuta viene eventualmente granulata o ridotta in pezzetti con una soluzione acquosa o alcolica la quale può contenere ; come componenti gelatina, amidi, polivinilpirrolidonè, copolimero di vini1pirro1idone-acetato di vinile e/ovvero poiiossietilensorbitano monooleato, il materia-, le granulato o i pezzetti eventualmente sono omogeneizzati con una o più delle sostanze ausiliarie sopra citate, e la miscela viene pressata per formarne pa-: sticche oppure viene introdotta in capsule o in sacchetti nelle unità di dosaggio a) che per il caso in cui_si tratta di composti,della formula I con esclusione dell' acido alfalipoico dell'acido diidron poico, contengono da_20 mg a_6 g,in particolare da 50 mg a 2 g, premeribil- mente_da__100 mg ad 1 g come quantità totale della so istanza_attiva I o di un suo_sale;_ b),.che_per i.l caso in_cui._si._tratta.dell'acido alfa-lipoico, contengono da 51 mg a 6 g, in particol are. da 100 mg a 2 g , preferi bilmente da . 200 mg ad 1 g , di acido alfa-lipoico o.di un suo sale; c) che per.il caso in cui si tratta dell'acid di idrolipoico, contengono da 601 mg a 6 g, e in particolare da 610 mg a 2 g, e preferibilmente da 650 m a 1 g, di acido diidrolipoico o di un suo sale. 11. Procedimento per la produzione di un medi camento, il quale procedimento è caratterizzato dal fatto che un composto della formula Ioppure un suo sale farmaceuticamente impiegabile viene omogeneizza to e/ovvero emulsionato ad una temperatura compresa . tra 20°C e 100°C, eventualmente in presenza di uno o. più emulsionanti e/ovvero agenti formatori di complessi, con almeno una delle seguenti sostanze così ca formare una miscela: acqua, glicerina, paraffina, vasellina, alcoli alitatici aventi da 12 a 25 atomi di arbonio, acidi monocarbossilici alitatici aventi da 5 a 20 atomi di' C, sorbitano-monopalmitato, estere ; di acido grasso di poliossietilenpoliloo, alcoli a l i -f.atici di basso peso.mo1ecolare_monovalenti o_polivaenti,,g1iceridi di acidi grassi,_paraffine, Silicon glicole polietilenico, in cui una tale miscela rappreenta.un preparato spalmatale e _ a) per il caso in cui si tratta c: co-posti corrispondenti alla formula I.con esclusione delibaci do diidrolipoico, contiene da 0,1 a 50 % in peso, e n particolare da 0,5 a 20 e preferibi1mente da 1 0 % in peso come quantità totale della sostanza attiva I (con inclusione dell'acido alfa-1ipoico) ovveirò un suo sale; b) per il caso in cui si tratta di acido didrolipoico, contiene da 21 a 99, in particolare da 25 a 70 e preferibilmente da 30 a 40 % in peso di aci to diidrolipoico o di un suo sale. 12. Procedimento per la produzione di un medicadente li quale precedieente e caratteri zzato dal fatto che un composto della formula ovvero un suo sale farmaceuticamente impiegabile viene disciolto a temperature comprese tra 20°C e 100°C, eventualmente in presenza di un agente formatore di complessi e/ ovvero di un agente emulsionante in.aequa, in alcoli fisiologicamente accettatili, in dinetilsolfossido, in ossido di polietilene 0 in oli 0 miscele di questi, ed eventualmente la soluzione cosi ottenuta viene acaiz ionata di una tale quantità di acqua, di alcool, ci dimetiisclfossico, di ossido di polietilene 0 di olio, che la soluzione finale., la sospensione finale o l'emulsione .finale a) per.il caso in cui.s tratti di composti corrispondenti .alla formula .1.con esclusione dell'a cido alfa-lipolic e dell'acido diideolipoico, contiene da 0,2 mg ad 800 mg per ml, e in. particolare da 10 mg a 500 mg, preferibilmente ca 100 mg a 200 mg per mi ai quantità totale nella sostanza attiva della formula I di un suo sale; b; per il case in cui si tratti di soluzioni iniettabili dell'acido alfa-lipoico, contiene da 25 mg fino a 500 mg per mi, e in particolare eia 50 mg a 200 mg, preferibilmente 100 mg per mi di acido alfalipoico di un suo sale; c) per il caso in cui si tratti di soluzioni,. sospensioni o rispettivamente emulsioni da bere dell1 acido a1fa-11poico, contiene da 0,2 mg a 500 mg per . mi, preferitiIrniente da 1 mg a 50 mg per mi, e in particolare da 5 mg a 10 mg per mi di acido difa-1ipoico o.di un suo sale farmaceuticamente impiegabile, d) per il caso in cui si tratti di acido diidro 1ipoico, contiene da 182 mg/ml a 1137 mg/ml e preferibi lmente da 200 mg/ml fino a 1000 mg/ml, e in particolare da 300 mg/ml a 500 mg/ml di acido diidre ;11ipoico o un suo sale farmaceuticamente_impiegabile. 13. Procedimento per la produzione di.un medi camento secondo una-o più delle precedenti rivendica zioni -di-procedimento il quale -è caratterizzato dal fatto che 1.a.preparazione di.questo.medicamento, che contiene come sostanza attiva almeno un composto del ia formula I viene effettuata u1teriormente con aggiunta dei comuni agenti stabilizzanti e/ovvero mezz solventi. 14. Procedimento per la produzione di un medi camento secondo una o più delle precedenti rivendica zioni di procedimento, caratterizzato dal fatto che come stabilizzatori o rispettivamente mezzi solventi .vengono aggiunte le seguenti sostanze nella preparazione: alcoli alifatici di 2-4 C che contengono 1, 2 0 3 gruppi ossidrilici, glicoli polieti1enici con pesi molecolari compresi tra 200 e 600; le ammidi organiche, gli alfa-amminoacidi naturali, le ammine alifatiche, idrossietilteofillina, Trometamol, etere, monoetilico del glicole dietilenico, tutti come composti fisiologicamente accettabili. .15. Impiego dei composti corrispondenti alla formula Iin cui X rappresenta un atomo di idrogeno oppure en-' trambi i simboli X rappresentano un legame semplice -tra entrambi gli atomi di.zolfo; Y rappresenta un a tomo di idrogeno oppure un alchile di 1-6 C è un: numero da 1 a 10, oppure i loro sali terapeuticamente accettatili. 17. Medicamento secondo la rivendicazione 16 caratterizzato dal fatto che esso contiene i comuni veicoli, mezzi ausiliari e/ovvero mezzi solventi farmaceuticamente impiegati. 18..Medicamento secondo.le rivendicazioni 16 o 17.,.caratterizzato..dal fatto che esso contiene le lo Stanze attive della formula I in tale quantità che ip pna appiicazione .effettuata .una o più volte giornal nente_nel corpoè _presente un livello di attività com-. preso tra 3,5 e 200 mg/kg di peso corporeo. 19. Procedimento per la produzione di un medi camento per la lotta contro malattie che sono causate da retrovirus, il quale procedimento è caratterizzatp dal fatto che i composti della formulasenta un numero variabile.da 1.a 10 ovvero i loro sa-, li terapeuticamente.accettabi1i con i comuni veicoli,; mezzi ausiliari e/ovvero mezzi diluenti farmaceuticamente impiegati sono formulati cosi da dare un medica mento per.il trattamento di malattie provocate da retrovirus. 20. Prodotto per la lotta contro i retrovirus, caratterizzato dal fatto che" esso contiene accanto ai comuni veicoli e/ovvero mezzi diluenti.-o rispettiva mente_le comuni.sostanze_.ausiliarie farmaceuticamente mpiegate Ib) un'altra sostanza ad azione contro i retro-Virus ovvero un sale fisiologicamente accettabile di entrambe le sostanze attive, in una quantità che produce un'azione sinergica, e è presente in una forma la quale permette un impiego di entrambe le sostanze attive con azione terapeutica sia globale che .separata.._ . 21. Prodotto secondo la rivendicazione 20, caratterizzato dal fatto che l'altra sostanza ad azione contro i retrovirus è l.a_..azidotimidina (AZT), la di-, sesossiinosina (ODI).l'alfa-interferone ovvero,la di-. sesoss icitidina (DDC). . .22. Prodotto secondo .le rivendicazioni 20 o 21 , caratterizzato dal fatto che nella combinazione per 1_p_arte in peso di un composto della_formula (componente attive I c rispe ..varene compcnente a) rispettivamente da 0.01 a 100 parti in peso deli'altro componente secondo i1 paragrafo b) ovvero per 1 mg.di ..componente.attivo .1 (componente..a) rispettivamente..20.-200.000 inità enzimatiche del l'altro componenie seccndo b) sono impiegate._ _ 23 . Prodotto,secondo.una o.più.delle.rivendicazioni 20-22, caratterizzato dal fatto che nell'uni tà di.dosaggio.1a combinazione contiene da 50 mg a 6 g, .preferìbilmente da 200 mg a 2 g di componente attivo I e da 10 mg a 300 mg preferibilmente da 50 a 200' mg o rispettivamente 5 x 105 unità enzimatiche fino ad 8 x 10 unità enzimatiche, preferibilmente 1 x 10; fino a 4 x 10b unità enzimatiche dell'altro componente secondo il paragrafo b). 24. medicamento/prodotto secondo una o più de l l e ri vendicaz i oni precedenti, caratterizzato dal iatto che esso contiene in aggiunta vitamine, prefe-‘ribilmente la vitamina B1 e/ovvero la vitamina E. 25. Procedimento per la produzione di un prò-'dotto secondo una o più delle rivendicazioni 20-24, caratterizzato.dal fatto che.una parte in peso .del. Componente attivo _I e 0,01.fino.a 100 parti in peso rispettivamente da 20 a 200,000_unità enzimatiche de ll'altro componente secondo il paragrafo b), in_cu le sostanze attive possono anche essere presenti nel la forma dei loro sali, sono trattate insieme con i Comuni veicoli e/ovvero mezzi diluenti o rispettivamente le comuni sostanze ausiliarie, tutti_ impiegati farmaceuticamente, come pure eventualmente con aggiu ta di vitamine, così da ottenerne prodotti i quali contengono nella unità di dosaggio,da.50.mg fino a 6 g di componente attivo I e da 10 a 300 mg o rispetti vamente .da 5 x 1.0 „fino ad.8 x 10 unità enzimatiche dell'altro componente secondo il paragrafo b).
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ATE162715T1 (de) * | 1991-07-05 | 1998-02-15 | Asta Medica Ag | Verwendung von schwefel enthaltenden carbonsäuren zur bekämpfung von pathophysiologisch bedingten erregungsstörungen |
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US5569670A (en) * | 1992-06-05 | 1996-10-29 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Combination medications containing alpha-lipoic acid and related |
DE4218572A1 (de) * | 1992-06-05 | 1993-12-09 | Asta Medica Ag | Synergistische Kombination von Arzneimitteln enthaltend als Wirkstoff alpha-Liponsäure, Dihydroliponsäure, deren Metaboliten sowie die oxidierten und reduzierten Enantiomere der alpha-Liponsäure wie die R-alpha-Liponsäure oder S-alpha-Liponsäure sowie Metaboliten der alpha-Liponsäure mit den Vitaminen A, B1-6, B12, C und E |
DE9213914U1 (de) * | 1992-10-15 | 1992-12-03 | Asta Medica AG, 6000 Frankfurt | Ampulle und Infusionslösung von Thioctsäure in Form der wasserlöslichen Salze der Thioctsäure |
EP0690709A1 (en) * | 1993-03-26 | 1996-01-10 | DINU, Constantin Romulus | Pharmaceutical composition for the treatment of certain viruses and autoimmune diseases and the procedure of its preparation |
DE4317173C2 (de) * | 1993-05-22 | 1995-06-14 | Asta Medica Ag | Verwendung von Dihydroliponsäure als Ophthalmologicum |
DE4345199C2 (de) * | 1993-05-22 | 1995-10-12 | Asta Medica Ag | Verwendung von Dihydroliponsäure zur Unterdrückung von Unverträglichkeitsreaktionen im Grenzbereich von Implantaten mit lebendem Körpergewebe |
DE4338508A1 (de) * | 1993-11-11 | 1995-05-18 | Asta Medica Ag | Arzneimittelzubereitungen enthaltend Thioctsäure oder Dihydroliponsäure in Form von Einschlußverbindungen mit Cyclodextrinen oder Cyclodextrinderivaten und in Form von Granulaten, Kau- oder Brausetabletten |
US5463093A (en) * | 1993-11-26 | 1995-10-31 | Garnett; Merrill | Palladium complexes and methods for using same in the treatment of tumors or Psoriasis |
DE4433764A1 (de) * | 1994-09-22 | 1996-03-28 | Asta Medica Ag | Darreichungsformen enthaltend alpha-Liponsäure, feste Salze von R-Thioctsäure mit verbesserter Freisetzung und Bioverfügbarkeit |
DE4439480C1 (de) * | 1994-11-08 | 1996-06-05 | Asta Medica Ag | Verwendung von D,L- alpha-Liponsäure und/oder ihren Enantiomeren, und/oder ihren Derivaten als Zusatz bei Erythrozyten-Flüssigkonserven für homologe und autologe Erythrozyten-Konzentrate und als Zusatz bei Erythrozyten-Kryokonserven für homologe und autologe Erythrozytenkonzentrate |
AU737038B2 (en) * | 1996-07-05 | 2001-08-09 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Anti-viral pharmaceutical compositions containing saturated 1,2-dithiaheterocyclic compounds and uses thereof |
WO1998023606A1 (fr) * | 1996-11-27 | 1998-06-04 | Fuji Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Derives dithio cycliques, remedes contre des maladies renales diabetiques, agents hypoglycemiques, agents hypolipidemiques et agents lenitifs contre les troubles digestifs |
US6090842A (en) * | 1998-03-10 | 2000-07-18 | The Regents Of The University Of California | Lipoic acid analogs |
US6905707B2 (en) * | 1998-05-28 | 2005-06-14 | Medical Research Institute | Controlled release arginine alpha ketoglutarate |
US20050085498A1 (en) * | 1998-05-28 | 2005-04-21 | Byrd Edward A. | Oral formulation of lipid soluble thiamine, lipoic acid, creatine derivative, and L-arginine alpha-ketoglutarate |
US6191162B1 (en) | 1998-05-28 | 2001-02-20 | Medical Research Institute | Method of reducing serum glucose levels |
US6197340B1 (en) * | 1998-05-28 | 2001-03-06 | Medical Research Institute | Controlled release lipoic acid |
US20040259895A1 (en) * | 1998-05-28 | 2004-12-23 | Medical Research Institute | Oral formulation of lipid soluble thiamine and lipoic acid |
US6136339A (en) * | 1998-08-21 | 2000-10-24 | Gardiner; Paul T. | Food supplements and methods comprising lipoic acid and creatine |
US6900338B1 (en) * | 1998-11-25 | 2005-05-31 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Scavenger compounds |
US6573299B1 (en) | 1999-09-20 | 2003-06-03 | Advanced Medical Instruments | Method and compositions for treatment of the aging eye |
DE10045904B4 (de) * | 1999-10-01 | 2007-07-12 | Degussa Gmbh | alpha-Liponsäure(-Derivate) enthaltende Retardform |
CA2385867C (en) * | 1999-10-01 | 2009-09-01 | Skw Trostberg Aktiengesellschaft | Sustained release form comprising alpha-lipoic acid or derivatives thereof |
US6664287B2 (en) * | 2000-03-15 | 2003-12-16 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidants |
EP1294353B1 (en) * | 2000-06-06 | 2006-03-22 | Basf Aktiengesellschaft | Use of an (r)-enantiomer of lipoic acid in cosmetics and dermatologicals |
DE10027968A1 (de) * | 2000-06-08 | 2001-12-13 | Asta Medica Ag | Mittel zur Therapie von Demenzen |
US6649610B1 (en) | 2001-05-23 | 2003-11-18 | University Of Central Florida | 2-oxo-1, 4-benzoxazine compounds for treatment of tuberculosis |
US6683110B1 (en) | 2001-05-23 | 2004-01-27 | University Of Central Florida | Methyl esters of substituted 4-oxo-2-butenoic acid for treatment of tuberculosis |
US6686496B1 (en) | 2001-06-08 | 2004-02-03 | University Of Central Florida | Treatment of myeloma |
US6852876B1 (en) | 2001-06-08 | 2005-02-08 | University Of Central Florida | Treatment of colon cancer |
US6602907B1 (en) | 2001-06-08 | 2003-08-05 | University Of Central Florida | Treatment of breast cancer |
AU2003219880A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-09 | Albany College Of Pharmacy | Methods and compounds useful in inhibiting oxidative and/or free radical damage and in the treatment and prevention of disease |
US7030154B2 (en) * | 2002-06-07 | 2006-04-18 | Juvenon, Inc. | Stability of lipoic acid |
DE10229995A1 (de) * | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Beiersdorf Ag | Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an alpha-Liponsäure |
US20040133938A1 (en) * | 2002-11-19 | 2004-07-08 | Yinghui Dan | Use of lipoic acid in plant culture media |
DE10318045A1 (de) * | 2003-04-17 | 2004-11-04 | Basf Ag | Stabile Ammoniumsalze der alpha-Liponsäure, ihre Herstellung und Verwendung |
JP4716666B2 (ja) * | 2003-05-21 | 2011-07-06 | 有限会社オガ リサーチ | α−リポ酸含有水性製剤 |
CN100422134C (zh) * | 2004-03-12 | 2008-10-01 | 北京天衡药物研究院 | 新的2-(α-正戊酮基)苯甲酸盐及其制法和用途 |
US20060213815A1 (en) * | 2005-01-28 | 2006-09-28 | Wille John J | Hydrocarbon fume suppression by higher vapor pressure temperature oils |
WO2006134609A2 (en) * | 2005-06-16 | 2006-12-21 | Mmi Corporation | Novel anticancer agent, methods for obtaining the same and pharmaceutical compositions thereof |
AP2008004567A0 (en) * | 2006-01-31 | 2008-08-31 | Parsroos Co | Use of a combination of ethanolic Rosa SP., UrticaDiaca and tanacetum vulgare extracts, further com prising selenium and aure and having been exposed to a pulsed electromagnetic field, for the preparation of a medicament for immunostimulation and/or tratment of HIV infections |
US7282225B1 (en) | 2006-09-27 | 2007-10-16 | Occular Technologies, Inc. | Composition and methods for improving retinal health |
EA014669B1 (ru) * | 2009-06-08 | 2010-12-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственный Центр Белагроген" | Препарат на основе интерферона |
CN107820422B (zh) * | 2015-05-21 | 2022-02-08 | 摩纳哥奥夫塔尔米斯公司 | 包含硫辛酸和类粘液状聚合物的眼用组合物 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA901960A (en) * | 1972-06-06 | Rossler Richard | PROCESS FOR STABILIZING .alpha.-LIPOIC ACID IN PHARMACEUTICAL SOLUTIONS | |
US2840505A (en) * | 1954-04-09 | 1958-06-24 | Du Pont | Process of treating animals for metal poisoning with thio-compounds |
US2875227A (en) * | 1955-05-11 | 1959-02-24 | Merck & Co Inc | Ephedrine salts of 7-carboethoxy-3-acetylthioheptanoic acid |
US2933430A (en) * | 1959-01-22 | 1960-04-19 | Du Pont | Lipoic acid compositions |
DE1617740B1 (de) * | 1967-09-25 | 1971-11-04 | Pfrimmer & Co J | Verfahren zum Stabilisieren von Alfa-Liponsäure |
DE1668887B2 (de) * | 1968-03-15 | 1976-06-16 | Ca-salz der 1,2 -dithia-cyclopentan - 3- valerian saeure gleich (thioctsaeure) | |
ZA716628B (en) * | 1970-10-15 | 1972-06-28 | Richardson Merrell Spa | Composition and method for treatment of hepatic disease and mental fatigue |
JPS5026516A (it) * | 1973-07-07 | 1975-03-19 | ||
US4100150A (en) * | 1975-11-04 | 1978-07-11 | G. D. Searle & Co. | Stabilization of interferon against mechanical stress using thioctic acid |
DE3273597D1 (en) * | 1981-11-28 | 1986-11-06 | Sunstar Kk | Pharmaceutical composition containing interferon in stable state |
EP0127012A3 (en) * | 1983-05-30 | 1987-05-27 | Suntory Limited | Antimutagenic agent and a method of reducing mutagenicity |
CH656382A5 (de) * | 1983-10-24 | 1986-06-30 | Sandoz Ag | Sulfoxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. |
JPS60146829A (ja) * | 1984-01-05 | 1985-08-02 | Rooto Seiyaku Kk | テストステロン5α−リダクタ−ゼ阻害剤 |
JPS60184011A (ja) * | 1984-03-02 | 1985-09-19 | Itaru Yamamoto | 免疫調節剤 |
EP0159519A3 (de) * | 1984-03-29 | 1987-02-04 | Asta-Werke Aktiengesellschaft Chemische Fabrik | Verwendung von Thioverbindungen zur Verhinderung des durch Cytostatika verursachten Haarausfalls |
GR860712B (en) * | 1985-03-16 | 1986-07-16 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
DE3512911A1 (de) * | 1985-04-11 | 1986-10-16 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 1,2-dithiolan-3-pentansaeure (thioctsaeure) |
DE3615710A1 (de) * | 1986-05-09 | 1987-11-26 | Hoechst Ag | Zubereitungen fuer die synthese von prostaglandinen und hydroxyfettsaeuren in biologischen systemen |
JP2543096B2 (ja) * | 1987-09-24 | 1996-10-16 | 松下電器産業株式会社 | 燃焼装置 |
EP0318891B1 (de) * | 1987-12-04 | 1992-01-02 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Injizierbare Lösung des Thioctsäuresalzes mit Trometamol und/oder basischen Aminosäuren |
DE3840076A1 (de) * | 1987-12-04 | 1989-06-15 | Asta Pharma Ag | Injizierbare loesung des thioctsaeuresalzes mit trometamol und/oder basischen aminosaeuren |
JPH01203336A (ja) * | 1988-02-09 | 1989-08-16 | Teikoku Seiyaku Kk | 経皮・口腔粘膜適用製剤 |
DE4002706A1 (de) * | 1989-02-09 | 1990-08-16 | Asta Pharma Ag | Arzneimittel enthaltend als wirkstoff dihydroliponsaeure |
EP0382066A3 (de) * | 1989-02-09 | 1992-01-08 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Verwendung von Dihydroliponsäure als Analgetikum, Antiphlogistikum und/oder Zytoprotektivum |
ES2115589T3 (es) * | 1989-11-09 | 1998-07-01 | Asta Medica Ag | Medicamento que contiene acido r-alfa-liponico o acido s-alfa-liponico como sustancia activa. |
JPH10203336A (ja) * | 1997-01-17 | 1998-08-04 | Aisin Seiki Co Ltd | アンチスキッド制御装置 |
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