IT9020084A1 - Processo per la preparazione di derivati di acidi 1, 2-diidro 3h pirrol (1, 2-a) pirrol-l-carbossilici e relativi intermedi - Google Patents
Processo per la preparazione di derivati di acidi 1, 2-diidro 3h pirrol (1, 2-a) pirrol-l-carbossilici e relativi intermediInfo
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Description
DESCRIZIONE
La presente invenzione ha per oggetto un processo per la preparazione di composti di formula I
L'invenzione riguarda inoltre nuovi intermedi utili per la preparazione dei composti I.
I conposti I sono noti da US 4232038 e da EP-A-53021.
In particolare l'acido 5-benzoil-l,2-diidro-3 H-pirrol (1,2-a) pirrolo-l-carbossilico (Formula I, R = H) è utilizzato in terapia come agente analgesico e antiinfiantnatorio.
I metodi di sintesi finora disponibili per la preparazione di composti I, descritti nei brevetti sopra citati, presentano una serie di inconvenienti quali l'uso di reattivi costosi come l'acido ciclopropilmeldrun o inquinanti carne 2-metilmercaptcpirrolo, basse rese lunghi tenpi di processo e difficile purificazione.
II processo oggetto dell'invenzione, che consente la preparazione di composti di formula I ovviando agli inconvenienti dei precessi noti, si basa sull'uso di intermedi di formula II o di formula V, essi stessi oggetto dell'invenzione:
dove X è Br o OH
i quali, dopo protezione del gruppo carbossi e trasformazione del gruppo OH in gruppo mesilossi o tosilossi, seno fatti reagire oon basi forti in solventi aprotici polari a dare, previo sblocco di gruppo protettivi, i conposti I.
o oon i corrispondenti complessi benzoilmorfolide-fosforo ossicloruro..
In alternativa al composto IV possono essere inpiegati derivati aperti dell'acido 2-ammino -4-idrossi- butirrico opportunamente protetti
alle funzioni idrossi e carbossilica.
I composti il sono trasformati nei composti I mediante apertura dell'anello lattonico e successiva condensazione della catena alifatica sull'azoto del pirrolo. I vari metodi descritti negli schemi 1 e 2 sotto riportati illustrano varie possibilità di attivazione della catena alifatica e di protezione, quando necessario, del gruppo carbossilioo.
Negli esempi sono riportate alcune tecniche di attivazione dell’ossidrile e di protezione del carbossile; naturalmente altre tecniche similari possono essere usate senza uscire dallo spirito della presente invenzione.
Nello schema 1, per reazione con acido bromidrico, i composti II seno trasformati nei prodotti VII (acidi 2(5 benzoil, pirril-2),2 (2 branoetil )acetici), i quali, per reazione con 2,3 diidropirano e acido paratoluen solfcalicò, sono trasformati negli esteri Vili che, per trattamento con sodio idruro in N,N dimetilformammide, ciclizzano a prodotti IX ; questi prodotti per idrolisi acida, sono trasformati nei conposti I.
Alternativamente i ccnposti VII possono essere direttamente fatti reagire con sodio idruro in N,N dimetilformanmide in eccesso. Si ottengono i ccrrposti I, anche se con rese minori e impuri di canposti II.
Secondo lo schema 2, per idrolisi dei composti lì con sodio idrato stechiometrico in metanolo, si ottiene il sale sodico X degli acidi 2-(5-benzoil, pirril-2)-2- (2-idrossietil)acetici che con benzilossimetilcloruro seno trasformati negli esteri benzilossimetilici XI. Questi ultimi cerposti XI sono fatti reagire con para-tosile cloruro per dare i tosilderivati XII, i quali, per reazione con sodio idruro in N,N dimetilformaninide e successiva idrolisi acida, SCOTO trasformati nei ccrrposti I.
I conposti XI possono essere anche fatti reagire con fosforo tribramuro per dare il bromoderivato che può reagire analogamente ai tosilderivati XII.
Questo metodo presenta il vantaggio di partire da prodotti molto semplici e poco costosi e di essere costituito da pochi passaggi.
L Alfa—amino—garrana-butirrolattene (XIII) è descritto da M.A.
Armstrong, su J.Am.Chem.Soc.vol.70, pg.1756 (1948).
I seguenti esempi, illustrano ulteriormente il processo dell invenzione.
1,8 g di alfa-amino, gamma-butirrolattorie bromidrato (IV) sono disciolti in 5,5 mi di acqua. La soluzione è raffreddata a 5°C e addizionata di 1,0 g di sodio nitrito e di 10 mi di cloruro di metilene.
Senza superare 0°C, 1 mi di acido solforico al 5% è aggiunto alla miscela che è agitata per ulteriori 10 minuti e poi aggiunta ad una miscela di 8,5 g di 2-benzoil-pirrolo fuso e 0,1 g di cloruro rameoso mantenuti a 80°C.
Durante l'aggiunta il metilene cloruro distilla e la miscela è mantenuta a circa 80<°>C. A fine reazione la miscela è ripresa con poco toluolo e crcmatografata su gel di silice usando, come eluente, una miscela di toluolo 80% ed etile acetato 20%.
La frazione ricca di prodotto è evaporata a secco ed il residuo bruno ottenuto è cristallizzato da esano.
Si ottengono 0,8 g (31,7% d.t.) di solido bruno con le seguenti caratteristiche analitiche:
ESEMPI 3
2-(5 benzoil-pirril-2) butirrolattone (II)
4 g di 2 (pirril-2) butirrolattone (V) ottenuto all esenpio 1 sono disciolti in 30 mi di Xilolo. La miscela è raffreddata a 10°C e addizionata di 5 g di benzoile cloruro.
La miscela di reazione è agitata a temperatura ambiente per 30' e poi scaldata a riflusso per 2 ore.
La miscela di reazione è raffreddata a temperatura ambiente, addizionata di 60 mi di acqua e 60 mi di Xilolo. Le fasi seno separate e la fase organica è evaporata a secco.
Il residuo è ripreso con toluene e crcmatografato su gel di silice usando come eluente una miscela di toluene 80% ed etile acetato 20%.
Dopo evaporazione del solvente della frazione ricca, il residuo è ricristallizzato da esano.
Sono ottenuti 4 g (59,2% del teorico) con le stesse caratteristiche del prodotto ottenuto all esempio 2.
9,5 g di benzoilmorfelide sono mescolati ccn 10 mi di POC13 e la miscela è lasciata a 30°C per 6 ore. La miscela raffreddata a 5°C è addizionata di 6,5 g di 2(Pirril-2) butirrolattone (V) ottenuto secondo l'esenpio 1, e 40 mi di metilene cloruro.
La miscela è agitata per una notte a 20-25°C; poi è addizionata di 50 mi di acqua e sodio idrato finche la fase acquosa ha pH alcalino. Dopo aver rifluito per 1 h, le fasi sono separate.
La fase acquosa è acidificata oon acido cloridrico ed estratta con 50 mi di metilene e cloruro. Dopo anidrifreazione su sodio solfato, la fase organica è evaporata a secco ed il residuo cromatografato su gel di silice usando, come eluente, una miscela di toluene 80% e acetato di etile 20%.
Dopo evaporazione del solvente contenente la frazione ricca, il residuo è ricristallizzato da esano; seno ottenuti 7 g (63,7% del teorico) di prodotto uguale a quello ottenuto all esempio 2.
ESEMPIO 5
Acido 5-benzoil-l,2-diidro-3H-pirrol-(l,2-a)pirrolo-l-carbossilico (I)
4 g di prodotto (II) ottenuto secondo gli esempi precedenti sono addizionati a 20 mi di acido bromidrico 33% in acido acetico.
La miscela è agitata a 20°C per 15 ore quindi è evaporata a secco sotto vuoto.
Il residuo, costituito dal prodotto (VII) grezzo, è ripreso con 15 mi di N,N dimetilformantnide anidra e distillata di fresco; la soluzione è raffreddata a 5"C e addizionata lentamente a 1,5 g di sodio idruro 60% in olio diluito con 10 mi di N,N dimetilformantnide. A fine aggiunta si lascia agitare la miscela per 3 ore a terrperatura ambiente e poi 3 ore a 60°C.
La N,Ν-dimetilformanmide è evaporata sotto vuoto; il residuo è ripreso con acqua e la miscela acidificata.
Il precipitato ottenuto è cromatografato su gel di silice usando una miscela eluente di toluolo 80% - etile acetato 20%; la frazione ricca è ricristallizzata da una miscela acqua-metanolo.
Si ottengono g 1,6(40% del teorico) del prodotto del titolo perfettamente uguale ad un carpione ottenuto secondo il brevetto US 4,232,038.
ESEMPIO 6
acido 5-benzoil-l,2-diidro-3H-pirrolo-l-carbossilioo (I)
6 g di prodotto (II) ottenuto secondo gli esempi precedenti sono addizionati a 30 mi di acido bromidrico 33% in acido acetico.
La miscela è agitata a 20°C per una notte e poi evaporata a secco sotto vuotto.
Il residuo è ripreso ccn toluene, addizionato di 2 g di 2,3 diidropirano e 0,3 g di acido para toluensolfonico. La miscela è agitata per 10 ore a 20°C.
Dopo evaporazione del solvente il residuo è ripreso con 10 ml di N,N dimetilformantnide e addizionato di 1 g di sodio idruro 60% in olio. La miscela è agitata a tenperatura ambiente per 3 ore, quindi è addizionata di 10 mi di acqua e di 3 mi di acido cloridrico concentrato e mantenuta in agitazione a 40°C per 6 ore. Trascorso tale tarpo, la miscela è raffreddata a 50°C e addizionata di 40 mi di acqua.
Il precipitato ottenuto è recuperato e cromatografato su colonna id gel di silice, usando come eluente una miscela di toluene 80% ed etile acetato 20%; la frazione ricca è ricristallizzata da acqua-metanolo.
Resa : g 3,6 (60% del teorico) di prodotto bianco in tutto corrispondente al prodotto ottenuto secondo il brevetto USA 4,232,038.
ESEMPIO 7
10 g (0,039 moli) di prodotto (II) seno addizionati a 50 mi di metanolo contenente esattamente 0,039 noli di sodio idrato.
La miscela è fatta bollire per 4 ore, poi è evaporata a secco. Il residuo, costituito dal prodotto del titolo, è un solido bianco violaceo, cristallino che è usato tal quale per le successive lavorazioni .
5 g del prodotto (X) , ottenuto secondo l esempio 7, sono disciolti in 20 mi di N,N dimetilformammide ed addizionati di 2,7 g di benzilossimetilcloruro e 0,3 g di ioduro di potassio. La miscela è agitata a 60°C per 5 ore, quindi è raffreddata a 20°C e addizionata di 2 mi di piridina e 3,7 g di paratoluensolfocloruro. Dopo 15 ore in agitazione a 40 °C, la miscela è addi zionata di 1,8 g di sodio idruro 60% in olio minerale, agitata a 40 °C per 3 ore e versata in 70 mi di acqua ghiacciata.
11 precipitato ottenuto è filtrato ed essicato sotto vuoto. Resa : 4 ,4 g (60,2% del teorico) .
4,4 g del prodotto ottenuto all esempio 8 sono disciolti in 15 mi di metanolo, addizionati di 1,1 mi di acido cloridrico concentrato e la miscela agitata a temperatura ambiente per 30 ore.
Trascorso tale tempo la miscela è addizionata di 70 mi di acqua. Il precipitato ottenuto è crcmatografato su colonna di gel silice usando come eluente toluolo 80% - etile acetato 20%. La frazione ricca è ricristallizzata da acqua - metanolo per dare g 1,3 (43,4 % del teorico) di prodotto del titolo, identico al prodotto ottenuto secondo il brevetto US 4,232,038.
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di composti di formula Idove R rappresenta uno o più sostituenti scelti fra idrogeno, alchile alogeno, nitro, ciano, trifluororaetile ,acilanrnido, caratterizzato dal fatto che composti di formula IIdove R è cane sopra definito, sono idrolizzati con acido bromidrico o con idrossidi alcalini o alcalini terrosi a dare composti di formula IIIdove X è Br o CH i quali, dopo protezione del gruppo carbossi e trasformazione del gruppo OH in gruppo mesilossi o tosilossi, seno fatti reagire con basi forti in solventi aprotici polari a dare, previo sblocco dei gruppi protettivi, i composti I.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 per la preparazione del composto I in cui R è idrogeno.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2 caratterizzato dal fatto che i composti II seno idrolizzati con acido brcmidrico.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2 caratterizzato dal fatto che i composti II sono idrolizzati con idrossidi alcalini.
- 5. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti caratterizzato dal fatto che i composti H I in cui X è bromo o tosilossi seno ciclizzati, previa protezione del gruppo carbossi, utilizzando sodio idruro in dimetilformantnide.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5 caatterizzato dai fatto che come gruppi protettivi del gruppo carbossi si impiegano 2,3-diidrcpìranile o benzilossimetile.
- 7. Composti di formula IIdove R è come sopra definito.
- 8. Composto di formula V.
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| ES09100903A ES2048611B1 (es) | 1990-04-20 | 1991-04-09 | Procedimiento para la preparacion de derivados de acidos 1,2-dihidro-3h-pirrol(1,2-a)pirrolo-1-carboxilicos. |
Applications Claiming Priority (1)
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