IT8319980A1 - NEW DERIVATIVES OF N- (2-AMINO-3,5-DIBROMOBENZIL) -TRANS-4-AMINO-1-CYCLOHEXANOL - Google Patents
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
D E S C R I Z I O N E DESCRIPTION
annessa a domanda di brevetto per INVENZIONE INDUSTRIALE dal titolo: attached to a patent application for INDUSTRIAL INVENTION entitled:
"DERIVATI DEL N-(2-AMIN0-3,5-DIBR0M0BENZIL)- "DERIVATIVES OF N- (2-AMIN0-3,5-DIBR0M0BENZIL) -
TRANS-4-AMINO-1-CICLOESANOLO" TRANS-4-AMINO-1-CYCLOHEXANOL "
R I A S S U N T O SUMMARY
Nuovi derivati del N-(2-amino-3,5-dibromobenzil)-trans-4-amino-1-c icloesanolo, ottenuti per esterificazione della funzione alcolica con opportuni acidi organici e, opzionalmente, per formazione di una amide con l'acido 2-acetossibenzoico , presentano attivit? espettorante associata ad altre interessanti propriet?: essi sono pertanto particolarmente utili quali principi attivi di composizioni farmaceutiche. New derivatives of N- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) -trans-4-amino-1-c icloesanol, obtained by esterification of the alcoholic function with suitable organic acids and, optionally, by the formation of an amide with the 2-acetoxybenzoic acid, have activity? expectorant associated with other interesting properties: they are therefore particularly useful as active ingredients of pharmaceutical compositions.
D E S C R I Z I O N E DESCRIPTION
Formano oggetto della presente invenzione nuovi derivati del N-(2?amino-3,5-dibromobenzil)?trans-4-amino? 1?cicloesanolo, il procedimento per la loro preparazione e le composizioni farmaceutiche che li ^contengono. The present invention relates to new derivatives of N- (2? Amino-3,5-dibromobenzyl)? Trans-4-amino? 1? Cyclohexanol, the process for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them.
Pi? particolarmente, formano oggetto della presente invenzione i nuovi composti caratterizzati-dal fatto che sono i composti aventi formula (I) Pi? particularly, the object of the present invention is the new compounds characterized by the fact that they are the compounds having formula (I)
in cui R* pu? essere idrogeno ovvero un residuo 2-acetossibenzoile ed R rappresenta idrogeno o un residuo scel? in which R * pu? be hydrogen or a 2-acetoxybenzoyl residue and R represents hydrogen or a select residue.
j j
con la condizione che R ed R' non sono contemporaneamente idrogeno, o i loro sali farmaceuticamente accettabili, with the proviso that R and R 'are not simultaneously hydrogen, or their pharmaceutically acceptable salts,
La tabella riassuntiva seguente riporta, per ogni significato di R, la corrispondente formula di struttura, nonch? la sigla per brevit? da qui in poi assegnata al corrispondente composto di formula (I) per i differenti significati di R'. The following summary table shows, for each meaning of R, the corresponding structural formula, as well as? the acronym for brevity? henceforth assigned to the corresponding compound of formula (I) for the different meanings of R '.
(segue Tabella riassuntiva) (Summary table follows)
(segue Tabella riassuntiva) (Summary table follows)
Sono sali farmaceuticamente accettabili i sali con acidi sia organici sia inorganici che danno luogo a sali non tossici,quali ad esempio l'acido cloridrico, l'acido bromidrico, l'acido iodidrico, l'acido solforico, l'acido fosforico, l'acido maleico, l'acido acetico, l'acido ossalico, l'acido citrico, l'acido succinico, l'acido benzoico, l?acido tartarico, l'acido fumarico, l'acido mandelico, l'acido ascorbico e l'acido malico. I nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione presentano una attivit? espettorante associata ad interessanti propriet? farmacodinamiche farmacocinetiche; inoltre, i composti della serie EA presentano anche azione antiinfiammatoria ed analgesica: formano pertanto ulteriore oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche caratterizzate dal fatto che contengono come principio attivo una quantit? terapeuticamente efficace di uno o pi? composti aventi formula (I), o loro sali farmaceuticamente accettabili, tal quali o in unione con altri principi attivi compatibile e/o con veicolanti, diluenti, solventi e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili. Salts with both organic and inorganic acids that give rise to non-toxic salts, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrogen iodide, sulfuric acid, phosphoric acid, maleic acid, acetic acid, oxalic acid, citric acid, succinic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, mandelic acid, ascorbic acid and malic acid. The new compounds forming the object of the present invention have an activity? expectorant associated with interesting properties? pharmacokinetic pharmacodynamics; moreover, the compounds of the EA series also have an anti-inflammatory and analgesic action: therefore, the pharmaceutical compositions characterized by the fact that they contain as an active principle a further object of the present invention therapeutically effective of one or more? compounds having formula (I), or their pharmaceutically acceptable salts, as such or in conjunction with other compatible active ingredients and / or with pharmaceutically acceptable carriers, diluents, solvents and / or excipients.
Forma infine oggetto della presente invenzione il procedimento di preparazione dei composti aventi formula (I), e dei loro sali farmaceuticamente accettabili, caratterizzato dal fatto che si fa reagire il derivato del N-(2-amino-3,5-dibromobenzil )-trans-4-amino-1-bromoc icloesano, avente formula (II) Finally, the object of the present invention is the preparation process of the compounds having formula (I), and of their pharmaceutically acceptable salts, characterized in that the derivative of N- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) -trans -4-amino-1-bromoc icloesane, having formula (II)
con un composto avente formula ROH, in cui R ? come sopra definito, in N,N-dimetilformamide ed in presenza di un carbonato di metallo alcalino e di un catalizzatore, per ottenere un composto avente formula (I) che* opzionalmente, si salifica. with a compound having the formula ROH, wherein R? as defined above, in N, N-dimethylformamide and in the presence of an alkali metal carbonate and a catalyst, to obtain a compound having formula (I) which optionally salifies.
I nuovi composti che costituiscono oggetto della presente invenzione possono essere considerati derivati del N-(2-amino-3,5-dibromobenzil)-trans-4-amino-1-cicloesanolo, da qui in poi denominato per brevit? ambroxol. L'ambroxol ? un composto noto, utilizzato in terapia per la sua attivit? espettorante associata ad una bassa tossicit?; esso per? raggiunge livelli serici elevati con non sempre soddisfacente rapidit? ed i livelli serici raggiunti si mantengono su livelli elevati per un tempo non sempre soddisfacentemente prolungato. The new compounds which form the object of the present invention can be considered derivatives of N- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) -trans-4-amino-1-cyclohexanol, hereinafter referred to for brevity? ambroxol. Ambroxol? a known compound, used in therapy for its activity? expectorant associated with low toxicity; it for? reaches high serum levels with not always satisfactory rapidity? and the serum levels reached remain at high levels for a time that is not always satisfactorily prolonged.
E' stato ora sorprendentemente trovato che i nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione, mentre mantengono sia l'attivit? espettorante che la bassa tossicit? dell'ambroxol, presentano migliori caratteristiche farmacodinamiche e farmacocinetiche. It has now been surprisingly found that the new compounds forming the object of the present invention, while maintaining both the activity? expectorant that low toxicity? than ambroxol, have better pharmacodynamic and pharmacokinetic characteristics.
In particolare, i nuovi composti vengono assorbiti pi? velocemente e danno luogo ad una instaurazione pi? precoce e pi? prolungata della attivit? farmacologica. In particular, the new compounds are absorbed more? quickly and give rise to an establishment more? early and more? prolonged activity? pharmacological.
Ad esempio, i composti della serie ES presentano una biodisponibilit? migliore fino al 100% rispetto all'ambroxol, i composti della serie EA.raggiungono il massimo dei livelli ematici fino a tre volte pi? rapidamente rispetto all'ambroxol ed i composti della serie EA a pi? alto contenuto di residui 2-acetossibenzoilici mantengono i loro livelli ematici per tempi fino a tre volte pi? lunghi rispetto al1'ambroxol, esplicando la loro azione quasi come un sistema a lento rilascio. Inoltre, i composti della serie EA presentano attivit? antiinfiammatoria ed analgesica, associata ad una pratica assenza di fenomeni di intollerabilit? gastrica. For example, the compounds of the ES series have a bioavailability? up to 100% better than ambroxol, the compounds of the EA series. reach maximum blood levels up to three times more? quickly compared to ambroxol and the compounds of the EA series at pi? high content of 2-acetoxybenzoyl residues maintain their blood levels for times up to three times longer? longer than ambroxol, their action almost like a slow-release system. In addition, the compounds of the EA series exhibit activity? anti-inflammatory and analgesic, associated with a practical absence of phenomena of intolerability? gastric.
Le caratteristiche farmaco-biologiche dei nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione sono state studiate con particolare riferimento alla tossicit? acuta, alla attivit? espettorante, alla attivit? antiinfiammator ia ed alla farmacocinetica. The pharmaco-biological characteristics of the new compounds forming the object of the present invention have been studied with particular reference to toxicity. acute, to the activity? expectorant, to the activity? anti-inflammatory and pharmacokinetics.
La tossicit? acuta ? stata valutata utilizzando ratti albini Wistar ambosessi. I composti sono stati somministrati per via orale; il periodo di osservazione ? stato di 10 giorni. I valori delle iDL50 sono stati determinati secondo il metodo di Litchfield e Wilcoxon {J. Pharm. Ex. Ther. 96-99, 1949) e sono riportati nella Tabella N. 1. The toxicity acute? was evaluated using Wistar albino rats of both sexes. The compounds were administered orally; the observation period? been 10 days. The iDL50 values were determined according to the Litchfield and Wilcoxon {J. Pharm. Ex. Ther. 96-99, 1949) and are reported in Table No. 1.
(segue Tabella N. 1) (Table No. 1 follows)
L'attivit? espettorante dei nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione ? stata valutata sul coniglio col metodo descritto da Perry e Boyd. The activity? expectorant of the new compounds forming the subject of the present invention? was evaluated in rabbit by the method described by Perry and Boyd.
Per la prova.per ogni composto sono stati usati 18 conigli maschi di razza Nuova Zelanda del peso di 2,5 -3 Kg. For the test, 18 male New Zealand rabbits weighing 2.5-3 kg were used for each compound.
Gli animali vennero trattati con ambroxol per via orale alla dose di 3 mg/Kg e con i nuovi composti a dosi corrispondenti a 3 mg/Kg di ambroxol. The animals were treated with oral ambroxol at a dose of 3 mg / kg and with the new compounds at doses corresponding to 3 mg / kg of ambroxol.
La quantit? del secreto bronchiale espresso in ml/Kg/die nel caso dei nuovi composti risulta sovrapponibile a quella dell'ambroxol. The quantity of the bronchial secretion expressed in ml / kg / day in the case of the new compounds is comparable to that of ambroxol.
L'attivit? antiinfiammatoria dei nuovi composti della serie EA che formano oggetto della presente invenzione ? stata studiata nel ratto seguendo la metodica sperimentale dell'edema dacarragenina. Allo scopo sono stati utilizzati ratti femmina del ceppo Sprague-Dawley, del peso di 160 ? 180 g divisi in gruppi di 10 animali ciascuno, trattati con dosi dei nuovi composti equivalenti a 220 mg/Kg di acido 2-acetossibenzoico e, per confronto, con 220 mg/Kg di acido 2-acetossibenzoico. The activity? anti-inflammatory of the new compounds of the EA series forming the subject of the present invention? was studied in rats following the experimental method of edema dacarragenina. Female rats of the Sprague-Dawley strain, weighing 160? 180 g divided into groups of 10 animals each, treated with doses of the new compounds equivalent to 220 mg / kg of 2-acetoxybenzoic acid and, by comparison, with 220 mg / kg of 2-acetoxybenzoic acid.
I nuovi composti alle dosi somministrate, sia per via orale sia rettale, dimostrano di essere in grado di ridurre significativamente l'edema provocato da carragenina con una attivit? equivalente a quella dell'acido 2-acetossibenzoico. The new compounds at the doses administered, both orally and rectally, prove to be able to significantly reduce the edema caused by carrageenan with an activity? equivalent to that of 2-acetoxybenzoic acid.
Il comportamento farmacocinetico dei nuovi composti della serie EA ? stato indagato sui ratti maschi di razza Sprague-Dawley dopo somministrazione orale di una dose equimolare rispetto a 250 mg/Kg di ambroxol. The pharmacokinetic behavior of the new EA series compounds? was investigated in male Sprague-Dawley rats after oral administration of an equimolar dose compared to 250 mg / kg of ambroxol.
I nuovi composti, dopo una ora dalla somministrazione, sono stati trovati inalterati per lo meno al 30%, con il limite?del 60% per i composti a pi? alto peso molecolare. Inoltre, dopo 8 ore dalla somministrazione, si ? riscontrata nel siero la presenza di circa il 20% della dose somministrata; la lentezza dell'alterazione metabolica ? risultata proporzionale al peso molecolare, Le cinetiche piasmatiche dei nuovi composti della serie ES sono invece state studiate nel ratto albino, ceppo Wistar, di sesso maschile e di peso corporeo tra i 180 ed i 220 g, per somministrazione orale; per confronto si ? studiata la cinetica dell'ambroxol dopo somministrazione intraperitoneale. The new compounds, after one hour from the administration, were found unchanged at least at 30%, with the limit of? 60% for the compounds at pi? high molecular weight. Also, after 8 hours of administration, yes? found in the serum the presence of about 20% of the administered dose; the slowness of the metabolic alteration? resulted proportional to the molecular weight. The piasmatic kinetics of the new compounds of the ES series were instead studied in the albino rat, Wistar strain, male and with a body weight between 180 and 220 g, by oral administration; for comparison yes? studied the kinetics of ambroxol after intraperitoneal administration.
I prelievi del sangue sono stati effettuati da una vena sublinguale, secondo quanto descritto da M. Ferro Milone e P. Barbiera (Atti della Soc. Ital.Scienze Veterinarie, 2_8, 394, 1974); la determinazione dei composti somministrati venne effettuata come ambroxol con i metodi noti in letteratura. Blood samples were taken from a sublingual vein, as described by M. Ferro Milone and P. Barbiera (Proceedings of the Soc. Ital.Scienze Veterinarie, 2_8, 394, 1974); the determination of the administered compounds was carried out as ambroxol with the methods known in literature.
Dai dati ottenuti ? risultato che i nuovi composti presentano, rispetto al1'ambroxo1, un aumento di biodisponibilit? valutabile intorno al 100%, con una instaurazione pi? precoce dell?attivit? e con suo mantenimento su valori pi? elevati, specie a partire dalla seconda ora. Tutte le propriet? e le caratteristiche di attivit? sopradescritte rendono i nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione particolarmente utili quali principi attivi nelle composizioni farmaceutiche; formano pertanto ulteriore oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche che contengono come principio attivo una quantit? terapeuticamente efficace di uno o pi? composti aventi formula (I), o loro sali farmaceuticamente accettabili, tal quali o in unione con altri principi attivi compatibili e/o con veicolanti, diluenti, solventi e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili. From the data obtained? result that the new compounds show, compared to ambroxo1, an increase in bioavailability? assessable around 100%, with an establishment pi? early activity? and with its maintenance on values pi? elevated, especially starting from the second hour. All properties and the characteristics of activity? described above make the new compounds forming the subject of the present invention particularly useful as active ingredients in pharmaceutical compositions; therefore, further object of the present invention are the pharmaceutical compositions which contain as active principle a quantity? therapeutically effective of one or more? compounds having formula (I), or their pharmaceutically acceptable salts, as such or in conjunction with other compatible active ingredients and / or with pharmaceutically acceptable carriers, diluents, solvents and / or excipients.
Dette composizioni possono essere formulate in modo da essere somministrabili per via orale, rettale o iniettabile; esse possono essere in forma solida, ad esempio sotto forma di capsule, compresse, confetti, supposte, 0 in forma liquida, ad esempio sotto forma di sospensioni, emulsioni o soluzioni, pronte o estemporanee. Said compositions can be formulated so as to be administered orally, rectally or injectable; they can be in solid form, for example in the form of capsules, tablets, sugared almonds, suppositories, or in liquid form, for example in the form of ready or extemporaneous suspensions, emulsions or solutions.
Nel trattamento delle affezioni bronchiali, ad esempio, 1 nuovi composti della serie EA possono essere somministrati per via orale e per via rettale da 2 a 4 volte al giorno in unit? posologiche che contengono da 60 a 120 mg di principio attivo per unit? posologica, per via iniettabile da 2 a 4 volte al giorno in unit? posologiche che contengono da 30 a 60 mg di principio atti-.vo per unit? posologica. In the treatment of bronchial affections, for example, the new compounds of the EA series can be administered orally and rectally from 2 to 4 times a day in unit? dosage containing from 60 to 120 mg of active ingredient per unit? dosage, by injection from 2 to 4 times a day in unit? dosages that contain from 30 to 60 mg of active ingredient per unit? dosage.
Tutte le composizioni farmaceutiche sopra descritte possono essere preparate utilizzando le metodologie ben note nell'arte ed eventualmente impiegando solventi, veicolanti, diluenti ed eccipienti ben noti al tecnico dell'arte; ampiamente esauriente a questo proposito ? il testo "Tecnologia Farmaceutica", S. Casadio, Ed. Cisalpino Goliardica, Milano, 1972. All the pharmaceutical compositions described above can be prepared using the methods well known in the art and optionally using solvents, carriers, diluents and excipients well known to those skilled in the art; amply comprehensive in this regard? the text "Pharmaceutical Technology", S. Casadio, Ed. Cisalpino Goliardica, Milan, 1972.
I nuovi composti aventi formula (I) ed i loro sali farmaceuticamente accettabili possono essere preparati, ed anche ci? forma oggetto della presente invenzione, facendo reagire il derivato del N-(2-amino-3,5-dibromo benzil)-trans-4-amino-1-bromoc icloesano avente formula (II) con un composto avente formula ROH, in cui R ? come sopra definito, in N,N-dimetilformamide ed in presenza di un carbonato di metallo alcalino e di un catalizzatore, per ottenere un composto avente formula (I) che, opzionalmente, si salifica. The new compounds having formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts can be prepared, and also there? form object of the present invention, by reacting the derivative of N- (2-amino-3,5-dibromo benzyl) -trans-4-amino-1-bromocylohexane having formula (II) with a compound having formula ROH, in which R? as defined above, in N, N-dimethylformamide and in the presence of an alkali metal carbonate and a catalyst, to obtain a compound having formula (I) which optionally salifies.
Detto metallo alcalino ? vantaggiosamente sodio o potassio, detto catalizzatore ? vantaggiosamente ioduro di sodio o di potassio. Said alkali metal? advantageously sodium or potassium, said catalyst? advantageously sodium or potassium iodide.
Le temperature ed i t?mpi di reazione sono quelli ben noti nell?arte per questo tipo di-reazioni. The reaction temperatures and times are those well known in the art for this type of reaction.
La salificazione opzionale ? condotta con i metodi usuali ben noti nell?arte: ad esempio, per aggiunta dell'acido opportuno. Salification optional? carried out with the usual methods well known in the art: for example, by adding the appropriate acid.
Le tecniche di purificazione ed isolamento del composto ottenuto, quali i lavaggi, l'anidrificazione, 1?eliminazione del solvente, le eluizioni su colonna e le cristallizzazioni sono quelle usuali, ben note all?esperto nell'arte. The purification and isolation techniques of the obtained compound, such as washing, anhydrification, elimination of the solvent, column elutions and crystallizations are the usual ones, well known to the skilled in the art.
Il derivato dell'ambroxol avente formula (II), in cui The derivative of ambroxol having formula (II), in which
R? ? il residuo 2-acetossibenzoile pu? essere ottenuto, ed anche ci? forma oggetto della presente invenzione, facendo reagire il N-(2-amino-3,5-dibromobenzil)-trans-4-amino-1-bromoc icloesano con il cloruro di 2-acetossibenzoile in un solvente clorurato ed in presenza di un accettore di acidit?. Detto solvente clorurato ? utilmente il cloroformio; detto accettore di acidit? ? vantaggiosamente una base organica, utilmente la trietilamina . R? ? the 2-acetoxybenzoyl residue pu? be obtained, and also there? form the subject of the present invention, by reacting N- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) -trans-4-amino-1-bromocyclohexane with 2-acetoxybenzoyl chloride in a chlorinated solvent and in the presence of an acceptor of acidity. Said chlorinated solvent? usefully chloroform; said acidity acceptor? ? advantageously an organic base, usefully triethylamine.
Temperature e tempi di reazione, nonch? le tecniche di purificazione ed isolamento del composto ottenuto sono quelli usuali e ben noti al tecnico dell'arte. Ad esempio, il composto ottenuto pu? essere cristal1izzato da metanolo. Temperatures and reaction times, as well as? the purification and isolation techniques of the obtained compound are the usual ones and are well known to those skilled in the art. For example, the compound obtained can? be crystallized from methanol.
glucoeptonile o otto-{2-acetossibenzoil)lattobion ile possono essere ottenuti facendo reagire l'ossiacido corrispondente'con il cloruro di 2-acetossibenzoile in acetonitrile ed in presenza di piridina. I composti ROH in cui R ? succinil monoestere di tetraetilenglicole, succinil monoestere ditrietilenglicole o succinil monoestere di possono essere ottenuti per reazione in piridina dell'anidride succinica con un eccesso del glicole corrispondente. glucoeptonyl or octo- (2-acetoxybenzoyl) lactobionyl can be obtained by reacting the corresponding oxyacid with 2-acetoxybenzoyl chloride in acetonitrile and in the presence of pyridine. ROH compounds in which R? Tetraethylene glycol succinyl monoester, ditriethylene glycol succinyl monoester or succinyl monoester di can be obtained by reaction in pyridine of the succinic anhydride with an excess of the corresponding glycol.
Gli esempi seguenti illustrano alcune forme di realizzazione della presente invenzione, senza tuttavia limitarla in alcun modo; negli esempi l'acido 2-acetossibenzoico ? anche denominato acido acetilsalicilico. The following examples illustrate some embodiments of the present invention, without however limiting it in any way; in the examples 2-acetoxybenzoic acid? also referred to as acetylsalicylic acid.
ESEMPIO N.1 - ^ EXAMPLE N.1 - ^
Ad una soluzione di 4,02 g di cloruro dell'acido acetil salicilico in 25 mi di acetonitrile, si aggiungono 1,34 g di acido 2,2-bis-(idrossim?til)propionico e successivamente 3 g di piridina. To a solution of 4.02 g of acetyl salicylic acid chloride in 25 ml of acetonitrile, 1.34 g of 2,2-bis- (hydroxymethyl) propionic acid and subsequently 3 g of pyridine are added.
Si lascia reagire per una notte a temperatura ambiente. Al termine della reazione si evapora a pressione ridotta il solvente di reazione. Si lava il residuo con acqua; si estrae con diclorometano e si rilava la fase organica con acido solforico diluito^ La fase organica separata ? seccata su solfato di sodio anidro.? Il grezZo cos? ottenuto viene cromatografato su colonna di gel di silice eluendo con miscela di dicloroetano -etere dietilico 5-1. Si ottengono circa 2,5 g del prodotto desiderato; Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura'. It is left to react overnight at room temperature. At the end of the reaction the reaction solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is washed with water; it is extracted with dichloromethane and the organic phase is released with diluted sulfuric acid ^ The separated organic phase? dried on anhydrous sodium sulfate. The raw cos? obtained is chromatographed on a silica gel column eluting with a mixture of dichloroethane-diethyl ether 5-1. About 2.5 g of the desired product are obtained; Spectroscopic analyzes confirm its structure '.
ESEMPIO N. 2 - EXAMPLE 2 -
Ad una soluzione di 10,2 g di cloruro dell'acido aceti^. salicilico in 70 mi di acetonitrile, si aggiungono 1,96 g di acido gluconico e successivamente 12 g di piridina. Si procede quindi come descritto nell'Esempio N. 1. Si ottengono 6 g del prodotto desiderato; Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. To a solution of 10.2 g of acetic acid chloride. salicylic in 70 ml of acetonitrile, 1.96 g of gluconic acid and subsequently 12 g of pyridine are added. One then proceeds as described in Example N. 1. 6 g of the desired product are obtained; Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N. 3 - EXAMPLE 3 -
Ad una soluzione di 12,20 g di cloruro dell'acido acetilsalicilico in 80 mi di acetonitrile si aggiungono 2,26 g di acido glucoeptonico e successivamente 14,0 To a solution of 12.20 g of acetylsalicylic acid chloride in 80 ml of acetonitrile, 2.26 g of glucoheptonic acid are added and subsequently 14.0
g di piridina. Si procede quindi come descritto nell'Esempio N. 1. Si ottengono g 8 del prodotto desiderato; Le analisi spettroscopiche ne confermano la g of pyridine. One then proceeds as described in Example N. 1. 8 g of the desired product are obtained; Spectroscopic analyzes confirm this
struttura. structure.
ESEMPIO N. 4 - EXAMPLE No. 4 -
Ad una soluzione di 16,20 g di cloruro dell'acido acetilsalicilico in 100 mi di acetonitrile, si aggiungono 3,58 g di acido lattobionico e successivamente To a solution of 16.20 g of acetylsalicylic acid chloride in 100 ml of acetonitrile, 3.58 g of lactobionic acid are added and subsequently
16,5 g di piridina. Si procede quindi come descritto nell'Esempio NJ 1. Si ottengono 9 g del prodotto desiderato; Le analisi spettroscopiche ne confermano la 16.5 g of pyridine. One then proceeds as described in Example NJ 1. 9 g of the desired product are obtained; Spectroscopic analyzes confirm this
struttura. structure.
ESEMPIO N. 5 - EA/001A EXAMPLE No. 5 - EA / 001A
1,8 g di acido acetil salicilico vengono sciolti in 1.8 g of acetyl salicylic acid are dissolved in
30 mi di N,N-dimetilformamide anidra; si aggiungono 30 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide; are added
1,06 g di sodio carbonato anidro, 1,49 g di sodio ioduro e 4,4 g di N-{2-amino-3,5-dibromo benzil) trans-4-amino-1 -bromocicloesano. Si lascia in agitazione per 12 ore, si filtra e si evapora il solvente.? Il residuo si riprende con acetato di etile, si filtra, si anidrifica su sodio solfato e si evapora il solvente. Il residuo viene cromatografato su colonna di gel di silice eluendo con miscela di dicloroetano-etere dietilico 5-1; si cristallizza infine con etanolo assoluto saturo di acido cloridrico. 1.06 g of anhydrous sodium carbonate, 1.49 g of sodium iodide and 4.4 g of N- {2-amino-3,5-dibromo benzyl) trans-4-amino-1 -bromocyclohexane. The mixture is left under stirring for 12 hours, filtered and the solvent evaporated. The residue is taken up with ethyl acetate, filtered, anhydrified on sodium sulphate and the solvent evaporated. The residue is chromatographed on a silica gel column eluting with a mixture of dichloroethane-diethyl ether 5-1; it finally crystallizes with absolute ethanol saturated with hydrochloric acid.
Si ottengono 3 g del prodotto desiderato. Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. 3 g of the desired product are obtained. Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N. 6 - EA/OO1B EXAMPLE No. 6 - EA / OO1B
4 g di N-(2-amino-3,5-dibromobenzil)-trans-4-am ino-1-cicloesanolo vengono sciolti in 100 mi di cloroformio; si aggiungono 1,01 g di trietilamina e lentamente, mantenendo la temperatura non superiore a 5?C, 2,06 g di cloruro dell'acido acetilsalicilico. Si lascia reagire per un'ora a 10?C, si filtra, si anidrific'a con solfato di sodio e si evapora il solvente.? Il residuo viene cromatografato su colonna di gel di silice eluendo con miscela di dibromoetano-etere etilico. 4 g of N- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) -trans-4-amino-1-cyclohexanol are dissolved in 100 ml of chloroform; 1.01 g of triethylamine are added and slowly, maintaining the temperature not higher than 5 ° C, 2.06 g of acetylsalicylic acid chloride. It is left to react for one hour at 10 ° C, filtered, dried with sodium sulphate and the solvent evaporated. The residue is chromatographed on a silica gel column eluting with a mixture of dibromoethane-ethyl ether.
Si cristallizza con etanolo,assoluto saturo di acido cloridrico. Si ottengono circa 3 g del prodotto desiderato.; Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. It crystallizes with ethanol, absolute saturated with hydrochloric acid. About 3 g of the desired product are obtained. Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N. 7 - Composto (II) : R' = 2-acetossibenzoile. EXAMPLE No. 7 - Compound (II): R '= 2-acetoxybenzoyl.
4,4 g di N-(2-amino-3,5-dibromobenzil)trans-4-amino-1-bromo cicloesano vengono sciolti in 100 mi di cloroformio. Si procede quindi come descritto nell?Esempio N. 6. Dopo cromatografia su colonna, il residuo viene cristallizzato con metanolo. Si ottengono.3,5 g del prodotto de siderato; Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. 4.4 g of N- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) trans-4-amino-1-bromo cyclohexane are dissolved in 100 ml of chloroform. One then proceeds as described in Example No. 6. After column chromatography, the residue is crystallized with methanol. 3.5 g of the desired product are obtained; Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N. 8 - EA/001C .HC1. EXAMPLE No. 8 - EA / 001C .HC1.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 5, ma utilizzando 5,51 g del composto ottenuto nell?Esempio N. 7 in luogo del N-(2-amino-3,5-dibromobenzil)trans-4 One operates as described in Example No. 5, but using 5.51 g of the compound obtained in Example No. 7 instead of N- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) trans-4
amiho-1-bromoc icloesano. amiho-1-bromoc icloesane.
Si ottengono 4,3 g del prodotto desiderato^ Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. 4.3 g of the desired product are obtained. Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N. 9 EA/002A . HC1 EXAMPLE No. 9 EA / 002A. HC1
Si opera come descritto nell?Esempio N. 5, ma utilizzando 4,58 g di We operate as described in Example No. 5, but using 4.58 g of
propionico in luogo dell'acido acetilsalicilico. Si ottengono 4,5 g del prodotto desiderato. Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. propionic in place of acetylsalicylic acid. 4.5 g of the desired product are obtained. Spectroscopic analyzes confirm its structure.
% %
ESEMPIO N. 10 - EA/002B . HC1. EXAMPLE No. 10 - EA / 002B. HC1.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 9, ma utilizzando 5,51 g del composto ottenuto nell'Esempio N. 7 in luogo del N-(2-amino-3,5-d?bromobenzil )trans-4-amino 1-bromoc icloesano. Si ottengono 5,1 g del prodotto desideratoj Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. One operates as described in Example No. 9, but using 5.51 g of the compound obtained in Example No. 7 in place of N- (2-amino-3,5-d? Bromobenzyl) trans-4-amino 1 -bromoc icloesane. 5.1 g of the desired product are obtained. Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N. 11 - EA/003A . HC1. EXAMPLE No. 11 - EA / 003A. HC1.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 5, ma utilizzando 10,05 g di One operates as described in Example 5, but using 10.05 g of
in luogo dell'acido acetil salicilico. Si ottengono 8 g del prodotto desiderato, Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. in place of acetyl salicylic acid. 8 g of the desired product are obtained. Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N. 12 - EA/003B . HC1 . EXAMPLE No. 12 - EA / 003B. HC1.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 11, ma utilizzando 5,51 g del composto ottenuto nell?Esempio N. 7 in luogo del N-{2-amino-3,5-dibromobenzil)-trans-4-am ino-1-bromocicloesano . Si ottengono 8,5 g del prodotto desideratoj Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. One operates as described in Example No. 11, but using 5.51 g of the compound obtained in Example No. 7 in place of N- {2-amino-3,5-dibromobenzyl) -trans-4-amino- 1-bromocyclohexane. 8.5 g of the desired product are obtained. Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N. 13 - EA/004A . HC1. EXAMPLE No. 13 - EA / 004A. HC1.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 5, ma utilizzando 12 g di acido 2,3,4,5,6,7-esa -(2-acetossibenzoil)glucoeptonico in luogo dell'acido acetilsalicilico. Si ottengono 9,5 g del prodotto desiderato^ Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. One operates as described in Example No. 5, but using 12 g of 2,3,4,5,6,7-hexa - (2-acetoxybenzoyl) glucoheptonic acid in place of acetylsalicylic acid. 9.5 g of the desired product are obtained. Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N. 14 - EA/004B . HC1. EXAMPLE No. 14 - EA / 004B. HC1.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 13, ma utilizzando 5,'51 g del.composto ottenuto nell'Esempio N. 7, in luogo del N-(2-amino-3,5-dibromobenzil)-trans-4-amino-1-bromocic loesano. One operates as described in Example No. 13, but using 5.51 g of the compound obtained in Example No. 7, in place of N- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) -trans-4- amino-1-bromocic loesane.
Si ottengono 9,2 g del prodotto desiderato. Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. 9.2 g of the desired product are obtained. Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N.? 15 - EA/005A . HC1. EXAMPLE No.? 15 - EA / 005A. HC1.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 5, ma utilizzando 16,55 g di acido otto(2-acetossibenzoil)lattobionico in luogo dell'acido acetilsalicilico. Si ottengono 9,5 g del prodotto desiderato. Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. One operates as described in Example No. 5, but using 16.55 g of eight (2-acetoxybenzoyl) lactobionic acid in place of acetylsalicylic acid. 9.5 g of the desired product are obtained. Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N. 16 - EA/005B . HC1. EXAMPLE No. 16 - EA / 005B. HC1.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 15, ma utilizzando 5,51 g del composto ottenuto nell'Esempio N. 7 in luogo del N-(2-amino-3 ,5-dibromobenz il )-trans-4-amino-1-bromoc icloesano . Si ottengono 9,6 g del prodotto desiderato^ Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. One operates as described in Example No. 15, but using 5.51 g of the compound obtained in Example No. 7 in place of N- (2-amino-3, 5-dibromobenz yl) -trans-4-amino- 1-bromoc icloesane. 9.6 g of the desired product are obtained. Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N. 17 - Monoestere dell'acido succinico con trietilenglicole.. EXAMPLE 17 - Monoester of succinic acid with triethylene glycol.
10 g di anidride succinica vengono sciolti in 200 mi di piridina; si aggiungono 75 g di trietilengl icole e si lascia in agitazione per 48 ore; La soluzione viene evaporata con l'aiuto del vuoto e quindi diluita con etere, La soluzione eterea viene quindi lavata due volte con 100 mi di acqua, due volte con 100 mi di HC1 0,1 N* altre due volte con 100 mi di acqua, due volte con 100 mi di NaOH 0,1 N ed infine tre volte con 100 mi di acqua. 10 g of succinic anhydride are dissolved in 200 ml of pyridine; 75 g of triethylene glycol are added and the mixture is left under stirring for 48 hours; The solution is evaporated with the help of vacuum and then diluted with ether, The ether solution is then washed twice with 100 ml of water, twice with 100 ml of 0.1 N HCl * and twice with 100 ml of water , twice with 100 ml of 0.1 N NaOH and finally three times with 100 ml of water.
Dopo essiccamento su Na2SO4 si filtra e si evapora a secco. After drying on Na2SO4 it is filtered and evaporated to dryness.
Il prodotto si asciuga sotto vuoto. Si ottengono 12 g del prodotto desiderato. Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. The product dries under vacuum. 12 g of the desired product are obtained. Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N. 18 - Monoestere dell'acido succinico con tetraetilenglicole. EXAMPLE 18 - Monoester of succinic acid with tetraethylene glycol.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 17, ma utilizzando 80 g di tetraetilenglicole in luogo del trietilenglicole. One operates as described in Example 17, but using 80 g of tetraethylene glycol in place of triethylene glycol.
Si ottengono 14 g del prodotto desiderato. Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. 14 g of the desired product are obtained. Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N. 19 - EXAMPLE No. 19 -
J J
Si opera come descritto nell?Esempio N. 17, ma utilizzando 12,1 g di in We operate as described in Example No. 17, but using 12.1 g of in
luogo del trietilenglicole. Si ottengono 18 g del prodotto desiderato; Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. place of the triethylene glycol. 18 g of the desired product are obtained; Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N. 20 - ES/001 . HC1. EXAMPLE No. 20 - ES / 001. HC1.
2,78 g di monoestere dell'acido succinico con trietilenglicole vengono sciolti in 30 mi di N,N-dimetilformamide; si aggiungono 1,06 g di sodio carbonato anidro, 1,49 g di sodio ioduro e 4,4 g di N-(2-amino-3,5-dibro mobenzil)-trans-4-amino-1-bromo cicloesano. 2.78 g of succinic acid monoester with triethylene glycol are dissolved in 30 ml of N, N-dimethylformamide; 1.06 g of anhydrous sodium carbonate, 1.49 g of sodium iodide and 4.4 g of N- (2-amino-3,5-dibro mobenzyl) -trans-4-amino-1-bromine cyclohexane are added.
Si lascia in agitazione per 12 ore, si filtra e si evapora il solvente. The mixture is left under stirring for 12 hours, filtered and the solvent evaporated.
Il residuo si riprende con acetato di etile, si filtra, si anidrifica su sodiosolfato e si evapora il solvente. Il residuo viene cromatografato su colonna di gel di silice eluendo con miscela di dicloroetano-etere dietilico 5-1. The residue is taken up with ethyl acetate, filtered, anhydrified on sodium sulphate and the solvent evaporated. The residue is chromatographed on a silica gel column eluting with a mixture of dichloroethane-diethyl ether 5-1.
Si cristallizza con etanolo assoluto saturo di acido cloridrico. Si ottengono 4 g del prodotto desiderato, Le analisi spettroscopiche ne'confermano la struttura. It crystallizes with absolute ethanol saturated with hydrochloric acid. 4 g of the desired product are obtained. Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N.?21 - ES/002 .HC1. EXAMPLE No.?21 - ES / 002 .HC1.
Si opera come descritto nell?Esempio N. 20, ma utilizzando 2,78 g'di monoestere dell'acido succinico con tetraetilenglicole in luogo del monoestere dell'acido sue cinico con trietilenglicole. One operates as described in Example No. 20, but using 2.78 g of monoester of succinic acid with tetraethylene glycol in place of monoester of suucinic acid with triethylene glycol.
Si ottengono 4,2 g del prodotto desiderato* Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. 4.2 g of the desired product are obtained. * Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N. 22 - ES/003 .HC1. EXAMPLE No. 22 - ES / 003 .HC1.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 20, ma utilizzando 1,20 g di acido 3-etossipropionico in luogo del monoestere dell'acido succinico con trietilenglicole. Si ottengono 3,5 g del composto desiderato.! Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. One operates as described in Example No. 20, but using 1.20 g of 3-ethoxypropionic acid in place of the succinic acid monoester with triethylene glycol. 3.5 g of the desired compound are obtained. Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N. 23 - ES/004 . HC1 . EXAMPLE No. 23 - ES / 004. HC1.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 20, ma utilizzando 4,72 g di monoestere dell'acido succinico con sciolti in 50 mi di N ,N-dimetilformamide in luogo del monoestere dell'acido succinico con trietilenglicole. One operates as described in Example No. 20, but using 4.72 g of monoester of succinic acid with dissolved in 50 ml of N, N-dimethylformamide in place of the monoester of succinic acid with triethylene glycol.
Si ottengono 5,5 g del composto desiderato* Le analisi spettroscopich? ne confermano la struttura. 5.5 g of the desired compound are obtained * The spectroscopic analyzes? confirm its structure.
ESEMPIO N. 24 - ES/005 . HC1 . EXAMPLE No. 24 - ES / 005. HC1.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 20, ma utilizzando 1,30 g di acido n-capronico sciolti in 50 mi di N ,N-dimetilformamide in luogo del monoestere dell'acido succinico con trietilenglicole. One operates as described in Example No. 20, but using 1.30 g of n-capronic acid dissolved in 50 ml of N, N-dimethylformamide in place of the succinic acid monoester with triethylene glycol.
Si ottengono 4 g del composto desiderato. Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. 4 g of the desired compound are obtained. Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N. 25 - ES/006 . HC1 . EXAMPLE No. 25 - ES / 006. HC1.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 24, ma utilizzando 1,4 g di acido ottanoico in luogo dell'acido ncapronico. Si ottengono 4,5 g del composto desiderato. One operates as described in Example No. 24, but using 1.4 g of octanoic acid in place of ncapronic acid. 4.5 g of the desired compound are obtained.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N, 26 - ES/007 . HC1 EXAMPLE N, 26 - ES / 007. HC1
Si opera come descritto nell'Esempio N. 24, ma utilizzando 1,5 g di acido decanoico, in luogo dell?acido ncapronico. Si ottengono 4,6 g del composto desiderato, Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. One operates as described in Example No. 24, but using 1.5 g of decanoic acid, in place of ncapronic acid. 4.6 g of the desired compound are obtained. Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N. 27 - ES/008 . HC1 . EXAMPLE No. 27 - ES / 008. HC1.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 24, ma utilizzando 1,6 g di acido dodecanoico in luogo dell'acido, n-capronico. Si ottengono 4,7 g del composto desiderato, Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. One operates as described in Example No. 24, but using 1.6 g of dodecanoic acid in place of the n-capronic acid. 4.7 g of the desired compound are obtained. Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N. 28 - ES/009 .HC1 . EXAMPLE No. 28 - ES / 009 .HC1.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 24, ma utilizzando 1,68 g di acido tetnadecanoico in luogo dell?acido n-capronico. Si ottengono 4,8 g del composto desiderato. Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. One operates as described in Example No. 24, but using 1.68 g of tetnadecanoic acid in place of n-capronic acid. 4.8 g of the desired compound are obtained. Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N; 29 - ES/010 . HC1. EXAMPLE N; 29 - ES / 010. HC1.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 24, ma utilizzando 1,75 g di acido esadecanoico in luogo dell'acido n-capronico. Si ottengono 5,2 g del composto desiderato. Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. One operates as described in Example No. 24, but using 1.75 g of hexadecanoic acid in place of n-capronic acid. 5.2 g of the desired compound are obtained. Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N. 30 - ES/Q11 . HC1. EXAMPLE No. 30 - ES / Q11. HC1.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 24, ma utilizzando 1,83 g di acido ottadecanoico in luogo dell'acido n-capronico. Si ottengono 5,5 g del composto desiderato, Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. One operates as described in Example No. 24, but using 1.83 g of octadecanoic acid in place of n-capronic acid. 5.5 g of the desired compound are obtained. Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N. 31 - ES/012 .HC1. EXAMPLE No. 31 - ES / 012 .HC1.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 24, ma utilizzando 1,82 g di acido oleico in luogo dell'acido ncapronico. Si ottengono 5,6 g del composto desiderato, Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. One operates as described in Example No. 24, but using 1.82 g of oleic acid in place of ncapronic acid. 5.6 g of the desired compound are obtained. Spectroscopic analyzes confirm its structure.
ESEMPIO N. 32 - ES/013 . HC1. EXAMPLE No. 32 - ES / 013. HC1.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 24, ma utilizzando 1,81 g di acido linoleico in luogo dell'acido ncapronico. One operates as described in Example No. 24, but using 1.81 g of linoleic acid in place of ncapronic acid.
Si ottengono.5,5 g del composto desiderato* Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. 5.5 g of the desired compound are obtained * Spectroscopic analyzes confirm its structure.
Bench? l'invenzione sia stata descritta in dettaglio e facendo riferimento a specifiche forme di realizzazi?ne, ? evidente al tecnico dell'arte che alcune modificazioni possono essere effettuate senza uscire dall'ambito della presente invenzione. Bench? the invention has been described in detail and with reference to specific embodiments, It is evident to those skilled in the art that some modifications can be made without departing from the scope of the present invention.
Claims (32)
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Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
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| IT8319980A0 IT8319980A0 (en) | 1983-03-09 |
| IT8319980A1 true IT8319980A1 (en) | 1984-09-09 |
| IT1194153B IT1194153B (en) | 1988-09-14 |
Family
ID=11162817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT19980/83A IT1194153B (en) | 1983-03-09 | 1983-03-09 | N-amino-di:bromo:benzyl amino-cyclohexane derivs. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT1194153B (en) |
-
1983
- 1983-03-09 IT IT19980/83A patent/IT1194153B/en active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8319980A0 (en) | 1983-03-09 |
| IT1194153B (en) | 1988-09-14 |
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