WO1996038412A1

WO1996038412A1 - Novel compounds and anti-dermatitis drug

Info

Publication number: WO1996038412A1
Application number: PCT/JP1996/001458
Authority: WO
Inventors: Masakazu Takeda; Yuko Yamazaki; Masaharu Kigawa
Original assignee: Tsumura & Co.
Priority date: 1995-05-30
Filing date: 1996-05-30
Publication date: 1996-12-05
Also published as: JPH11228535A

Abstract

Compounds represented by general formula (1), 2,5-diphenylpyrrole compounds, 2,5-diphenylthiophene compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R11 represents hydrogen, hydroxy, C1-2 alkoxy, acetoxy or benzyloxy; R12 represents hydrogen, hydroxy, C1-2 alkoxy or benzyloxy; R13 represents hydrogen, hydroxy, C1-2 alkoxy, acetoxy or benzyloxy; and R14 represents hydrogen, hydroxy or benzyloxy. Because of having antiinflammatory effects, the above compounds (1), 2,5-diphenylpyrrole compounds and 2,5-diphenylthiophene compounds are useful in the treatment of dermatitis.

Description

明細書 Specification

新規化合物および抗皮膚炎剤 New compounds and anti-dermatitis agents

技術分野 Technical field

本発明は、新規化合物および抗皮膚炎剤に関する。 The present invention relates to novel compounds and anti-dermatitis agents.

背景技術 Background art

近年、医薬品、医薬部外品、化粧品の分野で、抗皮膚炎効果を有する物質が広く開発されている。従来、抗皮膚炎効果を有する物質としては、例えば、デキサメサゾン、プレドニゾロンのようなステロイド系化合物が従来使用されている。しかし、ステロイド系抗皮膚炎剤は重篤な副作用を有するため、長期間の投与に適してない。このため、比較的副作用が少ない、例えば、インドメタシンのような非ステロイド系抗皮膚炎剤が主流となっている。 In recent years, substances having an anti-dermatitis effect have been widely developed in the fields of pharmaceuticals, quasi-drugs, and cosmetics. Conventionally, as a substance having an anti-dermatitis effect, for example, steroid compounds such as dexamethasone and prednisolone have been conventionally used. However, steroid anti-dermatitis agents have serious side effects and are not suitable for long-term administration. For this reason, non-steroid anti-dermatitis agents such as indomethacin, which have relatively few side effects, have become mainstream.

本発明者らは、皮膚炎の治療に有効な、新しい非ステロイド系抗皮膚炎剤を開発することを目的として、種々の化合物について試験 '研究を行った。この結果、抗皮膚炎効果を有する新しい化合物を見出し、且つ、当該化合物を含有する抗皮膚炎剤の発明を完成させた。 The present inventors conducted research on various compounds with the aim of developing a new non-steroid anti-dermatitis agent effective for treating dermatitis. As a result, a new compound having an antidermatitis effect was found, and an invention of an antidermatitis agent containing the compound was completed.

発明の開示 Disclosure of the invention

すなわち、本 ¾明は、下式（ 1 ) で示される化合物およびその薬学的に許容できる塩を提供する。 That is, the present invention provides a compound represented by the following formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[式中、は、水素原子、水酸基、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基、ァセトキシ基またはベンジルォキシ基を示し、

[In the formula, represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms, an acetyloxy group or a benzyloxy group,

R _{1 2}は、水素原子、水酸基、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基またはベンジルォキシ基を示し、 R ₁₂ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms or a benzyloxy group,

R _{1 3}は、水素原子、水酸基、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基、ァセトキシ基またはベンジルォキシ基を示し、 R ₄は、水素原子、水酸基またはベンジルォキシ基を示す。ただし、 R ₂ ないし R i ₄が、表 1 に示す組み合わせになる場合を除 <。 ] R ₁₃ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms, an acetooxy group or a benzyloxy group, and R ₄ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a benzyloxy group. However, except when R ₂ to R i ₄ are combinations shown in Table 1. ]

また、本発明は、下式（ 2 ) で示される化合物およびその薬学的に許容できる塩を提供する。

The present invention also provides a compound represented by the following formula (2) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

R₂₃ (2)

[式中、 R _{2 1}および R _{2 2}は、同一もしくは異なって、水酸基、ベンジルォキシ基、炭素数 1 ないし 6のアルコキシ基、炭素数 1 ないし 6のアルキルアミノ基、フルフリルォキシ基、ヒドロキシルアミノ基を示し、 R ₂₃ (2)

Wherein, R _{2 1} and R _{2 2} are the same also is properly different, hydroxyl group, Benjiruokishi group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, alkylamino amino group having 1 to 6 carbon atoms, Acquisition of full Riruokishi group, Represents a hydroxylamino group,

R_{2 3}は、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基を示し、 R _{2 3} represents an alkoxy group of 1 to 2. carbon atoms,

R _{2 4}は、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基、水酸基、ベンジルォキシ基、 2—チォフェンカルボニルォキシ基、 2—チォフェンメチルカルボニルォキシ基または 2—チオフェンスルホニルォキシ基を示す。ただし、 R _{2 1}ないし R_{2 4}が、表 2 に示す組み合わせになる場合を除く。 ] R _{2 4} represents an alkoxy group of 1 to 2. carbon atoms, a hydroxyl group, Ben Jiruokishi group, 2-Chio Fen carbonyl O alkoxy group, a 2-Ji Ofe down methylcarbonyl O alkoxy group or a 2-inch offense Ruhoniruokishi group. However, to R _{2 1} no R _{2 4} is unless be a combination shown in Table 2. ]

表 1 2 Table 1 2

また、本発明は、下式（ 3 ) に示す化合物およびその薬学的に許容できる塩を提供する。

The present invention also provides a compound represented by the following formula (3) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[式中、 R _{3 1}は、水素原子または一 C O O R _{3 5} (R _{3 5}は、水素原子または炭素数 1 ないし 6のアルキル基を示す）を示し、 Wherein, R _{3 1} is (are R _{3 5,} hydrogen atom or C 1 -C shows a 6 alkyl group) a hydrogen atom or a COOR _{3 5} indicates,

R 3 2は、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基を示し、 R 32 represents an alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms,

R は、ベンジルォキシ基または水酸基を示し、 R represents a benzyloxy group or a hydroxyl group,

R 3 4は、水素原子、水酸基、ベンジル基、 4 —クロ口ベンジル基、 4 — C i一 C ₃アルキルべンジル基、 3 —ピリジル一 C i— C ₃アルキル基、イミダゾィル一 C i一 C ₃アルキル基または桂皮酸 Cェ一 C ₃アルキル基を示す。 ] R 3 4 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a benzyl group, 4 - click throat benzyl group, 4 - C i one C ₃ alkyl downy Njiru group, 3 - pyridyl one C i-C ₃ alkyl group, Lee Midazoiru one C i one C ₃ were alkyl group or represents a cinnamic acid C E one C ₃ alkyl group. ]

また、本発明は、下式（ 4 ) で示される化合物およびその薬学的に許容できる塩を提供する。 The present invention also provides a compound represented by the following formula (4) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

(式中、 R_{4 1}および R_{4 2}は、同一もしくは異なって、水素原子または炭素数 1 ないし 6のアルキル基を示し、 R _{4 3}および R _{4 4}は、同一もしくは異なって、水酸基、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基またはベンジルォキシ基を示す。） (Wherein, R _{4 1} and R _{4 2} are the same also is properly different, represents an alkyl group of 1 hydrogen atom or a carbon atoms 6, R _{4 3} and R _{4 4} is the same also is properly different Represents a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms or a benzyloxy group.)

また、本発明は、下式（5) で表される化合物（ 5 ) を提供する。

また、本発明は、式（ 1 ) で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含有する抗皮膚炎剤を提供する。 The present invention also provides a compound (5) represented by the following formula (5).

The present invention also provides an anti-dermatitis agent comprising the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

また、本発明は、式（ 2 ) で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含有する抗皮膚炎剤を提供する。 The present invention also provides an anti-dermatitis agent comprising a compound represented by the formula (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

また、本発明は、式（ 3 ) に示す化合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含有する抗皮膚炎剤を提供する。 The present invention also provides an anti-dermatitis agent comprising the compound represented by the formula (3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

さらに、本発明は、式（ 4 ) で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含有する抗皮膚炎剤を提供する。 Furthermore, the present invention provides an anti-dermatitis agent comprising a compound represented by the formula (4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

また、本発明は、式（ 5 ) で示される化合物および薬学的に許容できる担体を含有する抗皮膚炎剤を提供する。 The present invention also provides an anti-dermatitis agent comprising the compound represented by the formula (5) and a pharmaceutically acceptable carrier.

本発明の抗皮膚炎剤は、抗接触性皮膚炎剤および抗浮腫剤を包含する。 The anti-dermatitis agent of the present invention includes an anti-contact dermatitis agent and an anti-edema agent.

発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

以下、本発明をより詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail.

上式（ 1 ) および（ 2 ) で夫々示される本発明の第 1及び第 2の化合物（ 1 ) ，（ 2 ) は、公知の反応及び操作を組み合わせて、公知のジケトン誘導体（A) から誘導して得ることができる The first and second compounds (1) and (2) of the present invention represented by the above formulas (1) and (2) are obtained by combining known reactions and operations to obtain the known diketone derivative (A). Can be derived from Can be

(2) (2)

ジケトン誘導体（Α ) は、公知の製造方法であればいかなる方法で得てもよい。例えば、 α —シリルォキシスチレン誘導体を、塩化銅（11)、四酢酸鉛、酸化銀（1 )、トリフルォロメタンスルホン酸銅（1 )、酢酸マンガン（Π )またはョ一ドソベンゼンのような酸化剤の存在下で反応させる方法、また、 α — ハロアセトフエノン誘導体を、臭化ビス（トリフエニルホスフイン）ニッケル（Π )、亜鉛、ヨウ化テトラェチルアンモユウム等の存在下で還元的に結合させる方法、または、ァセトフエノン誘導体および α—ハロアセトフヱノン誘導体を、塩基性条件下で反応させる方法、または、ベンゾィル酢酸アルキルエステルを、ペルォキソ硫酸力リゥム一硫酸銅等の存在下で反応させる方法等により得ることができる。 The diketone derivative (Α) may be obtained by any known production method. For example, α-silyloxystyrene derivatives can be converted to copper chloride (11), lead tetraacetate, silver oxide (1), copper trifluormethanesulfonate (1), manganese acetate (Π), or sodium benzene. The reaction is carried out in the presence of an oxidizing agent such as this. Also, the α-haloacetofphenone derivative is converted to bis (triphenylphosphine bromide). In) a method of reductively binding in the presence of nickel (ヨ), zinc, tetraethylammonium iodide, or the like, or a method using an acetate phenone derivative and an α-haloacetphenone derivative in a basic condition. The reaction can be carried out under reduced pressure, or a method in which an alkyl benzoylacetate is reacted in the presence of peroxosulfuric acid copper copper monosulfate or the like.

なお、 α—シリルォキシスチレンは、対応するァセトフエノン誘導体をリチウムジアルキルアミド、トリェチルァミン等の塩 ¾存在下、シリルハライドゃシリルスルホネート等をシリル化剤として用い、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の非プロトン性有機溶媒中、室温〜一 8 0 °C (望ましくは 0〜一 8 0 °C )で反応することにより得られる。 Α-Silyloxystyrene is prepared by using a corresponding acetophenone derivative in the presence of a salt such as lithium dialkyl amide or triethylamine, using silyl halide, silyl sulfonate or the like as a silylating agent. It can be obtained by reacting at room temperature to 180 ° C (preferably 0 to 180 ° C) in a nonprotonic organic solvent such as drofuran or dichloromethane.

ジケトン誘導体（A ) のブタン 1， 4-ジオン部を縮合することにより、直接または間接的に、化合物（ 1 ) 及び（ 2 ) を得ることができる。以下の説明において、化合物（B ) とは、化合物（ 1 ) および（ 2 ) を包含する広義のジフエ二ルフラン誘導体を意味するものとする。 Compounds (1) and (2) can be obtained directly or indirectly by condensing the butane 1,4-dione moiety of the diketone derivative (A). In the following description, the compound (B) means a diphenylfuran derivative in a broad sense including the compounds (1) and (2).

ここで、ジケトン誘導体（A ) の縮合反応は、酸性条件下行われることが望ましく、ジケトン誘導体（A ) を塩酸、硫酸等の鉱酸、 p — トルエンスルホン酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸、塩化アルミニウム等のルイス酸を用い、反応溶媒としてジクロロメタン、クロロホゾレム、トルエン、ベンゼン、メタノ一ル等の単独もしくは混合有機溶媒中で、望ましくは加熱条件下反応することにより達成される。 Here, the condensation reaction of the diketone derivative (A) is desirably performed under acidic conditions, and the diketone derivative (A) is converted to a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, Using organic acids such as trifluoroacetic acid and Louis acids such as aluminum chloride, and using dichloromethane, chlorofosolem, toluene, benzene, methanol, etc. alone or in a mixed organic solvent as the reaction solvent It is preferably achieved by reacting under heating conditions.

また、ジケトン誘導体（A ) を、五酸化リン、無水酢酸、塩化ァセチル等の脱水剤とともに適当な有機溶媒中で加熱することによつても、フラン誘導体（B ) を得ることが可能である。 Further, the diketone derivative (A) is converted to phosphorus pentoxide, acetic anhydride, The furan derivative (B) can also be obtained by heating in a suitable organic solvent together with a dehydrating agent such as acetyl chloride.

この縮合反応により得られたジフヱ二ルフラン誘導体 The difuranfuran derivative obtained by this condensation reaction

( B ) は、必要に応じて、ベンゼン環の 2位〜 5位の置換基 R ₃〜 R ₆の脱べンジル化、ァセチル化等のような置換基の変換を行うことにより他のジフエ二ルフラン誘導体（B ) に変換することが可能である。 (B) is obtained by subjecting the substituents such as debenzylation and acetylation of the substituents R ₃ to R ₆ at the 2- to 5-positions of the benzene ring as necessary. It can be converted to other diphenylfuran derivatives (B).

脱ベンジル化は、パラジウム—炭素触媒、水酸化パラジゥムー炭素触媒、塩化パラジウム、パラジウム黒、ラネ一ニッケル、ニッケルボライド等の触媒を用い、適当な有機溶媒中、水素源として水素ガス、ギ酸あるいはギ酸アンモニゥムのような適当なギ酸塩、シク口へキサジェン等を用いる還元的条件、あるいは塩化ホゥ素をジクロ口メタン等の有機溶媒中で作用することによる方法等により達成することが可能である。また、ァセチル化は、無水酢酸、塩化ァセチル等のァセチル化剤を用い、ピリジン、トリェチルァミン、 4, 4-ジメチルアミノビリジン等の 3級ァミン存在下、それ自身がァセチル化されることのない有機溶媒中で 0°C〜室温付近で反応することにより達成される。 The debenzylation is carried out using a catalyst such as palladium-carbon catalyst, palladium hydroxide carbon catalyst, palladium chloride, palladium black, Raney nickel, nickel boride, etc., in a suitable organic solvent, hydrogen gas as a hydrogen source, Reducing conditions using an appropriate formate such as formic acid or ammonium formate, hexahexadiene or the like, or a method by using boron chloride in an organic solvent such as dichloromethane or the like. It is possible to achieve. In addition, acetylation is carried out by using an acetylating agent such as acetic anhydride or acetyl chloride, and in the presence of a tertiary amine such as pyridine, triethylamine, 4,4-dimethylaminoviridine, etc., the acetylation itself is performed. This is achieved by reacting at 0 ° C to around room temperature in an organic solvent that is not converted into an organic solvent.

また、フラン環の 3位および 4位の置換基 R ₂は、必要に応じて、加水分解、エステル化、アミド化、ヒドロキサム酸構造への変換またはナトリゥム塩への変換等を行うことにより、他のジフヱ二ルフラン誘導体（B ) へと変換することが可能である。この場合、加水分解反応は、塩基性条件下または酸性条件下で行うことが望ましい。塩基性条件下の場合、水酸化ナトリウム等のアルカリ性水酸化物を、水中またはアルコール等の有機溶媒と水との混合溶媒中、室温〜 1 0 o °cで反応することにより達成できる。酸性条件下で行う場合、塩酸、硫酸等の鉱酸、 p— トルエンスルホン酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸を用い、水または含水有機溶媒中 0〜The substituent R _{2 at} the 3- and 4-positions of the furan ring may be hydrolyzed, esterified, amidated, converted to a hydroxamic acid structure or converted to a sodium salt, as necessary. By performing conversion and the like, it is possible to convert to another difuranfuran derivative (B). In this case, the hydrolysis reaction is carried out under basic conditions Or it is desirable to carry out under acidic conditions. Under basic conditions, an alkaline hydroxide such as sodium hydroxide is reacted in water or a mixed solvent of an organic solvent such as alcohol and water at room temperature to 10 ° C. This can be achieved. When the reaction is performed under acidic conditions, use a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as p-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid in water or a water-containing organic solvent.

1 0 0 °cで反応することにより達成できる。 This can be achieved by reacting at 100 ° C.

カルボン酸から水溶性かつ非毒性な塩への変換は公知の方法により変換される。適当な塩として、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、薬剤として許容され得る有機アミン塩があげられる。また、カルボン酸誘導体のエステル化ゃァミド化は、カルボン酸誘導体を塩化チォニルゃ塩化ォキザリル等により対応する酸クロリド誘導体に変換した後、しかるべきアルコールゃァミン、あるいはヒドロキシルァミンにより対応するエステルやアミドあるいはヒドロキサム酸誘導体に変換するとレ、う方法や、ピリジン、トリェチルァミン、 4， 4- ジメチルァミノピリジン等の 3級ァミン存在下、ジシクロへキシルカルポジイミド、ジェチルクロ口リン酸、ジフヱニルリン酸アジド等の縮合剤を適宜選択して用いた後、アルコールゃァミンと反応させる方法等により達成することができる。上記説明した置換基の変換において、必要に応じ、取り扱う化合物の水酸基の保護、脱保護を行うことができる。例えば、保護基の導入は、ベンジル基の場合には、水酸基を含有する化合物を対応するベンジルハライド等のベンジル化剤とともに炭酸アルカリ等の塩基存在下で適当な溶媒中、冷却または加熱下で反応させることにより行うことができる。シリル基の導入は水酸基を含有する化合物をシリルハライド等のシリル化剤と共にァミン、炭酸アルカリ等の塩基の存在下、適当な溶媒中冷却または加熱することにより達成できる。保護基で,あるべンジル基の除去は前述の通りである。また、シリル基の除去は、塩酸等の酸、または、フッ化カリウム、フッ化アンモニゥム類、フッ化水素酸等のフッ素化合物とともに適当な溶媒中で反応させて行うことが可能である。 The conversion of the carboxylic acid to a water-soluble and non-toxic salt is carried out by a known method. Suitable salts include, for example, alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, and organic amine salts that are pharmaceutically acceptable. Can be Esterification of a carboxylic acid derivative is carried out by converting the carboxylic acid derivative into a corresponding acid chloride derivative with thionyl chloride or oxalyl chloride or the like, followed by an appropriate alcohol or amine. When converted to the corresponding ester, amide or hydroxamic acid derivative with hydroxylamin, tertiary amines such as pyramide, triethylamine, and 4,4-dimethylaminopyridin are available. The above can be achieved by a method in which a condensing agent such as dicyclohexylcarposimid, methylcyclophosphoric acid, or diphenylphosphoric acid azide is appropriately selected and used, and then reacted with alcoholamine. Can be. In the above-mentioned conversion of the substituent, protection and deprotection of the hydroxyl group of the compound to be handled can be performed, if necessary. For example, in the case of introducing a protecting group, in the case of a benzyl group, the compound containing a hydroxyl group is reacted with a corresponding benzylating agent such as benzyl halide. Both can be carried out by reacting in a suitable solvent in the presence of a base such as alkali carbonate or the like under cooling or heating. The introduction of a silyl group can be achieved by cooling or heating a compound containing a hydroxyl group together with a silylating agent such as silyl halide in a suitable solvent in the presence of a base such as amine or alkali carbonate. The removal of a certain benzyl group in the protecting group is as described above. The silyl group can be removed by reacting with an acid such as hydrochloric acid or a fluorine compound such as potassium fluoride, ammonium fluoride or hydrofluoric acid in a suitable solvent. It is.

上述のように、本発明の第 1及び第 2の化合物（ 1 ) . ，（ 2 ) は、ジケトン誘導体（A ) を縮合して、さらに必要に応じて置換基の変換を行うことにより、直接または間接的に得ることができる。第.1及び第 2の化合物（ 1 ) ，（ 2 ) を得るための具体的な反応及び操作の組み合わせは後述の実施例におい As described above, the first and second compounds (1). And (2) of the present invention can be obtained by condensing the diketone derivative (A) and further converting the substituents as necessary. Can be obtained directly or indirectly. Specific combinations of reactions and operations for obtaining the first and second compounds (1) and (2) will be described in Examples below.

34 ？ I

34? I

Rお R₃₅ R o R ₃₅

(3) 上記式（ 3 ) で示される本発明の第 3の化合物（ 3 ) は、例えば、ジケトン誘導体（A) および 1級ァミンを、一般的な酸（例えば、塩酸、酢酸、 p —パラトルエンスルホン酸）の存在下、例えば、トノレェン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、室温〜 1 0 0 °C、好ましくは加熱しながら反応させ、さらに必要に応じて、上述の置換基の変換を行うことにより、直接または間接的に得ることができる。なお、下記反応式において化合物（C) は、化合物（ 3 ) を含む広義のジフエニルピロール誘導体を示す。 (3) The third compound (3) of the present invention represented by the above formula (3) can be prepared, for example, by converting a diketone derivative (A) and a primary amine into a common acid (eg, hydrochloric acid, acetic acid, p-para Reaction in the presence of toluenesulfonic acid) in an organic solvent such as tonolene, benzene, dichloromethane, culoformform, tetrahydrofuran, at room temperature to 100 ° C, preferably with heating. Further, if necessary, the above-mentioned substitution can be carried out to obtain directly or indirectly. In the following reaction formula, the compound (C) indicates a broadly defined diphenylpyrrolyl derivative containing the compound (3).

また、上記式（ 4 ) で示される本発明の第 4の化合物（ 4 ) は、フエニルマグネシウムハライド、フエニルジンクノ、ライド、フエニノレトリブチノレスズ、フヱニノレジヒドロキシボランフエニルジアルコキシボラン等の有機金属化合物（D) およびチォフェンプロミド誘導体（ E ) を、塩化 [ビス（ジフエ二ルホスフイノ）プロパン]ニッケル（I I)またはテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジゥム等の遷移金属触媒の存在下、テトラヒドロフランまたはエーテル等の有機溶媒中で反応させ、さらに必要に応じて、上述の置換基 R ₂， R ₃の変換を行うことにより、直接または間接的に得ることができる。なお、下記反応式において化合物（F ) は、化合物（ 4 ) を含む広義のジフエ二ルチオフェン誘導体を示す。 In addition, the fourth compound (4) of the present invention represented by the above formula (4) is an organometallic compound such as phenylmagnesium halide, phenylzincno, ride, phenylene tributyrinolezu, phenylinoleshydroxyborane or phenyldialkoxyborane. D) and the thiophenepromide derivative (E) are converted to bis (diphene chloride) Ruphosphuino) propane] in the presence of a transition metal catalyst such as nickel (II) or tetrakis (triphenylphosphine) palladium in an organic solvent such as tetrahydrofuran or ether and, if necessary, By performing the above-mentioned conversion of the substituents R ₂ and R ₃ , they can be obtained directly or indirectly. In the following reaction formula, the compound (F) represents a diphenylthiophene derivative in a broad sense including the compound (4).

また、本発明は、皮膚炎の治療に有効な非ステロイド系抗皮膚炎剤として、下式（ 5 ) に示す新規な化合物（ 5 ) を提供する。 Further, the present invention provides a novel compound (5) represented by the following formula (5) as a non-steroid anti-dermatitis agent effective for treating dermatitis.

。、八ヽ o- \A八,ノ⁰o (5) . , Eight 八 o- \ A eight, no ⁰ o (5)

'ヽ 'ヽ

MeO' OMe この化合物（ 5 ) は、次のようにして合成することができる。まず、化合物 I は、例えば、オーガニックプレパレイションズプロセデューズインタ一ナショナル [ORGANIC MeO 'OMe This compound (5) can be synthesized as follows. First, Compound I is, for example, Organic Preparations Produced International [ORGANIC

PREPARATIONS AND PROCEDURES INT] 、 8 (IV) , 179-183 (1976) 、およびシンレツ卜， 42ト 423 (1990) [SYNLETT, 421-423 (1990)] 等に記載されている方法に従って得られる一般式（A) で示される化合物（A) を出発物質として用いる。

PREPARATIONS AND PROCEDURES INT], 8 (IV), 179-183 (1976), and the general formulas obtained according to the methods described in Synlett, 42t 423 (1990) [SYNLETT, 421-423 (1990)], etc. The compound (A) represented by (A) is used as a starting material.

この化合物（A) のブタン部の 1 および 4位の炭素原子間を縮合させて下式（B ) に示す化合物（B ) を得る。 The compound (A) is condensed between carbon atoms at positions 1 and 4 of the butane moiety to obtain a compound (B) represented by the following formula (B).

ここで、縮合反応は、化合物（A) を、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸、 p — トルエンスルホン酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸、または塩化アルミニウム、ボロントリフルオリド · エーテル錯体等のルイス酸中で加熱することにより行うことができる。また、化合物（A) を、五酸化リン、無水酢酸、塩化ァセチル等の脱水剤と共に適当な溶媒中で加熱することにより行うこともできる。 Here, the condensation reaction is carried out by reacting compound (A) with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, an organic acid such as p-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid, or aluminum chloride, boron trifluoride. It can be carried out by heating in a Lewis acid such as an ether complex. The compound (A) can also be heated by heating the compound (A) in a suitable solvent together with a dehydrating agent such as phosphorus pentoxide, acetic anhydride, and acetyl chloride.

この化合物（B ) のフエノール性水酸基をアミノ酸エステルに変換することにより、化合物（ 5 ) が得られる。すなわち、化合物（B ) にアミノ酸としてグリシンを縮合する。この後、導入されたァミノ基を塩酸塩に変換することにより、化合物（ 5 ) を得ることができる。

The compound (5) is obtained by converting the phenolic hydroxyl group of the compound (B) to an amino acid ester. That is, glycine is condensed with the compound (B) as an amino acid. Thereafter, compound (5) can be obtained by converting the introduced amino group into a hydrochloride.

また、アミノ酸としてグリシンに代えて、ァラニン、ァスパラギン酸等の他のアミノ酸を用いることにより、化合物 ( B ) の他のアミノ酸エステル誘導体を合成し、そのアミノ基を塩酸塩に変換することも可能である。 Further, by using another amino acid such as alanine or aspartic acid instead of glycine as the amino acid, the compound It is also possible to synthesize another amino acid ester derivative of (B) and convert the amino group to a hydrochloride.

また、アミノ酸の縮合に際しては、必要に応じて、ァミノ基に t ert-プトキシカルボニル基やべンジルォキシカルボ二ル基のような適当な保護基を導入したものを使用することができる。そして縮合後に、適当な条件下でこれらの保護基を除去する。この結果、化合物（ 5 ) が得られる。 In addition, when condensing an amino acid, an amino group to which an appropriate protecting group such as a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group has been introduced can be used, if necessary. After condensation, these protecting groups are removed under appropriate conditions. As a result, compound (5) is obtained.

以上説明した本発明の化合物（ 1 ) ~ ( 5 ) は、消炎作用および抗浮腫作用を有し、皮膚炎を軽減または治癒する効果を奏する。 The compounds (1) to (5) of the present invention described above have an anti-inflammatory effect and an anti-edema effect, and have an effect of reducing or curing dermatitis.

本発明は、上述の化合物（ 1 ) 〜（ 5 ) またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含有する抗皮膚炎剤を提供する。 The present invention provides an anti-dermatitis agent comprising the compound (1) to (5) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

本発明の抗皮膚炎剤の投与形態は、特に限定されず、必要に応じて適宜選択することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤または液剤のような経口剤、または、注射剤、外用剤または坐剤のような非経口剤が挙げられる。 The administration form of the anti-dermatitis agent of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected as needed. Examples include oral preparations such as tablets, capsules, granules, fine granules, powders or solutions, and parenteral preparations such as injections, external preparations or suppositories.

本発明の抗皮膚炎剤は経口投与により投与できる。この場合には、本発明の抗皮膚炎剤中の有効成分の重量は、患者の年齢、性別、体重または疾患の程度により異なるが、通常、成人に対して、 1 日あたり 3 0なレヽし 1 0 0 O m gの範囲内であり、この投与量を 1 日数回に分けて投与するのが好ましい The anti-dermatitis agent of the present invention can be administered orally. In this case, the weight of the active ingredient in the anti-dermatitis agent of the present invention varies depending on the age, sex, weight, or degree of disease of the patient. In the range of 1000 mg and it is preferable to administer this dose in several divided doses per day.

経口剤は、本化合物を単独で使用するか、例えば、デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシルメチルセル口一ス、コーンスターチまたは無機塩類のような賦形剤を用いて常法に従って製造することができる。前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤または香料等を適宜選択して使用することができる。結合剤としては、例えば、デンプン、デキストリン、ァラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチノレセノレロース、カノレボキシメチゾレセ /レロースナトリウム、ヒドロキシプロピノレセルロース、結晶セルロース、ェチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはマクロゴールを例示でさる。 For oral preparations, use this compound alone or, for example, It can be produced according to a conventional method using excipients such as carbohydrate, lactose, sucrose, mannite, carboxylmethylcellulose, corn starch or inorganic salts. In addition to the excipients, binders, disintegrants, surfactants, lubricants, fluidity promoters, flavoring agents, coloring agents, flavors, and the like can be appropriately selected and used. Examples of binders include starch, dextrin, arabia gum powder, gelatin, hydroxypropyl pilstarch, methinoresenololose, canoleboxime thizorese / rerose sodium sodium, hydroxypropinolate cellulose, crystalline cellulose, and ethyl cellulose. Examples include polyvinylpyrrolidone or macrogol.

また、崩壊剤としては、デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カノレポキシメチノレセノレロースナトリウム、カノレボキシメチノレセ /レロースカノレシゥム、カノレポキシメチノレセ /レロースまたは低置換ヒドロキシプロピルセルロースを使用できる。また、界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステルまたはポリソルべ一ト 8 0 を例示できる。 Examples of disintegrants include starch, hydroxypropyl pils-starch, canolepoxymethinoresenorelose sodium, canoleboki shimetinorese / relosukanoresime, canolepoximetinolese / relose or low-substituted hyaluronan. Droxypropylcellulose can be used. Examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, soybean lecithin, sucrose fatty acid ester, and polysorbate 80.

また、滑沢剤としては、タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウムまたはポリエチレングリコールを例示できる Examples of the lubricant include talc, roux, hydrogenated vegetable oil, sucrose fatty acid ester, magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, and polyethylene glycol.

また、流動性促進剤としては、軽質無水ケィ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケィ酸アルミニウムまたはケィ酸マグネシゥムを例示できる。さらに、本発明の血管新生阻害剤は、懸濁液、ェマルジョン剤、シロップ剤またはェリキシ剤としても投与することができる。このような剤形の場合には、矯味矯臭剤または着色剤を含有してもよい。 Examples of the fluidity promoter include light caustic anhydride, dry aluminum hydroxide gel, synthetic aluminum silicate and magnesium silicate. Furthermore, the angiogenesis inhibitor of the present invention can also be administered as a suspension, emulsion, syrup or elixir. Such dosage forms may also contain flavoring or coloring agents.

本発明の抗皮膚炎剤は非経口剤として投与できる。この場合には、本発明の抗皮膚炎剤中の有効成分の重量は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常、成人に対して 1 日あたり 1 〜 3 0 O m gの範囲内であり、この投与量を、静注、点滴静注、皮下注射または筋肉注射により投与するのが好ましい。 The anti-dermatitis agent of the present invention can be administered as a parenteral agent. In this case, the weight of the active ingredient in the anti-dermatitis agent of the present invention varies depending on the age, weight, and degree of disease of the patient, but is usually 1 to 30 per day for an adult. It is preferably within the range of O mg, and this dose is preferably administered by intravenous, intravenous, subcutaneous or intramuscular injection.

非経口剤としては、本化合物を適当な希釈剤で希釈して用いることができる。希釈剤としては、一般に、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセィ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコールまたはポリエチレンダリコールを用いることができる。非経口剤には、さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤または安定剤を加えてもよレ、。 As a parenteral preparation, the present compound can be diluted with an appropriate diluent. As the diluent, generally, distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, vegetable oil for injection, sesame oil, sea buckwheat oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol or polyethylene d'alicol can be used. . Parenteral preparations may further contain a bactericide, preservative or stabilizing agent as necessary.

これらのうち、特に、注射剤は、保存安定性の観点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去して、凍結乾燥物として保存し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製して用いることもできる。注射剤には、さらに必要に応じて、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えても良い。その他の非経口剤としては、例えば、外用液剤、軟膏等の塗布剤または直腸内投与のための坐剤が挙げられ、これらの製剤は常法に従って製造することができる。本発明の抗皮膚炎剤は、例えば、外用剤の剤型として通常用いられる剤型とすることができる。この外用剤の剤型は、例えば、種々の液剤、軟膏剤、クリーム剤またはパップ剤膏体等であるが、特に限定されるものではない。 Of these, injectables, especially from the viewpoint of storage stability, are filled and frozen in vials, etc., water is removed by a conventional freeze-drying technique, stored as a lyophilized product, and frozen immediately before use. The liquid preparation can be reconstituted from the dried product and used. The injection may further contain a tonicity agent, a stabilizer, a preservative, a soothing agent and the like, if necessary. Other parenteral preparations include, for example, topical solutions, ointments and other suppositories, or suppositories for rectal administration. These preparations can be manufactured according to conventional methods. The anti-dermatitis agent of the present invention can be, for example, a dosage form that is usually used as a dosage form of an external preparation. The dosage form of this external preparation is, for example, various liquids, ointments, creams, cataplasms and the like, but is not particularly limited.

本発明の抗皮膚炎剤においては、剤型に応じて従来から通常用いられている種々の添加剤を使用することができる。これらの添加剤としては、次のものを挙げることができる。 In the anti-dermatitis agent of the present invention, various conventionally used additives can be used according to the dosage form. Examples of these additives include the following.

親水性高分子、 Hydrophilic polymer,

外用剤組成物の基剤となる。液剤、クリーム剤では肌への粘着性を高める。この親水性高分子の例としては、カルボキシメチルセルロースもしくはその塩類、ポリアクリル酸もしくはその塩類、カルボキシビ二ルポリマ一もしくはその塩類、アルギン酸もしくはその塩類、アルギン酸プロピレングリコ一ノレエステノレ、キトサン、ヒドロキシプロピゾレセ 7レロース、ヒドロキシプロピノレメチルセルロース、ヒドロキシェチ /レセノレロース、ェチノレセノレロース、メチノレセノレ口一ス、ポリビニルァノレコーノレ、ポリビニノレピロリドン、 N— ビニノレアセトァミドポリマー、ポリビニルメタタリレート、ポリエチレングリコーノレ、プノレロニック、ゼラチン、メチノレビニノレエーテノレ無水マレイン酸共重合体、可溶性デンプン、プルラン、ァクリル酸メチルまたはァクリル酸一 2—ェチルへキシル共重合体等が挙げられる。 It becomes the base of the external preparation composition. Liquids and creams increase the adhesion to the skin. Examples of the hydrophilic polymer include carboxymethylcellulose or a salt thereof, polyacrylic acid or a salt thereof, carboxyvinyl polymer or a salt thereof, alginic acid or a salt thereof, and alginic acid. Propyleneglycol monoester, chitosan, hydroxypro pizorese 7 rerose, hydroxypropinole methylcellulose, hydroxyxeti / resenonorellose, etinoresenorelose, methinoresenolle mouth, polyvinylolinore porinore porinore porinore pionere Tomopolymers, polyvinyl metalates, polyethylene glycols, punorelonics, gelatins, methionolebininoleatenoles Maleic anhydride copolymers, soluble starch, pullulan, acrylics Examples include a methyl acrylate or a monoethyl hexyl acrylate copolymer.

多価アルコール： Polyhydric alcohol:

外用剤組成物の溶解性または保湿性を高める。この多価ァルコールの例としては、プロピレングリコール、 1 ， 3 —ブチレングリコール、グリセリン、ソルビトールまたはマンニトール等が挙げられる。 Increase the solubility or moisturizing property of the external preparation composition. Examples of this polyhydric alcohol include propylene glycol, 1,3-butyl Tylene glycol, glycerin, sorbitol, mannitol and the like.

基材添加物： Base additive:

親水性高分子の他、外用剤の基材中に添加される物質である。例えば、パップ剤では、カオリン、軽質無水ケィ酸、含水二酸化ケイ素、無水ケィ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、合成ケィ酸アルミニウム、タルク、ベントナイト、炭酸カルシウム、酸化チタン、アルミニウムグリシネート、酸化亜鉛等が添加される。また、軟膏剤では、セタノール、ステアリルアルコ一/レ、セトステアリノレアスレコ一ノレ、ステアリン酸、白色ヮセリン、親水軟膏、吸水軟膏、プラスチベース、親水性プラスチベース、マクロゴール、軽質無水ケィ酸、含水二酸化ケィ素、無水ケィ酸、酸化チタンまたは酸化亜鉛等が添加される。また、液剤では、セタノ一ル、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリン酸、軽質無水ケィ酸、含水二酸化ケィ素、無水ケィ酸または酸化チタン等が添加される。 In addition to hydrophilic polymers, it is a substance added to the base material for external preparations. For example, cataplasms include kaolin, light silicic anhydride, hydrous silicon dioxide, silicic anhydride, magnesium metasilicate aluminate, aluminum hydroxide, magnesium hydroxide, synthetic aluminum silicate, talc, bentonite , Calcium carbonate, titanium oxide, aluminum glycinate, zinc oxide, etc. are added. Ointments include cetanol, stearyl alcohol, cetostearlinoleic acid, stearic acid, white cellulose, hydrophilic ointment, water-absorbing ointment, plastibase, hydrophilic plastibase, macrogol, light anhydrous. Caic acid, hydrated silicon dioxide, silicic anhydride, titanium oxide or zinc oxide are added. In the case of liquid preparations, there are added, for example, ethanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, stearic acid, light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, anhydrous silicic acid and titanium oxide.

安定化剤： Stabilizer:

安定化剤としては、ェデト酸ナトリウム、クェン酸、クェン酸ナトリウム、ォキシベンゾン、ァスコノレビン酸、トコフエローノレ、ジブ'チノレヒドロキシトノレェン、ブチノレヒドロキシァニソ一ル、没食子酸プロピルまたは亜硫酸水素ナトリゥム等が挙げられる。 As stabilizers, sodium edetate, citrate, sodium citrate, oxybenzone, asconolevic acid, tocopherone, jib'tinole hydroxytonolene, butinole hydroxyanisole, Examples include propyl gallate or sodium bisulfite.

P H調節剤： p H調節剤としては、酒石酸、クェン酸、リンゴ酸、乳酸、塩酸、リン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、水酸化ナトリゥム、アンモニア、尿素、エチレンジァミン、イソプロパノールァミン、ジエタノールァミン、トリイソパノールァミンまたはトリエタノールァミン等が挙げられる。 PH regulator: Examples of pH regulators include tartaric acid, citric acid, lingic acid, lactic acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, sodium hydroxide, ammonia, urea, and ethylenediamine. And isopropanolamine, diethanolamine, triisopanolamine or triethanolamine.

吸収促進剤： Absorption promoter:

吸収促進剤としては、エタノール、イソプロピルアルコール、ラウリノレアルコーノレ、ォレイルアルコール、ォクチルドデカノール、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピノレ、セバシン酸ジェチスレ、セノシン酸ジイソプロピル、カプリン酸プロピレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリドまたはスクヮラン等が挙げられる。 Examples of absorption enhancers include ethanol, isopropyl alcohol, laurino real alcohol, oleyl alcohol, octyldodecanol, isopropyl myristate, isopropinolate adipate, gethysle sebacate, and diisenosuccinate. Examples include isopropyl, propylene glycol caprylate, medium-chain fatty acid triglyceride or squalane.

乳化剤： Emulsifier:

乳化剤としては、レシチン、レシチン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはプル口ニック等が挙げられる。 Examples of emulsifiers include lecithin, lecithin derivatives, propylene glycol fatty acid esters, glycerin fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters, and polyoxyethylene cured casters. Examples include oil, polyoxyethylene alkyl ether or pull nick.

防腐剤： Preservative :

防腐剤としては、メチルパラベン、ェチルパラベンもしくはプロピルパラベン等のパラベン類、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥムまたはクロロブタノール等が挙げられる。 Examples of the preservative include parabens such as methylparaben, ethylparaben or propylparaben, benzyl alcohol, benzalkonium chloride, benzenetonium chloride and chlorobutanol.

以上説明した本発明の抗皮膚炎剤は、上記化合物（ 1 ) 〜 ( 4 ) を有効成分として含有し、消炎作用および抗浮腫作用を有し、皮膚炎を軽減し治癒する効果を奏する。本発明の抗皮膚炎剤の適用症である皮膚炎には、接触性皮膚炎、アトピ一性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、 V i d a 1 苔癬、自家感作性皮膚炎、うつ滞性皮膚炎および皮脂欠乏性皮膚炎がある。接触性皮膚炎には、アレルギ一性皮膚炎、非アレルギー性皮膚炎の他、主婦湿疹、進行性指掌角皮症、口囲湿疹、おむつ皮膚炎が挙げられる。 The anti-dermatitis agent of the present invention described above comprises the compound (1) Contains (4) as an active ingredient, has anti-inflammatory and anti-edema effects, and has the effect of reducing and curing dermatitis. Dermatitis to which the anti-dermatitis agent of the present invention is applied includes contact dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, monetary eczema, Vida 1 lichen, and autosensitizing skin There are inflammation, depressive dermatitis and sebum deficiency dermatitis. Contact dermatitis includes allergic dermatitis, non-allergic dermatitis, housewife eczema, progressive palmar keratoderma, mouth eczema, and diaper dermatitis.

本発明の新規化合物は、消炎作用を有し、皮膚炎の治療に有用である。また、本発明の抗皮膚炎剤は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、 V i d a 1 苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎および皮脂欠乏性皮膚炎等の皮膚炎の治療に有用である。 The novel compound of the present invention has an anti-inflammatory effect and is useful for treating dermatitis. In addition, the anti-dermatitis agent of the present invention includes contact dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, monetary eczema, Vida 1 lichen, self-sensitizing dermatitis, and stasis dermatitis It is also useful for treating dermatitis such as sebum deficiency dermatitis.

実施例 Example

以下、本発明の実施例をより詳細に説明する。 Hereinafter, examples of the present invention will be described in more detail.

(合成例 1 ) (Synthesis example 1)

アルゴンガス雰囲気下、 n-プチルリチウム（1.6Mへキサン溶液） 8.8mlに 0°C下、テトラヒドロフランとジィソプロピルァミン 7.9mlを加えて 10分間撹拌した。この溶液に- 78°C冷却撹拌下、 4， -ベンジルォキシ- 3， -メトキシァセトフエノン（J. Org. Chem.， 57, 7248 (1992) ) 2.56gのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、 30分間撹拌した。次に塩化トリメチルシリル 2.2mlを加え、 10分間撹拌した後、室温にて 1.5時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮後、 10%炭酸水素ナトリウム水を加え、ェ一テルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色オイル状の、 4，-ベンジルォキシ- 3'-メトキシ- α -トリメチルシリルォキシスチレン（3.27g、収率 99.6%)を得た。得られた化合物の理化学的性質は次の通りである。 Under an argon gas atmosphere, tetrahydrofuran and 7.9 ml of diisopropylamine were added to 8.8 ml of n-butyllithium (1.6 M hexane solution) at 0 ° C, and the mixture was stirred for 10 minutes. Under cooling and stirring at −78 ° C., 2.56 g of tetrahydrofuran solution of 4, -benzyloxy-3, -methoxyacetophenone (J. Org. Chem., 57, 7248 (1992)) was added dropwise. Stirred for minutes. Next, 2.2 ml of trimethylsilyl chloride was added, and the mixture was stirred for 10 minutes and then at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 10% aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ether. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a yellow oil, 4, -benzyloxy-3'-methoxy-α-trimethylsilyloxystyrene (3.27 g, yield 99.6%) Was obtained. The physicochemical properties of the obtained compound are as follows.

-隱（ δ ppm. in CDC1₃)： - hide _{(δ ppm in CDC1 3.)} :

0.26 (9H, s)， 3.90 (3H, s) , 4.35(1H, d, J=2Hz) , 4.79(1H, d, J=2Hz), 5.16(2H, s) , 6.82(1H, d, J=8Hz)， 7.08 - 7.15 (2H， m) , 7.28-7.45 (5H, m) 0.26 (9H, s), 3.90 (3H, s), 4.35 (1H, d, J = 2Hz), 4.79 (1H, d, J = 2Hz), 5.16 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8Hz), 7.08-7.15 (2H, m), 7.28-7.45 (5H, m)

マススぺクトノレ Masuk Tonnore

m/z:328 (M⁺) m / z: 328 (M ⁺ )

先に得た 4' -ベンジルォキシ- 3' -メトキシ- α -トリメチルシリルォキシスチレン 328 m gをジクロ口メタンに溶解し、アルゴンガス雰囲気下、 - 78°Cに冷却した。四酢酸鉛 246 m g とテトラヒドロフランを加え、 1.5時間撹拌した後、室温にて 1時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン -へキサンから再結晶し、無色針状結晶 1 , 2 -ビス（4-ベンジルォキシ -3 -メトキシベンゾィル）エタン（196 m g 、収率 76. 9%)を得こ。得られた化合物の理化学的性質は次の通りである。 328 mg of 4′-benzyloxy-3′-methoxy-α-trimethylsilyloxystyrene obtained above was dissolved in dichloromethane, and cooled to −78 ° C. in an argon gas atmosphere. Add 246 mg of lead tetraacetate and tetrahydrofuran and stir for 1.5 hours, then at room temperature for 1 hour While stirring. Water was added, extracted with dichloromethane, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from dichloromethane-hexane to obtain colorless needle crystals of 1,2-bis (4-benzyloxy-3-methoxybenzoyl) ethane (196 mg, yield: 76.9%). The physicochemical properties of the obtained compound are as follows.

XH-NMR ( δ ppm in CDC1₃)： XH-NMR (δ ppm in CDC1 3):

3. 38 (4H, s)， 3. 93 (6H, s)， 5. 24 (4H, s) , 6. 92 (2H, d， J=8Hz) , 7. 31-7. 46 ( 10H, m) , 7. 57-7. 65 (4H, m) 3.38 (4H, s), 3.93 (6H, s), 5.24 (4H, s), 6.92 (2H, d, J = 8Hz), 7.31-7.46 (10H, m), 7.57-7.65 (4H, m)

マススぺクトノレ Masuk Tonnore

先に得た 1， 2-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシベンゾィル）ェタン 2. 70gをクロ口ホルムに溶解し、塩化ァセチル 360 Dissolve 2.70 g of the previously obtained 1,2-bis (4-benzyloxy-3-methoxybenzoyl) ethane in chloroform and add acetyl chloride 360

1 とメタノールの混合溶液を加え、 3時間還流した。反応溶液を冷却後、減圧下で濃縮し、シリ力ゲルカラムクロマトグラブイ一により精製しジク口ロメタン-へキサン留分より、無色針状結晶の 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエエル）フラン（表 7に示す化合物番号 1 ，GS- B278) ( 1. 23g、収率 47. 4%) を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 4に示す通りである。 A mixed solution of 1 and methanol was added, and the mixture was refluxed for 3 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, purified by silica gel column chromatography, and colorless needle-like 2,5-bis (4-benzyloxy-3) was obtained from dichloromethane-hexane fraction. -Methoxyfuel) Furan (Compound No. 1, GS-B278 shown in Table 7) (1.23 g, yield 47.4%) was obtained. The physicochemical properties of this compound are as shown in Table 14.

(合成例 2 ) (Synthesis example 2)

アルゴンガス雰囲気下、 _n-ブチルリチウム（1. 6Mへキサン溶液） 16mlに、 0°C冷却下、テトラヒドロフランとジイソプロピルァミン 3. 6 mlを加えて 10分間撹拌した。この溶液に- 78°C冷却撹拌下、 2' -ベンジルォキシ- 4， -メトキシァセトフエノン (Hua Hsueh, 41 , 61 ( 1983) ) 5. 76gのテトラヒドロフラン溶液を滴下した。 15分間撹拌後、塩化銅（11 ) 3. 37gのジメチルホルムァミド溶液を加え、 30分間撹拌した後、室温にて 1. 5時間撹拌した。 2N塩酸水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を 2N 塩酸水、水、飽和食塩水で洗浄した。不溶物をジクロロメタンを加えて溶解した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロ口ホルム 60mlに溶解し、塩化ァセチル 0. 9ml とメタノールの混合溶液を加え、 2時間還流した。反応溶液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製しジクロ口メタン-へキサン留分より得られた固体をジクロロメタン-メタノールから再結晶し、無色針状結晶 2， 5-ビス（2-ベンジルォキシ- 4-メトキシフエニル）フラン（表 1 に示す化合物 2， GS- B598) (2. 57g、収率 46. 4%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 4に示す通りである。 In an argon gas atmosphere, tetrahydrofuran and diisopropylamine (3.6 ml) were added to 16 ml of _n -butyllithium (1.6 M hexane solution) under cooling at 0 ° C, followed by stirring for 10 minutes. To this solution was added 2'-benzyloxy-4, -methoxytophenone (Hua Hsueh, 41, 61 (1983)) under cooling and stirring at -78 ° C. 5. A solution of 76 g of tetrahydrofuran Was added dropwise. After stirring for 15 minutes, a solution of 3.37 g of copper chloride (11) in dimethylformamide was added, and the mixture was stirred for 30 minutes, and then stirred at room temperature for 1.5 hours. 2N aqueous hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 2N aqueous hydrochloric acid, water, and saturated saline. The insolubles were dissolved by adding dichloromethane, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 60 ml of chloroform, a mixed solution of 0.9 ml of acetyl chloride and methanol was added, and the mixture was refluxed for 2 hours. After cooling the reaction solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and the solid obtained from the methane-hexane distillate fraction was recrystallized from dichloromethane-methanol to give colorless needle crystals of 2,5-bis (2-benzyloxy- 4-Methoxyphenyl) furan (compound 2, GS-B598 shown in Table 1) (2.57 g, yield 46.4%) was obtained. The physicochemical properties of this compound are as shown in Table 14.

同様な方法により、 2' -ベンジルォキシァセトフェノン（J. Med. Chera. , 35, 3045 ( 1992) )から 2, 5-ビス（2-ベンジルォキシフエニル）フラン（表 1 に示す化合物 3， GS-B601 ) 、 2'，4' - ジベンジルォキシァセトフエノン（Synth. Commun. , 1 1， 853 ( 1981) )から 2， 5-ビス（2， 4-ジベンジルォキシフエニル）フラン（表 1 に示す化合物 4， GS-B570) を製造した。得られた化合物の理化学的性質は表 1 4に示す通りである。 In a similar manner, 2'-benzyloxyacetophenone (J. Med. Chera., 35, 3045 (1992)) was converted to 2,5-bis (2-benzyloxyphenyl) furan (compounds 3 and 4 shown in Table 1). GS-B601), 2,5-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) from 2 ', 4'-dibenzyloxyacetophenone (Synth. Commun., 11, 853 (1981)) Furan (compound 4, GS-B570 shown in Table 1) was produced. The physicochemical properties of the obtained compound are as shown in Table 14.

(合成例 3 ) (Synthesis example 3)

アルゴンガス雰囲気下、 _η-ブチルリチウム（1. 6Μへキサン溶液） 16. 5mlを 0°C'に冷却し、テトラヒドロフランとジイソプロピルァミン 3.9mlを加えて 10分間撹拌した。 - 78°C冷却下、 3' , 5' -ジベンジルォキシァセトフエノン 6.64gのテトラヒドロブラン溶液を滴下した後、 30分間撹拌した。塩化トリメチルシリル 4.4mlを加え、 10分間撹拌後、室温にて 1.5時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、 10%炭酸水素ナトリウム水を加え、エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、褐色オイル状の 3'，5，-ジベンジルォキシ- α -トリメチルシリルォキシスチレン 8.08gを定量的収率にて得た。得られた化合物の理化学的性質は次の通りである。 Under an argon gas atmosphere, 16.5 ml of _η -butyllithium (1.6Μhexane solution) was cooled to 0 ° C ', and tetrahydrofuran and diisopro- 3.9 ml of pyramine was added and stirred for 10 minutes. Under cooling at −78 ° C., a solution of 6.64 g of 3 ′, 5′-dibenzyloxyacetophenone in tetrahydrobran was added dropwise, and the mixture was stirred for 30 minutes. 4.4 ml of trimethylsilyl chloride was added, and the mixture was stirred for 10 minutes and then at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 10% aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ether. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 8.08 g of 3 ', 5, -dibenzyloxy-α-trimethylsilyloxystyrene as a brown oil in a quantitative yield. The physicochemical properties of the obtained compound are as follows.

-讀（ δ ppm in CDC1₃)： -讀(δ ppm in CDC1 _3):

0.23 (9H, s)， 4.41 (1H, d， J=2Hz) , 4.86 (1H, d, J=2Hz) , 5.04 (4H, s), 6.57(1H, t, J=2Hz) , 6.84 (2H, d, J=2Hz) , 7.31-7.44(10H, .ra) 0.23 (9H, s), 4.41 (1H, d, J = 2Hz), 4.86 (1H, d, J = 2Hz), 5.04 (4H, s), 6.57 (1H, t, J = 2Hz), 6.84 (2H , d, J = 2Hz), 7.31-7.44 (10H, .ra)

マススぺクトノレ Masuk Tonnore

m/z:404(M⁺) m / z: 404 (M ⁺ )

同様な方法により、 3' -ベンジルォキシ- 4' -メトキシァセトフエノン（J. Chem. Soc. , Perkin Trans. I, 1730 (1972) )から 3' -ベンジルォキシ- 4' -メトキシ- α-トリメチルシリルォキシスチレンを製造した。得られた化合物の理化学的性質は次の通りである。 In a similar manner, 3'-benzyloxy-4'-methoxy-α is obtained from 3'-benzyloxy-4'-methoxyphenen (J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1730 (1972)). -Trimethylsilyloxy styrene was produced. The physicochemical properties of the obtained compound are as follows.

- NMR( δ ppm in CDC1₃)： _{- NMR (δ ppm in CDC1 3} ):

0.21 (9H, s), 3.89 (3H, s)， 4.31 (1H, d， J=2Hz) , 4.72(1H, d, J=2Hz)， 5.17 (2H, s)， 6.84(1H, d， J=8Hz), 7.13 - 7.20 (2H， m), 7.31-7.46 (5H, m) マススぺクトノレ 0.21 (9H, s), 3.89 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 2 Hz), 4.72 (1H, d, J = 2 Hz), 5.17 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 8Hz), 7.13-7.20 (2H, m), 7.31-7.46 (5H, m) Masuk Tonnore

m/z : 328 (M⁺) m / z: 328 (M ⁺ )

先に得た 3' , 5' -ジベンジルォキシ - α -トリメチルシリルォキシスチレン 1. 62gをジクロロメタンに溶解し、アルゴンガス雰囲気下、 - 78°Cに冷却した。四酢酸鉛 984 m g とテトラヒド口フランを加え、 1. 5時間撹拌した後、室温にして 2. 5時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をク口口ホルムに溶解し、塩化ァセチル 160 μ 1 とメタノールの混合溶液を加え、 2時間還流した。反応溶液に、冷却後飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しジクロ口メタン -へキサン留分より得られた固体をジクロ口メタン-メタノールから再結晶することより無色針状結晶の 2， 5-ビス（3, 5-ジベンジルォキシフエニル）フラン（表 1 に示す化合物 5， GS-B531 ) (546 m g、収率 42. 3%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 4に示すとおりである。 1.62 g of the previously obtained 3 ', 5'-dibenzyloxy-α-trimethylsilyloxystyrene was dissolved in dichloromethane and cooled to -78 ° C under an argon gas atmosphere. 984 mg of lead tetraacetate and furan with tetrahydrofuran were added, and the mixture was stirred for 1.5 hours, then brought to room temperature and stirred for 2.5 hours. Water was added, extracted with dichloromethane, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in porcine form, a mixed solution of 160 μl of acetyl chloride and methanol was added, and the mixture was refluxed for 2 hours. After cooling, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, followed by extraction with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and the solid obtained from the dichloromethane-hexane fraction was recrystallized from dichloromethane-methanol to give colorless needle-like 2,5-bis (3 , 5-Dibenzyloxyphenyl) furan (compound 5, GS-B531 shown in Table 1) (546 mg, yield 42.3%) was obtained. The physicochemical properties of this compound are as shown in Table 14.

同様な方法により、 3， -ベンジルォキシ- 4， -メトキシ- α -トリメチノレシリノレオキシスチレンより 2， 5-ビス（3-ベンジノレォキシ- 4-メトキシフエニル）フラン（表 1 に示す化合物 6， GS - Β538)を製造した。本化合物の理化学的性質は表 1 4に示すとおりである。 By a similar method, 2,5-bis (3-benzinoleoxy-4-methoxyphenyl) furan (Table 1) is obtained from 3, -benzyloxy-4, -methoxy-α-trimethinolesilinoleoxystyrene. Compound 6, GS- # 538) shown below was produced. The physicochemical properties of this compound are as shown in Table 14.

(合成例 4 ) (Synthesis example 4)

アルゴンガス雰囲気下、 3' -ベンジルォキシ- α -クロロアセトフ-ノン（特開昭 52-95620号公報） 3. 91g、ヨウ化テトラェチルアンモニゥム 3. 86g、臭化ビス（トリフエニルホスフィン）二ッケル（11) 1. 12gと亜鉛 1. 46gをテトラヒドロフランに加え、室温で 4時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液に飽和チオシァン酸ナトリウム水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をクロ口ホルムに溶解し、塩化ァセチル 0. 6ml とメタノールの混合溶液を加え、 2時間還流した。冷却後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリゥム水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し、ジクロロメタン -へキサン留分より得られた固体をジクロロメタン-メタノールから再結晶することより、無色板状結晶の 2， 5-ビス（3-ベンジルォキシフエニル）フラン（表 1 に示す化合物 7， GS-B524) ( 1. 69g、収率 52. 1%) を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 4に示すとおりである。 3'-benzyloxy-α-chloroase under argon gas atmosphere Tofu-non (JP-A-52-95620) 3.91 g, tetraethylammonium iodide 3.86 g, bis (triphenylphosphine) nickel bromide (11) 1.12 g and zinc 1.46 g The mixture was added to trahydrofuran and stirred at room temperature for 4 hours. The insoluble material was separated by filtration, saturated aqueous sodium thiosulfate was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform, a mixed solution of 0.6 ml of acetyl chloride and methanol was added, and the mixture was refluxed for 2 hours. After cooling, saturated sodium bicarbonate water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography, and the solid obtained from the dichloromethane-hexane fraction was recrystallized from dichloromethane-methanol to give 2,5-bis (3-benzyl) as colorless plate-like crystals. Oxyphenyl) furan (Compound 7, GS-B524 shown in Table 1) (1.69 g, yield 52.1%) was obtained. The physicochemical properties of this compound are as shown in Table 14.

(合成例 5 ) (Synthesis example 5)

合成例 1で得た 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフェニル）フラン 246 m gをジクロロメタンに溶解し、 10%パラジゥム炭素触媒 10 m gを加え、水素ガス雰囲気下、室温で 8時間撹拌した。不溶物を濾取し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン -へキサンから再結晶し、淡青色針状結晶の 2， 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3 -メトキシフエニル）フラン (表 8に示す化合物 8， GS-B285) ( 102 m g、収率 65. 6%) を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 5に示すとおりである。同様な方法により、 2， 5-ビス（2-ヒドロキシ- 4-メトキシフエニル）フラン（表 8に示す化合物 9， GS-B603) 、 2, 5-ビス（2- ヒドロキシフエニル）フラン（表 8に示す化合物 1 0， GS - B607) 、 2， 5-ビス（3， 5-ジヒドロキシフエニル）フラン（表 8に示す化合物 1 1， GS- B558) 、 2, 5-ビス（3-ヒドロキシ- 4-メトキシフエニル）フラン（表 8に示す化合物 1 2， GS-B560)、 2, 5- ビス（3-ヒドロキシフエニル）フラン（表 8に示す化合物 1 3， GS-B535) を製造した。これらの化合物の理化学的性質は、表 1 5に示すとおりである。 246 mg of 2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) furan obtained in Synthesis Example 1 was dissolved in dichloromethane, 10 mg of a 10% palladium carbon catalyst was added, and the mixture was heated at room temperature under a hydrogen gas atmosphere. The mixture was stirred for 8 hours. The insolubles were collected by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from dichloromethane-hexane to obtain 2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) furan as pale blue needles (compound 8, GS-B285 shown in Table 8). (102 mg, yield 65.6%) was obtained. The physicochemical properties of this compound are as shown in Table 15. In a similar manner, 2,5-bis (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) furan (compound 9, GS-B603) shown in Table 8 and 2,5-bis (2-hydroxyphenyl) furan (table Compound 10 shown in Fig. 10, GS-B607), 2,5-bis (3,5-dihydroxyphenyl) furan (Compound 11 shown in Table 8, GS-B558), 2,5-bis (3-hydroxy -4-Methoxyphenyl) furan (compound 12, GS-B560 shown in Table 8) and 2,5-bis (3-hydroxyphenyl) furan (compound 13, GS-B535 shown in Table 8) were produced. . The physicochemical properties of these compounds are as shown in Table 15.

(合成例 6 ) (Synthesis example 6)

合成例 2で得た 2， 5-ビス（2， 4-ジベンジルォキシフエニル）フラン 644 m gをジクロ口メタン-メタノ一ル（2 : 1 )に溶解し、 10%パラジウム炭素触媒 70 m gを加え、水素ガス雰囲気下、室温で 1時間撹拌した。不溶物を濾取した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、無水酢酸 lml とピリジン 1. lmlを加え、室温で 2時間撹拌した。 2N塩酸水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し酢酸ェチル -へキサン留分より得られた固体を酢酸ェチル -へキサンから再結晶し、無色針状結晶の 2， 5-ビス (2, 4-ジァセトキシフエ二ル）フラン（表 8に示す化合物 1 4， GS- B588) ( 165 m g、収率 36. 5%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 5に示すとおりである。 644 mg of 2,5-bis (2,4-dibenzyloxyphenyl) furan obtained in Synthesis Example 2 was dissolved in dichloromethane-methane (2: 1), and 70 mg of 10% palladium on carbon catalyst was added. Was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under a hydrogen gas atmosphere. After filtering off the insoluble matter, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in dichloromethane, lml of acetic anhydride and 1.lml of pyridine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 2N Hydrochloric acid was added, extracted with dichloromethane, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, and the solid obtained from the ethyl acetate-hexane fraction was recrystallized from ethyl acetate-hexane to be colorless. Acicular crystals of 2,5-bis (2,4-diacetoxyphenyl) furan (compound 14, GS-B588 shown in Table 8) (165 mg, yield 36.5%) were obtained. The physicochemical properties of this compound are as shown in Table 15.

(合成例 7 ) 2， 5-ビス（4 -ヒドロキシ- 3-メトキシフエニル）フラン- 3， 4 - ジカルボン酸（W09415594) 500 m gを氷冷下ジメチルホルムァミド-ジクロロメタンに溶解し、塩化ォキサリル 250 μ 1を滴下した後 1時間撹拌した。 (Synthesis example 7) 500 mg of 2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) furan-3,4-dicarboxylic acid (W09415594) is dissolved in dimethylformamide-dichloromethane under ice-cooling, and 250 μl of oxalyl chloride is dissolved. After dropping, the mixture was stirred for 1 hour.

一方、塩酸ヒドロキシルァミン塩酸塩 348 m g のテトラヒド口ブラン-水（5 : 1)溶液にトリェチルァミン 1. lralを加えた後、先の反応溶液を加え、室温で 2時間撹拌した。 2N塩酸水を加え、減圧下で濃縮し、.残渣に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をェタノ一ル-へキサンから再結晶し黄色針状結晶 2, 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフェ二ノレ） - 4- (ヒドロキシカノレバモイノレ） -3-フラン力ノレボン酸 On the other hand, 1. lral of triethylamine was added to a solution of 348 mg of hydroxylamine hydrochloride hydrochloride in tetrahydrofuran bran-water (5: 1), and then the above reaction solution was added, followed by stirring at room temperature for 2 hours. 2N aqueous hydrochloric acid was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethanol-hexane to obtain yellow needle crystals 2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenol)-4- (hydroxycanolevamoinole)- 3-furanoic olevonic acid

(表 9に示す化合物 1 5， GS-B153-1 ) (233 m g、収率 44. 9%) を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 6に示すとおりである。 (Compound 15 shown in Table 9, GS-B153-1) (233 mg, yield 44.9%) was obtained. The physicochemical properties of this compound are as shown in Table 16.

(合成例 8 ) (Synthesis example 8)

2, 5-ビス（4 -ヒドロキシ- 3-メトキシフエ二ル）フラン- 3， 4 - ジカルボン酸 300 m g と炭酸水素ナトリウム 63 m g ,をメタノールに加えて 2時間還流した。反応溶液を冷却後、減圧下で濃縮し、残渣をメタノール-ジクロロメタンから再結晶し、淡青色粉末 2, 5-ビス（4 -ヒドロキシ- 3-メトキシフエエル）フラン- 3, 4-ジカルポン酸モノナトリウム塩（表 9に示す化合物 1 6， GS-B377) (290 m g、収率 91. 5%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 6に示すとおりである。 300 mg of 2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) furan-3,4-dicarboxylic acid and 63 mg of sodium hydrogen carbonate were added to methanol, and the mixture was refluxed for 2 hours. After cooling the reaction solution, it was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from methanol-dichloromethane. Light blue powder 2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) furan-3,4-dicarponic acid A monosodium salt (compound 16, GS-B377 shown in Table 9) (290 mg, yield 91.5%) was obtained. The physicochemical properties of this compound are as shown in Table 16.

(合成例 9 ) (Synthesis example 9)

2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエニル）フラン- 3， 4 -力ルボン酸ジェチル 2. 0gをメタノ一ル-水の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム（1水和物） 660 m gを加え 80°Cにて 12 時間還流した。反応混合液を濃縮した後、 2N塩酸水を加えた。析出した結晶を濾取し、水にて洗浄した。減圧下乾燥後、無晶形粉末 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエニル）フラン- 3， 4-ジカルボン酸（表 9に示す化合物 1 7， GS-K1 ) ( 1. 8g、収率 98. 7%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 6に示すとおりである。 2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) furan- 2.0 g of getyl 3,4-potassium ribonate was dissolved in a mixed solvent of methanol and water, 660 mg of lithium hydroxide (monohydrate) was added, and the mixture was refluxed at 80 ° C for 12 hours. After concentrating the reaction mixture, 2N aqueous hydrochloric acid was added. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. After drying under reduced pressure, amorphous powder 2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) furan-3,4-dicarboxylic acid (compound 17, GS-K1 shown in Table 9) (1.8 g , Yield 98.7%). The physicochemical properties of this compound are as shown in Table 16.

(合成例 1 0 ) (Synthesis example 10)

2， 5-ビス（4—ヒドロキシ— 3-メトキシフエ二ノレ）フラン- 3, 4 - ジカルボン酸 200 m gをジメチルホルムァミドに懸濁し、炭酸カリウム 150 m g並びに臭化べンジル 0. 2mlを加えて 70°Cにて 12時間した。反応混合液を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一にて精製しへキサン-エーテル留分より無色油状物質の 2, 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3 -メトキシフエ二ル）フラン - 3， 4-カルボン酸ジベンジノレ（表 9に示す化合物 1 8， GS-K12) (245 m g、収率 77. 8%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 6に示すとおりである。 2,200-mg of 2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) furan-3,4-dicarboxylic acid is suspended in dimethylformamide, and 150 mg of potassium carbonate and benzyl bromide are added. 2 ml was added and the mixture was heated at 70 ° C for 12 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried using magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent is purified by silica gel chromatography, and the colorless oily substance 2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) furan is obtained from the hexane-ether fraction. -3,4-Carboxylic acid dibenzinole (compound 18, GS-K12 shown in Table 9) (245 mg, yield 77.8%) was obtained. The physicochemical properties of this compound are as shown in Table 16.

(合成例 1 1 ) (Synthesis example 1 1)

合成例 9記載の 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフェニル）フラン- 3， 4-ジカルボン酸 200 m gをジメチルホルム了ミドに溶解し炭酸力リウム 95 m g、ョゥ化へキシル 0. 15ml を加え、 70°Cにて 12時間撹拌した。反応混合液を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一にて精製しへキサン -ェ一テル留分より無色油状物質の 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ - 3-メトキシフエニル）フラン- 3， 4-力ルボン酸ジへキシル（表 9 に示す化合物 1 9， GS-K16-1 ) (245 m g、収率 95%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 6に示すとおりである。 200 mg of 2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) furan-3,4-dicarboxylic acid described in Synthesis Example 9 was dissolved in dimethylformide, and 95 mg of lithium carbonate was added. Hexyl (0.15 ml) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C for 12 hours. Ethyl acetate Extracted. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried using magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent is purified by gel chromatography, and 2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) furan as a colorless oily substance is obtained from the hexane-ether fraction. -Dihexyl-3,4-carboxylate (Compound 19, GS-K16-1 shown in Table 9) (245 mg, yield 95%) was obtained. The physicochemical properties of this compound are as shown in Table 16.

(合成例 1 2 ) (Synthesis example 1 2)

合成例 1 1記載の 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエニル）フラン- 3, 4-カルボン酸ジへキシル（260 m g )をジクロロメタン-メタノールの混合溶媒に溶解し 10%パラジウム-炭素触媒 13 m gを加えた後、 1気圧の水素ガス雰囲気下 12時間撹拌した。不溶物を濾取した後、濾液を濃縮した。残留物をシリ力ゲルクロマトグラフィ一にて精製しへキサン-エーテル留分より無色油状物質 2， 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエニル）フラン- 3, 4-カルボン酸ジへキシル（表 9 に示す化合物 2 0， GS-K16-2) ( 170 m g、収率 86%)を得た。本化合物が有する理化学的性質は表 1 6に示すとおりである。 Dihexyl 2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) furan-3,4-carboxylate (260 mg) described in Synthesis Example 11 was dissolved in a mixed solvent of dichloromethane and methanol to give 10% After adding 13 mg of a palladium-carbon catalyst, the mixture was stirred under a hydrogen gas atmosphere of 1 atm for 12 hours. After the insolubles were collected by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography, and a colorless oily substance, 2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) furan-3,4-carboxylate, was obtained from the hexane-ether fraction. Xyl (compound 20, GS-K16-2 shown in Table 9) (170 mg, 86% yield) was obtained. The physicochemical properties of this compound are as shown in Table 16.

(合成例 1 3 ) (Synthesis Example 13)

合成例 3記載の 2, 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフェニル）フラン -3， 4-ジカルボン酸 50 m gをジクロロメタンに懸濁し、ジシク口へキシルカルボジィミド（以下 D C C と略す）71 m g、フルフリルアルコール 30mg、ジメチルァミノピリジン 42 m gを順次加え室温にて 12時間撹拌した。反応混合液を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一にて精製しへキサン-ェ一テル留分より無色油状物質の 2, 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエニル）フラン- 3， 4-カルボン酸ジフルフリル（表 9に示す化合物 2 1， GS-K8) (43 m g、収率 62%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 7に示すとおりである。同様の方法により、 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエニル）フラン- 3， 4-ジカルボン酸より淡黄色油状物質のビス（2-チォフエンメチル） 2, 5-ビス（4-ベンジルォキシ -3-メトキシフエニル）フラン- 3, 4-ジカルボキシレ一ト（表 9に示す化合物 2 2， GS-K29-1 ) 、ならびに淡黄色油状物質のビス（2 - チォフェンェチル） 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ -3-メトキシフエニル）フラン- 3, 4-ジカルボキシレ一ト（表 9に示す化合物 2 3， GS-K29-2) を製造した。これらの化合物の理化学的性質は表 1 7に示すとおりである。 50 mg of 2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) furan-3,4-dicarboxylic acid described in Synthesis Example 3 is suspended in dichloromethane, and the mixture is suspended in dichloromethane. Hexylcarbodiimide (hereinafter abbreviated as DCC) 71 mg, furfuryl alcohol 30 mg, and dimethylamino pyridine 42 mg were sequentially added, followed by stirring at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated saline solution. Then, it was dried using magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent is purified by silica gel chromatography, and a colorless oily substance, 2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) is obtained from the hexane-ether fraction. Difurfuryl furan-3,4-carboxylate (compound 21, GS-K8 shown in Table 9) (43 mg, yield 62%) was obtained. The physicochemical properties of this compound are as shown in Table 17. In a similar manner, bis (2-thiophenemethyl) 2,5-bis (4-benzyloxy), a pale yellow oily substance, is obtained from 2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) furan-3,4-dicarboxylic acid. -3-methoxyphenyl) furan-3,4-dicarboxylate (compound 22, GS-K29-1 shown in Table 9), and bis (2-thiophenethyl) 2,5-bis (4 -Benzyloxy-3-methoxyphenyl) furan-3,4-dicarboxylate (compound 23, GS-K29-2 shown in Table 9) was produced. The physicochemical properties of these compounds are shown in Table 17.

(合成例 1 4 ) (Synthesis example 14)

2， 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエニル）フラン- 3， 4— カルボン酸ジェチル 200 m gをジクロ口メタンに溶角军し、トリェチルァミン 0. 25ml、 4 -ジメチルァミノピリジン（以下 D M A Pと略す） 10 m gを加えた後、 2 -チォフエンカルボユルク口リド 0. 14mlを滴下した。室温にて 12時間撹拌した後、反応混合液を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を 2N塩酸水、飽和炭酸水素ナトリゥム水、飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシゥムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一にて精製しへキサン-エーテル留分より淡黄色油状物質の 2， 5-ビス [4- (2-チォフェンカルボニルォキシ） -3-メトキシフエニル]ブラン- 3, 4-カルボン酸ジェチル (表 9に示す化合物 2 4， GS-K18) (183 m g、収率 62%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 7に示すとおりである。同様の方法により、 2， 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフェニル）フラン -3, 4-ジカルボン酸ジェチルより無色粉末の 2， 5-ビス [4- (2 -チォフエンメチルカルボ二ルォキシ）- 3-メトキシフエニル）フラン- 3， 4-カルボン酸ジェチル（表 9に示す化合物 2 5， GS-K19) ならびに無色粉末の 2， 5-ビス [4- (2-チォフェンスルホニルォキシ）- 3-メトキシフエ二ル）フラン- 3， 4- カルボン酸ジェチル（表 9に示す化合物 2 6， GS-K20) を製造した。これらの化合物の理化学的性質は表 1 7に示すとおりである。 Dissolve 200 mg of 2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) furan-3,4-carboxylate getyl in dichloromethane, and add 0.25 ml of triethylamine, 4-dimethylamine. After addition of 10 mg of nopyridine (hereinafter abbreviated as DMAP), 0.14 ml of 2-thiophenecarboyurc mouth lid was added dropwise. After stirring at room temperature for 12 hours, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 2N aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline, and then dried using magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent is purified by silica gel chromatography, and the hexane-ether fraction is extracted. 2,5-bis [4- (2-thiophenecarbonyloxy) -3-methoxyphenyl] bran-3,4-carboxylate as a pale yellow oily substance (compound 24, GS-K18 shown in Table 9) ) (183 mg, yield 62%). The physicochemical properties of this compound are as shown in Table 17. In the same manner, 2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) furan-3,4-diethyl carboxylate is obtained as a colorless powder from 2,5-bis [4- (2-thiophenemethylcarboxylate). Diethoxy) -3-methoxyphenyl) furan-3,4-ethyl carboxylate (compound 25, GS-K19 shown in Table 9) and colorless powder of 2,5-bis [4- (2-thiophene) Fensulfonyloxy) -3-methoxyphenyl) furan-3,4-carboxylate getyl (compound 26, GS-K20 shown in Table 9) was produced. The physicochemical properties of these compounds are as shown in Table 17.

(合成例 1 5 ) (Synthesis example 15)

合成例 1 0記載の 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフェニル）フラン- 3， 4-ジカルボン酸 200 m gをジクロ口メタンに懸濁し、 D C C 290 m g、ェチルァミン塩酸塩 1 12 m g、 D M A P 170 m gを順次加え室温にて 24時間撹拌した。反応混合液を酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一にて精製しへキサン-エーテル留分より淡黄色油状物質のジェチル- 2， 5-ビス（4-ベンジノレオキシ- 3-メトキシフエ二ノレ）フラン- 3, 4-ジカルボキサミド（180 m g、収率 82%)を得た。また、同様の方法により無色油状物質ジへキシル- 2, 5_ビス（4-ベンジルォキシ- 3 -メトキシフエニル）フラン- 3, 4-ジカルボキサミド（表 9に示す化合物 2 8， GS-K28-1 ) を製造した。本化合物の理化学的性質は表 1 7に示すとおりである。 200 mg of 2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) furan-3,4-dicarboxylic acid described in Synthesis Example 10 was suspended in dichloromethane, and 290 mg of DCC and ethylamine hydrochloride were suspended. mg and DMAP 170 mg were sequentially added, followed by stirring at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel chromatography, and hexane-ether fraction was used as a pale yellow oily substance, dimethyl-2,5-bis (4-benzinoleoxy-3-methoxyphene). Nore) furan-3,4-dicarboxamide (180 mg, yield 82%) was obtained. In a similar manner, the colorless oily substance dihexyl-2,5_bis (4-benzyloxy- 3-Methoxyphenyl) furan-3,4-dicarboxamide (compound 28, GS-K28-1 shown in Table 9) was produced. The physicochemical properties of this compound are as shown in Table 17.

上記のジェチル- 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフェニル）フラン- 3， 4-ジカルボキサミド並びにジへキシル- 2， 5- ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエニル）ブラン -3, 4-ジカルボキサミドは、合成例 1 2と同様の方法により脱べンジル化を行い、それぞれ無色粉末のジェチル- 2， 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエニル）フラン- 3， 4-ジカルボキサミド（表 9 に示す化合物 2 7， GS-K26-2) 並びに無色粉末のジへキシル- 2， 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエニル）フラン- 3， 4-ジカルボキサミド（表 9に示す化合物 2 9， GS-K28-2) に変換した。これらの化合物の理化学的性質は表 1 7に示すとおりである。 Getyl-2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) furan-3,4-dicarboxamide and dihexyl-2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) blane described above- 3,4-Dicarboxamide was debenzylated in the same manner as in Synthesis Example 12 to give colorless powders of getyl-2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) furan-. 3,4-Dicarboxamide (compound 27, GS-K26-2 shown in Table 9) and colorless powder of dihexyl-2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) furan-3,4 -Dicarboxamide (compound 29, GS-K28-2 shown in Table 9). The physicochemical properties of these compounds are as shown in Table 17.

(合成例 1 6 ) (Synthesis example 16)

2, 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシベンゾィル）ブタン - 1， 4-ジカルボン酸ジェチル（J. Chem. Soc.， Perkin Trans. I , 183 ( 1982) ) 2. 6gをトルェンに溶解し、ベンジルァミン 22ml と酢酸 1 1. 6mlを加え、 24時間還流した。冷却後、反応溶液に酢酸ェチルを加え、水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し、エーテル一へキサン留分より得られるァモルファスを、ジクロロメタン-メタノールから再結晶することにより淡黄色板状結晶の N-ベンジル- 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエニル）ピロール- 3， 4-ジカルボン酸ジェチル（表 1 0に示す化合物 3 0， GS-B96) ( 1. 24g、収率 43. 2%) を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 8に示すとおりである。同様な方法により、 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシベンゾィル）ブタン- 1 , 4-ジカルボン酸ジェチルより 2， 5 -ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエニル）ピロ一ル- 3， 4 -ジカルボン酸ジェチル（表 1 0に示す化合物 3 1， GS- B58)、 N- (4 -ク口口ベンジル） -2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエニル）ピロール -3， 4-ジカルボン酸ジェチル（表 1 0に示す化合物 3 2， GS-B65) 、 N -（4-メチルベンジル） -2, 5-ビス（4 - ベンジルォキシ- 3-メトキシフエニル）ピロール- 3, 4-ジカルボン酸ジェチル（表 1 0に示す化合物 3 3， GS-B 103) 、 N-ヒド口キシ- 2, 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエニル）ピ口ール- 3, 4-ジカルボン酸ジェチル（表 1 0に示す化合物 3 4， GS-B 154) 、 N-ベンジル- 2， 5-ビス（4_ベンジルォキシ- 3-メトキシフエ二ル）ピロール（表 1 0に示す化合物 3 5， GS-B608) 、 2, 5-ビス（4-ベンジスレオキシ- 3-メトキシフエ二/レ）ピロ一ノレDissolve 2.6 g of 2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxybenzoyl) butane-1,4-dicarboxylate getyl (J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 183 (1982)) in toluene. Then, 22 ml of benzylamine and 11.6 ml of acetic acid were added, and the mixture was refluxed for 24 hours. After cooling, the reaction solution was added with ethyl acetate and washed with water. After drying over anhydrous magnesium sulfate, concentrate under reduced pressure, purify the residue by silica gel column chromatography, and recrystallize amorphous obtained from the ether-hexane fraction from dichloromethane-methanol. Of N-benzyl-2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) pyrrole-3,4-dicarboxylate (Compound 30, GS-B96 shown in Table 10) (1.24 g, yield 43.2%) was obtained. The physicochemical properties of this compound are as shown in Table 18. In a similar manner, 2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) pyrroyl is prepared from 2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxybenzoyl) butane-1,4-dicarboxylate getyl. Getyl -3,4-dicarboxylate (Compound 31 in Table 10, GS-B58), N- (4-benzyl benzyl) -2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) ) Pyrrole-3,4-dicarboxylate getyl (compound 32, GS-B65 shown in Table 10), N- (4-methylbenzyl) -2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) pyrrole -Jetyl 3,4-dicarbonate (compound 33, GS-B103 shown in Table 10), N-hydroxy-2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) pi- Getyl-3,4-dicarboxylate (compound 34, GS-B154 shown in Table 10), N-benzyl-2,5-bis (4_benzyloxy-3-methyl) · The Shifue sulfonyl) pyrrole (Table 1 0 indicating Compound 3 5, GS-B608), 2, 5- bis (4-benzylidene thread oxy - 3 main Tokishifue two / Les) pyro one Honoré

(表 1 0に示す化合物 3 6， GS-B614) 、 N- (4-クロ口べンジル） -2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエ二ル）ピロ一ル（表 1 0に示す化合物 3 7， GS-B609) 、 N- (4-メチルベンジゾレ） -2， 5-ビス（4 -ベンジルォキシ- 3 -メトキシフエニル）ピロ一ル（表 1 0に示す化合物 3 8， GS-B610) 、 3- {2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ - 3-メトキシフエ二ル）- 1-ピロリルメチル }ピリジン（表 1 0に示す化合物 3 9， GS-B619) 、 1- [3- {2，5-ビス (4 -ベンジルォキシ- 3-メトキシフエニル） - 1 -ピ口リル }プロピル]ィミダゾール（表 1 0に示す化合物 4 0， GS-B622) を製造した。これらの化合物の理化学的性質は表 1 8に示すとおりである。 (Compound 36, GS-B614 shown in Table 10), N- (4-chlorobenzyl) -2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) pyrrole (Table 1 Compound 37, GS-B609), N- (4-methylbenzizole) -2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) pyrrole shown in Table 10 (Compound 38, GS-B610), 3- {2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) -1-pyrrolylmethyl} pyridine (compounds 39 and GS-B619 shown in Table 10), 1 -Manufacture of [3- {2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) -1-pipiaryl} propyl] imidazole (compound 40, GS-B622 shown in Table 10) did. The physicochemical properties of these compounds are as shown in Table 18.

(合成例 1 7 ) (Synthesis example 17)

合成例 1 6で得た N-ベンジル- 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ -3-メトキシフエ二ノレ）ピ口一ル- 3， 4 -ジカルボン酸ジェチゾレ 290 m g を、テトラヒドロフラン-メタノ一ル（1 : 1)に溶解し、 10%パラジウム炭素触媒 10 m gを加え、水素ガス雰囲気下、室温で 6時間撹拌した。不溶物を濾取した後、濾液を減圧下で濃縮することにより N-ベンジル- 2， 5-ビス（4-ヒドロキシ -3 -メトキシフエニル）ピロ一ル- 3, 4-ジカルボン酸ジェチル（表 1 1 に示す化合物 4 2， GS-B 106) 252 m gを定量的収率にて得た。本化合物の理化学的性質は表 1 8に示すとおりである。 290 mg of N-benzyl-2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxypheninole) piper-3,4-dicarboxylate gentisole obtained in Synthesis Example 16 was added to tetrahydrofuran-metano The mixture was dissolved in 1: 1 (1: 1), 10% palladium-carbon catalyst (10 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours under a hydrogen gas atmosphere. After filtering off the insolubles, the filtrate is concentrated under reduced pressure to give N-benzyl-2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) pyrrol- 3,4- 252 mg of getyl dicarboxylate (compound 42, GS-B106 shown in Table 11) was obtained in a quantitative yield. The physicochemical properties of this compound are as shown in Table 18.

同様な方法により、合成例 1 6記載の化合物の脱ベンジル化を行い、 2， 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエニル）ピロ一ル -3， 4-ジカルボン酸ジェチル（表 1 1 に示す化合物 4 3， GS-B63) 、 N -（4-クロ口ベンジル） - 2， 5-ビス（4 -ヒドロキシ- 3- メトキシフエニル）ピロール- 3, 4-ジカルボン酸ジェチル（表 1 1に示す化合物 4 4， GS-B72) 、 N- (4-メチルベンジル） -2, 5- ビス（4 -ヒドロキシ- 3-メトキシフエ二ル）ピロ一ル- 3, 4-ジカルボン酸ジェチル（表 1 1 に示す化合物 4 5， GS-B 1 14) 、 N- ヒドロキシ- 2, 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエ二ル）ピ口一ル- 3, 4-ジカルボン酸ジェチル（表 1 1 に示す化合物 4 6， GS-B 169) 、 N-ベンジル- 2， 5—ビス（4-ヒドロキシ— 3-メトキシフェニル）ピ口ール（表 1 1に示す化合物 4 7， GS-B613) 、 2， 5 - ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエニル）ピロール（表 1 1 に示す化合物 4 8， GS-B624) 、 N- (4-クロ口ベンジル） -2， 5-ビス (4 -ヒドロキシ- 3-メトキシフエ二ル）ピロール（表 1 1 に示す化合物 4 9， GS-B617) 、 N- (4-メチルベンジル） -2， 5-ビス（4- ヒドロキシ -₃—メトキシフエ二ル）ピロール（表 1 1 に示す化合物 5 0， GS-B620) 、 3— {2， 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフェニル）-1-ピロリルメチル }ピリジン（表 1 1 に示す化合物 5 1， GS-B625) 、 1— [3— {2， 5—ビス（4-ヒドロキシ— 3—メトキシフェニル）-1-ピロリル }プロピル]ィミダゾ一ル（表 1 1に示す化合物 5 2， GS-B630) を製造した。 In a similar manner, the compound described in Synthesis Example 16 was debenzylated to give dimethyl 2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) pyrrole-3,4-dicarboxylate (Table 11). Compound 43, GS-B63), N- (4-chlorobenzyl) -2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) pyrrole-3,4-diethyl carboxylate (Table 1) Compounds shown in 1 44, GS-B72), N- (4-methylbenzyl) -2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) pyrroyl-3,4-dicarbonic acid Getyl (compounds 45, GS-B114 shown in Table 11), N-hydroxy-2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) pi-l-3,4- Getyl dicarboxylate (compound 46, GS-B169 shown in Table 11), N-benzyl-2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) pial (shown in Table 11 Compound 47, GS-B613), 2 , 5-Bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) pyrrole (Table 11) Compound 48, GS-B624), N- (4-chlorobenzyl) -2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) pyrrole (Compound 49, GS shown in Table 11) -B617), N-(4-methylbenzyl) -2, 5- bis (4-arsenide Dorokishi - ₃ - main Tokishifue sulfonyl) pyrrole (compound shown in Table 1 1 5 0, GS-B620 ), 3- {2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -1-pyrrolylmethyl} pyridine (compound 51, GS-B625 shown in Table 11), 1— [3— {2,5 —Bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -1-pyrrolyl} propyl] imidazole (compound 52, GS-B630 shown in Table 11) was produced.

(合成例 1 8 ) (Synthesis example 18)

酢酸アンモニゥム 30. 8gをメタノ一ルに溶解し、濃塩酸を加えて pH7にした。 4 -ホルミルケィ皮酸メチル（J. Chem. Soc. , Perkin Trans. I， 1 ( 1979) ) 3. 8gとシァノ水素化ホゥ素ナトリゥム 880 m gを加え、室温で 24時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣に 2N塩酸水を加えて酸性にし、クロ口ホルムで抽出した。有機層を 2N塩酸水で抽出し、先の水層と合わせ、水酸化ナトリゥムでアル力リ性にした。飽和食塩水を加え、ク口口ホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮することにより黄色固体の 4 -アミノメチルケィ皮酸メチル（1. 50g、収率 39. 3%)を得た。この化合物の理化学的性質は次の通りである。 30.8 g of ammonium acetate was dissolved in methanol, and the pH was adjusted to 7 by adding concentrated hydrochloric acid. 3.8 g of methyl 4-formylkeinate (J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1 (1979)) and 880 mg of sodium cyanoborohydride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After concentration under reduced pressure, 2N aqueous hydrochloric acid was added to the residue to make it acidic, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was extracted with 2N aqueous hydrochloric acid, combined with the previous aqueous layer, and made alkaline with sodium hydroxide. Saturated saline solution was added, and the mixture was extracted with lip-mouthed form, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a yellow solid methyl 4-aminomethyl cake (1.50 g, yield 39.3). %). The physicochemical properties of this compound are as follows.

'H-NMR i 6 ppm in CDC1₃)： 'H-NMR i 6 ppm in CDC1 3):

3. 80 (3H, s)， 3. 82 (2H, s)， 6. 43 ( 1H, d, J=16Hz)， 7. 37 (2H, d， J=8Hz) , 7. 50 (2H, d， J=8Hz) , 7. 69 ( 1H, d, J= 16Hz) マススぺクトル m/z : 191 (M⁺) 3.80 (3H, s), 3.82 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 16Hz), 7.37 (2H, d, J = 8Hz), 7.50 (2H, s) d, J = 8Hz), 7.69 (1H, d, J = 16Hz) Mass spectrum m / z: 191 (M ⁺ )

合成例 1記載の 1 , 2-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシべンゾィル）ェタン 510 m g、4-ァミノメチルケィ皮酸メチル 573 m g と酢酸 1滴をトルエンに加え、 68時間還流した。反応溶液を冷却後、ジクロロメタンを加え、 2N塩酸水、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しジクロ口メタン留分より得られたアキルファスを酢酸ェチル-へキサンから再結晶することにより淡黄緑色針状結晶の 4_ {2， 5-ビス (4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエ二ル）- 1 -ピロリルメチル } ケィ皮酸メチル（表 1 0に示す化合物 4 1， GS-B604) (380 m g、収率 57. 2%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 8に示すとおりである。 510 mg of 1,2-bis (4-benzyloxy-3-methoxybenzoyl) ethane described in Synthesis Example 1, 573 mg of methyl 4-aminomethylkeinate, and 1 drop of acetic acid were added to toluene, and the mixture was refluxed for 68 hours. After cooling the reaction solution, dichloromethane was added, and the mixture was washed with 2N hydrochloric acid and water. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography, and Achillfas obtained from the methane fraction of dichloromethane is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give a pale yellow-green color. Acicular crystals of 4_ {2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) -1-pyrrolylmethyl} methyl cinnamate (Compound 41, GS-B604 shown in Table 10) (380 mg , Yield 57.2%). The physicochemical properties of this compound are as shown in Table 18.

(合成例 1 9 ) (Synthesis example 19)

合成例 1 8で得た 4- {2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフェニル）- 1 -ピ口リルメチル }ケィ皮酸メチル 266 m g をジクロロメタンに溶解し、アルゴンガス雰囲気下、 - 30°Cに冷却した。三塩化ホゥ素（1. 0Mジクロロメタン溶液） 1. 6mlを滴下し、 2時間撹拌した。メタノールを加えて、 30分間撹拌した後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をエーテル-へキサンから再結晶し 4- {2, 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエ二ル） - 1-ピロリルメチル}ケィ皮酸メチル（表 1 1 に示す化合物 5 3， GS-B615) ( 144 m g、収率 74. 4%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 9に示すとおりである。 (合成例 2 0 ) Synthesis Example 18 266 mg of methyl 4- {2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) -1-pyrylmethyl} caemate obtained in 18 was dissolved in dichloromethane, and the atmosphere was argon gas. Below, it was cooled to -30 ° C. 1.6 ml of boron trichloride (1.0 M dichloromethane solution) was added dropwise, and the mixture was stirred for 2 hours. After adding methanol and stirring for 30 minutes, water was added and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ether-hexane to give 4- {2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -1 Methyl -pyrrolylmethyl} cinnamate (Compound 53, GS-B615 shown in Table 11) (144 mg, yield 74.4%) was obtained. The physicochemical properties of this compound are as shown in Table 19. (Synthesis example 20)

合成例 1 7で得た N-ベンジル- 2， 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエ二ル）ピロ一ル- 3, 4-ジカルボン酸ジェチル 800 m _gをエタノ一ルに溶解し、 10%水酸化ナトリゥム 3. 5mlを加え、 24時間還流した。反応溶液を冷却し、減圧下で濃縮後、残渣に水を加えて溶解した。 2N塩酸水を加えて酸性にして、生じた沈殿を濾過し、水洗した。固体を 1N水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。水層に 2N塩酸水を加えて酸性にして、生じた沈殿を濾過し、水洗後、乾燥することにより淡褐色粉末の N-ベンジル- 2, 5-ビス（4-ヒドロキシ -3- メトキシフエ二ル）ピロール- 3， 4-ジカルボン酸（表 1 1 に示す化合物 5 4， GS-B 1 10) (541 m g、収率 75. 3%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 1 9に示すとおりである。 Synthesis Example 18 800 _mg of N-benzyl-2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) pyrroyl-3,4-dicarboxylate getyl obtained in 7 was dissolved in ethanol. Then, 3.5 ml of 10% sodium hydroxide was added, and the mixture was refluxed for 24 hours. After the reaction solution was cooled and concentrated under reduced pressure, water was added to the residue to dissolve it. 2N aqueous hydrochloric acid was added to make the solution acidic, and the resulting precipitate was filtered and washed with water. The solid was dissolved in a 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane. The aqueous layer was acidified with 2N aqueous hydrochloric acid, and the resulting precipitate was filtered, washed with water and dried to give a light brown powder of N-benzyl-2,5-bis (4-hydroxy-3-me (Toxifenyl) pyrrole-3,4-dicarboxylic acid (compound 54, GS-B110 shown in Table 11) (541 mg, yield 75.3%) was obtained. The physicochemical properties of this compound are as shown in Table 19.

同様な方法により、エステル加水分解を行い、 N- (4-クロ口ベンジノレ） -2, 5-ビス（4-ヒドロキシ -3-メトキシフエニル）ピ口ール- 3, 4 -ジカ /レボン酸ジェチノレより N- (4-クロ口べンジル）- 2， 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエ二ル）ピロ一ル- 3, 4-ジカルボン酸（表 1 1 に示す化合物 5 5， GS- B81)を、 N - (4 -メチノレベンジル） -2， 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフェニル）ピロール- 3， 4-ジカルボン酸ジェチルより N- (4-メチルベンジル） -2， 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエ二ル）ピロール- 3， 4-ジカルボン酸（表 1 1に示す化合物 5 6， GS - B 122) をそれぞれ製造した。これらの化合物の理化学的性質は表 1 9に示すとおりである。 In a similar manner, ester hydrolysis is carried out, and N- (4-chlorobenzinole) -2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) piper-3,4-dica / levonic acid N- (4-chlorobenzyl) -2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) pyrroyl-3,4-dicarboxylic acid from the compound (Table 11) 55, GS-B81) was converted to N- (4-methyl) by N- (4-methynolebenzyl) -2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) pyrrole-3,4-dicarboxylate. Benzyl) -2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) pyrrole-3,4-dicarboxylic acid (compound 56, GS-B122 shown in Table 11) were produced, respectively. The physicochemical properties of these compounds are shown in Table 19.

(合成例 2 1 ) 2-ベンジルォキシ -5-ブ口モア二ソール (Tetrahedron, 43, 4321 ( 1987) ) 2. 93gをテトラヒドロフランに溶解し、アルゴンガス雰囲気下、 - 78°Cに冷却した。 n-ブチルリチウム（1. 6Mへキサン溶液） 6. 5mlを滴下し、 3時間撹拌した。この溶液に塩化亜鉛 1. 36gを加え室温で 2. 5時間撹拌した（反応溶液 A)。アルゴンガス雰囲気下、塩化 [ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパン]ニッケル（Π) 54 m g と 2， 5-ジブ口モ- 3， 4-ジメチルチオフェン（Tetrahedron Lett. 21， 845, ( 1980) ) 1 · 35gをテトラヒドロフランに加え、反応溶液 Aを加えて、 50°Cで 24時間撹拌した。反応溶液を冷却しながら 2N塩酸水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣にエーテルを加え、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロ口メタン一へキサン留分より得られた固体をジク口ロメタン-へキサンから再結晶し、無色板状結晶 2， 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフエ二ル）- 3, 4-ジメチルチオフエン(Synthesis example 21) 2.93 g of 2-benzyloxy-5-butane monisole (Tetrahedron, 43, 4321 (1987)) was dissolved in tetrahydrofuran and cooled to -78 ° C under an argon gas atmosphere. 6.5 ml of n-butyllithium (1.6 M hexane solution) was added dropwise and stirred for 3 hours. To this solution was added 1.36 g of zinc chloride, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours (reaction solution A). Under an argon gas atmosphere, 54 mg of [bis (diphenylphosphino) propane] nickel (II) chloride and 2,5-dibutamoyl-3,4-dimethylthiophene (Tetrahedron Lett. 21, 845, (1980)) 1) 35 g was added to tetrahydrofuran, reaction solution A was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 24 hours. While cooling the reaction solution, 2N aqueous hydrochloric acid was added thereto, extracted with dichloromethane, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure, ether was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, and the solid obtained from the dichloromethane-methane-hexane fraction was recrystallized from dichloromethane-hexane to give colorless plate-like crystals. 2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) -3,4-dimethylthiophene

(表 1 2に示す化合物 5 7， GS-B202) (214 m g、収率 8. 0%) を得た。本化合物の理化学的性質は表 2 0に示すとおりである。同様な方法により、 2-ベンジルォキシ- 5-ブロモア二ソールおよぴ 2， 5-ジブ口モ- 3-メチノレチォフエンから 2， 5-ビス（4-ベンジノレオキシ- 3-メトキシフエニル） -3 -メチルチオフェン（表 1 2に示す化合物 5 8， GS-B 163) を、 2 -ベンジルォキシ- 5- プロモアニソ一 /レおよび 2， 5-ジブ口モチォフェンから 2， 5 -ビス（4-ベンジルォキシ -3-メトキシフエニル）チォフェン（表 1 2に示す化合物 5 9， GS-B 176) を、 2-ベンジルォキシ- 4-ブロモア二ソール（Acta Pharm. Suec.， 24, 183 ( 1987) )および 2， 5-ジブロモ -3， 4-ジメチノレチオフェンから 2， 5-ビス（3-ベンジルォキシ- 4-メトキシフエ二ル）- 3, 4 -ジメチルチオフエン(Compound 57, GS-B202 shown in Table 12) (214 mg, yield 8.0%) was obtained. The physicochemical properties of this compound are as shown in Table 20. In a similar manner, 2,5-bis (4-benzinoleoxy-3-methoxyphenyl) -3 is obtained from 2-benzyloxy-5-bromoanisole and 2,5-dibutenemo-3-methynolethiophene. -Methylthiophene (compound 58, GS-B 163 shown in Table 12) was converted from 2-benzyloxy-5-promoanisone / one and 2,5-dibutene motiophene to 2,5-bis (4-benzyloxy- 3-methoxyphenyl) thiophene (Table 1) Compound 59 (GS-B 176) shown in 2) was converted to 2-benzyloxy-4-bromodisole (Acta Pharm. Suec., 24, 183 (1987)) and 2,5-dibromo-3,4-dimethyl 2,5-bis (3-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3,4-dimethylthiophene from norethiophene

(表 1 2に示す化合物 6 0， GS-B246) を、 2-ベンジルォキシ -4-ブロモア二ソールおよび 2， 5-ジブ口モ- 3， 4-ジメチルチオフェンから 2, 5-ビス（3 -ペンジノレオキシ- 4-メトキシフエ二ル）チォフェン（表 1 2に示す化合物 6 1 ， GS-B241 ) をそれぞれ製造した。これらの化合物の理化学的性質は表 2 0に示すとおりである。 (Compound 60, GS-B246 shown in Table 12) was converted from 2-benzyloxy-4-bromoazol and 2,5-dibumo-3,4-dimethylthiophene into 2,5-bis (3-pentinoleoxy). -4-Methoxyphenyl) Thiophene (compound 61, GS-B241 shown in Table 12) was produced. The physicochemical properties of these compounds are shown in Table 20.

(合成例 2 2 ) (Synthesis example 2 2)

合成例 20で得た 2, 5-ビス（4-ベンジルォキシ- 3-メトキシフェニル）-3， 4-ジメチルチオフエン 215 m gをジクロロメタンに溶解し、塩化パラジウム 10 m gを加え、水素ガス雰囲気下、室温で 6時間撹拌した。不溶物を濾取した後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体をジクロロメタン -へキサンから再結晶し、灰色板状結晶 2, 5-ビス（4 -ヒドロキシ- 3-メトキシフエ二ル）- 3, 4-ジメチルチオフェン（表 1 2に示す化合物 6 2， GS- B205) ( 135 m g、収率 94. 5%)を得た。本化合物の理化学的性質は表 2 0に示すとおりである。 215 mg of 2,5-bis (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) -3,4-dimethylthiophene obtained in Synthesis Example 20 was dissolved in dichloromethane, and 10 mg of palladium chloride was added. Stirred at room temperature for 6 hours. After filtering off the insoluble matter, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained solid was recrystallized from dichloromethane-hexane to give gray plate-like crystals of 2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphene). ) -3,4-dimethylthiophene (Compound 62, GS-B205 shown in Table 12) (135 mg, yield 94.5%). The physicochemical properties of this compound are as shown in Table 20.

同様な方法により、合成例 2 1記載の誘導体の脱ベンジル化を行レ、、 2, 5-ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエ二ル）- 3-メチルチオフェン（表 1 2に示す化合物 6 3， GS-B177) 、 2， 5 -ビス（4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエニル）チォフェン（表 1 2に示す化合物 6 4， GS-B 186) 、 2, 5-ビス（3-ヒドロキシ- 4-メトキシフエ二ル）- 3， 4-ジメチルチオフェン（表 1 2に示す化合物 6 5， GS-B251 ) 、 2, 5—ビス（3—ヒドロキシ— 4—メトキシフエ二ル）チオフヱン（表 1 2に示す化合物 6 6， GS-B245 ) を製造した。これらの化合物の理化学的性質は表 2 0に示すとおりである。 In a similar manner, the derivative described in Synthesis Example 21 was debenzylated to give 2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -3-methylthiophene (see Table 12). Compound 63, GS-B177), 2,5-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) thiophene (compound 64, GS-B186), 2,5-bis ( 3-hydroxy-4-meth Xyphenyl) -3,4-dimethylthiophene (compound 65, GS-B251 shown in Table 12), 2,5-bis (3-hydroxy-4- methoxyphenyl) thiophene (see Table 12) The following compound 66, GS-B245) was produced. The physicochemical properties of these compounds are as shown in Table 20.

7

7

M e =メチノレ基、 B n =ベンジル基 M e = methinole group, B n = benzyl group

表 8 Table 8

M e メチノレ基、 A c =ァセチゾレ基表 9 M e Methinole group, A c = Acetizole group Table 9

B n =ベンジル基、 £ 1 =ェチル基、 1 メチル基、 F r u =フルフリル基、 T h p = 2 —チォフェン基 B n = benzyl group, £ 1 = ethyl group, 1 methyl group, F ru = furfuryl group, T hp = 2 — thiophene group

E t =ェチル基、 B n =ベンジル基、 E t = ethyl group, B n = benzyl group,

4 - C 1 B n = 4—クロ口べンジル基、 4-C 1 B n = 4—Cross benzyl group,

4— M e B n = 4—メチルベンジル基、 4—M e B n = 4—methylbenzyl group,

3— P yM e = 3— ピリジルメチル基、 3—P yM e = 3—pyridylmethyl group,

1 一 I m P r = 3 ( 1 —イミダゾィル）プロピル基、 1 One ImPr = 3 (1 — imidazolyl) propyl group,

4— M e C i = 4ーケィ皮酸メチノレ 4—M e C i = 4-methinolate

化合物番号合成例 R R

Compound number Synthesis example RR

4 2 o 1 7 COOEt B n 4 2 o 1 7 COOEt B n

4 3 GS-B63 1 7 COOEt H4 3 GS-B63 1 7 COOEt H

4 4 GS-B72 1 7 COOEt 4-ClBn4 4 GS-B72 1 7 COOEt 4-ClBn

4 5 1 7 COOEt 4-MeBn4 5 1 7 COOEt 4-MeBn

4 6 1 7 COOEt O H4 6 1 7 COOEt O H

4 7 1 7 H B n4 7 1 7 H B n

4 8 GS-B624 1 7 H H4 8 GS-B624 1 7 H H

4 9 GS-B617 1 7 H 4-ClBn4 9 GS-B617 1 7 H 4-ClBn

5 0 GS-B620 1 7 H 4-MeBn5 0 GS-B620 1 7 H 4-MeBn

5 1 GS-B625 1 7 H 3-PyMe5 1 GS-B625 1 7 H 3-PyMe

5 2 GS-B630 1 7 H 1-ImPr5 2 GS-B630 1 7 H 1-ImPr

5 3 1 9 H 4-MeCi5 3 1 9 H 4-MeCi

5 4 GS-B110 2 0 COOH B n5 4 GS-B110 2 0 COOH B n

5 5 GS-B81 2 0 COOH 5 5 GS-B81 2 0 COOH

5 6 GS-B122 2 0 COOH 4-MeBn 5 6 GS-B122 2 0 COOH 4-MeBn

E t =ェチノレ基、 B n =ベンジノレ基、 4 _ C l B n = 4 —クロ口ベンジノレ基、 4 — M e B n = 4 —メチノレべンジル基、 3 — P y M e = 3 —ピリジルメチル基、 1 — I m P r = 3 ( 1 —イミダゾィル）プロピル基、 4 一 M e C i = 4 —ケィ皮酸メチル 2 E t = Echinole group, B n = Benzinole group, 4 _ C l B n = 4 —Chlorobenzinole group, 4 — M e B n = 4 —Methinolebenzyl group, 3 — P y M e = 3 —Pyridylmethyl group, 1 — ImPr = 3 (1—imidazolyl) propyl group, 4 MeCi = 4 —methyl cinnamate Two

I I

IS 'L-ίί ' (in 'Μ) 26 '9-98 '9 ' (s 'ΗΖ) U ·9 ' (s 'HW 21.3 IS 'L-ίί' (in 'Μ) 26' 9-98 '9' (s' ΗΖ) U9 '(s' HW 21.3

(ω则 ·ί- ·Γ(ζ (ω 则 · ί- · Γ (ζ

8S99-S3 9 8S99-S3 9

Η6=Γ 'Ρ ΉΖ) 26 ·9 ' (S 'WD OS ·9 ' (s 'HW 62 'S ' (s Ή9) Z6 "2 Η6 = Γ 'Ρ ΉΖ) 26 9' (S 'WD OS9' (s' HW 62 'S' (s Ή9) Z6 "2

(m'HO 6 -U ' (Ζ=ί (m'HO 6 -U '(Ζ = ί

I82H-S3 c I82H-S3 c

•Ρ 'H Ζ6 ·9 ' (s TO 89 ·9 ' (Ζ=ί Ή2) 9S '9 ' (S Ή8) 60 ·5 ・ Ρ 'H Ζ6 · 9' (s TO 89 · 9 '(Ζ = ί ί2) 9S' 9 '(S Ή8) 60

(6=1 'Ρ ¾) L 'ί ' (m '腿) ^ ·ζ-οε 'ί ' ( (6 = 1 'Ρ ¾) L' ί '(m' thigh) ^ · ζ-οε 'ί' (

^9 oisa-so ^ 9 oisa-so

s ) 6Ζ ·9 ' {m 'HW 69 '9-29 ·9 ' (s 'HW gl ' (s 'HW LQ 'S s) 6Ζ9 '(m' HW 69 '9-299' (s 'HW gl' (s 'HW LQ' S

(ZH8 Ί=ϊ 'PP ) 10 ·8 'HOinS -Ζ-ΙΓΓ n Ή2) (ZH8 Ί = ϊ 'PP) 1088' HOinS -Ζ-ΙΓΓ n Ή2)

z 画- S3 ε z image-S3 ε

U ·ί-ίϊ Ί ' Ή ) 60 -i-66 '9 ' (s W Z6 ·9 · (s W) 0Z U-ί-ίϊ Ί 'Ή) 60 -i-66' 9 '(s W Z6

(ZH6=f 'P Ή2) 88 T D'画 OS -88 'L'( (ZH6 = f 'P Ή2) 88 T D' picture OS -88 'L' (

86S9-S0 z 86S9-S0 z

s ΉΖ) 6Z ·9 ' (m Z9 ·9- 9S ·9 ' (s 'HW 9に S ' (s Ή9) Z2 '2 s ΉΖ) 6Z9 '(m Z9-9-9S9' (s' HW 9 to S '(s Ή9) Z2' 2

(ω 'HO I) i "Z-OS ' (m 'HW U 'L-QZ ·ί ' (z (ω 'HO I) i "Z-OS' (m 'HW U' L-QZ

8 - S3 I 8-S3 I

H6=f "P ΉΖ) 16 '9 '(s Ή2) 8S '9 ' (s 'HW 61 ' (s舊 16 ·ε H6 = f "P ΉΖ) 16 '9' (s Ή2) 8S '9' (s 'HW 61' (s old 16

Λ(Α (tndcIp) ir- ^ ^W Λ (Α (tndcIp) ir- ^ ^ W

ム M

l拏 lalla

SW0/96df/JL:)d 8 Zm£l96 OAV

SW0 / 96df / JL:) d 8 Zm £ l96 OAV

7

7

表 1 9 Table 19

化合物番号 NMRスぺクトル（δ ppm) MS (M+) Compound number NMR spectrum (δ ppm) MS (M +)

1.14(6H,t,J=7Hz) ,3.61(6H,s) , 4.15 (4H₍ q, J=7Hz) ,4.87{2H,s) ,5. 1.14 (6H, t, J = 7Hz), 3.61 (6H, s), 4.15 (4H ₍ q, J = 7Hz), 4.87 (2H, s), 5.

42 GS-B106 545 42 GS-B106 545

64(2H,s) , 6.66-6.76{4H,m) , 6.82-6.87 (4H,m) , 7.11-7.19 (3H,m) 64 (2H, s), 6.66-6.76 (4H, m), 6.82-6.87 (4H, m), 7.11-7.19 (3H, m)

1.27 (6H,t, J=7Hz) ,3.93(6H,s) , .25 (4H, g, J=7Hz) , 5.76(24H,br 1.27 (6H, t, J = 7Hz), 3.93 (6H, s), .25 (4H, g, J = 7Hz), 5.76 (24H, br

43 GS-B63 455 s) ,6.92- 7.08 (4H,m) ,7.17 - 7.29 (2H,m) , 8.42 (lH,br s) 43 GS-B63 455 s), 6.92- 7.08 (4H, m), 7.17-7.29 (2H, m), 8.42 (lH, br s)

1.14(6H,t,J=7Hz) ,3.69(6H,s) , .14 (4H, g, J=7Hz) ,4.84 (2H, s) , 5. 1.14 (6H, t, J = 7Hz), 3.69 (6H, s) ,. 14 (4H, g, J = 7Hz), 4.84 (2H, s), 5.

44 GS-B72 70(2H,s) , 6.61(2H,d,J=9Hz) , 6.68 (2H,d, J=2Hz) , 6.79-6.91 (4H,m 579 44 GS-B72 70 (2H, s), 6.61 (2H, d, J = 9Hz), 6.68 (2H, d, J = 2Hz), 6.79-6.91 (4H, m 579

) ,7.13(2H,d,J=9Hz) ), 7.13 (2H, d, J = 9Hz)

1.14 (6H,t,J=7Hz) ,2.26(3H,s) ,3.62(6H,s) , 4.14 (4H,q, J=7Hz) , 4. 1.14 (6H, t, J = 7Hz), 2.26 (3H, s), 3.62 (6H, s), 4.14 (4H, q, J = 7Hz), 4.

45 GS-B114 82{2H,s) ,5.71(2H,s) ,6.60(2H,d,J=8Hz) , 6.69 (2H, s) , 6.80-6.90 559 45 GS-B114 82 (2H, s), 5.71 (2H, s), 6.60 (2H, d, J = 8Hz), 6.69 (2H, s), 6.80-6.90 559

(4H,m) , 6.97(2H,d,J=8Hz) (4H, m), 6.97 (2H, d, J = 8Hz)

1.12(6H,t,J=7Hz) ,3.78{6H,s) , 4.06 (4H, , J=7Hz) , 6.82 (2H, d, J= 1.12 (6H, t, J = 7Hz), 3.78 {6H, s), 4.06 (4H,, J = 7Hz), 6.82 (2H, d, J =

46 GS-B169 8Hz) , 6.94{2H,dd,J=2,8Hz) , 7.08 (2H, d, J=2Hz) ,9.23 (2H,s) ,11.2 471 46 GS-B169 8Hz), 6.94 {2H, dd, J = 2,8Hz), 7.08 (2H, d, J = 2Hz), 9.23 (2H, s), 11.2 471

2(lH,s) 2 (lH, s)

3.54(6H,s) ,5.14(2H,s) ,5.53 (2H,s) ,6.31(2H,s) , 6.76 (2H, d, J=2 3.54 (6H, s), 5.14 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.31 (2H, s), 6.76 (2H, d, J = 2

47 GS-B613 401 47 GS-B613 401

Hz) , 6 - 82-6.95 (7H,m) , 7.18-7.30 (4H,m) Hz), 6-82-6.95 (7H, m), 7.18-7.30 (4H, m)

48 3.96(6H,s) ,5.59(2H,s) , 6.42(2H,s) , 6.91-7.01 ( 6H,m) , 8.36 (IH, 48 3.96 (6H, s), 5.59 (2H, s), 6.42 (2H, s), 6.91-7.01 (6H, m), 8.36 (IH,

GS-B624 311 br s) (GS-B624 311 br s)

3.63 (6H,s) , 5.26(2H,s) ,6.21(2H,s) , 6.77-6.86 ( 8H,m) ,7.23 (2H, 3.63 (6H, s), 5.26 (2H, s), 6.21 (2H, s), 6.77-6.86 (8H, m), 7.23 (2H,

49 GS-B617 435 d, J=9Hz) , 7.65(2H,s) 49 GS-B617 435 d, J = 9Hz), 7.65 (2H, s)

2.29(3H,s) ,3.58(6H,s) ,5.10(2H,s) ,5.53 (2H,br s) , 2.29 (3H, s), 3.58 (6H, s), 5.10 (2H, s), 5.53 (2H, br s),

50 GS-B620 415 50 GS-B620 415

6.30(2H,s) , 6.77-6.91(8H,m) ,7.06 (2H,d, J=8Hz) 6.30 (2H, s), 6.77-6.91 (8H, m), 7.06 (2H, d, J = 8Hz)

3.66 (6H, s) , 5.24 (2H, s) ,6.18{2H,s) ,6.75 (4H, s) ,6.84 (2H,s) ,6. 3.66 (6H, s), 5.24 (2H, s), 6.18 (2H, s), 6.75 (4H, s), 6.84 (2H, s), 6.

5 1 GS-B625 95{lH,d,J=8Hz) ,7.17{lH,dd,J=5,8Hz) ,7.82{lH,d,J=2Hz) ,8.29( 5 1 GS-B625 95 (lH, d, J = 8Hz), 7.17 {lH, dd, J = 5,8Hz), 7.82 {lH, d, J = 2Hz), 8.29 (

lH,d,J=5Hz) ,9.04(2H, s) lH, d, J = 5Hz), 9.04 (2H, s)

1.64 (2H,f ,7Hz) ,3.55(2H,t,J=8Hz) ,3.86(6H,s) , .08 {2H, t, J=7H 1.64 (2H, f, 7Hz), 3.55 (2H, t, J = 8Hz), 3.86 (6H, s) ,. 08 (2H, t, J = 7H)

52 GS-B630 z) ,6.11(2H,s) ,6.63{lH,br s) , 6.83(lH,br 419 s) ,6.84{5H,d,J=lHz) ,6.92 (2H, s) , 7.30{lH,br s)52 GS-B630 z), 6.11 (2H, s), 6.63 (lH, br s), 6.83 (lH, br 419 s), 6.84 {5H, d, J = lHz), 6.92 (2H, s), 7.30 (lH, br s)

3.62(6H,s) ,3.80{3H,s) ,5.13 (2H,s) ,5.55(2H,s) ,6.30{2H,s) ,6. 3.62 (6H, s), 3.80 (3H, s), 5.13 (2H, s), 5.55 (2H, s), 6.30 (2H, s), 6.

53 GS-B615 37(lH,d,J=16Hz) ,6.74 (2H,d, J=lHz) , 6.85-6.88 (6H,m) ,7.39(2H, 485 d , J=8Hz ) 7.62 ( IH , d , J=16Hz ) 53 GS-B615 37 (lH, d, J = 16Hz), 6.74 (2H, d, J = lHz), 6.85-6.88 (6H, m), 7.39 (2H, 485d, J = 8Hz) 7.62 (IH, d, J = 16Hz)

D 4 GS-B110 3.57(6H,s) ,4.83 (2H,s) , 6.62-6.79 ( 8H,m) , 7.12-7.2 (3H,m) 489 D 4 GS-B110 3.57 (6H, s), 4.83 (2H, s), 6.62-6.79 (8H, m), 7.12-7.2 (3H, m) 489

5 D GS-B81 3.63 (6H,s) ,4.76(2H,s) , 6.62-6.76 { 8H,m) , 7.17 (2H,d, J=8.5Hz) 523 5 D GS-B81 3.63 (6H, s), 4.76 (2H, s), 6.62-6.76 (8H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.5Hz) 523

2.25(3H,s) ,3.58(6H,s) ,4.78(2H,s) ,6.57 (2H,d, J=8Hz) ,6.62-6. 2.25 (3H, s), 3.58 (6H, s), 4.78 (2H, s), 6.57 (2H, d, J = 8Hz), 6.62-6.

δ 6 GS-B122 503 δ 6 GS-B122 503

80(6H,m) ,7.02(2H.d,J=8H2) 8s6fcvIDdi938AV O 80 (6H, m), 7.02 (2H.d, J = 8H2) 8s6fcvIDdi938AV O

00

合成例 2 3 ■ 化合物（ 5 ) の合成 Synthesis Example 2 3 ■ Synthesis of Compound (5)

2， 5—ビス（ 3，ーヒドロキシー 4，一メトキシフエニル） 2,5-bis (3, -hydroxy-4,1-methoxyphenyl)

— 3， 4一ジメチルフラン（化合物（B) ) は次のようにして得られた。 — 3,4-Dimethylfuran (compound (B)) was obtained as follows.

まず、出発物質である 3—ヒドロキシー 4—メトキシベンズアルデヒド 1 0 0 gをジメチルホルムァミド 7 0 0 m 1 に溶解した。この溶液に、無水炭酸力リウム 1 0 0 g、ベンジルブロミド 9 0 m 1 を加え、 9 0 °C、 6時間撹拌した。反応終了を T L Cにより出発物質の消失により確認した後、反応液を酢酸ェチルで希釈し、水 1 リツトルで 2回洗浄した。得られた酢酸ェチル層を、 2 N塩酸および飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後濃縮した。残渣にはジメチルフオルムアミドが残っていたため、乾固せず薄黄色油状物質として 1 5 8. 6 5 gを得た。この残渣にメタノ —ル 1 5 0 m 1 を加え、低温室に一夜放置し、生成した結晶を減圧濾取することにより、 3—ベンジルォキシ一 4ーメトキシベンズアルデヒド 1 2 3. 5 1 g (収率 Ί 8 %) を得た。三つ頸フラスコに、 3. 0 Mェチルマグネシウムブロミド ' エーテル溶液 1 8 7 m l を入れ、永冷下 5分間撹拌した。この溶液に 3 _ベンジルォキシー 4—メトキシベンズアルデヒド 1 2 3. 5 1 gをトルェン 4 0 0 m 1 に溶解した溶液を滴下口 - トから約 2 0分かけて滴下して加え、さらに氷冷下 2時間撹拌した。反応終了後、酢酸ェチル 3 0 0 m l を反応液に加えて希釈した。さらに、この反応液中に硫酸ナトリウム 1 0水和物を細かく砕いたものを加え、 2時間、すなわち、沈殿物がさらさらになるまで撐拌した。 3時間静置した後、反応液を減圧濾取して上清と沈殿に分けた。上清を濃縮乾固することにより、 1一（ 3，一ベンジルォキシ一 4，一メトキシフエニル）プロノヽ⁰ノ一ノレ 1 4 0. 5 7 gを得た。 First, 100 g of 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde as a starting material was dissolved in 700 ml of dimethylformamide. To this solution, 100 g of anhydrous carbon dioxide and 90 ml of benzyl bromide were added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 6 hours. After confirming the completion of the reaction by disappearance of the starting material by TLC, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed twice with 1 liter of water. The obtained ethyl acetate layer was washed successively with 2 N hydrochloric acid and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. Since dimethylformamide remained in the residue, 158.65 g was obtained as a pale yellow oil without drying. To this residue was added 150 ml of methanol, and the mixture was allowed to stand overnight in a low-temperature room. The resulting crystals were collected by filtration under reduced pressure to give 3-benzyloxy-14-methoxybenzaldehyde 1 23.5 1. g (yield Ί8%) was obtained. In a three-necked flask, 187 ml of a 3.0 M ethyl magnesium bromide 'ether solution was added, and the mixture was stirred under permanent cooling for 5 minutes. To this solution was added a solution prepared by dissolving 12-3.51 g of 3-benzyloxyl 4-methoxybenzaldehyde in 400 ml of toluene over about 20 minutes from the dropping port, and then added ice. The mixture was stirred for 2 hours under cooling. After the completion of the reaction, 300 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution for dilution. Further, sodium sulphate 10-hydrate was finely crushed into the reaction solution, and the precipitate was further added for 2 hours. Stir until further. After standing for 3 hours, the reaction solution was filtered under reduced pressure and separated into a supernatant and a precipitate. By concentrated to dryness of the supernatant, 1 (3, One Benjiruokishi one 4, Ichime Tokishifueniru) to give the pro Nono ⁰ Roh one Honoré 1 4 0. 5 7 g.

一方、氷浴で冷却しながら、水 7 2 m 1 に濃硫酸 4 1 m 1 を加え、酸化クロム（一） 4 8 gを加えて撹拌し、水を加えて全量を 3 5 0 m l としてジヨーンズ（Jone' s) 試薬を調製した。先に得られた 1一（ 3，一ベンジルォキシ一 4，一メトキシフエ二ノレ）プロノヽ。ノーノレ 1 4 0. 5 7 gをァセトン 8 3 0 m l に溶解した。この溶液に、ジョーンズ試薬 3 5 0 m 1 を、氷冷下（0〜 1 0 °Cの間）で 1時間かけて少量ずつ加え、さらに 1 時間撹拌した。反応終了後、イソプロピルアルコール 5 0 0 m 1 を反応液に加え、反応液が緑色に変化するまで放置した。この後、反応液をジクロロメタンで 3回抽出し、得られたジクロロメタン層を、水、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン一メタノールから結晶化することにより、 3—ベンジルォキシー 4ーメトキシプ口ピオフエノン 1 0 0. 0 1 g (収率 7 3 %) を得た。 Meanwhile, while cooling in an ice bath, add 41 ml of concentrated sulfuric acid to 72 ml of water, add 48 g of chromium oxide (I), stir, and add water to bring the total volume to 350 ml. Jone's reagent was prepared. 1- (3,1-benzyloxy-1,4,1-methoxyphenyl) obtained previously. No. 140.57 g was dissolved in 830 ml of acetone. To this solution, 350 ml of Jones reagent was added little by little over 1 hour under ice-cooling (between 0 and 10 ° C), and the mixture was further stirred for 1 hour. After the reaction was completed, 500 ml of isopropyl alcohol was added to the reaction solution, and the solution was left until the reaction solution turned green. Thereafter, the reaction solution was extracted three times with dichloromethane, and the obtained dichloromethane layer was successively washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and further concentrated. The obtained residue was crystallized from dichloromethane-methanol to obtain 100.01 g (yield: 73%) of 3-benzyloxy-4-methoxip-piofenone.

得られた 3—ベンジルォキシー 4—メトキシプロピオフエノン 1 0 0 gをテトラヒドロフラン 1 . 0 1 に溶解した。この溶液に、ナトリウムビストリメチルシリルァミド 1 0 0 gを加えて 8 0 °Cに加温し、 3 0分撹拌した。続いてヨウ素をテトラヒドロフラン 0. 5 リツトルに溶解し、この溶液を滴下漏斗から反応液中に一気に滴下して加え、さらに 3 0分撹拌を続けた。反応液を放冷した後、さらに 3 0分間氷冷し、この反応液に飽和塩化アンモニゥム 1 リットルを加えて、さらに 1時間撹拌した。この反応液を酢酸ェチル 1 リットルで抽出し、得られた酢酸ェチル層を飽和チォ硫酸ナトリゥム水溶液、水、 2 N塩酸、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液おょぴ飽和食塩水の順で洗浄した。次いで、酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後濃縮乾固した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー [キーゼルゲル 60, 70〜230メッシュ（ 1 k g ) 、へキサン：酢酸ェチル（5: 1),画分 1〜20，（3: 1)画分 21〜40、各画分 1 リットル] に付して、得られた画分 2 6〜4 0を濃縮乾固することにより、（土）一 2， 3—ビス（ 3—ベンジルォキシー 4—メトキシベンゾィル）ブタン 4 0. 8 4 g (収率 4 1 %) を得た。 ' 100 g of the obtained 3-benzyloxy-4-methoxypropiophenone was dissolved in 1.01 of tetrahydrofuran. To this solution was added 100 g of sodium bistrimethylsilylamide, heated to 80 ° C, and stirred for 30 minutes. Subsequently, iodine was dissolved in 0.5 liter of tetrahydrofuran, and this solution was added dropwise from the dropping funnel into the reaction solution at once, and stirring was continued for another 30 minutes. After allowing the reaction solution to cool, it was further ice-cooled for 30 minutes, 1 liter of saturated ammonium chloride was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 1 hour. The reaction solution was extracted with 1 liter of ethyl acetate, and the obtained ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate, water, 2N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and a saturated aqueous solution of sodium chloride. Washed with. Next, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography [Kieselgel 60, 70-230 mesh (1 kg), hexane: ethyl acetate (5: 1), fractions 1-20, (3: 1) fraction 21 -40, 1 liter of each fraction], and the obtained fractions 26-40 were concentrated to dryness to give (sat) 1,2,3-bis (3-benzyloxy 4- 40.8 4 g (yield 41%) of methoxybenzoyl) butane was obtained. '

得られた（土）一 2， 3—ビス（ 3—ベンジルォキシ一 4— メトキシベンゾィノレ）ブタン 4 0. 8 4 gをクロロホノレム 7 4 0 m 1 に溶解した。この溶液に、塩化ァセチル 8. 7 m 1 のメタノ—ル 7 4 0 m l溶液を加え、 7 0 °C、 2時間撹拌した。次いで、反応液を濃縮し、得れらた残渣をジクロロメタン一メタノールから結晶化して、 2， 5—ビス（ 3 ' —ペンジノレオキシ一 4 ' —メトキシフエ二ル）フラン 3 2. 1 6 g (収率 8 2 %) を得た。 The obtained (sat) 1,2,3-bis (3-benzyloxy-14-methoxybenzoinole) butane (40.84 g) was dissolved in chlorophonolem (740 ml). To this solution, a solution of acetyl (8.7 ml) in methanol (740 ml) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours. Next, the reaction solution was concentrated, and the obtained residue was crystallized from dichloromethane-methanol to give 2,5-bis (3'-pentinoleoxy- 14'-methoxyphenyl) furan 32.16 g (Yield 82%).

生成物の理化学的性質は次の通りである。 The physicochemical properties of the product are as follows.

赤外線吸収スぺクトル（IR, V max cm— ¹， KBr) ： Infrared absorption spectrum (IR, V max cm- ¹ , KBr):

1 6 0 0， 1 5 8 4 , 1 5 1 2 , 1 2 5 4 , 1 2 1 8 , 1 0 1 4 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ δ ppm in CDC1 J ： 2. 0 5 ( 6 H, s ) ， 3. 9 2 ( 6 H, s ) ， 1 6 0 0, 1 5 8 4, 1 5 1 2, 1 2 5 4, 1 2 1 8, 1 0 1 4 Proton nuclear magnetic resonance spectrum (δ ppm in CDC1 J: 2.05 (6H, s), 3.92 (6H, s),

5. 2 1 ( 4 H, b r s ) , 5.2 2 1 (4 H, b r s),

6. 9 5 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ) ， 6.95 (2H, d, J = 8.8Hz),

7. 1 8〜 7. 5 0 ( 1 4 H, m) 7.18 to 7.50 (14H, m)

マススぺクトノレ (EI -MS) m/z (%)： Mass storage (EI-MS) m / z (%):

5 2 0 (Μ + , 7 7 ) , 4 0 1 ( 5 8 ) ， 2 9 5 ( 2 2 ) ， 5 2 0 (Μ +, 7 7), 4 0 1 (5 8), 2 95 (2 2),

9 1 ( 1 0 0 ) 9 1 (1 0 0)

高分解能マススぺクトル High-resolution mass vector

し 341丄 32 J 341 丄 32 J

計算値： 5 2 0 2 2 5 0 Calculated value: 5 2 0 2 2 5 0

実測値： 5 2 0 2 2 6 2 Measured value: 5 2 0 2 2 6 2

前工程で得られた 2， 5—ビス（ 3，一ベンジルォキシ一 4， —メトキシフエ二ル）フラン 3 2. 1 6 gを、テトラヒドロフラン 1 7 0 0 m l に溶解し、さらにメタノール 2 9 0 m l を加えた。この溶液に P d C 1 ₂4 3 O m gを加え、水素気流下、室温で 5時間撹拌した。反応終了後、セライト濾過して得られた濾液を濃縮した。濃緑色を呈した残渣をジクロロメタン 1 0 0 m 1 に溶解した。この溶液に、メタノール 5 0 0 m l を加えて生じた沈殿を濾取し、黄白色沈殿 2 1. 8 8 gを得た。この沈殿をシリカゲルカラム [キーゼルゲル 60， 70-230メッシュ (300g)，へキサン一酢酸ェチル（3:1)，各画分 100ml] に付して、得られた分画 9〜 3 3を合わせて濃縮し、残渣をへキサン一酢酸ェチルから結晶化して化合物（ 8 ) 1 4. 8 3 9 3 gを得た31.6 g of 2,5-bis (3,1-benzyloxy-14, -methoxyphenyl) furan obtained in the previous step was dissolved in 170 ml of tetrahydrofuran, and further dissolved. 290 ml of methanol was added. The solution _{P d C 1 2 4 3 O} mg was added, under hydrogen atmosphere and stirred at room temperature for 5 hours. After completion of the reaction, the filtrate obtained by celite filtration was concentrated. The dark green residue was dissolved in 100 ml of dichloromethane. To this solution was added 500 ml of methanol, and the resulting precipitate was collected by filtration to obtain 2.188 g of a pale yellow precipitate. The precipitate was applied to a silica gel column [Kieselgel 60, 70-230 mesh (300 g), ethyl hexane monoacetate (3: 1), each fraction 100 ml], and the obtained fractions 9 to 33 were combined. The residue was crystallized from hexane-ethyl acetate to give 14.839.3 g of the compound (8)

—方、残渣をシリ力ゲル力ラムに付してメタノ一ルで溶出して得られた画分 3. 5 4 gを、さらにシリ力ゲルカラム [草野科学社製、 CIG column,カラムサイズ；直径 50mm X 3 0 O mm, へキサン一酢酸ェチル（3:1)，各画分 15ml] に付して、画分 5 1〜 1 5 0を合わせて濃縮し、残渣をへキサン—酢酸ェチルから結晶化して、化合物（B) 3. 3 7 2 9 gを得た。先に得られたものと合わせて最終的に化合物（B) 1 8. 2 1 g (収率 8 7 %) が得られた。 -On the other hand, the residue is subjected to gel ram and eluted with methanol. 3.54 g of the obtained fraction was further added to a silylation gel column [CIG column, Kusano Kagaku Co., Ltd., column size; diameter 50 mm X 30 O mm, ethyl hexane monoacetate (3: 1), each fraction 15 ml], fractions 51 to 150 were combined and concentrated, and the residue was crystallized from hexane-ethyl acetate to give 3.372 g of compound (B). Compound (B) 18.21 g (yield 87%) was finally obtained in combination with the compound obtained previously.

得られた化合物（B) の理化学的特性は次の通りである。性状：無色針状晶 The physicochemical properties of the obtained compound (B) are as follows. Properties: colorless needles

融点： 1 3 0〜 1 3 1。C Melting point: 130-131. C

赤外線吸収スぺクトル（IR, V max cm— ¹ , KBr) ： Infrared absorption spectrum (IR, V max cm— ¹ , KBr):

3 4 3 6 , 1 5 7 8 , 1 5 1 0 , 1 2 9 0 , 1 2 6 0 , 3 4 3 6, 1 5 7 8, 1 5 1 0, 1 2 9 0, 1 2 6 0,

1 0 1 4 , 8 6 8 1 0 1 4, 8 6 8

プロトン核磁気共鳴スペクトル（ δ ppm in CDC1 ₃) ： 2. 1 9 ( 6 H， s ) ， 3. 9 1 ( 6 H, s ) ， Pro-ton nuclear magnetic resonance spectrum _{(δ ppm in CDC1 3):} 2. 1 9 (6 H, s), 3. 9 1 (6 H, s),

5. 6 4 ( 2 H， b r s ) ， 6. 9 0 ( 2 H, d， J = 8. 5 H z ) 5.64 (2H, brs), 6.90 (2H, d, J = 8.5Hz)

7. 2 0 ( 2 H, d d， J = 2. 0， 8. 5 H z ) , 7.20 (2H, dd, J = 2.0, 8.5Hz),

7. 2 8 ( 2 H， d， J = 2. 0 H,z ) 7.28 (2H, d, J = 2.0H, z)

カーボン核磁気共鳴スぺクトル（ δ ppm in CDC1₃ ) ：Carbon nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (δ ppm in CDC1 _3):

9. 8， 5 6. 1， 1 1 0. 8， 1 1 2. 0， 1 1 7. 7 ,9.8, 56.1, 1 10.8, 1 12.0, 1 17.7,

1 1 8. 0， 1 2 5. 9 , 1 4 5. 5， 1 4 5. 6 , 1 4 6.1 18.0, 1 25.9, 14.5, 15.6, 14.6

7 7

マススぺク卜ル（Εト MS)mZz (%) ： Mass Sculpture (Piet MS) mZz (%):

3 4 0 (M + , 1 0 0) ， 3 2 5 ( 4 7) ， 2 9 7 ( 1 1 ) ， 1 7 0 ( 2 2 ) 3 4 0 (M +, 1 0 0), 3 2 5 (4 7), 2 9 7 (1 1), 1 7 0 (2 2)

高分解能マススぺクトル High-resolution mass vector

し ₂₀ ϋ 20 Ο 5 ₂₀ ϋ 20 Ο 5

計算値： 3 4 0. 1 3 1 Calculated value: 3 4 0. 1 3 1

実測値： 3 4 0. 1 3 2 次に、アルゴンガス雰囲気下、 Ν— ( t —ブトキシカルボ二ル）グリシン 1. 1 6 gをジクロロメタンに溶解した。この溶液に、 1， 3—ジシクロへキシルカルボジイミド 1 . 3 6 gのジクロロメタン溶液を加え、氷冷下 3 0分間攪拌した。次に、反応混合液に 2， 5—ビス（ 3—ヒドロキシ一 4—メトキシフェニル）一 3， 4—ジメチルフラン（化合物（ B ) ) 1 . 0 2 _gのジクロ口メタン溶液を 4 0分かけて滴下し、室温にて 1 8 時間攪拌した。不溶物を濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をへキサン一ジクロロメタンより再結晶し、白色針状結晶の、 2， 5—ビス { 3— [N - ( t —ブトキシカルボニル）アミノメチルカノレボニルォキシ] 一 4—メトキシフエ二ル } — 3， 4—ジメチルブラン 1. 6 3 g (収率 8 3 %) を得た。本化合物は、以下に示す理化学的性質を有する。 Observed value: 34.10.132 Next, 1.16 g of Ν— (t-butoxycarbonyl) glycine was dissolved in dichloromethane under an atmosphere of argon gas. To this solution was added a solution of 1.36 g of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide in dichloromethane, and the mixture was stirred under ice cooling for 30 minutes. Next, 1.02 _g of a dichloromethane solution of 1.05 g of 2,5-bis (3-hydroxy-14-methoxyphenyl) -1,4-dimethylfuran (compound (B)) was added to the reaction mixture. The mixture was added dropwise over minutes, and stirred at room temperature for 18 hours. After filtering off insolubles, the filtrate was concentrated. The residue was recrystallized from hexane-dichloromethane to give 2,5-bis {3- [N- (t-butoxycarbonyl) aminomethylcanolevonyloxy] -14-methoxyphenyl} as white needles. 1.63 g (83% yield) of 3,4-dimethylbran was obtained. This compound has the following physicochemical properties.

¹ H- NMR ( δ p p m i n C D C 1 ₃) ^{1 H- NMR (δ ppmin CDC 1} 3)

1. 4 8 ( 1 8 H, s ) , 2. 1 8 ( 6 H, s ) ， 3. 8 6 ( 6 H， s ) ， 4. 2 5 ( 4 H, d， J = 5 H z ) , 5. 1 0 ( 2 H, b r， s ) , 7. 0 2 ( 2 H, d， J = 9 H z ) , 7. 3 8 ( 2 H, d， J = 2 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H， d d， J = 2， 9 H z ) 融点： 1 5 3. 5 5 5. 5 °C 1.48 (18H, s), 2.18 (6H, s), 3.86 (6H, s), 4.25 (4H, d, J = 5Hz) , 5.10 (2H, br, s), 7.02 (2H, d, J = 9Hz), 7.38 (2H, d, J = 2Hz), 7. 5 2 (2 H, dd, J = 2, 9 H z) Melting point: 13.5.5.555.5 ° C

上記得られた 2， 5—ビス { 3— [ N— （ t —ブトキシカルボニル）アミノメチルカルボニルォキシ] — 4ーメトキシフエ二ノレ） - 3 , 4—ジメチノレフラン 6 5 4 m gを、ェ一テノレ一ジクロ口メタンに溶解し、この溶液に氷冷下で塩酸ガスを 1 0分間吹き込んだ。さらに室温にて 3時間攪拌した。析出した固体を濾別した後、メタノール一エーテルより再結晶して、桃白色粉末の、 2 , 5—ビス [ 3— （アミノメチルカルボニルォキシ） — 4—メトキシフエニル] — 3， 4一ジメチルフラン · 2塩酸塩（化合物（ 5 ) ，化合物番号 6 7， GS-B637) ( 4 4 6 m g、収率 8 5 %) を得た。この化合物（ 5 ) は、以下に示す理化学的性質を有する。 The above obtained 2,5-bis {3- (N- (t-butoxycarbonyl) aminomethylcarbonyloxy] —4-methoxypheninole) -3,4-dimethinolefuran (6.54 mg) It was dissolved in methane at one port, and hydrochloric acid gas was blown into the solution under ice cooling for 10 minutes. The mixture was further stirred at room temperature for 3 hours. The precipitated solid was filtered off and recrystallized from methanol-ether to give a pinkish white powder of 2,5-bis [3- (aminomethylcarbonyloxy) -4- (methoxyphenyl)]-3,4-dimethyl Furan dihydrochloride (Compound (5), Compound No. 67, GS-B637) (446 mg, yield 85%) was obtained. This compound (5) has the following physicochemical properties.

¹ H - NM R ( δ p p m i n DM S O d ₆) ¹ H-NMR (δ ppmin DM SO d ₆ )

2. 1 8 ( 6 H, s ) ， 3. 8 5 ( 6 H, s ) 4. 1 6 (4 H， s ) ， 7. 2 9 ( 2 H, d， J = 9 H z ) 7. 5 1 ( 2 H, d， J = 2 H.z ) , 7. 5 9 ( 2 H, d d J = 2 , 9 Η z ) ， 8. 6 7 ( 4 H, b r， s ) 2.18 (6H, s), 3.85 (6H, s) 4.16 (4H, s), 7.29 (2H, d, J = 9Hz) 7. 5 1 (2 H, d, J = 2 Hz), 7.59 (2 H, dd J = 2, 9 Η z), 8.67 (4 H, br, s)

融点： 1 8 1〜 1 8 2. 5 °C Melting point: 18 1 to 18 2.5 ° C

T P A誘発マウス耳浮腫抑制試験 TPA-induced mouse ear edema inhibition test

ヤングら LJ - M. Young et al. The Journal of Invesitigative Dermatology 80, 48— 52 (1983) ]の方法 ίこ従つて次のよう（こ行つた。 Young et al. LJ-M. Young et al. The Journal of Invesitigative Dermatology 80, 48-52 (1983)].

I C R系雌性マウス（ 8〜 1 0週齢）を 1群 7〜8匹に分けた。検体は、アセトンで l m gZ 2 0 1 の濃度に溶解した。また、起炎剤 1 2— O—テトラデカノィルホルボール一 1 3— アセテート（以下、 T P Aと記す）（和光純薬製）をアセトンで 1 μ g / 2 0 μ 1 の濃度に溶解した。一検体につき一群のマウスの右耳に、検体を 1 μ g / 2 0 μ 1 / e a rの割合でマイク口ピぺットで塗布した。一方、同じマウスの左耳には、同量のァセトンを塗布した。塗布後、冷風を耳に吹き付けて乾燥させた。 ICR female mice (8 to 10 weeks old) were divided into 7 to 8 mice per group. Samples were dissolved in acetone at a concentration of lmgZ201. Inflammatory agent 1 2— O—Tetradecanol phorbol 1 13— Acetate (hereinafter referred to as TPA) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was dissolved in acetate at a concentration of 1 μg / 20 μl. The samples were applied to the right ear of a group of mice per sample at a rate of 1 μg / 20 μ1 / ear with a micro-mouth pipe. On the other hand, the same amount of acetone was applied to the left ear of the same mouse. After the application, cool air was blown on the ears to dry.

このように検体を塗布した後 3 0分経過後、右耳に T P Aを l A g / 2 0 ju l Z e a rを右耳に塗布した。一方、同じマウスの左耳には、同量のァセトンを塗布した。塗布後、冷風を耳に吹き付けて乾燥させた。 Thirty minutes after the application of the sample, TPA was applied to the right ear, and lAg / 20 julZear was applied to the right ear. On the other hand, the same amount of acetone was applied to the left ear of the same mouse. After application, the ears were blown with cold air to dry.

T P Aを塗布した後 8時間経過後、右耳（炎症耳）の腫脹を、ディアルチックネスゲージ（Dual thickness gauge) で測定した。右耳の厚みおよび左耳の厚みの差を浮腫量として求めた。また、上記検体に代えて同量のァセトンを塗布したマウスの一群を対照群とした。この対照群の浮腫量を求めた。 Eight hours after the application of TPA, the swelling of the right ear (inflamed ear) was measured using a dual thickness gauge. The difference between the thickness of the right ear and the thickness of the left ear was determined as the amount of edema. One group of mice to which the same amount of acetone was applied instead of the above sample was used as a control group. The edema amount of this control group was determined.

各検体について、下式（ I ) に従って浮腫抑制率を求めた。この結果を、表 1 3に示す。なお、統計処理は D u n n e t t 多重比較検定を用いた。 For each sample, the edema inhibition rate was determined according to the following formula (I). The results are shown in Table 13. In addition, the statistical processing used the Dnnettt multiple comparison test.

浮腫抑制率（％) = Edema inhibition rate (%) =

対照群の浮腫: 検体群の浮腫量 Edema in control group: Edema volume in sample group

X 1 0 0 (I) 検体群の浮腫量以上の結果から明らかなように、本発明の第 1〜第 5の化合物（ 1 ) 〜（ 5 ) は、消炎効果および抗浮腫作用を有し、皮膚炎の治療に有用であることが確認された。 X100 (I) Edema Amount of Sample Group As is clear from the above results, the first to fifth compounds (1) to (5) of the present invention have an anti-inflammatory effect and an anti-edema effect. , Skin It was confirmed to be useful for treating inflammation.

本耳介浮腫抑制実験は、実験操作が簡便であり、定量性および再現性に優れているため、薬物の抗炎症作用の初期薬効評価に適していると言われ、耳介浮腫抑制作用を有する化合物は、接触性皮膚炎ゃァトピー性皮膚炎等の抗皮膚炎剤として有用であるとされている。 The auricular edema suppression experiment is said to be suitable for the initial evaluation of the anti-inflammatory effect of drugs due to its simple operation and excellent quantitativeness and reproducibility. It is said that compounds having the following are useful as anti-dermatitis agents such as contact dermatitis and atopic dermatitis.

本発明の第 1〜第 5の化合物（ 1 ) 〜（ 5 ) は、表 1 3において示したように、抗炎症（消炎）作用おょぴ抗浮腫作用および抗浮腫作用を有することから、皮膚炎の治療に有用であることが確認された。 As shown in Table 13, the first to fifth compounds (1) to (5) of the present invention have an anti-inflammatory (anti-inflammatory) action, an anti-edema action and an anti-edema action. Therefore, it was confirmed to be useful for the treatment of dermatitis.

また、本発明の第 1〜第 5の化合物（ 1 ) 〜（ 5 ) の急性毒性、 I C R系のマウスを用いて経口投与において調べたところ、本発明の化合物は、いずれも 1 g Z k gで投与した場合にも死亡例が見られなかった。この結果から、本発明の化合物が、毒性が少なく、安全性の高いことが確認された。 The acute toxicity of the first to fifth compounds (1) to (5) of the present invention was examined by oral administration using ICR mice. No fatalities were observed when the drug was administered. From these results, it was confirmed that the compound of the present invention had low toxicity and high safety.

次に、本発明の抗皮膚炎剤の具体的な剤形を例示する。 Next, specific dosage forms of the anti-dermatitis agent of the present invention will be exemplified.

実施例 1 Example 1

( 1)コーンスターチ 4 4 g (1) Corn starch 4 4 g

(2)結晶セルロース 4 0 g (2) 40 g of crystalline cellulose

(3)カルボキシノレメチル (3) Carboxinolemethyl

セノレロースカノレシゥム 5 g Senoreroscanoreshimu 5 g

(4)軽質無水ケィ酸 0 . 5 g (4) 0.5 g of light caffeic anhydride

(5)ステアリン酸マグネシゥム 0 . 5 g (5) Magnesium stearate 0.5 g

(6)化合物（ 6 6 ) 1 0 g (6) Compound (66) 10 g

計 1 0 0 g 上記の処方に従って成分（1)〜（6)を均一に混合し、通常の打錠機により圧縮成型して一錠 2 0 0 m gの錠剤を得た。この錠剤 1錠には、化合物（ 6 6 ) が 2 0 m g含有されており、成人が 1 日 3〜 1 0錠を数回にわけて服用する。 Total 100 g Ingredients (1) to (6) were uniformly mixed according to the above formula, and compression-molded with a conventional tableting machine to obtain a tablet of 200 mg per tablet. One tablet contains 20 mg of the compound (66), and an adult takes 3 to 10 tablets a day several times.

実施例 2 Example 2

(1)結晶セルロース 8 4. 5 g (1) Microcrystalline cellulose 84.5 g

(2)ステアリン酸マグネシウム 0. 5 g (2) Magnesium stearate 0.5 g

(3)力ノレボキシノレメチ 7レ (3) Power Noreboxinolemet 7

セノレロース力/レシゥム 5 g Senorelose power / Resistance 5 g

(4)化合物（4 8 ) 1 0 g (4) Compound (4 8) 10 g

計 1 0 0 g Total 100 g

上記の処方に従って、成分（1)、（4)および成分（2)の一部を均一に混合し、 ίί常の打錠機により圧縮成型した後粉砕した。次に、成分（3)および成分（2)の残量を加えて混合し、通常の打錠機により圧縮成型して一錠あたり 2 0 0 m gの錠剤を得た。この錠剤 1錠には、化合物（4 8 ) が 2 0 m g含有されており、成人が 1 日 3〜 1 0錠を数回にわけて服用する。 According to the above formula, components (1), (4) and a part of component (2) were uniformly mixed, compression-molded with a conventional tableting machine, and then pulverized. Next, the remaining amounts of the components (3) and (2) were added and mixed, followed by compression molding using a conventional tableting machine to obtain tablets of 200 mg per tablet. One tablet contains 20 mg of the compound (48), and an adult takes 3 to 10 tablets a day in several divided doses.

実施例 3 Example 3

(1)結晶セルロース 7 9. 5 g (1) Microcrystalline cellulose 79.5 g

(2) 1 0 %ヒドロキシプロピル (2) 10% hydroxypropyl

セノレロースエタノーノレ溶:^夜 5 0 g Senorerose Ethanoren Dissolve: ^ Night 50 g

(3)カルボキシルメチル (3) carboxylmethyl

セノレ口一ス力レシゥム 5 g Senoru mouth force recipe 5 g

(4)ステアリン酸マグネシゥム 0. 5 g (4) Magnesium stearate 0.5 g

(5)化合物（ 6 3 ) 1 0 g 計 1 4 5 g 上記の処方に従って、成分（1)、（2)および（5)を均一に混合し、常法に従って練合し、通常の押し出し造粒機により造粒し、乾燥および粉砕した。この後、成分（3)および（4)を混合し、通常の打錠機により圧縮成型して、一錠あたり 2 0 0 m gの錠剤を得た。この錠剤 1錠には、化合物（ 6 3 ) が 2 0 m g含有されており、成人が 1 日 3〜 1 0錠を数回にわけて服用する。実施例 4 (5) Compound (63) 10 g According to the above formula, the ingredients (1), (2) and (5) were uniformly mixed, kneaded according to a conventional method, granulated by a usual extrusion granulator, dried and pulverized. . Thereafter, the components (3) and (4) were mixed and compression-molded using a conventional tableting machine to obtain tablets of 200 mg per tablet. One tablet contains 20 mg of the compound (63), and an adult takes 3 to 10 tablets a day several times. Example 4

(1)コ一ンスターチ 8 4 g (1) Corn starch 8 4 g

(2)ステアリン酸マグネシウム 0. 5 g (2) Magnesium stearate 0.5 g

(3)カルボキシルメチル (3) carboxylmethyl

セノレロースカノレシゥム 5 g Senoreroscanoreshimu 5 g

(4)軽質無水ケィ酸 0. 5 g (4) Light Keiic anhydride 0.5 g

(5)化合物 (4 3 ) 1 0 g (5) Compound (4 3) 10 g

計 1 0 0 g Total 100 g

上記の処方に従って、成分（1)〜（5)を均一に混合し、通常の圧縮成型機により圧縮成型した後、破碎機により粉砕し、篩別して顆粒剤を得た。この顆粒剤 1 gには、実施例 9で得られた化合物（ 4 3 ) 力 S 1 0 0 m g含有されており、成人が 1 日 0. 6〜 2 gを数回にわけて服用する。 Ingredients (1) to (5) were uniformly mixed according to the above formula, compression-molded by a conventional compression molding machine, crushed by a crusher, and sieved to obtain granules. 1 g of this granule contains 100 mg of the compound (43) obtained in Example 9, and the adult takes 0.6 to 2 g per day in several doses.

実施例 5 Example 5

(1)結晶セルロース 8 6. 5 g (1) Microcrystalline cellulose 86.5 g

(2) 1 0 %ヒドロキシプロピル (2) 10% hydroxypropyl

セルロースエタノール溶液 3 5 g Cellulose ethanol solution 35 g

(3)化合物（ 6 4 ) 1 0 g 計 1 3 1 · 5 g (3) Compound (64) 10 g Total 1 3 1 · 5 g

上記の処方に従って、成分ひ）〜（3)を均一に混合して練合し、押し出し造粒機により造粒した後、乾燥し、篩別して顆粒剤を得た。この顆粒剤 1 gには、化合物（ 6 4 ) が 1 0 0 m g含有されており、成人が 1 日 0 . 6〜 2 gを数回にわけて服用する。実施例 6 Ingredients (1) to (3) were uniformly mixed and kneaded according to the above formula, granulated by an extrusion granulator, dried, and sieved to obtain granules. 1 g of this granule contains 100 mg of the compound (64), and an adult takes 0.6 to 2 g per day in several divided doses. Example 6

(1)コーンスターチ 8 9 . 5 g (1) Corn starch 89.5 g

(2)軽質無水ケィ酸 0 . 5 g (2) 0.5 g of light caffeic anhydride

(3)化合物（4 2 ) 1 0 g (3) Compound (4 2) 10 g

計 1 0 0 g Total 100 g

上記の処方に従って、成分（1)〜（3)を均一に混合し、混合物 2 0 0 m gを 2号力プセルに充填してカプセル剤を得た。 According to the above formula, the components (1) to (3) were uniformly mixed, and 200 mg of the mixture was filled into a No. 2 force capsule to obtain a capsule.

この力プセル剤 1力プセルには、化合物（ 4 2 ) が 2 0 m g 含有されており、成人が 1 日 3〜 1 0カプセルを数回にわけて服用する。 This force capsule contains 20 mg of the compound (42), and an adult takes 3 to 10 capsules a day several times.

実施例 7 Example 7

( 1 )注射用蒸留水 8 9 . 5 g (1) 89.5 g of distilled water for injection

(2)大豆油 5 g (2) 5 g of soybean oil

(3)大豆リン脂質 2 . 5 g (3) 2.5 g of soybean phospholipid

(4)グリセリン 2 g (4) Glycerin 2 g

(5)化合物（ 5 2 ) 1 g (5) Compound (52) 1 g

L 0 0 g L 0 0 g

上記の処方に従って、成分（5)を成分（2)および（3)に溶解し、この溶液に成分（ 1 )および（ 2 )の溶液を加えて乳化して注射剤を得た。実施例 8 According to the above formulation, the component (5) was dissolved in the components (2) and (3), and the solution of the components (1) and (2) was added to this solution and emulsified to obtain an injection. Example 8

(重量％) (% By weight)

(1)化合物（ 5 6 ) 2. 0 (1) Compound (56) 2.0

(2)ヒドロキシプロピノレセルロース 0. 5 (2) Hydroxypro pinole cellulose 0.5

(3)プル口ニック F— 6 8 1 . 0 (3) Pull mouth nick F—6 8 1.0

(4)プロピレングリコール 2 · 0 (4) Propylene glycol 2.0

(5)イソステアリルアルコール 5. 0 (5) Isostearyl alcohol 5.0

(6)ォキシベンゾン 0. 5 (6) Oxybenzone 0.5

(7)メチルパラベン 0. 1 5 (7) Methyl paraben 0.1 5

(8)プロピノレパラベン 0. 0 5 (8) Propinole paraben 0.0 5

(9)精製水 8 9. 3 (9) Purified water 89.3

合計 1 0 0 Total 1 0 0

精製水に化合物（ 5 6 ) を加え均一な溶解液を調製する。この溶解液に、その他の成分を加えてホモミキサーで乳化し、一次乳化液とする。さらに、この一次乳化液をマントンゴーリンホモジナイザ一で 3 0 0 k g c m²で 5回処理し、乳濁性口ーション剤を得た。 Compound (56) is added to purified water to prepare a uniform solution. Other components are added to this solution and emulsified with a homomixer to obtain a primary emulsion. Further, the primary emulsion was treated five times with a Manton-Gaulin homogenizer at 300 kgcm ² to obtain an emulsion lotion.

実施例 9 Example 9

(重量％) (% By weight)

(1)化合物（ 5 3 ) 2. 0 (1) Compound (53) 2.0

'(2)ポリソルベート 6 0 0 '(2) Polysorbate 6 0 0

(3)セタノ一ル 0 (3) Setanol 0

(4)ステアリルアルコ一ル 0 (4) Steer Lil alcohol 0

(5)ォクチルドデカノール 0 (5) Octyldodecanol 0

(6)中鎖脂肪酸トリグリセリド 0 (7)ソルビトール 1 0. 0 (6) Medium-chain fatty acid triglycerides 0 (7) Sorbitol 1 0.0

(8)プチルヒドロキシァ二ソール 0. 0 1 (8) Petilhidroxydisole 0.01

(9)メチノレパラベン 0. 1 (9) Mechinoreparaben 0.1

(10)プロピルパラベン 0. 1 (10) Pro-Pilparaben 0.1

(11)精製水 6 4. 7 9 (11) Purified water 6 4. 7 9

合計 1 0 0. 0 Total 1 0 0. 0

精製水に化合物（ 5 3 ) を加えて溶解し、さらにポリソルべ —ト 6 0、ソルビトール、メチルパラベンを加え、約 7 5。Cに加熱して溶解し水相とする。別に油相として、セタノール、ステアリルアルコール、ォキチルドデカノール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ブチノレヒドロキシァニソ一ノレ、プロピノレパラベンを約 7 5 °Cで加熱溶解しておく。 Add compound (53) to purified water and dissolve. Add polysorbate 60, sorbitol, and methylparaben, and add approx. 75. Heat and dissolve in C to form an aqueous phase. Separately, as an oil phase, heat and dissolve cetanol, stearyl alcohol, oxotyl dodecanol, medium-chain fatty acid triglyceride, butynolehydroxaniso monole, and propinoleparaben at about 75 ° C.

上述の水槽および油相を真空乳化機を用いて乳化し、脱気、冷却して、均一な乳濁性軟膏剤を得た。 The above-mentioned water tank and oil phase were emulsified using a vacuum emulsifier, deaerated, and cooled to obtain a uniform emulsion ointment.

実施例 1 0 Example 10

(重量％) (weight%)

(1)化合物（ 5 5 ) 2 0 (1) Compound (55) 20

(2)ポリアクリル酸ナトリウム 4 0 (2) Sodium polyacrylate 40

(3)カルメロ一スナトリウム 2 0 (3) Carmine sodium 20

(4)ヒドロキシプロピル (4) Hydroxypropyl

メチノレセノレロース 2 0 Methynoresenorelose 2 0

(5)ォレイルァルコール 1 0 (5) Olive L'Arcol 1 0

(6) 1， 3—ブチレングリコール 1 0 0 (6) 1,3-butylene glycol 1 0 0

(7) 7 0 %ソルビトール液 3 0 0 (7) 70% sorbitol solution 3 0 0

(8)アルミニウムグリシネート 0 2 (9)酒石酸 0. 3 (8) Aluminum glycinate 0 2 (9) Tartaric acid 0.3

(11)精製水 4 8. 5 (11) Purified water 48.5

合計 1 0 0. 0 Total 1 0 0. 0

精製水に化合物（ 5 5 ) およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え均一な溶解液とする。この溶解液にその他の成分を加え撹拌し均一なゲルを得る。このゲルを不織布の上に均一な厚さになるように展延し、パップ剤を得た。 Compound (55) and hydroxypropylmethyl cellulose are added to purified water to make a uniform solution. Other components are added to this solution and stirred to obtain a uniform gel. This gel was spread on a non-woven fabric so as to have a uniform thickness to obtain a poultice.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims

1 . 下式（ 1 ) で示される化合物およびその薬学的に許容できる塩。 1. A compound represented by the following formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[式中、は、水素原子、水酸基、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基、ァセトキシ基またはベンジルォキシ基を示し、 [In the formula, represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms, an acetyloxy group or a benzyloxy group,

R _{1 3}は、水素原子、水酸基、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基、ァセトキシ基またはベンジルォキシ基を示し、 R ₁₃ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms, an acetoxy group or a benzyloxy group,

R _{1 4}は、水素原子、水酸基またはベンジルォキシ基を示す。ただし、尺 ^なぃし！^ ^が、表 1 に示す組み合わせになる場合を除く。 ] R ₁₄ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a benzyloxy group. However, the length is long! ^ Except when ^ is a combination shown in Table 1. ]

表 1 table 1

2. 下式（ 2 ) で示される化合物およびその薬学的に許容できる塩。 2. The compound represented by the following formula (2) and its pharmaceutically acceptable Salt.

[式中、 R_{2 1}および R_{2 2}は、同一もしくは異なって、水酸基、ベンジルォキシ基、炭素数 1 ないし 6のアルコキシ基、炭素数 1 ないし 6のアルキルアミノ基、フルフリルォキシ基、ヒドロキシルァミノ基を示し、 Wherein, R _{2 1} and R _{2 2} are the same also is properly different, hydroxyl group, Benjiruokishi group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, carbon number 1 to 6 alkyl amino group, Furufuriruokishi group, human A droxylamino group,

は、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基を示し、 Represents an alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms,

R 2 4は、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基、水酸基、ベンジルォキシ基、 2—チォフェン力/レポニノレオキシ基、 2—チォフェンメチルカルボニルォキシ基または 2—チオフェンスルホニルォキシ基を示す。ただし、 R_{2 1}ないし R₂₄が、表 2に示す組み合わせになる場合を除く。 ] R 24 represents an alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms, a hydroxyl group, a benzyloxy group, a 2-thiophene / reponinoleoxy group, a 2-thiophenemethylcarbonyloxy group or a 2-thiophenesulfonyloxy group. However, to R _{2 1} no R ₂₄ are, unless made in combinations shown in Table 2. ]

表 2 Table 2

3. 下式（ 3 ) に示す化合物およびその薬学的に許容できる

3. Compounds of the following formula (3) and their pharmaceutically acceptable

[式中、 R_{3 1}は、水素原子または一 C O O R _{3 5} (R_{3 5}は、水素原子または炭素数 1 ないし 6のアルキル基を示す）を示し、 R_{3 2}は、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基を示し、 Wherein, R _{3 1} is (are R _{3 5,} hydrogen atom or C 1 -C shows a 6 alkyl group) a hydrogen atom or a COOR _{3 5} indicates, R _{3 2} are the 2 1 -C Represents an alkoxy group,

R_{3 3}は、ベンジルォキシ基または水酸基を示し、 R _{3 3} represents a Benjiruokishi group or a hydroxyl group,

R_{3 1}は、水素原子、水酸基、ベンジル基、 4一クロ口ベンジル基、 4— C i— C ₃アルキルべンジル基、 3—ピリジルーR ₃₁ is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a benzyl group, a 4-cyclobenzyl group, a 4-C i-C ₃ alkylbenzyl group, a 3-pyridyl group

C i— C ₃アルキル基、ィミダゾィル— C ₁— C ₃アルキル基または桂皮酸 — C ₃アルキル基を示す。 ] C i-C ₃ alkyl group, I Midazoiru - C ₁ - C ₃ alkyl group or the cinnamic acid - shows a C ₃ alkyl group. ]

4. 下式（4 ) で示される化合物およびその薬学的に許容できる塩。 4. A compound represented by the following formula (4) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

）)

(式中、 R_{4 1}および R_{4 2}は、同一もしぐは異なって、水素原子または炭素数 1 ないし 6のアルキル基を示し、 R₄₃および R₄₄は、同一もしくは異なって、水酸基、炭素数 1 ないし(Wherein, R _{4 1} and R _{4 2} are the same even Sig is different, represents an alkyl group of 1 hydrogen atom or a carbon atoms 6, R ₄₃ and R ₄₄ are the same even in properly or different, Hydroxyl group, 1 or more carbon atoms

2のアルコキシ基またはベンジルォキシ基を示す。） 2 represents an alkoxy group or a benzyloxy group. )

5. 下式（ 5 ) で示される化合物。

5. A compound represented by the following formula (5).

6. 下式（ 1 ) で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含有する抗皮膚炎剤。 6. An anti-dermatitis agent comprising a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

[式中、は、水素原子、水酸基、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基、ァセトキシ基またはベンジルォキシ基を示し、 R _{1 2}は、水素原子、水酸基、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基またはベンジルォキシ基を示し、 [In the formula, represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms, an acetooxy group or a benzyloxy group, and R ₁₂ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms or Represents a benzyloxy group,

R _{1 3}は、水素原子、水酸基、炭素数 1 ないし 2のアルコキシ基、ァセトキシ基またはベンジルォキシ基を示し、 R _{1 4}は、水素原子、水酸基またはベンジルォキシ基を示す。ただし、 R i丄ないし Rェ ₄が、表 3に示す組み合わせになる場合を除く。 ] 表 3 R ₁₃ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms, an acetyl group or a benzyloxy group, and R ₁₄ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a benzyloxy group. However, this does not apply when R i R through R ェ₄ are combinations shown in Table 3. ] Table 3

R a 1 ^R 1 2 R 1 3 R 1 4 R a 1 ^R 1 2 R 1 3 R 1 4

H H OM e H H H OM e H

H OM e OM e H H OM e OM e H

H OM e O E t H H OM e O E t H

OM e H OM e OM e OM e H OM e OM e

H H H H HHHH

7. 下式（ 2 ) で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含有する抗皮膚炎剤。 7. An anti-dermatitis agent comprising a compound represented by the following formula (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

[式中、 R_{2 1}および R_{2 2}は、同一もしくは異なって、水酸基、ベンジルォキシ基、炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、炭素数 1 ないし 6のアルキルアミノ基、フルフリルォキシ基、ヒドロキシルァミノ基を示し、 Wherein, R _{2 1} and R _{2 2} are the same or different, hydroxyl group, Benjiruokishi group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, carbon number 1 to 6 alkyl amino group, Furufuriruokishi group, human Dorokishiruamino group Indicates that

R 2 3は、炭素数 1ないし 2のアルコキシ基を示し、 R 23 represents an alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms,

R₂₄は、炭素数 1ないし 2のアルコキシ基、水酸基、ベンジルォキシ基、 2—チォフェンカルボニルォキシ基、 2—チォフェンメチルカルボニルォキシ基または 2—チオフェンスルホニルォキシ基を示す。ただし、 R_{2 1}ないし R₂₄が、表 4に示す組み合わせになる場合を除く。 ] R ₂₄ represents an alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms, a hydroxyl group, a benzyloxy group, a 2-thiophenecarbonyloxy group, a 2-thiophenemethylcarbonyloxy group or a 2-thiophenesulfonyloxy group. However, to R _{2 1} no R ₂₄ are, unless made in combinations shown in Table 4. ]

表 4 Table 4

R 2 1 ^R 2 2 R 2 3 R 2 4 R 2 1 ^R 2 2 R 2 3 R 2 4

O E t O E t OM e O B n O E t O E t OM e O B n

O E t O E t OM e O H O E t O E t OM e O H

O H O H OM e O H O H O H OM e O H

O E t O H OM e O E t O E t O H OM e O E t

O E t O E t OM e OM e O E t O E t OM e OM e

O E t O E t OM e O E t O E t O E t OM e O E t

O H O H OM e O E t OHOH OM e OE t

8. 下式（ 3 ) に示す化合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含有する抗皮膚炎剤。 8. An anti-dermatitis agent comprising a compound represented by the following formula (3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

(³)( ³ )

[式中、 R_{3 1}は、水素原子または一 C OO R_{3 5} (R_{3 5}は、水素原子または炭素数 1ないし 6のアルキル基を示す）を示し、 R₃₂は、炭素数 1ないし 2のアルコキシ基を示し、 Wherein, R _{3 1} is hydrogen atom or a _{_{C OO R 3 5 (R 3}} 5 is a hydrogen atom or a C 1 -C shows a 6 alkyl group) indicates, R ₃₂ is 1 -C 2 Represents an alkoxy group of

R₃₄は、水素原子、水酸基、ベンジル基、 4—クロ口ベンジル基、 4— C i一 C ₃アルキルべンジル基、 3—ピリジル一R ₃₄ is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a benzyl group, a 4-cyclobenzyl group, a 4-Ci-C ₃ alkyl benzyl group, a 3-pyridyl group

C 一 C ₃アルキル基、ィミダゾィルー C，一 C ₃アルキル基または桂皮酸 C i— C ₃アルキル基を示す。 ] C 1 -C ₃ alkyl group, imidazolyl C, 1 -C ₃ alkyl group or Ci-C ₃ alkyl cinnamate. ]

9. 下式（4 ) で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含有する抗皮膚炎剤。 9. An anti-dermatitis agent comprising a compound represented by the following formula (4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

(4)(Four)

(式中、 _{4 1}ぉょぴ！ ₄₂は、同一もしくは異なって、水素原子または炭素数 1ないし 6のアルキル基を示し、 R₄₃および R₄₄は、同一もしくは異なって、水酸基、炭素数 1ないし 2のアルコキシ基またはベンジルォキシ基を示す。） (Wherein _{4 1} Oyopi! _42, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R ₄₃ and R ₄₄ are the same or different, a hydroxyl group, the number of carbon atoms And represents one or two alkoxy groups or benzyloxy groups.

1 0. 抗接触性皮膚炎剤である請求項 6ないし 9のいずれか 1つに記載の抗皮膚炎剤。 10. The anti-dermatitis agent according to any one of claims 6 to 9, which is an anti-contact dermatitis agent.

1 1.抗浮腫剤である請求項 6ないし 9のいずれか 1つに記載の抗皮膚炎剤。 1 1.It is described in any one of claims 6 to 9 as an anti-edema agent Listed anti-dermatitis agent.