HUT77406A - 1-(4-Amino-5-tio-pent-2-en)-il oldalláncot tartalmazó peptidomimetikumok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

1-(4-Amino-5-tio-pent-2-en)-il oldalláncot tartalmazó peptidomimetikumok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUT77406A
HUT77406A HU9602516A HU9602516A HUT77406A HU T77406 A HUT77406 A HU T77406A HU 9602516 A HU9602516 A HU 9602516A HU 9602516 A HU9602516 A HU 9602516A HU T77406 A HUT77406 A HU T77406A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
heteroaryl
aryl
protecting group
Prior art date
Application number
HU9602516A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9602516D0 (en
Inventor
Amy E. Christuk
Rulin Fan
Ana Maria Garcia
Edmund M. Harrington
Ieharu Hishinuma
James J. Kowalczyk
Michael D. Lewis
Takeshi Nagasu
Xiaoning Sheng
Hu Yang
Kentaro Yoshimatsu
Original Assignee
Eisai Co., Ltd.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co., Ltd., filed Critical Eisai Co., Ltd.,
Publication of HU9602516D0 publication Critical patent/HU9602516D0/hu
Publication of HUT77406A publication Critical patent/HUT77406A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C317/10—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/27—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

A találmány emberi rákbetegségek kezelésében alkalmazható, peptidutánzó (peptidomimetikus) anyagokra vonatkozik.
A ras az összes emberi rákbetegségeknek több, mint 20 %-ában elterjedt onkogén. Közelebbről, ras onkogének találhatók megközelítőleg az összes tüdőrákok 30 %-ában, az összes mieloid leukémiák 30 %-ában, a vastagbél-végbél-karcinómák 50 %-ában és az összes hasnyálmirigykarcinómák 90 %-ában [M. Barbacid: Ann. Rév., Biochem., 56, 779 (1987); J. L. Bős: Cancer Rés., 49, 4682 (1989)}. A ras mutációi közé tartozik például a H-ras, K-ras és N-ras.
A kisméretű GTP-hidrolizáló proteinek szupercsaládjának többi tagjához hasonlóan, a ras által kódolt proteinek transzláció utáni átalakítást igényelnek a membránkapcsolódás és biológiai funkciós céljából [PF Al Maltese: FASEB Journal, 4_, 3319 (1990); J. F. Hancock és munkatársai: Cell, 57, 1167 (1989)].
A ras-protein transzláció utáni átalakulását (átalakítását) egy rövid, tenninálisan karboxilcsoportot hordozó konszenzus szekvencia, azaz egy CAAX egység jelzi, amely megjelöli, hogy melyik izoprenil csoport (a farnezil- vagy geranil-geranil-csoport) fog kötődni. Famezilezett proteinekben - amilyen a ras-protein, lamin B és a γ-transzducin - C ciszteint, A alifás aminosavat és X metionint, szerint, vagy glutamint jelent. A geranil-geranilezett proteinek - így a Rap, Rab, Rho és más, kisméretű GTP-kötő proteinek - hasonló CAAX szekvenciákat tartalmaznak, ahol X jelentése általában leucin vagy alkalmanként fenil-alanin.
A ras által kódolt protein transzláció utáni átalakulása legalább három lépésből áll. Az első lépésben, a farnezil-pirofoszfáttal végbemenő reakcióban a Cys186 maradékhoz famezilcsoport kapcsolódik. A második lépésben egy specifikus proteáz lehasítja a három karboxil-terminális aminosavat. A hannadik lépésben a terminális karboxilcsoport metil-észterré metileződik.
·«·· ···· «
-3 A famezil-transzferáz (az alábbiakban esetenként: FTáz) enzim közvetíti (katalizálja) a famezilcsoport kapcsolódását a proteinhez. A geranil-geranil-transzferáz I enzim (röviden GGTáz) közvetíti a geranil-geranil-csoport kötődését a proteinre.
A ras-proteinek transzláció utáni átalakulása, különösen famezilezése a ras-protein in vivő szerepe szempontjából kritikus jellegű. A FTáz-ra vonatkoztatva korábbi fázisban a ras-protein famezilezése a mevalonátszintézist gátló anyagokkal, így a lovasztatinnal vagy kompaktinnal - amelyek HNG-CoA reduktáz-gátlók - gátolható. Kimutatták továbbá a FTáz enzim közvetlen gátlását rövid peptidekkel vagy peptidszerű szubsztrátumokkal.
Ez a találmány a ras-kapcsolatú emberi rákbetegségek kezelésében alkalmazható peptidutánzó anyagokat jellemez. A találmány szerinti vegyületek a ras-proteinek FTáz enzim hatására bekövetkező, transzláció utáni módosulását gátolják, és ezáltal a ras-protein működését akadályozzák. Az alábbi (I) általános képletben az R7, R2, R4 vagy R5 helyén végzett szubsztitúció modulálja egy találmány szerinti vegyület specifikusságát és szelektivitását az FTáz és GGtáz iránt. A találmány szerinti vegyületek gátolják a ras-proteinek módosulását a rokon GGTáz hatására, amelynek eredménye szintén a ras-proteinek működésének csökkenése. Egyes találmány szerinti vegyületek elsősorban az FTáz-ra szelektívek vagy specifikusak a GGTáz-zal szemben.
A találmány az (I) általános képletű vegyületekre és azok gyógyászati szempontból elfogadható sóira vonatkozik, ahol a képletben R1 jelentése: hidrogénatom, NHR8 vagy NRSR9 általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport vagy más, aminocsoportot védő csoport; és
-4R9 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil- vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; vagy
R7-tel együttvéve kétértékű, 50-nél kevesebb szénatomot tartalmazó szerves egységet is alkothat;
R jelentése: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport;
β
R jelentése: hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport;
R4 jelentése: 3-16 szénatomos cikloalkilcsoport; (3-16 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; 2-14 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; (vagy, ha X két, egyszerű kötéssel kapcsolódó hidrogénatomot jelent, akkor más amino-védőcsoport is lehet); R5CH-(C=O)R6, R5(CH-)-(C=S)R6, R5(CH-)-(CH2)R6 vagy R5(CH2-) általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése: 1-6 szénatomos alkilcsoport; (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; (3-10 szénatomos heteroaril)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; hidroxi-metil-csoport; -(CH2)n-A-(CH2)m-CH3, -(CH2)n(C=O)NH2 vagy
-(CH2)n(C=O)NH(CH2)mCH3 általános képletű csoport (ahol A jelentése oxigén- vagy kénatom, SO vagy SO2 képletű csoport; n értéke 0, 1, 2 vagy 3; és m értéke 0, 1 vagy 2); vagy egy természetben előforduló aminosav bármely más oldallánca; és
R6 jelentése: hidrogénatom; NH2, NHOH csoport; 3-16 szénatomos heterociklilcsoport; 3-16 szénatomos heteroarilcsoport; NR10Rn, OR12, NR10ORn, NHOR13 általános képletű csoport; vagy bármely más karboxil-védőcsoport [például, ahol R4 jelentése R5(CH-)(C=O)R6 általános képletű csoport, és R6 jelentése pél- 5 dául OR12 általános képletű csoport] vagy bármely más hidroxil-védőcsoport [például, ahol R4 jelentése R5(CH-)(CH2)OR12 általános képletű csoport]; ahol mind R10, mind R11 jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport; (3-16 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; vagy (3-16 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport;
R jelentése: hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport; (1-12 szénatomos acil)-oxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoport; (1-12 szénatomos alkil)-oxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoport; 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; vagy, ha R4 jelentése R5(CH-)(CH2)R6 általános képletű csoport, akkor bármely más amino-védőcsoport is lehet; és
R jelentése: hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport;
X jelentése =0, =S vagy két, egyszeresen kötött hidrogénatom;
Y jelentése (i) általános képletű csoport, ahol
R14 jelentése: hidrogénatom; halogenidcsoport; hidroxilcsoport;
1-6 szénatomos aikil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoport; 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, 1-6 szénatomos acilcsoport; 6-40 szénatomos aril-,
3-40 szénatomos heterociklil-, 3-40 szénatomos heteroarilcsoport; 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, 1-12 szénatomos (halogén-alkil)-szulfonil-oxi-, 6-40 szénatomos aril-szulfonil-oxi- vagy 6-41 szénatomos aril-oxi-csoport; vagy (ii) általános képletű csoport, ahol • *
R15 jelentése hidrogénatom; halogenidcsoport; hidroxilcsoport;
1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoport; 1-12 szénatoinos alkoxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, 1-6 szénatomos acilcsoport; 6-41 szénatomos aril-, 3-40 szénatomos heterociklil-, 3-40 szénatomos heteroarilcsoport; 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, 1-12 szénatomos (halogén-alkil)-szulfonil-oxi-, 6-40 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoport; vagy 6-41 szénatomos aril-oxi-csoport; vagy (iii) általános képletű csoport, ahol
R16 jelentése: hidrogénatom; halogenidcsoport; hidroxilcsoport;
1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoport; 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, 1-6 szénatomos acilcsoport; 6-41 szénatomos arilcsoport, 3-40 szénatomos heterociklicsoport; 3-40 szénatomos heteroarilcsoport; 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport; 1-12 szénatomos (halogén-alkil)-szulfonil-oxi-, 6-40 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoport; vagy 6-41 szénatomos aril-oxi-csoport; vagy (iv) általános képletű csoport, ahol
R jelentése: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; vagy (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; vagy (v) általános képletű csoport, ahol
R jelentése: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; vagy • * (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; és Z jelentése oxigén- vagy kénatom, SO, SO2 képletű csoport; vagy
NR19 általános képletű csoport, ahol
R19 jelentése: hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acilcsoport; (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; 3-10 szénatomos heterociklilcsoport; (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; vagy
2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; vagy
R18 és R19 együttvéve bifűnkciós, 6-40 szénatomos arilcsoportot, bifunkciós, 3-12 szénatomos heterociklilcsoportot vagy bifűnkciós,
3-12 szénatomos heteroarilcsoportot alkotnak; és η
R jelentése 50-nél kevesebb szénatomot tartalmazó szerves egység, vagy
R'-gyel együttvéve 50-nél kevesebb szénatomot tartalmazó, bifűnkciós szerves egységet is alkothatnak.
A találmány szerinti vegyületek például a PD301, PD321, PD331, PD341, PD351, PD361, P371, PD381, PD391, PD401, PD411, PD421, PD431, PD441, PD451, PD461, PD012, PD022, PD032, PD042, PD052, PD062, PD072, PD082, PD092, PD102, PD112, PD132, PD142, PD152, PD162, PD172, PD182, PD192, PD202, PD212, PD222, PA011, PA021, PA031, PA041, PA051, ΡΛ061, PA071, PA081, PA091, PA101, PA111, PA121, PA131, PA141, PE011, PE021, PE031, PE041, PE051, PE061,
PT011, PM021, PM031, PM041, PM051, PM061, PM071, PM081,
PM091, PM101, PM111, PM121, PM131, PM141, PM151, PM161,
PM012, PM022, PM032, PM042, PM052, PM062, PM072, PM082,
PM092, PM102, PM112, PM122, PM132, PM142, PM152, PM162,
PM172, PM182, PM192, PM202, PM212 és PM222 jelű vegyületek.
c · * · · · « · · · · · ·· ·· · · · * • · « · ·
-8A találmány egyik jellemző vonása alapján a találmány szerinti vegyületek gátolják az onkogén tulajdonságú ras-protein FTáz, GGTáz vagy mindkét enzim általi, transzláció utáni módosítását. Az ilyen gátlás csökkenti vagy bénítja a ras-proteinnek azt a képességét, hogy a nonnális sejteket ráksejtekké transzfonnálja. Az (I)-(VI), valamint a (VTH)-(XI) képletű vegyületek tehát a gyógyászatban alkalmazhatók (például famezilezett vagy geranil-geranilezett proteinek útján közvetített kóros állapotok kezelésére, így például ras-kapcsolatú daganatok kezlésében emlősállatokon, például emberen).
Ras-kapcsolatú daganatok például: a hólyag-, emlő-, vastagbél-, vese-, máj-, tüdő-, petefészek-, hasnyálmirigy- és gyomordaganatok; a vérképzéssel kapcsolatos limfoid daganatok (akut limfocitás leukémia, B-sejtes limfóma, Burkitt-limfóma) és a mieloid leukémia (akut és krónikus mielogén leukémiák, promielocitás leukémia); mezenchimás eredetű daganatok (így a fibroszarkómák és rabdomioszarkómák); valamint a melanómák, teratokarcinómák, neuroblasztómák, gliómák és keratoakantómák [Barbacid közleménye, ibidem (1987)}.
A találmány továbbá ras-kapcsolatú daganatok kezelési eljárására is vonatkozik egy betegen; ez abban áll, hogy a betegnek egy vagy több, találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény hatásos menynyiségét adagoljuk.
A találmány körébe tartoznak a közölt gátló hatású vegyületek szintetikus közbenső termékei is, például az R007D, R011D, R019D, R020D, R029D, R003E, R005E, R004T, R003-R006M, R025M, R027M, R023D, R017M, R006A, R004A, R003A, R012A, R014D, R023M, R024D, R007E, R001 A, R007T, R013D, R018M és az R012M jelű Wittig-reagens.
A találmány további jellemzői és előnyei világossá válnak az ábrákból és a részletes leírásból, valamint a csatolt igénypontokból.
t · • · · · i
-9Az alábbiakban a találmányt részletesen ismertetjük.
A. Rövidítések
Ha erre vonatkozó külön megjegyzést nem teszünk, akkor a leírásunk bán szereplő rövidítések a következők:
BOC vagy t-BOC t-butoxi-karbonil
BOC2O vagy tBOC2O di(t-butil)-dikarbonát
CMC 1 -ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid
meto-p-toluolszulfonát, kvatemer só
COD 1,5-ciklooktadién
DCC diciklohexil-karbodiimid
DIBAL diizobutil-alumínium-hidrid
DMAP 4-(dimetil-amino)-piridin
DME 1,2-dimetoxi-etán
DMF dimetil-formamid
EDC l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid
FC „flash” kromatográfía (gyorskromatográfia) szilikagélen
HMDS hexametil-diszilazid, bisz(trimetil-szilil)-amid néven is ismert
HOBT hidroxi-benzotriazol-hidrát
HPLC túlnyomásos folyadékkromatográfía
MTT 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-2H-tetrazó- lium-bromid
NMM N-metil-morfolin
PNB p-nitro-benzil
RP fordított fázisú
TBAF tetrabutil-ammónium-fluorid
TBS t-butil-dimetil-szilil
- 10• · · · ··«· ·
TFA trifluor-ecetsav
Tf trifluor-metánszulfonil
Tf2O trifluor-metánszulfonsav-anhidrid
THF tetrahidrofurán
TsCl p-toluolszulfonil-klorid
TsOH p-toluolszulfonsav-monohidrát.
B. A fogalmak meghatározása
Alkilcsoporton elágazó vagy el nem ágazó szénhidrogéncsoportot értünk, amely szubsztituált vagy szubsztituálatlan lehet. Elágazó alkilcsoportok például: az izopropil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, szek-pentil-, izopentil-, terc-pentil-, szek-hexil-, izohexil- és terc-hexil-csoport. A szubsztituált alkilcsoportok egy, két, három vagy több szubsztituenst hordozhatnak, amelyek azonosak vagy különbözőek lehetnek, és valamennyi egy-egy hidrogénatomot helyettesít. A szubsztituensek lehetnek például: halogenid (halogénatom), hidroxil-, védett hidroxil-, amino-, védett amino-, karboxil-, védett karboxil-, ciano-, metil-szulfonil-amino-, alkoxi-, acil-oxi-, nitro- vagy rövid szénláncú halogén-alkil-csoport.
Hasonlóképpen, a cikloalkil-, aril-, aril-alkil-, alkil-aril-, heteroaril- és heterociklil- (heterociklusos) csoportok egy vagy több fenti szubsztituáló csoporttal helyettesítettek lehetnek. Cikloalkilcsoport például a ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil- és ciklooktilcsoport. Az arilcsoport 6-40 szénatomos aromás gyűrűs csoport, amelynek gyűrűje szénatomokból áll (ilyenek például a 6-20 szénatomos vagy 6-12 szénatomos arilcsoportok).
A heterociklusos csoport legalább egy olyan gyűrűt tartalmaz, amely szénatomokból áll és legalább egy heteroatomot, például nitrogén-, oxigénvagy kénatomot tartalmaz. A heteroarilcsoport aromás, heterociklusos csoport. Heterociklusos, illetve heteroarilcsoportok például: a tiazolil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 3-furil-, furazanil-, 2H-pirán-3-il-, 1-izobenzofurán-, 2H-kro····«···· · · · • · · · ·
- 11 men-3-il-, 2H-pirrolil-, Ν-pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, izotiazolil-, izoxazolil-, piridinil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, indolizinil-, izoindolin-, indolil-, indazolil-, purinil-, ftálazinil-, cinnolinil-, valamint a pteridinilcsoport.
Heterociklusos csoport egy másik szerkezeti egységhez a heterociklusos csoport heteroatomja vagy szénatomja útján kötődhet. Az (I)-(HI) általános képletekben, ha R6 heterociklusos vagy heteroarilcsoportot jelent, akkor R6 előnyösen az R6-nak egyik heteroatomja útján kapcsolódik az R4 csoportban lévő tionil- vagy karbonilcsoporttal. Ez a preferencia hasonló módon kiterjed olyan (IV)-(VI) általános képletű vegyületekre, ahol R jelentése heterociklusos vagy heteroarilcsoport, R26 előnyösen az R26 csőport egyik heteroatomja útján kapcsolódik az R csoportnak tionil- vagy karbonilcsoportjához. Ez a preferencia hasonló módon kiterjed a (VIH)-(XI) képletekre is.
A találmány egyes megvalósítási fonnáiban R4 (és analóg csoportok, így az R ) lakion- vagy laktámcsoportok (vagy ezek tio-karbonil- vagy tio-észter ekvivalensei) is lehetnek. így például R4 a homoszerin-lakton-csoportot és a homocisztein-lakton-csoportot is jelentheti.
Az acilcsoport általános képlete R(C=O)-, az acil-oxi-csoport általános képlete R(C O)-O-, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-, 6-20 szénatomos aril- vagy 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport. így az 1-14 szénatomos acilcsoportokban R például lehet: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 6-12 szénatomos alkil- és 7-13 szénatomos aril-alkil-csoport. Az alkil-oxi-alkil-csoport általános képlete R-O-R’-? ahol R és R’ egymástól függetlenül 1-12 szénatomos alkilcsoportot jelenthet (például R 1-8 szénatomos vagy 1-6 szénatomos lehet). Az alkil-oxi-karbonil-csoport általános képlete R-O-(C=O)-, ahol R jelentése 2-14 szénatomos (például 2-6 szénatomos) alkilcsoport. Előnyös alkil-oxi-karbonil-csoport a terc-butoxi-karβ ·
- 12bonil (BOC) csoport. A karbamoilcsoport általános képlete RR’N-(C=O)-, ahol R és R’ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilvagy 6-20 szénatomos arilcsoport.
Aktivált kilépő csoport (L,Ln) a hordozó egységből a kilépő csoport és a hordozó közötti kovalens kötés elektronpárjával távozik; az előnyös kilépő csoportok ezeket az elektronokat elektronvonzó csoportokkal, aromás jellegükkel, rezonáló szerkezetekkel vagy ezek kombinációival stabilissá teszik. Aktivált (vagy elektronvonzó) kilépő csoportok például a halogének (a jodid és bromid előnyös); hidroxilcsoport; 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoportok, például a mezilát- és trifluor-metánszulfonát-csoport; 6-20 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoport, például a ρ-toluolszulfonát-, p-nitro-benzolszulfonát-csoport; a benzoátcsoport és ennek származékai, például a p-nitro-benzoát-csoport; 7-40 szénatomos aril-alkil-csoportok, például a p-nitro-benzil-csoport; 7-20 szénatomos aril-alkil-oxi-csoport;
1-12 szénatomos alkoxicsoport; 2-12 szénatomos alkil-oxi-karbonil-, így a BOC-csoport; 1-12 szénatomos acil-oxi-, 1-2 szénatomos karbamoil- és 2-5 szénatomos (halogén-alkil)-karbonil-oxi-csoport, így a trifluor-acetát-csoport. Elektronvonzó csoportok például a halogenidek, halogénezett alkilcsoportok, a karboxilát- és nitrocsoport.
Az irodalomból számos tiol-, amino- és karboxil-védőcsoport jól ismert. A védőcsoport természete általában nem kritikus jellegű, feltéve, hogy bármely soron következő reakció(k) körülményeivel szemben - amelyeket a molekula nem védett helyein végzünk - stabilisak, és a megfelelő időpontban a molekula többi részeinek károsítása nélkül eltávolíthatók. Egyes kiviteli formákban R és R együttvéve előnyösen bifunkciós (kétértékű) tiol-védőcsoport, amelynek egy helyett két kapcsolódási pontja van, ilyen például a -(C=O)- és az izopropilidén- [-C(CH3)2-] csoport, amelyekkel különösen stabilis termékek alakíthatók ki.
·«·· ···· «
- 13 Hasonlóképpen, egyes megvalósítási alakokban az R18 és NR19 együttvéve kétértékű aril-, heteroaril- vagy heterociklusos csoportot alkotnak. A tiol-védőcsoportok előnyös képviselői például a tioéterek, szulfenilszármazékok, diszulfídok; valamint a kétértékű (bifunkciós) védőcsoportok, így a ditiolok, amino-tiolok, tioaminálok és tioacetálok, például a tiazolidinek és a tiazolidinonok. Az előnyös tiol-védőcsoportok - például a diszulfidfonna - enyhe reduktív körülmények között hasíthatok.
A diszulfidokra példaként említjük az S-etil-, S-t-butil- és a szubsztituált S-fenil-csoportot. Az alábbiakban ezeken kívül szimmetrikus és aszimmetrikus diszulfídokat is részletesebben ismertetünk.
A tioéterekre példa: (i) az S-benzil- és származékai, valamint az S-4-metil- és S-3,4-dimetil-benzil-, S-p-metoxi-benzil-, S-o- vagy p-hidroxi-benzil- (vagy acetoxi-benzil-), S-p-nitro-benzil-, S-4-pikolil-, S-2-pikolil-N-oxid- és S-9-antril-metil-csoport; (ii) S-difenil-metil-, szubsztituált S-difenil-metil- és S-trifenil-metil-csoport; S-tritil-tioéterek, így az S-difenil-4-piridil-metil-, S-5-dibenzo-szuberil- és S-bisz(4-metoxi-fenil)-metil-csoport; továbbá (iii) szubsztituált S-metil-származékok, így az S-metoxi-metil-, S-izobutoxi-metil-, S-2-tetrahidropiranil-, S-benzil-tio-metil-csoport, a tiazolidinek, S-acetamido-metil-, S-benzamido-metil-, S-acetil-, S-karboxilés S-ciano-metil-csoport; valamint (iv) szubsztituált S-etil-származékok, például az S-2-nitro-l-fenil-etil-, S-t-butil-, S-2,2-bisz(karbo-etoxi)-etil- és az S-1 -m-nitro-fenil-2-benzoil-etil-csoport.
A tioészterek - így az S-acetil-, S-benzoil-, tiokarbonát-csoportok (így az S-benzil-oxi-karbonil-, S-t-butoxi-karbonil-csoport) és a tiokarbamátok [például az S-(N-etil)-csoport] és az S-(N-metoxi-metil)-csoport a bemutatott szintetikus út szempontjából kevésbé előnyösek. Egyes tioészterek és tiokarbamátok a 8) reakcióvázlatban látható LiOH/metanol/víz rendszerrel végzett hidrolízissel szemben esetleg nem ellenállók. A szokásos gyakorlat··«« ·«·· ·
- 14tal rendelkező szerves kémikus azonban a szintetikus reakciósorban megfelelő módosításokat végezhet - például a metil-észtertől eltérő észter alkalmazásával a fenti tiol-védőcsoportok összeegyeztethetőségének a javítása céljából.
Továbbá, egy védőcsoport a lényeges szintetikus átalakítások befejezése után másik védőcsoporttal cserélhető. Nyilvánvaló, hogy ha egy vegyület egy leírásunkban közölt vegyülettől csak abban különbözik, hogy a közölt vegyület egy vagy több védőcsoportját egy másik védőcsoporttal (például karbamáttal) helyettesítjük, akkor ez a vegyület a találmány oltalmi körén belül van. A tiol-, amino- és karboxil-védőcsoportok kémiájára példák és körülmények a következő kézikönyvben találhatók: T. W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis („ Védöcsoportok a szerves szintézisben”) [1. kiadás és 2. kiadás (1981, illetve 1991)].
A találmány továbbá közölt vegyületeink izotóposán jelzett megfelelőire is vonatkozik. Az izotóppal jelölt, találmány szerinti vegyületben egy vagy több atomot olyan izotópra cserélünk, amelynek kimutatható részecske-kibocsátó (radioaktív) magva vagy magnetogir magva van. Ilyen magvak például (azonban korlátozás nélkül) a 2H, 3H, 13C, 15N, 19F, 29Si, 31P és P. Az izotóposán jelzett, találmány szerinti vegyületek különösen mint szondák vagy kutatási eszközök spektrometriás elemzésekhez, radioimmun meghatározásokhoz, γ- vagy β-szcintilláción alapuló kötésmeghatározásokhoz, autoradiográfiához és kinetikai vizsgálatokhoz használhatók, amilyenek például a primer és szekunder izotóp hatások.
C. A találmány kiviteli formái
A szakmai gyakorlattal rendelkező egyének számára nyilvánvaló, hogy az (I) és (IV) általános képletű vegyületek közeli rokonok, mivel analóg szubsztituenseket hordoznak. így például az (I) általános képletben 15 7 megjelenő R , R és R szubsztituensek analógok a (IV) általános képletben • ·
- 15 01 7S 07 » látható R , R ', illetve R szubsztituensekkel. Ennek alapján e leírásunkban az R^re vonatkozóan közölt általános útmutatást és előnyös megvalósítási formákat úgy értjük, hogy azok R -re is alkalmazhatók; az R -re vonatkozóan leírtak úgy értendők, hogy R -re is alkalmasak, és így tovább. Továbbá a szakmai gyakorlattal rendelkező egyének más kapcsolatokat is felismerhetnek: például azt, hogy az (I) általános képlet közeli rokonságban van a (Π) és (Hl) általános képletekkel; az (i)-(v) általános képletek szoros rokonságban állnak a (vi)-(x) általános képletekkel; és a (VH)-(XI) általános képletek kapcsolatban állnak az (I) és (IV) általános képletekkel.
Egyik jellemző vonása szerint a találmány olyan (I)-(m) [vagy (IV)η
-(VI)] általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol R [vagy valamilyen analóg csoport, például a (IV) általános képletben R ] bármely egység lehet, amely a vegyület célzott alkalmazásával összeegyeztethető. Egy szempont szerint az összeegyeztethető egység 100-nál kevesebb szénatomot tartalmazó - például 50, 35, 30 vagy 20 szénatomnál kevesebbet tartalmazó szerves egység. Egy másik jellemző vonás szerint az összeegyeztethető egység hatóanyag felszabadítására vagy eljuttatására alkalmas polimer molekulagerinc vagy mátrix, amely polimer jellege következtében 100, 150 vagy ennél több szénatomot tartalmazhat.
Az összeegyeztethető szerves egységnek nem szabad zavarnia a vegyület célzott alkalmazását. így például, ha a célzott alkalmazás egy vagy több izoprenil-transzferáz enzim gátlása, akkor az egység többi része: fokozhatja a gátlást; betölthet ras-kapcsolatú, kiegészítő funkciót; betölthet egy kiegészítő, különböző funkciót; vagy nem tölt be különleges funkciót, például a szervezetben a vegyület gátló hatású egységéről kémiai úton lehasad.
Az ilyen szerves egységekre példaként említhetők: mono- vagy bifunkciós (egy vagy kétértékű) tiol-védőcsoportok; kimutatható vagy bioló- 16giailag képkialakító szerek; szisztémás vagy specifikus rákellenes szerek; irányító anyagok, amelyek célja a találmány szerinti vegyület helyhez kötött (célzott helyű) szállítása egy kiválasztott sejtcsoportba, szövetbe vagy szervbe; olyan irányító anyagok, amelyek célja egy találmány szerinti vegyület felvételének a gátlása egy választott sejtcsoportba, szövetbe vagy szervbe; más kompetitív, nem-kompetitív vagy kevert típusú izoprenil-transzferáz enzimgátlók. Ezen gátlók közé tartoznak a ras-kapcsolatú enzimek olyan gátlói, amelyek például a ras-kapcsolatú enzimek önpusztítását idézik elő.
A találmány szerinti vegyületek egyik jellemző alakja egy diszulfíd. Aszimmetrikus diszulfíd egy (I)-(IH) általános képletű egység, ahol R [vagy ezzel analóg csoport, például R a (IV)-(VI) általános képletekben] szubsztituens nem szerepel, mivel a kénatom szabad vegyértéke második, reakcióképes kénatommal rendelkező egységgel kapcsolódik, s így diszulfidot képez. A „bármely egység” előnyösen olyan szerves egység, amely 100 szénatomnál, például 50, 40, 30 vagy 20 szénatomnál kevesebbet tartalmaz. Ilyen szerves egységek (azonban a korlátozás szándéka nélkül) az előző bekezdésben felsorolt további egységek (így a kimutatható vagy biológiai képkialakító egységek, rákellenes egységek és a hatóanyagot célba juttató egysége), valamint az R -re vagy - ha együttvéve szerepelnek - R -re és R*-re definiált csoportok.
A találmány szerinti vegyületek egy más megvalósítási formáját képviselik az aszimmetrikus diszulfídok, ahol a szerves egység különböző, s amelyet két olyan (I)-(VI) általános képletek fejeznek ki, ahol R [vagy valamely analóg csoport, például a (IV) általános képletben R ] nem szerepel. Egy másik megvalósítás értelmében a találmány szimmetrikus dimer diszulfídra vonatkozik, ahol R jelentése azonos képletű egység, ilyenek a PD212, PE041, PE051, PM141 és PM022 jelű anyagok.
···· ····
- 17A nem védett tiolcsoport reakcióképessége következtében kívánt esetben a találmány szerinti vegyület szimmetrikus dimer diszulfid vagy aszimmetrikus diszulfíd alakjában tárolható vagy kezelhető.
Két különböző, találmány szerinti vegyület kombinálása kémiai kapcsolat útján (például diszulfid alakjában) vagy a gyógyszerkialakítás során (keverékkel) nemcsak azért előnyös, hogy meggátoljuk a betegben a korai komplexképzést, hanem kettős hatású gyógyszer kialakítására és célba juttatására is alkalmazható. így például az egyik vegyület lehet hatékonyabb FTáz gátló, mint a második; és a második vegyület lehet erélyesebb GGTáz gátló, mint az első. Ennek alapján abban a mértékben, ahogyan egyes famezilezett proteinek alternatív módon geranil-geranilezettek lehetnek, egy GGTáz gátló is megjelenik a beteg szervezetében azonos hatóanyagdózis útján.
Egyes találmány szerinti vegyületek (valójában a többségük) kettős hatású anyagok, mert a vegyület ugyanolyan mértékben hat mind GGTázzal, mind FTázzal szemben. A viszonylagos szelektivitás és specificitás szubsztitúcióval (például R7, R2, R4, R5 és Y helyén) mósodítható. Ezért olyan mértékben, ahogyan egyes famezilezett proteinek alternatív módon geranil-geranilezettek lehetnek, a beteg szervezetében ugyanazon vegyület útján egy GGTáz-gátló is hasznosulni fog.
'7 2 5
Általában a -CH2-S-R általános képletű egység, valamint R és R 22 52 76 egymástól független és analóg csoportok (így az R , R és R , valamint R ) előnyös sztereokémiáját az (la) általános képlet szemlélteti. Megjegyezzük, hogy az előnyös vegyület az (la) általános képletben feltüntetett, előnyös sztereokémiái alakkal vagy ezek egyikében azonos helyzetű, vagy mindkét helyen eltérő helyzetű. Továbbá, jóllehet a találmány mind a cisz-, mind a transz-geometriájú vegyületekre vonatkozik, az (la) általános képletben a szén-szén kettős kötések előnyösen transz konfigurációjúak.
···· ···· ·
- 18 Az R14, R15 és R16 csoportok (és analóg csoportok, így R34, R35, illetve R36) a feniléncsoporthoz való kapcsolódásukhoz viszonyítva orto-, metavagy para-helyzetűek lehetnek.
A találmány szerinti gátló hatású vegyületek enzimspecificitását részben az R5 szubsztituens (vagy azzal analóg csoportok) oldalláncával megΛ határozott aminosav szabja meg. Általában, ha az aminosav az előnyös aminosavak egyike (metionin, glutamin vagy szerin), akkor a gátló hatás FTázzal szemben specifikus. Ha az R5 szubsztituens oldalláncával meghatározott aminosav egy másik aminosav - különösen leucin vagy fenil-alanin -, akkor a gátlás általában a GGTáz ellen irányul. Specificitás szempontjából az FTáz-t gátló vegyületek előnyösek. Az FTázzal és GGTázzal szemben mutatott hatóképesség és specificitás a szakterületen jól ismert módszerekkel, így az e leírásban közölt módszerekkel, például az alábbi A. példában közölt in vitro gátlás meghatározásával mérhető.
Az előnyös megvalósítási alakok közé tartoznak az olyan (Ι)-(ΙΠ) vagy (IV)-(VI) általános képletű vegyületek, ahol: R (vagy R ) jelentése NH2 vagy NHR (vagy NHR ) általános képletű csoport; R (vagy R ) jelentése: 1-6 szénatomos acil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-8 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; R2 (vagy R22) jelentése: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, (6-10 szénatomos aril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport, 17 vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; R (vagy R ) jelentése: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, (6-20 szénatomos aril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport, (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport, vagy (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; R (vagy R ) jelentése: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (6-12 szénatomos aril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; R4 (vagy R24) jelentése: 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-9 szénatomos heterociklil)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport, (6-12 szénatomos • · · · «· • « · · · · • · · « t · · · *·······« · » · • · · · ·
- 19aril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-9 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport, R5(CH-)(C=O)R6 [vagy R25(CH-)-(C=O)R26) általános képletű csoport; amelyben R5 (vagy R25) jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3-9 szénatomos heterociklil)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport, (3-9 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport, (0-3 szénatomos alkil)-szulfonil-(0-3 szénatomos alkil)-csoport, (0-3 szénatomos alkil)-szulfínil-(0-3 szénatomos alkil)-csoport, vagy, mint egy aminosav oldallánca, a glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, szerin, treonin, aszparaginsav, aszparagin, lizin, glutaminsav, glutamin, arginin, cisztein, metionin, fenil-alanin vagy prolin oldallánca; R (vagy R ) jelentése: hidrogénatom, NH2, NHOH, NHR10 (vagy NHR30), OR12 (vagy OR32) általános képletű csoport, 3-9 szénatomos heterociklilcsoport, 3-9 szénatomos heteroarilcsoport; ahol R10 (vagy R30) jelentése: 1-6 szénatomos alkilcsoport; R12 (vagy R ) jelentése: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (1-6 szénatomos acil)-oxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; R14 (vagy R34) jelentése hidrogénatom, halogenidcsoport, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (6-10 szénatomos aril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport, (3-9 szénatomos heterociklil)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport, (3-9 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; R (vagy R ) jelentése: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3-9 szénatomos heterociklil)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport, (3-9 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport vagy (6-12 szénatomos aril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; R (vagy R ) jelentése: 30-nál kevesebb szénatomot tartalmazó szerves egység, még előnyösebben hidrogénatom, tiol-védőcsoport vagy az (I)-(III) [vagy (IV)-(VI)] általános képletek egyikében részletezett egység, ahol R (vagy R ) hiányzik; vagy a fenti jelentésk kombinációja.
«•·· «*·· 4
-20Bizonyos megvalósítási formák például azok az (I)-(III) [vagy (IV)-(VI)] általános képletű vegyületek, ahol: R1 (vagy R21) jelentése NH2 vagy NH-(l-6 szénatomos acil)-csoport; R2 (vagy R22) jelentése: hidrogénatom,
2-butil-, t-butil-, izopropil- vagy benzilcsoport; R (vagy R ) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R (vagy R ) izopropil- vagy benzilcsoportot jelent; R4 (vagy R24) jelentése 2-butanolidil-, 2-piridinil-, 4-oxa-pirazin-N-il-csoport vagy R5(CH-)-(C=O)R6 [vagy R25(CH-)-(C=O)R26] képletű csoport; ahol R (vagy R ) jelentése: (2-tiofen-il)-metil-, metil-szulfonil-etil-csoport, vagy az alábbi aminosav oldalláncok (zárójelben a megfelelő aminosav): 2-(metil-merkapto)-etil- (metionin), -CH2-CH2-(C=:O)-NH2 (glutamin), hidroxi-metil- (szerin), vagy izobutil- (leucin) csoport; és R6 (vagy R26) jelentése NHR10 (vagy NHR30), OR12 (vagy OR32) általános ^0 19 39 képletű csoport; R (vagy R ) t-butil-csoportot jelent; R (vagy R ) jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy izobutilcsoport; R14 (vagy R34) jelentése metil-, etil-, etenil-, metoxi-, etoxi-, propenil-, fenil-, benzil-, 2-furil-, 3-furil-, ο-, m- vagy ρ-metoxi-fenil-, m- vagy p-(trifluor-metil)-fenil-,
2-tienil- vagy 3-tienil-csoport; R18 (vagy R38) jelentése 2-tienil-metil, 2-butil- vagy benzilcsoport; R7 (vagy R27) olyan szerves egységet jelent, amely 30-nál kevesebb szénatomot tartalmaz, még előnyösebben hidrogénatom, tiol-védőcsoport vagy az (Ι)-(ΓΠ) általános képletekkel vagy (IV)-(VI) általános képletekkel kifejezett egység, ahol R (vagy R ) hiányzik; vagy a fenti jelentése kombinációi. Más kiviteli alakok szerint az Ln kilépő csoport halogenid (előnyösen jodid vagy bromid); vagy hidroxilcsoport, 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport, amilyen például a mezilát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoport; 6-20 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoport, például a p-toluolszulfonát-, ρ-nitro-benzolszulfonát-, benzoátcsoport és a benzoátcsoport származékai, így a p-nitro-benzoát-csoport; 1-12 szénatomos karbamoil-, 1-12 szénatomos acil-oxi-, 7-40 szénatomos aril-alkil-, így a p···· ···» · «· ·· * « · * · · • · · «· 9
-21 -nitro-benzil-csoport; 7-20 szénatoinos aril-alkil-oxi-, 1-12 szénatoinos alkoxi-, 2-12 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, például a BOC-csoport; vagy a 2-5 szénatomos (halogén-alkil)-karbonil-oxi-csoport, például a trifluor-acetát-csoport.
Egy megvalósítási formát szemléltet a (Π) általános képlet, ahol: R1 jelentése hidrogénatom, NHR vagy NR R általános képletű csoport, amelyben R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil- vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport vagy bármely más amino-védőcsoport; és R9 jelentése 1-6 szénatoinos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatoinos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy R -tel együttη véve bifunkciós tiol-védőcsoportot is alkothat; és R jelentése hidrogénatom, tiol-védőcsoport, vagy R9-cel együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoportot is jelenthet, vagy a fenti (II) általános képlettel kifejezett egység is lehet, ahol R hiányzik; ezek a vegyületek szimmetrikus dirner diszulfídok vagy aszimmetrikus diszulfídok.
A fenti megvalósítási fonnák közé tartoznak e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói is.
A találmány szerinti vegyületek további megvalósítási formáit jelentik a (ΙΠ) általános képletű anyagok, ahol R jelentése NHR vagy NR R általános képletű csoport, amelyben R 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoportot vagy bánnely más amino-védőcsoportot jelent, és R jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport vagy R7-tel együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoportot is képezhet; R6 jelentése hidrogénatom, NH2, NHOH csoport, 3-10 szénatomos heterociklusos csoport, 3-10 szénatomos heteroarilcsoport, NHR10, NR’V1, OR12, NR10ORn vagy NHOR13 általános képletű csoport; ahol R10 és R11 egymástól független jelentése:
1-6 szénatomos alkilcsoport, (3-16 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénato• ·
-22mos alkil)-csoport, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport vagy (3-16 szénatomos heteroaril)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; R jelentése: 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-12 szénatomos acil)-oxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoport, (1-12 szénatomos alkil)-oxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoport,
2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; vagy ha R4 jelentése R (CH-)(C O)OR általános képletű csoport, akkor más karboxil-védőcsoportot is jelenthet; vagy ha R4 jelentése R5(CH-)(CH2)OR12 általános képletű csoport, akkor más hidroxil-védőcsoportot is jelenthet; és R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; R jelentése tiol-védőcsoport vagy R -cél együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoport is lehet; vagy a (ΠΙ) általános képη lettel kifejezett egység is lehet, ahol R hiányzik. Ezek a vegyületek szimmetrikus dimer szulfidok vagy aszimmetrikus diszulfídok.
Egy másik megvalósítási fonnát képviselnek a (IV) általános képletű vegyületek, ahol R21 jelentése hidrogénatom, NH2, NHR28 vagy NR28R29 általános képletű csoport, ahol R és R jelentése egymástól függetlenül:
1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil- vagy 2-12 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; R22 jelentése: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; R24 jelentése: 3-16 szénatomos cikloalkilcsoport, (6-12 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-16 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, R25(CH-)(C=O)R26, (CH-)(C=S)R26,
R25(CH-)(CH2)R26 vagy R25(CH2-) általános képletű csoport, ahol R25 jelentése: 1-6 szénatomos alkilcsoport, (6-12 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)• ·
-23 -csoport, (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, hidroxi-metil-csoport, -(CH2)n-A4-(CH2)m-CH3, -(CH2)n(C=O)NH2 vagy -(CH2)n(C=O)NH(CH2)mCH3 általános képletű csoport (ahol A4 jelentése oxigén- vagy kénatom, SO vagy SO2 csoport; n értéke 0, 1, 2 vagy 3, és m értéke 0, 1, 2); vagy egy természetes eredetű aminosav más oldallánca; és R26 jelentése: hidrogénatom, NH2, NHOH csoport, 3-16 szénatomos heterociklusos csoport, 3-16 szénatomos heteroarilcsoport, NHR , NR R , OR32, NR30OR33 vagy NHOR33 általános képletű csoport, ahol R30 és R31 egymástól független jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, (6-12 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-16 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-16 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; vagy ha R24
26 jelentése R (CH-)(CH2)R általános képletű csoport, akkor bármely amino-védőcsoport lehet; R jelentése: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-12 szénatomos acil)-oxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoport, vagy (1-12 szénatomos alkil)-oxi-(l -12 szénatomos alkil)-csoport; és R33 jelentése: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; X4 jelentése =O, =S vagy két egyszeresen kötött hidrogénatom;
Y4 jelentése (vi) általános képletű csoport, ahol R34 jelentése: hidrogénatom, halogenidcsoport, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoport; 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-,
1-6 szénatomos acil-, 6-41 szénatomos aril-, 3-40 szénatomos heterociklil-,
3-40 szénatomos heteroarilcsoport; 6-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport, (1-12 szénatomos halogén-alkil)-szulfonil-oxi-csoport, 6-40 szénatomos aril-szulfonil-oxi- vagy 6-41 szénatomos aril-oxi-csoport; vagy • ·
-2435 (vii) általános képletű csoport, ahol R jelentése: hidrogénatom, halogenid-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, 1-6 szénatomos acil-, 6-41 szénatomos aril-, 3-40 szénatomos heterociklil-, 3-40 szénatomos heteroarilcsoport; 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport, (1-12 szénatomos halogén-alkil)-szulfonil-oxi-csoport, 6-40 szénatomos aril-szulfonil-oxi- vagy 6-41 szénatomos aril-oxi-csoport; vagy (viii) általános képletű csoport, ahol R36 jelentése: hidrogénatom, halogenid-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, 1-6 szénatomos acil-, 6-41 szénatomos aril-, 3-40 szénatomos heterociklil-, 3-40 szénatomos heteroarilcsoport; 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport, (1-12 szénatomos halogén-alkil)-szulfonil-oxi-csoport, 6-40 szénatomos aril-szulfonil-oxi- vagy 6-41 szénatomos aril-oxi-csoport; vagy (ix) általános képletű csoport, ahol R37 jelentése: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; vagy (x) általános képletű csoport, ahol R jelentése: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; és Z4 jelentése: oxigén-, kénatom, SO, SO2 vagy NR39 általános képletű csoport, ahol R39 jelentése: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acilcsoport, (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-12 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil38 39
-csoport; vagy R és NR együttvéve bifunkciós, 6-40 szénatomos aril-, • ·
-25 bifunkciós, 3-12 szénatomos heterociklil- vagy bifunkciós, 3-12 szénato27 mos heteroarilcsoportot is alkothat; és R jelentése: hidrogénatom, tiol-védőcsoport vagy a (IV) általános képlettel bemutatott egység is lehet, ahol R hiányzik; s amely vegyületek szimmetrikus dimer diszulfídok vagy aszimmetrikus diszulfídok.
A fenti megvalósítási formák közé tartoznak e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói is.
Még további, találmány szerinti kiviteli formát jelentenek az (V) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése: hidrogénatom, NH2 vagy
28
NHR általános képletű csoport, ahol R jelentése: 1-6 szénatomos alkil-,
1-6 szénatomos acil- vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-cso23 24 port; R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R jelentése R25(CH-)(C=O)R26, R25(CH-)(C=S)R26 vagy R25(CH2-) általános képletű csoport, és Y4 jelentése: (xi), (xii) vagy (xiii) általános képletű csoport, amelyekben: Z4 jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy NR39 általános képletű csoport, ahol R39 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy
1-6 szénatomos acilcsoport; vagy R38 és NR39 együttvéve bifunkciós, 6-40 szénatomos aril-, bifunkciós, 3-12 szénatomos heterociklil- vagy bifunkciós, 3-12 szénatomos heteroarilcsoportot is alkothat.
Egy következő megvalósítási formát jelentenek a (VI) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése: NH2 vagy NHR általános képletű csőport, ahol R 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil- vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; R22 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport; R24 jelentése 3-16 szénatomos heterociklil-, 3-16 szénatomos heteroarilcsoport, R25(CH-)(C=O)R26 vagy R25(CH-)(C=S)R26 általános képletű csoport, amelyben R jelentése: 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-metil-csoport, -(CH2)n-A4-(CH2)m-CH3, -(CH2)n(C=O)NH2 vagy -(CH2)n(C=O)NH(CH2)mCH3 általános képletű csoport (ahol A4 jelentése
-26oxigén- vagy kénatom, SO vagy SO2 csoport; n értéke 0, 1 vagy 2 és m ér32 téke 0 vagy 1), vagy egy természetes eredetű aminosav más oldallánca; R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (1-12 szénatomos acil)-oxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoport; és Y4 jelentése (xiv), (xv) vagy (xvi) általános képletű csoport, ahol Z4 jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy NR39 általános képletű csoport, ahol R39 hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos acilcsoportot jelent, vagy R és NR39 együttvéve bifunkciós, 6-40 szénatomos aril-, bifunkciós, 3-12 szénatomos heterociklil- vagy bifunkciós, 3-12 szénatomos heteroarilcsoportot is alkothat.
További kiviteli formát képviselnek a (VII) általános képletű vegyületek, ahol: X7 jelentése oxigén- vagy kénatom; Rw jelentése: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos acil- vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; Rx, Ry és Rz jelentése egymástól függetlenül: 1-12 szénatomos alkil-, 3-12 szénatomos cikloalkil-, 6-20 szénatomos arilcsoport, (6-20 szénatomos aril)-(l-12 szénatomos alkil)-csoport vagy (1-12 szénatomos alkil)-(6-20 szénatomos aril)-csoport; és A’ elleniont jelent. Egyes megvalósítási formákban A’jelentése brornid-, jodid- vagy kloridion; X7 jelentése oxigénatom; Rw hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent; és Rx, Ry és Rz jelentése egymástól függetlenül (6-10 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; Rx, Ry és Rz előnyös jelentése fenilcsoport.
Egy másik megvalósítási alakot jelentenek a (VIII) általános képletű vegyületek, ahol: R41 jelentése: hidrogénatom, NH2 vagy NHR42 vagy NR42R43 általános képletű csoport, ahol R42 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil- vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport vagy bármilyen más amino-védőcsoport; és R43 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil- vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy R41 és R47 együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoportot is képezhet; L8 • · · · · • *
-27jelentése: halogenid-, hidroxil-, 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, 6-20 szénatomos aril-szulfonil-oxi-, 1-12 szénatomos acil-oxi-, 1-12 szénatomos karbamoilcsoport, vagy bármely más, aktivált kilépő csoport; A8 jelentése =0, =S vagy két, egyszeresen kötött hidrogénatom; R46 jelentése: hidrogénatom, NH2, NHOH, 3-10 szénatomos heterociklil-, 3-10 szénatomos heteroarilcsoport, NHR44, NR44R45, OR48, NR44OR45 általános képletű csoport, vagy bánnilyen más karboxil-védőcsoport, ahol R44 és R45 jelentése egymástól függetlenül: 1-6 szénatomos alkilcsoport, (6-12 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-16 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-16 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; R48 jelentése: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-12 szénatomos acil)-oxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoport, (1-12 szénatomos alkil)-oxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoport vagy bánnilyen más karboxil- vagy hidroxil-védőcsoport; és R49 jelentése: hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha A két, egyszeresen kötött hidrogénatomot jelent, akkor R46 olyan csoport, hogy mind az A8, mind R6 csoporthoz kötődő szénatom az R46 csoportnak nitrogén- vagy oxigénatomjával kapcsolódik; és R47 hidrogénatomot jelent vagy tiol-védőcsoport is lehet; vagy R47 R43-inal együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoportot is képezhet, vagy a fenti (VIII) általános képlettel bemutatott egység is lehet, ahol R47 hiányzik. Ezek a vegyületek szimmetrikus dimer diszulfidok vagy aszimmetrikus diszulfidok.
Egy további, találmány szerinti kiviteli alakot képviselnek a (IX) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése: hidrogénatom, NHR vagy NR53R54 általános képletű csoport, amelyekben R53 jelentése: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy bánnilyen más amino-védőcsoport; és R54 je-28lentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil57
-oxi-karbonil-csoport vagy R -tel együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoportot 52 is képezhet; R jelentése: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; T jelentése (xvii), (xviii), (xix) vagy (xx) általános képletű csoport, ahol L9 jelentése halogenid-, hidroxil-, 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, 6-20 szénatomos aril-szulfonil-oxi-, 1-12 szénatomos acil-oxi-, 1-12 szénatomos karbamoilcsoport, vagy bármilyen más, aktivált kilépő csoport; A9 jelentése =O, =S csoport vagy két, egyszeresen kötött hidrogénatom; R56 jelentése hidrogénatom, NH2, NHOH csoport, 3-10 szénatomos heterociklil-, 3-10 szénatomos heteroaril-, NHR55, NR55R58, OR59, NR55OR58, NHOR60 általános képletű csoport, vagy bánnilyen más karboxil-védőcsoport; ahol R és R jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, (6-12 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-16 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-16 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; R59 jelentése: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-12 szénatomos acil)-oxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoport vagy (1-12 szénatomos alkil)-oxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoport; és R60 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy ha A9 két, egyszeresen kötött hidrogénatomot jelent, akkor R56 olyan csoport, hogy mind az A9, mind az R56 csoporthoz kötődő szénatom az R56 csoportnak nitrogén- vagy oxigénatomjához kapcsolódik; R61 jelentése: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; és R hidrogénatomot jelent; vagy tiol-védőcsoport, vagy R54-gyel együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoport is lehet; vagy a fenti
-2957 · · (IX) általános képlettel kifejezett egység is lehet, ahol R hiányzik. Ezek a vegyületek szimmetrikus dimer diszulfidok vagy aszimmetrikus diszulfidok.
Egy megvalósítási formát jelentenek a (X) általános képletű vegyületek, ahol T10 jelentése (xxi), (xxii) vagy (xxiii) általános képletű csoport, ahol L10 jelentése: halogenid-, 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, 6-20 szénatomos aril-szulfonil-oxi-, 1-12 szénatomos acil-oxi-, 1-12 szénatomos karbamoilcsoport, vagy bármilyen más, aktivált kilépő csoport; R65 jelentése: hidrogénatom, NH2, NHR67 vagy NR67R68 általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy bármilyen más amino-védőcsoport; és R jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy R64-gyel együttvéve egy bifunkciós tiol-védőcsoportot is jelenthet; R64 jelentése hidrogénatom; tiol-védőcsoport, vagy R -cal együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoportot is képezhet; vagy a fenti (X) általános képlettel kifejezett egység is lehet, ahol R64 hiányzik, s amely vegyületek szimmetrikus dimer diszulfidok vagy aszimmetrikus diszulfidok; R66 jelentése: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; R jelentése: hidrogénatom, NH2, NHOH, 3-10 szénatomos heterociklil-, 3-10 szénatomos heteroarilcsoport, NHR69, NRó9R70, OR71, NR69OR70, NHOR72 általános képletű csoport, vagy bánnilyen más karboxil-védőcsoport; ahol R69 és R70 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3-16 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-16 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-12 szénatomos acil)-oxi-(l -12 szénatomos alkil)-cso···· ···· ·
-30port, vagy (1-12 szénatomos alkil)-oxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoport; és R72 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy ha A10 jelentése két, egyszeresen kötött hidrogénatom, akkor R63 olyan csoport, hogy mind az A10, mind az R63 csoporthoz kötődő szénatom az R63 csoportnak nitrogén- vagy oxigénatomjával kapcsolódik; A10 jelentése oxigén-, kénatom vagy két, egyszeresen kötött hidrogénatom; és R jelentése: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; és Z10 jelentése oxigén-, kénatom, SO, SO2 csoport vagy NR73 általános képletű csoport, ahol R73 jelentése: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acilcsoport, (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport.
További megvalósítási módot jelentenek a (XI) általános képletű vegyületek, ahol T11 jelentése
H-(CO)-, H-(C=O)-CH(R76)- vagy (xxiv) vagy (xxv) általános képletű csoport, ahol R75 jelentése: hidrogénatom, NH2, NHOH, 3-16 szénatomos heterociklil-, 3-16 szénatomos heteroarilcsoport, NHR81, NR8IR82, OR83, NR OR , NHOR általános képletű csoport, vagy bármilyen más karboxil-védőcsoport, ahol R és R jelentése egymástól függetlenül: 1-6 szénatomos alkilcsoport, (6-12 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-16 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-16 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; R83 jelentése: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-12 szénatomos acil)-oxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoport vagy (1-12 szénatomos alkil)-oxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoport; és R jelentése: hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R76 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, (6-40 ·»·· ··«· ·
-31 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy (3-10 szénatomos he77 teroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; R jelentése hidrogénatom vagy 80 tiol-védőcsoport, vagy R -nal együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoportot is képezhet, vagy a fenti (XI) általános képlettel kifejezett egység is lehet, ahol R77 hiányzik; s amely vegyületek szimmetrikus dimer diszulfídok vagy aszimmetrikus diszulfídok; R jelentése: hidrogénatom, NH2, NHR vagy NR79R80 általános képletű csoport, ahol R79 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy bármilyen más amino-védőcsoport; és R jelentése 1-6 szénatomos alkil-,
1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy
11
R -tel együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoportot is képezhet; L jelentése halogenid-, 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, 6-20 szénatomos aril-szulfonil-oxi-, 2-12 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport, vagy bármilyen más, aktivált kilépő csoport;
Y11 jelentése:
8^ (xxvi) általános képletű csoport, ahol R ' jelentése: hidrogénatom, halogenid-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, 1-6 szénatomos acil-, 6-41 szénatomos aril-, 3-40 szénatomos heterociklil-, 3-40 szénatomos heteroaril-, 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, (1-12 szénatomos halogén-alkil)-szulfonil-oxi-, 6-40 szénatomos aril-szulfonil-oxi- vagy 6-41 szénatomos aril-oxi-csoport; vagy (xxvii) általános képletű csoport, ahol R jelentése: hidrogénatom, halogenid-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, 1-6 szénatomos acil-, 6-41 szénatomos aril-, 3-40 szénatomos heterociklil-, 3-40 szénatomos heteroaril-, 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, (1-12 szénato» · · » ···· · * ·
-32mos halogén-alkil)-szulfonil-oxi-, 6-40 szénatomos aril-szulfonil-oxi- vagy 6-41 szénatomos aril-oxi-csoport; vagy (xxviii) általános képletű csoport, ahol R jelentése: hidrogénatom, halogenid-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, 1-6 szénatomos acil-, 6-41 szénatomos aril-, 3-40 szénatomos heterociklil-, 3-40 szénatomos heteroaril-, 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, (1-12 szénatomos halogén-alkil)-szulfonil-oxi-, 6-40 szénatomos aril-szulfonil-oxi- vagy 6-41 szénatomos aril-oxi-csoport; és A11 jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy két, egyszeresen kötött hidrogénatom.
A találmány szerinti megvalósítást képviselnek azok a (VIII) általános képletű vegyületek is, ahol R41 jelentése: hidrogénatom, NH2, HR42 vagy NR42R43 általános képletű csoport, ahol R42 jelentése: 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy bánnilyen más amino-védőcsoport, és R43 jelentése: 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy R -tel együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoportot is alkothat; L jelentése: halogenid-, hidroxil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, 6-12 szénatomos aril-szulfonil-oxi-, 1-12 szénatomos acil-oxi-, 1-12 szénatomos karbamoilcsoport, vagy bármilyen más, aktivált kilépő csoport; A8 jelentése =0, =S csoport, vagy két, egyszeresen kötött hidrogénatom; R46 jelentése: hidrogénatom, NH2, NHOH, 3-10 szénatomos heterociklil-, 3-10 szénatomos heteroarilcsoport, NHR44, NR44R45, OR48, NR44OR45, NHOR49 általános képletű csoport, vagy bármilyen más karboxil-védőcsoport, ahol R44 és R45 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, (6-10 szénatomos aril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport, (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; R48 jelentése hidro• · • · · · · · φ»······· ·· · • · · · ·
-33 génatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-7 szénatomos acil)-oxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-(l-6 szénatomos alkil)49
-csoport, vagy bármilyen más karboxil- vagy hidroxil-védőcsoport; es R jelentése: hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése két, egyszersen kötött hidrogénatom, akkor R olyan csoport, hogy az A8-hoz és R46-hoz kapcsolódó szénatom az R46 csoportnak nitrogén- vagy oxigénatomjával kapcsolódik; és R47 jelentése hidrogénatom, tiol-védőcsoport, vagy R43-mal együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoport is lehet; vagy egy fenti (VIH) általános képlettel kifejezett egység is lehet, ahol R47 hiányzik: e vegyületek szimmetrikus dimer diszulfídok vagy aszimmetrikus diszulfídok.
Egy további kiviteli formát képviselnek azok a (IX) általános képletű vegyületek, ahol R51 jelentése: hidrogénatom, NHR53 vagy NR53R54 általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy bármilyen más amino-védőcsoport; és R54 jelentése 1-6 szénatomos alkil-,
1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy a · . 5?
R -tel együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoportot is képezhet; R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, (6-10 szénatomos aril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport, vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; ahol L9 jelentése: halogenid-, hidroxil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-, 1-7 szénatomos acil-oxi-, 1-7 szénatomos karbamoilcsoport, vagy bármilyen más aktivált, kilépő csoport; A9 jelentése =0, =S csoport vagy két, egyszeresen kötött hidrogénatom; R56 jelentése: hidrogénatom, NH2, NHOH, 3-8 szénatomos heteroarilcsoport, NHR55, NR55R58, OR59, NR55OR58, NHOR60 általános képletű csoport, vagy bármilyen más karboxil-védőcsoport, ahol R és R jelentése egymástól függetlenül: 1-6 szén• · atomos alkilcsoport, (6-10 szénatomos aril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport, (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; R59 jelentése: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-7 szénatomos acil)-oxi-(l-7 szénatomos alkil)-csoport vagy (1-7 szénatomos alkil)-oxi-(l-7 szénatomos alkil)-csoport; és R60 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy ha A9 jelentése két, egyszeresen kötött hidrogénatom, akkor R56 jelentése olyan csoport, hogy az A9-hez és R56-hoz kapcsolódó szénatom az R56 csoportnak a nitrogén- vagy oxigénatomjához kötődik; és R61 jelentése: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, (6-20 szénatomos aril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkilj-csoport; R57 jelentése hidrogénatom, tiol-védőcsoport, vagy R54-gyel együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoportot is képezhet; vagy a fenti (IX) általános képlettel kifejezett egység is lehet, ahol R hiányzik; ezek a vegyületek szimmetrikus dimer diszulfídok.
További megvalósítási formát képviselnek azok a (X) általános képletű vegyületek, ahol L10 jelentése: halogenid-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-, 1-7 szénatomos acil-oxi-, 1-7 szénatomos karbamoilcsoport, vagy bármilyen más, aktivált kilépő csoport; R56 jelentése: hidrogénatom, NH2, NHR67 vagy NR67R68 általános képletű csoport, ahol R67 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy bármilyen más amino-védőcsoport; és R68 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy R64-gyel együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoportot is alkothat; R64 jelentése tiol-védőcsoport, vagy R -cal együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoport is lehet, vagy egy fenti (X) általános képlettel kifejezett egység is lehet, ahol R64 hiányzik; ezek a vegyületek szimmetrikus dimer diszulfídok
-35 vagy aszimmetrikus diszulfidok; R66 jelentése: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, (6-20 szénatomos aril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; R jelentése: hidrogénatom, NH2, NHOH, 3-10 szénatomos heterociklil-, 3-10 szénatomos heteroaril-, NHR69, NR69R70, OR71, NR69OR70, NHOR72 általános képletű csoport, vagy bármilyen más karboxil-védőcsoport; ahol R69 és R jelentése egymástól függetlenül: 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-10 szén71 atomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; R jelentése: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-7 szénatomos acil)-oxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (1-6 szénatomos alkil)-oxi-( 1 -6 szénatomos alkil)-csoport; és R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy ha A10 jelentése két, egyszeresen kötött hidrogénatom, akkor R63 olyan csoport, hogy az A10-hez és R63-hoz kapcsolódó szénatom az R63 csoportnak a nitrogén- vagy az oxigénatomjához kötődik; és R jelentése: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, (6-20 szénatomos aril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport, (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; és Z10 jelentése oxigén- vagy kénatom, SO, SO2 vagy NR73 általános képletű csoport, ahol R73 jelentése: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acilcsoport, (6-20 szénatomos aríl)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport, (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport.
A találmány révén megvalósíthatók továbbá olyan (XI) általános képletű vegyületek, ahol R75 jelentése: hidrogénatom, NH2, NHOH, 3-10 szénatomos heterociklil-csoport, 3-10 szénatomos heteroarilcsoport, NHR81, NR81R82, OR83, NR81R82, NHOR84 általános képletű csoport, vagy bánnilyen más karboxil-védőcsoport, ahol R és R jelentése egymástól fugget« · · · · • · · · « • · · · · · · • · · ·
-36lenül: 1-6 szénatomos alkilcsoport, (6-10 szénatomos aril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport, (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-3 szénatomos alkil)-cso83 port vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; R jelentése: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-7 szénatomos acil)-oxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (1-6 szénatomos alkil)-oxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport; és R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R jelentése: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, (6-20 szénatomos aril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; R jelentése hidrogénatom, tiol-védőcsoport vagy R -nal együtt bifunkciós tiol-védőcsoportot is alkothat; vagy egy fenti (XI) általános képlettel kifejezett egység is lehet, ahol R hiányzik, s amely vegyületek szimmetrikus dimer diszulfidok; R78 jelentése: hidrogénatom, NH2, NHR79 vagy NR79R80 általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy bármilyen más amino-védőcsoport; és R jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos 77 acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy R -tel együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoportot is alkothat; L11 jelentése halogenid-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-, 1-7 szénatomos acil-oxi-, 1-7 szénatomos karbamoil-csoport vagy bármilyen más, aktivált kilépő csoport; és R jelentése: hidrogénatom, halogenid-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, 1-6 szénatomos acil-, 6-20 szénatomos aril-, 3-16 szénatomos heterociklil-, 3-16 szénatomos heteroaril-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, (1-6 szénatomos halogén-alkil)-szulfonil-oxi-, 6-20 szénatomos aril-szulfonil-oxi- vagy 6-20 szénatomos aril-oxi-csoport.
• ··· ···· ·
-37Ha a „bármely más amino-védőcsoport”, „más hidroxil-védőcsoport”, „bármilyen más karboxil-védőcsoport” vagy „bármilyen más tiol-védőcsoport” kifejezéseket használjuk, akkor ezek a kifejezések csak akkor érvényesek, ha a nevezett amino-, hidroxil-, karboxil- vagy tiolcsoport jelentése nyilvánvaló. így például az (I) általános képletű képletben: ha R4 jelentése
R5(CH-)(C=O)R6 képletű csoport, és R6 OR12 általános képletű csoportot 12 jelent, akkor R jelentése lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport (észterképző csoport) vagy R jelentése lehet bánnilyen más karboxil-védőcsoport. Ha R4 jelentése R5(CH-)(CH2)R6 általános képletű csoport, akkor karboxilcsoport nem lehetséges, bár ha R6 jelentése NR10ORn általános képletű csoport, akkor R10 amino-védőcsoport lehet.
Találmányunk részben a leírásunkban közölt szerkezet-funkciós adatokra támaszkodik. Ezért a találmány egy másik jellemző vonása értelmében vonatkozik azokra a vegyületekre - beleértve a találmány szerinti, gátló hatású vegyületek metabolikus prekurzorait amelyek egy lényeges felismerési egységet és egy lényeges gátló egységet tartalmaznak leírásunk szerint. Ezek az esszenciális szerkezeti egységet rejtett (maszkírozott) alakban is lehetnek, amelyekből a betegnek való adagolás után a hatóanyag metabolikus vagy más folyamatok útján felszabadul. Metabolizmus után vagy a maszkírozás megszűnése után az így keletkezett vegyületek gátolják a ras-proteinek, FTáz, GGTáz vagy mindkét enzim hatására végbemenő módosulását.
D. szintézis
A találmány a közölt vegyületek előállítási eljárásaira vonatkozik. Az
1)-11) reakcióvázlatokban szemléltetjük azokat a reakciósorokat, amelyeket a PD331, PD331; RO30D; PA041; PA091; PE021; PT011; PM061; R012M; PM031 és PM121; illetve R031M előállítására alkalmaztunk. A
-38szakmai gyakorlattal rendelkező szerves kémikus ezeket a szintetikus reakcióutakat más rokonvegyületek előállítása céljából könnyen módosíthatja.
A találmány alapján rendelkezésre áll egy módszer a közölt vegyületek előállítására a leírt közbenső termékek útján. Ezen közbenső termékek közé tartoznak: szintetikus intermedierek (például az R007D, R011D, R019D, R020D, R023D, R029D, R003E, R005E, R004T, R003M-R006M, R017M, R025M és R027M); részben védett, terápiás hatású vegyületek (például R006A, R004A, R003A, R012A, R014D és R023M); teljes mértékben védett, terápiás hatású vegyületek (például R024D, R007E, R001A, R007T, R013D és R018M); és a közölt Wittig-reagensek (például R012M). A találmány szerinti közbenső termékek és gátló hatású vegyületek más, ismert vagy a szakterületen könnyen kifejleszthető módszerekkel is előállíthatok.
A találmány egy másik szempontja szerint az itt közölt közbenső termékek (például az R012M Wittig-reagens és rokon vegyületek) felhasználhatók olyan vegyületek előállításában (különösen - azonban korlátozás nélkül - izoprenil-transzferázok bénítóinak előállítására), amelyeket itt nem közlünk.
Az alábbiakban az 1-175. példákban több, mint 95 előállított, gátló hatású vegyület szintézisének a kísérleti adatait és/vagy a 400 MHz-en felvett 'Η-NMR adatait közöljük. A gátló hatású vegyületek száma számos megfelelő, találmány szerinti, részben vagy teljes mértékben védett, közbenső vegyületet nem foglal magában.
E. A felhasználhatóságot igazoló in vitro és in vivő adatok
A ras-proteinek számos emberi rákbetegségben közvetítik a normális sejtek átalakulását ráksejtekké. A membránhoz kapcsolódás és teljes működőképesség elérése előtt a ras-proteinek transzláció utáni átalakulást ···· ···· · • «
-39(módosulást) igényelnek. Ennek alapján a prenilezést gátló vegyületek a ras-kapcsolatú rákos daganatok növekedését gátolják.
A találmány szerinti vegyületeket négy, a szakterületen elfogadott in vitro módszenei szkrineltük. Az első módszer segítségével kimutattuk, hogy több, mint 60 vizsgált gátló vegyület gátolta az FTázzal közvetített prenilezést (1. táblázat). A második módszer alkalmazásával megmutattuk, hogy több, mint 60 vizsgált vegyület gátolta a GGTázzal közvetített (médiáit) prenilezést (1. táblázat). A harmadik módszerrel igazoltuk, hogy több, mint 60 vizsgált vegyület gátolta a ras-protein módosulását teljes sejtekben (2. táblázat). Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek az FTáz, GGTáz - legtöbb esetben mindkét enzim - prenilező aktivitását különböző hatékonysággal gátolják.
A találmány szerinti vegyületek továbbá gátolják a ras-kapcsolatú daganatsejttörzsek rögzüléstől független szaporodását. Kimutattuk például, hogy a PD331 kódjelű vegyület öt daganatsejttörzs szaporodását gátolja (3. táblázat). A HT1080 N-ras-mutációs neuroflbroszarkóma; az MIApaca-2 hasnyálmirigykarcinóma; az Sw620 vastagbélkarcinóma; ezek mindegyike K-ras-mutációs. A T24 H-ras mutációs hólyagkarcinóma; és a zHl H-ras által transzformált NIH/3T3 egér-fíbroblaszt. További törzseket is teszteltünk, és ezekben a szervspecifikus vagy ras-proteinre specifikus, rögzülési helytől független daganat sejtmodelleken pozitív eredményeket kaptunk.
Még lényegesebb, hogy egy in vivő kísérlet kimutatta: a PD331 jelű vegyület hatékonyan gátolja a ras-kapcsolatú daganatok növekedését egerekben (4. táblázat). Egy második, in vivő kísérlet igazolta, hogy egy másik vegyületünk (PM061) hatásosan gátolja a ras-kapcsolatú daganatok növekedését egerekben (5. táblázat).
Kimutattuk tehát három különálló in vitro vizsgálati módszerrel, hogy a találmány szerinti vegyületek a protein módosulását gátolni képesek. Egy • · · · ·
-40in vitro vizsgálati módszerrel és két különálló in vivő vizsgálattal igazoltuk a találmány szerinti vegyületek képességét a ras-kapcsolatú daganat növekedésének gátlására. A találmány szerinti vegyületek a ras-kapcsolatú rákos daganatok hatékony gátlói.
A. Az FTáz- és a GGTáz-prenilezés gátlása
A közölt gátló vegyületek FTáz-gátló képességét publikált, prenilezést mérő módszerrel értékeltük ki [Moores és munkatársai: J. Bioi. Chem., 266, 14603 (1991)]. Részben tisztított FTázt alkalmaztunk 3 pmol/l rekombináns H-ras-sal és 440 pmol/l [3H] FPP (FTáz)-zal együtt. A gátló vegyületeket a vizsgálati pufferban hígítottuk, és minden egyes vizsgálati keveréket 15 percig 37 °C-on inkubáltunk. Ha a GGTáz enzim gátlását mértük, akkor tisztított GGTázt alkalmaztunk 5 pm/1 rekombináns-ras-sal (61L, CAIL) és 1 pmol/l [3H]-geranil-geranil-diszfáttal együtt.
Az 1. táblázatban szemléltetjük az IC50 értékeket (a vegyületeknek azon koncentrációit, amelyek 50 %-os gátlást váltanak ki). A ras-proteinek in vitro famezilezésének gátlására a feltüntetett vegyületeknek nanomoláris koncentrációi is elegendőnek bizonyultak. A ras-kapcsolatú daganatok kezelésére alkalmazható vegyületek szkrinelésére az FTáz módszer előnyös. A találmny egyik megvalósítási alakja az FTázt szelektíven gátolja. A GGTáz-specificitást eredményező szubsztitúciók - amint ezt leírásunkban ismertettük - szintén hatásos GGTáz-gátló anyagokhoz vezettek.
• · » ·
-41 1. táblázat
A vegyület IC50 (μιηοΐ/l)
FTáz GGTáz
PA011 0,140 11,0
PA021 0,028 7,1
PA031 0,0036 0,215
PA041 0,0025 0,056
PA051 0,020 0,076
PA061 0,0021 0,048
PA071 0,022 0,5
PA081 0,102 2,66
PA091 0,170 2,38
PA1O1 0,170 1,30
PAI 11 0,013 0,27
PA121 0,015 0,38
PA131 0,028 1,8
PA141 0,095 0,880
PD012 0,038 0,62
PD022 0,0052 3,065
PD032 0,45 2,86
PD042 0,005 1,62
PD052 2,81 8,05
PD062 0,2 1,76
PD072 0,042 0,68
PD082 1,57 >10
PD092 0,052 3,2
PD102 0,394 >10
PD112 2,22 8,05
PD122 0,003 0,010
PD132 0,245 4,77
PD142 0,042 2,12
A vegyület IC50 (μηιοί/ΐ)
FTáz GGTáz
PD152 0,023(12) 0,044(5)
PD162 0,26 4,57
PD172 0,007 0,75
PD182 <0,001 0,0633(4)
PD192 0,296 2,99
PD202 0,017 1,12(3)
PD212 0,003 0,0045
PD222 0,71 3,04
PD301 0,002 0,0037
PD311 0,069 (6) 0,57
PD321 0,025 0,014
PD331 0,011(22) 0,013(11)
PD341 0,0002 0,0076
PD351 0,32 2,49
PD361 0,0001 0,016
PD371 0,038 0,112
PD381 0,080 0,0710
PD391 0,0290 0,0550
PD401 0,028 1,40
PD411 0,56 8,4
PD421 0,57 3,4
PD431 0,006 1,08
PD441 0,026 0,17
PD451 0,146 ι,π
PE011 0,043 1,030
PE021 0,009 0,092
PE031 0,020 0,14
PE041 0,027 0,160
· * · ·· ·
-421. táblázat (folytatás)
A vegyület ICS() (pmol/l)
FTáz GGTáz
PE051 0,29 2,30
PE061 0,060 6,30
PM011 1,13 1,6
PM012 0,002 0,520
PM021 0,017 0,075
PM022 0,018 0,130
PM031 0,115 1,40
PM032 0,093 6,59
PM041 0,18 1,4
PM042 3,1 0,32
PM051 0,00085 1,55
PM052 0,0003 0,19
PM061 0,007(12) 0,144(3)
PM062 0,009 0,42
PM071 0,71 0,95
PM072 0,16 3,96
PM081 0,17 1,68
PM082 0,03 0,148
PM091 0,002 >1,0
PM092 0,215 3,50
A vegyület IC50 (pmol/l)
FTáz GGTáz
PM101 0,024(8) 0,793(3)
PM102 0,29 4,85
PM111 0,024 0,246
PM112 0,0012 1,66
PM121 0,022 1,72
PM122 0,003 2,2
PM131 0,605 0,0024
PM132 0,119 1,63
PM141 0,0001 0,016
PM142 0,008 0,072
PM151 0,605 3,87
PM152 0,038 0,270
PM161 0,0009 2,14
PM162 0,0018 0,12
PM172 0,056 0,123
PM182 0,017 0,52
PM192 0,280 3,79
PM202 0,016(2) 7,42(2)
PM212 0,056 1,84
PT011 0,043 0,638
B. A prenilezés gátlása teljes sejtekben
A találmány szerinti vegyületeknek H-ras famezilezését és rapl geranil-geranilezését gátló képességét teljes sejteken határoztuk meg. A H-ras (61L) által transzformált NIH3T3 fibroblasztokat C. Dér (Univ. N. Carolina) szívességéből kaptuk. Ezeket a fibroblasztokat 24 órán át 50 pmol/l lovasztatinnal (kontrollanyag), vagy a gátló anyag megadott koncentrációival kezeltük. A sejteket 1 % NP-40, 5 mmol/1 Tris-HCl (pH = 8,0), 5 mmol/1 • ·
-43 EDTA, 0,1 mmol/1 N-tozil-L-fenil-alanin-(klór-metil)-keton, 0,1 mmol/1 N-tozil-L-lizin-(klór-metil)-keton és 1 mmol/1 fenil-metánszulfonil-fluorid keverékében lízisnek vetettük alá. A lizátumot 5 percig 15000-g sebességgel centrifugáltuk, és a felülúszót használtuk fel sejtkivonatként. A teljes proteint SDS-PAGE segítségével 15 %-os akrilamidgélen különítettük el. Immobilon P membránra (Millipore) való átvitel után a biotokat LA069 monoklón egér-antitesttel szondáztuk H-rasra (Quality Biotech), illetve poliklón nyúl-antitesttel rapl/Krev-re (Santa Cruz biotechnology). Valamenynyi Western Blotot ECL kemilumineszcens reagensekkel (Amersham) hívtuk elő.
A H-rasra vonatkozó IC50 értékeket a 2. táblázatban mutatjuk be. A feltüntetett vegyületeknek mikromolárisnál kisebb koncentrációi is elegendők a ras-proteinek famezilezésének a gátlására teljes sejtekben. Ezzel ellentétben a rapl geranil-geranilezésének a gátlására 100 μιηοΐ/l-nél nagyobb koncentrációk szükségesek (erre vonatkozó adatokat a 2. táblázat nem tartalmaz). Ennek alapján számos, találmány szerinti vegyület a famezilezést specifikusabban gátolja, mint a geranil-geranilezést.
* ·
-44• a· · ···· • ·
2. táblázat
A vegyület | H-ras IC50 (pmol/l)
PAO11 0,1
PA021 0,08
PAO31 1,0
PA041 3,5
PA051 1,9
PA061 0,58
PA071 3,1
PA081 0,025
PA091 0,1
PA1O1 0,24
PA111 0,13
PA121 0,58
PA131 0,039
PA141 0,017
PD012 72
PD022 0,4
PD032 1,95
PD042 1,95
PD062 21
PD072 7,4
PD092 0,78
PD102 75
PD112 193
PD122 0,4
PD132 2,6
PD142 7,3
PD152 0,32
PD162 326
PD172 13,1
PD182 2,8
PD192 0,18
A vegyület H-rasIC50 (gmol/l)
PD202 1,95
PD212 0,11
PD222 >50
PD301 4,5
PD311 0,1-1
PD321 0,1-1
PD331 0,4
PD341 0,29
PD351 3,3
PD361 3,5
PD371 0,09
PD381 -1
PD391 16,4
PD401 0,1-1
PD411 0,22
PD421 1,90
PD441 4,2
PD451 0,4
PE011 0,01
PE021 0,28
PE031 0,33
PE041 0,19
PE051 0,11
PE061 1,1
PM011 >100
PM012 2,7
PM021 2,1
PM022 13,1
PM031 25
PM032 19,5
PM041 2,3
• · ·«······* · · ·
-452. táblázat (folytatás)
A vegyület H-ras LC50 (pmol/l)
PM042 >500
PM051 23,5
PM052 2,6
PM061 4,8
PM062 0,36
PM071 >100
PM072 2,4
PM081 23,4
PM082 21
PM091 474
PM092 2,7
PM101 14,6
PM102 26
PM111 >100
PM112 4,0
PM121 23,4
A vegyület H-rasICS0 (pmol/l)
PM122 23,4
PM131 >250
PM132 1,6
PM141 9,7
PM142 1,1
PM151 2,9
PM152 40,3
PM161 18,9
PM162 13,1
PM172 >100
PM182 2,7
PM192 0,23
PM202 1,2
PM212 0,045
PT011 0,023
C. A rögzüléstől független daganatsejtszaporodás gátlása Öt daganatsejttörzsből 12 üreges lemezre üregenként 600 sejtet oltottunk 0,6 ml 0,3 %-os Noble agarban, tenyésztőközegben alsó (fenéki) agarréteg fölé (0,5 %-os Noble agar tenyésztőközegben). Tenyésztőközegként Dulbecco-féle módosított Eagle közeget használtunk (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd., Tokió, Japán), kiegészítve 10 %, hevítéssel inaktivált borjúszérummal (Gibco, Grand Island, NY). A PD331 gátló hatású vegyület 10 mmol/1 koncentrációjú, DMSO-val készült törzsoldatát a tenyésztőközeggel háromszorosára hígítottuk (ez a végső koncentráció), és minden egyes üregbe 0,6 ml előbbi szerint hígított gátló oldatot rétegeztünk. A kontrollok a DMSO ugyanolyan mennyiségét tartalmazták, mint a gátló hatású minták. A lemezeket 37 °C hőmérsékleten 5 % szén-dioxidot tártál• · mazó atmoszférában 14 napig inkubáltuk. A telepeket (kolóniákat) úgy számoltuk meg, hogy a felülrétegező közeget 0,6 ml, 2 mg/ml MTT-t tartalmazó PBS-oldattal helyettesítettük, az elegyet 30 percig inkubáltuk, majd elvégeztük a pásztázott fényképek mennyiségi meghatározását. Valamennyi sejttörzsre vonatkozó IC50 értékeket a 3. táblázatban szemléltetjük.
3.táblázat
Sejttörzs IC50 (pmol/l)
HT1080 1,8
MIApaca-2 19
Sw620 22
T24 0,3
zHl 0,6
D. Beültetett humán daganatsejtek gátlása egerekben
H-ras (61L) által transzfonnált NIH3T3 fíbroblasztokat Dulbecco-féle módosított Eagle közegben tenyésztettünk, melyet a következőkkel egészítettünk ki: 10 % hevítéssel inaktivált borjúszérum, 100 U/ml penicillin, 100 pg/ml sztreptomicin és 0,75 mg/ml G418 (Gibco), és a keveréket 37 °C-on 5 % szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában inkubáltuk. A sejteket exponenciális fázisban megtartott tenyészetekből gyűjtöttük össze (tripszin-EDTA-val) (T-225 cm tenyésztőüvegek, Corning Inc., Corning, NY), 5 percig 160 · g sebességgel centrifugáltuk, 10 ml Hank-féle hideg, egyensúlyozott sóoldattal (HBSS, Gibco) egyszer mostuk, majd 1 · 106 sejt/ml koncentrációban ismét szuszpendáltuk.
Öt hetes nőstény, timuszfosztott, csupasz egereket az SLC intézménytől (3371-8, Kotoummachi, Hamamatsu-shi, Shizuoka 431-11, Japán) kaptuk, és kórokozóktól mentes körülmények között tartottuk. Az egerek Iá• · · · · • · gyékába szubkután úton egerenként 1 · 105 H-ras által transzformált sejtet fecskendeztünk.
A PD331 gátló hatású vegyületet 2 % Tween-80-at tartalmazó konyhasóoldatban szuszpendáltuk; a teljes injekciós térfogat 0,2 ml. Két adagolási koncentrációt készítettünk, egerenként 0,3 mg, illetve 1,0 mg adagban. A PD331 kódjelű vegyületet a daganatsejtek beültetésének a helyére naponta, szubkután úton fecskendeztük 5 egymást követő napon; ezt a beültetés után körülbelül 8 órával (a 0. napon) kezdtük. A kontrollcsoportot csak vivőanyaggal kezeltük. Az állatok testtömegét és a daganat méretét a 7., 10. és
14. napokon állapítottuk meg. A daganat térfogatát a következő számítással értékeltük: daganattérfogat = (0,5) (hosszúság · szélesség szélesség). A 14. napon valamennyi egeret szén-dioxid-gázzal megöltük, a daganatokat kimetszettük, és tömegüket mértük. A statisztikai szignifíkanciát a Student-féle T-próbával értékeltük ki. A végső daganattérfogatok a 4. táblázatban láthatók.
4.táblázat
Minta Adagolás Daganattérfogat (μΐ) T/C (%) Térfogat
Kontroll Vivő anyag 1634,40 ±527,93 100
PD331 0,3 mg/egér 871,28 ±526,90 53,3
PD331 1,0 mg/egér 269,55 ± 292,95 16,5
A PD331 szignifikáns hatást fejt ki a H-ras daganat növekedésére egerekben. A kezelt csoportban a daganatoknak mind a tömege, mint a térfogata - a PD331 bármely koncentrációjának adagolása mellett - kevesebbnek bizonyult, mint a daganatok tömege és térfogata a kontrollcsoportban. Ezek az adagok világosan igazolják, hogy a találmány szerinti vegyületek ras on-48kogénnel előidézett daganatok kialakulását és növekedését in vivő körülmények között gátolják.
E, Átültetett humán daganat gátlása egereken
A D. példával azonos in vivő kísérletet végeztünk PM061 kódjelű vegyület alkalmazásával. A 0,3 mg/egér és 1,0 mg/egér koncentráció helyett három injekciós koncentrációt állítottunk elő (0,5 mg/egér, 1,0 mg/egér és 2,0 mg/egér). A testtömeget és a daganatok méretét a 7., 10. és 15. napokon mértük. A daganatokat a 15. napon metszettük ki. A végső daganattérfogatok az 5. táblázatban láthatók.
A PM061 vegyület jelentős hatást fejtett ki a H-ras daganat növekvésére egereken. 2,0 mg PM061 vegyület befecskendezése a daganattérfogatot a kontroliegér daganattérfogatának 53,2 %-ára csökkentette. Ezek az adatok világosan igazolják, hogy a találmány szerinti vegyületek a ras onkogénnel előidézett daganatok kialakulását és növekedését in vivő körülmények között gátolják.
4. táblázat
Minta Adagolás Daganattérfogat (μΐ) T/C (%) Térfogat
Kontroll Vivő anyag 2613,6 ±462,8 100
PM061 0,5 mg/egér 2360,4 ± 645,0 90,3
PM061 1,0 mg/egér 2660,3 ± 756,4 101,8
PM061 2,0 mg/egér 1400,6 ±703,2 53,6
F. Alkalmazás
A közölt vegyületeket ras-kapcsolatú tumorok kezelésére alkalmazzuk emlősökön, különösen emberen. A közölt vegyületeket felhasználjuk továbbá olyan daganatok vagy más kóros állapotok kezelésére, ahol (i) egy famezilezett protein, például ras-protein, lamin B vagy γ-transzducin, (ii) • · · «···*· · · · • · · ·
-49egy geranil-geranilezett protein, például Rap, Rab vagy Rho, vagy (iii) ezek kombinációja közvetítő (mediáló) szerepet játszik.
Az igényelt, gyógyászati szempontból elfogadható sók például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, trifluor-ecetsav vagy más, a gyógyszerkiszerelés területén alkalmazott, ismert savak 1., 2, 3 vagy több ekvivalens mennyiségével alakíthatók ki. A találmány szerinti vegyületek úgy alakíthatók gyógyászati készítményekké, hogy azokat gyógyászati szempontból elfogadható, nemtoxikus segédanyagokkal és vivőanyagokkal összekeverjük. Egy találmány szerinti gyógyászati készítmény egynél több találmány szerinti vegyületet, és/vagy más, terápiás hatású vegyületeket is tartalmazhat, amelyek nem tartoznak a találmány körébe; így rákellenes hatóanyagokat is tartalmazhat. A találmány révén lehetővé válik gyógyszercsomag megvalósítása, amely egyszer adagolásra kiszerelt gyógyászati készítményt és önálló adagolás céljára nyomtatott tájékoztatót tartalmaz.
A találmány szerinti készítmények előállíthatok parenterális adagolás céljára, különösen oldatok vagy folyékony szuszpenziók alakjában; vagy orális adagolás céljára, különösen tabletták vagy kapszulák alakjában; vagy ormyálkahártyán át végzett (intranazális) adagolás céljára, különösen porok, gélek, olajos oldatok, orrcseppek, aeroszolok, vagy köd alakjában. A találmány szerinti készítmények az adagolási egység formájában adagolhatok, és a gyógyszerészet területén ismert módszerekkel előállíthatok; lásd például: Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980).
A parenterális adagolás céljára előállított készítmények általánosan használt vivőanyagként steril vizet vagy steril konyhasóoldatot, polialkilénglikolokat, például polietilénglikolt, növényi eredetű olajokat, hidrogénezett naftalinokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületek szabályzóit felszabadulása részben biológiai szempontból összeegyeztethető, biológiai • · ·
-50körülmények között lebomló laktid-polimerekkel, valamint laktid/glikolid vagy poli(oxi-etilén)/poli(oxi-propilén) kopoümerek alkalmazásával valósítható meg. További parenterális vivőrendszerek például az etilén/vinil-acetátból álló kopolimer részecskék, az ozmotikus pumpák, belültethető infúziós rendszerek és a liposzómák.
Inhalációs (belégző) adagolásra szánt készítmények laktózt, poli(oxi-etilén)-9-lauril-étert, glikokolátot vagy dezoxikolátot tartalmaznak. A szájüregben végzett adagolásra szánt készítmények glikokolátok, a hüvelyen át végzett (vaginális) adagolásra szánt készítmények citromsavat tartalmazhatnak.
Egy gyógyászati szempontból elfogadható keverékben az ismertetett vegyületek koncentrációja több tényezőtől függően változik, ilyen faktorok például: az adagolandó vegyület dózisa; az alkalmazott vegyület(ek) fannakokinetikai sajátságai; valamint az adagolás útja. A találmány szerinti vegyületek általában vizes, fiziológiás pufferoldatok formájában alkalmazhatók, amelyek a parenterális adagolás céljára körülbelül 0,1-10 tömeg/térfogat% vegyületet tartalmaznak. A dózistartomány naponta általában körülbelül 0,1 mg/kg-testtömegtől körülbelül 250 mg/kg-testtömeg-ig terjed, amelyet 2-4 részadagra osztva alkalmazunk. Minden egyes részdózis azonos vagy különböző találmány szerinti vegyületeket tartalmazhat. Az adag több tényezőtől függő, hatásos mennyiség; ilyen faktorok például: rákos áttételek típusa és mértéke, a beteg általános egészségi állapota, valamint a kiválasztott vegyület(ek) kiszerelése és adagolási útja.
További részletezés nélkül is nézetünk szerint a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén az itt közölt leírás alapján legteljesebb mértékében hasznosítani tudja találmányunkat. Az alábbi jellemző példák tehát inkább szemléltető jellegűek, és a többi közlés szempontjából semmiképpen sem ···· ···· ·
-51 korlátozó jellegűek. Az idézett közleményeket hivatkozásként foglaljuk leírásunkba.
1. példa
R003D alkoholok előállítása ml, 1,0 molos hexános DEBAL-oldatot (87 mmol) csepegtetünk
17,7 g (34,9 mmol) R001D amid [amelyet N-BOC-S-tritil-cisztein és N,O-dimetil-hidroxil-amin hidrokloridból állítottunk elő hidroxi-benzotriazol-hidrát (HOBT), diciklohexil-karbodiimid (DCC) és N-metil-morfolin (NMM) alkalmazásával dimetil-formamidban (DMF)] 230 ml vízmentes toluollal készült oldatához. A reakcióelegyet -78 °C-on 30 percig keverjük, utána 80 ml metanollal a reakciót leállítjuk, és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyhez 100 ml telített vizes nátrium-kálium-tartarát-oldatot adunk, és az így keletkezett kétfázisú keveréket 45 percig szobahőmérsékleten gyorsan keverjük. Ekkor Celite -t adunk hozzá, a keveréket Celite-rétegen szűrjük, és a szűrőréteget etil-acetáttal alaposan átmossuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített konyhasóoldattal kirázzuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot kétszer, azeotróposan desztilláljuk vízmentes toluollal. így védett cisztein-aldehidhez jutunk.
65,0 g (14,09 mmol) E-4-(t-butil-dimetil-szilil-oxi)-tri(n-butil-stannil)-propén és 230 ml vízmentes tetrahidrofurán (THF) oldatához -78 °C-on
58,6 ml (146,5 mmol), 2,5 molos, hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 1 órán át -78 °C-on keverjük, amíg a teljes átalakulás az R002D olefm-lítium-vegyületté végbe nem megy. Ekkor az R002D olefinhez kanülön át adjuk a fentebb leírt védett cisztein-aldehid és 50 ml - előzőleg -78 °C hőmérsékletre hűtött - vízmentes THF-oldatát. A narancsvörös reakciókeveréket még 15 percig keverjük az adagolás befejezése után. Ekkor az oldatot 60 ml telített, • ·
-52vizes annnónium-klorid-oldat hozzáadásával elbontjuk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Etil-acetátos extrakció után az egyesített szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így mintegy 90 g nyersterméket kapunk sárga folyadék alakjában, amelyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk. Gradiens elúciót végzünk 10-30 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal, s így az R003D alkoholokat 9,53 g (44 %) hozammal kapjuk. A magmágneses rezonancia színkép az alábbi jellemző értékeket mutatja:
'H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,1-7,5 (m), 5,72 (m), 5,53 (dd, egyik izomer, J = 6,1, 14,3 Hz), 5,45 (dd, J = 6,1, 14,3 Hz), 4,11 (dd, J = 6,4, 7,9 Hz), 1,43 (s, egyik izomer), 1,40 (s, egyik izomer), 0,89 (s), 0,04 (s).
2. példa
R004D oxazolidinonok előállítása
Az R003D alkoholok 11,7 g (18,9 mmol) tömegű mennyiségét 1,03 g (42,8 mmol) hexánnal mosott nátrium-hidrid és 100 ml vízmentes THF szuszpenziójához adjuk kanül segítségével, és az így kapott keveréket másnapig keverjük. Ekkor a reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldattal leállítjuk, és a reakcióelegyet vízzel és etil-acetáttal hígítjuk. A fázisokat elkülönítjük, majd a szerves fázist 7,2 pH-értékű foszfát-pufferoldattal mossuk. Az egyesített vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist egyszer mossuk tömény konyhasóoldattal, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A 10,51 g tömegű sötét habot (maradék) „flash” (gyors) kromatográfiával (röviden: FC) szilikagélen tisztítjuk. Az eluálásra 25 % etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk, s így az R004D oxazolidinonokat sárga hab alakjában 6,59 g (64 %) hozammal kapjuk. Az NMR színkép a következő jellemző értékeket mutatja:
···· ··*· · • ·
-53'H-NMR (CDCIj) δ (ppm): 7,1-7,5 (m), 5,85 (dt, egyik izomer, J = 4,7,
14,8 Hz), 5,77 (egyik izomer, J = 4,7, 14,8 Hz), 5,55 (m), 4,84 (t, egyik izomer, J = 7,3 Hz), 4,43 (t, egyik izomer, J = 6,2 Hz), 4,16 (m), 3,08 (q, egyik izomer, J = 7,5 Hz), 2,96 (q, egyik izomer, J = 4,7 Hz), 0,91 (s, egyik izomer), 0,89 (s, egyik izomer), 0,07 (s), 0,04 (s).
3. példa
Az R005D oxazolidinonszármazék előállítása
6,59 g (12,1 mmol) R004D oxazolidinon és 300,4 g (1,46 mmol) (dimetil-amino)-piridin (DMAP) 100 ml vízmentes THF-nal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 3,95 g (18,1 mmol) di(t-butil)-dikarbonátot adunk. Ezt követően 15 perc múlva a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 45 percig tovább keverjük. Ekkor etil-acetáttal és vízzel hígítjuk, és a fázisok elkülönítése után a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist konyhasóoldattal kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így az oxazolidinonok keverékét kapjuk sárga olaj alakjában, amelyet FC segítségével tisztítunk és elkülönítünk. E célra az eluálást 15 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. így előbb 2,30 g (36 %) α-alkoxi-izomert kapunk, s ezt követi a kívánt R005D oxazolidinon vegyület (hozama 3,71 g, 47 %). Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket szolgáltatja:
‘H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,1-7,4 (m), 5,91 (dt, J = 15,4, 3,9 Hz), 5,81 (ddt, J = 6,8, 15,5, 3,5 Hz), 4,29 (m), 4,19 (m), 2,53 (dd, J = 7,5, 12,1 Hz), 2,22 (dd, J = 3,7, 12,2 Hz), 1,48 (s), 0,88 (s), 0,44 (s).
4. példa
Az R006D olefin előállítása
2,06 g (23,0 mmol) CuCN és 75 ml vízmentes THF szuszpenziójához
-40 °C hőmérsékleten 11,50 ml (23,0 mmol) 2 molos THF-os izopropil-magnézium-klorid-oldatot adunk, a reakcióelegyet -40 °C hőmérsékleten
-5410 percig, majd 0 °C-on 20 percig keverjük. A kapott fekete keveréket -78 °C-ra hűtjük és 2,80 ml (22,8 mmol) bór-trifluorid-dietil-éterát komplexet csepegtetünk hozzá. Öt percig keverjük, majd 3,71 g (5,74 mól) R005D) oxazolidinon és 25 ml vízmentes THF-oldatát adjuk hozzá kanülön át, és az így kapott keveréket 1 órán át -78 °C-on keverjük. Ekkor 70 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldat és 35 ml NH4OH keverékét adjuk hozzá kanülön át, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Etil-acetátot adunk hozzá, a kétfázisú keveréket 15 percig erélyesen keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist előbb vízzel, majd 7,2 pH-értékű foszfát-pufferoldattal mossuk, és az egyesített vizes fázist etil-acetáttal ismét kirázzuk. Az egyesített szerves fázist tömény konyhasóoldattal kezeljük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A sárga, olajszerű nyers maradékot FC segítségével tisztítjuk. Az eluáláshoz 10 % etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva 2,64 g (71 %) kívánt R006D olefint kapunk sárga hab alakjában. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
‘η-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,42 (d, J = 8,0 Hz), 7,29 (t, J - 7,3 Hz), 7,22 (t, J = 7,2 Hz), 5,39 (dd, J = 8,7, 15,2 Hz), 5,27 (dd, J - 5,9, 15,4 Hz),
4,57 (széles s), 4,18 (széles s), 3,54 (ab q), 2,38 (széles m), 2,33 (széles m), 1,92 (m), 1,79 (oktett, J « 7 Hz), 1,43 (s), 0,87 (s), 0,80 (d, J =
6,8 Hz), 0,01 (s).
5. példa
Az R007D alkohol előállítása
2,64 g (4,09 mmol) R006D szilil-éter és 2,69 g (10,28 mmol) (tetrabutil-ammónium)-fluorid (TBAF) 40 ml vízmentes THF-nal készült oldatát szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és 7,2 pH-értékű foszfát-pufferoldattal mossuk. A szerves fázist tömény konyhasóoldattal kezeljük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, ···· ···· · szűrjük és bepároljuk. A nyers, olaj szerű maradékot FC segítségével tisztítjuk. Az eluálásra 25 % etil-acetátot tartalmazó hexános keveréket alkalmazunk, s így a kívánt R007D alkoholt sárga olaj alakjában 2,24 g (100 %-nál nagyobb) hozammal kapjuk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
'H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,41 (d, J = 7,0 Hz), 7,28 (t, J = 7,5 Hz), 7,21 (t, J = 6,5 Hz), 5,33 (dd, J = 5,5, 15,2 Hz), 5,27 (dd, J = 8,2, 15,5 Hz),
4,60 (széles s), 4,10 (széles s), 3,63 (dd, J = 4,6, 10,8 Hz), 3,34 (dd, J = 9,10, 10,5 Hz), 2,43 (széles m), 2,27 (széles m), 1,93 (m), 1,60 (oktett, J « 7 Hz), 1,41 (s), 0,87 (d, J = 6,8 Hz), 0,85 (d, J = 6,8 Hz).
6. példa
Az R008D aldehid előállítása
2,24 g (4,09 mmol) R007D alkohol és 1,754 g (8,14 mmol) PCC ml metilén-kloriddal készült oldatát 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metilén-klorid és metanol elegyében szuszpendáljuk. A kapott pépet gyors keverés közben Celite éteres szuszpenziójába pipettázzuk, majd a keveréket szűrjük. A szűrletet töményítjük, és a lepárlási maradékot a fentiek szerint, azonban metanol alkalmazása nélkül kicsapjuk. Szűrés és bepárlás után sárgászöld, olajszerű maradékhoz jutunk, amelyet FC segítségével gyorsan tisztítunk; az eluálást 15 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. így
2,39 g (100 %-nál nagyobb) hozammal, halványsárga olaj alakjában kapjuk az R008D aldehidet. Az NMR spektroszkópia jellemző értékei az alábbiak: 'H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,41 (d, J = 7,0 Hz), 7,28 (t, J = 7,5 Hz), 7,21 (t, J - 6,5 Hz), 5,33 (dd, J = 5,5, 15,2 Hz), 5,27 (dd, J = 8,2, 15,5 Hz),
4,60 (széles s), 4,10 (széles s), 3,63 (dd, J = 4,6, 10,8 Hz), 3,34 (dd, J = 9,10, 10,5 Hz), 2,43 (széles m), 2,27 (széles m), 1,93 (m), 1,60 (oktett, J « 7 Hz), 1,41 (s), 0,87 (d, J = 6,8 Hz), 0,85 (d, J = 6,8 Hz).
·«·· ···· ·
- 56 « a » « · ·
7. példa
Az R0Q9D alkoholok előállítása
Egy lombikba 2,39 g (<4,09 mmol) R008D aldehidet és Ε-3-jód-akrilsav-metil-észtert helyezünk, a lombikot argonnal öblítjük, lezárjuk, és száraz fülkébe visszük át. Ezután 20 ml vízmentes, frissen desztillált THF-t adunk hozzá, majd lassú ütemben 1,52 g (12,4 mmol) 0,5 %-os NiCl2 : CrCl2-ot adagolunk hozzá. Négy óra múlva a sötét keveréket a száraz fülkéből eltávolítjuk, és telített vizes nátrium-klorid-oldattal és kloroformmal hígítjuk. Az így kapott szuszpenziót éjszakán át gyorsan keverjük. A fázisok elkülönítése után a szerves fázist egyszer vízzel, majd egyszer 7,2 pH-értékű foszfát-pufferoldattal mossuk. Emulzió keletkezik. Az emulziót Celite -n végzett szűréssel megszüntetjük, és a keletkezett két fázist elválasztjuk. A szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott sárgászöld, félszilárd maradékot FC segítségével ismételten tisztítjuk, az eluálást 15 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük, így 524 mg (R006D-ra vonatkoztatva 21 %) összhozammal színtelen, olajszerű fonnában kapjuk a kívánt R009D alkoholokat. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket szolgáltatja: !H-NMR (CDC13) δ (ppm): I. izomer: 7,40 (d, J = 7,5 Hz), 7,29 (t, J = 7,5
Hz), 7,21 (t, J = 7,3 Hz), 6,98 (dd, J = 4,4, 15,6 Hz), 6,02 (dd, J =
10,1, 15,3 Hz), 4,58 (széles s), 4,34 (széles s), 4,02 (széles s), 3,70 (s),
2,46 (dd, J = 5,5, 11,5 Hz), 2,34 (széles d, J = 9,7 Hz), 2,20 (széles s),
1,98 (dt, J = 4,8, 15,2 Hz), 1,68 (széles m), 1,40 (s), 0,96 (d, J = 6,6
Hz), 0,84 (d, J = 6,6 Hz).
8. példa
Az R010D mezilátok előállítása
246 μΐ (1,77 mmol) trietil-amin-oldatát 0 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 7,5 ml vízmentes diklór-metánban oldott 229,6 mg (0,37 mmol) ···· ··«· V
-57R009D alkoholhoz adjuk. Ezután ehhez az elegyhez 129 μΐ (1,68 mmol) metánszulfonil-klorid-oldatát adjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezt követően 25 ml etil-acetáttal és telített vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk, a szerves fázist elkülönítjük, tömény sósavoldattal kezeljük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott sárga, olajszerű maradékot FC segítségével tisztítjuk, az eluálást gradiens elúcióval, 15-25 % etil-acetátot tartalmazó hexános keverékekkel végezzük. így 252 mg (98 %) hozammal, színtelen olaj alakjában kapjuk az R010D mezilátokat, amelyek NMR spektroszkópiaijellemző értékei az alábbiak:
'η-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,39 (d, J = 7,2 Hz), 7,28 (t, J = 7,4 Hz), 7,21 (t, J = 6,7 Hz), 6,80 (dd, J = 6,4, 15,7 Hz), 6,06 (széles d, J = 15,6
Hz), 5,31 (dd, J = 6,1, 15,2 Hz), 5,21 (b), 4,58 (széles s), 4,11 (q, J =
7,0 Hz), 3,68 (s), 2,90 (s), 2,43 (széles s), 2,22 (széles m), 1,82 (m),
1,40 (s), 0,92 (d, J = 6,5 Hz), 0,85 (d, J = 6,5 Hz).
9. példa
Az R011D dién előállítása
256,5 mg (2,86 mmol) CuCN 7,5 ml vízmentes THF-os szuszpenziójához, argongáz alatt, -40 °C hőmérsékleten 335 μΐ (2,72 mmol) 2 molos THF-os benzil-magnézium-klorid-oldatot csepegtetünk, a reakcióelegyet -40 °C-on 20 percig keverjük, majd 20 perc alatt 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni. Az így kapott sötét, opak keveréket -78 °C-ra hűtjük, és 335 μΐ (2,72 mmol) BF3OEt2 komplexet csepegtetünk hozzá. Öt perc múlva hozzáadjuk
186,1 mg (0,27 mmmol) R010D mezilátok 2 ml vízmentes THF-nal készült oldatát (és 2 ml öblítő THF-t). A reakció 15 perc múlva telített vizes ammónium-klorid-oldat és ammónium-hidroxid 1 : 1 térfogat/térfogat arányú elegyével leállítjuk, és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezt követően etil-acetáttal hígítjuk, 15 percig erélyesen keverjük, majd etil-acetáttal
- 58 és vízzel ismételten hígítjuk, és a fázisokat választótölcsérben elkülönítjük. A szerves fázist 7,2 pH-értékű foszfát-pufferoldattal mossuk, a vizes fázist etil-acetáttal ismét extraháljuk, az egyesített szerves fázist konyhasóoldattal kezeljük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A sárga, olajszerű maradékot FC segítségével tisztítjuk, az eluálást 10 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. így 157,7 mg (85 %) hozammal kapjuk az R011D dién benzil-izomerjeinek keverékét. További, HPLC módszerrel szilikagélen végzett tisztítás után az izomereket 5 % etil-acetátot tartalmazó hexános elegyekkel eluálva az izomereket elkülönítjük; így körülbelül 80 mg (43 %) hozammal kapjuk a nagyobb mennyiségben jelen lévő R011D β-izomert, valamint 43 mg (23 %) hozammal a kisebb mennyiségű α-izomert. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket szolgáltatja:
'Η-NMR (CDC13) δ (ppm) túlnyomó izomer: 7,09-7,40 (m), 5,46 (t, J = = 10,4 Hz), 5,35 (t, J = 10,5 Hz), 5,27 (ddd, J = 1,2, 7,5, 15,4 Hz),
4,91 (dd, J = 5,0, 15,2 Hz), 4,47 (széles s), 4,09 (széles s), 3,60 (s),
3,55 (q, J = 8,3 Hz), 3,00 (dd, J = 7,5, 13,5 Hz), 2,75 (dd, J = 7,4, 13,5 Hz), 2,64 (q, J = 8,1 Hz), 2,29 (széles m), 2,25 (széles m), 1,52 (o, J = = 7,5 Hz), 1,42 (s), 0,81 (d, J = 6,7 Hz), 0,78 (d, J = 6,7 Hz).
‘H-NMR (CDC13) δ (ppm) kisebb mennyiségű izomer: 7,04-7,43 (m), 5,34 (m), 4,97 (ddd, J = 0,6, 6,3, 15,3 Hz), 4,51 (széles s), 4,12 (széles s),
3,61 (s), 3,28 (q, J = 7,8 Hz), 3,07 (dd, J - 7,2, 13,6 Hz), 2,76 (dd, J = 8,0, 13,6 Hz), 2,39 (q, J = 6,9 Hz), 2,34 (széles m), 2,29 (széles m),
1,54 (o, J = 6,6 Hz), 1,44 (s), 0,75 (d, J = 6,7 Hz).
10. példa
Az R012D sav előállítása
110 mg (160 pmol) R011D metil-észter és 5,0 ml dioxán oldatához
11,5 mg (480 pmoí) lítium-hidroxid és 5,0 ml víz oldatát adjuk, és a reak··«« ···· ·
-59cióelegyet nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ekkor további 11,5 mg (480 μιηοΐ) lítium-hidroxidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet még 3 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet pH = 2-re savanyítjuk 1 molos kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így világos, olajszerű alakban 85 mg (79 %) R012D savat kapunk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
'H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 6,97-7,37 (m), 6,53 (m), 5,45 (t, J = 10,4 Hz),
5,33 (t, J = 10,4 Hz), 5,24 (dd, J = 7,8, 15,7 Hz), 4,94 (dd, J = 6,9,
15.3 Hz), 3,86 (széles s), 3,48 (széles in), 2,91 (dd, J = 7,9, 13,4 Hz),
2,67 (dd, J = 6,8, 13,4 Hz), 2,64 (m), 2,33 (q, J = 10,5 Hz), 2,10 (dd,
J = 5,9, 12,1 Hz), 1,5 (m), 1,41 (s), 0,82 (d, J = 6,0 Hz), 0,80 (d, J = = 6,5 Hz).
11. példa
Az R013D amid előállítása
127.3 mg (190 pmol) R012D sav, metionin-(p-nitro-benzil)-észter hidroklorid [amelyet 110 mg N-BOC származékának védőcsoportja sósavas eltávolításával kaptunk (290 pmol)], 31,3 mg (230 pmol) HOBT, 83,5 mg (400 pmol) DCC és 25 μΐ (230 μιηοΐ) NMM 2,0 ml vízmentes DMF-dal készült oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, és a szilárd csapadékot etil-acetáttal alaposan átmossuk. Az egyesített szűrletet vízzel, majd 7,2 pH-értékű foszfát-pufferral mossuk. A vizes fázisokat etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. Az olaj szerű, sárga maradékot (ez a nyers amid) FC segítségével tisztítjuk; gradiens elúciót végzünk (20-25 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal, s így ···· ···· ·
-60színtelen hab alakjában 165,8 mg (93 %) R013D amidot kapunk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
'H-NMR (CDC13) δ (ppm): 8,22 (d, J = 8,7 Hz), 7,48 (d, J = 8,7 Hz), 7,08-7,39 (m), 6,15 (széles d), 5,55 (t, J = 10,5 Hz), 5,41 (t, J = 10,3 Hz),
5,31 (dd, J - - 7,0, 15,3 Hz), 5,22 (ab kvartett), 4,98 (dd, J = 5,8, 15,4
Hz), 4,83 (d, J = 5,7 Hz), 4,68 (m), 4,52 (széles m), 4,09 (széles s),
3,33 (q, J = 8,1 Hz), 3,06 (dd, J = 7,9, 13,4 Hz), 2,70 (dd, J = 6,7,
13,4 Hz), 2,59 (m), 1,98 (s), 1,42 (s), 0,81 (d, J = 6,7 Hz), 0,78 (d, J = = 6,7 Hz).
12. példa
Az R014D sav előállítása
88,8 mg (98,9 pmol) R013D p-nitro-benzil-észter és 1,5 ml THF oldatát 126 mg (0,52 mmol) Na2S · 9H2O és 0,5 ml víz oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz alatt 2 órán át keverjük, majd 440 pl (5,71 mmol) trifluor-ecetsav (TFA) hozzáadásával a reakcióelegyet elbontjuk. Az oldószereker vákuumban eltávolítjuk, a maradékot metanolban oldjuk, és a szilárd, oldatlan részt kiszűrjük. A szűrletet fordított fázisú Cl8 oszlopon HPLC eljárással tisztítjuk. Gradiens elúciót végzünk, amelyet 5 % acetonitril-víz elegyben oldott 0,15 % TFA-val indítunk, és 0,15 % TFA-t tartalmazó acetonitrillel fejezünk be; így színtelen olaj alakjában 48,8 mg (69 %) savat kapunk. Az NMR spektroszkópia a következő jellemző értékeket mutatja:
'H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,09-7,39 (m), 5,55 (t, J = 10,4 Hz), 5,34 (t, J = = 10,5 Hz), 5,20 (dd, J = 6,8, 15,3 Hz), 4,93 (m), 4,40 (dd, J = 3,9, 9,4
Hz), 3,89 (széles s), 3,52 (q, J = 8,2 Hz), 2,82 (dd, J = 10,1, 12,8 Hz),
2,64 (dd, J = 5,4, 13,3 Hz), 2,40 (dd, J = 7,6, 11,8 Hz), 2,14 (dd, J = = 6,0, 12,2 Hz), 1,96 (s), 1,66 (m), 1,52 (m), 0,85 (d, J - 7,2 Hz), 0,83 (d, J = 7,0 Hz).
»·· · ····
-61 13. példa
A PD331 vegyület előállítása
48,8 mg (88,2 μηιοί) R014D sav és 1 ml trietil-szilán szuszpenziójához szobahőmérsékleten körülbelül 3 ml TFA-t adunk, és az oldatot 5 percig keverjük. Az oldószerek eltávolítása után a maradékot HPLC eljárással fordított fázisú Cl8 oszlopon tisztítjuk. Gradiens elúciót végzünk, amelyet 5 % acetonitril-víz elegyben oldott 0,15 % TFA-val kezdünk és 0,15 % TFA-t tartalmazó acetonitrillel fejezünk be, a kapott anyagot az acetonitril-víz elegyből liofílizáljuk. így 27 mg (68 %) fehér, szilárd PD331 vegyülethez jutunk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
1 H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,13 (d, J = 8,3 Hz), 7,15-7,28 (m), 5,79 (dd,
J = 7,9, 15,7 Hz), 5,64 (t, J = 10,4 Hz), 5,42 (t, J = 10,5 Hz), 5,37 (dd,
J = 8,0, 15,2 Hz), 4,45 (m), 3,80 (q, J = 6,6 Hz), 3,59 (q, J = 8,3 Hz),
2,95 (dd, J = 9,4, 13,2 Hz), 2,76 (dd, J = 6,2, 10,8 Hz), 2,71 (dd, J = = 6,3, 12,9 Hz), 2,09 (m), 1,99 (s), 1,93 (m), 1,65 (m), 0,93 (d, J = 6,8
Hz), 0,90 (J = 6,8 Hz).
14. példa
Az R016D akrilát-észter előállítása g (141 mmol) CrCl2-t, majd 193 mg (0,7 mmol) Ni(COD)2 2 ml THF-nal készült oldatát adjuk 21,1 g (86 mmol) R015D aldehid és 30 g (141 mmol) Ε-3-jód-akrilsav-metil-észter 250 ml THF-nal készült oldatához száraz fülkében, amelyet közömbös atmoszférában tartunk. A hozzáadás után enyhén exotenn reakció következik be, és az elegy hőmérséklete körülbelül 50-60 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet további 14 órán át keverjük, s ezalatt még 5,28 g (43 mmol) CrCI2-t és 10 g (47 mmol) Ε-3-jód-akrilsav-metil-észtert adunk hozzá. További 16 óra után ismét 5,28 g (43 mmol) CrCl2-t és 65 mg (0,23 mmol) Ni(COD)2-t teszünk hozzá. Tizenkét óra elmúltával a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (VRK) szerint • « · • ·
-62(a futtatást 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük) a kiinduló anyag elfogyott.
Ekkor a reakcióelegyet 300 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal és 300 ml kloroformmal hígítjuk, és a kapott kétfázisú keveréket éjszakán át gyorsan keverjük. A rétegek elkülönítése után a szerves fázist 300 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal 2 órán át gyorsan keverjük. Az egyesített vizes fázist kétszer extraháljuk 200 ml kloroformmal, az egyesített szerves fázist sóoldattal egyszer kezeljük, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyers, olaj szerű maradékot ismételt FC eljárással többször tisztítjuk szilikagélen. Az első eluálásokat gradiens módszerrel végezzük 10-30 % etil-acetátot tartalmazó hexános elegyekkel; ezt folytatjuk 10-20 % étert tartalmazó metilén-klorid gradienssel. így
17,4 g (61 %) R016D akrilát-észtert nyerünk, amely enyhén szennyezett sárga olaj, a C-4 alkoholok keveréke. Az 1 H-NMR színkép vizsgálata alapján az α : β arány megközelítőleg 1 : 2-nek adódik. Az NMR színkép az alábbi jellemző értékeket mutatja:
1 H-NMR (CDC13) δ (ppm): 6,99 (széles d, J - 14,0 Hz, β), 6,96 (dd, J = = 5,6, 15,6 Hz, a), 6,17 (dd, J = 1,7, 15,5 Hz, β), 6,13 (dd, J = 1,0,
15,4 Hz, a), 4,65 (s, β), 4,61 (t, J = 6,6 Hz, a), 4,50 (széles s, β), 4,48 (t, J = 6,7 Hz, a), 3,75 (s, β), 3,74 (s, a), 3,15 (dd, J = 6,2, 12,4 Hz),
2,91 (d, J = 12,3 Hz, β), 2,71 (d, J = 12,5 Hz, a), 1,76 (s), 1,74 (s),
1,44 (s).
15. példa
Az R017D mezilátok előállítása
19,1 g (57,6 mmol) R016D alkoholok és 150 ml metilén-klorid oldatához 0 °C-on 13,4 ml (96,3 mmol) trietil-amint adunk, majd 7 ml (90 mmol) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk az oldathoz. A reakcióelegyet 10 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, utána a jégfürdőt eltávolítjuk,
-63 és az elegyet további 30 percig környezeti hőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet 400 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk, a kapott keveréket 1 liter (1) etil-acetáttal hígítjuk és összerázzuk. A rétegeket elkülönítjük, a szerves fázist tömény konyhasóoldattal kezeljük, utána vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletet bepároljuk. Az így kapott nyers mezilátot FC útján tisztítjuk, gradiens eluálást végzünk 0-30 % etil-acetátot tartalmazó hexános elegyekkel, s így az R017D mezilátokat sárga, olajszerű termékként 22,0 g (93 %) hozammal kapjuk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
'ii-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,08 (dd, J = 6,3, 15,6 Hz, ot), 6,93 (széles dd, J = 8,2, 14,8 Hz, β), 6,05 (széles d, J = 14,4 Hz, β), 5,59 (széles m,
a), 5,43 (t, J = 7,8 Hz), 3,75 (s, a), 3,71 (s, β), 3,20 (dd, J = 6,7, 12,9 Hz, a), 3,16 (dd, J = 5,7, 12,7 Hz, β), 3,07 (széles m, a), 2,99 (s), 2,96 (széles d, J = 12,7 Hz, β), 1,73 (széles s), 1,70 (széles s), 1,41 (s).
16. példa
Az R018D olefines észterek előállítása g (222 mmol) réz(I)-cianid és 200 ml THF szuszpenziójához
-40 °C hőmérsékleten 111 ml (222 mmol) 2 molos THF-os izopropil-magnézium-klorid-oldatot csepegtetünk. Eközben a reakcíóelegy megfeketedik, és viszkózussá válik. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 °C-ra melegítjük, további 30 percig keverjük, majd ismét -78 °C-ra hűtjük. Ekkor
31,5 g (222 mmol) BF3 · OEt2-t adunk hozzá, 5 percig keverjük, majd kanülön át az R018D mezilátok 22 g (53,7 mmol) tömegének 40 ml THF-nal készült oldatát adjuk hozzá. 15 perc múlva a vékonyrétegkromatográfiás (VRK) vizsgálat szerint (kifejlesztőszer 20 % etil-acetátot tartalmazó hexán) a kiinduló anyag teljesen elfogyott. A reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid-oldat és vizes ammónium-hidroxid 1 : 1 arányú elegyével (50 ml szükséges) elbontjuk, és a reakcióelegyet környezeti hőmérsékletre
-64hagyjuk felmelegedni. Ekkor még 400 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot, 50 ml ammónium-hidroxidot és 1 liter etil-acetátot teszünk hozzá, és az elegyet 1 órán át erélyesen keverjük. A rétegeket Celite rétegen át szűrjük, elválasztjuk, és a vizes fázist 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 400 ml vízzel mossuk, 1 liter tömény sóoldattal kezeljük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szűrjük, majd bepároljuk. A nyers terméket FC segítségével tisztítjuk, és gradiens eluálást végzünk 5-10 % etil-acetátot tartalmazó hexános elegyekkel. így 13,8 g (71 %) R018D észtert kapunk színtelen, olajszerü termékként, amely a C-2 izomerek keveréke. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 5,66 (m), 4,78 (széles m), 3,66 (s), 3,25 (dd, J = = 5,6, 11,6 Hz, β), 3,24 (dd, J = 5,9, 11,7 Hz, a), 2,66 (m), 2,57 (d,
J = 11,7 Hz, β), 2,55 (d, J = 11,8 Hz, a), 1,96 (b szeptett, J = 6,7 Hz),
1,77 (s), 1,74 (s, a), 1,41 (s, β), 0,89 (d, J = 6,5 Hz, a), 0,87 (d, J = = 8,0 Hz), 0,85 (d, J = 6,5 Hz, β).
17. példa
Az R019D alkoholok előállítása
13,6 g (38,0 mmol) R018D észter és 250 ml toluol oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 76 ml (76 mmol) 1 molos, ciklohexános DIBAL-oldatot adunk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd 250 ml telített nátrium-kálium-tartarát-oldat hozzáadásával elbontjuk. Az így kapott heterogén keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten erélyesen keverjük, utána 500 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, tömény sóoldattal kezeljük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vízmentes magnézium-szulfáton át szűrjük, bepároljuk. Az alkoholok így kapott nyers keverékét elkülönítjük, FC segítségével tisztítjuk. Gradiens eluálást végzünk
5-25 % etil-acetátot tartalmazó hexános elegyekkel, s így az R019D a-C-2 • ·
-65 alkoholt 8,5 g (68 %) hozammal, és a β-<3-2 alkohol izomert 3,6 g (29 %) hozammal kapjuk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) a-izomer: 5,67 (dd, J = 6,3, 15,3 Hz), 5,39 (dd, J = 9,3, 15,2 Hz), 4,83 (széles m), 3,65 (m), 3,31 (t, J = 10,1 Hz), 3,26 (dd, J = 6,1, 11,7 Hz), 2,58 (d, J = 11,7 Hz), 1,99 (m), 1,77 (széles s),
1,74 (s), 1,43 (s), 0,89 (d, J = 6,7 Hz), 0,85 (d, J = 6,7 Hz).
1 H-NMR (CDC13) δ (ppm) β-izomer: 5,62 (dd, J = 7,1, 15,2 Hz), 5,33 (m),
4,73 (széles m), 3,64 (dt, J = 5,4, 15,2 Hz), 3,32 (t, J = 10,4 Hz), 3,36 (dd, J = 6,2, 11,8 Hz), 1,98 (m), 1,73 (széles s), 1,43 (s), 0,88 (d, J = 6,7 Hz), 0,84 (d, J = 6,7 Hz).
18. példa
Az R020D aldehid előállítása
5,4 g (12,9 mmol) l,l,l-triacetoxi-l,l-dihidro-l,2-benzjodoxol-3(lH)-ont (Dess-Martin-féle Periodinane) 25 ml dietil-éterben, argongáz alatt szuszpendálunk, és az elegyet 5 percig keverjük, majd az étert dekantáljuk, és a reagenst argonáramban 10 percig szárítjuk. Az így kapott szilárd terméket 25 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk, 1 g 4A molekulaszitát és 956 mg (12,9 mmol) t-butanolt adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 1,42 g (4,31 mmol) R019D alkoholt adunk hozzá. Négy óra múlva a VRK vizsgálat jelzi, hogy a reakció teljesen végbement. (A VRK kifejlesztésére 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk.) Ekkor 50 ml dietil-étert adunk hozzá, és a kapott szuszpenziót Celite^-n át szűrjük. A szűrletet 30 ml 10 %-os nátrium-tioszulfát-oldattal, utána 30 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül vízzel mossuk, tömény konyhasóoldattal kezeljük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. Az így kapott olajszerű, nyers aldehidet FC segítségével tisztítjuk, az eluálást 10 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük, s így szín• ·
-66telen olaj alakjában 1,3 g (92 %) R020D aldehidet kapunk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 9,57 (d, J = 2,7 Hz), 5,74 (dd, J = 7,0, 15,3 Hz),
5,60 (széles m), 4,84 (széles m), 3,26 (dd, J = 6,0, 11,8 Hz), 2,70 (széles m), 2,56 (d, J = 11,8 Hz), 2,10 (o, J = 6,9 Hz), 1,74 (s), 1,42 (s), 0,94 (d, J = 6,7 Hz), 0,90 (d, J = 6,6 Hz).
19. példa
Az R021D akrilát-észter előállítása
Egymás után előbb 1,5 g (11,9 mmol) CrCl2-t, majd utána 7,3 mg (0,026 mmol) Ni(COD)2-t adunk 1,3 g (3,97 mmol) R020D aldehid és 2,5 g (11,9 mmol) Ε-3-jód-akrilsav-metil-észter 250 ml THF-os oldatához száraz, inért atmoszféra alatt tartott fülkében. A reakcióelegyet 14 órán át keverjük. Ebben az időpontban a VRK vizsgálat szerint (kifejlesztése 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal) jelzi, hogy a kiinduló anyag elfogyott.
A reakcióelegyet 100 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor 100 ml kloroformmal hígítjuk, erélyesen keverjük, majd a kapott emulziót Celite -n át szűrjük. A rétegek elkülönítése után a szerves fázist tömény sóoldattal egyszer kezeljük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. A nyers, olajszerű maradékot FC útján tisztítjuk, az eluálást 20 % etil-acetátot tartalmazó hexános eleggyel végezzük. így 1,13 g (68 %) R021D akrilát-észtert kapunk, amely a C-4 epimer alkoholok keveréke. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
1 H-NMR (CDC13) δ (ppm): 6,97 (dd, J = 4,7, 15,6 Hz), 6,01 (dd, J = 1,4,
15,6 Hz), 5,70 (dd, J = 6,5, 15,3 Hz), 5,30 (m), 4,81 (széles m), 4,38 (m), 3,26 (dd, J = 6,2, 11,8 Hz), 2,55 (széles d, J = 11,9 Hz), 2,02 (m),
1,73 (s), 1,43 (s), 0,95 (d, J = 6,7 Hz), 0,87 (d, J = 6,1 Hz).
-6720. példa
Az R022D dién-észter előállítása
1,12 g (2,71 mmol) R021D alkoholok és 15 ml metilén-klorid oldatához 0 °C hőmérsékleten 604 μΐ (4,34 mmol) trietil-amint adunk, majd az elegyhez 314 pl (4,06 mmol) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 0 °C-on 20 percig keverjük, majd a jégfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet környezeti hőmérsékleten körülbelül 30 percig keverjük. Ebben az időpontban a VRK vizsgálat (kifejlesztőszer 20 % dietil-étert tartalmazó metilén-klorid) jelzi, hogy a kiinduló anyag teljesen elfogyott. A reakcióelegyet telített, vizes ammónium-klroid-oldattal elbontjuk, etil-acetáttal hígítjuk, összerázzuk. A rétegek elválasztása után a szerves fázist tömény sóoldattal egyszer kezeljük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. Az így kapott nyers mezilátot közvetlenül használjuk a következő Sn2’ reakcióban.
Réz(I)-cianid és THF szuszpenziójához keverés közben -40 °C hőmérsékleten 5,4 ml (10,8 mmol) 2,0 molos, THF-os benzil-magnézium-klorid-oldatot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a halványsárga oldatot 0 °C-ra melegítjük, és további 30 percig keverjük. Ebben az időpontban az oldat szürke színű. Az oldatot -78 °C-ra hűtjük, 1,3 ml (10,8 mmol) BF3 OEt2-t adunk hozzá, és további 10 percig keverjük, majd a fentiekben leírt nyers mezilát (<2,71 mmol) 5 ml THF-nal készült oldatát hozzáadjuk. 5 ml THF-nal öblítést végzünk, és a reakcióelegyet 1 órán át -78 °C-on keverjük. Ekkor a reakcióelegyet 10 ml ammónium-hidroxid és 10 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldat keverékével elbontjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, etil-acetáttal és további 50 ml ammónium-klorid-oldattal hígítjuk. Elkülönítés után a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, tömény sóoldattal kezeljük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. FC ···· ···· ·
-68útján végzett tisztítás után (aminek során az eluálást 3-10 % etil-acetátot tartalmazó hexános elegyekkel végezzük( 478 mg (36 %) hozammal kapjuk az R022D β-dién észter nagyobb mennyiségű izomert és 333 mg (25 %) hozammal a kisebb mennyiségű C-2 izomert. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
'H-NMR (CDC13) δ (ppm): C-2 β-izomer: 7,25 (m), 5,45 (m), 4,72 (széles m), 3,62 (q, J = 8,7 Hz), 3,60 (s), 3,21 (dd, J = 6,1, 11,6 Hz), 3,03 (dd, J = 8,0, 13,6 Hz), 2,76 (dd, J = 6,7, 13,6 Hz), 2,70 (q, J = 8,3 Hz),
2,43 (J = 11,7 Hz), 1,78 (s), 1,76 (s), 1,55 (oktett, J = 6,8 Hz), 1,43 (s), 0,87 (d, J = 6,6 Hz), 0,82 (d, J = 6,7 Hz).
'H-NMR (CDC13) δ (ppm): C-2 a-izomer: 7,25 (m), 7,15 (m), 5,45 (m),
4,78 (széles m), 3,62 (s), 3,31 (m), 3,26 (dd, J = 6,5, 12,0 Hz), 3,07 (dd, J = 7,8, 13,6 Hz), 2,80 (dd, J = 7,5, 13,7 Hz), 2,54 (d, J = 11,6 Hz), 2,42 (m), 1,835, 1,77 (s), 1,56 (oktett, J = 6,7 Hz), 1,45 (s), 0,79 (d, J = 6,8 Hz).
21. példa
Az R023D sav előállítása
316 mg (0,651 mmol) R022D észter és 78 mg (3,25 mmol) lítium-hidroxid 2 ml dioxán és 2 ml víz elegyével készült szuszpenzióját környezeti hőmérsékleten, éjszakán át keverjük. Ezt követően az elegy pH-értékét 0,lN sósavoldattal 2-re állítjuk, és az elegyet etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. Maradékként 301 mg (98 %) R023D savat kapunk átlátszó olaj alakjában. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
‘H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,26 (m), 7,17 (m), 5,45 (in), 5,42 (in), 4,70 (széles m), 3,62 (q, J = 7,7 Hz), 3,21 (dd, J = 6,0, 11,6 Hz), 3,06 (dd, J = 7,7, 13,7 Hz), 2,78 (dd, J = 6,9, 13,6 Hz), 2,69 (m), 2,42 (d, J =
-69= 11,5 Hz), 1,77 (s), 1,75 (s), 1,56 (oktett, J = 6,8 Hz), 1,43 (s), 0,86 (d, J = 6,6 Hz), 0,83 (d, J = 6,7 Hz).
22. példa
Az R024D p-nitro-benzil-észter előállítása
245 mg (0,517 mmol) R023D sav, 119 mg (0,62 mmol) EDC, 73 mg (0,54 mmol) HOBT és 199 mg (0,62 mmol) metionin-(p-nitro-benzil)-észter hidroklorid 4 ml DMF-val készült oldatához 60 μΐ (0,54 mmol) NMM oldatát adjuk. Az így kapott oldatot éjszakán át környezeti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, 50 ml vízzel mossuk, kétszer kezeljük 50 ml tömény sóoldattal, utána vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. Az olajszerű, nyers maradékot FC alkalmazásával tisztítjuk, az eluálást 20-30 % etil-acetátot tartalmazó hexános elegyekkel végezzük, így színtelen olaj alakjában 340 mg (89 %) tiszta R024D PNM észtert kapunk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
'η-NMR (CDC13) δ (ppm): 8,23 (d, J = 8,7 Hz), 7,49 (d, J = 8,7 Hz), 7,25 (m), 7,18 (m), 6,14 (széles s), 5,50 (m), 4,75 (széles m), 4,70 (dt, J = = 4,8, 7,5 Hz), 3,41 (dt, J = 6,4, 8,9 Hz), 3,23 (dd, J - 6,0, 11,6 Hz),
3,08 (J = 8,4, 13,4 Hz), 2,73 (dd, J = 6,1, 13,4 Hz), 2,67 (q, J = 7,9
Hz), 2,46 (d, J = 11,7 Hz), 2,20 (rn), 2,1 ()m), 1,98 (s), 1,84 (m), 1,79 (s), 1,76 (s), 1,57 (oktett, J = 6,7 Hz), 1,44 (s), 0,87 (d, J - 6,2 Hz),
0,83 (d, J = 6,6 Hz).
23. példa
Az R025D sav előállítása
1,67 g (6,95 mmol) Na2S · 9H2O és 5 ml víz oldatát 1,03 g (1,39 mmol) R024D PNB észter és 10 ml THF oldatához adjuk, és az így kapott elegyet 1 óra 45 percig környezeti hőmérsékleten keverjük. Ekkor a reakcióelegyet 1,2 ml TFA hozzáadásával elbontjuk, 15 percig keverjük, majd az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot metanolban oldjuk, és fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk. Az eluálást gradiens módon végezzük, 5 % acetonitril-víz elegyben oldott 0,15 % TFA-val kezdjük, és 0,15 % TFA-t tartalmazó acetonitrillel fejezzük be. így 797 mg (95 %) R025D savat nyerünk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
'H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,18 (m), 7,10 (m), 5,59 (dd, J = 7,0, 15,2
Hz), 5,51 (t, J = 10,4 Hz), 5,41 (széles m), 5,34 (t, J = 10,4 Hz), 4,90 (széles s), 4,71 (széles m), 4,36 (dd, J = 4,0, 9,3 Hz), 3,55 (q, J = 4,7
Hz), 3,21 (dd, J = 6,1, 11,8 Hz), 2,85 (dd, J = 8,6, 14,9 Hz), 2,62 (dd,
J = 5,3, 13,2 Hz), 2,44 (d, J = 11,8 Hz), 1,99 (s), 1,85 (m), 1,71 (s),
1,68 (s), 1,66 (m), 1,37 (s), 1,50 (oktett, J = 6,9 Hz), 1,37 (s), 0,86 (s,
J = 6,3 Hz), 0,82 (d, J = 6,7 Hz).
24. példa
Az R026D diszulfid előállítása
250 mg (0,411 mmol) R025D tiazolidin 0,6 ml ecetsav, 2,0 ml DMF és 1,0 ml víz elegyével készült oldatát 15 percig 0 °C-on hűtjük, majd 45 μΐ (0,493 mmol) MeO2CSCl-t csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 0 °C-on; ebben az időpontban a fordított fázisú HPLC elemzés szerint (aminek során gradiens eluálást végzünk, ezt 0,15 % TFA-t tartalmazó 5 % acetonitril-víz eleggyel kezdjük, és 0,15 % TFA-t tartalmazó acetonitrillel fejezzük be, az eluálás 30 percig tart) a kiinduló anyag teljesen elfogyott. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk. így 244 mg (91 %) R026D diszulfidot kapunk színtelen olaj alakjában. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
iH-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,24 (m), 7,17 (m), 5,58 (t, J = 10,3 Hz), 5,54 (dd, J = 8,7, 16,6 Hz), 5,39 (t, J = 10,4 Hz), 5,33 (dd, J = 6,6, 15,4
- 71 Hz), 4,42 (m), 4,21 (m), 2,87 (s), 3,55 (m), 2,89 (m), 2,72 (dd, J = 5.9,
13,2 Hz), 2,03 (m), 1,98 (s), 1,93 (m), 1,71 (m), 1,57 (oktett, J = 6,7
Hz), 1,42 (s), 0,89 (d, J = 6,7 Hz), 0,86 (d, J = 6,7 Hz).
25. példa
Az R027D tiol előállítása
863 mg (1,32 mmol) R026D diszulfid és 30 ml THF 3 ml (körülbelül 166 mmol) vizet tartalmazó oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,97 ml (3,94 mmol) n-Bu3P oldatát csepegtetjük. 18 perc múlva a fordított fázisú HPLC elemzés szerint (gradiens eluálást végzünk, amelyet 0,15 % TFA-t tartalmazó 5 % acetonitril-víz eleggyel kezdünk és 0,15 % TFA-t tartalmazó acetonitrillel fejezünk be, 30 perc alatt) jelzi, hogy a kiinduló anyag teljesen elfogyott. A reakcióelegyet közvetlenül egy fordított fázisú preparatív HPLC oszlopra visszük és tisztítjuk. így átlátszó olaj alakjában 681 mg (92 %) R027D tiolt kapunk. Az NMR spektroszkópia a következő jellemző értékeket mutatja:
'H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,25 (m), 7,17 (m), 5,58 (t, J = 10,4 Hz), 5,52 (dd, J = 9,1, 16,8 Hz), 5,40 (J = 10,4 Hz), 5,29 (dd, J = 6,7, 15,5 Hz),
4,43 (m), 4,03 (m), 3,58 (q, J = 8,3 Hz), 2,90 (m), 2,71 (dd, J = 5,9,
13,2 Hz), 2,58 (m), 2,03 (m), 1,98 (s), 1,91 (m), 1,71 (m), 1,58 (oktett,
J = 6,8 Hz), 1,42 (s), 0,89 (d, J = 6,7 Hz), 0,86 (d, J = 6,8 Hz).
26. példa
A PD331 vegyület előállítása
681 mg (1,2 mmol) N-BOC védőcsoportot hordozó R027D tiol 10 ml metilén-klorid és 10 ml TFA elegyével készült oldatát 0 °C hőmérsékleten 55 percig keverjük. Az így kapott elegyet a fentebb leírtak szerint dolgozzuk fel, és tisztítjuk. így 354 mg (80 %) tiszta PD331 vegyületet kapunk.
• · «··· ···· ·
-72• * · • · · · ·
27. példa
Az R028D amid előállítása mg (0,169 mmol) R023D sav, 20 mg (0,203 mmol) MeNHOMe · HC1, 49 mg (0,254 mmol) EDC és 19 ml (0,169 mmol) NMM 3 ml metilén-kloriddal készült oldatát környezeti hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az így kapott elegyet 30 ml etil-acetáttal és 15 ml vízzel hígítjuk és választótölcsérben összerázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, sóoldattal kezeljük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrés után bepároljuk. A nyers, olajos terméket FC segítségével tisztítjuk. Az eluálást 15 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezve 68 mg (78 %) színtelen, olajszerű, kívánt R028D amidot kapunk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
‘H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,25 (m), 7,17 (m), 5,60 (t, J = 10,2 Hz), 5,56 (m), 4,57 (m), 5,40 (t, J = 10,4 Hz), 4,77 (széles m), 4,08 (széles m),
3,30 (s), 3,25 (J = 6,1, 11,6 Hz), 3,10 (dd, J = 8,7, 12,1 Hz), 3,08 (s),
2,76 (q, J = 8,1 Hz), 2,66 (dd, J = 5,2, 13,2 Hz), 2,50 (d, J = 11,6 Hz),
1,81 (s), 1,77 (s), 1,57 (oktett, J = 6,9 Hz), 1,45 (s), 0,87 (d, J = 6,7
Hz), 0,83 (d, J = 6,7 Hz).
28. példa
Az R029D aldehid előállítása mg (0,13 mmol) R028D amid és 5 ml dietil-éter 0 °C-on tartott oldatához 6 mg (0,16 mmol) lítium-[tetrahidrido-aluminát]-ot adagolunk, utána a reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd telített, vizes nátrium-kálium-tartarát-oldattal elbontjuk és még 30 percig keverjük. A rétegek elkülönítése után a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist tömény sóoldattal kezeljük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott nyers R029D aldehidet közvetlenül visszük a következő reakcióba.
-7329. példa
Az R030D amin előállítása mg (0,195 mmol) metionin-(p-nitro-benzil)-észter hidroklorid és <0,13 mmol nyers aldehid 5 ml etanollal készült oldatához 41 mg (0,195 mmol) nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot adunk, és az így kapott reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten másnapig keverjük, majd etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. A szerves fázist tömény sóoldattal kezeljük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrés után bepároljuk. Az így kapott nyers, olajszerű terméket FC eljárással tisztítjuk, az eluálást 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük, s így 45 mg (47 %) fehér, szilárd R030D amint nyerünk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
‘H-NMR (CDC13) δ (ppm): 8,24 (d, J = 8,8 Hz), 7,51 (d, J = 8,7 Hz), 7,25 (t, J = 7,6 Hz), 7,16 (t, J = 6,8 Hz), 7,11 (d, J = 7,6 Hz), 5,49 (m), 5,42 (t, J = 10,4 Hz), 5,25 (d, J = 13,3 Hz), 5,23 (ab, q), 5,18 (t, J = 10,3
Hz), 3,37 (dd, J = 5,6, 7,8 Hz), 3,21 (dd, J = 5,9, 11,6 Hz), 2,83 (m),
2,73 (q, J - 8,1 Hz), 2,54 (m), 2,40 (m), 2,04 (s), 1,89 (m), 1,75 (s),
1,54 (m), 1,44 (s), 0,88 (d, J - 6,4 Hz), 0,86 (J - 6,6 Hz).
30. példa
Az R031D észter előállítása
A fenti R024D PNB észter előállítására alkalmazott eljáráshoz hasonlóan 93 mg (0,203 mmol) R023D savat 36 mg (0,203 mmol) N-metil-metionin-metil-észler hidrokloriddal kapcsolva, sárga olaj alakjában, 24 mg (19 %) R031D észterhez jutunk. Az NMR spektroszkópia az alábi jellemző értékeket mutatja:
’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,26 (m), 7,18 (m), 5,61 (in), 5,48 (m), 5,15 (dd, J = 4,4, 10,4 Hz), 4,64 (dt, J = 5,1, 7,3 Hz), 3,64 (s), 3,26 (dd, J = = 6,1, 7,9 Hz), 3,10 (dd, J = 10,0, 13,3 Hz), 2,75 (s), 2,2 (m), 2,11 ···· ···· *
-74(m), 2,02 (s), 1,6 (m), 1,44 (s), 0,88 (d, J = 6,9 Hz), 0,86 (d, J = 8,1 Hz).
31. példa
A PDQ12 vegyület ’H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,22 (d, J = 8 Hz), 7,13-7,26 (m), 6,02 (dd, J = = 7,3, 15,5 Hz), 5,65 (dd, J = 8,7, 15,3 Hz), 5,50 (dd, J - 7,9, 15,4 Hz), 5,43 (ddd, J = 1,2, 8,0, 15,6 Hz), 4,46 (m), 3,82 (q, J = 7,3 Hz),
2,98 (dd, J = 11,8, 13,3 Hz), 2,81 (dd, J = 6,4, 15,3 Hz), 2,75 (m),
2,53 (t, J - 7,7 Hz), 2,16 (ddd, J = 2,6, 8,7, 13,4 Hz), 2,05 (m), 1,98 (s), 1,73 (m), 0,85 (s).
32. példa
A PD022 vegyület líLNMR (CD3OD) δ (ppm): 8,35 (d, J = 8 Hz), 5,91 (dd, J = 8,1, 15,5 Hz),
5,57 (dd, J = 7,3, 15,5 Hz), 5,48 (dd, J = 8,9, 15,4 Hz), 5,42 (dd, J = = 7,8, 15,4 Hz), 4,35 (dd, J = 5,3, 8,7 Hz), 3,84 (q, J = 7,1 Hz), 2,80 (dd, J = 6,4, 14,3 Hz), 2,76 (dd, J = 6,1, 14,1 Hz), 2,6 (m), 2,27 (m),
2,1 (m), 1,95 (m), 1,7 (m), 0,94 (d, J = 6,6 Hz), 0,91 (d, J = 6,5 Hz), 0,90 (d, J = 6,7 Hz), 0,88 (d, J = 6,9 Hz).
33. példa
A PD032 vegyület 'η-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,29 (d, J = 8,0 Hz), 5,92 (dd, J - 8,2, 15,6 Hz), 5,57 (dd, J = 7,6, 15,5 Hz), 5,46 (dd, J = 9,1, 15,4 Hz), 5,43 (dd, J = 8,1, 15,5 Hz), 4,99 (dt, J = 5,1, 8,4 Hz), 3,84 (q, J = 7,5 Hz),
3,6-3,75 (m), 3,52 (m), 2,81 (dd, J ( 6,4, 14,0 Hz), 2,74 (J = 6,2, 14,0 Hz), 2,4-2,65 (m), 2,06 (s), 1,90 (m), 1,71 (o, J = 6,6 Hz), 0,91 (d, J = = 6,4 Hz), 0,90 (d, J = 5,9 Hz), 0,89 (d, J ~ 6,6 Hz), 0,86 (d, J = 6,8 Hz).
• ·
- 75 34. példa
A PD042 vegyület
WíMR (CD3OD) δ (ppm): 8,12 (d, J - 7,9 Hz), 5,92 (dd, J = 8,1, 15,5 Hz), 5,57 (dd, J - 7,6, 15,4 Hz), 5,46 (dd, J = 9,4, 14,9 Hz), 5,43 (dd, J = 7,7, 15,2 Hz), 4,48 (m), 3,84 (q, J = 7,3 Hz), 2,81 (dd, J = 6,4, 14,5 Hz), 2,74 (dd, J = 6,1, 14,5 Hz), 2,59 (m), 2,48 (m), 2,06 (s), 2,05 (m),
1,90 (m), 1,71 (o, J = 6,7 Hz), 0,91 (d, J = 6,0 Hz), 0,91 (J = 6,5 Hz), 0,90 (d, J = 6,1 Hz), 0,87 (d, J = 6,7 Hz).
35. példa
A PD052 vegyület líHNMR (CD3OD) δ (ppm): 8,12 (d, J = 8,2 Hz), 7,13-7,25 (m), 5,52 (dd, J = 6,5, 14,8 Hz), 5,47 (dd, J = 7,1, 15,2 Hz), 5,40 (dd, J - 7,7, 15,4 Hz), 5,26 (dt, J = 7,2, 14,3 Hz), 4,44 (dt, J = 3,7, 9,1 Hz), «3,30 (m),
2,98 (dd, J = 9,3, 13,3 Hz), 2,73 (dd, J = 6,3, 13,3 Hz), 2,50 (J = 7,2 Hz), 2,42 (J = 6,9 Hz), 2,28 (J = 7,0 Hz), «2,1 (m), 1,98 (s), «1,32 (m), 1,57 (o, J = 6,7 Hz), 0,81 (d, J = 6,8 Hz), 0,83 (d, J = 6,7 Hz).
36. példa
A PD062 vegyület ‘η-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,26 (d, J = 8 Hz), 7,05-7,3 (m), 5,62 (dd, J = = 8,0, 14,1 Hz), 5,55 (dd, J - 10,0, 14,1 Hz), 4,28 (m), 3,71 (m), 3,01 (m), 2,78 (m), 2,35 (m), 2,23 (m), 1,65-2,12 (m), 0,99 (d, J = 7,2 Hz).
37. példa
A PD072 vegyület 1 H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,63 (d, J = 5,0 Hz), 8,16 (t, J = 7,2 Hz), 7,62 (d, J = 7,7 Hz), 7,50 (m), 5,92 (dd, J = 7,9, 15,3 Hz), 5,57 (dd, J = 7,6,
15,3 Hz), 5,47 (dd, J = 9,9, 16,5 Hz), 5,43 (dd, J - 8,1, 15,5 Hz), 5,02 (m), 4,99 (d, J = 14,5 Hz), 4,64 (d, J = 16,1 Hz), 3,84 (m), 3,32 (s), • · · • · · · ·
2,8-3,0 (m), 2,09 (s), 1,05 (m), 1,70 (m), 0,91 (d, J = 6,7 Hz), 0,90 (d, J = 6,6 Hz), 0,86 (d, J = 6,9 Hz), 0,83 (d, J = 6,7 Hz).
38. példa
A PD082 vegyület 'η-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,07 (t, J = 5,2 Hz), 5,50 (dd, J = 8,7, 15,2 Hz), 5,41 (dd, J = 9,1, 15,3 Hz), 3,63 (m), 3,26 (m), 3,06 (dd, J = 6,7,
10,7 Hz), 2,73 (dd, J = 9,3, 10,5 Hz), 2,47 (m), 2,04 (s), 2,00 (m), 1,90 (m), 1,6-1,8 (m), 0,92 (d, J = 6,7 Hz), 0,89 (d, J = 6,7 Hz), 0,87 (d, J = = 6,8 Hz), 0,83 (d, J = 6,8 Hz).
39. példa
A PD092 vegyület 'η-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,54 (d, J = 7,7 Hz), 5,92 (dd, J = 8,0, 15,5 Hz), 5,56 (dd, J = 7,5, 15,4 Hz), 5,46 (dd, J = 9,5, 14,8 Hz), 5,42 (dd, J = 8,2, 15,4 Hz), 4,54 (m), 4,43 (dt, J = 1,9, 9,0 Hz), 4,13 (m), 3,84 (q, J - 7,2 Hz), 2,82 (dd, J = 6,4, 14,5 Hz), 2,74 (dd, J = 6,1, 14,5 Hz), 2,60 (q, J = 7,0 Hz), 2,52 (m), 2,23 (m), 1,93 (m), 1,70 (o, J = 6,7 Hz), 0,96 (d, J = 6,6 Hz), 0,92 (d, J = 6,5 Hz), 0,90 (d, J = 6,4 Hz), 0,90 (d, J = 6,8 Hz).
40. példa
A PD102 vegyület 'η-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,23 (d, J = 7,9 Hz), 7,12-7,24 (m), 5,61 (dd, J = 7,8, 15,5 Hz), 5,51 (dd, J = 7,8, 15,5 Hz), 4,33 (m), 3,73 (m), 3,36 (m), 3,05 (m), 2,77 (m), 2,40 (m), 1,69-2,35 (m), 1,59 (q, J = 11,2 Hz), 1,04 (d, J -6,8 Hz).
41. példa
A PD112 vegyület ’ll-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,11 (d, J = 8,1 Hz), 7,12-7,25 (m), 5,54 (dd,
J = 7,2, 15,4 Hz), 5,48 (dd, J = 7,4, 15,4 Hz), 5,43 (dd, J = 7,3, 15,5
-ΊΊ Hz), 5,35 (dt, J = 15,7, 6,3 Hz), 4,43 (m), 2,99 (dd, J = 9,4, 13,3 Hz),
2,74 (dd, J = 6,3, 13',3 Hz), 2,37-2,50 (m), 2,28 (q, J = 6,6 Hz), «2,1 (m), 1,98 (s), «1,73 (m), 1,57 (o, J = 6,7 Hz), 0,81 (d, J = 6,8 Hz), 0,79 (d, J = 6,8 Hz).
42. példa
A PD122 vegyület ’H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,20 (d, J = 7,9 Hz), 5,84 (dd, J = 7,8, 15,4 Hz), 5,55 (t, J = 10,5 Hz), 5,46 (t, J = 10,0 Hz), 5,45 (dd, J = 7,1, 16,1 Hz), 4,55 (m), 3,83 (q, J = 6,9 Hz), 2,94 (m), 2,80 (dd, J = 6,1, 14,1 Hz), 2,72 (dd, J = 6,1, 14,0 Hz), 2,52 (m), 2,12 (m), 2,07 (s), 1,93 (m), 1,63 (m), 0,95 (d, J = 6,3 Hz), 0,94 (d, J = 6,4 Hz), 0,89 (d, J = 6,8 Hz), 0,87 (d, J = 6,8 Hz).
43. példa
A PD132 vegyület ’H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,51 (d, J = 8 Hz), 5,91 (dd, J = 8, 16 Hz),
5,58 (dd, J = 8, 16 Hz), 5,47 (dd, J = 8, 17 Hz), 5,42 (dd, J = 8, 16 Hz), 5,47 (m), 3,84 (q, J = 7 Hz), 3,73 (s), 3,17 (m), 3,04 (m), 2,96 (s),
2,82 (dd, J = 6,4, 14,0 Hz), 2,74 (dd, J - 6,5, 14,1 Hz), 2,59 (m), 2,34 (m), 2,12 (m), 1,92 (m), 0,93 (d, J = 6,4 Hz), 0,92 (d, J = 6,6 Hz), 0,91 (d, J = 6,9 Hz), 0,89 (d, J = 7,0 Hz).
44. példa
A PD142 vegyület ’H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,34 (d, J = 8,1 Hz), 6,05 (dd, J = 6,8, 15,6 Hz), 5,64 (J = 8,8, 15,3 Hz), 5,46 (ddd, J = 1,2, 7,7, 16,1 Hz), 5,42 (dd, J = 9,4, 15,4 Hz), 4,58 (m), 3,81 (q, J = 6,8 Hz), 2,81 (dd, J = 6,5, 14,2 Hz), 2,75 (dd, J = 6,3, 14,2 Hz), 2,55-2,65 (m), 2,50 (dt, J = 13,5, 7,9 Hz), 2,14 (m), 2,08 (s), 1,94 (m), 0,93 (s), 0,91 (d, J = 6,4 Hz), 0,90 (d, J - 6,5 Hz).
• ·
-7845. példa
A PD152 vegyület llfNMR (CD3OD) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz), 6,01 (dd, J = 8,6, 15,5 Hz), 5,65 (dd, J = 8,4, 15,3 Hz), 5,46 (dd, J - 9,0, 15,5 Hz), 5,42 (dd, J = 8,3, 15,2 Hz), 4,53 (m), 3,85 (q, J = 6,7 Hz), 2,81 (dd, J = 6,5, 14,1 Hz), 2,75 (dd, J = 6,1, 14,1 Hz), 2,51-2,61 (m), 2,45 (dt, J - 13,4, 7,9 Hz), 2,1 (m), 2,06 (s), 0,93 (d, J = 6,6 Hz), 0,90 (s), 0,86 (d, J = 6,7 Hz) (A PD142 epimere).
46. példa
A PD162 vegyület líHNMR (CD3OD) δ (ppm): 8,23 (d, J = 8,0 Hz), 7,11-7,24 (m), 5,43 (dd, J = 7,9, 15,5 Hz), 5,36 (dd, J = 7,3, 15,3 Hz), 5,33 (dd, J = 7,6, 15,4 Hz), 5,13 (dt, J = 14,5, 7,2 Hz), 4,52 (m), 3,27 (q, J = 7,5 Hz), 3,04 (dd, J = 6,7, 13,6 Hz), 2,73 (dd, J = 8,3, 13,6 Hz), 2,36-2,52 (m), 2,24 (q, J = 7,0 Hz), 2,09 (m), 2,04 (s), «1,9 (m), 1,53 (o, J = 6,7 Hz), 0,79 (d, J = 6,7 Hz), 0,788 (J = 6,8 Hz).
47. példa
A PD172 vegyület ’H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,38 (d, J = 7,6 Hz), 5,87 (dd, J = 8,2, 15,5 Hz), 5,55 (dd, J = 7,4, 15,5 Hz), 5,45 (dd, J = 9,1, 15,4 Hz), 5,39 (dd, J = 7,8, 15,2 Hz), 4,51 (m), 3,80 (m), 3,60 (m), 3,15 (m), 3,00 (m),
2,92 (s), 2,78 (dd, J = 6,3, 14,2 Hz), 2,70 (dd, J = 5,9, 14,1 Hz), 2,56 (rn), 2,33 (m), 2,09 (m), 1,89 (m), 1,68 (o, J = 6,7 Hz), 0,89 (d, J = 5,8 Hz), 0,88 (d, J = 6,7 Hz), 0,85 (d, J = 5,5 Hz), 0,85 (d, J = 6,8 Hz).
48. példa
A PD182 vegyület 'η-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,27 (d, J = 8,0 Hz), 7,12-7,25 (m), 5,90 (dd,
J = 8,7, 15,5 Hz), 5,57 (dd, J = 7,7, 15,4 Hz), 5,48 (dd, J = 8,0, 15,4 • · ········· · · · • · · · ·
-79Ηζ), 5,32 (dd, J = 7,8, 15,4 Hz), 4,49 (m), 3,81 (q, J = 6,6 Hz), 3,32 (dd, J = 8,1, 15,7 Hz), 2,68-2,82 (m), 2,35-2,51 (m), 2,1 (m), 2,04 (s),
1,90 (m), 0,83 (s).
49. példa
A PD192 vegyület 'η-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,70 (d, J = 5,3 Hz), 8,39 (dt, J = 0,9, 7,7 Hz),
7,89 (d, J = 8,1 Hz), 7,81 (t, J = 6,2 Hz), 5,92 (dd, J = 8,4, 15,6 Hz),
5,56 (dd, J = 7,7, 16,1 Hz), 5,47 (dd, J = 9,8, 16,2 Hz), 5,42 (dd, J = = 7,9, 15,7 Hz), 4,76 (d, J = 16,8 Hz), 4,60 (d, J = 16,8 Hz), 4,47 (dd, J = 5,3, 9,1 Hz), 3,84 (q, J = 7,4 Hz), 2,80 (dd, J = 6,5, 12,9 Hz), 2,74 (dd, J = 6,1, 12,9 Hz), 2,42-2,66 (m), 2,07 (s), 1,94 (m), 1,70 (o, J = = 6,7 Hz), 0,91 (d, J = 6,9 Hz), 0,89 (d, J = 6,9 Hz), 0,86 (d, J = 6,8 Hz), 0,83 (J = 6,7 Hz).
50. példa
A PD202 vegyület 'η-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,08 (d, J = 8,3 Hz), 5,92 (dd, J = 9,2, 15,6 Hz), 5,57 (dd, J = 7,3, 15,5 Hz), 5,49 (dd, J = 9,0, 15,4 Hz), 5,43 (dd, J = 8,0, 15,2 Hz), 4,46 (dd, J = 4,5, 9,2 Hz), 3,89 (dd, J = 5,0, 11,1 Hz), «3,8 (m), 3,76 (dd, J = 4,1, 11,1 Hz), «3,65 (m), 2,55-2,90 (m),
1,95 (m), 1,70 (m), 0,95 (d, J = 6,5 Hz), 0,91 (d, J = 6,7 Hz), 0,90 (d, J = 6,2 Hz), 0,89 (d, J = 6,1 Hz).
51. példa
A PD212 vegyület 'η-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,10 (d, J = 8,6 Hz), 7,13-7,30 (m), 5,79 (dd, J = 7,8, 15,4 Hz), 5,64 (t, J = 10,4 Hz), 5,41 (dd, J = 8,1, 15,2 Hz),
5,38 (t, J - 10,6 Hz), 4,43 (m), 4,00 (q, J - 6,6 Hz), 3,58 (dt, J = 5,8,
9,2 Hz), 3,10 (dd, J = 6,0, 13,9 Hz), 2,94 (m), 2,70 (dd, J = 5,6, 13,2
-80Ηζ), 2,05 (in), 1,98 (s), 1,90 (m), 1,70 (m), 1,63 (o, J = 6,9 Hz), 0,92 (d, J = 6,6 Hz), 0,89 (J = 6,7 Hz).
52. példa
A PD222 vegyület ‘η-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,07 (d, J = 8 Hz), 5,92 (dd, J = 8,0, 15,1 Hz),
5,56 (dd, J = 8,1, 15,1 Hz), 5,46 (m), 4,36 (m), 3,84 (q, J = 6,5 Hz),
2,81 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz), 2,74 (dd, J = 6,3, 14,4 Hz), 2,05 (s), 1,94 (m), 1,82 (m), 1,58 (m), 1,41 (s), 0,91 (d, J = 6,4 Hz), 0,90 (d, J = 6,4 Hz), 0,89 (d, J = 6,3 Hz), 0,88 (d, J = 6,3 Hz).
53. példa
A PD301 vegyület ’H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,24 (m), 7,19 (m), 5,75 (dd, J = 7,9, 15,4 Hz), 5,62 (t, J = 10,4 Hz), 5,41 (t, J = 10,6 Hz), 5,30 (dd, J = 7,6, 15,6 Hz), 4,29 (m), 3,77 (q, J = 6,5 Hz), 3,59 (q, J - 8,2 Hz), 2,94 (m), 2,75 (m), 1,5-2,0 (m), 0,93 (d, J = 6,7 Hz), 0,89 (d, J = 6,7 Hz).
54. példa
A PD311 vegyület *H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,22 (d, J = 9,9 Hz), 7,24 (m), 7,18 (m), 5,70 (dd, J = 7,2, 16,6 Hz), 5,67 (t, J = 11,1 Hz), 5,36 (t, J = 11,1 Hz), 5,08 (dd, J = 8,1, 17,0 Hz), 4,48 (m), 3,71 (q, J = 6,8 Hz), 3,56 (q, J = 6,8 Hz), 3,05 (dd, J = 6,8, 13,4 Hz), 2,83 (q, J = 7,8 Hz), 2,7 (m), 2,47 (m), 2,38 (m), 2,07 (m), 2,03 (s), 1,90 (m), 1,64 (oktett, J = 4,4 Hz), 0,90 (d, J = 6,6 Hz), 0,86 (J = 6,7 Hz).
55. példa
A PD321 vegyület 'η-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,11 (d, J 8,2 Hz), 7,26 (m), 7,19 (m), 5,99 (dd, J : 7,9, 15,3 Hz), 5,67 (t, J = 10,4 Hz), 5,49 (dd, J = 8,6, 15,6
Hz), 5,42 (t, J = 10,6 Hz), 4,64 (q, J = 8,4 Hz), 4,45 (dd, J = 4,2, 9,3
-81 Hz), 3,58 (dt, J - 6,6, 9,4 Hz), 3,39 (dd, J = 6,9, 11,6 Hz), 3,13 (dd, J - 9,9, 11,6 Hz), 2,96 (m), 2,69 (dd, J = 6,2, 13,4 Hz), 2,5 (m), 1,99 (s), 1,95 (m), 1,80 (s), 1,79 (s), 1,73 (m), 1,66 (oktett, J = 6,9 Hz), 0,94 (d, J = 6,7 Hz), 0,90 (d, J = 6,7 Hz).
56. példa
A PD341 vegyület 'η-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,23 (d, J = 7,7 Hz), 5,89 (dd, J = 8,0, 15,4 Hz), 5,54 (dd, J = 7,5, 15,2 Hz), 5,45 (dd, J = 8,4, 15,9 Hz), 5,41 (dd, J = 8,0, 15,7 Hz), 4,52 (m), 3,84 (q, J = 6,7 Hz), 2,82 (dd, J = 6,4, 13,9 Hz), 2,75 (dd, J = 6,1, 14,0 Hz), 2,59 (m), 2,53 (m), 2,47 (m), 2,12 (m), 2,07 (s), 1,94 (m), 1,71 (m), 1,48 (m), 0,95 (d, J = 6,6 Hz), 0,93 (d, J ( 6,4 Hz), 0,91 (d, J = 6,6 Hz), 0,89 (d, J - 6,9 Hz).
57. példa
A PD351 vegyület líHNMR (CD3OD) δ (ppm): 8,36 (d, J = 7,6 Hz), 7,25 (m), 7,16 (m), 5,89 (dd, J = 7,4, 15,7 Hz), 5,55 (dd, J = 6,8, 15,5 Hz), 5,45 (dd, J = 9,0,
15,5 Hz), 5,40 (dd, J = 7,4, 15,5 Hz), 4,48 (m), 4,16 (q, J = 7,1 Hz),
3,81 (q, J = 6,9 Hz), 3,17 (pentett, J = 7,1 Hz), 2,77 (d, J - 7,3 Hz),
2,75 (dd, J = 6,8, 15,0 Hz), 2,68 (dd, J = 6,0, 14,0 Hz), 2,53 (m), 2,45 (m), 2,06 (s), 1,89 (m), 1,25 (t, J = 7,1 Hz), 0,92 (J = 6,6 Hz), 0,83 (d, J = 6,7 Hz).
58. példa
A PD361 vegyület 'η-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,96 (d, J = 7 Hz), 7,25 (m), 7,20 (in), 5,67 (dd, J = 8,3, 15,9 Hz), 5,61 (t, J = 10,6 Hz), 5,40 (t, J = 10,6 Hz), 5,19 (dd, J = 7,5, 15,5 Hz), 4,43 (m), 3,5-3,8 (m), 3,03 (m), 2,85 (q, J = 8,1 Hz), 2,72 (m), 1,6 (m), 0,91 (d, J - 6,7 Hz), 0,88 (d, J = 6,8 Hz).
- 8259. példa
A PD371 vegyület 'η-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,21 (d, J = 8,1 Hz), 7,26 (m), 7,18 (m), 5,82 (dd, J = 7,7, 15,4 Hz), 5,65 (t, J = 10,4 Hz), 5,40 (dd, J = 8,1, 15,6 Hz), 5,39 (t, J = 10,5 Hz), 4,47 (dt, J = 3,3, 6,6 Hz), 4,00 (q, J = 7,3 Hz), 3,65 (s), 3,57 (dt, J = 5,7, 9,6 Hz), 3,07 (dd, J = 6,3, 14,1 Hz),
2,95 (m), 2,70 (dd, J = 5,6, 13,3 Hz), 2,05 (m), 1,97 (s), 1,89 (m), 1,69 (m), 0,95 (d, J = 6,7 Hz), 0,90 (J = 6,8 Hz).
60. példa
A PD381 vegyület *H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,06 (d, J = 8,4 Hz), 7,25 (m), 7,18 (m), 5,78 (dd, J = 7,8, 15,5 Hz), 5,64 (t, J - 10,2 Hz), 5,41 (t, J = 10,5 Hz), 5,34 (dd, J = 7,7, 15,3 Hz), 4,34 (q, J = 7,4 Hz), 3,79 (q, J = 6,4 Hz), 3,59 (q, J = 8,3 Hz), 3,30 (d, J = 1,5 Hz), 2,94 (m), 2,78 (dd, J = 6,1, 14,2 Hz), 2,71 (dd, J = 5,9, 13,6 Hz), 1,65 (m), 1,43 (m), 1,12 (m), 0,94 (d, J = 6,6 Hz), 0,90 (d, J = 6,7 Hz), 0,80 (d, J = 6,5 Hz), 0,76 (d, J = 6,4 Hz).
61. példa
A PD391 vegyület ’H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,25 (d, J = 7,7 Hz), 7,25 (m), 7,16 (m), 5,89 (dd, J - 7,4, 15,7 Hz), 5,56 (dd, J = 6,8, 15,5 Hz), 5,46 (dd, J = 9,6,
16,2 Hz), 5,40 (dd, J = 8,0, 15,6 Hz), 4,48 (m), 3,81 (q, J = 6,6 Hz),
3,17 (pentett, J - 7,1 Hz), 2,77 (d, J = 7,4 Hz), 2,75 (dd, J = 6,8, 16,0 Hz), 2,68 (dd, J = 6,1, 14,2 Hz), 2,54 (m), 2,46 (m), 2,10 (m), 2,07 (s),
1,89 (m), 0,92 (J = 6,6 Hz), 0,83 (d, J = 6,7 Hz).
62. példa
A PD401 vegyület ‘H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,26 (d, J = 7,9 Hz), 7,23 (m), 7,17 (m), 5,81
-83 (dd, J = 8,1, 15,6 Hz), 5,48 (m), 5,32 (dd, J = 7,8, 15,5 Hz), 4,49 (m),
3,80 (q, J = 6,9 Hz), 3,06 (dd, J = 7,2, 13,9 Hz), 2,80 (ab m), 2,71 (ab m), 2,53 (m), 2,46 (dd, J = 5,1, 8,1 Hz), 2,39 (m), 2,37 (m), 2,05 (s),
1,89 (m), 1,62 (oktett, J = 6,5 Hz), 0,83 (d, J = 6,2 Hz).
63. példa
A PD411 vegyület 1 H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,38 (d, J = 7,7 Hz), 5,89 (dd, J = 8,2, 15,3
Hz), 5,53 (dd, J = 7,5, 15,3 Hz), 5,44 (dd, J = 9,4, 14,8 Hz), 5,40 (ddd,
J = 0,8, 8,2, 15,1 Hz), 4,54 (ddd, J = 3,1, 6,4, 12,2 Hz), 3,83 (q, J = = 6,7 Hz), 3,70 (s), 2,83 (dd, J = 7,6, 13,9 Hz), 2,74 (dd, J = 6,0, 14,0
Hz), 2,56 (m), 2,45 (m), 2,12 (m), 2,06 (s), 1,93 (m), 1,71 (oktett, J = = 6,6 Hz), 0,95 (d, J = 6,5 Hz), 0,92 (d, J = 6,7 Hz), 0,91 (d, J = 6,7
Hz), 0,89 (d, J = 6,6 Hz).
64. példa
A PD421 vegyület ’H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,36 (d, J = 7,0 Hz), 7,25 (m), 7,16 (m), 5,93 (dd, J = 6,4, 15,7 Hz), 5,4 (m), 4,54 (m), 4,16 (q, J = 7,2 Hz), ^3,8 (m), 3,17 (m), 2,80 (m), 2,69 (m), 2,54 (m), 2,07 (s), 0,83 (J = 6,8 Hz),
0,65 (d, J = 6,7 Hz).
65. példa
A PD431 vegyület előállítása
Az R030D amin PD431 analóggá alakítását ugyanazokkal a módszerekkel végezzük, mint amit fentebb az R024D észter PD331 analóggá való konverziójára alkalmaztunk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
!H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 5,60 (dd, J = 7,4, 15,5 Hz), 5,54 (t, J = 10,0
Hz), 5,36 (t, J - 10,2 Hz), 5,14 (dd, J = 7,4, 15,4 Hz), 3,79 (t, J = 6,1
Hz), 3,11 (m), 2,94 (m), 2,86 (dd, J = 5,4, 13,2 Hz), 2,78 (q, J = 8,4
- 84Ηζ), 2,71 (dd, J = 6,0, 14,2 Hz), 2,63 (m), 2,14 (m, J = 6,6 Hz), 2,09 (s), 1,66 (oktett, J = 7,0 Hz), 0,93 (d, J = 6,6 Hz), 0,92 (d, J = 6,7 Hz).
66. példa
A PD441 vegyület ’ll-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,24 (d, J = 8,2 Hz), 8,17 (d, J = 8,2 Hz), 7,21 (m), 7,15 (m), 5,87 (dd, J = 6,2, 15,6 Hz), 5,79 (dd, J = 6,9, 15,6 Hz),
5,55 (m), 5,43(dd, J = 6,5, 15,7 Hz), 5,40 (dd, J = 7,3, 9,0 Hz), 5,33 (dd, J = 7,8, 15,6 Hz), 4,45 (m), 3,78 (q, J = 6,6 Hz), 3,76 (q, J = 6,6
Hz), 3,28 (m), 3,04 (dd, J = 7,2, 13,5 Hz), 2,96 (dd, J = 10,0, 13,2
Hz), 2,87 (m), 2,73 (m), 2,46 (m), 2,39 (m), 2,11 (m), 2,03 (s), 1,96 (s), 1,08 (d, J = 6,8 Hz), 1,05 (d, J = 6,9 Hz).
67. példa
A PD451 vegyület előállítása
Az R031D észtert ugyanazokkal a módszerekkel alakítjuk a PD451 vegyületté, mint amelyeket az R025D észternek a PD331 analóggá alakításához alkalmaztunk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
’H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,27 (m), 7,22 (m), 5,84 (dd, J = 7,8, 15,6
Hz), 5,62 (t, J = 10,4 Hz), 5,47 (t, J = 10,1 Hz), 5,47 (t, J = 10,1 Hz),
5,42 (dd, J = 7,0, 15,0 Hz), 5,03 (dd, J = 4,5, 10,3 Hz), 4,07 (dt, J = = 5,4, 9,4 Hz), 3,83 (q, J = 6,9 Hz), 3,63 (s), 2,87 (s), 2,00 (s), 0,97 (d,
J = 7,3 Hz), 0,93 (d, J = 7,4 Hz).
68. példa
Az R001A amin előállítása
A (fenil-alanil)-metionin-metil-észter szilárd hidrokloridját 488 mg (1,492 mmol) R020D aldehid és 20 ml THF oldatához adjuk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, míg homogénné nem válik. Ekkor 1,392 g (6,565 mmol) nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát]-ot
- 85 adunk hozzá, és az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezt követően 100 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel hígítjuk, a két fázist elkülönítjük, és a vizes fázist kétszer extraháljuk 20 ml etil-acetáttal. Az egyesített etil-acetátos kivonatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd tömény sóoldattal mossuk. A kapott nyers terméket 20 g szilikagélen FC eljárással tisztítjuk, eluálásra etil-acetát és hexán 1 : 3 arányú elegyét alkalmazzuk, s így az R001A amint színtelen olaj alakjában, 677 mg (73 %) hozammal nyerjük.
‘H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,2-7,3 (m), 5,6 (széles m), 4,67 (m), 5,28 (m), 4,67 (széles m), 4,58 (dd, J = 4,6, 8,8 Hz), 3,69 (s), 3,36 (dd, J = = 5,5, 7,9 Hz), 3,23 (dd, J = 5,9, 11,8 Hz), 3,04 (dd, J = 5,4, 13,7 Hz),
2,81 (dd, J = 8,2, 13,6 Hz), 2,69 (dd, J = 4,6, 10,9 Hz), 2,34-2,45 (m), 2,28 (m), 2,07-2,10 (m), 2,05 (s), 1,94 (m), 1,74 (s x 2, 6H), 1,54 (szeptett, J = 6,8), 1,44 (s), 0,85 (d, J = 6,8 Hz), 0,82 (d, J = 6,9).
69. példa
Az R002A sav előállítása
245 mg (0,395 mmmol) R001A amin és 3 ml dioxán oldatához 3 ml vízben oldott 95 mg (3,95 mmol) lítium-hidroxidot adunk. Az így kapott homályos elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Eközben homogénné válik. A reakciót 40 ml OJN sósavoldat becsepegtetésével leállítjuk, közben a pH értéke 5,7-re változik. A kapott vizes oldatot négyszer extraháljuk 40 ml kloroformmal, az egyesített szerves kivonatot sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk, s így 332 mg (100 %-nál nagyobb) hozammal fehér, szilárd R002A savat kapunk.
'H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,27-7,37 (m), 5,30 (széles m), 5,37 (széles m), 4,85 (széles s), 4,38 (dd, J = 4,4, 9,3 Hz), 4,08 (t, J = 7,3 Hz), 3,35 (dd, J = 6,0, 11,8 Hz), 3,22 (d, J = 7,8 Hz), 3,08 (dd, J = 4,6, 12,2 Hz), • ·
-862,83 (széles s), 2,66 (d, J = 12,0 Hz), 2,41 (m), 2,14-2,29 (m), 2,09-2,14 (m), 2,04 (s), 1,96 (m), 1,78 (s), 1,76 (s), 1,66 (széles m), 1,49 (széles s), 0,90 (d, J = 6,6 Hz), 0,86 (széles m).
70. példa
Az R003A diszulfíd előállítása
285 mg (0,395 mmol) R002A sav, 10 ml ecetsav, 1,25 ml DMF és 0,625 ml víz oldatához 63 mg (0,494 mmol) (metoxi-karbonil)-szulfenil-kloridot adunk 0 °C hőmérsékleten. Az oldatot 4 órán át keverjük, s közben fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az illó alkatrészeket vákuumban lepároljuk, és a maradékot fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk. így 237 mg (78 %) fehér, szilárd R003A diszulfidot nyerünk. ’H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,24-7,37 (m), 5,61 (dd, J = 6,4, 15,4 Hz),
5,44 (dd, J = 9,8, 15,4 Hz), 4,39 (dd, J = 4,4, 9,4 Hz), 4,21 (q, J = 7,0
Hz), 4,09 (dd, J = 6,3, 8,4 Hz), 3,92 (s), 3,13-3,20 (m), 2,85-3,02 (m),
2,41 (m), 2,21-2,27 (m), 2,13 (m), 2,04 (s), 1,98 (m), 1,66 (szeptett,
J = 6,6 Hz), 1,45 (s), 0,90 (d, J = 6,7 Hz), 0,86 (d, J = 6,8 Hz).
71. példa
Az R004A tiol előállítása
237 mg (0,307 mmol) R003A diszulfíd, 10 ml THF és 1 ml víz oldatához 310 mg (1,535 mmol) tri(n-butil)-foszfint adunk, az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az illó alkatrészeket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk. így 338 mg (100 %-nál nagyobb) hozammal kapjuk az R004A dióit, mely tri(n-butil)-foszfínnal szennyezett, sárga olaj.
’H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,67 (d, J - 8,6 Hz), 7,27-7,36 (in), 5,62 (dd, J
6,2, 15,2 Hz), 5,39 (dd, J = 9,5, 15,2 Hz), 4,38 (széles m), 4,06 (m),
3,21 (d, J = 7,5 Hz), 3,11 (dd, J = 4,8, 12,0 Hz), 2,83 (t, J = 12,4 Hz),
- 87 2,63-2,67 (széles m), 2,41 (m), 2,19-2,31 (m), 2,13 (m), 2,04 (s), 1,96 (m), 1,66 (m), 1,46 (s), 0,90 (d, J = 6,7 Hz), 0,85 (d, J = 6,8 Hz).
72. példa
A PA041 vegyület előállítása
338 mg (0,037 mmol) nyers N-BOC védőcsoportot viselő R004A tiol, 0,5 ml metilén-klorid és 0,5 ml trietil-szilán elegyéhez jegesvízhűtés közben 5 ml TFA-t adagolunk. Az adagolás befejezése után a hűtést eltávolítjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk. Liofilizálás után a PA041 analógot fehér por alakjában 109 mg (51 %) hozammal nyerjük.
'H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,27-7,36 (m), 5,73 (dd, J = 8,7, 15,5 Hz),
5,67 (dd, J - 6,9, 15,4 Hz), 4,36 (dd, J = 4,4, 9,4 Hz), 4,13 (dd, J = = 6,1, 8,6 Hz), 3,89 (q, J = 6,6 Hz), 3,23 (dd, J = 5,9, 13,6 Hz), 3,19 (dd, J = 8,4, 13,4 Hz), 3,13 (dd, J = 5,3, 12,4 Hz), 3,00 (dd, J = 9,7,
12,3 Hz), 2,89 (dd, J = 6,0, 14,0 Hz), 2,83 (dd, J = 6,1, 14,5 Hz), 2,37 (m), 2,21 (m), 2,12 (m), 2,03 (s), 1,96 (m), 1,77 (o, J = 5,7 Hz), 0,95 (d, J = 6,8 Hz), 0,90 (d, J = 6,8 Hz).
73. példa
Az R005A diszulfid előállítása
250 mg (0,403 mmol) R001A amin, 8 ml ecetsav, 1 ml DMF és 0,5 ml víz oldatához 0 °C hőmérsékleten 77 mg 0,605 mmol) (metoxi-karbonil)-szulfenil-kloridot adunk. Az oldatot 2 órán át keverjük, s eközben fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk, s így 244 mg (77 %) olajszerű R005A diszulfidot kapunk.
‘H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,23-7,37 (m), 5,61 (dd, J = 6,6, 15,7 Hz),
5,44 (dd, J = 10,1, 15,7 Hz), 4,47 (dd, J = 4,5, 9,0 Hz), 4,21 (q, J = 6,7 *··· ···· ·
-88 Hz), 4,08 (t, J = 7,2 Hz), 3,92 (s), 3,66 (s), 3,09-3,20 (m), 2,82-3,02 (m), 2,41 (m), 2,20-2,30 (m), 2,09 (m), 2,03 (s), 1,93 (m), 1,67 (m),
1,45 (s), 0,91 (d, J = 6,7 Hz), 0,86 (d, J = 6,7 Hz).
74. példa
Az R006A tiol előállítása
244 mg (0,311 mmol) R005A diszulfid 10 ml THF és 1 ml víz elegyével készült oldatához 251 mg (1,243 mmol) tri(n-butil)-foszfmt adagolunk, utána az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az illó komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk. így 235 mg (>100 %) R006A-t kapunk, amely tri(n-butil)-foszfínnal szennyezett, színtelen olaj.
1 H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,27-7,38 (m), 5,62 (dd, J = 5,6, 15,4 Hz),
5,39 (dd, J = 10,2, 15,4 Hz), 4,46 (dd, J = 4,5, 9,7 Hz), 4,05-4,11 (m),
3.67 (s), 3,18-3,22 (m), 3,07 (dd, J = 4,7, 12,5 Hz), 2,83 (t, J = 11,4
Hz), 2,65 (d, J = 6,8 Hz), 2,40 (m), 2,20-2,30 (m), 2,08 (m), 2,03 (s),
1,93 (m), 1,67 (m), 1,47 (s), 0,90 (d, J = 6,7 Hz), 0,86 (d, J = 6,8 Hz).
75. példa
A PA091 vegy ület előállítása
235 mg (0,311 mmol) nyers, BOC-csoporttal védett R006A, 1 ml metilén-klorid és 1 ml trietil-szilán jeges vízzel hűtött oldatához 10 ml TFA-t adagolunk. Ennek befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az oldatot további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az összes illékony komponenst vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk. Liofilizálás után a PA091 vegyületet fehér por alakjában 115 mg (52 %) hozammal kapjuk.
' H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,26-7,37 (m), 5,74 (dd, J = 8,7, 15,5 Hz),
5.67 (dd, J = 6,8, 15,5 Hz), 4,44 (dd, J = 4,6, 9,3 Hz), 4,13 (dd, J = = 5,6, 9,2 Hz), 3,90 (q, J = 6,3 Hz), 3,66 (s), 3,24 (dd, J = 5,6, 13,4 ···· ···· ·
-89Ηζ), 3,16 (dd, J = 9,3, 13,4 Hz), 3,09 (dd, J = 5,5, 12,3 Hz), 3,01 (dd,
J = 8,5, 12,2 Hz), 2,89 (dd, J = 5,9, 14,3 Hz), 2,83 (dd, J = 6,2, 14,3
Hz), 2,37 (m), 2,24 (m), 2,04-2,12 (m), 2,03 (s), 1,93 (m), 1,78 (o, J = = 5,6 Hz), 0,96 (d, J = 6,7 Hz), 0,91 (d, J = 6,8 Hz).
76. példa
Az R007A metil-amin előállítása llásd a 12) reakcióvázlatotl
226 mg (0,343 mmol) R008A amin és 5 ml DMF oldatához 54 mg (0,377 mmol) metil-jodidot adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 32 mg (0,377 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, és az így kialakult szuszpenziót szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ekkor 50 ml 2 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és négyszer extraháljuk 20 ml etil-acetáttal. Az etil-acetátos kivonatokat egyesítjük, tömény sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és az olajszeru, sárgás maradékot FC eljárással tisztítjuk. Az eluálást 1 : 1 arányú etil-acetát-hexán eleggyel végezzük, s így a kívánt R007A metil-amin-származékot színtelen olaj alakjában, 109 mg (47 %) hozammal nyerjük. ÍH-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,19 (dd, J = 0,7, 4,9 Hz), 6,87-6,91 (m), 5,30-5,72 (széles m), 4,84 (széles m), 4,47 (széles m), 3,71 (s), 3,52 (széles m), 3,27-3,36 (m), 2,90-3,12 (széles m), 3,09 (dd, J = 5,8, 14,8
Hz), 2,94 (s), 2,64 (dd, J = 5,4, 12,4 Hz), 2,57 (d, J = 11,8 Hz), 2,21-2,38 (széles m), 2,30 (s), 2,11 (m), 1,76 (s), 1,75 (s), 1,46 (s), 0,87 (d,
J = 5,9 Hz), 0,83 (d, J = 6,5 Hz).
77. példa
A PA011 vegyület előállítása 'H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,36 (dd, J = 1,2, 4,9 Hz), 6,99-7,02 (m), 5,75 (dd, J = 9,2, 15,5 Hz), 5,65 (dd, J = 7,4, 15,6 Hz), 4,48 (dd, J = 5,0,
8,8 Hz), 4,11 (széles t, J = 6,8 Hz), 3,89 (dd, J = 6,1, 13,3 Hz), 3,73 *·9· ·♦·· ·
-90(s), 3,44 (d, J = 7,1 Hz), 3,15 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz), 2,91-3,05 (m),
2,95 (s), 2,87 (dd, J = 6,0, 14,3 Hz), 2,82 (dd, J = 6,2, 14,3 Hz), 2,33-2,43 (m), 2,22 (m), 1,79 (m), 0,97 (d, J ~ 6,8 Hz), 0,92 (d, J = - 6,8 Hz).
78. példa
A PA021 vegyület előállítása 1 H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,34 (dd, J = 2,1, 4,1 Hz), 6,99-7,01 (m), 5,81 (dd, J = 9,4, 15,6 Hz), 5,67 (széles m), 4,43 (dd, J = 5,1, 8,7 Hz), 4,07 (széles m), 3,89 (dd, J = 6,4, 13,4 Hz), 3,71 (s), 3,51 (széles m), 3,12-3,30 (széles m), 2,77-3,02 (széles m), 2,95 (s), 2,49 (széles), 2,37 (m), 2,21 (m), 1,81 (m), 0,97 (d, J = 6,8 Hz), 0,92 (d, J = 6,8 Hz).
79. példa
A PA031 vegyület előállítása 'η-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,30 (dd, J = 1,7, 4,0 Hz), 6,96 (m), 5,71 (dd, J = 9,5, 15,4 Hz), 5,60 (dd, J = 7,6, 15,8 Hz), 4,44 (dd, J - 4,4, 9,1 Hz), 3,98 (széles m), 3,86 (q, J = 6,5 Hz), 3,45 (dd, J = 7,4, 14,7 Hz), 3,38 (dd, J = 6,4, 14,8 Hz), 3,07 (dd, J = 4,9, 11,9 Hz), 2,92 (széles t, J = 10,7 Hz), 2,85 (dd, J = 5,9, 13,9 Hz), 2,80 (dd, J = 5,9, 13,9 Hz),
2,47 (ddd, J = 5,1, 8,0, 13,1 Hz), 2,34 (m), 2,16 (m), 2,07 (s), 2,02 (m), 1,76 (o, J = 6,4 Hz), 0,96 (d, J - 6,7 Hz), 0,92 (d, J = 6,8 Hz).
80. példa
A PA051 vegyület előállítása ’H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 5,75 (dd, J = 9,2, 15,5 Hz), 5,65 (dd, J = 7,5,
15,6 Hz), 4,65 (dd, J = 4,4, 9,8 Hz), 3,89 (q, J = 6,6 Hz), 3,76 (d, J = = 4,8 Hz), 3,08 (dd, J = 5,9, 12,4 Hz), 3,03 (dd, J = 8,5, 12,5 Hz), 2,87 (d, J = 6,2 Hz), 2,64 (ddd, J = 5,2, 7,9, 13,1 Hz), 2,54 (dt, J = 13,5, 7,8 Hz), 2,39 (m), 2,24 (m), 2,10 (s), 2,03 (s), 1,81 (o, J = 6,2 Hz), 1,66 ···· ···· ·
- 91 (m), 1,39 (m), 1,03 (d, J = 6,9 Hz), 0,99 (d, J = 7,5 Hz), 0,97 (d, J = = 6,9 Hz), 0,91 (d, J = 6,8 Hz).
81. példa
A PA061 vegyület előállítása ’H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 5,73 (dd, J = 9,2, 15,6 Hz), 5,64 (dd, J = 7,9, 16,0 Hz), 4,65 (dd, J = 4,2, 9,8 Hz), 3,89 (q, J = 6,5 Hz), 3,73 (d, J = = 5,4 Hz), 3,07 (m), 2,87 (d, J - 6,1 Hz), 2,65 (ddd, J = 5,1, 7,6, 12,7 Hz), 2,56 (dt, J = 13,3, 7,7 Hz), 2,40 (m), 2,28 (m), 2,11 (s), 2,05 (m),
1,82 (o, J = 6,2 Hz), 1,18 (d, J = 6,9 Hz), 1,07 (d, J = 6,8 Hz), 0,99 (J = 6,7 Hz), 0,93 (d, J = 6,8 Hz).
82. példa
A PA071 vegyület előállítása 1 H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,31 (m), 6,96-7,00 (m), 5,80 (dd, J = 9,4,
15,5 Hz), 5,65 (dd, J = 7,6, 15,4 Hz), 4,40 (dd, J = 4,5, 9,1 Hz), 4,06 (széles m), 3,88 (dd, J = 6,4, 13,5 Hz), 3,45-3,57 (m), 3,10-3,27 (m), 2,72-2,89 (m), 2,79 (széles s), 2,41-2,47 (m), 2,33 (m), 2,13 (m), 2,05 (s), 2,00 (m), 1,77 (m), 0,95 (d, J = 6,8 Hz), 0,91 (d, J = 6,8 Hz).
83. példa
A PA081 vegyület előállítása *H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,31 (dd, J = 2,6, 3,7 Hz), 6,97 (m), 5,71 (dd, J = 9,2, 15,4 Hz), 5,63 (dd, J = 7,3, 15,4 Hz), 4,51 (dd, J = 4,6, 9,2 Hz), 4,06 (széles m), 3,87 (q, J = 6,4 Hz), 3,70 (s), 3,43 (m), 3,09 (dd, J = 5,1, 11,9 Hz), 2,98 (széles t, J = 10,9 Hz), 2,87 (dd, J = 6,2, 14,3 Hz), 2,81 (dd, J = 6,6, 14,7 Hz), 2,47 (ddd, J = 5,4, 7,7, 13,1 Hz), 2,35 (m), 2,13 (m), 2,06 (s), 2,00 (m), 1,78 (o, J = 6,3 Hz), 0,99 (d, J = 7,5 Hz), 0,93 (d, J = 6,8 Hz).
····* ·· · •«••••••a ·· · • · · · ·
-9284. példa
A PA101 vegyület előállítása ‘H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 5,73 (dd, J = 9,2, 15,5 Hz), 5,63 (dd, J = 8,0,
15,5 Hz), 4,70 (dd, J = 4,4, 9,7 Hz), 3,89 (q, J = 6,5 Hz), 3,73 (s), 3,73 (d, J « 4 Hz), 3,05 (m), 2,87 (d, J = 6,1 Hz), 2,64 (ddd, J - 5,3, 7,6, 12,9 Hz), 2,55 (dt, J = 14,4, 7,2 Hz), 2,40 (m), 2,25 (m), 2,10 (s), 2,04 (m), 1,82 (o, J = 6,2 Hz), 1,17 (d, J = 6,9 Hz), 1,07 (d, J = 6,8 Hz), 0,99 (d, J = 6,7 Hz), 0,93 (d, J = 6,8 Hz).
85. példa
A PA111 vegyület előállítása ]H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,34 (dd, J = 2,3, 4,0 Hz), 6,97-7,01 (m), 5,74 (dd, J = 9,3, 15,5 Hz), 5,65 (dd, J = 7,5, 15,6 Hz), 4,39 (dd, J = 4,9,
8.4 Hz), 4,08 (széles t, J = 7,0 Hz), 3,88 (dd, J = 6,2, 13,3 Hz), 3,41-3,49 (m), 3,16 (dd, J = 5,4, 12,3 Hz), 2,95-3,11 (m), 2,95 (s), 2,87 (dd, J = 5,9, 14,3 Hz), 2,81 (dd, J = 6,2, 14,3 Hz), 2,45-2,19 (m), 1,78 (m), 0,96 (d, J = 6,7 Hz), 0,91 (d, J = 6,8 Hz).
86. példa
A PA121 vegyület előállítása *H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,32 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz), 6,97-7,01 (m), 5,80 (dd, J = 9,4, 15,6 Hz), 5,65 (dd, J = 7,7, 15,6 Hz), 4,35 (dd, J = 5,0,
8.5 Hz), 4,05 (széles m), 3,88 (dd, J = 6,3, 13,4 Hz), 3,46-3,56 (m), 3,11-3,30 (széles m), 2,78-3,03 (m), 2,95 (s), 2,35-2,48 (m), 2,23 (m),
1,78 (m), 0,96 (d, J = 6,7 Hz), 0,91 (d, J = 6,8 Hz).
87. példa
A PA131 vegyület előállítása 'η-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,34 (dd, J = 1,4, 4,9 Hz), 6,97-7,00 (m), 5,81 (dd, J = 9,4, 15,6 Hz), 5,70 (dd, J = 7,3, 15,8 Hz), 4,45 (dd, J = 4,7,
9,3 Hz), 4,16 (széles m), 3,89 (dd, J = 6,3, 13,4 Hz), 3,69 (s), 3,54 ···· · · · · · 4 · • · · · ·
-93 (széles d, J = 6,5 Hz), 3,29 (széles), 3,88 (széles s), 2,80-2,89 (m),
2,51 (széles), 2,42 (m), 2,28 (m), 2,10 (m), 2,04 (s), 1,97 (m), 1,78 (m), 0,97 (d, J = 6,8 Hz), 0,92 (d, J = 6,8 Hz).
88. példa
A PA 141 vegyület előállítása 'η-NMR (CD3OD) δ (ppm): 5,75 (dd, J = 9,2, 15,6 Hz), 5,66 (dd, J = 7,4,
15,5 Hz), 4,71 (dd, J = 4,4, 9,8 Hz), 3,89 (q, J = 6,5 Hz), 3,80 (d, J = = 4,7 Hz), 3,73 (s), 3,06 (d, J = 7,2 Hz), 2,88 (dd, J = 6,1, 14,2 Hz),
2,84 (dd, J = 6,2, 14,1 Hz), 2,63 (ddd, J = 5,4, 7,6, 13,0 Hz), 2,54 (dt, J = 13,6, 7,6 Hz), 2,41 (m), 2,20 (m), 2,09 (s), 2,02 (m), 1,81 (o, J = = 6,3 Hz), 1,66 (m), 1,36 (m), 1,02 (d, J = 6,9 Hz), 0,99 (d, J = 7,0 Hz), 0,96 (d, J = 6,6 Hz), 0,91 (d, J = 6,8 Hz).
89. példa
Az R002E bróm-olefinek előállítása
3,6 g (20 mmol) L-(-)-a-hidroxi-p-fenil-propionsav-metil-észter és
8,24 g (41 mmol) 1,3-dibróm-propén 60 ml acetonitrillel készült oldatához argongáz alatt, szobahőmérsékleten 250 mg (10,4 mmol) ntárium-hidridet adunk. Az elegyhez a 2., 6. és 20. órában egyenként további 650 mg (27 mmol) nátrium-hidridet adagolunk. Az utolsó nátrium-hidrid adagolás után 5 órával végzett VRK vizsgálat szerint (kifejlesztés 1 : 4 arányú etil-acetát-hexán-eleggyel) a kiinduló anyag teljesen elfogyott. A kapott bama elegyet tömény konyhasóoldattal elbontjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton száritjuk, és bepároljuk. így 5,7 g nyers tennéket kapunk, amelyet FC eljárással tisztítunk, az eluálást etil-acetát és hexán 1 : 9 arányú elegyével végezzük, így 3,68 g (62 %) kívánt bróm-olefint kapunk, amely a cisz- és transz-olefinek mintegy 1 : 1 arányú keveréke. Az olefin-izomerek elválasztása kimerítő kromatográfiás úton valósítható meg. Ennek során 136 mg (3 %) alkin• · · · · ···· ···· · · · • · · · ·
-94vegyület is izolálható, amely a kívánt bróm-olefinekből eliminációs reakcióval keletkezik.
]H-NMR (CDC13) δ (ppm) cisz-izomer: 7,31-7,22 (m), 6,24 (m), 6,13 (m),
4,23 (m), 4,13-4,09 (m), 3,74 (s), 3,1-2,9 (m).
’H-NMR (CDC13) δ (ppm) transz-izomer: 7,33-7,21 (m), 6,20-6,10 (m),
4,1-4,0 (m), 3,80 (dd, J == 5,6, 13,2 Hz), 3,73 (s), 3,09-2,95 (m). ‘H-NMR (CDC13) δ (ppm) alkin: 7,31-7,22 (m), 4,38 (dd, J = 5,1, 7,6 Hz),
4,26 (dd, J = 2,4, 16,1 Hz), 4,15 (dd, J = 2,4, 16,1 Hz), 3,72 (s), 3,1-3,0 (m), 2,39 (t, J = 2,4 Hz).
90. példa
Az R003E alkoholok előállítása
2,533 g (4,7 mmol) R002E bróm-olefinek (a transz-izomer némi túlsúlyban, a cisz : transz arány 2 : 3) és 3,9 g (15,9 mmol) R015D aldehid keverékét 250 ml térfogatú, keverővei felszerelt lombikban vákuumban 2 órán át szobahőmérsékleten szárítjuk, utána argonatmoszféra alá helyezzük. Kanülön át, argongáznyomás alatt 130 ml, kalcium-hidridről frissen desztillált dimetil-szulfoxidot (DMSO) adunk hozzá. Az elegyet száraz fülkébe helyezzük, majd keverés közben 9 g (73 mmol) CrCl2-t és 90 mg (0,32 mmol) Ni(COD)2-t adunk hozzá. Az így kapott elegyet további 3 napon át keverjük, utána ammónium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A kapott 5,95 g nyers terméket FC eljárással tisztítjuk, eluálásra etil-acetát és hexán 1 : 3 arányú elegyét alkalmazzuk, s így a kívánt R003E alkoholokat 2,51 g (64 %) hozammal kapjuk; e termék a diasztereomerek 1 : 2,3 arányú keveréke.
Úgy látszik, hogy mindkét diasztereomer transz-olefint tartalmaz. Továbbá, transz-termékek hasonló keverékeit kapjuk a kiinduló bróm-olefinek konfigurációjára való tekintet nélkül.
• ·
-951 H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,3-7,2 (m), 5,7-5,6 (m), 4,45 (széles m), 4,34 (széles m), 4,15-4,0 (m), 3,85 (m), 3,72 (s) és 3,71 (s) (arány = = 1 : 2,3), 3,07-2,99 (m), 2,86 (m), 1,78 (s) és 1,76 (s), 1,50 (s) és 1,46 (s).
91. példa
Az R004E trifluor-acetátok előállítása
2,40 g (5,16 mmol) R003E alkohol és 80 ml metilén-klorid oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten 5,56 g (26,5 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet és 3,96 g (39,2 mmol) trietil-amint adagolunk. Az elegyet 3-4 órán át keverjük, majd tömény sóoldattal elbontjuk, a metilén-kloridot bepárlással eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 5,6 g nyers terméket kapunk, amelyet FC eljárással tisztítunk. Az eluálást etil-acetát és hexán 1 : 3 arányú elegyével végezve 2,53 g (87 %) R004E trifluor-acetátot kapunk, amely diasztereomer keverék.
1 H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,3-7,2 (m), 5,83 (m), 5,72 (m), 5,65 (m), 4,55 (széles m), 4,2-4,0 (m), 3,85 (széles m), 3,73 (s) és 3,70 (s) (1 : 2,3 arányban), 3,11-2,95 (m), 2,75 (m), 1,76-1,63 (m), 1,47 (s) és 1,45 (s).
92. példa
Az R005E észter előállítása
Keverőberendezésben elhelyezett 1,84 g (20,5 mmol) réz(I)-cianidot melegítőpisztollyal vákuumban 10 percig hevítünk, majd 150 ml frissen desztillált THF-t adunk hozzá injekciós fecskendővel, és az így kapott szuszpenziót -60 °C-ra hűtjük. Ekkor 18 ml (36 mmol) 2 molos, éteres izo-propil-magnézium-kloridot fecskendezünk be, és az elegyet 10 percig keverjük. Ezután a szárazjeges fürdőt jég-víz hűtőfürdővel cseréljük ki, és a
-96keverést további 1,5 órán át folytatjuk. Eközben a reakcióelegy igen sötét színt ölt.
A fentebb készített elegyet -78 °C-ra hűtjük, és 6 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,26 g (4,03 mmol) R004E trifluor-acetátok 20 ml frissen desztillált THF-nal készült oldatát. A reakcióelegyet 20 perc múlva telített, vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. így 2,1 g nyers terméket kapunk. FC eljárással végzett tisztítás után (aminek során az eluálást 8 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük) 1,638 g (50 %) kívánt R005E észtert kapunk, amely - a HPLC elemzés alapján - diasztereomerek 93 : 7 arányú keveréke.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,27-,720 (m), 5,6 (dd, J = 7,3, 15,1 Hz), 5,42 (m), 4,75 (széles s), 4,0 (dd, J = 4,8, 8,2 Hz), 3,71 (s), 3,58 (dd, J = = 6,2, 9,0 Hz), 3,25-3,15 (m), 3,0-2,9 (m), 2,51 (m), 2,05 (m), 1,77 (s),
1,70 (m), 1,45 (s), 0,79 (d, J = 7,2 Hz), 0,77 (d, J = 6,9 Hz).
93. példa
Az R006E sav előállítása
694 mg (1,41 mmol) R005E inetil-észter és 20 ml dioxán oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 19 ml 0,78 molos lítium-hidroxid-oldatot (14,4 mmol) adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet éjszakán át keverjük, amíg a VRK vizsgálat igazolja, hogy a kiinduló anyag teljesen elreagált. Az oldatot 0,5N sósavoldattal savanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott nyers terméket FC eljárással tisztítjuk, az eluálást metanol és etil-acetát 1 : 4 arányú elegyével végezzük, s így 646 mg (96 %) kívánt R006E savat kapunk.
’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,25-7,15 (m), 5,55 (m), 5,33 (dd, J = 9,1, 15,0
Hz), 4,65 (széles m), 3,92 (m), 3,66 (m), 3,21 (m), 3,19-3,03 (m), 2,84 ········· · · <
• · · · »
-97(m), 2,40 (m), 1,97 (m), 1,72 (s), 1,71 (s), 1,51 (m), 1,41 (s), 0,74 (d,
J = 6,6 Hz), 0,71 (d, J = 6,7 Hz).
94. példa
Az R007E terc-butil-észter előállítása mg (0,14 mmol) R006E sav, 40,6 mg (0,17 mmmol) metionin-(t-butil)-észter hidroklorid, 45 mg (0,23 mmol) EDC, 21,7 mg (0,16 mmol) HOBT keverékét keverőrúddal ellátott lombikban vákuumban 15 percig szárítjuk, majd injekciós tűvel 4,5 ml DMF-t és 19,2 mg (0,19 mmol) N-metil-morfolint adunk hozzá. Az így kapott elegyet 18 órán át keverjük, majd etil-acetát és tömény sóoldat között megoszlatjuk. A szerves fázist előbb tömény sóoldattal, utána 2 pH-értékű foszfát-pufferoldattal, végül vízzel mossuk. Az egyesített szerves kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. Az így kapott 110 mg halványsárga olajat FC eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és hexán 3 : 7 arányú elegyével végezzük, így kvantitatív hozammal kapjuk a kívánt R007E t-butil-észtert.
]H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,23-7,13 (m), 6,95 (d, J = 7,8 Hz), 5,65 (dd,
J = 7,1, 14,7 Hz), 5,45 (széles m), 4,78 (széles m), 4,48 (in), 3,93 (dd,
J = 3,4, 6,3 Hz), 3,54 (dd, J = 5,4, 8,6 Hz), 3,34 (dd, J = 6,9, 8,9 Hz),
3,22 (dd, J = 5,9, 11,4 Hz), 3,10 (dd, J = 3,4, 13,9 Hz), 2,89 (dd, J = = 6,7, 13,9 Hz), 2,55 (d, J = 11,5 Hz), 2,03 (s), 1,9-1,6 (m), 1,85-1,50 (m), 1,75(s), 1,45 (s) és 1,43 (s), 0,86-0,71 (m).
95. példa
Az R008E diszulfid előállítása
47,2 mg (0,071 mmol) R007E t-butil-észter és 1,2 ml 20 : 2 : 1 arányú ecetsav-dimetil-formamid-víz elegy keverékéhez 0 °C hőmérsékleten
11,7 mg (0,093 mmol) (metoxi-karbonil)-szulfenil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, utána 1 órán át keverjük. Valamennyi
-98oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a nyers maradékot preparatív, fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk. így 41,5 mg (81 %) kívánt R008E diszulfidot kapunk.
’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,3-7,2 (m), 7,06 (d, J = 7,8 Hz), 5,58-5,41 (m),
5,18 (széles m), 4,54 (m), 4,51 (széles m), 3,99 (dd, J = 3,5, 7,0 Hz),
3,89 (s), 3,54 (dd, J = 5,0, 9,2 Hz), 3,40 (m), 3,14 (dd, J = 3,4, 14,1 Hz), 3,01 (széles m), 2,91 (dd, J ( 7,1, 14,1 Hz), 2,20-1,90 (m), 2,04 (s), 1,90-1,65 (m), 1,46 (s), 0,82 (d, J = 6,8 Hz), 0,79 (d, J = 6,7 Hz).
96. példa
Az R009E tiol előállítása
Az R008E diszulfid 33 mg (0,046 mmol) tömegét 0,8 ml THF és mg (1,48 mmol) víz elegyében oldjuk, és 81,2 mg (0,040 mmol) tri(n-butil)-foszfínt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot 2,5 ml acetonitrilben oldjuk, és preparatív, fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk. így 25,7 mg (89 %) kívánt R009E tiolt kapunk.
*H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,34-7,14 (m), 6,99 (d, J = 8,3 Hz), 5,47 (dd, J = 8,6, 15,4 Hz), 5,34 (dd, J - 5,5, 15,4 Hz), 4,93 (d, J = 8,6 Hz), 4,51 (m), 4,31 (széles m), 3,95 (dd, J = 3,5, 6,7 Hz), 3,52 (dd, J = 4,9, 9,2 Hz), 3,38 (m), 3,12 (dd, J = 3,4, 13,9 Hz), 2,89 (dd, J = 6,8, 14,0 Hz), 2,69-2,67 (m), 2,20-1,90 (m), 2,12 (s), 1,81 (m), 1,66 (m), 1,45 (széles s), 0,82 (d, J = 6,9 Hz), 0,80 (d, J = 8,5 Hz).
97. példa
A PEPII vegyület előállítása ]H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,98 (d, J - 8,1 Hz), 7,18-7,28 (m), 5,84 (dd, J - 9,5, 15,9 Hz), 5,47 (dd, J = 7,9, 15,5 Hz), 4,61 (m), 4,02 (dd, J = 4,4, 7,0 Hz), 3,82 (q, J = 6,7 Hz), 3,72 (s), 3,61 (dd, J = 4,7, 9,3 Hz),
3,45 (dd, J = 6,9, 9,2 Hz), 3,06 (dd, J = 4,2, 14,0 Hz), 2,79 (dd, J =
-99= 6,0, 14,1 Hz), 2,70 (dd, J = 6,3, 14,1 Hz), 2,26 (m), 2,14 (m), 2,03 (s), 1,91 (m), 1,73 (o, J = 6,7 Hz), 0,87 (d, J = 6,9 Hz), 0,84 (d, J = 6,7
Hz).
98. példa
A PE021 vegyület előállítása mg (0,0208 mmol) R009E tiolt vákuumban megszárítunk, majd 0 °C hőmérsékleten argongáz alatt 0,76 ml TFA-t és 0,24 ml trietil-szilánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot 2 ml acetonitrilben oldjuk, és preparatív, fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk. így 10,6 mg (84 %) tiszta PE021 vegyületet kapunk. ThNMR (CD3OD) δ (ppm): 7,85 (d, J - 8,1 Hz), 7,15-7,28 (m), 5,85 (dd,
J = 9,1, 15,4 Hz), 5,47 (dd, J = 7,7, 15,5 Hz), 4,56 (dd, J = 4,6, 8,2
Hz), 4,02 (dd, J = 4,1, 7,1 Hz), 3,81 (q, J = 3,81 Hz), 3,61 (dd, J = 4,6,
9,3 Hz), 3,47 (dd, J = 6,8, 9,3 Hz), 3,08 (dd, J = 4,0, 14,0 Hz), 2,92 (dd, J = 7,2, 14,1 Hz), 2,78 (dd, J = 6,0, 14,2 Hz), 2,69 (dd, J = 6,4,
14,2 Hz), 2,27 (m), 2,03 (s), 1,90 (m), 1,73 (o, J = 6,8 Hz), 0,87 (d, J = = 6,8 Hz), 0,84 (d, J = 6,7 Hz).
99. példa
A PE031 vegyület előállítása ’H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,95 (d, J = 8,0 Hz), 7,20-7,30 (m), 5,85 (dd,
J = 9,2, 15,6 Hz), 5,47 (dd, J - 7,8, 15,4 Hz), 4,56 (rn), 4,04 (dd, J = = 4,2, 7,0 Hz), 3,82 (q, J = 6,6 Hz), 3,63 (dd, J = 4,7, 9,3 Hz), 3,47 (dd, J = 7,0, 9,3 Hz), 3,09 (dd, J = 4,1, 14,1 Hz), 2,96 (m), 2,93 (s),
2,76-2,84 (m), 2,70 (dd, J = 6,3, 14,1 Hz), 2,32(m), 2,11 (m), 1,73 (o,
J = 5,8 Hz), 0,87 (d, J = 6,9 Hz), 0,84 (d, J = 6,7 Hz).
100. példa
A PE041 vegyület előállítása
Kis tömegű (3,0 mg, 0,0051 mmol) PE201 mintát CD3OD-ban oldva • ·
- 100 szobahőmérsékleten környezeti oxigénnel oxidálunk, majd az oldatot bepároljuk, és a maradékot preparatív, fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk, így 1,18 mg (40 %) PE041 származékot kapunk.
’H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,18-7,28 (m), 5,94 (dd, J = 9,1, 15,5 Hz),
5,53 (dd, J = 7,6, 15,6 Hz), 4,51 (dd, J = 4,6, 8,0 Hz), 4,05 (q, J = 7,1 Hz), 3,98 (dd, J = 4,0, 7,2 Hz), 3,56 (dd, J = 4,4, 9,4 Hz), 3,50 (dd, J = = 5,8, 9,3 Hz), 3,06 (m), 2,91 (dd, J = 7,2, 14,0 Hz), 2,30 (ddd, J = = 5,3, 8,6, 13,9 Hz), 2,22 (dd, J = 8,0, 13,2 Hz), 2,06 (m), 2,03 (s),
1,91 (m), 1,76 (o, J = 6,8 Hz), 0,86 (d, J = 6,8 Hz), 0,81 (d, J = 6,7 Hz).
MS (FAB; M/Z, viszonylagos intenzitás): 937 (Ρ + 1, 100).
101. példa
A PE051 vegyület előállítása 'η-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,12 (d, J = 8,1 Hz), 7,19-7,29 (m), 5,71 (dd, J = 9,2, 15,6 Hz), 5,45 (dd, J = 7,7, 15,6 Hz), 4,61 (m), 4,00 (dd, J = = 4,7, 7,3 Hz), 3,81 (q, J = 6,7 Hz), 3,71 (s), 3,52 (dd, J = 7,7, 15,6 Hz), 3,44 (dd, J = 5,5, 9,1 Hz), 3,04 (dd, J = 4,5, 13,9 Hz), 2,91 (dd, J = 7,4, 13,9 Hz), 2,81 (dd, J = 7,0, 14,2Hz), 2,76 (dd, J = 7,2, 13,2 Hz), 2,29 (m), 2,04 (s), 1,92 (m), 1,88 (o, J = 6,5 Hz), 0,91 (d, J = 6,8 Hz), 0,81 (d, J = 6,8 Hz).
102. példa
A PE061 vegyület előállítása 'η-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,07 (d, J = 8,1 Hz), 7,20-7,30 (m), 5,84 (dd, J = 9,2, 15,5 Hz), 5,47 (dd, J = 7,8, 15,5 Hz), 4,59 (m), 4,04 (dd, J = 4,4, 7,0 Hz), 3,82 (q, J = 6,6 Hz), 3,74 (s), 3,63 (dd, J = 4,8, 9,3 Hz),
3,46 (dd, J = 6,9, 9,2 Hz), 3,08 (dd, J = 4,3, 14,1 Hz), 2,93 (s), 2,77-2,84 (m), 2,71 (dd, J = 6,1, 14,0 Hz), 2,30 (m), «2,1 (m), 1,74 (o, J = = 6,7 Hz), 0,87 (d, J = 6,9 Hz), 0,84 (d, J = 6,8 Hz).
- 101 103. példa
Az R001T brómszármazék előállítása
2,96 g (8,92 mmol) szén-tetrabromid 25 ml metilén-kloriddal készült oldatához 5 °C hőmérsékleten 2,30 g (8,78 mmol) trifenil-foszfint adunk. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, eközben színe sötétsárgára vált. Ekkor 1,281 g (3,89 mmol) R019D alkohol és 15 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a reakcióelegy színe megvilágosodik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 30 percig keverjük. Ebben az időpontban a VRK vizsgálat szerint (aminek során a kifejlesztést 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük) a végtermékké való átalakulás még nem teljes. Ezért 1,08 g (4,12 mmol) trifenil-foszfint és 1,41 g (4,25 mmol) szén-tetrabromidot adunk hozzá a teljes konverzió céljából; ekkor az elegy színe sötétsárgára változik vissza. Másnapig keverjük, utána a reakcióelegyet vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot FC eljárással tisztítjuk, az eluálást 5 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük, s így színtelen olaj alakjában 1,438 mg (92 %) R001T bromidot kapunk.
’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 5,69 (dd, J = 7,2, 15,2 Hz), 5,48 (széles s), 4,84 (széles s), 3,47 (dd, J = 5,3, 9,9 Hz), 3,40 (dd, J = 7,1, 9,9 Hz), 3,29 (dd, J = 6,0, 11,7 Hz), 2,60 (d, J = 11,7 Hz), 2,14 (m), 1,82 (m), 1,46 (s), 0,92 (d, J = 6,7 Hz), 0,88 (d, J = 6,7 Hz).
104. példa
Az R002T tioacetát előállítása
251 mg (0,64 mmol) R001T bromid (brómszármazék) és 1 ml DMF oldatához 146 mg (1,28 mmol) kálium-tioacetátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ebben az időpontban a VRK vizsgálat szerint a konverzió teljes. (A VRK-n a kifejlesztést 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük.) A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a
- 102 maradékot FC eljárással tisztítjuk (az eluálást 5 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük). így 272 mg (100 %) sárga, olajszerü R002T tioacetátot nyerünk.
'll-NMR (CDC13) δ (ppm): 5,62 (dd, J = 6,8, 14,0 Hz), 5,38 (széles s), 4,8 (széles s), 3,26 (dd, J = 5,7, 12,0 Hz), 3,09 (dd, J = 5,3, 13,4 Hz), 2,78 (dd, J = 9,6, 13,9 Hz), 2,56 (d, J = 13,4 Hz), 2,30 (s), 1,98 (m), 1,76 (s), 1,44 (s), 0,91 (d, J = 6,7 Hz), 0,87 (d, J = 6,7 Hz).
105. példa
Az R003T tiol előállítása
124 mg (0,3 mmol) R002T tioacetát 2 ml, argonnal gázmentesített metanollal készült oldatához 170 mg (0,6 mmol) lángon szárított kálium-karbonátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd a reakcióelegyet 2,0 pH-ra savanyítjuk 0,lN sósavoldattal, és etil-acetáttal extraháljuk. A VRK elemzés szerint (ahol a kifejlesztést 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük) diszulfid nem képződött. Az egyesített szerves kivonatot sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers tennéket FC eljárással tisztítjuk (az eluálást 2 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük), s így 79 mg (72 %) szabad R003T tiolt kapunk színtelen olaj alakjában.
’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 5,56 (dd, J = 6,8, 15,3 Hz), 5,37 (széles m),
4,86 (széles s), 3,29 (dd, J = 6,1, 11,7 Hz), 2,60 (d, J = 11,4 Hz), 2,51 (m), 1,95 (in), 1,76 (s), 1,45 (s), 0,90 (d, J = 6,7 Hz), 0,86 (d, J = 6,7
Hz).
106. példa
Az R008T mezilát előállítása
0,5 g (2,76 mmol) 2-(S)-hidroxi-3-fenil-propionsav-metil-észter és 10 ml metilén-klorid oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,616 ml (4,42 mmol)
- 103 trietil-amint adunk, majd 0,32 ml (4,14 mmol) mezil-kloridot csepegtetünk hozzá. Tíz perc múlva a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az ezen időpontban végzett VRK vizsgálat (ahol a kifejlesztést 10 % dietil-étert tartalmazó metilén-kloriddal végezzük) jelzi, hogy a konverzió teljes. A reakcióelegyet 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldat és 100 ml metilén-klorid között megoszlatjuk, és utána metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot tömény sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott nyers terméket FC eljárással tisztítjuk, az eluálást 10 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük, így 614 mg (86 %) színtelen, olajszerü, kívánt R008T mezilátot nyerünk.
’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,2-7,4 (m), 5,17 (dd, J = 4,2, 8,9 Hz), 3,80 (s),
3,30 (dd, J = 4,1, 14,4 Hz), 3,13 (dd, J = 8,9, 14,4 Hz), 2,77 (s).
107. példa
Az R004T metil-észter előállítása
168 mg (0,502 mmol) R003T tiol és 260 mg (1,0 mmol) R008T mezilát 5 ml, argonnal gázmentesített metanollal készült oldatához 138 mg (1,0 mmol) lángon szárított kálium-karbonátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ekkor a VRK vizsgálat (ahol a kifejlesztést 30 % etil-acetátot tartalmazó hexános eleggyel végezzük) jelzi, hogy kiinduló anyagként használt R003T tiol már nincsen a reakcióelegyben. A reakcióelegyet 0,lN sósavoldattal elbontjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot tömény sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers terméket FC eljárással tisztítjuk, az eluálást 5 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük, s így 96 mg (39 %) színtelen, olajszerü R004T metil-észterhez jutunk.
• ·
- 104 llLNMR (CDC13) δ (ppm): 7,18-7,30 (m), 5,63 (dd, J = 6,8, 15,2 Hz), 5,38 (széles s), 3,67 (s), 3,66 (s), 3,48 (m), 3,25 (m), 3,18 (m), 2,94 (m),
2,71 (m), 2,57 (m), 2,0 (m), 1,58 (s), 1,44 (s), 0,85 (m).
108. példa
Az R005T sav előállítása mg (0,189 mmol) R004T metil-észter és 1 ml dioxán oldatához 45 mg (1,89 mmol) lítium-hidroxid 1 ml vízzel készült oldatát adjuk, és a reakcióelegyet éjszakán át erélyesen keverjük. Az ezen időpontban végzett VRK vizsgálat (a kifejlesztést 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezve) jelzi, hogy az R004T kiinduló metil-észter teljesen elfogyott. A reakcióelegyet 2,0 pH-ra savanyítjuk 0,lN sósavoldattal, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így az R005T savat tiszta, olajszeru termékként 98 mg (100 %) hozammal kapjuk. E nyers termék a következő reakcióban közvetlenül, tisztítás nélkül felhasználható.
‘H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,20-7,30 (m), 5,55 (dd, J = 6,3, 15,2 Hz), 5,35 (széles m), 4,87 (széles m), 3,45 (m), 3,23 (m), 3,18 (m), 2,92 (m),
2,68 (m), 2,56 (m), 1,97 (széles m), 1,76 (s), 1,65 (m), 1,45 (s), 0,86 (d, J = 6,7 Hz), 0,83 (d, J = 6,8 Hz).
109. példa
Az R006T metil-észter előállítása mg (198 pmol) R005T sav, 48 mg (238 pmol) metionin-metil-észter hidroklorid, 57 mg (297 pmol) EDC, 28 mg (208 μιηοΐ) HOBT, 23 μιηοΐ (208 μιηοΐ) NMM és 2 ml DMF oldatát szobahőmérsékleten, éjszakán át keverjük, majd a reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 2 x 50 ml vízzel, utána 50 ml 7,2 pH-értékű foszfát-pufferoldattal, végül 50 ml tömény sóoldattal egyszer mossuk. Az egyesített szerves kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 106 mg (78 %) *··· ···· » ·
- 105színtelen, olaj szerű R006T metil-észtert nyerünk. E nyers tennék a következő reakcióban közvetlenül, további tisztítás nélkül felhasználható.
1 H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,18-7,30 (m), 7,20 (m), 5,6 (m), 5,34 (széles
m), 4,8 (széles s), 3,73 (s), 3,72 (s), 3,55 (m), 3,43 (t, J = 7 Hz), 3,23 (m), 3,02 (dd, J = 7,5 Hz), 2,92 (m), 2,66 (td, J = 13,5, 5 Hz), 2,54 (m), 2,46 (m), 2,32 (m), 2,05 (s), 2,03 (s), 1,76 (s), 1,44 (s), 0,83 (m).
110. példa
Az R007T diszulfid előállítása mg (95,47 pmol) R006T tiazolidinvegyületnek 1 ml ecetsav, 0,1 ml DMF és 0,05 ml víz elegyével készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 8,4 pl (93,56 pmol) (metoxi-karbonil)-szulfenil-kloridot csepegtetünk. A keverést 0 °C hőmérsékleten még 25 percig folytatjuk, utána az elegyet szobahőmérsékleten 5 percig keverjük. Ebben az időpontban végzett fordított fázisú HPLC vizsgálat (aminek során a gradiens elúciót 5 % acetonitril-vízben oldott 0,15 % TFA-val kezdjük, és 0,15 % TFA-t tartalmazó acetonitrillel fejezzük be, időtartama 30 perc) jelzi, hogy a kiinduló anyagként használt R006T anyag teljesen eltűnt. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és preparatív, fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk. így 59 mg (90 %) színtelen, olajszerű R007T diszulfidot kapunk.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,00-7,28 (m), 5,44 (m), 5,38 (széles m), 5,17 (széles m), 4,66 (m), 4,39 (széles m), 3,90 (s), 3,73(s), 3,55 (q, J = 6,5
Hz), 3,42 (t, J = 10 Hz), 3,26 (m), 3,02(m), 2,91 (q, J = 8 Hz), 2,67 (m), 2,49 (m), 2,33 (m), 2,05 (s), 2,03 (s), 1,93 (m), 1,67 (m), 1,45 (s),
0,854 (d, J = 6,7 Hz), 0,847 (d, J = 6,7 Hz), 0,812 (d, J = 6,7 Hz),
0,802 (d, J = 6,8 Hz).
111. példa
A PT011 vegyület előállítása mg (85,63 pmol) R007T diszulfid 2 ml THF-nal és 0,1 ml vízzel ···· · · · · · • ·
- 106 készült oldatához 0,107 ml (0,428 mmol) tri(n-butil)-foszfmt adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ebben az időpontban a fordított fázisú HPLC vizsgálat (az eluálást gradiens módon 0,15 % TFA-t tartalmazó 5 % acetonitril-vízzel kezdjük, és 0,15 % TFA-t tartalmazó acetonitrillel fejezzük be; időtartama 30 perc) jelzi, hogy a termék irányában a konverzió teljes. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a nyers maradékot 1 ml trietil-szilánban oldjuk, 3 ml TFA-t adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ebben az időpontban végzett fordított fázisú HPLC (aminek során az eluálást gradiens módon 0,15 % TFA-t tartalmazó 5 % acetonitril-vízzel kezdjük és 0,15 % TFA-t tartalmazó acetonitrillel fejezzük be; időtartama 30 perc) jelzi a teljes átalakulást a tennék irányában. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és preparatív, fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk. Egy kromatográfiás tisztítás után a végtennék még tri(n-butil)-foszfin megmaradt mennyiségét tartalmazza, s ez második tisztítást tesz szükségessé. így 8,1 mg (15 %) hozammal kapjuk a PT011 vegyületet fehér, szilárd alakban acetonitril és víz 2 : 1 arányú elegyéből végzett liofilizálás után; e kapott termék diasztereomerek keveréke.
'η-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,17-7,28 (m), 5,71 (dd, J = 9,2, 15,4 Hz),
5,43 (dd, J = 7,8, 15,7 Hz), 4,50 (m), 3,83 (q, J = 6,8 Hz), 3,70 (s),
3,64 (s), 3,6 (m), 3,16 (dd, J = 8,5, 13,8 Hz), 3,02 (dd, J = 10,6, 13,2 Hz), 2,65-2,95 (m), 2,61 (dd, J = 9,4, 11,9 Hz), 2,47 (m), 2,39 (in), 2,1 (m), 2,05 (s), 1,97 (s), 1,95 (m), 1,75 (m), 0,96 (d, J = 6,8 Hz), 0,94 (d, J = 6,9 Hz), 0,92 (d, J = 6,9 Hz), 0,89 (d, J = 6,8 Hz).
112. példa
Az R002M metil-észter előállítása
50,67 g (305,0 mmol) 5-formil-szalicilsavat szobahőmérsékleten
1,0 liter metanolban oldunk, 10 ml tömény kénsavat adunk hozzá, és a re·*·· ···· * * ·
- 107akcióelegyet visszafolyató hűtővel, nitrogéngáz alatt, 24 órán át forraljuk, z
majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, s utána bepároljuk. így nedves, szilárd terméket kapunk, melyhez 200 ml vizet, 10 ml metanolt és 600 ml etil-acetátot adunk. A fázisok elkülönítése után az etil-acetátos fázist rendre előbb 200 ml vízzel, utána 3 x 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 200 ml vízzel, végül 2 x 200 ml telített konyhasóoldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, kálium-karbonáton szűrjük, bepároljuk. A szilárd maradékot metanol és víz 1 : 1 térfogatarányú forró elegyéből (ehhez 1,0 litert veszünk mindkét komponensből) kristályosítjuk, s így drapp színű tűket kapunk, amelyeket szűréssel gyűjtünk össze, metanol és víz 1 : 1 térfogatarányú elegyével mosr suk, és vákuumban szárítjuk. így 35,51 g (64 %) R002M észtert kapunk sárgásdrapp tűk alakjában, amelyeknek erős gaultériaolaj-illatuk van \Piscopo és munkatársai: Farmaco 46, 669-676 (1991)]. Kz NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
1 H-NMR (CDC13) δ (ppm): 11,38 (s), 9,88 (s), 8,38 (d, J = 2,2 Hz), 8,00 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,10 (d, J = 8,6 Hz), és 4,10 (s).
113. példa
Az R003M triflátvegyület előállítása
35,31 g (196,0 mmol) R002M észtert szobahőmérsékleten (nitrogéngáz alatt) száraz piridinben oldunk, és az oldatot jegesvíz fürdőben 0 °C-ra hűtjük. Ezután 15-20 perc alatt 39,0 ml (232 mmol) trifluor-metánszulfonsav-anhidridet adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on 3 órán át keverjük, majd a fürdőt eltávolítjuk, és az oldatot 3 órán át tovább keverjük. Ezután a reakcióelegyet 1000 ml dietil-éterrel hígítjuk, és rendre először x 200 ml vízzel, utána 3 x 150 ml 10 %-os sósavoldattal, 150 ml vízzel, végül 2x150 ml telített konyhasóoldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 2 x 200 ml dietil-éterrel visszaextraháljuk, és az így kapott éteres ki···· ···· · • *
- 108vonatokat előbb 200 ml 10 %-os sósavoldattal, utána 100 ml vízzel, végül 100 ml telített konyhasóoldattal mossuk. Az egyesített dietil-éteres fázist vízmentes magnézium-szulfát/kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott barna, folyékony maradékot FC eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és hexán elegyével végezzük, s így 45,49 g (74 %) R003M triflátvegyületet kapunk, amely enyhén sárgás folyadék, és állás közben megszilárdul. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
*H-NMR (CDC13) δ (ppm): 10,09 (s), 8,61 (d, J = 2,2 Hz), 8,17 (dd, J =
2,3, 8,4 Hz), 7,50 (d, J = 8,5 Hz) és 4,02 (s).
19F{ 'H}NMR (CDC13, CFC13 = 0,0) δ (ppm): -73,8 (s).
114. példa
Az R004M aldehid előállítása
46,90 g (150,2 mmol) R003M triflát, 40,42 g (331,5 mmol) benzol-boronsav, 31,34 g (226,8 inmol) kálium-karbonát és 3,4753 g (4,5874 mmol) Pd(CH2Ph)(Cl)(PPh3)2 1000 ml toluollal, argongáz alatt, szobahőmérsékleten készült oldatát 4 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A reakcióelegyet Celite -n át szűrjük és a szűrőréteget etil-acetáttal átmossuk. A szűrletet körülbelül 100-200 ml térfogatra töményítjük, és 600 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az így kapott oldatot rendre előbb 200 ml vízzel, utána 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 200 ml 0,0IN sósavoldattal, 200 ml 7,2 pH-értékű foszfát-pufferral, végül 200 ml telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk derítőszén hozzáadásával, majd szűrjük és bepároljuk. így narancssárga, homokszerű maradékot kapunk, amelyet FC eljárással tisztítunk. Az eluálást etil-acetát és hexán elegyével végezve színtelen, viszkózus folyadék alakjában 34,80 g (96 %) R004M észtert kapunk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
- 109’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 10,09 (s), 8,33 (d, J = 1,8 Hz), 8,05 (dd, J = 1,9, 7,9 Hz), 7,57 (d, J = 7,9 Hz), 7,39-7,47 (m, 3H), 7,32-7,36 (m, 2H) és 3,70 (s, 3H).
115. példa
Az R005M vegyület előállítása
5,8071 g (16,940 mmol) (metoxi-metil)-trifenil-foszfónium-klorid és ml THF 0 °C-ra hűtött szuszpenziójához injekciós fecskendővel 20,0 ml (20,0 mmol) 1,0 molos, tetrahidrofurános kálium-tercier-butanolátot adunk. Az így kapott narancsszínű oldatot 5 percig 0 °C hőmérsékleten, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és utána 0 °C-ra hátjük. Ekkor injekciós fecskendővel 3,2413 g (13,491 mmol) R004M aldehid és 10,0 ml THF elegyét adjuk hozzá fecskendő segítségével. Az így kapott sárga reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Ezután sorrendben előbb kétszer 50 ml 7,2 pH-értékű foszfát-pufferoldattal, utána 50 ml vízzel, 2 x 50 ml telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A folyékony maradékot FC eljárással tisztítva 2,6216 g (72 %) R005M közbenső terméket kapunk színtelen folyadék alakjában, amely a transz-izomernek a cisz-izomerhez viszonyított 1,4 : 1 arányú keveréke. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
1 H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,96 (d, J = 1,9 Hz), 7,76 (dd, J = 1,9, 9,0 Hz),
7,67 (d, J = 1,9 Hz), 7,26-7,41 (m, 5H), 7,15 (d, J = 13,0 Hz), 6,22 (d, J = 7,0 Hz), 5,85 (d, J = 13,0 Hz), 5,27 (d, J = 7,0 Hz), 3,82 (s, cisz izomer), 3,72 (s, transz izomer), 3,63 (s) és 3,63 (s).
116. példa
Az R006M vegyület előállítása
0,582 g (2,168 mmol) R005M közbenső tennéket 28 ml 1,4-dioxán és ml víz elegyében oldunk, és 0,081 g (0,4258 mmol) p-toluolszulfonsavat
- 110• · *· ·· • « · * · »··»···«· · · · « · ·« 6 adunk hozzá. Az oldatot 12 órán át 65 °C hőmérsékleten, utána 5 órán át 75 °C-on, végül 8 órán át 85 °C-on melegítjük, s utána szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, és rendre 50 ml, 7,2 pH-értékű foszfát-pufferral, 50 ml vízzel, végül 50 ml telített konyhasóoldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. Az így kapott viszkózus folyadékot FC eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és hexán elegyével végezzük, s így az R006M közbenső terméket színtelen, viszkózus folyadék alakjában 0,376 g (68 %) hozammal kapjuk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
’ll-NMR (CDC13) δ (ppm): 9,82 (t, J = 2,1 Hz), 7,70 (s), 7,26-7,43 (m, 7H),
3,80 (d, J = 2,0 Hz) és 3,64 (s, 3H).
117. példa
Az R008M vegyület előállítása
25,7009 g (149,7372 mmol) R007M (L-cisztein-metil-észter hidroklorid) 200 ml vízzel készült oldatát 0 °C-ra hűtjük, és 13,01 g (154,9 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot, valamint 21,85 g (158,1 mmol) kálium-karbonátot adunk hozzá. Ehhez az elegyhez 105 ml (203 mmol) 20 tömeg%-os toluolos foszgén oldatot csepegtetünk. Az így kapott oldatot 0 °C-on körülbelül 2 órán át erélyesen keverjük. A fázisokat elkülönítjük, és a vizes fázist bepároljuk. Fehér, szemcsés szilárd anyagot kapunk, amelyet négyszer extrahálunk metilén-kloriddal. Az egyesített metilén-kloridos kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. így 17,6776 g (73 %) R008M közbenső terméket kapunk színtelen folyadék alakjában, amely -20 °C hőmérsékleten állás közben megszilárdul. A cím szerinti vegyület más úton is előállítható E. Falb és munkatársai módszerével [Synth. Commun., 23, 2839-2844 (1993)]. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
♦··· ···
- 111 1 H-NMR (CDC13) δ (ppm): 6,35 (széles s), 4,45 (ddd, J = 0,7, 5,2, 8,2 Hz),
3,83 (s), 3,72 (dd, J = 8,2, 11,4 Hz) és 3,64 (dd, J = 5,0, 11,4 Hz).
118. példa
Az R009M vegyület előállítása
17,6776 g (109,68 mmol) R008M közbenső termék és 200 ml száraz etanol oldatához 0 °C hőmérsékleten 6,0938 g (161,08 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adagolunk nitrogéngáz alatt. A kapott oldatot 0 °C-on 90 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet 30 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk, és ezt követően 30 percig erélyesen keverjük. Szűrés után a kapott szűrletet bepároljuk, így 17,6188 g (121 %) szirupos R009M közbenső tennéket kapunk. Az NMR spektroszkópia a következő jellemző értékeket mutatja: ’H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 3,89-3,95 (m), 3,49-3,63(m) és 3,28 (dd, J = = 5,6, 11,1 Hz)
119. példa
Az R010M vegyület előállítása
17,62 g (132,31 mmol) R009M közbenső tennék és 55 ml piridin 0 °C-ra hűtött oldatához nitrogéngáz alatt 0 °C hőmérsékleten 35,4 g (185,7 mmol) p-toluolszulfonsav-kloridot (tozil-kloridot) adagolunk. A kapott oldatot 4 órán át 0 °C-on, majd szobahőmérsékleten még 2,5 órán át keverjük. A piridint vákuumban eltávolítjuk, a sűrű, iszapszerű maradékot 250 ml metilén-kloriddal hígítjuk, négyszer mossuk 50 ml és egyszer 100 ml 2N vizes sósavoldattal. Az egyesített, vizes mosóoldatokat kétszer 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-klorid fázist előbb 100 ml vízzel, utána 100 ml telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott világosbarna, szilárd terméket körülbelül 100 ml metilén-kloridban oldjuk, és körülbelül 300 ml hexánt adunk hozzá. A kapott oldatot mintegy ···· ···· · • ·
- 112 100 ml térfogatra töményítjük, eközben szilárd anyag válik le, amelyet szűrünk, a csapadékot hexánnal mossuk, vákuumban szárítjuk, s így 28,1163 g (74 %); az R008M közbenső termékre számítva 90 %) R010M közbenső terméket kapunk drapp, szilárd termék formájában. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
'H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,80 (d, J = 8,2 Hz), 7,39 (d, J = 8,2 Hz), 6,20 (széles s), 4,09-4,15 (m), 3,98-4,03 (m), 3,52-3,56 (m), 3,13 (dd, J = = 4,3, 11,5 Hz) és 2,47 (s).
120. példa
Az R011M vegyület előállítása
27,8043 g (96,761 mmol) R010M közbenső terméket, 64,0 g (427 mmol) nátrium-jodidot és 0,420 g (4,99 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot 400 ml acetonban összekeverünk, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett nitrogéngáz védelemben 12 órán át forraljuk, utána szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot 300 ml etil-acetát és 100 ml víz keverékében oldjuk. A fázisok elkülönítése után az etil-acetátos fázist kétszer 75 ml telített nátrium-szulfit-oldattal, majd 100 ml telített konyhasóoldattal mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos kivonatokat egyesítjük, és 50 ml telített konyhasóoldattal mossuk. Az egyesített etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfáttal, színtelenítő aktív szén hozzáadása mellett szárítjuk, és szűrés után a szűrletet bepároljuk. Az így kapott sárgásbarna, szilárd terméket (tömege 22,8106 g, 97 %) FC eljárással tisztítjuk. Az eluálást etil-acetát és hexán elegyében végezve 17,2634 g (74 %) fehér, kristályos ROHM közbenső terméket kapunk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
1 H-NMR (CDC13) δ (ppm): 6,51 (széles s), 4,05-4,10 (m), 3,61 (dd, J = 7,5,
11,4 Hz) és 3,24-3,37 (m).
···· ···· ·
-113 121. példa
Az R012M vegyület előállítása
16,2294 g (66,7712 mmmol) R011M közbenső terméket 88,27 g (336,5 mmol) trifenil-foszfinnal és 30 ml DMF-dal egyesítünk, és a keveréket 42 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Szobahőmérsékletre hűtés után a DMF-ot vákuumban eltávolítjuk, és a félszilárd lepárlási maradékot ismételten dietil-éterrel mossuk a trifenil-foszfin eltávolítására, majd FC eljárással tisztítjuk. Az eluálást metanol és kloroform elegyével végezve szürkésfehér, szilárd terméket kapunk, amelyet vákuumban 80 °C hőmérsékleten szárítva 28,55 g (85 %) R012M közbenső termékhez jutunk sárgásbarna, szilárd termék alakjában. Az NMR spektroszkópia és az optikai forgatóképesség jellemző értékei az alábbiak:
’H-NMR (CD3OD/D2O) δ (ppm): 7,74-7,95 (m), 4,81 (széles s), 4,39-4,46 (m), 3,83-4,02 (m), 3,49-3,54 (m) és 2,98 (dd, J = 3,6, 8,1 Hz).
’^CfH} NMR (CD3OD/D2O) δ (ppm): 178,3, 137,5, 135,4 (d, J = 10,2
Hz), 132,5 (d, J = 12,7 Hz), 119,4 (d, J = 86,9 Hz), 52,0, 37,9 (d, J = = 7,3 Hz) és 28,7 (d, J = 52,1 Hz).
31P{ ’H} NMR (CD3OD/D2O) δ (ppm): 24,0 (s).
[ct]24589 = +18,39 (c = 0,0255, MeOH).
Elemanalízis a C22H21INOPS összegképletre:
számított: C % = 52,29, H % = 4,19,1 % = 25,11, N % = 2,77, S % = 6,34; talált: C % = 52,30, H % = 4,20,1 % - 25,81, N % = 2,81, S % = 6,26.
122. példa
Az R013M vegyület előállítása
0,7720 g (1,5277 mmol) R012M közbenső terméket 7 ml száraz THF-ban szuszpendálunk, és körülbelül -42 °C-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz előbb injekciós fecskendővel 0,600 ml (1,52 mmol) hexános n-butil-lítium-oldatot, majd 1,52 ml (1,52 mmol) tetrahidrofurános LiHMDS oldatot
- 114adunk. Az így kapott narancsvörös oldatot -42 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 0,3755 g (1,4767 mmol) R006M közbenső tennék 2 ml THF-nal készült oldatát adjuk hozzá injekciós fecskendőn át, és a fecskendőt kétszer 0,5 ml THF-nal öblítjük. A reakcióelegyet -42 °C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 1,75 órán át keverjük, és utána 5 ml telített ammónium-klorid-oldattal elbontjuk. 150 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel hígítjuk, és elválasztás után az etil-acetátos fázist sorrendben előbb 7,2 pH-értékű 50 ml foszfát-pufferral, utána 2 x 50 ml telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott narancsszínű olajat FC eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük, s így 0,1589 g cisz R013M közbenső terméket és 0,2341 g transz R013M közbenső terméket kapunk színtelen olajok alakjában. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
cisz R013M vegyület:
'H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,60 (s), 7,26-7,42 (m), 5,92 (széles s), 5,87 (dt, J = 7,8, 10,5 Hz), 5,70 (látszólag t, J = 9,9 Hz), 4,86 (látszólag q, J = = 8,2 Hz, 1H), 3,63 (s), 3,50-2,60 (m), 3,46 (dd, J = 7,0, 10,8 Hz) és
3,24 (dd, J = 8,5, 10,8 Hz).
transz R013M vegyület:
'H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,82 (s), 7,18-7,41 (m), 6,30 (széles s), 5,92 (dt, J = 7,2, 14,3 Hz), 5,59 (dd, J = 7,5, 15,2 Hz), 4,37 (q, J = 7,4 Hz),
3,61 (s), 3,47 (dd, J = 7,3, 11,0 Hz), 3,44 (széles d, J = 6,4 Hz) és 3,17 (dd, J = 7,5, 10,9 Hz).
123. példa
Az R014M vegyület előállítása
0,2341 g (0,6623 mmol) transz R013M közbenső termék, 0,1765 g (0,8087 mmol) BOC2O és 0,0088 g (0,072 mmol) DMAP 4,0 ml THF-nal • ·
- 115készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet 70 ml etil-acetáttal hígítjuk, és egymás után előbb 2 x 25 ml vízzel, majd 2 x 25 ml telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. Az olajszerű maradékot FC eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és hexán keverékével végezzük, így színtelen, olajszerű formában 0,2352 g (78 %) R014M közbenső terméket kapunk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
1 H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,62 (d, J = 1,6 Hz), 7,21-7,57 (m), 5,94 (dt, J = = 7,3, 14,6 Hz), 5,79 (dd, J = 6,9, 15,3 Hz), 4,97 (t, J = 7,2 Hz), 3,60-3,68 (m), 3,63 (s), 3,48 (d, J = 6,7 Hz), 2,92 (dd, J = 1,4, 11,0 Hz) és
1,43 (s).
124. példa
Az R015M vegyület előállítása
1,8280 g (4,030 mmol) ROHM közbenső terméket metanolban oldunk, 0,797 g (4,110 minői) cézium-hidrogén-karbonátot és 0,2638 g (0,810 mmol) cézium-karbonátot adunk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd további 0,3787 g (1,162 mmol) cézium-karbonátot adunk hozzá, és a keverést 27 órán át folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet 350 ml etil-acetáttal hígítjuk, és rendre előbb 150 ml 0,01N sósavoldattal, utána 100 ml vízzel, 100 ml 7,2 pH-értékű foszfát-pufferral és 2 x 100 ml telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. A folyékony, viszkózus maradékot 15 ml THF és 5 ml víz elegyével hígítjuk, majd 2,0 ml (8,027 mmol) tri(n-butil)-foszfint adunk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten mintegy 2 órán át keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot FC eljárással tisztítjuk. Az eluálást etil-acetát és hexán keverékével végezve 0,8216 g (48 %) R015M közbenső termékhez jutunk olaj szerű hab alakjában.
• · • · 9 9 9 9 • ••9 9 9 9 · ········· « « • · · · ·
- 116‘H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,64 (d, J = 1,5 Hz), 7,26-7,41 (m), 5,85 (ddt,
J = 1,4, 6,8, 15,5 Hz), 5,47 (dd, J = 5,6, 15,4 Hz), 4,91 (széles s), 4,40 (széles s), 3,63 (s), 3,47 (d, J = 6,7 Hz), 2,66-2,81 (m), 1,44 (s) és 1,35 (dd, J = 7,6, 9,4 Hz).
125. példa
Az R016M vegyület előállítása
0,3710 g (0,8677 mmol) R015M közbenső terméket és 0,5655 g (2,1722 mmol) trifenil-metanolt összekeverünk, és 0 °C hőmérsékleten, száraz dietil-éterben oldjuk a keveréket. 0,215 ml (1,748 mmol) BF3 · OEt2 hozzáadása után az oldatot 0 °C-on 1 órán át keverjük, majd az oldatot 70 ini dietil-éterrel hígítjuk, sorrendben előbb 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 25 ml vízzel, végül 2 x 25 ml telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrés után a szűrletet bepároljuk. A szilárd maradékot FC eljárással tisztítjuk. Az eluálást etil-acetát és hexán elegyével végezve szilárd hab alakjában 0,4687 g (81 %) R016M közbenső termékhez jutunk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,60 (d, J = 1,6 Hz), 7,18-7,42 (m), 5,67 (ddt,
J = 0,8, 7,2, 15,3 Hz), 5,37 (dd, J = 5,5, 15,3 Hz), 4,61 (széles s), 4,19 (széles s), 3,60 (s), 3,39 (d, J = 6,7 Hz), 2,32-2,48 (m) és 1,41 (s).
126. példa
Az R017M vegyület előállítása
0,4687 g (0,7007 mmol) R016M közbenső tennék és 15,0 ml metanol oldatához 0,3985 g (16,6388 mmol) lítium-hidroxidot és 3,0 ml vizet adunk. Az így kapott tejszeru oldatot 60 °C-on 12 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A reakcióelegyet 25 ml IN kálium-hidrogén-szulfát-oldattal körülbelül pH = 2-re savanyítjuk, majd 70 ml etil-acetáttal és 25 ml vízzel hígítjuk. Elválasztás után az etil-acetátos fázist • ·
- 117kétszer mossuk 30 ml telített konyhasóoldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajszerű maradékot metilén-klorid és hexán elegyében oldjuk, töményítjük az oldatot, s így 0,4300 g (93 %) R017M közbenső terméket kapunk, amely színtelen, szilárd anyag. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
'H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,56 (s), 7,08-7,38 (m), 5,58-5,66 (m), 5,33 (dd, J = 6,6, 15,3 Hz), 4,80 (széles s), 3,94 (széles s), 3,37 (d, J = 6,7
Hz), 2,40 (dd, J = 7,7, 12,1 Hz), 2,17 (dd, J = 6,2, 12,2 Hz) és 1,41 (s).
127. példa
Az R018M vegyület előállítása
0,0740 g (0,1128 mmol) R017M közbenső tennék, 0,0436 g (0,01359 mmol) L-metionin-PNB-észter hidroklorid, 0,0823 g (0,1943 mmol) CMC, 0,0156 g (0,1154 mmol) HOBT, 0,013 ml (0,1182 mmol) NMM és 1,0 ml DMF keverékét szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet 75 ml etil-acetáttal hígítjuk, és sorrendben kétszer mossuk 25 ml vízzel, 25 ml 7,2 pH-értékű foszfát-pufferoldattal, 2 x 25 ml telített konyhasóoldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olaj szerű maradékot metilén-klorid és hexán elegyében oldjuk és töményítjük. így 0,104 g (100 %) szilárd R018M közbenső terméket kapunk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
‘H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,22 (d, J = 8,7 Hz), 7,18-7,48 (m), 5,87 (d,
J = 7,6 Hz), 5,65 (ddt, J = 0,7, 7,2, 15,3 Hz), 5,38 (dd, J = 5,5, 15,2
Hz), 5,17 (q, J = 12,6 Hz), 4,63-4,73 (m), 4,61 (széles s), 4,18 (széles s), 3,38 (d, J = 6,8 Hz), 2,30-2,48 (m), 1,88-2,05 (m), 1,96 (s), 1,68-1,78 (m) és 1,41 (s).
128. példa
Az R019M vegyület előállítása
0,1040 g (0,1128 mmol) R018M közbenső terméket szobahőmérsékle- 118 ten 6,0 ml THF-ban oldunk és 2,0 ml vízben oldott 0,5898 g (2,4557 mmol) Na2S 9H2O-t adunk hozzá. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 2,5 órán át erélyesen keverjük, majd a reakcióelegyet 0,400 ml TFA-val elbontjuk és bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, szűrjük és fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk. így 0,0633 g (71 %) színtelen, szilárd R019M közbenső termékhez jutunk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
’H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,17-7,44 (m), 5,87 (d, J = 7,6 Hz), 5,61 (dt, J = 7,2, 14,3 Hz), 5,33 (dd, J = 6,5, 15,3 Hz), 4,46-4,50 (m), 3,94 (széles s), 3,37 (d, J = 6,6 Hz), 2,40 (dd, J = 7,6, 12,22 Hz), 2,10-2,22 (m), 1,92-2,06 (m), 1,99 (s), 1,72-1,82 (m), 1,40 (s).
129. példa
A PM061 vegyület előállítása
0,0633 g (0,08043 mmol) R019M közbenső termék és 0,400 ml (1,9525 mmol) triizopropil-szilán (vagy trietil-szilán) keverékéhez 1,5 ml TFA-t adunk. Két óra elmúltával a reakcióelegyet bepároljuk. A szilárd maradékot metanolban oldjuk, szűrjük és fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk. így 0,371 g hozammal kapjuk a PM061 vegyület TFA sóját. A kapott PM061 vegyületet 10 ml metanolban (vagy acetonitrilben) oldjuk, és 0,400 ml IN sósavoldatot adunk hozzá, bepároljuk, és víz-acetonitril elegyben oldva liofilizáljuk. így 0,0273 g (71 %) színtelen, szilárd PM061 hidrokloridot kapunk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
'H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,30-7,44 (m), 6,14 (dt, J = 7,2, 14,4 Hz), 5,57 (dd, J = 8,0, 15,4 Hz), 4,46 (széles dd, J = 3,5, 9,6 Hz), 3,87 (q, J = 6,8 Hz), 3,55 (d, J = 6,5 Hz), 2,86 (dd, J = 6,2, 14,2 Hz), 2,77 (dd, J = 6,4, 14,2 Hz), 2,04-2,12 (m), 1,92-2,00 (m), 1,99 (s) és 1,70-1,80 (m).
• ·
- 119130. példa
Az R020M vegyület előállítása
0,0570 g (0,0869 mmol) R017M közbenső termék, 0,0178 g (0,1825 mmol) Ν,Ο-dimetil-hidroxil-amin hidroklorid, 0,0588 g (0,1388 mmol) CMC, 0,0136 g (0,1006 mmol) HOBT, 0,011 ml (0,1000 mmol) NMM és 1,0 ml DMF elegyét szobahőmérsékleten éjszakán át (körülbelül 16 órán át) keverjük, majd a reakcióelegyet 70 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot rendre 2 x 30 ml vízzel, 30 ml 7,2 pH-értékű foszfát-pufferral, 30 ml vízzel, végül 30 ml telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajszerű maradékot FC eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és hexán elegyével végezzük, s így 0,0504 g (83 %) fehér, szilárd R020M közbenső terméket kapunk. (Megjegyzés: ez a vegyület szobahőmérsékleten az ’H-NMR színkép szerint rotációs izomériát mutat.) Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
!H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,18-7,45 (m), 5,64-5,72 (m), 5,37 (dd, J = 5,4,
15,6 Hz), 4,60 (széles s), 4,18 (széles s), 3,49 (széles s), 3,38 (d, J = = 6,7 Hz), 3,20 (széles s), 3,08 (széles s), 2,63 (széles s), 2,30-2,48 (m) és 1,42 (s).
131. példa
Az R021M vegyület előállítása
0,0504 g (0,07211 mmol) R020M közbenső terméket 0 °C hőmérsékleten argongáz alatt 4 ml dietil-éterben oldunk, és egyszerre 0,0062 g (0,163 mmol) lítium-[tetrahidrido-aluminát]-ot adunk hozzá. 30 perc múlva a reakcióelegyet 0,5 ml metanol hozzáadásával - a 0 °C hőmérsékletet megtartva - elbontjuk. A kapott keverékhez 1 ml telített, vizes nátrium-kálium-tartarát-oldatot adunk, és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át erélyesen keverjük. Az elegyet Celite szűrőbetéten szűrjük, a szűrletet • ·
-120 70 ml etil-acetáttal hígítjuk, és rendre 2 x 25 ml vízzel, 2 x 25 ml telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. így 0,0420 g (91 %) olajszeru R021M közbenső terméket kapunk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja: 'η-NMR (CDC13) δ (ppm): 9,96 (s), 7,81 (d, J = 1,7 Hz), 7,19-7,50 (m),
5,67 (dt, J = 7,6, 15,2 Hz), 5,39 (dd, J = 5,6, 15,3 Hz), 4,61 (széles s),
4,18 (széles s), 3,42 (d, J = 6,8 Hz), 2,32-2,48 (m) és 1,41 (s).
132. példa
Az R022M vegyület előállítása
0,0420 g (0,06564 mmol) R021M közbenső tennék, 0,0436 g (0,1359 mmol) L-metionin-metil-észter-hidroklorid, 0,5 ml etanol és 0,5 ml DMF elegyéhez 0,0160 g (0,2546 mmol) nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, argongáz alatt 6 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet 70 ml etil-acetáttal hígítjuk, és rendre 2 x 30 ml vízzel, 30 ml 7,2 pH-értékű foszfát-pufferral, 30 ml vízzel, végül 2 x 30 ml telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. Az olajszeru maradékot FC eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és hexán elegyével végezzük, s így 0,0400 g (77 %) színtelen, olajszerű R022M közbenső termékhez jutunk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,09-7,43 (m), 5,69 (ddt, J = 1,2, 7,0, 14,0 Hz),
5,39 (dd, J = 5,5, 15,3 Hz), 4,67 (széles s), 4,22 (széles s), 3,68 (d, J = = 12,4 Hz), 3,60 (s), 3,56 (d, J - 12,4 Hz), 3,37 (d, J = 6,9 Hz), 3,27-3,30 (m), 2,45-2,58 (m), 2,32-2,48 (in), 2,04 (s), 1,70-1,91 (m) és
1,41 (s).
133. példa
Az R023M vegyület előállítása
0,0221 g (0,0281 mmol) R022M közbenső tennéket 6,0 ml metanol, ········· · · · • · ·· ·
- 121 1,5 ml 1,4-dioxán és 2,0 ml víz elegyében oldunk, az oldathoz 0,0212 g (0,8852 mmol) lítium-hidroxidot adunk, és a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 0,070 ml TFA-val savanyítjuk, és az illékony komponenseket lepároljuk. így körülbelül 0,0249 g (100 %) szilárd, habszeru R023M közbenső terméket kapunk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
’H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,13-7,47 (m), 5,58-5,62 (m), 5,30 (dd, J = = 6,4, 15,3 Hz), 4,15-4,26 (m), 3,90-3,95 (széles m), 3,72-3,75 (m), 2,35-2,47 (m), 2,14-2,19 (m), 1,92-2,05 (m), 1,92 (s) és 1,36 (s).
134. példa
A PM121 vegyület előállítása
Körülbelül 0,0249 g (0,02808 mmol) R023M közbenső tennék és
0,140 ml (0,8765 mmol) trietil-szilán keverékéhez 0,5 ml TFA-t adunk, majd 40 perc múlva a reakcióelegyet acetonitrillel hígítjuk, és fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk. így 0,0174 g PM121 vegyületet kapunk [bisz(trifluor-acetát) sója alakjában], amelyet 10 ml acetonitrilben oldunk, és 0,150 ml IN sósavoldatot adunk hozzá. Az így kapott elegyet bepároljuk, majd víz és acetonitril elegyében oldva liofilizáljuk. így 0,110 g (78 %) színtelen, szilárd PM121 vegyületet kapunk dihidrokloridja alakjában. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
llLNMR (CD3OD) δ (ppm): 7,59 (s), 7,33-7,52 (dt, J = 7,2, 14,4 Hz), 5,63 (dd, J = 8,0, 15,4 Hz), 4,34 (széles s), 3,87-3,92 (m), 3,59 (d, J = 6,0 Hz), 2,89 (dd, J = 6,3, 14,2 Hz), 2,81 (dd, J = 6,4, 14,1 Hz), 2,46-2,56 (m), 2,01-2,15 (m) és 2,03 (s).
135. példa
Az R025M vegyület előállítása [lásd a 13) reakcióvázlatot]
0,465 g (2,43 mmol) R024M közbenső terméket argongáz alatt 28 ml
THF-ban oldunk, és 0,094 g (0,94 mmol) 5 %-os palládium-kalcium-karbo• · ·· ···· ·
-122 nát katalizátort (ez körülbelül 0,05 mmol palládiumnak felel meg) adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten hidrogéngáz alatt 30 percig keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, és Celite rétegen át szűrjük. A szűrlet bepárlásával 0,427 g (91 %) színtelen, olaj szerű R025M közbenső terméket kapunk.
’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 10,01 (s), 8,37 (d, J = 1,8 Hz), 7,95 (d, J = 1,7, 8,0 Hz), 7,46 (d, J = 7,9 Hz), 3,94 (s), 3,07 (q, J = 7,5 Hz) és 3,64 (t, J = 7,6 Hz).
136. példa
Az R027M vegyület előállítása [lásd a 14) reakcióvázlatofl 0,827 g (2,300 mmol) R026M közbenső terméket és 6,521 g (35,018 mmol) toluolszulfonsav-hidrazidot nitrogéngáz alatt 60 ml 1,2-dimetoxi-etánban (DME) oldunk, és 80 °C-ra melegítjük, majd 6,5 óra alatt 6,293 g (46,246 mmol) nátrium-acetát-trihidrát 30 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, 70 ml vízzel hígítjuk, és háromszor extraháljuk 60 ml metilén-kloriddal. Az egyesített metilén-kloridos oldatot 50 ml telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajszerű maradékot FC eljárással tisztítjuk. Az eluálást etil-acetát és hexán elegyével végezve 0,538 g (65 %) színtelen, olaj szerű R027M vegyületet kapunk. 'H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,56-7,58 (m), 7,22-7,37 (m), 7,07 (dd, J = 1,4,
4.9 Hz), 7,54 (széles s, 1H), 3,85-3,91 (m), 3,72 (s), 3,47 (dd, J = 7,1,
10.9 Hz), 3,11 (dd, J = 7,2, 10,9 Hz), 2,72 (széles t, J = 6,8 Hz) és 1,66-1,73 (m).
137. példa
Az R028M jód-olefin előállítása
300 mg (2,43 mmol) CrCl2-hoz argongáz alatt, 0 °C hőmérsékleten ml frissen desztillált THF-t adunk, majd ehhez az oldathoz 97,3 mg • ·
- 123 (0,405 mmol) R004M aldehid és 322,5 mg (0,819 mmol) jodoform 5 ml frissen desztillált THF-nal készült oldatát csepegtetjük, és az így kapott elegyet 0 °C-on 3,5 órán át keverjük. Az ezen időpontban végzett VRK vizsgálat szerint a kiinduló anyag teljesen elfogyott, és egy új, kevésbé poláris termékké alakult át. Az elegyhez 10 ml 7,0 pH-értékű foszfát-puffer-koncentrátumot adunk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelgedni. Ezután 10 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és 10 percig keverjük. Az így kapott szuszpenziót Celite rétegen szűrjük, és a szűrletet etil-acetáttal többször alaposan átmossuk. Az így kapott elegyet etil-acetáttal tovább hígítjuk, összerázzuk és a vizes fázist dekantáljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, tömény sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 200,3 mg barna maradékot kapunk, amelyet FC eljárással tisztítunk. Az eluálást 15 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezve 145,8 mg (99 %) tiszta R028M jód-olefint kapunk halványsárga, szilárd termék alakjában.
‘H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,75 (d, J = 1,7 Hz), 7,48 (d, J = 15,1 Hz), 7,3-7,4 (m), 6,98 (d, J = 15,5 Hz), 3,54 (s).
138. példa
Az R029M alkoholok előállítása
Száraz fülkében 252,7 mg (1,03 mmol) R015D aldehid és 199,1 mg (0,327 mmol) R028M jód-olefin 3 ml DMSO-val készült oldatához keverés közben egyszerre 240 mg (1,953 mmol) CrCl2-t adunk. Utána a kapott elegyhez 3 mg (0,011 mmol) Ni(COD)2-t adunk, és az így kapott szuszpenziót környezeti hőmérsékleten 6 órán át keverjük. Utána a reakcióelegyet a száraz fülkéből kivesszük, és 30 ml telített, vizes ammónium-kloriddal elbontjuk, 50 ml metilén-kloridot adunk hozzá, és a kétfázisú keveréket 15 percig nagy sebességgel keverjük. így két homogén fázist kapunk, amelyet választótölcsérbe viszünk át és elválasztunk. A vizes fázist kétszer ext··
- 124 raháljuk metilén-kloriddal, az egyesített szerves kivonatot vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott 345,5 mg sárga olajat preparatív VRK segítségével tisztítjuk (az eluálást 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük). így 67,2 mg (47 %) hozammal átlátszó olaj alakjában kapjuk az R029M alkoholok kívánt, diasztereomer keverékét. Az R029M alkoholok NMR értékeit bonyolítja az NMR időskáláján megfigyelhető nagymértékű rotációs izoméria. 'H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,83 (d, J = 9,3 Hz), 7,82 (d, J = 8,7 Hz), 7,54 (d, J = 8,0 Hz), 7,54 (d, J = 7,9 Hz), 7,26-7,39 (m), 6,70 (d, J = 15,8
Hz), 6,67 (J = 15,5 Hz), 6,40 (széles dd, J = 2,3, 13,7 Hz), 6,33 (dd,
J = 7,4, 15,9 Hz), 3,63 (s), 3,18 (m), 3,03 (d, J = 12,1 Hz), 2,81 (d, J = = 12,2 Hz), 1,84 (m), 1,80 (s), 1,78 (s), 1,52 (s), 1,42 (s).
139. példa
Az R030M trifluor-acetátok előállítása
65,5 mg (0,135 mmol) R029M alkoholok és 5,0 ml frissen desztillált metilén-klorid oldatához feleslegben vett 0,189 ml (0,356 mmol) trietil-amint és 0,096 ml (0,680 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet adunk. Húsz perc elmúltával a reakcióelegyet éténél hígítjuk, kétszer mossuk 7,0 pH-értékű foszfát-puffer-koncentrátummal, egyszer mossuk 0,lN sósavoldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így
65,1 mg nyers, olajszerű terméket kapunk, amelyet preparatív VRK-val tisztítunk (az eluálást 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük). így
39,6 mg (50 %) szennyezett R030M trifluor-acetátokat kapunk (Rf = 0,54), és 18,1 mg (27 %) R029M kiinduló anyagot regenerálunk (Rf = 0,12).
140. példa
Az R031 észter előállítása
29,7 mg (0,332 mmol) réz(I)-cianid és 3,0 ml frissen desztillált THF szuszpenziójához 0,332 ml (0,663 mmol) 2 molos, tetrahidrofurános
- 125 izopropil-magnézium-kloridot csepegtetünk lassú ütemben, gyors keverés közben -40 °C hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni, és 40 percig keverjük. Az így kapott sötét oldatot ismét -78 °C-ra hűtjük és 39 mg (körülbelül 0,067 mmol) szennyezett R030M trifluor-acetátok (némi hidrolizált alkohol-tartalommal) 1 ml THF-nal készült oldatát csepegtetjük -78 °C hőmérsékleten a fentebb előállított, sötét oldathoz. Az így kapott elegyet 30 percig keverjük, majd 2 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk, szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 1 ml ammónium-hidroxidot és 20 ml étert teszünk hozzá. 15 perces keverés után két homogén fázis alakul ki. A szerves fázist dekantáljuk, vízzel mossuk, majd 7,0 pH-értékű foszfátpuffer-koncentrátummal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. így 32,5 mg átlátszó, világos olajat kapunk, amelyet VRK-val tisztítunk. Az eluálást 10 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezve 9,9 mg (29 %) R031M tiszta észtert kapunk.
Az R029M alkoholok NMR értékeit komplikálja (bonyolulttá teszi) az NMR időskáláján megfigyelhető nagymértékű rotációs izoméria. A rotációs izomerek (i, ii) -60 °C hőmérsékleten világosan megkülönböztethetők. ]lKNMR (CDC13) -60 °C, δ (ppm): 7,63 (s) és 7,57 (s), 7,26-7,43 (m), 5,87 (dd, i, J = 10,2, 14,7 Hz), 5,74 (dd, i, J = 8,9, 14,9 Hz), 5,68 (dd, ii,
J = 7,2, 15,0 Hz), 5,61 (dd, ii, J = 9,6, 14,5 Hz), 4,83 (i, m), 4,67 (ii, m), 3,69 (s), 3,66, 3,24 (t, ii, J = 6,0 Hz), 3,19 (t, i, J = 5,9 Hz), 2,85 (t, ii, J = 9,6 Hz), 2,79 (t, i, J = 10,1 Hz), 2,52 (d, J = 11,7 Hz), 1,92 (széles m), 1,82 (s), 1,73 (s), 1,70 (s), 1,46 (s), 1,35 (s), 0,99 (d, J = 5,8 Hz), 0,90 (d, J = 5,9 Hz), 0,72 (d, J = 6,0 Hz), 0,68 (d, J = 6,0 Hz).
♦ ·· · «··* • · ·»
- 126141. példa
A PM011 vegyület előállítása
A PMO11 vegyületet a 8) reakcióvázlatban leírt módon állítjuk elő, azonban a 3. lépésben benzolboronsav, illetve toluol helyett 4-metoxi-benzolboronsavat és DMF-ot alkalmazunk; míg a 11. lépésben L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-metionin-metil-észter hidrokloridot használunk; és a soron következő Na2S · 9H2O-val végzett reakció helyett lítium-hidroxid metanolos-vizes oldatával hidrolízist végzünk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
]H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,34-7,41 (m), 6,98 (d, J = 8,7 Hz), 6,16 (dt,
J = 7,1, 14,2 Hz), 5,59 (dd, J = 8,0, 15,4 Hz), 4,49-4,52 (m), 3,89 (q,
J = 7,0 Hz), 3,85 (s), 3,56 (d, J = 6,9 Hz), 2,88 )dd, J = 6,2, 14,1 Hz),
2,79 (dd, J = 6,4, 14,2 Hz), 2,06-2,19 (m), 1,94-2,01 (m), 2,01 (s) és
1,72-1,84 (m).
142. példa
A PM012 vegyület előállítása
A PM012 vegyületet a 8) reakcióvázlatban leírt úton állítjuk elő, azonban a 3. lépésben benzolboronsav helyett tetravinil-ónt (lítium-kloriddal DMF-ban) használunk; all. lépésben L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-metionin-t-butil-észter hidrokloridot használunk; és az ezt követő Na2S · 9H2O-val végzett reakciót elhagyjuk.
'H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,66 (d, J = 7,6 Hz), 7,61-7,64 (m), 7,14-7,36 (m), 7,01 (dd, J = 11,0, 17,5 Hz), 6,07-6,12 (m), 5,77 (d, J = 17,4 Hz),
5,49-5,55 (m), 5,29 (d, J = 11,7 Hz), 4,71-4,75 (m), 3,85 (q, J = 7,3
Hz), 3,49-3,59 (m), 2,51-2,90 (m), 2,13-2,24 (m), 2,11 (s) és 1,98-2,11 (m).
e ··· ··
- 127 143. példa
A PM021 vegyület előállítása
A PM021 vegyületet a 8) reakcióvázlatban leírt módon állítjuk elő, azonban a 3. lépésben benzolboronsav helyett 3-tiofénboronsavat, a 11. lépésben L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-metionin-t-butil-észter hidrokloridot alkalmazunk; és a soron következő Na2S · 9H2O-val végzett reakciót elhagyjuk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
‘H-NMR (CD3D) δ (ppm): 7,45-7,53 (m), 7,37-7,39 (m), 7,24 (d, J = 4,8
Hz), 6,15 (dt, J = 7,2, 14,4 Hz), 5,58 (dd, J = 8,0, 15,4 Hz), 4,59 (széles dd, J = 4,0, 9,5 Hz), 3,88 (q, J = 6,8 Hz), 3,56 (d, J = 6,5 Hz),
2,87 (dd, J = 6,0, 13,8 Hz), 2,79 (dd, J = 6,2, 14,1 Hz), 2,29-2,35 (m),
2,18-2,25 (m), 2,03-2,12 (m), 2,06 (s) és 1,82-1,91 (in).
144. példa
A PM022 vegyület előállítása
A PM022 vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a PM152 vegyületet levegő hatásának tesszük ki, majd fordított fázisú HPLC eljárással végezzük a tisztítást.
1 H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,21-7,43 (m), 7,11 (dd, J = 1,3, 4,0 Hz), 6,94 (dd, J = 3,4, 5,1 Hz), 6,82 (d, J = 2,9 Hz), 5,99 (dt, J = 7,2, 14,4 Hz),
5,48 (dd, J = 8,3, 15,4 Hz), 4,75 (dd, J = 4,7, 9,1 Hz), 3,99 (q, J = 7,3
Hz), 3,44 (d, J = 5,7 Hz), 3,39-3,50 (m), 3,22 (dd, J = 9,2, 14,9 Hz) és
3,01 (d, J = 6,5 Hz).
145. példa
A PM031 vegyület előállítása
Körülbelül 0,0176 g (0,02236 mmol) R022M közbenső termék és 0,050 ml (0,3130 mmol) trietil-szilán keverékéhez 0 °C hőmérsékleten 1,0 ml TFA-t adunk. Mintegy 2 óra múlva a reakcióelegyet acetonitrillel hí-
• ·
- 128gítjuk, és fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk. így 0,0156 g PM031 vegyületet kapunk bisz(trifluor-acetát)-sója alakjában. A PM031 vegyületet 10 ml acetonitrilben oldjuk, és az oldathoz 0,150 ml IN sósavoldatot adunk. Bepárlás után víz és acetonitril elegyében oldjuk és liofilizáljuk. így 0,0114 g (98 %) színtelen, szilárd PM031 vegyületet kapunk dihidrokloridja alakjában. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
1 H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,69 (s), 7,34-7,65 (m), 6,20 (dt, J = 7,3, 14,6
Hz), 5,66 (dd, J = 8,0, 15,4 Hz), 4,33 (m), 3,96 (t, J = 6,3 Hz), 3,87 (q,
J = 6,9 Hz), 3,64 (s), 3,57 (d, J = 6,7 Hz), 2,86 (dd, J = 6,3, 14,1 Hz),
2,78 (dd, J = 6,4, 14,1 Hz), 2,41-2,51 (m), 2,05 (q, J = 6,9 Hz) és 1,99 (s).
146. példa
A PM032 vegyület előállítása
A PM032 vegyületet a 8) reakcióvázlatban leírt módon állítjuk elő, azonban a 3. lépésben benzolboronsav helyett 3-tiofénboronsavat, a 11. lépésben L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-metionin-szulfon-metil-észter hidrokloridot alkalmazunk; a soron következő Na2S · 9H2O-val végzett reakciót elhagyjuk; továbbá a 8) reakcióvázlatban látható 6. és 7. lépés közé egy diimid-hidrogénező lépést iktatunk be [lásd a 14) reakcióvázlatot], 1 H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,34-7,48 (m), 7,20 (dd, J = 1,4, 4,9 Hz), 4,58 (dd, J = 4,8, 9,4, 1H), 3,74 (s), 2,93 (s), 2,86-2,99 (m), 2,68-2,81 (m),
2,25-2,34 (m), 1,98-2,14 (m) és 1,68-1,76 (m).
147. példa
A PM041 vegyület előállítása
A PM041 vegyületet a 8) reakció vázlat szerint állítjuk elő, azonban az R017M vegyületet L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-metionin-metil-észter hidrokloriddal reagáltatjuk, és a soron következő • * · · ·
- 129Na2S · 9H2O-val végzett reakciót elhagyjuk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
iH-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,40 (d, J = 7,7 Hz), 7,32-7,42 (m), 6,14 (dt, J = 7,2, 14,5 Hz), 5,57 (dd, J = 8,1, 15,4 Hz), 4,47-4,53 (m), 3,87 (látszólagos q, J = 6,9 Hz), 3,69 (s), 3,56 (d, J = 6,6 Hz), 2,86 (dd, J = = 6,2, 14,2 Hz), 2,77 (dd, J = 6,4, 14,2 Hz), 2,05-2,15 (m), 1,88-2,00 (m), 1,98 (s) és 1,68-1,80 (m).
148. példa
A PM042 vegyület előállítása
A PM042 vegyületet a 8) reakcióvázlat szerint állítjuk elő, azonban a
3. lépésben benzolboronsav helyett 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzolboronsavat, all. lépésben L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-metionin-t-butil-észter hidrokloridot használunk; és a soron következő Na2S · 9H2O-val végzett reakciót elhagyjuk.
1 H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,59 (d, J = 7,5 Hz), 7,93 (s), 7,42-7,48 (m),
6,14 (dt, J = 7,2, 14,4 Hz), 5,58 (dd, J = 8,0, 15,4 Hz), 4,47-4,51 (m),
3,87 (q, J = 6,9 Hz), 3,59 (d, J = 6,6 Hz), 2,85 (dd, J - 6,1, 14,0 Hz),
2,77 (dd, J = 7,3, 14,2 Hz), 2,06-2,24 (m), 1,99 (s), 1,95-2,05 (m) és 1,76-1,86 (m).
19F{ ’H} NMR (CDC13, CFC13 = 0,0 ppm) δ: -62,5 (s).
149. példa
A PM051 vegyület előállítása
A PM051 vegyületet a 8) reakcióvázlat szerint állítjuk elő, azonban az
R017M vegyületet L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-glutamin-t-butil-észter hidrokloriddal reagáltatjuk; és a soron következő Na2S · 9H2O-val végzett reakciót elhagyjuk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
• ·
-130 'H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,30-7,43 (m), 6,13 (dt, J = 7,2, 14,4 Hz), 5,57 (dd, J = 8,1, 15,4 Hz), 4,32-4,35 (m), 3,86 (látszólagos q, J = 6,8 Hz),
3,55 (d, J = 6,6 Hz), 2,85 (dd, J = 6,3, 14,1 Hz), 2,77 (dd, J = 6,3, 14,2
Hz) és 1,77-2,06 (m).
150. példa
A PM052 vegyület előállítása
A PM052 vegyületet a 8) reakcióvázlat szerint állítjuk elő, azonban a
3. lépésben benzolboronsav helyett 2-furán-boronsavat, all. lépésben L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-metionin-t-butil-észter hidrokloridot alkalmazunk; és a soron következő Na2S · 9H2O-val végzett reakciót mellőzzük. A 2-fürán-boronsavat Thompson és munkatársai közlése szerint állítjuk elő [J. Org. Chem., 49, 5237-5243 (1984)].
1 H-NMR (CD3OD) Ő (ppm): 8,72 (d, J = 7,7 Hz), 7,68 (d, J = 8,0 Hz), 7,55 (d, J = 1,5 Hz), 7,29-7,37 (m), 6,73 (d, J = 3,3 Hz), 6,48 (dd, J = 1,8,
3,3 Hz), 6,11 (dt, J = 7,1, 14,2 Hz), 5,54 (dd, J = 8,2, 15,4 Hz), 4,72-4,75 (m), 3,85 (q, J = 6,8 Hz), 3,52 (d, J = 6,5 Hz), 2,85 (dd, J = 6,2,
14,2 Hz), 2,75 (dd, J = 6,5, 14,3 Hz), 2,41-2,63 (m), 2,16-2,21 (m),
2,09 (s) és 1,94-2,08 (m).
151. példa
A PM062 vegyület előállítása
A PM062 vegyületet ugyanolyan módszerrel állítjuk elő, mint ahogyan a 175. példában a PM212 vegyülettel kapcsolatban leírjuk, azonban a 8) reakcióvázlat 12. lépésében (Na2S · 9H2O reakció, amelyet a PM212 előállításában elhagyunk) metanol és víz elegyében lítium-hidroxiddal hidrolízist végzünk.
'H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,26-7,33 (m), 6,12 (dt, J = 7,1, 14,2 Hz), 5,53 (dd, J = 8,1, 15,4 Hz), 4,74-4,76 (m), 3,86 (q, J = 6,7 Hz), 3,50 (d, J =
- 131 = 6,5 Hz), 2,57-2,98 (m), 2,21-2,30 (m), 2,14 (s), 2,01-2,14 (m) és
1,22 (t, J = 7,6 Hz).
152. példa
A PM071 vegyület előállítása
A PM071 vegyületet a 8) reakcióvázlatban leírt módon állítjuk elő, azzal a kivétellel, hogy a 3. lépésben benzolboronsav helyett (4-trifluor-metil)-benzolboronsavat, a 11. lépésben L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-metionin-t-butil-észter hidrokloridot alkalmazunk; és a soron következő Na2S · 9H2O-val végzett lépést elhagyjuk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
1 H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,58-7,68 (m), 7,38-7,45 (in), 6,14 (dt, J = 7,1,
14,2 Hz), 5,57 (dd, J = 7,7, 15,0 Hz), 4,50-4,52 (m), 3,82-3,90 (m),
3,57 (d, J = 6,4 Hz), 2,85 (dd, J = 5,9, 13,9 Hz), 2,76 (dd, J = 6,1, 14,1
Hz), 2,18-2,30 (m), 1,94-2,12 (m), 2,00 (s) és 1,78-1,86 (m).
19F{ 'Η} NMR (CDC13, CFC13 = 0,0 ppm) δ: -62,3 (s).
153. példa
A PM072 vegyület előállítása
A PM072 vegyületet a 8) reakcióvázlatban leírt módon állítjuk elő, azonban a 3. lépésben benzolboronsav helyett 3-tiofénboronsavat, a 11. lépésben L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-metionin-szulfon-izobutil-észter hidrokloridot alkalmazunk; továbbá a soron következő Na2S · 9H2O-val végzett lépést elhagyjuk.
1 H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,65 (d, J = 7,8 Hz), 7,36-7,56 (m), 7,24 (d,
J = 1,3, 4,9 Hz), 6,15 (dt, J = 7,2, 14,5 Hz), 5,59 (dd, J = 8,0, 15,4
Hz), 4,58-4,63 (m), 3,98 (d, J = 6,6 Hz), 3,89 (q, J = 6,9 Hz), 3,57 (d,
J = 6,5 Hz), 2,95 (s), 2,70-3,00 (m), 2,29-2,37 (m), 1,96-2,10 (m) és
0,99 (d, J = 6,7 Hz).
• ·
- 132154. példa
A PM081 vegyület előállítása
A terápiás értékű PM081 vegyületet a 8) reakcióvázlatban leírt módszerrel állítjuk elő, azonban a 11. lépésben L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-metionin-amid hidrokloridot használunk és a soron következő Na2S · 9H2O-val végzett lépést elhagyjuk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
'H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,34-7,44 (m), 6,16 (dt, J = 7,2, 14,3 Hz), 5,60 (dd, J = 8,0, 15,4 Hz), 4,40-4,44 (m), 3,89 (q, J = 6,8 Hz), 3,58 (d, J = = 7,0 Hz), 2,88 (dd, J = 6,3, 14,2 Hz), 2,79 (dd, J - 6,4, 14,2 Hz),
2,00-2,14 (m), 2,03 (s), 1,85-1,94 (m) és 1,66-1,75 (m).
155. példa
A PM082 vegyület előállítása
A PM082 vegyületet a 8) reakcióvázlatban leírt módon állítjuk elő, azonban a 3. lépésben benzolboronsav helyett 1-naftalinboronsavat, all. lépésben L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-metionin-t-butil-észter hidrokloridot alkalmazunk; és a soron következő Na2S · 9H2O-val végzett lépést elhagyjuk. (Ez a vegyület az 'H-NMR színkép alapján szobahőmérsékleten rotációs izomériát mutat.).
1 H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,85-7,92 (m), 7,19-7,64 (m), 6,19 (dt, J = 7,2,
14,5 Hz), 5,60-5,67 (m), 4,24 (dd, J = 3,6, 8,9 Hz), 4,18 (dd, J = 4,1,
8,7 Hz), 3,87-3,91 (m), 3,62 (d, J = 6,6 Hz), 2,88 (dd, J = 6,3, 13,8
Hz), 2,79 (dd, J = 6,3, 14,1 Hz), 1,81 (s), 1,76 (s) és 1,19-1,81 (m).
156. példa
A PM091 vegyület előállítása
A PM091 vegyületet ugyanolyan módszenei állítjuk elő, mint ahogyan a 8) reakcióvázlatban leírtuk, azonban az R017M vegyületet L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-szerin-t-butil-észter-(t-butil)-éter hid• · • · · • · • · · • · · · · · • · ·
- 133rokloriddal kapcsoljuk; és a soron következő, Na2S · 9H2O-val végzett lépést elhagyjuk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
'H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,33-7,60 (m), 6,18 (dt, J = 7,2, 14,5 Hz), 5,56 (dd, J = 8,0, 15,4 Hz), 4,49-4,51 (m), 3,90 (látszólagos q, J = 6,9 Hz),
3,84 (dd, J = 4,8, 11,1 Hz), 3,67 (dd, J = 4,1, 11,1 Hz), 3,59 (d, J = 6,5
Hz), 2,89 (dd, J = 6,1, 14,2 Hz) és 2,79 (dd, J = 6,4, 14,2 Hz).
157. példa
A PM092 vegyület előállítása
A PM092 vegyületet a 8) reakcióvázlatban leírt módszenei állítjuk elő, azonban a 3. lépésben benzolboronsav helyett 3-tiofénboronsavat, all. lépésben L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-3-(2-tienil)-alanin-metil-észter hidrokloridot alkalmazunk; és a soron következő Na2S · 9H2O-val végzett lépést elhagyjuk.
1 H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,30-7,47 (m), 7,24 (m), 7,13 (dd, J = 1,2, 4,9
Hz), 6,97 (dd, J = 3,5, 5,1 Hz), 6,83 (m), 6,14 (dt, J - 7,2, 14,5 Hz),
5,56 (dd, J = 7,7, 15,4 Hz), 4,79-4,82 (m), 3,88 (q, J = 6,7 Hz), 3,76 (s), 3,54 (d, J = 6,2 Hz), 3,19-3,42 (m), 2,88 (dd, J - 6,1, 14,1 Hz) és
2,78 (dd, J = 6,3, 14,2 Hz).
158. példa
A PM101 vegyület előállítása
A PM101 vegyületet a 8) reakcióvázlat szerint állítjuk elő, azonban a transz R013M helyett cisz R013M izomert alkalmazunk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
’H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,30-7,44 (m), 6,08 (dt, J = 5,3, 15,3 Hz), 5,50 (látszólagos tt, J = 1,3, 10,3 Hz), 4,45-4,49 (m), 4,35 (dt, J = 4,5, 13,0
Hz), 3,64 (látszólagos d, J = 7,5 Hz), 2,74-2,86 (m), 2,04-2,12 (m),
1,92-2,00 (m), 1,99 (s) és 1,68-1,80 (m).
: · . .. .
• · ......
··:· ··:♦ ·..· · ·
- 134159. példa
A PM102 vegyület előállítása
A PM102 vegyületet a 8) reakcióvázlatban leírt módon állítjuk elő, azonban az 1. lépésben 5-formil-szalicilsav helyett 3-karboxi-benzaldehidet alkalmazunk; a 2. és 3. lépést elhagyjuk; all. lépésben L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-metionin-t-butil-észter hidrokloridot alkalmazunk; és a soron következő Na2S · 9H2O-val végzett lépést elhagyjuk. 'H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,73-7,76 (m), 7,44-7,47 (m), 6,15 (dt, J = 7,3,
14,6 Hz), 5,57 (dd, J = 8,0, 15,4 Hz), 4,80 (széles dd, J = 4,6, 9,5 Hz),
3,89 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 6,7 Hz), 2,88 (dd, J = 6,1, 14,2
Hz), 2,79 (dd, J = 6,3, 14,1 Hz), 2,53-2,74 (m), 2,22-2,33 (m), 2,13 (s) és 2,03-2,20 (m).
160. példa
A PM111 vegyület előállítása
A PM111 vegyületet a 8) reakcióvázlatban bemutatott módon állítjuk elő, azonban a 3. lépésben benzolboronsav helyett 3-(trifluor-metil)-benzolboronsavat, all. lépésben L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-metionin-metil-észter hidrokloridot alkalmazunk; és a soron következő Na2S · 9H2O-val végzett lépés helyett metanol és víz elegyében lítium-hidroxiddal hidrolízist végzünk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
1 H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,57-7,68 (m), 7,39-7,45 (m), 6,14 (dt, J = 7,7,
15,3 Hz), 5,58 (dd, J = 8,0, 15,4 Hz), 4,46-4,48 (m), 3,87 (q, J = 7,4
Hz), 3,58 (d, J = 6,5 Hz), 2,86 (dd, J = 6,2, 14,2 Hz), 2,77 (dd, J = 6,4,
14,2 Hz), 1,92-2,18 (m), 1,99 (s) és 1,72-1,82 (m).
161. példa
A PM112 vegyület előállítása
A PM112 vegyületet a 8) reakcióvázlatban leírt módon állítjuk elő,
- 135 azonban a 3. lépésben benzolboronsav helyett ón-tetrametilt alkalmazunk (lítium-kloriddal DMF-ban); all. lépésben L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-metionin-t-butil-észter hidrokloridot alkalmazunk; és a soron következő Na2S · 9H2O-val végzett lépést elhagyjuk.
‘H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,58 (d, J = 7,7 Hz), 7,18-7,28 (m), 6,09 (dt,
J = 7,2, 14,4 Hz), 5,50 (dd, J = 8,0, 15,4 Hz), 4,73 (széles dd, J = 4,5,
9,6 Hz), 3,84 (q, J = 6,8 Hz), 3,47 (d, J = 6,4 Hz), 2,83 (dd, J = 6,2,
14,2 Hz), 2,74 (dd, J = 6,4, 14,1 Hz), 2,48-2,69 (m), 2,38 (s), 2,18-2,28 (m), 2,11 (s) és 1,99-2,10 (m).
162. példa
A PM122 vegyület előállítása
A PM122 vegyületet a 8) reakcióvázlatban leírt módon állítjuk elő, azonban a 2. lépést dimetil-szulfáttal végzett alkilező lépéssel helyettesítjük; 3. lépést elhagyjuk; all. lépésben L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-metionin-t-butil-észter hidrokloridot alkalmazunk; és a soron következő Na2S · 9H2O-val végzett lépést elhagyjuk.
'H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,80 (d, J = 2,2 Hz), 7,41 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz),
7,15 (d, J = 8,4 Hz), 6,12 (dt, J = 7,2, 14,4 Hz), 5,53 (dd, J = 8,0, 15,4
Hz), 4,81 (dd, J = 4,9, 7,6 Hz), 4,01 (s), 3,85-3,96 (m), 3,48 (d, J = 6,6
Hz), 2,87 (dd, J = 6,1, 14,1 Hz), 2,77 (dd, J = 6,4, 14,1 Hz), 2,58-2,63 (m), 2,25-2,32 (m), 2,12 (s) és 2,10-2,20 (m).
163. példa
A PM131 vegyület előállítása
A PM131 vegyületet a 8) reakcióvázlatban leírt módon állítjuk elő, azonban az R017M vegyületet L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-leucin-PNB-észter hidrokloriddal kapcsoljuk, a többi lépést a 8) reakcióvázlatban szemléltetett módon hajtjuk végre. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
• ·
- 136 'η-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,25 (d, J = 7,7 Hz), 7,31-7,41 (m), 6,14 (dt,
J = 7,0, 15,2 Hz), 5,57 (dd, J = 8,0, 15,4 Hz), 4,31-4,35 (m), 4,15 (q,
J = 7,1 Hz), 3,85 (látszólagosq, J = 5,3 Hz), 3,55 (d, J = 6,6 Hz), 2,86 (dd, J = 6,2, 14,2 Hz), 2,76 (dd, J = 6,4, 14,2 Hz), 1,28-1,46 (m), 1,05-1,12 (m), 0,79 (d, J = 6,6 Hz) és 0,76 (d, J = 6,5 Hz).
164. példa
A PM132 vegyület előállítása
A PM132 vegyületet a 8) reakcióvázlatban bemutatott módon állítjuk elő, azonban a 3. lépésben benzolboronsav helyett 3-tiofénboronsavat, all. lépésben L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-metionin-metil-észter hidrokloridot alkalmazunk; és a soron következő Na2S · 9H2O-val végzett lépést elhagyjuk; továbbá a 8) reakcióvázlatban látható 6. és 7. lépés közé egy diimid-hidrogénezési lépést iktatunk be.
'H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,25-7,45 (m), 7,19 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz), 4,59 (dd, J = 4,4, 9,6 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 4,6, 14,7 Hz), 2,72-2,75 (m),
2,71 (dd, J = 6,4, 14,7 Hz), 2,25-2,32 (m), 2,14-2,22 (m), 2,03 (s),
1,97-2,06 (m) és 1,69-1,87 (m).
165. példa
A PM141 vegyület előállítása
0,0320 g (0,06464 mmol) PM041 hidrokloridot 16 ml metanol és 6 ml víz elegyében oldunk, 0,0312 g (1,3027 mmol) lítium-hidroxidot adunk hozzá, és az így kapott oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,110 ml TF A-val elbontjuk és bepároljuk. A maradékot fordított fázisú HPLC eljárással tisztítva 0,0276 g (78 %) terápiás értékű PM141 vegyületet kapunk bisz(trifluor-acetát)-sója alakjában. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
^-NMR (CD,OD) δ (ppm): 7,31-7,41 (m), 6,09 (dt, J = 7,2, 14,4 Hz), 5,55 (dd, J = 8,3, 15,4 Hz), 4,46-4,49 (m), 4,06 (q, J = 7,3 Hz), 3,50 (d, J =
- 137= 6,7 Hz), 3,06 (d, J = 7,2 Hz), 2,07-2,15 (m), 1,92-2,00 (m), 1,98 (s) és 1,71-1,79 (m).
166. példa
A PM142 vegyület előállítása
A PM142 vegyületet a 8) reakcióvázlatban szemléltetett módon állítjuk elő, azonban a 3. lépésben benzolboronsav helyett 2-metoxi-benzolboronsavat, all. lépésben L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-metionin-t-butil-észter hidrokloridot alkalmazunk; és a soron következő Na2S · 9H2O-val végzett lépést elhagyjuk. A 2-metoxi-benzolboronsavat Thompson és munkatársai közlése szerint állítjuk elő \J. Org. Chem., 49, 5237-5243 (1984); valamint Eggers és munkatársai: Inorg. Chem., 6, 160-161 (1967)].
‘η-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,44-7,48 (m), 7,32-7,39 (m), 7,20-7,24 (m),
6,08-7,03 (m), 6,14 (dt, J = 7,2, 14,4 Hz), 5,58 (dd, J = 8,1, 15,4 Hz),
4,43-4,47 (m), 3,87 (q, J = 6,6 Hz), 3,74 (s), 3,55 (d, J = 6,4 Hz), 2,86 (dd, J = 6,1, 14,2 Hz), 2,76 (dd, J = 6,4, 14,0 Hz), 1,99 (s), 1,98-2,16 (m), 1,89-1,94 (m) és 1,65-1,70 (m).
167. példa
A PM151 vegyület előállítása
A PM151 vegyületet a 8) reakcióvázlatban szemléltetett módon állítjuk elő, azonban az R017M anyagot L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-metionin-etil-észter hidrokloriddal kapcsoljuk; és a soron következő Na2S · 9H2O-val végzett lépést elhagyjuk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
'H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,39 (d, J = 7,7 Hz), 7,31-7,41 (m), 6,13 (dt,
J = 7,2, 15,2 Hz), 5,57 (dd, J = 8,0, 15,4 Hz), 4,45-4,50 (m), 4,15 (q,
J - 7,1 Hz), 3,86 (látszólagos q, J = 6,8 Hz), 3,55 (d, J = 6,7 Hz), 2,85
- 138 (dd, J = 6,3, 14,1 Hz), 2,77 (dd, J = 6,3, 14,1 Hz), 2,05-2,15 (m), 1,88-2,00 (m), 1,98 (s), 1,69-1,81 (m) és 1,25 (t, J = 7,1 Hz).
168. példa
A PM152 vegyület előállítása
A PM152 vegyületet a 8) reakcióvázlatban bemutatott módon állítjuk elő, azonban a 3. lépésben benzolboronsav helyett 3-tiofénboronsavat, all. lépésben L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-3-(2-tienil)-alanin-metil-észter hidrokloridot alkalmazunk; és a soron következő Na2S · 9H2O-val végzett lépést metanol és víz elegyében lítium-hidroxiddal végzett hidrolízissel cseréljük fel.
llLNMR (CD3OD) δ (ppm): 7,25-7,46 (m), 7,12 (dd, J = 1,8, 4,5 Hz), 6,97 (dd, J = 3,5, 5,1 Hz), 6,86 (d, J - 2,7 Hz), 6,15 (dt, J = 7,2, 14,4 Hz),
5,56 (dd, J = 7,9, 15,4 Hz), 4,79 (dd, J = 4,6, 9,2 Hz), 3,89 (q, J = 6,8
Hz), 3,53 (d, J = 6,5 Hz), 3,45 (dd, J = 4,7, 15,0 Hz), 3,25 (dd, J = 9,2,
14,9 Hz), 2,88 (dd, J = 6,1, 14,2 Hz) és 2,79 (dd, J = 6,4, 14,1 Hz).
169. példa
A PM161 vegyület előállítása
A PM161 vegyületet a 8) reakcióvázlatban szemléltetett módon állítjuk elő, azonban all. lépésben az RO 17M vegyületet L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-metionin-szulfon-metil-észter hidrokloriddal kapcsoljuk; és a soron következő Na2S 9H2O-val végzett lépés helyett metanol és víz elegyében oldott lítium-hidroxiddal hidrolízist végzünk. Az NMR spektroszkópia az alábbi jellemző értékeket mutatja:
'Η-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,37-7,46 (m), 6,16 (dt, J = 7,2, 14,4 Hz), 5,61 (dd, J = 8,1, 15,4 Hz), 4,49 (széles dd, J = 4,5, 9,5 Hz), 3,89 (q, J =
6,8 Hz), 3,58 (d, J = 6,7 Hz), 2,90 (s), 2,74-2,90 (m), 2,52-2,59 (m),
2,23-2,32 (m) és 1,95-2,03 (m).
- 139170. példa
A PM162 vegyület előállítása
A PM162 vegyületet a 8) reakcióvázlatban bemutatott módon állítjuk elő, azonban a 3. lépésben benzolboronsav helyett 3-tiofénboronsavat, all. lépésben L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-metionin-t-butil-észter hidrokloridot alkalmazunk; és a soron következő Na2S · 9H2O-val végzett lépést elhagyjuk; továbbá a 8) reakcióvázlat 6. és 7. lépése közé diimid-hidrogénező lépést iktatunk.
'H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,47 (d, J = 7,7 Hz), 7,37-7,47 (m), 7,23 (dd,
J = 1,9, 4,3 Hz), 4,57-4,62 (m), 2,91 (dd, J - 4,5, 14,7 Hz), 2,71-2,86 (m), 2,28-2,35 (in), 2,17-2,25 (m), 2,06 (s), 2,04-2,12 (m) és 1,70-1,91 (m).
171. példa
A PM172 vegyület előállítása
A PM172 vegyületet a 8) reakcióvázlatban bemutatott módon állítjuk elő, azonban all. lépésben L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-fenil-alanin-t-butil-észter hidrokloridot alkalmazunk; és a soron következő Na2S · 9H2O-val végzett lépést elhagyjuk.
’H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,41 (d, J = 7,9 Hz), 7,17-7,48 (m), 6,14 (dt,
J = 7,1, 14,2 Hz), 5,58 (dd, J = 8,0, 15,4 Hz), 4,72 (széles dd, J = 5,1,
9,4 Hz), 3,88 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 6,5 Hz), 3,17 (dd, J = = 5,0, 13,9 Hz), 2,86-2,95 (in) és 2,79 (dd, J = 6,4, 14,2 Hz).
172. példa
A PM182 vegyület előállítása
A PM182 vegyületet a 8) reakcióvázlatban szemléltetett módon állítjuk elő, azonban a 3. lépésben benzolboronsav helyett 2-tiofénboronsavat, a
11. lépésben L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-metionin-t-butil- 140-észter hidrokloridot alkalmazunk; és a soron következő Na2S · 9H2O-val végzett lépést elhagyjuk.
’H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,30-7,50 (m), 7,21 (d, J = 2,6 Hz), 7,08 (d,
J = 3,6, 5,0 Hz), 6,15 (dt, J = 7,2, 14,3 Hz), 5,58 (dd, J = 8,0, 15,4
Hz), 4,61 (széles m), 3,89 (q, J = 6,9 Hz), 3,56 (d, J = 6,4 Hz), 2,88 (dd, J = 6,2, 14,2 Hz), 2,79 (dd, J = 6,4, 14,2 Hz), 2,29-2,36 (m), 2,17-2,25 (m), 2,06 (s), 2,05-2,14 (m) és 1,79-1,90 (m).
173. példa
A PM192 vegyület előállítása
A PM192 vegyületet a 8) reakcióvázlatban bemutatott módon állítjuk elő, azonban a 3. lépésben benzolboronsav helyett 3-tiofénboronsavat, all. lépésben L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-metionin-metil-észter hidrokloridot alkalmazunk; és a soron következő Na2S · 9H2O-val végzett lépést elhagyjuk.
'η-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,33-7,48 (m), 7,22 (dd, J = 2,0, 4,4 Hz), 6,16 (dt, J = 7,2, 15,4 Hz), 5,59 (dd, J = 8,1, 15,4 Hz), 4,59-4,65 (m), 3,89 (q, J = 6,9 Hz), 3,75 (s), 3,57 (d, J = 6,3 Hz), 2,88 (dd, J = 6,7, 13,8
Hz), 2,80 (dd, J = 6,3, 14,1 Hz), 2,28-2,35 (m), 2,18-2,25 (m), 2,06 (s), 2,00-2,11 (m) és 1,81-1,90 (m).
174. példa
A PM202 vegyület előállítása
A PM202 vegyületet a 8) reakcióvázlatban szemléltetett módon állítjuk elő, azonban a 3. lépésben benzolboronsav helyett 3-tiofénboronsavat, a
11. lépésben L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-metionin-szulfon-metil-észter hidrokloridot alkalmazunk; és a soron következő Na2S 9H2O-val végzett lépést elhagyjuk.
’H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7,35-7,50 (m), 7,23 (dd, J = 1,1, 4,8 Hz), 6,15 (dt, J = 7,2, 14,3 Hz), 5,59 (dd, J = 8,0, 15,4 Hz), 4,61 (széles dd, J =
- 141 = 4,7, 9,4 Hz), 3,89 (széles q, J = 6,6, 13,6 Hz), 3,77 (s), 3,56 (d, J = = 6,5 Hz), 2,95 (s), 2,76-3,01 (m), 2,28-2,37 (m) és 2,01-2,11 (m).
175. példa
A PM212 vegyület előállítása
A PM212 vegyületet a 8) reakcióvázlatban szemléltetett módon állítjuk elő, azonban a 3. lépésben benzolboronsav helyett ón-tetravinilt alkalmazunk (lítium-kloriddal DMF-ban); ezt követi egy katalitikus hidrogénezési lépés [lásd a 13) reakcióvázlatot]; all. lépésben L-metionin-PNB-észter hidroklorid helyett L-metionin-metil-észter hidrokloridot alkalmazunk; és a soron következő Na2S · 9H2O-val végzett lépést elhagyjuk.
'H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8,76 (d, J = 7,5 Hz), 7,24-7,36 (m), 6,13 (dt,
J = 7,1, 14,3 Hz), 5,54 (dd, J = 8,1, 15,4 Hz), 4,76-4,81 (m), 3,87 (q,
J = 6,8 Hz), 3,79 (s), 3,50 (d, J = 6,3 Hz), 2,56-2,89 (m), 2,18-2,26 (m), 2,13 (s), 2,01-2,13 (m) és 1,22 (t, J = 7,6 Hz).
A fenti leírásból a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén könnyen megbizonyosodhat a találmány leglényegesebb jellemzőiről; és a találmány szellemének és oltalmi körének túllépése nélkül különböző változtatásokat és módosításokat tehet a találmányon, hogy azt a különböző felhasználási lehetőségekhez és körülményekhez illessze (adaptálja). Ennek következtében a más megvalósítási fonnák szintén az igénypontok körébe tartoznak.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, ahol az (I) általános képletben
    R1 jelentése: hidrogénatom, NHR8 vagy NR8R9 általános képletű csoport, ahol
    R8 jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport vagy bánnilyen más, amino-védőcsoport; és
    R9 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil- vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; vagy γ
    R -tel együttvéve kétértékű (bifunkciós) 50-nél kevesebb szénatomot tartalmazó szerves egységet is alkothat;
    R jelentése: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport;
    R3 jelentése: hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport;
    R4 jelentése: 3-16 szénatomos cikloalkilcsoport; (3-16 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; (6-12 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; (3-16 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; R5(CH-)(00)R6, R5(CH-)(C=S)R6,
    R5(CH-)(CH2)R6 vagy R5(CH2-) általános képletű csoport; vagy bármely más amino-védőcsoport; ahol
    R5 jelentése: 1-6 szénatomos alkilcsoport; (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; (3-10 szénatomos heteroaril)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; hidroxi-metil-csoport; -(CH2)n-A-(CH2)m-CH3, -(CH2)n(C=O)NH2 vagy
    - 143 -(CH2)n(C=O)NH(CH2)mCH3 általános képletű csoport (ahol A jelentése oxigén- vagy kénatom, SO vagy SO2 képletű csoport; n értéke 0, 1, 2 vagy 3; és m értéke 0, 1 vagy 2); vagy egy természetes eredetű aminosav bármely más oldallánca; és
    R6 jelentése: hidrogénatom; NH2, NHOH csoport; 3-16 szénatomos heterociklilcsoport; 3-16 szénatomos heteroarilcsoport; NHR10, NR10Rn, OR12, NR10ORn, NHOR13 általános képletű csoport; vagy bármely más karboxil-védőcsoport; ahol
    R10 és R11 egymástól független jelentése: 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3-16 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; 2-14 szénatomos acil-oxi-karbonil-csoport; (3-16 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; vagy bármely más amino-védőcsoport;
    R jelentése: hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport; (1-12 szénatomos acil)-oxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoport; (1-12 szénatomos alkil)-oxi-(l -12 szénatomos alkil)-csoport; vagy
  2. 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; vagy bármely más hidroxil- vagy karboxil-védőcsoport; és
    R13 jelentése: hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport;
    X jelentése =O, =S vagy két, egyszeresen kötött hidrogénatom;
    Y jelentése (i) általános képletű csoport, ahol
    R14 jelentése: hidrogénatom; halogenidcsoport; hidroxilcsoport; 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoport; 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, 1-6 szénatomos acilcsoport; 6-40 szénatomos aril-,
  3. 3-40 szénatomos heterociklil-, 3-40 szénatomos heteroaril···· ···
    - 144csoport; 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, 1-12 szénatomos (halogén-alkil)-szulfonil-oxi-, 6-40 szénatomos aril-szulfonil-oxi- vagy 6-41 szénatomos aril-oxi-csoport; vagy (ii) általános képletű csoport, ahol
    R15 jelentése hidrogénatom; halogenidcsoport; hidroxilcsoport; 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoport; 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, 1-6 szénatomos acilcsoport; 6-41 szénatomos aril-,
    3-40 szénatomos heterociklil-, 3-40 szénatomos heteroarilcsoport; 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, 1-12 szénatomos (halogén-alkil)-szulfonil-oxi-, 6-40 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoport; vagy 6-41 szénatomos aril-oxi-csoport; vagy (iii) általános képletű csoport, ahol
    R16 jelentése: hidrogénatom; halogenidcsoport; hidroxilcsoport; 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoport; 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, 1-6 szénatomos acilcsoport; 6-41 szénatomos arilcsoport, 3-40 szénatomos heterociklicsoport; 3-40 szénatomos heteroarilcsoport; 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport; 1-12 szénatomos (halogén-alkil)-szulfonil-oxi-, 6-40 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoport; vagy 6-41 szénatomos aril-oxi-csoport; vagy (iv) általános képletű csoport, ahol
    R jelentése: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; vagy (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; vagy
    - 145 (v) általános képletu csoport, ahol
    1 Q
    R jelentése: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; és Z jelentése oxigén- vagy kénatom, SO, SO2 képletű csoport; vagy
    NR19 általános képletu csoport, ahol
    R19 jelentése: hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acilcsoport; (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; 3-10 szénatomos heterociklilcsoport; (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; vagy
    2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; vagy
    R18 és R19 együttvéve bifunkciós, 6-40 szénatomos arilcsoportot, bifunkciós, 3-12 szénatomos heterociklilcsoportot vagy bifunkciós,
    3-12 szénatomos heteroarilcsoportot alkotnak; és
    R jelentése hidrogénatom; monofunkciós tiol-védőcsoport; vagy a fenti (I) általános képlettel bemutatott olyan egység is lehet, amelyből R hiányzik; s amely vegyületek szimmetrikus dimer diszulfidok vagy aszimmetrikus diszulfidok; vagy R*-gyel együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoportot alkotnak.
    2. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletu vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, ahol a (Π) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom; NHR8 vagy NR8R9 általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil- vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; vagy bármely más amino-védőcsoport; és R9 jelentése 1-6 szénatomos alkil-,
    - 146 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport;
    •y vagy R -tel együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoport is lehet; és
    R jelentése hidrogénatom, tiol-védőcsoport; vagy R -cél együttvéve bifünkciós tiol-védőcsoport is lehet; vagy a fenti (II) általános képlettel γ
    bemutatott olyan egység is lehet, amelyből R hiányzik; s amely vegyületek szimmetrikus dimer diszulfidok vagy aszimmetrikus diszulfidok.
    A 2. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, ahol a (III) általános képletben
    1 8 8 9 8
    R jelentése NHR vagy NR R általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; vagy bánnely más amino-védőcsoport; és R9 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos •y alkil-oxi-karbonil-csoport; vagy R -tel együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoport is lehet;
    R6 jelentése hidrogénatom, NH2, NHOH, 3-10 szénatomos heterociklilcsoport; 3-10 szénatomos heteroarilcsoport, NHR10, NR10RH, OR12, NR10ORn vagy NHOR13 általános képletű csoport, vagy bánnely más karboxil-védőcsoport (ahol R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül: 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3-16 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil- vagy (3-16 szénatomos heteroaril)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; R12 jelentése: 1-6 szénatomos alkilcsoport; (1-12 szénatomos acil)-oxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoport; (1-12 szénatomos alkil)-oxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoport; vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; és R13 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport;
    - 1477 9 r * * r * r
    R jelentése tiol-védőcsoport; vagy R -cél együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoport is lehet; vagy a fenti (IH) általános képlettel bemutatott egység is lehet, amelyből R hiányzik, s amely vegyületek szimmetrikus dimer diszulfídok vagy aszimmetrikus diszulfídok.
    A A (IV) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, ahol a (IV) általános képletben
    R21 jelentése hidrogénatom; NH2, NHR28 vagy NR28R29 általános képletű csoport, ahol R és R jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil- vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport;
    R jelentése: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport; (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport;
    R23 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport;
    R24 jelentése: 3-16 szénatomos cikloalkilcsoport, (6-12 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; (3-16 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; (3-10 szénatomos heteroariI)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; R25(CH-)(C=O)R26, R25(CH-)(C=S)R26,
    R25(CH-)(CH2)R26 vagy R25(CH2-) általános képletű csoport, ahol R25 jelentése: 1-6 szénatomos alkilcsoport; (6-12 szénatomos aril)-(0-6 szénatoinos alkil)-csoport; (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; hidroxi-metil-csoport; -(CH2)n-A4-(CH2)m-CH3, -(CH2)n(C=O)NH2 vagy -(CH2)n(C-O)NH(CH2)mCH3 általános képletű csoport (ahol A4 jelentése oxigén- vagy kénatom, SO vagy SO2 csoport; n értéke 0, 1, 2 vagy 3; és m értéke 0, 1 vagy 2); vagy egy tenné- 148 26 szetes eredetű aminosav bármely más oldallánca; és R jelentése: hidrogénatom, NH2, NHOH, 3-16 szénatomos heterociklilcsoport; 3-16 szénatomos heteroarilcsoport; NHR30, NR3OR31, OR32, NR30OR31 vagy NHOR33 általános képletű csoport, ahol R30 és R31 egymástól függetlenül: 1-6 szénatomos alkilcsoport; (6-12 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; (3-16 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport;
    vagy (3-16 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; R jelentése: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-12 szénatomos acil)-oxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoport, (1-12 szénatomos alkil)-oxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoport; vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; és R jelentése: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport;
    X4 jelentése =0, =S vagy két, egyszeresen kötött hidrogénatom;
    Y4 jelentése (vi) általános képletű csoport, ahol R34 jelentése: hidrogénatom, halogenidcsoport, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoport; 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, 1-6 szénatomos acil-, 6-41 szénatomos aril-, 3-40 szénatomos heterociklil-,
    3-40 szénatomos heteroarilcsoport; 6-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport, (1-12 szénatomos halogén-alkil)-szulfonil-oxi-csoport, 6-40 szénatomos aril-szulfonil-oxi- vagy 6-41 szénatomos aril-oxi-csoport; vagy (vii) általános képletű csoport, ahol R35 jelentése: hidrogénatom, halogenid-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, 1-6 szénatomos acil-, 6-41 szénatomos aril-, 3-40 szénatomos heterociklil-, 3-40 szénatomos heteroarilcsoport; 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoort,
    - 149 (1-12 szénatomos halogén-alkil)-szulfonil-oxi-csoport, 6-40 szénatomos aril-szulfonil-oxi- vagy 6-41 szénatomos aril-oxi-csoport; vagy (viii) általános képletű csoport, ahol R jelentése: hidrogénatom, halogenid-, hidroxil-, 1 -6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, 1-6 szénatomos acil-, 6-41 szénatomos aril-, 3-40 szénatomos heterociklil-, 3-40 szénatomos heteroarilcsoport; 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport, (1-12 szénatomos halogén-alkil)-szulfonil-oxi-csoport, 6-40 szénatomos aril-szulfonil-oxi- vagy 6-41 szénatomos aril-oxi-csoport; vagy (ix) általános képletű csoport, ahol R37 jelentése: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; vagy (x) általános képletű csoport, ahol R jelentése: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; és Z4 jelentése: oxigén-, kénatom, SO, SO2 vagy NR39 általános képletű csoport, ahol R39 jelentése: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acilcsoport, (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-12 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; vagy R és NR együttvéve bifunkciós, 6-40 szénatomos aril-, bifunkciós, 3-12 szénatomos heterociklil- vagy bifunkciós, 3-12 szénatomos heteroarilcsoportot is alkothat; és R jelentése: hidrogénatom, tiol-védőcsoport vagy a (IV) általános képlettel bemutatott egység is lehet, ahol R27 hiányzik; s amely vegyületek szimmetrikus dimer diszulfídok vagy aszimmetrikus diszulfídok.
    - 150 A 4. igénypont szerinti (V) általános képletű vegyületek, ahol
    R21 jelentése hidrogénatom, NH2 vagy NHR28 általános képletű csoport, ahol R28 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil- vagy
    2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport;
    R23 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent;
    R24 jelentése R25(CH-)(C=O)R26, R25(CH-)(C=S)R26 vagy R25(CH2-) általános képletű csoport, és
    Y4 jelentése (xi), (xii) vagy (xiii) általános képletű csoport, ahol Z4 jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy NR39 általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos acilcsoport; vagy R38 és NR39 együttvéve bifunkciós, 6-40 szénatomos arilcsoportot, bifunkciós, 3-12 szénatomos heterociklilcsoportot vagy bifunkciós, 3-12 szénatomos heteroarilcsoportot is alkothat.
    6y A 4. igénypont szerinti (VI) általános képletű vegyületek, ahol
    21 28 28
    R jelentése NH2 vagy NHR általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil- vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport;
    R hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent;
    R24 jelentése 3-16 szénatomos heterociklilcsoport; 3-16 szénatomos heteroarilcsoport; R25(CH-)(C=O)R26 vagy R25(CH-)(C=S)R26 általános képletű csoport, ahol R jelentése: 1-6 szénatomos alkilcsoport; hidroxi-metil-csoport; -(CH2)n-A4-(CH2)m-CH3, -(CH2)n(C=O)NH2 vagy -(CH2)n(C=O)NH(CH2)mCH3 általános képletű csoport (amelyben A4 jelentése oxigén- vagy kénatom, SO vagy SO2 csoport; n értéke 0, 1 vagy 2; és m értéke 0 vagy 1); vagy egy természetes eredetű • ·
    - 151 aminosav más oldallánca; R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (1-12 szénatomos acil)-oxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoport; és
    Y4 jelentése (xiv), (xv) vagy (xvi) általános képletű csoport, ahol Z4 jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy NR általános képletű csoport, ahol R39 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos acilcsoport; vagy R és NR együttvéve bifunkciós, 6-40 szénatomos arilcsoportot, 3-12 szénatomos, bifunkciós heterociklilcsoportot vagy bifunkciós, 3-12 szénatomos heteroarilcsoportot is alkothat.
    Ζ A (VII) általános képletű vegyületek, ahol
    X jelentése oxigén- vagy kénatom;
    Rw jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos acilvagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport;
    Rx, Ry és Rz jelentése egymástól függetlenül 1-12 szénatomos alkil-, 3-12 szénatomos cikloalkil-, 6-20 szénatomos arilcsoport; (6-20 szénatomos aril)-(l -12 szénatomos alkil)-csoport; vagy (1-12 szénatomos alkil)-(6-20 szénatomos aril)-csoport; és
    A elleniont jelent.
    R A (VHI) általános képletű vegyületek, ahol
    R41 jelentése: hidrogénatom; NH2 vagy NHR42 vagy NR42R43 általános képletű csoport, amelyben R42 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil- vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; vagy bármely más amino-védőcsoport; és R43 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; vagy R47-tel együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoport is lehet;
    • ·
    - 152L8 jelentése: halogenid-, hidroxil-, 1-12 szénatomos alkoxicsoport; 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, 6-20 szénatomos aril-szulfonil-oxi-, 1-12 szénatomos acil-oxi-, 1-12 szénatomos karbamoilcsoport; vagy bármely más, aktivált kilépő csoport;
    A8 jelentése =0, =S csoport vagy két, egyszeresen kötött hidrogénatom; R46 jelentése: hidrogénatom, NH2, NHOH csoport; 3-10 szénatomos heterociklil-, 3-10 szénatomos heteroarilcsoport; NHR44, NR4,R45, OR48, NR44OR45 általános képletű csoport, vagy bármely más karboxil-védőcsoport; ahol R44 és R45 jelentése egymástól függetlenül: 1-6 szénatomos alkilcsoport; (6-12 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; (3-16 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; (3-16 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)- vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; R jelentése: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-12 szénatomos acil)-oxi-(l -12 szénatomos alkil)-csoport; (1-12 szénatomos alkil)-oxi-( 1 -12 szénatomos alkil)-csoport; vagy bármely más karboxil- vagy hidroxil-védőcsoport; és R49 jelentése: hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy ha A8 két, egyszeresen kötött hidrogénatom, akkor R46 olyan csoportot jelent, hogy az A8-hoz és R46-hoz kapcsolódó szénatom az R46 csoportnak vagy a nitrogén- vagy oxigénatomjához kapcsolódik; és
    R47 jelentése hidrogénatom; tiol-védőcsoport; vagy R43-mal együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoport is lehet; vagy egy fenti (VUI) általános képlettel kifejezett egység, amelyből R47 hiányzik; s amely vegyületek szimmetrikus dimer diszulfidok vagy aszimmetrikus diszulfidok.
    • ·
    - 153 A 8. igénypont szerinti vegyületek, ahol
    R41 jelentése: hidrogénatom; NH2, NHR42 vagy NR42R43 általános képletű csoport, amelyben R42 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; vagy bármely más amino-védőcsoport; és R43 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; vagy R47-tel együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoport is lehet;
    L8 jelentése: halogenid-, hidroxilcsoport; 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, 6-12 szénatomos aril-szulfonil-oxi-, 1-12 szénatomos acil-oxi- vagy 1-12 szénatomos karbamoilcsoport; vagy bármely más, aktivált kilépő csoport;
    R46 jelentése: hidrogénatom; NH2, NHOH csoport; 3-10 szénatomos heterociklilcsoport; 3-10 szénatomos heteroarilcsoport; NHR44, NR44R45, OR48, NR44OR45 általános képletű csoport; vagy bármely más karboxil-védőcsoport; ahol R44 és R45 jelentése egymástól függetlenül: 1-6 szénatomos alkilcsoport; (6-10 szénatomos aril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; R jelentése: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, (1-7 szénatomos acil)-oxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; (1-6 szénatomos alkil)-oxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; vagy bármely más karboxilvagy hidroxil-védőcsoport; és R jelentése: hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése két, egyszeresen kötött hidrogénatom, akkor R46 olyan csoportot jelent, hogy a mind A8-hoz, mind R46-hoz kapcsolódó szénatom az R46 csoportnak nitrogén- vagy oxigénatomjához kapcsolódik; és
    R47 jelentése hidrogénatom; tiol-védőcsoport; vagy R43-nal együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoport is lehet; vagy a fenti (VIH) általános képlet- 154tel kifejezett egység, amelyből R47 hiányzik; s amely vegyületek szimmetrikus dimer diszulfídok vagy aszimmetrikus diszulfídok.
    10. A (IX) általános képletű vegyületek, ahol
    R51 jelentése: hidrogénatom, NHR53 vagy NR53R54 általános képletű csoport, amelyben R53 jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkil-, 1 -6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; vagy bármely más amino-védőcsoport; és R54 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; vagy R -tel együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoport is lehet;
    R52 jelentése: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport;
    T9 jelentése (xvii), (xviii), (xix) vagy (xx) általános képletű csoport, ahol L9 jelentése halogenid-, hidroxilcsoport; 1-12 szénatomos alkoxi-,
    1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, 6-20 szénatomos aril-szulfonil-oxi-, 1-12 szénatomos acil-oxi- vagy 1-12 szénatomos karbamoilcsoport; vagy bármely más, aktivált kilépő csoport;
    A9 jelentése =0, =S vagy két, egyszeresen kötött hidrogénatom;
    R56 jelentése hidrogénatom; NH2, NHOH, 3-10 szénatomos heterociklil<< SS SR S0 csoport; 3-10 szénatomos heteroarilcsoport; NHR , NR R , OR , NR55OR58, NHOR60 általános képletű csoport, vagy bármely más karboxil-védőcsoport; ahol mind R , mind R egymástól független jelentése: 1-6 szénatomos alkilcsoport; (6-12 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; (3-16 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; (3-16 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; R jelentése: hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkil-, (1-12 szénatomos acil)-oxi- 155 -(1-12 szénatomos alkil)-csoport vagy (1-12 szénatomos alkil)-oxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoport; és R60 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; azzal a megkötései, hogy ha A9 jelentése két, egyszeresen kötött hidrogénatom, akkor R56 olyan csoportot jelent, hogy mind a mind A9-hez, mind R56-hoz kapcsolódó szénatom az R56 csoportnak vagy a nitrogén- vagy oxigénatomjához kapcsolódik;
    R61 jelentése: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport; (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; és
    R57 jelentése hidrogénatom; tiol-védőcsoport; vagy R54-gyel együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoport is lehet; vagy a fenti (IX) általános képlet57 tel kifejezett egység, amelyből R hiányzik; s amely vegyületek szimmetrikus dimer diszulfídok vagy aszimmetrikus diszulfidok.
    11. A 10. igénypont szerinti vegyületek, ahol 53 5 3 s
    R jelentése: hidrogénatom; NHR vagy NR R általános képletű csőport, amelyben R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos aikil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; vagy bármely más amino-védőcsoport; és R54 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; vagy R -tel együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoport is lehet;
    R jelentése: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; (6-10 szénatomos aril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport;
    L9 jelentése halogenid-, hidroxilcsoport; 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-, 1-7 szénatomos acil-oxi- vagy 1-7 szénatomos karbamoilcsoport; vagy bármely más, aktivált kilépő csoport;
    - 156• · ····
    R56 jelentése hidrogénatom; NH2, NHOH csoport; 3-8 szénatomos heterociklilcsoport; 3-8 szénatomos heteroarilcsoport; NHR55, NR55R56, OR59, NR55OR58, NHOR60 általános képletű csoport; vagy bármely más karboxil-védőcsoport; ahol R és R jelentése egymástól függetlenül: 1-6 szénatomos alkilcsoport; (6-10 szénatomos aril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; R59 jelentése: hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport; (1-7 szénatomos acil)-oxi-(l-7 szénatomos alkil)-csoport; (1-7 szénatomos alkil)-oxi-(l-7 szénatomos alkil)-csoport; vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; és R60 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; azzal a megkötései, hogy ha A jelentése két, egyszeresen kötött hidrogénatom, akkor R56 jelentése olyan csoport, hogy mind az A9-hez és R56-hoz kapcsolódó szénatom az R56 csoportnak vagy a nitrogén- vagy oxigénatomján kapcsolódik;
    R61 jelentése: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; (6-20 szénatomos aril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; és
    R57 jelentése hidrogénatom; tiol-védőcsoport vagy R54-gyel együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoport is lehet; vagy a fenti (EX) általános képlettel r 57 kifejezett egység, amelyből R hiányzik; s amely vegyületek szimmetrikus dimer diszulfidok.
    12. A (X) általános képletű vegyületek, ahol
    T10 jelentése (xxi), (xxii) vagy (xxiii) általános képletű csoport, ahol
    L10 jelentése: halogenid-, 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, 6-20 szénatomos aril-szulfonil-oxi-, 1-12 • · • · • · · · · · ····· · · · ·····*··· · · « • · · · ·
    - 157szénatomos acil-oxi-, 1-12 szénatomos karbamoilcsoport, vagy bármilyen más, aktivált kilépő csoport;
    R65 jelentése: hidrogénatom, NH2, NHR67 vagy NR67R68 általános képletű csoport, ahol R67 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, 68 vagy bármilyen más amino-védőcsoport; és R jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy R64-gyel együttvéve egy bifűnkciós tiol-védőcsoportot is jelenthet;
    64 68
    R jelentése hidrogénatom; tiol-védőcsoport, vagy R -cal együttvéve bifűnkciós tiol-védőcsoportot is képezhet; vagy a fenti (X) általános képlettel kifejezett egység is lehet, ahol R64 hiányzik, s amely vegyületek szimmetrikus dimer diszulfidok vagy aszimmetrikus diszulfidok;
    R66 jelentése: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport;
    R63 jelentése: hidrogénatom, NH2, NHOH, 3-10 szénatomos heterociklil-,
    3-10 szénatomos heteroarilcsoport, NHR69, NR69R70, OR71,
    NR69OR70, NHOR72 általános képletű csoport, vagy bármilyen más karboxil-védőcsoport; ahol R69 és R70 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3-16 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-16 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-12 szénatomos acil)-oxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoport, vagy (1-12 szénatomos alkil)-oxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoport; és R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy ha A10 jelentése két, egyszeresen kötött hidrogénatom, akkor R63 olyan csoport, hogy mind az A10, mind az R63 csoporthoz kötődő szénatom az R63 csoportnak nitrogén- vagy oxigénatomjával kapcsolódik;
    A10 jelentése oxigén-, kénatom vagy két, egyszeresen kötött hidrogénatom; és
    R62 jelentése: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szónatomos alkil)-csoport; és
    Z10 jelentése oxigén-, kénatom, SO, SO2 csoport vagy NR73 általános képletű csoport, ahol R jelentése: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acilcsoport, (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport.
    13, A 12. igénypont szerinti vegyületek, ahol
    L10 jelentése: halogenidcsoport; 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-, 1-7 szénatomos acil-oxi-, 1-7 szénatomos karbamoilcsoport; vagy bármely más, aktivált kilépő csoport;
    R65 jelentése: hidrogénatom; NH2, NHR67 vagy NR67R68 általános képletű csoport, amelyben R67 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; vagy bármely más amino-védőcsoport; és R68 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; vagy R64-gyel együttvéve egy bifunkciós tiol-védőcsoportot is jelenthet;
    R64 hidrogénatomot vagy tiol-védőcsoportot jelent; vagy R68-cal együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoport is lehet; vagy a fenti (X) általános kép-159lettel kifejezett egység, amelyből R64 hiányzik; s amely vegyületek szimmetrikus dimer diszulfidok vagy aszimmetrikus diszulfidok;
    R66 jelentése: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport; (6-20 szénatomos aril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport;
    R63 jelentése: hidrogénatom, NH2, NHOH, 3-10 szénatomos heterociklilcsoport; 3-10 szénatomos heteroarilcsoport; NHR69, NR69R7°, OR71, NR69OR70, NHOR72 általános képletű csoport; vagy bármely más karboxil-védőcsoport; ahol R69 és R70 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; R71 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-7 szénatomos acil)-oxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; vagy (1-6 szénatomos alkil)-oxi-(l -6 szénatomos alkil)-csoport; és R72 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; azzal a megkötéssel, hogy ha A10 jelentése két, egyszeresen kötött hidrogénatom, akkor R63 olyan csoportot jelent, hogy az A10 és R63 csoportokhoz egyaránt kapcsolódó szénatom az R63 csoportnak a nitrogén- vagy oxigénatomjához kapcsolódik; és
    R jelentése: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; (6-20 szénatomos aril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; és
    Z jelentése oxigén- vagy kénatom, SO, SO2 csoport; vagy NR általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acilcsoport; (6-20 szénatomos aril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; vagy 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport.
    - 16014. A (XI) általános képletű vegyületek, ahol
    T11 jelentése H-(C=O)-, H-(C O)-CIí(R76)- csoport; vagy (xxiv) vagy (xxv) általános képletű csoport, ahol
    R75 jelentése: hidrogénatom, NH2, NHOH, 3-16 szénatomos heterociklil-,
    3-16 szénatomos heteroarilcsoport, NHR81, NR81R82, OR83,
    Nr81or82, NHOR84 általános képletű csoport, vagy bármilyen más karboxil-védőcsoport, ahol R és R jelentése egymástól függetlenül:
    1-6 szénatomos alkilcsoport, (6-12 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, (3-16 szénatomos heterociklil)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-16 szénatomos heteroaril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport; R jelentése: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-12 szénatomos acil)-oxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoport vagy (1-12 szénatomos alkil)-oxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoport; és R jelenté76 se: hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, (6-40 szénatomos aril)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy (3-10 szénatomos heteroari 1)-(0-6 szénatomos alkil)-csoport;
    R jelentése hidrogénatom vagy tiol-védőcsoport, vagy R -nal együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoportot is képezhet, vagy a fenti (XI) általános képlettel kifejezett egység is lehet, ahol R hiányzik; s amely vegyületek szimmetrikus dimer diszulfídok vagy aszimmetrikus diszulfidok; R78 jelentése: hidrogénatom, NH2, NHR79 vagy NR79R80 általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy bármilyen más amino-védőcsoport; és R jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy R -tel együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoportot is képez« · · · · • · · · · « · · · · · «···· ·· · • «· ·
    - 161 hét; L11 jelentése halogenid-, 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-,
    6-20 szénatomos aril-szulfonil-oxi-, 2-12 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport, vagy bánnilyen más, aktivált kilépő csoport;
    Y11 jelentése:
    85 f (xxvi) általános képletű csoport, ahol R jelentése: hidrogénatom, halogenid-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, 1-6 szénatomos acil-, 6-41 szénatomos aril-, 3-40 szénatomos heterociklil-, 3-40 szénatomos heteroaril-, 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, (1-12 szénatomos halogén-alkil)-szulfonil-oxi-, 6-40 szénatomos aril-szulfonil-oxi- vagy 6-41 szénatomos aril-oxi-csoport; vagy (xxvii) általános képletű csoport, ahol R jelentése: hidrogénatom, halogenid-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, 1-6 szénatomos acil-, 6-41 szénatomos aril-, 3-40 szénatomos heterociklil-, 3-40 szénatomos heteroaril-, 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, (1-12 szénatomos halogén-alkil)-szulfonil-oxi-, 6-40 szénatomos aril-szulfonil-oxi- vagy 6-41 szénatomos aril-oxi-csoport; vagy λ r rr 87 (xxviii) általános képletű csoport, ahol R jelentése: hidrogénatom, halogenid-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, 1-6 szénatomos acil-, 6-41 szénatomos aril-, 3-40 szénatomos heterociklil-, 3-40 szénatomos heteroaril-, 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, (1-12 szénatomos halogén-alkil)-szulfonil-oxi-, 6-40 szénatomos aril-szulfonil-oxi- vagy 6-41 szénatomos aril-oxi-csoport; és
    A11 jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy két, egyszeresen kötött hidrogénatom.
    « 9
    9 ·
    Β · * · · · • · ·· · ·· · ·!······ ·» ·
  4. 4 · · · »
    - 16215. A 14. igénypont szerinti vegyületek, ahol
    R75 jelentése: hidrogénatom; NH2, NHOH, (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; NHR81, NR81R82, OR83, NRS1R82, NHOR84 általános képletű csoport, vagy bármilyen más karboxil-védőcsoport, ahol R81 és R82 jelentése egymástól függetlenül: 1-6 szénatomos alkilcsoport, (6-10 szénatomos aril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport, (3-10 szénatomos heterociklil)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport; R jelentése: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-7 szénatomos acil)-oxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (1-6 szénatomos alkil)-oxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R jelentése: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, (6-20 szénatomos aril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport vagy (3-10 szénatomos heteroaril)-(0-3 szénatomos alkil)-csoport;
    R jelentése hidrogénatom, tiol-védőcsoport vagy R -nal együtt bifünkciós tiol-védőcsoportot is alkothat; vagy egy fenti (XI) általános képlettel kifejezett egység is lehet, ahol R77 hiányzik, s amely vegyületek szimmetrikus dimer diszulfidok;
    R78 jelentése: hidrogénatom, NH2, NHR79 vagy NR79R80 általános képletű csoport, ahol R jelentese 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy bármilyen más amino-védőcsoport; és R jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szén77 atomos acil-, 2-14 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy R -tel együttvéve bifunkciós tiol-védőcsoportot is alkothat;
    L11 jelentése halogenid-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-, 1-7 szénatomos
    - 163 acil-oxi-, 1-7 szénatomos karbamoil-csoport vagy bármilyen más, aktivált kilépő csoport; és
    R85 jelentése: hidrogénatom, halogenid-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-,
    2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, 1-6 szénatomos acil-, 6-20 szénatomos aril-, 3-16 szénatomos heterociklil-, 3-16 szénatomos heteroaril-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, (1-6 szénatomos halogén-alkil)-szulfonil-oxi-, 6-20 szénatomos aril-szulfonil-oxi- vagy 6-20 szénatomos aril-oxi-csoport.
HU9602516A 1994-03-15 1995-03-15 1-(4-Amino-5-tio-pent-2-en)-il oldalláncot tartalmazó peptidomimetikumok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HUT77406A (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21479394A 1994-03-15 1994-03-15
US27720194A 1994-07-19 1994-07-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9602516D0 HU9602516D0 (en) 1996-11-28
HUT77406A true HUT77406A (hu) 1998-04-28

Family

ID=26909365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602516A HUT77406A (hu) 1994-03-15 1995-03-15 1-(4-Amino-5-tio-pent-2-en)-il oldalláncot tartalmazó peptidomimetikumok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5840918A (hu)
EP (1) EP0750609A4 (hu)
JP (1) JP3969737B2 (hu)
KR (1) KR970701689A (hu)
CN (1) CN1151156A (hu)
AU (1) AU2122795A (hu)
CA (1) CA2185441A1 (hu)
FI (1) FI963597A (hu)
HU (1) HUT77406A (hu)
NO (1) NO963860L (hu)
WO (1) WO1995025086A1 (hu)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8003342B1 (en) 1990-04-18 2011-08-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Method for identifying farnesyl transferase inhibitors
US6790633B1 (en) * 1990-04-18 2004-09-14 Michael S. Brown Method of inhibiting a farnesyl transferase enzyme
US5578629A (en) * 1995-03-29 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Benzamide-containing inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5710171A (en) * 1995-05-24 1998-01-20 Merck & Co., Inc. Bisphenyl inhibitors of farnesyl-protein transferase
GB9515975D0 (en) 1995-08-04 1995-10-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6310095B1 (en) 1995-11-06 2001-10-30 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
US6221865B1 (en) 1995-11-06 2001-04-24 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
US6693123B2 (en) 1995-11-06 2004-02-17 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
US6204293B1 (en) 1995-11-06 2001-03-20 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
US6117641A (en) 1996-04-11 2000-09-12 Mitotix, Inc. Assays and reagents for identifying anti-fungal agents and uses related thereto
US6727082B1 (en) 1996-04-11 2004-04-27 Gpc Biotech Inc. Assays and reagents for identifying anti-fungal agents, and uses related thereto
JP2001513622A (ja) 1996-04-11 2001-09-04 マイトティックス インコーポレーテッド 抗菌剤の同定のためのアッセイおよび試薬、並びにそれらに関連する利用
US6946468B1 (en) 1996-08-17 2005-09-20 Zeneca Limited 3-mercaptopyrrolidines as farnesyl protein transferase inhibitors
JP2001509156A (ja) * 1997-01-29 2001-07-10 ゼネカ・リミテッド ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤
US6265603B1 (en) 1997-02-27 2001-07-24 Eisai Co., Ltd. Inhibitors of isoprenyl transferase
JP2002518985A (ja) * 1997-05-07 2002-06-25 ユニバーシティー・オブ・ピッツバーグ タンパク質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤
US6060038A (en) * 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
EP1025089A1 (en) 1997-10-22 2000-08-09 Zeneca Limited Imidazole derivatives and their use as farnesyl protein transferase inhibitors
DK1025088T3 (da) 1997-10-22 2001-11-12 Astrazeneca Ab Imidazolderivater og deres anvendelse som farnesylproteintransferaseinhibitorer
FR2780892B1 (fr) * 1998-07-08 2001-08-17 Sod Conseils Rech Applic Utilisation d'inhibiteurs de prenyltransferases pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la fixation membranaire de la proteine g heterotrimerique
US6458935B1 (en) 1999-06-23 2002-10-01 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
JP4438918B2 (ja) 1999-11-11 2010-03-24 セイコーエプソン株式会社 インクジェットプリンタヘッド及びその製造方法、並びに多環系チオール化合物
GB9930317D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
CN1301731A (zh) * 1999-12-24 2001-07-04 上海博德基因开发有限公司 一种新的多肽——多异戊二烯基合成酶蛋白9和编码这种多肽的多核苷酸
US6703513B1 (en) * 2000-06-02 2004-03-09 K-Quay Enterprises Llc Production and use of derivatized homoserine lactones
US6486202B1 (en) 2001-04-13 2002-11-26 Eisai Company, Limited Inhibitors of isoprenyl transferase
EP1416028A1 (en) 2002-10-30 2004-05-06 Covion Organic Semiconductors GmbH New method for the production of monomers useful in the manufacture of semiconductive polymers
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
ES2654847T3 (es) 2006-04-19 2018-02-15 Novartis Ag Compuestos de benzoxazol y benzotiazol sustituidos en 6-O y métodos para inhibir la señalización CSF-1R
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
CN101679266B (zh) 2007-03-01 2015-05-06 诺华股份有限公司 Pim激酶抑制剂及其应用方法
BRPI0812159A2 (pt) 2007-05-21 2017-05-02 Novartis Ag inibidores de csf-1r, composições e métodos de uso
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
JP6073677B2 (ja) 2009-06-12 2017-02-01 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 縮合複素環式化合物およびそれらの使用
BR112012008849A2 (pt) 2009-10-14 2015-09-22 Schering Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
CA2784807C (en) 2009-12-29 2021-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
BR112012023021A2 (pt) 2010-03-16 2016-05-31 Dana Farber Cancer Inst Inc compostos de indazol e seus usos
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
JP6043285B2 (ja) 2010-08-02 2016-12-14 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
HUE044815T2 (hu) 2010-08-17 2019-11-28 Sirna Therapeutics Inc Hepatitisz B vírus (HBV) génexpressziójának RNS-interferencia közvetített gátlása, rövid interferáló nukleinsav (SINS) alkalmazásával
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
US9260471B2 (en) 2010-10-29 2016-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US20140045847A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013074986A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
US9233979B2 (en) 2012-09-28 2016-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US10112927B2 (en) 2012-10-18 2018-10-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
US9758522B2 (en) 2012-10-19 2017-09-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
BR112015012295A8 (pt) 2012-11-28 2023-03-14 Merck Sharp & Dohme Uso de um inibidor de wee1, e, kit para identificar um paciente com câncer
BR112015013611A2 (pt) 2012-12-20 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme composto, e, composição farmacêutica
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
JP6491202B2 (ja) 2013-10-18 2019-03-27 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の多環阻害剤
WO2015058126A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
AU2015371251B2 (en) 2014-12-23 2020-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
WO2016160617A2 (en) 2015-03-27 2016-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
EP3307728A4 (en) 2015-06-12 2019-07-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. ASSOCIATION THERAPY USING TRANSCRIPTION INHIBITORS AND KINASE INHIBITORS
EP3347018B1 (en) 2015-09-09 2021-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
JP7160833B2 (ja) 2017-04-13 2022-10-25 サイロパ ビー．ブイ． 抗ｓｉｒｐアルファ抗体
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019148412A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CN110859950B (zh) * 2019-11-25 2021-08-10 武汉大学 一种用于白念珠菌棘白菌素类药物耐药菌的药物组合物及其应用
CN114177292B (zh) * 2021-12-10 2022-12-06 河北医科大学第二医院 Rabggtb在诊断和治疗肌萎缩侧索硬化中的应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1328333C (en) * 1988-03-04 1994-04-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
US5141851A (en) * 1990-04-18 1992-08-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Isolated farnesyl protein transferase enzyme
US6083917A (en) * 1990-04-18 2000-07-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for the identification, characterization and inhibition of farnesyltransferase
US5288707A (en) * 1990-08-13 1994-02-22 Sandoz Ltd. Borolysine peptidomimetics
CA2072033A1 (en) * 1991-06-28 1992-12-29 Jackson B. Gibbs Non-substrate inhibitors of farnesyl protein transferase
EP0528486A2 (en) * 1991-08-16 1993-02-24 Merck & Co. Inc. Non-substrate inhibitors of farnesyl protein transferase
US5298655A (en) * 1991-09-27 1994-03-29 Merck & Co., Inc. Farnesyl pyrophosphate analogs
US5238922A (en) * 1991-09-30 1993-08-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5340828A (en) * 1991-09-30 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
DK0540782T3 (da) * 1991-10-07 1999-11-01 Tno Anvendelse af polyisoprenylpyrophosphatanaloger til inhibering af proteinisoprenylering
DK0537007T3 (da) * 1991-10-11 1995-09-25 Squibb & Sons Inc Anvendelse af farnesyl-protein-transferase-inhibitorer til fremstilling af et lægemiddel til blokering af neoplastisk transformation af celler fremkaldt af ras-oncogener
US5250564A (en) * 1991-12-12 1993-10-05 Trustees Of The University Of Pennsylvania Aromatic peptidomimetics
US5260479A (en) * 1991-12-16 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5420157A (en) * 1991-12-16 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase or prodrugs thereof
US5245061A (en) * 1991-12-16 1993-09-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5260465A (en) * 1991-12-16 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5286895A (en) * 1992-02-19 1994-02-15 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5352705A (en) * 1992-06-26 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5283256A (en) * 1992-07-22 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering agents
FR2694296B1 (fr) * 1992-07-30 1994-09-02 Rhone Poulenc Rorer Sa Peptides inhibant l'activité des protéines ras, préparation et utilisation.
US5310949A (en) * 1992-09-02 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
AU5140993A (en) * 1992-10-06 1994-04-26 Merck & Co., Inc. Zaragozic acid derivatives and methods of treating hypercholesterolemia, fungal growth, and cancer therewith
US5322855A (en) * 1992-10-19 1994-06-21 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5504212A (en) * 1992-10-29 1996-04-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5326773A (en) * 1992-10-29 1994-07-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase

Also Published As

Publication number Publication date
EP0750609A4 (en) 1997-09-24
CN1151156A (zh) 1997-06-04
JPH10500666A (ja) 1998-01-20
FI963597A0 (fi) 1996-09-12
AU2122795A (en) 1995-10-03
CA2185441A1 (en) 1995-09-21
KR970701689A (ko) 1997-04-12
NO963860L (no) 1996-11-13
EP0750609A1 (en) 1997-01-02
JP3969737B2 (ja) 2007-09-05
NO963860D0 (no) 1996-09-13
FI963597A (fi) 1996-11-14
US5840918A (en) 1998-11-24
WO1995025086A1 (en) 1995-09-21
HU9602516D0 (en) 1996-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77406A (hu) 1-(4-Amino-5-tio-pent-2-en)-il oldalláncot tartalmazó peptidomimetikumok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US10806708B2 (en) Affinity medicant conjugate
KR100395604B1 (ko) 융합비시클릭고리를함유한화합물및그의제조방법
HUT72440A (en) Imidazole-containing inhibitors of farnesyl protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
HUT72966A (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP5345065B2 (ja) デプシペプチドおよびその治療的使用
JPH0789935A (ja) ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの複素環式抑制剤
EP0696593A2 (en) Inhibitors of farnesyl protein transferase
HUT72188A (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
ZA200400334B (en) Dolastatin 10 derivatives
JPH08502746A (ja) エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミド二環式ラクタム誘導体類
US10285955B2 (en) Affinity medicant conjugate
TW202116356A (zh) 作為治療劑之微管靶向藥劑之肽結合物
SK16742000A3 (sk) Kombinácie proteínovej farnesyltransferázy a inhibítorov hmg coa reduktázy a ich použitie pri liečbe rakoviny
US20230212113A1 (en) Affinity illudofulvene conjugates
CA2368733C (en) Phenylalanine derivatives
WO1998038162A1 (en) Inhibitors of isoprenyl transferase
US20220133649A1 (en) Affinity medicant conjugate
US6486202B1 (en) Inhibitors of isoprenyl transferase
AU2022283808A1 (en) Selective small molecule agonists and partial agonists of trk receptors

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary prot. due to refusal