HUT76787A - Pyrrole ring containing tetracyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Pyrrole ring containing tetracyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT76787A
HUT76787A HU9500171A HU9500171A HUT76787A HU T76787 A HUT76787 A HU T76787A HU 9500171 A HU9500171 A HU 9500171A HU 9500171 A HU9500171 A HU 9500171A HU T76787 A HUT76787 A HU T76787A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
carboxylic acid
carbazole
carbon atoms
formula
Prior art date
Application number
HU9500171A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500171D0 (en
Inventor
Laddawan Chunchatprasert
Karl Witold Franzmann
Nagaraja Kodanda Ranganath Rao
Patrick Vivian Richard Shannon
Jeremy Nigel Stables
Original Assignee
Wellcome Found
Univ Cardiff
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found, Univ Cardiff filed Critical Wellcome Found
Publication of HU9500171D0 publication Critical patent/HU9500171D0/hu
Publication of HUT76787A publication Critical patent/HUT76787A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány új, daganatellenes heterociklusos vegyületekre, közelebbről pirrolo[ 3,2-b] karbazol-, lH-benzo--furo[ 3,2-f] indol- és 1Η-[ 1] benzo-tieno[ 2,3-f] indol-származékokra vonatkozik. A találmány az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, e vegyületek alkalmazására, előállítására, és előállításuk közbenső termékeire is kiterjed.
A rákkemoterápia területén végzett kutatások során sokféle, különböző hatásfokú daganatgátló hatóanyagot állítottak elő. Klinikailag rutinszerűen alkalmazott hatóanyagok például az adriamicin, aktinomicin D, metotrexát, 5-fluor-uracil, ciszplatinum, vinkrisztin és vinblasztin. A jelenleg forgalomban lévő daganatgátló szerek - amint ismeretes - különböző hátrányokkal terheltek, így például egészséges sejtekre is toxikusak, és egyes daganattípusok e hatóanyagokkal szemben rezisztensek.
így állandó igény áll fenn új, kedvezőbb daganatgátló hatóanyagok kidolgozására.
Khoshtariya és munkatársai [ Khim. Geterotsikl. Soedin. j2, 203-208 (1980)] egyes indolo-benzo[ b] tiofén-származékok szintézisét ismertetik.
Khoshtariya és munkatársai [ ibidem 10, 1366-1370 (1984)] indolo-benzo[ b] furán-származékok előállítását írják le.
Kakhabrishvili és munkatársai [ ibidem 2' 355-358 (1985)] indolof 5, 6-d] - és indolof 5, 4-d] benzol b] furán-származékok előállítását ismertetik.
A 447 703 számú európai szabadalmi leírásban egyes benzo[ 5, 6-b] benzo-furán-2-karboxilátok szintézisét közük.
• · · · · ·
Olyan új vegyületeket találtunk, amelyek a normális (egészséges) sejttörzsekre kevéssé toxikusak, és a daganatsejtekre gátló hatást fejtenek ki.
A jelen találmány tehát első szempontjaként az (I) általános képletű vegyületekre, azok sóira és fiziológiailag alkalmas funkciós származékaikra vonatkozik, ahol az (I) képletben
A jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom, SO, S02, CH2, CO vagy
NR7 általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése: hidrogénatom; 1-10 szénatomos alkilcsoport; az alkilrészben 1-4 szénatomot, az arilrészben legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport; legfeljebb 10 szénatomos arilcsoport; alkenilcsoport; 1-10 szénatomos acilcsoport; alkinilcsoport; adott esetben 1-10 szénatomos alkilcsoporttal, legfeljebb 10 szénatomos arilcsoporttal, vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot és az arilrészben legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó aralkilcsoporttal szubsztituált szulfonilcsoport;
Y jelentése oxigén- vagy kénatom, SO, SO2, CH2, CO vagy
NR7 általános képletű csoport;
R1 jelentése COR8, COOR8, CHO, CH2OH, CH2OR9, CONH2, CONHNR10R1L, CONHR10, 00^1¾1¼ C00 (CH2) nNR10R1:L általános képletű csoport, ahol R8 jelentése: hidrogénatom; 1-10 szénatomos alkilcsoport; legfeljebb 10 szénatomos, adott esetben 1-10 szénatomos alkil-,
1-10 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, szulfinilcsoporttal, adott esetben egy vagy két 1-10 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoporttal ···· ···· · • « · · ···«·« ··« · « • · · · · · · • · ··· ··· · halogén-alkil-csoporttal, szulfonil- vagy cianocsoporttal szubsztituált arilcsoport;vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot, az arilrészben legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport;R9 jelentése: adott esetben 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, szulfonilcsoporttal, adott esetben egy vagy két, 1-10 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoporttal, halogénezett alkilcsoporttal, szulfinil- vagy cianocsoporttal szubsztituált, 1-10 szénatomos acilcsoport;
és R11 jelentése egymástól függetlenül:
hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport; vagy legfeljebb 10 szénatomos arilcsoport; és n értéke 1, 2, 3 vagy 4;
R2 jelentése: hidrogénatom; COOR8 általános képletű csoport; 1-10 szénatomos alkilcsoport; legfeljebb 10 szénatomos, alkil-, 1-10 szénatomos szulfinilcsoporttal, adott szénatomos alkilcsoporttal halogén-alkil-csoporttal, adott esetben 1-10 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, esetben egy vagy két, 1-10 helyettesített aminocsoporttal, szulfonil- vagy cianocsoporttal szubsztituált arilcsoport; vagy CH2CH2CO2R12 általános képletű csoport, amelyben R12 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 10 szénatomos arilcsoport;
R3 és R4 egymástól független jelentése: hidrogénatom; hidroxilcsoport; 1-10 szénatomos alkilcsoport; halogén-alkilcsoport; 1-10 szénatomos alkoxicsoport;halogénatom;ciano-, nitro-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-csoport; 1-10 szénatomos alkilcsoporttal, 1-10 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, szulfinilcsoporttal, adott esetben egy vagy két, 1-10 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoporttal, halogén-alkilcsoporttal, szulfonil- vagy cianocsoporttal, karboxilcsoporttal szubsztituált • ···· ···· · • · · · »· ··· ··· · vagy CO2R12 általános képletű csoporttal alkilcsoport;
Rs jelentése: hidrogénatom; adott esetben 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, szulfinilcsoporttal, adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal helyettesített aminocsoporttal, halogén-alkil-, szulfonil- vagy cianocsoporttal szubsztituált, 1-10 szénatomos alkilcsoport; az alkilrészben 1-4 szénatomot, az arilrészben legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport; nitro-, amino-, cianocsoport; halogénatom; CHO vagy COOR8 általános képletű csoport;
Rfc jelentése: hidrogénatom; legfeljebb 10 szénatomos arilcsoport; 1-10 szénatomos alkilcsoport; az alkilrészben 1-4 szénatomot, az arilrészben legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport; nitrocsoport; halogénatom; CHO csoport; vagy COR13 általános képletű csoport, amelyben R13 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 10 szénatomos arilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy (i) ha R2, R3, R4, R3 és Rs jelentése egyaránt hidrogénatom, és A jelentése (c) általános képletű csoport amelyben Y jelentése NH csoport, és X oxigén- vagy kénatomot jelent - akkor R1 jelentése a CO2H vagy CO2Et csoporttól eltérő; és (ii) ha R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése egyaránt hidrogénatom, és A jelentése (a) általános képletű csoport amelyben Y jelentése NH csoport, és X oxigénatomot jelent - akkor R1 jelentése a CHO csoporttól eltérő; valamint (iii) ha X jelentése oxigénatom, akkor Y jelentése az oxigénatomtól eltérő.
Egy másik vonatkozásában a találmány olyan (I) általános képletű vegyületeket valósít meg, ahol
A jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport;
X jelentése: oxigén- vagy kénatom; SO, S02, CH2, CO csoport; vagy NR7 általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése: hidrogénatom; 1-10 szénatomos alkilcsoport; az alkilrészben 1-4 szénatomot, az arilrészben legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport; legfeljebb 10 szénatomos arilcsoport;
alkenilcsoport;1-10 szénatomos acilcsoport;alkinil- vagy szulfonilcsoport;
Y jelentése: oxigén- vagy kénatom; SO, SO2, CH2, CO csoport; vagy NR7 általános képletű csoport;
R1 jelentése: COOR8, CHO, CH2OH, CH2OR9, CONH2, CONHR10 vagy
CONR10R11 általános képletű csoport, ahol jelentése:
hidrogénatom;1-10 szénatomos alkilcsoport; legfeljebb szénatomos, adott esetben 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, szulfinilcsoporttal, adott esetben egy vagy két, 1-10 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoporttal, halogén-alkil-, szulfonil- vagy cianocsoporttal szubsztituált arilcsoport; az alkilrészben 1-4 szénatomot, az arilrészben legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport; R9 jelentése: 1-10 szénatomos, adott esetben 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, szulfinilcsoporttal, adott esetben egy vagy két, 1-10 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoporttal, halogén-alkil-, szulfinil- vagy cianocsoporttal szubsztituált acilcsoport; és R10, valamint R11 jelentése egymástól függetlenül
1-10 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 10 szénatomos arilcsoport;
R2 jelentése: hidrogénatom, COOR8 általános képletű csoport; 1-10 szénatomos alkilcsoport; legfeljebb 10 szénatomos, adott esetben 1-10 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, alkil-, 1-10 szénatomos szulfinilcsoporttal, adott szénatomos alkilcsoporttal egy esetben vagy két, 1-10 helyettesített aminocsoporttal, halogén-alkil-, szulfonil- vagy cianocsoporttal szubsztituált arilcsoport; vagy CH2CH2CO2R12 általános képletű csoport, ahol R12 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 10 szénatomos arilcsoport;
R3 és R4 egymástól független jelentése: hidrogénatom;
hidroxilcsoport;1-10 szénatomos alkil-, halogénezett-alkil-, 1-10 szénatomos alkoxicsoport; halogénatom; ciano-, nitro-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-csoport; 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, szulfinilcsoporttal, adott esetben egy vagy két, 1-10 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoporttal, halogén-alkil-, szulfonil- vagy cianocsoporttal szubsztituált alkilcsoport; karboxilcsoport; vagy CO2R12 általános képletű csoport;
R5 jelentése: hidrogénatom; 1-10 szénatomos, adott esetben 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, szulfinilcsoporttal, adott esetben egy vagy két,
1-10 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoporttal, halogén-alkil-, szulfonil- vagy cianocsoporttal szubsztituált alkilcsoport; az alkilrészben 1-4 szénatomot, az arilrészben legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó arilcsoport; nitrocsoport, halogénatom, ciano- vagy CHO csoport;
• ·· ···
Rfc jelentése: hidrogénatom; 1-10 szénatomos alkilcsoport;
az alkilrészben 1-4 szénatomot, az arilrészben legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport; nitrocsoport; halogénatom; CHO csoport; vagy COR13 általános képletű csoport, amelyben R13 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy legfeljebb 10 szénatomos arilcsoport, a fenti megkötésekkel.
Az (I) általános képletben az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek, és célszerűen 1-6 szénatomosak. Ilyen alkilcsoport például a metil-, etil-, terc-butil-csoport.
Az acilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, és célszerűen 1-6 szénatomos. Ilyen célszerűen alkalmazható acilcsoport például az etanoil- és propanoilcsoport (acetil- és propionilcsoport).
Az alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek, célszerűen 1-6 szénatomot tartalmaznak. Ilyen például a metoxi- és etoxicsoport.
Az arilcsoport-on mind karbociklusos, mind heterociklusos arilcsoportokat értünk. Karbociklusos arilcsoport például a fenilvagy naftilcsoport; az ilyen karbociklusos arilcsoportok legalább egy aromás gyűrűt tartalmaznak. Heterociklusos arilcsoport például a tienil-, furil-, piridil-, indolil- vagy kinolilcsoport.
Az aralkilcsoport alkilrésze 1-4 szénatomos lehet, arilrésze lehet karbociklusos vagy heterociklusos arilcsoport.
Halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületekben:
a · · · * · • · · · « ·«···· ··« * a • « · · · · · ·· ·«· · · · a
- 9 X előnyösen oxigén- vagy kénatom, vagy NR7 általános képletű csoport, amelyben R7 hidrogénatomot, 1-10 szénatomos alkilcsoportot, szulfonil- vagy toluolszulfonilcsoportot jelent;
Y előnyösen NR7 általános képletű csoportot jelent;
R1 előnyös jelentése COR8, COOR8, CH2OR9, CONH2, CONHNR10R1·1·, CONHR10, CONR10R1;l, C00 (CH2) nNR10R1;L általános képletű csoport, amelyekben R8 jelentése: hidrogénatom; 1-10 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 10 szénatomos, adott esetben 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, szulfinilcsoporttal, adott esetben egy vagy két, 1-10 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoporttal, halogén-alkil-, szulfonil- vagy cianocsoporttal szubsztituált arilcsoport; vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot, az arilrészben legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport; R9 jelentése ΙΙΟ szénatomos, adott esetben 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, szulfinilcsoporttal, adott esetben egy vagy két, 1-10 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoporttal, halogén-alkil-, szulfonil- vagy cianocsoporttal szubsztituált acilcsoport; R10, valamint R11 jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 10 szénatomos arilcsoport; és n értéke 1, 2, 3 vagy 4;
R2 előnyösen COOR8 általános képletű csoportot, 1-10 szénatomos alkilcsoportot vagy CH2CH2CO2R12 általános képletű csoportot, vagy legfeljebb 10 szénatomos arilcsoportot jelent;
R3 és R4 egymástól független jelentése: hidrogénatom;
hidroxilcsoport; 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxicsoport; halogénatom; cianocsoport; 1-10 szénatomos alkil-, • · « » * ·«···· ··« » * • · · · « · » · ·«· ··· ·
1-10 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, szulfinilcsoporttal, adott esetben egy vagy két, 1-10 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoporttal, halogén-alkil-, szulfonil-, cianocsoporttal vagy karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport;
R5 előnyös jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos ilkilcsoport;
R6 előnyösjelentése:
s zénatomos hidrogénatom; 1-10 alkilcsoport; vagy legfeljebb 10 szénatomos arilcsoport; valamint előnyösek e vegyületek sói és fiziológiailag alkalmas funkciós származékai.
X előnyös jelentése kénatom vagy NH csoport, A jelentése előnyösen (c) általános képletű csoport; és
Y előnyösen NH csoportot jelent.
R1 jelentése előnyösen COOR8 általános képletű csoport, ahol R8 előnyösen 1-10 szénatomos alkilcsoportot vagy - az alkilrészben 1-4 szénatomot, az arilrészben legfeljebb 10 szénatomot tar-talmazó - aralkilcsoportot jelent.
R2 előnyösen hidrogénatomot vagy 1-10 alkilcsoportot jelent.
R3 előnyösen szénatomos szénatomos hidrogénatomot, 1-10 alkoxicsoportot vagy halogénatomot jelent.
R4 jelentése előnyösen hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom.
R5 előnyösen 1-10 szénatomos alkilcsoportot jelent; és
R6 előnyösen hidrogénatomot jelent;
és előnyösek e vegyületek sói és fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékai.
• · · · * ·«···« ··« · « • « · *·*· ·« ·· · ·· · *
Az (I) általános képletű vegyületeket két, különlegesen kitenyésztett sejttörzsön vizsgáltuk, amelyek a HT1080 emberi fibroszarkóma sejttörzs kiónjai.Az egyik törzs - jele HT1080scc2 megtartja az anyatörzs transzformált fenotípusát, míg a másik törzs, a HT10801c morfológiailag sík, nem daganatképző, revertens törzs.
így tehát a találmány szerinti vegyületek feltételezett (potenciális) daganatgátló hatásait azon képességük alapján értékeljük, hogy képesek a HT1080scc2 sejtekben detranszformációt kiváltani.
A találmány szerinti vegyületeket e mérőrendszerben különösen hatásosaknak találtuk.
Megfigyeltük továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek az MCF7 emberi emlőráksejtek, A431 epidermoid karcinómasejtek és A285 melanómasejtek ellen is hatékonyak.
A találmány szerinti vegyületek normális sejtekre csak kevéssé toxikusak.
Egy másik vonatkozásában a találmány eljárást biztosít az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ami abban áll, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket erős sav jelenlétében katalizált gyűrűzárási reakcióba visszük.
A találmány továbbá a (IV) általános képletű vegyületek előállítására is vonatkozik, amely szerint (a) egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatva (IV) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben X, Y, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti (lásd az A) reakcióvázlatot); és az így kapott (IV) képletű vegyületet katalizált gyűrűzárási reakciónak vetjük alá.
• **·· - 12 A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, valamilyen erős sav - például p-toluolszulfonsav - vagy montmorillonit K10 agyag, mint katalizátor jelenlétében végezzük, s így egy találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet kapunk;
(b) egy (V) általános képletű vegyületet, amelyben L kilépő csoportot jelent, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatva jutunk egy (IV) általános képletű termékhez, amelyet az (a) eljárás szerint erős savval katalizált, ciklizáló reakciónak vetünk alá. Megfelelő kilépő csoport például az OCOCH3, OEt, N+Me3 képletű csoport, valamint a halogénatom;
(c) egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel katalizátor jelenlétében reagáltatva egylépéses reakcióban állítjuk elő a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet. Előnyösen alkalmazható katalizátor a montmorillonit K10 agyag.
Az R1 szubsztituenst a gyűrűrendszerre visszük, például a következőképpen:
(d) egy poliheterociklusos vegyületet (i) karbonil-halogeniddel vagy (ii) szén-dioxiddal karboxilezünk.
A karboxilezést ismert módon végezzük [ J. March: Advanced
Organic Chemistry, 2. kiadás, McGraw Hill, New York, 497-498. old.
(1977)] .
(e) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése CHO csoport, a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára ismert, más módszert is alkalmazhatunk, például:
(i) Egy megfelelő, aromás poliheterociklusos vegyületet valamilyen formilezőszerrel - amelyet például SnCl4 és
Cl2CHOCH3 kölcsönhatásával, vagy ezekkel egyenértékű reagensekkel alakítunk ki - reagáltathatunk.
E reakciót végezhetjük például A. Reiche és munkatársai módszerével [Chem. Bér. 93, 88 (1960)] vagy más, standard formilező reagenssel, illetve folyamattal, például Gatterman-Koch reakcióval (CO/HCl/AlCl3/CuCl), Gatterman-reakcióval (HCn/HCl/ZnCl2), valamint Vilsmeier-reakcióval (POCl3/PhN(Me)CHO vagy POCl3/Me2NCHO) (lásd J. March fentebb idézett közleményét, 494-497. old.).
(ii)Aldehidcsoporttá alakításra alkalmas funkciós csoportot tartalmazó, megfelelő aromás poliheterociklusos vegyületet a gyakorlott szakember számára ismert módszerrel aldehidvegyületté alakítunk. E célra alkalmas funkciós csoportok például: CHBr2, CH3 vagy egy COR14 általános képletű csoport, amelyben R14 jelentése primer vagy szekunder, 1-6 szénatomos alkilcsoport;valamint a COOH csoport vagy annak valamely származéka, így az észtere, amidja, savkloridja vagy a megfelelő nitrilszármazék.
(f) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése CONHR10 általános képletű csoport, úgy is eljárhatunk, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése karboxilcsoport, vagy annak alkalmas, reakcióképes származéka, viszünk reakcióba (lásd J. March fentebb idézett közleményét); így például egy sav-halogenidet inért (a reakcióval szemben közömbös) oldószerben R10NH2 általános képletű reagenssel reagáltathatunk.
(g) Egy (I) általános képletű vegyületet egy másik, (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk.
Találmány szerinti (I) általános képletű olyan vegyületek például, ahol R1 jelentése COOR8 általános képletű csoport, ahol R8 például aralkilcsoportot jelent, átalakíthatok a szabad savakká ahol R8 hidrogénatomot jelent - olyan módon, hogy palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénnel redukáljuk. Ha R8 például alkilcsoportot jelent, akkor a COOR8 csoportot tartalmazó vegyületet megfelelő bázis - például cézium-karbonát jelenlétében hidrolizálhatjuk.
így a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára lehetővé válik észter- és amidvegyületek szintézise - amelyek a találmány oltalmi körén belül esnek - olyan módon, hogy az így kapott szabad savakat ismert, megfelelő módon átalakítjuk (lásd J. March idézett közleményét, 363-365. old.).
A fentebb leírt eljárással előállított, találmány szerinti vegyületek találmány szerinti, más vegyületekké alakíthatók, például úgy, hogy R5 és/vagy R6 csoport helyére elektrofil szubsztitúció útján például halogént, nitrocsoportot vagy COR13 általános képletű csoportot viszünk be, ahol R13 jelentése a fenti.
A fenti eljárásokat olyan vegyületekre vonatkozón ismertettük, ahol A jelentése (c) általános képletű csoport. A szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára kézenfekvő, hogy ezek az eljárások ugyanígy alkalmazhatók akkor is, ha az A (d) , (a) vagy (b) általános képletű csoportot jelent.
Egy további jellemző vonásaként a találmány a (II), (III), (IV) és (V) általános képletű, új, közbenső termékekre is vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek daganatok kezelésére, például emlősállatok különböző rákbetegség-formáinak kezelésére, például karcinómák, így a gyomor-, hasnyálmirigy-, mell-, méh- és vastagbélkarcinómák kezelésére, továbbá adenokarcinómák - így a tüdő és vastagbél adenokarcinómájának - a kezelésére; szarkómák, például fibroszarkóma kezelésére; leukémiák, például a limfocitás leukémia és limfómák, így a mieloid limfóma kezelésére használhatók.
Ennek alapján a találmány módszer kialakítását teszi lehetővé daganatok kezelésére állatokon, például emlősállatokon, különösen embereken. E kezelési módszer abban áll, hogy egy (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának vagy fiziológiailag alkalmas funkciós származékának klinikailag megfelelő mennyiségét naponta egy vagy több alkalommal vagy bármely más, megfelelő adagolási időrendben, orális, rektális, parenterális vagy topikus úton, gyógyászatilag alkalmas formában adagoljuk.
A találmány révén továbbá lehetővé válik egy (I) általános képletű vegyület - vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának vagy fiziológiailag alkalmas funkciósszármazékának terápiás, például daganatgátló hatóanyagként való alkalmazása.
Az (I) általános képletű vegyületek fentebb említett daganatos betegségekkel szemben hatásos mennyisége természetesen a kezelő orvos vagy állatorvos döntésétől függ. A dózis meghatározásánál figyelembe kell venni például a kezelésre szoruló kóros állapotot, az adagolás útját, a gyógyszerformát, az emlősállat testtömegét, testfelszínének területét, korát és általános állapotát, valamint az adagolásra kiszemelt vegyületet. Az alkalmas, hatásos, daganatgátló dózis körülbelül 0,01-től körülbelül
100 mg/testtömeg-kg közötti például 0,1-100 mg/testtömeg-kg tartományban van, előnyösen 1-30 mg/testtömeg-kg. A teljes napi adagot adhatjuk egyszerre vagy részdózisok formájában, például napi 2-6 alkalommal;vagy meghatározott időtartamú intravénás infúzió útján. így például egy 75 kg tömegű emlősállat esetében a dózistartomány naponta körülbelül 8-900 mg; általában naponta körülbelül 50 mg-ot adagolhatunk. Amennyiben részdózisok adagolása indokolt, akkor általában naponta négy alkalommal 15 mg (I) általános képletű vegyületet adagolhatunk.
Jóllehet a hatásos vegyület önmagában is adagolható, a hatóanyagot előnyösen gyógyászati készítmény alakjában adjuk. Az orvosi felhasználásra szánt, találmány szerinti készítmények az (I) általános képletű vegyületet vagy valamely sóját egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és adott esetben más, terápiás hatású komponenssel együtt tartalmazzák. A vivőanyag(ok)-nak gyógyászati szempontból elfogadhatónak kell lennie olyan értelemben, hogy a készítmény más komponenseivel összeegyeztethetők (kompatíbilisak), és a befogadóra nem fejtenek ki káros hatást.
Ennek alapján a találmány azokra a gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy fiziológiailag alkalmas funkciósszármazékát - gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverve tartalmazzák.
A találmány továbbá lehetővé teszi eljárás kialakítását gyógyászati készítmény előállítására, ami abban áll, hogy egy (I) általános képletű vegyületet - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy fiziológiailag alkalmas funkciós * ♦ · származékát - és egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot egymással összekeverünk.
A találmány szerinti készítmények orális, topikus, rektális vagy parenterális (például szubkután, intramuszkuláris, intravénás) adagolásra alkalmazhatók. Ezek közül előnyösek az orális vagy parenterális úton adagolható készítmények.
A készítményeket célszerűen az adagolási egység formájában alakíthatjuk ki;e készítmények a gyógyszerészi gyakorlatban jól ismert módszerekkel állíthatók elő. Valamennyi módszer magában foglalt egy olyan lépést, amelynek során a hatásos vegyületet (hatóanyagot) egy vivőanyaggal - amely egy vagy több járulékos komponenst (adalékot) is tartalmazhat - hozzuk érintkezésbe. A készítményeket általában úgy alakítjuk ki, hogy a hatásos vegyületet (hatóanyagot) folyékony, vagy finom eloszlású, szilárd, vagy mindkét típusú vivőanyaggal összekeverjük, majd - szükség esetén - az így kapott terméket a kívánt formájú készítménnyé alakítjuk.
A találmány szerinti, orális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek különálló egységek, például kapszulák, ostyák, tabletták vagy pasztillák alakjában, amelyek mindegyike a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza; továbbá lehetnek porok vagy szemcsék (szemcsézett termékek); és lehetnek vizes vagy nemvizes folyadékokkal alkotott oldatok vagy szuszpenziók, például szirup, elixir, emulzió vagy ivóié formájában.
A tablettákat sajtolással vagy öntéssel, adott esetben egy vagy több adalékanyaggal készíthetjük. Préselt (sajtolt) tabletták úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot gördülékeny formában, például por- vagy szemcseformában, adott esetben kötőanyaggal, csúsztatószerrel (sikosítószerrel), közömbös higítószerrel, felületaktív vagy diszpergálószerrel keverve megfelelő berendezésben préseljük. Öntött tablettákat úgy állíthatunk elő, hogy a porított hatóanyagnak bármely alkalmas vivőanyaggal alkotott keverékét megfelelő gépi berendezésben formáljuk.
Szirupot úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot valamilyen cukor - például szacharóz - tömény, vizes oldatához adjuk, amelyhez még további járulékos komponenseket (adalékanyagokat) is adhatunk. Ilyen anyagok lehetnek például: az aromatizáló szerek; a cukor kristályosodását késleltető szer; vagy bármely más komponens oldékonyságát növelő szer, például többértékű alkohol, így glicerin vagy szorbit.
A rektális (végbélen át végzett) adagolásra alkalmas készítmény a végbélkúp, amelyet szokásos vivőanyagával, például kakaóvaj segítségével alakítunk ki.
A parenterális adagolásra szánt készítmények célszerűen a hatóanyag steril, vizes keverékéből állnak, amelyet előnyösen a befogadó vérével izotóniás formában állítunk elő. Az ilyen készítmények célszerűen egy (I) általános képletű vegyület gyógyszerészi gyakorlat szempontjából megfelelő, farmakológiailag alkalmas savaddiciós sójának a befogadó vérével izotóniás oldatai. Alkalmazhatók parenterális adagolásra szánt, olyan készítmények is, amelyek az (I) általános képletű vegyületet tömény oldatban vagy szilárd anyagként tartalmazzák, és megfelelő oldószerrel hígítva parenterális adagolásra alkalmas készítménnyé (oldattá) alakíthatók.
A fentebb említett komponenseken kívül a találmány szerinti készítmények egy vagy több további adalékot - igy hígitószereket, pufferoldatokat, ízjavítóanyagokat, kötőanyagokat, felületaktív sűrítő-, csúsztató-, tartósítószereket (például antioxidánsokat) is tartalmazhatnak.
A találmány révén továbbá lehetővé válik egy (I) általános képletű vegyületnek - vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának vagy fiziológiailag alkalmas funkciós származékának - a felhasználása daganatok kezelésére alkalmazható gyógyszer gyártására.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. A hőmérsékleteket Celsius-fokban adjuk meg. Az IR színképeket Perkin-Elmer 257 vagy Bruker FS66 spektrofotométerrel vettük fel. Az UV-színképeket etanolban, Unicam SP800 spektrofotométer alkalmazásával készítettük. Az 1H-NMR színképeket Bruker WM 360-NMR spektrofotométerben 360 MHz, vagy Bruker AC200 spektrofotométeren 200 MHz frekvencián vettük fel. A
J” értékeket Hz-ban adjuk meg. A tömegszínképeket Varian CH50 műszerrel (El, azaz elektronütköztetéses módszerrel), Kratos
Concept eszközzel (El értékek) vagy Kratos MS50 műszerrel (FAB, azaz gyorsatombombázásos módszerrel) vettük fel.
Rövidítések a preparatív részekben:
DKM: diklór-metán
DKE: 1,2-diklór-etán
THF: tetrahidrofurán
DMF: dimetil-formamid
DMSO: dimetil-szulfoxid
VRK: vékonyréteg-kromatográfia
HPLC: túlnyomásos folyadékkromatográfia
HPLC
Prep HPLC: preparatív HPLC • ·
- 20 Rövidítések a színképi adatokban (a szokásosakon kívül):
br: széles (sh): (váll.) dd: kettős dublett ddd: kettős dublett dublettje
1. példa
Közbenső termékek előállítása
Pirrolszármazékok előállítása
A 4-acetil-3,5-dimetil-pirrol-2-karbonsav etil-észterét, benzil-észterét, továbbá a 4-acetil-3-etil-5-metilpirrol-2karbonsav etil-észterét A.W. Johnson és munkatársai eljárásával állítjuk elő [ J. Chem. Soc. 4254 (1958(] .
Általános eljárás pirrolszármazékok N-metilezésére mmol pirrolvegyület, 50 mmol metil-jodid, 50 mmol káliumkarbonát és 50 ml metil-etil-keton keverékét 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ha a vékonyréteg-kromatogramm (a továbbiakban röviden: VRK) azt mutatja, hogy a reakció nem teljes (kifejlesztőszerként toluol és etil-acetát 3:1 arányú elegyét használjuk), akkor további 50 mmol metil-jodidot és 50 mmol kálium-karbonátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet még 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot meleg vízben felvesszük, és 3x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. így sárga, olaj szerű vagy szilárd terméket kapunk, amelyet víztartalmú etanolból átkristályosítunk.
*« ···♦ ···· · • · · · t ··· ««· ··· | » • « · · · · ♦
4-Acetil-l,3,5-trimetil-pirrol-2-karbonsav-etil-észter
4-Acetil-3, 5-dimetil-pirrol-2-karbonsav-etil-észterből állít-
juk elő; a hozam 2 g (45%), op. : 61-62 °C, fehér, kristályos
termék. Elemzés: a Ο12Η17ΝΟ3 összegképlet alapján: számított: C 64,55; H 7,68; N 6,27%; talált: C 64,17; H 7,82; N 6,16%. -H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 4,25 (2H, q, CH2CH3) , 3, 70 (3H, s, 1-CH3),
2,43 és 2,42 (2x3H, 2xs, 3-CH3 és COCH3) , 2,38 (3H, s, 5-CH3) és
1,29 (3H, t, CH2CH3) .
FAB-MS: m/z (%) : 224(100, MH+, ) , 208(40), 194(20), 178(40) és
133 (20)
IR: vmax (KBr-pasztilla) : 2984, 1691 és 1651 cm-1.
4-Acetil-l,3,5-trimetil-pirrol-2-karbonsav-benzil-észter
4-Acetil-3, 5-dimetil-2-karbonsav-benzil-észterből állítjuk elő, op.: 78-79 °C, fehér, kristályos termék.
Elemzés: a C17H19NO3 összegképlet alapján:
számított: C 71,56; H 6,71; N 4,91%;
talált: C 71,30; H 6,74; N 4,79%.
'-H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 7,52-7,27 (5H, m, ArH) , 5,30 (2H, s,
CH2,Ph), 3,73 (3H, s, 1-CH3), 2,42 (6H, s, 3-CH3; COCH3), 2,38
(3H, s, 5-CH3);
MS: m/z (%) : 285 (76, M+), 270(87), 194( 53), 178( :23)., 151(36),
136(26), 91(100)
IR: vmax (KBr-pasztilla) : 2974, 1693 és 1641 cm-1 -
•··· ···· * • · » · · ·····« ··· · · • · · ··· ·· ··· *·· ·
Általános eljárás 4-acetil-5-(acetoxi-metil)-pirrolszármazékok előállítására
0,02 mól 4-acetil-5-metil-pirrol-származék és 20 ml száraz dietil-éter 0 °C-ra hűtött szuszpenziójához keverés közben 15 perc alatt 2,2 ml (1,25 ekvivalens) frissen desztillált szulfurilkloridot csepegtetünk, utána a reakcióelegyet tovább keverjük, miközben a (klór-metil)-származék lassan kikristályosodik. Szűrés után az 5-(klór-metil)-származékot színtelen kristályok alakjában kapjuk. A (klór-metil)-pirrol-származék tisztaságát '-H-NMR színképe útján ellenőriztük (90 MHz-en vettük fel), és átkristályosítás nélkül közvetlenül vittük a következő lépésbe.
0,01 mól előzők szerint előállított (klór-metil)-pirrolszármazékot 50 ml ecetsav és 3 g nátrium-acetát oldatához adunk, a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 200 ml jeges vízbe öntjük. Az így kapott, szilárd terméket szűrjük, vízzel savmentesre mossuk, majd szárítjuk.
4-Acetil-5-(acetoxi-metil)-3-metil-pirrol-2-karbonsav-etilés zter
A kapott terméket benzolból kristályosítva színtelen tűk alakjában, 1,87 g (70%) hozammal kapjuk, op.: 135, 5-138 °C.
Elemzés: a C13H17NO5 összegképlet alapján:
számított: C 58, 4; H 6,41; N 5,24%;
talált: C 58, 6; H 6,45; N 5,15%.
1H-NMR(CDC13 δ ppm): 9, 57 (1H, br s, NH) , 5,40 (2H, s, CH20Ac) ,
4,35 (2H, q, OCH2CH3) , 2,6 (3H, s, 3-CH3) 2,5 (3H, s, COCH3) , 2,17 (3H, s, OCOCH3) és 1,4 (3H, t, OCH2CH3);
MS: m/z (%) : 267(83, M+) , 224(46), 207(27), 178(100) és 162(42).
4-Acetil-5-(acetoxi-metil)-3-metil-pirrol-2-karbonsav-benzilés ztér
Metanolból kristályosítva színtelen tűk alakjában 2,34 g (71%) hozammal kapjuk, op.: 138-141 °C.
Elemzés: a C18H-L9NO5 összegképlet alapján:
számított: C 65, 6 4 ; H 5,81; N 4, 2 5%;
talált: C 65,8; H 5,95; N 4, 3%.
1H-NMR(CDC13 δ ppm): 9, 44 (1H, br s NH), 7,49- -7,32 (5H, m, ArH) ,
5,40 (2H, s, CH2OAC) , 5 ,35 (2H, s CH2Ph), 2,62 1 (3H, s, 3-CH3) , 2,49
(3H, s, CH3CO) és 2,14 (3H, s, OCOCH3) ;
MS: m/z (%) : 329 (9, M+) , 286(13), 269(4), 178(19) és 91(100).
A 4-acetil-5-(acetoxi-metil)-3-(2-metoxi-karbonil-etil)pirrol-2-karbonsav-benzil-észter előállítása során a reakcióelegy jeges vízbe öntésekor nem válik ki csapadék. Ezért a keveréket 3x100 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves oldatot szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az olaj szerű maradékot benzol és alacsony forráspontú petroléter keverékéből kristályosítva a kívánt terméket színtelen tűk alakjában 2,69 g (67%) hozammal kapjuk, op.: 97-100 °C.
Elemzés: a C21H23NO7 összegképlet alapján:
számított: C 62,8; H 5,78; N 3,49%;
talált: C 62,9; H 5,9; N 3,45%.
1H-NMR(CDCl3 δ ppm): 9,15 (1H, br s, NH) , 7,50-7,30 (5H, m, Arh) ,
5,35 (4H, s, CH2Ph és CH2OAc) , 3,63 (3H, s, OCH3), 3,37 (2H, t, CH2CH2CO), 2,58 (2H, t, CH2CO), 2,51 (3H, s, COCH3) és 2,15 (3H, s,
OCOCH3) ;
MS: m/z (%) 401(4, M+ ), 341(8), 268(6), 250(60) és 91(100).
• » » · · ··*·*· ·*· · · • · · ·♦·♦ • · « · e ··· ·
4-Acetil-5-(acetoxi-metil)-1,3-dimetil-pirrol-2-karbonsavetil-észter
Etil-acetát és ciklohexán elegyéből kristályosítva 61% hozammal nyerjük, op.: 100-101 °C.
Elemzés: a C14H19NO5 összegképlet alapján:
számított: C 59,78; H 6,81; N 4,98%;
talált: C 59,38; H 6,73; N 4,95%.
1H-NMR (DMSO-d6 δ ppm) : 5,30 (2H, s, CH2OAc) , 4,29 (2H, q, CH2CH3),
3,77 (3H, s, N-CH3), 2,43 és 2,42 (2x3H, 2xs, 3-CH3 és CH3CO), 2,02 (3H, s, OCOCH3) és 1,31 (3H, t, CH2CH3) ;
MS: m/z (%) : 281(34, M+) , 238(100), 222(48) és 192(52);
IR: Vmax(KBr-pasztilla): 1712 és 1697 cm-1.
4-Acetil-5-(acetoxi-metil)-1,3-dimetil-pirrol-2-karbonsavbenzil-észter
A kapott terméket etil-acetát és ciklohexán elegyéből kristályosítjuk.
1H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 7,51-7,32 (5H, m, ArH), 5,34 és 5,32 (2x2H, 2xs, CH2Ph és CH2OAc) , 3,78 (3H, s, N-CH3) , 2,46 és 2,45 (2x3H, 2xs, 3-CH3 és CH3CO) és 2,04 (3H, s, OCOCH3);
MS: m/z (%) : 343(5, M+) , 284(100) és 91(95).
4-Acetil-5-(acetoxi-metil)-3-etil-pirrol-2-karbonsav-etilészter
Éter és petroléter keverékével végzett kristályosítás után a cím szerinti vegyületet 61% hozammal, sárgásbarna színnel kapjuk, op.: 97-98 °C.
Elemzés: a C14H19NO5 összegképlet alapján:
• · ···· · · ·· · • · · · · ······ ··· · « • · · · · · ·
számított: C 5 9, 76; H 6, 81; N 4,98%;
talált: C 59,44; H 6, 78; N 4,80%.
1H-NMR(CDCL3 δ ppm): 9,40 (1H, br s, 1-NH), 5,38 (2H, s, CH2OAc) ,
4,38 (2Η, q J 7, CO2CH2) , 3,10 (2H, q J 7,5, 3-CH2), 2,54 (3H, s,
COCH3), 2,18 (3H, s, OCOCH3) , 1,40 (3H, t, J 7,5, CO2CH2CH3) , 1,23 (3H, t, J 7,5, 3-CH2CH3) ;
MS: m/z (%) : 281(42, M+) , 238(61), 221(89), 206(58), 192(92),
175(95), 160(81), 147(59), 43(100).
IR: vmax (KBr-pasztilla): 3277, 1738, 1674, 1657 cm'1.
Általános eljárás 3-(pirrolil-metil)-indol-2-(pirrolilmetil)-benzo-furán-, valamint 3-(pirrolil-metil)-benzotiofén-származékok előállítására
1,0 mmol 4-acetil-5-(acetoxi-metil)-pirrol-származék, 1,0 mmol indol, 10 ml 1,2-diklór-etán és 1 g montmorillonit agyag keverékét 1,5-2 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt enyhén forraljuk. Az agyag kiszűrése és alapos átmosása után (diklór-etánnal) a szűrlet és mosófolyadék keverékét vákuumban bepároljuk. Az így kapott olaj szerű terméket szilikagélen gyorskromatográfiának (flash kromatográfia) vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot tartalmazó petrolétert használunk, s így a kívánt 3-(3'-acetil-5'-etoxi-karbonil-4'-metil-pirrol-2'-ilmetil-indolt kapjuk; etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítva színtelen kristályok, hozama 0, 1465 g (45%), op. :
180-182 °C.
Elemzés: a C19H20N2O3 összegképlet alapján:
számított: C 70,4; H 6,21; N 8,64%;
C 70,5; H 6,25; N 8,65%.
talált:
• · · · 9 »*···· · · · · · • · · · · · · ·· ··· · · · ·
1H-NMR(CDC13 δ ppm): 8,78 (1H, s pir-NH) , 8,27 (1H, s, ind-NH),
7,45 (1H, d, J7,4-H) 7,42 (1H, d J7, 7-H) , 7,25 (1H, t, J7, 6-H) ,
7,14 (1H, t, J7, 5-H), 7,10 (1H, s 2-H), 4,45 (2H, s, 3-CH2), 4,22 (2H, q, OCH2CH3) , 2,63 (3H, s, 4'-CH3) 2,53 (3H, s, CH3CO) és 1,25 (3H, t, OCH2CH3) ;
MS: m/z (%) : 324(100, M+) 309(48), 277(25), 263(54), 250(38),
235(30), 207(48), 139(24), 130(300, 117(67) és 90(16);
IR: vmax(CHCl3): 3490, 3430, 1680 és 1650 cm’1.
Ha az indol helyett 1,0 mmol benzo-furánt alkalmazunk, akkor kromatografálás után 0,106 g (32,6%) hozammal 2-(3'-acetil-5'etoxi-karbonil-4'-metil-pirrol-2'-il-metil) -benzo-furánt kapunk, op.: 124-127 °C.
Elemzés: a C19H19NO4 összegképlet alapján:
számított: C 70,14; H 5,89; N 4,31%;
talált: C 70,1; H 6,1; N 4,15%.
1H-NMR(CDC13 δ ppm): 9,25 (1H, s, NH) , 7,50 (1H, d, J7,3, 4-H) ,
7,44 (1H, d, J 7,3, 7-H), 7,28-7,18 (2H, m, 6-H és 5-H), 6,57 (1H, s, 3-H) , 4,50 (2H, s, 2-CH2) , 4,31 (2H, q, OCH2CH3) , 2,62 (3H, s, 4'-CH3), 2,50 (3H, s, CH3CO) és 1,35 (3H, t, OCH2CH3) ; a 5=6,51-nél megjelenő 3H szingulett telítése erősíti a szignálokat a ő=7,50-nél jelentkező 4H-nál (2,7%) és a ő=4,50-nél jelentkező 2-CH2nál(0,8%).
MS: m/z (%) : 325(100, M+) , 310(4), 279(29), 264(17), 251(59),
236(27), 208(19), 193(9), 131(7) és 118(7);
Továbbá 0, 0238 g (8,94%) hozammal kapunk 2,3-bisz (3'-acetil-5'etoxi-karbonil-4'-metil-pirrol-2'-il-metil) -benzo-furánt, op.: 2 5 5257 °C.
• · * · ♦ ·«···· ··· « « • · · ···« «« ··« ·*· ·
- 27 1H-NMR(CDC13 δ ppm) : 10,09 (1H, s, NH) , 9,95 (1H, s, NH) , 7,32 (1H, d, J7,7, 4-H), 7,27 (1H, d, J7,7, 7-H) , 7,17 (1H, t, J7, 7, 6-H) ,
7,08 (1H, t, J7,7, 5-H) , 4,45 (2H, s, 2-CH2) , 4,40 (2H, s, 3-CH2),
4,36 (2H, q, OCH2CH3) , 4,27 (2H, q OCH2CH3) , 2,64 (3H, s, 4'-CH3), 2,63(3H, s, 4'-CH3), 2,58 (3H, s, CH3CO), 2,54 (3H, s, CH3CO), 1,39 (3H, t, OCH2CH3) és 1,31 (3H, t, OCH2CH3) ;
MS: m/z (%) 532(11, M+) , 490(24), 444(9), 397(6), 324(100),
282(18), 278(27), 236(20), 209(28) és 162 (28). (Számított: M
532,2209, C30H32N2O7 (talált: M+ 532,2210).
Ha az indol helyett - azonos eljárás útján - 1,0 mmol benzotiofént használunk, és a kromatografálás során eluálószerként etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt (röviden: DKM) alkalmazunk, akkor 0,0963 g (28,2%) hozammal színtelen kristályok alakjában 3(3'-acetil-5'-etoxi-karbonil-4'-metil-pirrol-2,-il-metil)-benzotiofénhez jutunk, op.: 125-128 °C.
Elemzés: a Cig,HigNO3S összegképlet alapján:
számított: C 66,84; H 5,61; N 4,10%;
talált: C 66,75; H 5,8; N 4,1%.
1H-NMR(CDC13 δ ppm): 8,72 (1H, br, s, NH), 7,88 (1H, m, 4-H), 7,63
(1H, m, 7-H), 7,37 (2H, m, 6-H és 5-H), 7,20 (1H, s, 2-H), 4,54
(2H, s, 3-CH2) , 4,23 (2H, q, OCH2CH3) , 2, 62 (3H, s, 4'-CH3), 2,53
(3H, s, CH3CO) és 1,28 (3H, t, OCH2CH3) ; a ö=4,54-nél jelentkező 3-
CH2 protonok telítése erősiti az NH 5=8,72-nél megjelenő szignáljait (3,3%), a 4-H 6=7,88-nál (7,7%), a 2-H ö=7,20-nál (6%) és a CH3CO δ=2, 53-nál (1,3%) megjelenő szignáljait;
• · a · · ·«···· · · · « ♦.
• · · · · « « ·· *«« ·*· t
- 28 MS: m/z (%) : 341(100 M+) , 326(9), 298(6), 295(20), 230(39),
267(46), 252(32), 224(27), 194(26) és 148(22).
Továbbá 0,0264 g (9,6%) hozammal halványsárga, szilárd termékként 2,3-bisz (3'-acetil-5'-etoxi-karboni1-4' -metil-pirrol-2'il-metil)-benzo-tiofént is nyerünk, op. : 206-209 °C .
Elemzés: a C30H32N2OgS összegképlet alapján:
számított: C 65,67;H 5,88; N 5,11%;
talált: C 65,6; H 5,8; N 5,1%.
1H-NMR (CDC13 Ö ppm): 9,77 (1H, br, s NH) , 9,43 (1H, br, s, NH) ,
7,70 (1H, m, 4-H) , 7,49 (1H, m, 7-H) , 7,26 (2H, m, 6-H és 5-H) ,
4,55 (2H, s, CH2), 4,53 (2H, s, CH2) , 4,32 (2H, q, OCH2CH3) , 4,24 (2H, q, OCH2CH3) , 2,61 (3H, s, 4'-CH3), 2,60 (3H, s, 4'-CH3), 2,57 (3H, s, CH3CO), 2,49 (3H, s, CH3CO), 1,35 (3H, t, OCH2CH3) és 1,28 (3H H, t, OCH2CH3) ;
MS: m/z (5): 548(5, M+) , 530(11), 340(100), 294(27) és 162(10).
2. példa
3-(Pirrolil-metil)-benzo-tiofén- és 3-(pirrolil-metil)-indolszármazékok szintézise
a) 3- (3'-Acetil-5'-benzil-oxi-karbonil-4'-metil-pirrol-2'il-metil)-benzo-tiofén
0,33 g (1,0 mmol) 4-acetil-5-(acetoxi-metil)-pirrol-származék és 0,14 g (1,05 mmol) benzo-tiofén 10 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát 1 g montmorillonit K10 agyaggal keverés közben 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük, az agyagot kiszűrjük, 1,2-diklór-etánnal (a továbbiakban röviden: DKE) alaposan átmossuk, az egyesített szűrletet vákuumban ··· ··· bepároljuk. A sárga, olaj szerű maradékot gyorskromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és petroléter 1:2 arányú elegyét alkalmazzuk, s így a cím szerinti vegyületet színtelen, szilárd termékként kapjuk.
1H-NMR(CDC13 δ ppm): 8,72 (1H, s, NH) , 7, 92-7, 84 (1H, m, 4-H) , 7, 69-7, 58 (1H, m, 7-H) , 7,43-7,16 (8H, m, 2-H, 5-H, 6-H, ArH) , 5,23 (2H, s, CH2Ph) , 4,50 (2H, s, 3-CH2) , 2,61 (3H, s, 4'-CH3) és
2,50 (3H, s, CH3CO);
MS: m/z (%) : ( 100, M+) , 403.
IR: vmax (KBr-pasztilla): 3290, 1690 és 1659 cm-1.
b) 3-(3'-Acetil-5'-etoxi-karbonil-4' -metil-pirrol-2'-ilil)-5-ciano-indol
0,7 g (2,6 mmol) 4-acetil-5-(acetoxi-metil)-pirrol-származék és 0,41 g (2,9 mmol) 5-ciano-indol 50 ml DKE-nal készült oldatát 2,1 g montmorillonit K10 agyaggal keverés közben 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az agyagot szűrjük, DKE-nal alaposan mossuk, az egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. A narancsszínű, szilárd maradékot DKM és etil-acetát elegyéből átkristályosítva kis mennyiségű, analitikai tisztaságú, cím szerinti vegyületet kapunk, krémszínű kristályok alakjában. Az anyalúgokat bepároljuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiának vetjük alá; eluálószerként DKM és etilacetát 9:1 arányú elegyét alkalmazva további 0,65 g (71%) kívánt terméket kapunk,op.: 213-214 °C.
Elemzés: a C2oH19N3O3 összegképlet alapján:
számított: C 68,75; H 5,48; N 12,03%;
C 68,60; H 5,46; N 11,99%.
talált:
*· <·
- 30 1H-NMR(DMSO-d6 δ ppm): 12,05 (1H, s, l'-NH), 11,38 (1H, s, 1-NH),
8,20 (1H, m, 4-H), 7,50 (1H, dd, J 0,7 és 8,5, 7-H) , 7,39 (1H, dd,
J 1,7 és 8,5, 6-H) , 7,18 (1H, s, 2-H) , 4,32 (2H, s, 3-CH2) , 4,27 (2H, q, CH2CH3), 2,33 (3H, s, 4'-CH3), 2,51 (3H, s, CH3CO) és 1,30 (3H, t, CH2CH3);
MS: m/z (%): 350(70, M+), 302(16), 279(18), 237(35), 208(100) és
181 (20) ;
IR: vmax(KBr-pasztilla): 3309, 2218 és 1665 cm-1.
c) 3-(3'-Acetil-5'-etoxi-karbonil-4'-metil-pirrol-2'-ilmetil)-indol-5-karbonsav
0,74 g (2,8 mmol) 4-acetil-5-(acetoxi-metil)-pirrol-származék és 0,5 g (3 mmol) indol-5-karbonsav 50 ml toluollal készült oldatát 1 g montmorillonit K10 agyag jelenlétében szobahőmérsékleten 10 napon át keverjük. Hűtés, az agyag kiszűrése és toluollal végzett alapos átmosása után az egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott narancsszínű, szilárd maradékot etil-acetát és ciklohexán elegyéből átkristályosítva 0,15 g (15%) hozammal, szürke por alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 227-228 °C.
Elemzés: a C20H20N2O5 összegképlet alapján:
számított: C 65,21; H 5,47; N 7,60%;
talált: C 64,96; H 5,58; N 7,34%.
1H-NMR(DMSO-d6 δ ppm): 12,35 (1H, br, CO2H), 12,04 (1H, s l'-NH),
11,17 (1H, s, 1-NH), 8,31 (1H, d, J 1,6, 4-H), 7,70 (1H, dd, J 1,6 és 8,7, 6-H), 7,37 (1H, d J 8,7, 7-H), 6,98 (1H, s, 2-H), 4,36 (2H, s, 3-CH2), 4,26 (2H, q, CH2CH3), 2,51 és 2,31 (2x3H, 2xs, 4,CH3 és CH3CO) és 1,29 (3H, t, CH2CH3);
·« ···· ·4·· * • · · « · ·«···« ··· * « • « ·«.«*· • · «·« »«« «
MS: m/z (%) : 369 (22 (M+l) +) , 351(37), 323(18), 305(19), 232(19),
208(60) és 181(20), 162(100);
IR: vmax(Kbr-pasztilla): 3359 és 1676 cm-1.
d) 3-(3'-Acetil-5'-etoxi-karbonil-4'-metil-pirrol-2'-ilmetil)-5-bróm-indol
1,3 g (4,9 mmol) 4-acetil-5-(acetoxi-metil)-pirrol, 1,09 g (5,6 mmol) 5-bróm-indol és 100 ml DKE oldatát 3 g montmorillonit
K10 agyaggal 5 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, az agyagot kiszűrjük, DKE-nal alaposan átmossuk, az egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. A sárga, szilárd maradékot DKM, petroléter és aceton keverékéből átkristályosítva 0,33 g (17%) krémszínű, kristályos, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 181-183 °C.
Elemzés: a C19H19BrN2O3 összegképlet alapján:
számított: C 56, 59; H 4,75; N 6,95%;
talált: C 56,24; H 4,70; N 6,86%.
H-NMR(DMSO-d6 δ ppm) : 12,00 (lH,s, 1'- •NH), 11,00 (1H, s, 1- -NH)
',82 (1H, d, J 1,9, 4-H), 7,31 (1H, d, J 8,6, 7-H) , 7,16 (1H, dd
Γ 1,9 és 8,6, 6-H) , 7,02 (1H, s, 2-H), 4,30 (2H, s, 3-CH2), 4,2
(2H, q, CUHU2CH3), 2,51 és 2,33 (2x3H, 2xs, 4'-CH3 és CH3CO), 1,31 (3H, t, CH2CH3);
MS: m/z (%) : 404 és 402(100, M+) , 389 és 387(24), 357(24), 330 és
328(32), 206(36) és 178(26);
IR: vmax(KBr-pasztilla) : 3373 és 1672 cm-·*-.
·· ··«· ···« « • · « « » ··· ··« ·» , β • « « « · «« »· «·· ··» «
3. példa
a) 3, 4-Dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-etilészter
0.108 g (0,33 mmol) 3- (pirrolil-metil)-indol-származék és 10 ml DKE oldatát 1 g montmorillonit K10 agyaggal keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alatt enyhén forraljuk. Ebben az időpontban a VRK-vizsgálat azt mutatja, hogy egyetlen vegyület képződött, és a reakció teljesen végbement. Az agyagot szűrjük, DKE-nal alaposan átmossuk, az egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk, és a sárga, szilárd maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet sárga kristályok alakjában 0,076 g (75%) hozammal kapjuk, op.: 209,5-211 °C.
Elemzés: a Ο19Η18Ν2Ο2 összegképlet alapján:
számított: C 74,5; H 5,92; N 9,14%;
talált: C 74,6; H 6,14; N 9,03%.
1H-NMR(DMSO-d6 δ ppm) : 11,22 (1H, s, 1-NH) , 10,70 (1H, s, 5-NH) ,
8,06 (1H, d, J 7, 9- H) , 7,85 (1H, s, 10-H), 7,40 (1H, d, J 7, 6-
H) , 7,35 (1H, t, J 7 r 7-H) , 7,08 (1H, t, J 7, 8-H), 4,35 (2H, q,
OCH2CH3), 2,91 és 2,90 (2x3H, 2xs, 3-CH3 és 4-CH3 és 1,35 (3H, t,
och2ch3).
A 6=7,85-nél jelentkező 10-H telítése az 1-NH-nak tulajdonítható, 11,22-nél jelentkező színgulettet erősíti (3%), és a ö=8,06-nál megjelenő 9-H-t (4%) szintén fokozza.
MS: m/z (%) : 306(56, M+) , 260(100), 323(39), 205(15), 140(18) és
130 (26) ;
IR (CHC13) vmax: 3480 és 1700 cm’1;
UV \nax (etanol): 226, 268, 310 (váll.), 327 (váll.), 340, 390 és
410 (váll.) nm.
·· ··« • « · ··· ··» ** ···
b) 3,4-Dimetil-lH-benzo-furo[ 3,2-f] indol-2-karbonsav-etilészter
0,100 g (0,31 mmol) 2-(pirrolil-metil)-benzo-furán-származék és 10 ml toluol oldatához 50 mg p-toluolszulfonsavat adunk, és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hűtés hatására a termék kikristályosodik, szűrjük, etanollal mossuk, s így halványsárga kristályok alakjában 0,084 g (88,8%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 262-265 °C.
Elemzés: a C19H17NO3 összegképlet alapján:
számított: C 74,25; H 5,56; N 4,56%;
talált: C 74,25; H 5,55; N 4,6%.
1H-NMR (DMSO-d6 δ ppm): 11,52 (1H, s, 1-NH) , 8,18 (1H, d, J 7,5, 5H) , 7,62 (1H, d, J 7,5, 8-H) , 7,46 (1H, t, J7,5, 7-H) , 7,38 (1H, t, J 7,5, 6-H), 7,38 (1H, s, 10-H), 4,37 (2H, q OCH2CH3) , 3,14 (3H, s, 4-CH3), 2,91 (3H, s, 3-CH3) és 1,39 (3H, t, OCH2CH3) ;
A ö=3,14-nél jelentkező 4-CH3 telítése a 8=8,18-nál megjelenő, 5-H-nak tulajdonítható szignált (4,5%) és a ö=2,91-nél fellépő szignált is fokozza (2,6%).
MS m/z (%) : 307(53, M+) , 261(100), 233(31) és 205(9);
IR (nujol) vmax: 3350 és 1686 cm'1;
UV λ (etanol): 240, 269, 293, 330 és 344 nm. max
c) 3, 4-Dimetil-lH-[ 1] benzo-tieno[ 2,3-f] indol-2-karbonsavetil-észter
0,100 g (0,29 mmol) 3- (pirrolil-metil)-benzo-tiofén-származék és 10 ml toluol oldatához 45 mg p-toluolszulfonsavat adunk, majd a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az ·· ···· ··«· ♦ · · · ··« ·· 44« • · · *· ·«· «4« oldószer lepárlása után kapott szilárd maradékot etanollal· mossuk, így a cím szerinti vegyületet 0,0758 g (80%) hozammal,
halványsárga, szilárd alakban nyerjük, op.: 191- 193 °C.
Elemzés : a C-^gH-^-yNO^ S összegképlet alapján:
számított: C 7 0,6; H 5,30; N 4,33%;
talált: C 70,3; H 5,5; N 4,2%.
1H-NMR(DMSO-dg δ ppm) : 11,64 (1H, s, NH) , 8,25 (1H, m, 9-H), 8,12
(1H, s, 10-H), 7,95 (1H, m, 6-H) , 7,48 (2H, m, 7-H és 8-H), 4,38
(2H, q, OCH2CH3), 2,87 és 2,85 (2x3H, 2xs, 3-CH3) és 1,37 (3H, t,
OCH2CH3);
MS: m/z (%) ; 323(53, M+) , 277(100), 249(33), 221 (15), 139(7) és
111 (11) ;
IR: (nujol) vmax: 3350 és 1686 cm-1.
UV: (etanol) Xmax: 240, 269, 293, 330 és 344 nm.
d) 3, 4-Dimetil-lH[ 1] benzo-tieno[ 2,3-f] indol-2-karbonsavbenzil-észter
0,100 g (0,25 mmol) 3- (pirrolil-metil)-benzo-tiofén-származék és 12 ml toluol oldatához 40 mg p-toluolszulfonsavat adunk, és a reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert lepároljuk, az így kapott, szilárd terméket etanollal mossuk, s így 0,02 g (20%) halványsárga, szilárd, cím szerinti terméket kapunk, op.: 203-204 °C.
Elemzés: a C24H19NO2S összegképlet alapján:
számított: C 74,8; H 5,0; N 3,6%;
talált:
C 74,7; H 4,9; N 3,6%.
···· ··· ··· ···« V • · ··< · · • ···· 1H-NMR (DMSO-d6 δ ppm): 11,64 (1H, s, NH) , 8,27-8,15 (1H, m, 9-H) ,
8,10 (1H, s, 10-H), 7,90-7,89 (1H, m, 6-H), 7,60-7,30 (7H, m, 7-H,
8-H, ArH), 5,40 (2H, s, CH2) és 2,87 (6H, s, 2xCH3) ;
MS: m/z (5): 385(100, M+) , 277(89), 248(25), 221(15) és 91(28);
IR: v„ (KBr-pasztilla): 331 és 1672 cm 1.
e) 8-Ciano-3,4-dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsavetil-észter
0,6 g (1,7 mmol) 3-(pirrolil-metil)-indol-származék és 2 g montmorillonit K10 agyag toluolos oldatát keverés közben 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, az agyagot szűrjük, toluollal alaposan átmossuk, és az egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. A barna, szilárd maradékot gyorskromatográfiának vetjük alá szilikagélen, az eluálást ciklohexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével végezzük. Az így kapott, sárga, szilárd terméket ciklohexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 0,030 g (5%) cím szerinti, sárga, porszerű vegyületet kapunk, mely 240 °C felett olvad.
Elemzés: a C20H17N3O2.0, 2H2O összegképlet alapján:
számított: C 71,71; H 5,24; N 12,54%;
talált: C 71,54; H 5,18; N 12,78%.
1H-NMR(DMSO)-d6 δ ppm): 11,39 (1H, s, 1-NH), 11,29 (1H, s, 5-NH),
8,65 (1H, d, J 1,7, 9-H), 8,01 (1H, s, 10-H), 7,71 (1H, dd, J 1,7 és 8,6, 7-H), 7,50 (1H, d, J 8,6, 6-H), 4,36 (2H, q, CH2CH3),2,91 és 2,89 (2x3H, 2xs, 4-CH3 és 3-CH3) és 1,38 (3H, t, CH2CH3);
MS: m/z (%) : 331(52, M+) , 285(100), 256(32), 229(12), 167(14) és
149(40);
IR: vmax (KBr-pasztilla) : 3414, 3550, 2212 és 1664 cm -1.
···« ··· ··· ·» *··· • · · ··· ··· • · ·· ···
f) 3,4-Dimetil-2-(etoxi-karbonil)-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-8karbonsav
0,1 g (0,3 mmol) 3-(pirolil-metil)-indol-származék, 0,34 g montmorillonit K10 agyag és 15 ml toluol keverékét visszafolyató hűtő alatt 6 órán át keverés közben forraljuk. Lehűlés után az agyagot szűrjük, toluollal alaposan átmossuk, és az egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott narancsszínű, szilárd terméket metanol és DKM elegyéből átkristályosítva 0,027 g (28%) cím szerinti, sárga, porszerű terméket kapunk, mely 260 °C fölött olvad.
Elemzés: a C20H18N2O 4 · 0,05H2O összegképlet alapján:
számított: C 68,39; H 5,19; N 7,98%;
talált: C 68,12; H 5,19; N 7,91%.
1H-NMR(DMSO-d6 δ ppm) 12,42 (1H, br, COOH), 11,30 (1H, s, 1-NH),
11,09 (1H, s, 5-NH), 8 ,68 (1H , s, 10-H) , 8,07-7,93 (2H, m, 7-H és
9-H), 7,45 (1H, d, J 9, 6-H) , 4,38 (2H, q, CH2CH3), 2,94 és 2,90 (2x3H, 2xs, 4-CH3 és 3-CH3) és 1,39 (3H, t, CH2CH3) ;
MS: m/z (%) : 350(100, M+) , 304(100), 278(40), 232(35) és 181(38); IR: vmax (KBr-pasztilla): 3459, 1697 és 1674 cm-1.
g) 8-Bróm-3,4-dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsavetil-és zter
0,3 g (0,74 mmol) 3-(pirrolil-metil)-indol-származék és 1 g montmorillonit K10 agyag toluolos keverékét visszafolyató hűtő alatt keverés közben 6 órán át forraljuk. Lehűlés, az agyag szűrése és toluollal végzett alapos kimosása után az egyesített szürletet vákuumban bepároljuk, és az így kapott barna, szilárd maradékot gyorskromatográfiával szilikagélen tisztítjuk.
< ·
- 37 Eluálószerként DKM és petroléter 7:3 arányú elegyét alkalmazva sárga, szilárd anyagot kapunk, op.: 204-205 °C (bomlás közben). Elemzés: a C19H17BrN2O2 összegképlet alapján:
számított: C 59,23; H 4,45; N 7,27%;
talált: C 59,17; H 4,43; N 7,30%.
1H-NMR(DMSO-d6 δ ppm): 11,26 (1H, s, 1-NH), 10,79 (1H, s, 5-NH),
8,30 (1H, d, J 2,2, 9-H) , 7,92 (1H, s, 10-H) , 7,47 (1H, dd, J 2,2 és 8,8 7-H) , 7,35 (1H, d, J 8,8, 6-H), 4,36 (2H, q, CH2CH3, 2,89 és
2,88 (2x3H, 2xs, 4-CH3 és 3-CH3) és 1,38 (3H, t, CH2CH3);
MS: m/z (%) : 386 és 384(100, M+) , 340 és 338(70), 232(60) és
181 (50) ;
IR: vmax (KBr-pasztilla): 3350, 1705 és 1663 cm-1.
4. példa
Általános eljárás pirrolo-karbazol-származékok szintézisére egy reakciótérben
1,0 mmol indol, 1,0 mmol 4-acetil-5-(acetoxi-metil)-pirrolszármazék és 10 ml DKE oldatát 1 g montmorillonit K10 agyaggal 3-4 órán át visszafolyató hűtő alatt, keverés közben enyhén forraljuk. Eközben az agyag színe halványbarnára változik. A reakciót VRKvizsgálattal követjük, és teljes végbemeneteléig folytatjuk.
Ezután az anyagot szűrjük, DKE-nal alaposan átmossuk, és az egyesített szűrletet bepároljuk. A maradékot DKM-ból vagy etilacetátból átkristályosítva a megfelelő pirrolo[ 3,2-b] karbazolszármazékot sárga kristályok alakjában kapjuk.
• · ·
- 38 a) 3,4-Dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-etilés zter
A cím szerinti vegyületet indol és a megfelelő 5- (acetoximetil) -4-acetil-pirrol-származék reakciójával kapjuk, hozama 0,199 g (65%), minden vonatkozásban azonos az 1. példa szerint előállított pirrolo[ 3,2-b]karbazol-származékkal.
b) 3,4-Dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-benzilészter
A cím szerinti vegyületet indol és a megfelelő 4-acetil-5(acetoxi-metil)-pirrol-származék reakciója útján 0,179 g (48,8%) hozammal kapjuk, op.: 229-232 °C
Elemzés: a C24H20N2O2 összegképlet alapján:
számított: C 78,23; H 5,47; N 7,60%;
talált: C 78,2; H 5,65; N 7,8%.
l-H-NMR (DMSO-d6 δ ppm): 11,29 (1H, s, 1H-NH) , 10,65 (1H, s, 5-NH) ,
8,08 (1H, d, J 8, 9-H) , 7,89 (1 H, s, 10-H) , 7,56-7,34 (7H, m, ArH, 6-H és 7-H), 7,08 (1H, t, J 7, 8-H) , 5,42 (2H, s, CH2Ph) és 2,92 (6H, s, 3-CH3 és 4-CH3);
MS: m/z (%): 368(74, M+), 354(10), 260(100), 246(13), 231(20) és (31) .
A megfelelő pirrolo[ 3,2-b] karbazol-származékot hasonlóképpen, indol és a megfelelő 4-acetil-5-(etoxi-metil)-pirrol-származék reagáltatásával, 0,166 g (45%) hozammal nyerjük.
c) 3,4-Dimetil-8-metoxi-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsavetil-észter
A cím szerinti vegyületet 5-metoxi-indol és a 4-acetil-5(acetoxi-metil)-pirrol-származék reakciójával állítjuk elő, op. :
119-122 °C.
Elemzés: a C20H20N2O3 összegképlet alapján:
számított: C 71,4; H 5,99; N 8,33%;
talált: C 71,6; H 6,0; N 8,05%.
1H-NMR(DMSO-dg δ ppm): 11,20 (1H, s, 1-NH), 10,38 (1H, s, 5-NH),
7,85 (1H, s, 10-H), 7,62 (1H, d, J 2,5, 9-H), 7,31 (1H, d, J 9, 6H) , 7,01 (1H, dd, J 9 és 2,5, 7-H) , 4,38 (2H, q, OCH2CH3), 3,88 (3H, s, OCH3) , 2,89 és 2,87 (2x3H, 2xs, 3-CH3 és 4-CH3) és 1,39 (3H, t, OCH2CH3) ;
MS: m/z (%) : 336(60, M+) , 290(100), 275(5), 262(4), 247(23), 219(8) és 145 (9) .
d) 3,4-Dimetil-8-metoxi-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsavbenzil-észter
A cím szerinti vegyületet 5-metoxi-indol és a megfelelő 4acetil-5-(acetoxi-metil)-pirrol-származék reagáltatásával, 0,139 g (35%) hozammal állítjuk elő, op.: 212-215 °C.
Elemzés: a C25H22N2O3 összegképlet alapján:
számított: C 75, 4; H 5,57; N 7,03%;
talált: C 75,4; H 5,55; N 6,95%.
1H-NMR(DMSO-dg δ ppm) 11,29 (1H, s, 1-NH), 10,38 (1H, s, 5-NH),
7,88 (1H, s, 10-H), 7, 65 (1H, d, J 2,5, 9-H), 7,58-7,36 (5H, m,
Arh), 7,32 (1H, d, J 9, 6-H) , 7,02 (1H, dd, J and 2,5, 7-H) • * ·
5, 43 (2H, s, CH2Ph), 3,88 (3H, s, OCH3), 2,92 (3H, s, 4-CH3) és
2,89 (3H, s, 3-CH3) ;
MS: m/z (%) : 398 (73, M+) , 290(100), 262(10), 247 (15), 219 (7) és
91 (17) .
e) 3, 4-Dimetil-8-fluor-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsavetil-észter
A cím szerinti vegyületet 5-fluor-indol és a 4-acetil-5(acetoxi-metil)-pirrol-származék reakciója útján 0,131 g (40,5%) hozammal kapjuk, op.: 231-234 °C.
Elemzés: a C19H17FN2O2 összegképlet alapján:
számított: C 70,4; H 5,28; N 8,64%;
talált: C 70,5; H 5,3; N 8,4%.
1H-NMR (DMSO-d6 δ ppm) : 11,27 (1H, s, 1-NH) , 10,64 (1H, s, 5-NH) ,
7,93 (1H, dd, J 9 és 2,5, 9-H) , 7,88 (1H, s, 10-H) , 7,36 (1H, dd,
J 9 és 6,6-H), 7,19 (1H, dt, J 9 és 2,5, 7-H) , 4,36 (2H, q, OCH2CH3), 2,88 (6H, s, 3-CH3 és 4-CH3) és 1,37 (3H, t, OCH2CH3);
MS: m/z (%): 324(50, M+), 278(100), 250(31), 220(10), 139(8),
125 (7) és 111 (8) .
f) 3, 4-Dimetil-8-fluor-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsavbenzil-észter
5-Fluor-indol és a megfelelő 4-acetil-5-(acetoxi-metil) pirrol-származék reagáltatása útján a cím szerinti vegyületet
0,155 g (40%) hozammal kapjuk, op.: 217-219 °C.
Elemzés: a C24H19FN2O2 összegképlet alapján:
számított: C 74,6; H 4,96; N 7,25%;
C 74,6; H 4,95; N 7,3%.
talált:
*·· · ···· · • · · ·
-H-NMR (DMSO-dg δ ppm) : 11,36 (1H, s, 1-NH) , 10,86 (1H, s, 5-NH),
7,94 (1H, dd, J 9 és 2,5, 9-H) , 7,89 (1H, s, 10-H), 7, 56-7, 38 (5H,
m, ArH), 7,39 (1H, dd, J 9 és 4,6-H), 7,21 (1H, dt, J 9 és 2,5, 7-
H), 5,42 (2H, s, CH2Ph) , 2,91 és 2,90 (2x3H, 2xs, 3- CH3 és 4 -CH3) ;
MS: m/z (%) : 386(68, M+) , 278(100), 249(22) és 91(43).
g) 3, 4,6-Trimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-etilés ztér
A cím szerinti vegyületet 7-metil-indol és a megfelelő 4acetil-5-(acetoxi-metil)-pirrol-származék reagáltatása útján 0,206 g (64,4%) hozammal kapjuk, op.: 230 °C (bomlás közben).
Elemzés: a C20H20N2O2 összegképlet alapján:
számított: C 75,00 ; H 6,29; N 8,74%;
talált: C 74,9; H 6, 25; N 8,65%.
-H-NMR (DMSO-dg δ ppm) : 11,20 (1H, s, 1-NH), 10,11 (1H, s, 5-NH) ,
7,89 (1H, d, J 7,5, 9-H), 7, 84 (1H, s, 10-H), 7,18 (1H, d, J 7,5,
7-H) , 7,01 (1H, t, J 7,5, 8-H) , 4,37 (2H, q OCH2CH3), 2,98 (3H, s, 4-CH3) , 2,91 (3H, s, 3-CH3) , 2,58 (3H, s, 6-CH3) és 1,34 (3H, t, OCH2CH3);
MS: m/z (%) : 320(54, M+) , 274(100), 246(30), 230(5), 137(9), 123(7) és 109 (6) .
h) 3,4,6-Trimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsavbenzil-észter
A cím szerinti vegyületet 7-metil-indol és a megfelelő 4acetil-5-(acetoxi-metil)-pirrol-származék reagáltatása útján 0,167 g (43,7%) hozammal nyerjük, op.: 222 °C (bomlás közben).
·· ·
Elemzés: a C25H22N2O2 összegképlet alapján:
számított: C 78,5; talált: C 78,5; H 5,80; N 7,33%; H 5,9; N 7,25%.
-•-H-NMR(DMSO-d6 δ ppm): 11,27 (1H, s, 1-NH), 10,11 (1H, s 5-NH)
7,89 (1H, d, J 7, 9-H), 7,85 (1H s, 10-H), 7,56-7,35 (5H, m, ArH)
7,18 (1H, d, J 7, 7-H) , 7,08 (1H, t, J, 8-H), 5,43 (2H, s, CH?Ph)
2,99 (3H, s, 4-CH3) , 2,93 (3H , s, 3-CH3) és 2,59 (3H, s, 6-CH3) ;
MS: m/z ( %): 382(71, M+) 274(100), 246(19) és 91(22).
i) 4-Metil-3-(2-metoxi-karbonil-etil)-pirrolo [ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-benzil-észter
A cím szerinti vegyületet indol és a megfelelő 4-acetil-5(acetoxi-metil)-pirrol-származék reagáltatása útján 0,230 g (52,3%) hozammal nyerjük, op.: 211-213 °C.
Elemzés: a C27H24N2O4 összegképlet alapján:
számított: C 73, 6; H 5,49; N 6,36%;
talált: C 73, 7; H 5,6; N 6,2%.
1H-NMR(DMSO-d6 δ ppm) : 11, 51 (1H, s, 1-NH), 10, .71 (1H, s, 5-NH),
8,75 (1H, d, J 7,5, 9- -H) , 7 ,92 (1H, s, 10-H), 7,57-7,44 (7H, m,
ArH, 6-H és 7-H) , 7,18 (1H, t, J 7,5, 8-H) , 5,43 (2H, s, CH2Ph),
3,63 (3H, s, OCH3) , 3,59 (2H, részben elhomályosult, t, CH2CH2CO) ,
2,88 (3H, s, 4-CH3) és 2,65 (2H, t, CH2CO);
MS: m/z (%) : 440(100, M+) , 332(20), 290(47) és 91(57).
j) 3,4,5-Trimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-etilészter
A cím szerinti vegyületet N-metil-indol és a megfelelő 4acetil-5-(acetoxi-metil)-pirrol-származék reagáltatása útján 2,65 mmol léptékben 0,140 g (16%) hozammal kapjuk, op.: 208 °C (bomlás közben).
Elemzés: a C20H20N2O2 összegképlet alapján:
számított: C 74,98; H 6,29; N 8,74%;
talált : C 75,12; H6, 40; N 8, 69%.
1H-NMR(DMSO-d6 δ ppm): 11,28 (1H, s, 1-NH) , 8, 08 (1H d, J 7,9, 9-
H) , 7,88 (1H, s, 10-H), 7,44 (2H, m, 6-H, 7-H) , 7,07-7,17 (1H, m,
8-H), 4,36 (2H, q, CH2CH3), 4,01 (3H, s, 5-CH3), . 3,13 (3H, s, 4-
CH3), 2,90 (3H, s, 3-CH3) és 1,38 (3H, t, CH2CH3) ;
MS: m/z (%): 320(72, M+) , 274(100), 245(16), 149(28) és 137(12);
IR: vmax (KBr-pasztilla): 3329 és 1670 cm-1.
k) 3, 4,5-Trimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsavbenzil-észter
A cím szerinti vegyületet N-metil-indol és a megfelelő 4acetil-5-(acetoxi-metil)-pirrol-származék toluolos közegben végzett reagáltatása útján 0,220 g (57%) hozammal nyerjük, op.: 228-229 °C. A toluolos reakciót 55 °C hőmérsékleten játszatjuk le, és p-toluolszulfonsavval katalizáljuk.
Elemzés: a C25H22N2O2.0.33H2O összegképlet alapján:
számított: C 77,31; H 5,88; N 7,21%;
talált: C 77,17; H 5,73; N 7,09%.
1H-NMR (DMSO-d6 δ ppm): 11,28 (1H, s, 1-NH) , 8,03 (1H, d, J 7,5, 9H) , 7,88 (1H, s, 10-H), 7, 56-7, 34 (7H, m, ArH, 6-H, 7-H), 7,157,07 (1H, m, 8-H), 5,40 (2H, s, CH2Ph), 4,02 (3H, s, 5-CH3) , (3H, s, 4-CH3) és 2,91 (3H, s, 3-CH3) ;
3, 14 • » « ··· * · · ··«
MS: m/z (%): 382(72, M+) , 291(4), 274(100) és 91(34);
IR: Vmax (KBr-pasztilla) : 3337 és 1674 cm- 1) .
l) 1,3, 4-Trimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-etilészter
2,5 mmol-os léptékben indol és a 4-acetil-5-(acetoxi-metil)pirrol-származék reagáltatásával 0,060 g (7%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 188-189 °C.
Elemzés: a C20H2qN2O2 összegképlet alapján:
számított: C 75,98; H 6,29; N 8,74%;
talált: C 74,86; H 6,32; N 8,65%.
1H-NMR (DMSO-dg δ ppm): 10,66 (1H, s, 5-NH), 8,14 (1H, d, J 7,7, 9H) , 8,03 (1H, s, 10-H), 7,45-7,31 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,06-7,15 (1H, m, 8-H), 4,38 (2H, q, CH2CH3) , 3,98 (3H, s, 1-CH3) , 2,91 (3H, s, 4-CH3), 2,83 (3H, s, 3-CH3) és 1,38 (3H, t, CH2CH3);
MS: m/z (%) : 320(100, M+) , 306(10), 292(30), 247(8) és 231(10);
IR: vmax (KBr-pasztilla): 3385 és 1657 cm'1.
m) 1, 3,4-Trimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsavbenzil-észter
2,7 mmol-os léptékben indol és a 4-acetil-5-(acetoxi-metil) pirrol-származék reagáltatásával a cím szerinti vegyületet 0,240 g (28%) hozammal nyerjük, op.: 186-187 °C.
Elemzés: a C25H22N2O2 összegképlet alapján:
számított: C 78,51; H 5,80; N 7,32%.
C 78, 63; H 5,83; N 7,32%.
talált:
• · · 1H-NMR (DMSO-d6 δ ppm): 10,66 (1H, s, 5-NH) , 8,14 (1H, d, J 7,4, 9H) , 8,02 (1H, s, 10-H), 7,56-7,31 (7H, m, ArH, 6-H, 7-H), 7,067,15 (1H, m, 8-H), 5,41 (2H, s, CH?Ph), 3,98 (3H, s, 1-CH3) , 2,90 (3H, s, 4-CH3) és 2,83 (3H, s, 3-CH3);
MS: m/z (%): 382(100, M+), 338(10), 291(44), 247(18) és 231(10);
IR: vmax (KBr-pasztilla): 3443 és 1697 cm-1.
η) 1,3,4,5-Tetrametil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsavetil-észter
2,2 mmol-os léptékben N-metil-indol és a megfelelő 4-acetil5-(acetoxi-metil)-pirrol-származék reagáltatásával a cím szerinti vegyületet 0,220 g (30%) hozammal kapjuk, op.: 165,5-167 °C (bomlás közben).
Elemzés: a C21H22N2O2 összegképlet alapján:
számított: C 75,47; H 6,63; N 8, 38%;
talált: C 75,50; H 6,65; N 8, 30%.
1H-NMR(DMSO-dg δ ppm) : 8,15 (1H, d, J 7,5, 9-H), 8,07 (1H, s,
H) , 7, 50-7,38 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,09-7,19 (1H, m, 8-H), 4,38
q, CH2CH3), 4,03 (3H, s, 5-CH3), 3,96 (3H, s, 1-CH3), 3,14 (3H
4-CH3) , 2,84 (3H, s, 3-CH3) és 1,39 (3H, t, CH2CH3) ;
MS: m/z (%) : 334(100, M+) , 306(18) és 245(6) ;
IR: vmax (KBr-pasztilla): 1690 és 1528 cm-1.
ο) 1,3,4-Tetrametil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsavbenzil-és zter
1,4 mmol-os léptékben N-metil-indol és a megfelelő 4-acetil5-(acetoxi-metil)-pirrol-származék reagáltatásával a cím szerinti vegyületet 0,070 g (13%) hozammal nyerjük, op.: 196-198 °C.
·· F··· ·«« »« • · · · ·
Elemzés: a C2gH24N2O2 összegképlet alapján:
számított: C 78,76; H 6,10; N 7,07%;
talált: C 78,45; H 6,16; N 6,94%.
1H-NMR(DMSO-d6 δ ppm): 8,15 (1H d, J 7,8, 9-H), 8,07 (1H, s, 10-H), 7, 59-7,29 (7H, m, ArH, 6-H, 7-H), 7,10-7,20 (1H, m, 8-H) , 5,42 (2H, s, CH2Ph) , 4,03 (3H, s, 5-CH3) , 3,97 (3H, s, 1-CH3), 3,13 (3H, s, 4-CH3) és 2,83 (3H, s, 3-CH3) ;
MS: m/z (%) : 396(100, M+) , 305(38), 245(16) és 235(10);
IR: vmax (KBr-pasztilla): 1696 és 1529 cm-1.
p) 3,4-Dimetil-5-(4-toluolszulfonil)-pirrolo [ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-benzil-észter
0, 6 mmol-os léptékben N- (4-toluolszulfonil)-indol és a megfelelő 4-acetil-5-(acetoxi-metil)-pirrol-származék reagáltatásával 0,012 g (4%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 270 °C. Elemzés: a C31H2gN2O4S összegképlet alapján:
számított: C 71,24; H 5,01; N 5,36%;
talált: C 70,83; H 5,01; N 5,23%.
^-H-NMR (DMSO-d6 δ ppm): 11,58 (1H, s, N-H) , 8,28-8,08 (3H, m, 6-H, 9-H, 10-H), 7,66-7,21 (11H, m, ArH, TsH, 7-H, 8-H), 5,40 (2H, s
CH2Ph) , 3,04 (3H, s, 4-CH3) , 2,88 (3H, s, 3-CH3) és 2,20 (3H, s,
Ts-CH3);
MS: m/z (%) : 523(30, M+1) , 446(20), 367(30), 348(56), 33(100),
295 (30) és 274 (90);
IR: vmax (KBr-pasztilla): 3558 és 1666 cm-1.
•··« ···· · * · · ♦ · « ·«· · • · « · ·«· • · · ··· ·« «·* ··· ·
q) 7-Acetoxi-3,4-dimetil-6-metoxi-pirrolo[ 3,2-b]karbazol-2karbonsav-etil-és zter
A cím szerinti vegyületet a megfelelő 4-acetil-5- (acetoximetil) -pirrol-származék és 6-acetoxi-7-metoxi-indol reagáltatásával 7% hozammal kapjuk, op.: 241-244 °C.
1H-NMR (CDC13) δ ppm): 8,59 (1H, s, br, NH) , 7,78 (1H, s, br, NH) ,
7,76 (1H, s, 10-H) , 7,74 (1H, d, J 8, 9-H) , 6,88 (1H, d, J 8, 8H) , 4,44 (2H, q CH2CH3), 4,04 (3H, s, 6-OCH3) , 2,96 és 2,92 (2x3H,
2xs, 4-CH3 és 3-CH3), 2,42 (3H, s, 7-CH3COO) és 1,46 (3H, t, CH2CH3);
MS: m/z (%): 394(100, M+) , 352(47), 348(33), 306(87), 263(21) és (73) ;
IR: vmax (Nujol): 3413, 3341, 1739 és 1675 cm-1;
UV: vmax (MeOH): 405, 386, 339, 325, 305, 269, 240 és 226 nm. (Számított: 394, 1529, C22H22N2O5, talált: 394, 1529 M+) ;
r) 9-Metoxi-3,4,5-trimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2karbonsav-etil-és zter l-Metil-4-metoxi-indol és a megfelelő 4-acetil-5-(acetoximetil) -pirrol-származék reagáltatásával állítjuk elő, op. : 263-266 °C.
Elemzés: a C21H22N2O3 összegképlet alapján:
számított: C 71,98; H 6,33; N 7,99%;
talált: C 71,84; H 6,34; N 7,91%.
1H-NMR(CDC13 δ ppm): 8,60, (1H, s, br, NH) , 8,15 (1H, s, 10-H),
7,40 (1H, t, J 8, 7-H), 6,95 (1H, d, J 8, 6-H), 6,66 (1H, d, J 8, (2H, q, OCH2CH3) , 4,10 és 4,04 (2x3H, 2xs, N-CH3 és
8-H), 4,43 • · •··· ···*
OCH3) , 3,19 (3H, s, 4-CH3) , 2,98 (3H, s, 3-CH3) és 1,46 (3H, t,
OCH2CH3) ;
MS: m/z (%) : 350 (74, M+) , 304(100), 276(17), 223(10) és 152(19).
s) 3,4-Dimetil-8-klór~pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsavbenzil-észter
A cím szerinti vegyületet 5-klór-indol és a megfelelő 4acetil-5-(acetoxi-metil)-pirrol-származék reagáltatása útján 0,069 g (17%) hozammal kapjuk, op.: 215-220 °C (bomlás közben).
Elemzés: a C24H19C1N2O2 összegképlet alapján:
számított: C 71,55; H 4,75; N 6,95%;
talált: C 71,42; H 4,96; N 7,11%.
1H-NMR(DMSO-d6 δ ppm): 11,39 (1H, s, 1-NH), 10,84 (1H, s, 5-NH),
8,17 (1H, s, 9H) , 7,93 (1H, s, 10-H, , 7,54 (1H, d, J 7, 7-H), 7,48-7,34 (6H, m, ArH és 6-H), 5,42 (2H, s, CH2Ph) és 2,88 (6H, s, 3-CH3 és 4-CH3);
MS: m/z (%) : 402(30, m+) , 358(5), 294(65), 267(25) és 91(100).
A kristályosítási anyalúgokat szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és petroléter elegyét alkalmazva további, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek etil-acetátos átkristályosítása után 0,030 g (7%) cím szerinti vegyületet, valamint krémszínű kristályok alakjában
0,152 g (36%) 3- (3' -acetil-5'-benzil-oxi-karbonil-4' -metil-pirrol2'-il-metil)-5-klór indolt kapunk, op.: 141-143 °C.
Elemzés: a C24H21ClN2O3 összegképlet alapján:
számított: C 68,49; H 5,03; N 6,65%;
C 68,20; H 5,18; N 6,60%.
talált:
·· » ··· ·«·· · • · * · « ··· ·♦< ··· · · • · · ···· «· «·« *·· · 1H-NMR(CDC13) δ ppm) : 8,72 (1H, s, l'-NH), 8,26 (1H, s, 1-NH), 7,38 (1H, d, J 2, 4-H), 7,35 (6H, m, ArH és 6-H), 7,18 (1H, dd, J 8 és 2, 2-H), 7,09 (1H, d, J 2, 2-H), 5,23 (2H, s, CH2Ph),4,39 (2H, s, 3-CH2), 2,64 (3H, s, 4'-CH3) és 2,52 (3H, s, CH3CO);
MS: m/z (%) : 420(20, M+) , 405(10), 311(20), 151(15) és 91(100).
t) 3,4-Dimetil-8-hidroxi-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2karbonsav-etil-és ztér
A cím szerinti vegyületet 5-hidroxi-indol és a megfelelő 4acetil-5-(acetoxi-metil)-pirrol-származék reagáltatásával kapjuk; a kapott terméket metanolból átkristályosítva, op.: 250 °C (bomlás közben).
1H-NMR(DMSO-d6 δ ppm): 11,11 (1H, s, 1-NH), 10,21 (1H, s, 5-NH),
8,83 (1H, s, OH), 7,73 (1H, s, 10-H) , 7,37 (1H, d, J 2,5, 9-H),
7,21 (1H, d, J 8, 6-H), 6,87 (1H, dd, J 8 és 2,5, 9-H), 7,21 (2H,
q, OCH2CH3),2,87 (3H, s, 4-CH 3), 2,84 (3H, s, . 3-CH3) és 1,38 (3H,
t, OCH2CH3) ;
MS: m/z (%): 322(69, M+) , 276(100), 248(24), 220(3) és 138(15). (Számított: 322, 1317 M, C19H18N2O3, talált: 322, 1322 M+)
Továbbá a reakcióelegyből 3-(3'-acetil-5'-etoxi-karbonil-4'metil-pirrol-2'-il-metil)-5-hidroxi-indolt is izolálunk, op. : 99102 °C.
Elemzés: a C19H20N2O4 összegképlet alapján:
számított: C 67,04; H 5,92; N 8,23%;
talált: C 66,89; H 6,17; N 8,03%.
1H-NMR(CDC13) δ ppm): 8,84 (1H, s, l'-NH), 8,14 (1H, s, 1-NH), 7,20 (1H, d, J 8, 7-H), 7,10 (1H, d, J 2,5, 2-H), 6,81 (1H, d, J 1,5,
4-H), 6,79 (1H, dd, J 1,5 és 8, 6-H), 5,60 (1H, s, br, 5-OH) , 4,31 »··· ···· ··· » · ·♦· ··· »
•·· *·· (2Η, s, CH2), 4,21 (2H, q, OCH2CH3), 2,58 (3H, s, 4'-CH3), 2,48 (3H, s, 3'-COCH3) és 1,27 (3H, t, OCH2CH3) ;
MS: m/z (%) : 340 (100, M+) , 325(44), 293(21), 279(35), 266(35),
251(31), 223(25), 196(5), 147(20) és 133(36).
u) 3,4-Dimetil-7-fluor-pirrol[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsavbenzil-észter és 3,4-dimetil-8-fluor-pirrolo [ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-benzil-észter
6-Fluor-indol és a megfelelő 4-acetil-5-(acetoxi-metil)pirrol-származék reagáltatásával a cím szerinti két izomer keverékét kapjuk. Kromatográfiás elválasztás segítségével a [3,2— b] -izomert 0,139 g (36%) hozammal kapjuk, op. : 205 °C (bomlás közben).
1H-NMR(DMSO δ ppm) : 11, 32 (1H, s, 1-NH), 10, 85 (1H), s, 5-NH)
8,08 (1H , dd, J 9 és 6, 9- -H) , 7,86 (1H, s, 10 -H), 7,57 -7,35 (5H
m, ArH), 7,12 (1H, dd, J 10 és 2, 6-H), 6, 90 (1H, dt, J 9 és 2
8-H), 5, 43 (2H t s r CH2Ph), 2,91 (3H, s, 3 -CH3) és 2,90 (3H, s, 4
CH3) ;
MS: m/z (%) : 386(55, M+) , 342(5), 295(4), 278 (100), 249(45)
236 (20), 222 (25) és 91(95) .
(Számított: 387, 1509, C24H20FN2O2, talált: 387, 1509 MH+)
A kromatográfiás elválasztás eredményeként kapjuk továbbá a cím szerinti [ 2,3-b]-izomert is, op.: 190-193 °C.
1H-NMR(CDC13 δ ppm): 8,54 (1H, s, br, 1-NH), 8,10 (1H, dd, J 9 és 6, 5-H), 7,87 (1H, s, br, 9-NH), 7,52-7,34 (5H, m, ArH), 7,34 (1H, s, 10-H), 7,22 (1H, dd, rejtve, 10-H, 8-H), 6,93 (1H, dt J 2 és 9, 6-H), 5,41 (2H, s, CH2Ph) , 3,20 (3H, s, 4-CH3 és 3,00 (3H, s, 3CH3) ;
• · *··* »··· · • · · • · · · ·· · · · • · ·· ··· ···
MS: m/z (%) : 386(100, M+) , 295(12), 278(96), 250(27), 236(7),
222 (8) és 91(59) .
(Számított: 386, 1431, C24H19FN2O2, talált: 386, 1433 M+)
v) 3,4-Dimetil-7-fluor-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsavetil-észter és a 3,4-dimetil-8-fluor-pirrolo [ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-etil-észter
6-Fluor-indol és a megfelelő 4-acetil-5-(acetoxi-metil) pirrol-származék reagáltatásával a cím szerinti izomerek keverékéhez jutunk. Kromatográfiás elkülönítés útján a [ 3,2-b]izomert DKM-ból végzett kristályosítás után 231-234 °C olvadásponttal kapjuk.
Elemzés: a C19Hi7FN2O2 összegképlet alapján:
számított: C 70,36; H 5,28; N 8,64%;
talált: C 7,45; H 5,53; N 8,66%.
l-H-NMR (DMSO-d6 δ ppm): 11,27 (1H, s, Br, 1-NH) , 10,82 (1H, s, br, 5-NH), 8,90 (1H, dd, J 9 és 6, 9-H), 7,85 (1H, s, 10-H), 4,37 (2H, q, OCH2CH3), 2,89 (6H, s, 4-CH3) , 1,39 (3H, t, OCH2CH3) ;
MS: m/z (%): 324(60, M+) , 278(100), 250(34), 222(10) és 139(7); (Számított: 324, 1274, C19H17FN2O2, talált: 324, 1267 M+)
A kromatográfiás elválasztás eredményeként kapjuk a [2,3b] izomert is, cp.: 262-265 °C.
l-H-NMR (DMSO-d6 δ ppm): 11,14 (1H, s, br, 1-NH), 11,06 (1H, s, br, 9-NH) , 8,12 (1H, dd J 6 és 9, 5-H), 7,19 (1H, s, 10-H), 7,15 (1H, dd J 10 és 2, 8-H) , 6,92 (1H, dt, J 2 és 9, 6-H), 3, 36 (2H, q, OCH2CH3) , 3,13 (3H, s, 4-CH3) , 2,93 (3H, s, 3-CH3) és 1,39 (3H, t, OCH2CH3) ;
* · · · · ······ ··· · · • · · ·<* · ·· ·«· «·· ·
- 52 MS: m/z (%) : 324(72, M+) , 278(100), 250(39), 222(9), 139(6) és
125 (7) ;
(Számított: 324, 1274, C19H17FN202, talált: 324, 1280 M+)
w) 3,4-Dimetil-9-hidroxi-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2karbonsav-etil-észter és 3,4-dimetil-5-hidroxipirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-etil-észter 4-Hidroxi-indol és a megfelelő 4-acetil-5-(acetoxi-metil)pirrol-származék reagáltatásával a cím szerinti izomerek keverékét kapjuk. Kromatográfiás elválasztás útján kapjuk a [ 3,2-b]-izomert, amelyet etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítunk, op.: 260-262 °C (bomlás közben).
-H-NMR (DMSO-d6 δ ppm): 11,13 (1H, s 1-NH) , 10,56 (1H, s, 5-NH) ,
10,00 (1H, s, OH), 8,02 (1H, s, 10-H), 7,12 (1H, t, J 7 7,5, 7-H),
6,83 (1H, d, J 7,5, 6-H) , 6,48 (1H, d, J 7,5, -8-H) , 4,39 (2H, q, 0CH2CH3), 2,87 (3H, s, 4-CH3) , 2,85 (3H, s, 3-CH3) és 1,38 (3H, t, 0CH2CH3) ;
MS: m/z (%): 322(61 M+), 276(100), 248(20), 219(5) és 138(11).
(Számított: 322, 1317, C19H18N2O3. talált: 322, 1305 M+)
A kromatográfiás elválasztás eredményeként kapjuk a [2,3-b]izomert is, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk, op. : 251-254 °C (bomlás közben).
-H-NMR (DMSO-dg δ ppm): 10,95 (1H, s, 1-NH), 0, 85 (1H, s, 9-H) , 9,89 (1H, s OH), 7,08 (1H, t, J 7,5, 7-H), 7,07 (1H, s, 10-H),
6,77 (1H, d, J 7,5, 8-H), 6,52 (1H, d, J 7,5, 7-H), 4,32 (2H, q, 0CH2CH3), 3,44 (3H, s, 4-CH3) , 2,92 (3H, s, 3-CH3) és 1,37 (3H, t,
0CH2CH3) ;
· • · · · • · · · * ······ ··· · * • » · · · « ·· ··· ·»· «
- 53 MS: m/z (%): 322(65, M+), 276(100), 248(88), 219(15), 205(10),
191(10), 178(5), 165(5), 138(10).
(Számított: 322, 1317, C19H18N2O3, talált: 322, 1317 M+)
x) 3, 4-Dimetil-6,9-dimetoxi-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2karbonsav-etil-észter és 3,4-dimetil-5,8-dimetoxipirrolo[ 2,3-b] karbazol-2-karbonsav-etil-észter 4,7-Dimetoxi-indol és a megfelelő 4-acetil-5-(acetoxi-metil)pirrol-származék reagáltatásával a cím szerinti izomerek keverékéhez jutunk. Kromatográfiás elkülönítés útján 13,7% [3,2b] -izomert kapunk, op. : 265-258 °C.
Elemzés: a ε21Η22Ν2Ο4 összegképlet alapján:
számított: C 68,84; H 6,05; N 7,65%;
talált: C 68,98; H 6,23; N 7,89%.
1H-NMR(CDC13 δ ppm): 8, 58 (1H, s, br, NH), 808 (1H, s, 10- -H), 7,84
(1H, s, br, NH) , 6,82 (1H, d, J 8, 7-H), 6,50 (1H, d, J 8, 8-H),
4, 43 (2H, q, OCH2CH3), 4, 05 (3H, s, 9-OCH3) , 3, 98 (3H, s, 6-OCH3) ,
2, 96 (3H, s, 4-CH3), 2, 92 (3H, s, 3-CH3) és 1, 44 (3H, t, OCH2CH3) ;
MS: m/z (%) : 366 (73, M+) , 326(100), 305(11), 290(11) r 277 (23),
262(15), 183(10), 160(17), 152(19) és 131(7);
IR: V max (Nujol) : 3474, 3323 és 167 4 cm 1 ;
UV: ^max (MeOH) : 415, 387, 344 (330(sh), 305 (sh), 266, 246 és 220
nm.
A kromatográfiás elválasztással kapjuk a [ 2,3-b]-izomert is
9,3% hozammal, op.: 193-195 °C.
Elemzés: a C21H22N2O4 összegképlet alapján:
számított: C 68,84; H 6,05; N 7,65%;
C 69, 03; H 6,29; N 7, 42%.
talált:
···· ···· 4
1H-NMR(CDC13 δ ppm): 8,44 (1H, s, br, NH) , 8,10 (1H, s, br, NH) ,
7,16 (1H, s, 10-H), 6,82 (1H, d, J 8, 7-H), 6,56 (1H, d, J 8, 6-
H) , 4,40 (2H , q OCH2CH3) , 3, 98 (3H, s, OCH3) , 3,97 (3H, s, OCH3) ,
3,42 (3H, s, 4-CH3), 3,00 (3H, s, 3-CH3] l és 1,43 (3H, t, OCH2CH3;
MS: m/ z (%) : 366(100, M+), 320(82), 292(20), 277(24), 262(10),
183 (14) , 160 (28 ), 131(3);
IR: V ’max (Nujol) : 3457, 3345 és 1660 cm’1;
UV: \tax (MeOH): : 381, 365, 293, 247 és 219 nm.
y) 3,4-Dimetil-7-metoxi-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsavetil-észter és 3,4-dimetil7-metoxi-pirrolo t 2,3- b] karbazol-2-karbonsav-etil-észter 6-Metoxi-indol és a megfelelő 4-acetil-5-(acetoxi-metil)pirrol-származék reagáltatásával a cím szerinti izomerek keverékét kapjuk, amelyet szilikagélen gyorskromatográfiának vetünk alá. Eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva kapjuk a [ 3,2-b]-izomert, melyet etil-acetát és ciklohexán keverékéből átkristályosítunk, op. : 239-241 °C (bomlás közben).
1H-NMR(DMSO-dg δ ppm): 11,09 (1H, s, 1-NH), 10,49 (1H, s, 5-NH),
7,91 (1H, d, J 8,7, 9-H), 7,73 (1H, s, 10-H), 6,88 (1H, d, J 2,3, 6-H), 6,68 (1H, dd, J 8,7 és 2,3, 8-H) , 4,35 (2H, g, OCH2CH3) , 3,84 (3H, s, 7-OCH3), 2,87 (3H, s, 3-CH3) , 2,86 (3H, s, 4-CH3) és 1,37 (3H, t, OCH2CH3);
MS: m/z (%) : 336(84, M+) , 290(100), 262(32), 247 (16) és 219(16);
IR: vmax (KBr-pasztilla): 3342, 1674 és 1628 cm-1.
• * · · ♦ ·« ·* # *·· «· ··· ·♦· « • · ··
Kromatográfiás elválasztással jutunk a [ 2,3-b] -izomerhez is, amelyet etil-acetát és dklohexán elegyéből kristályosítunk, op.:
260 °C (bomlás közben).
1H-NMR(DMSO-d6 δ ppm): 10,98 (1H, s, 1-NH), 10,74 (1H, s, 9-NH), 8,00 (1H, d, J 8,7, 5-H), 7,13 (1H, s, 10-H), 6,87 (1H, d, J 2,7, 8-H), 7,70 (1H, dd, J 8,7 és 2,7, 6-H), 4,34 (2H, q, OCH2CH3) , 3,83 (3H, s, 7-OCH3), 3,10 (3H, s, 4-CH3) , 2,91 (3H, s, 3-CH3) és 1,37 (3H, t, OCH2CH3;
MS: m/z (%) : 336(56,M+), 290(70), 262(26), 145(16), 129 (14);
IR: vmax (KBr-pasztilla): 3379, 3339 és 1663 cm-1.
3-Etil-4-metil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-etil-észter 11 mmol-os léptékben indol és 4-acetil-5-(acetoxi-metil)-3-etilpirrol-2-karbonsav-etil-észter reagáltatásával 0,956 g (27%) cím szerinti terméket kapunk, amelyet toluolból átkristályosítunk, op.: 248-249 °C (bomlás közben).
Elemzés: a θ2οΗ2οΝ2θ2 összegképlet alapján:
számított: C 74,98; H 6,29; N 8,74%;
talált: C 74,93; H 6,35; N 8,60%.
1H-NMR(DMSO-d6 δ ppm): 11,27 (1H, s, 1-NH), 10,63 (1H, s, 5-NH),
8,09 (1H, d, J 8, 9-H), 7,93 (1H, s, 10-H), 7,31-7,47 (2H, m, 6-H,
7-H) , 7,09 (1H, ddd, J 8, 5,5, 2, 8-H), 4,40 (2H, q, J 7, CO2CH2),
3,37 (2H, q, J 7, 3-CH2), 2,91 (3H, s, 4-CH3), 1,41 (3H, t, J 7,
CO2CH2CH3);
MS: m/z (%) : 320 (100, M+> ' 274 (96) ;
IR: vmax (KBr-pasztilla): 3344, 3327, 1680, 1664, 1238 cm1.
• ««· ··· « ♦ · · ·«···« >·· · * * * ····>· ·· ·*· «·4 9
5. példa
Általános eljárás pirrolo[ 3,2-b]karbazol-2-karbonsavak előállítására
A megfelelő pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-benzil-észterszármazék 10 ml száraz tetrahidrofuránnal (az alábbiakban röviden:
THF) készült oldatához 50 mg 10%-os, csontszénre lecsapott palládiumkatalizátort adunk, és e reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 100 KPa nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel megszűnése után a katalizátort celiten szűrve eltávolítjuk, a celitréteget THF-nal alaposan kimossuk, és az egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot acetonból, metil-etil-ketonból vagy víztartalmú metanolból átkristályosítva a megfelelő pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2karbonsavakat sárga, kristályos termékként kapjuk.
a) 3,4-Dimetil-pirrolo[ 3,2-b]karbazol-2-karbonsav
A cím szerinti vegyületet 0,234 g (84,3%) hozammal kapjuk, op.: 237 °C (bomlás közben).
1H-NMR (DMSO-d6 δ ppm): 12,74 (1H, br, s, CO2H) , 11,13 (1H, s, 1NH), 10,60 (1H, s, 5-NH), 8,05 (1H, d, J 7,5, 9-H), 7,87 (1H, s,
10-H), 7,42 (1H, d, J 7,5, 6-H), 7,36 (1H, t, J 7,5, 7-H), 7,08 (1H, t, J 7,5, 8-H), 2,92 és 2,91 (2x3H, 2xs, 3-CH3 és 4-CH3);
MS: m/z (%) : 278(30, M+) , 260(39), 234(100), 218(19), 204 = 8),
167(8), 149(16), 130(10) és 117(25). (Számított: 278, 1055 M, talált: 278, 1060 M+) ·· ··«· 4«·· * * · ♦ ·«· <·« «Μ * · · *t ··« ««·
b) 3, 4-Dimetil-8-fluor-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav
E vegyületet 0,0845 g (85,6%) hozammal kapjuk, op. : 236-239 °C.
1H-NMR(DMSO-dg δ ppm): 12,80 (ÍH, br, s, CO2H) , 11, 19 (ÍH, s, 1-
NH) , 10,60 (ÍH, s, 5-NH), 7, 91 (ÍH, dd, J 9 és 2,5, 9- H), 7,86 (1
H, s, 10-H), 7, 37 (ÍH, dd, J 9 és 4,6-H), 7,20 (ÍH, dt, J 9 és
2,5, 7-H) és 2,89 (6H, s, 2xCH3;
MS: m/z (%): 296(51, M+) , 278(71), 250(100), 250(37), 236(19),
222(13), 139(22), 125(36) és 111(28); (Számított: 296, 0961 M,
C17H13FN2O2, talált: 296, 0960 M+)
c) 3,4,6-Trimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav
E vegyületet 0,065 g (85%) hozammal nyerjük, op.: 230 °C (bomlás közben) .
Elemzés: a C18H15N2O2 összegképlet alapján:
számított: C 74,0; H 5,52; N 9, 58%;
talált: C 74,2; H 5,55; N 9, 4%.
1H-NMR(DMSO-d6 δ ppm) : 12,80 (ÍH, br, s, CO2H), 11,01 (ÍH, s, 1
NH) , 10, 08 (ÍH, s, 5-NH) , 7,90 (ÍH, d, J 7,5, 9-H), 7,82 (ÍH, s,
10-H) , 7,16 (ÍH, d, J 7,5, 7-H), 7,01 (ÍH, t, J 7,5, 8-H) , 2,97 (3H, s, 4-CH3), 2,92 (3H, s, 3-CH3) és 2,58 (3H, s, 6-CH3);
MS: m/z (%) : 292(72, M+) , 274(100), 246(50), 230(11), 137(25),
122 (24) és 109 (30) .
• · · ft · ··· ·«· «·« · · * · · ·*· ·» ··· »«· «
d) 4-Metil-3-(2-metoxi-karbonil-etil)-pirrolo [ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav
E vegyületet 0, 0673 g (84,6%) hozammal kapjuk, op. : 255 °C (bomlás közben).
Elemzés: a C20H18N2O4 összegképlet alapján:
s zámított: C 68, 6; H 5,18; N 8,00%;
talált: C 68, 4; H 5,3; N 7,75%.
1H-NMR(DMSO-dg δ ppm) 12, 88 (1H, br, s, CO2H) , 11,34 (1H, s, 1-
NH) , 10,65 (1H, s, 5 -N H) , 8, 06 (1H, d, J 7,5, 9-H), Ί, ,88 (1H, s,
10-H), 7,42 (1H, d, J 7,5 r 6-H), 7,36 (1H, t, J 7,5, 7-H), 7,07
(1H, t, J 7,5, 8-H), 3,66 (3H, s, OCH3), 3,673 (2H, részben elhomályosult t, CH2CH2CO), 2,89 (3H, s, 4-CH3) , 2H, t, CH2CO);
MS: m/z (%) : 350(100, M+) , 332(17), 306(30), 290(63), 272(22),
259(32) és 233 (47) .
e) 1,3,4-Trimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav
E vegyületet 0, 060 g (44%) hozammal kapjuk, op. : 215-216 °C (bomlás közben).
Elemzés: a C18H16N2O2 összegképlet alapján:
számított: C 73,95; H 5,52; N 9, 58%;
talált: C 73,69; H 5,51; N 9, 41%.
1H-NMR(DMSO-dg δ ppm): 12,94 (1H, br, s, COOH), 10,63 (1H, s, 5
NH) , 8,13 (1H, d, J 7,9, 9-H), 8,00 (1H, s, 10-H), 7,45-7, 30 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,14-7,04 (1H, m, 8-H), 3,99 (3H, s, 1-CH3) , 2,91 (3H, s, 4-CH3) és 2,85 (3H, s, 3-CH3);
MS: m/z (%) : 292(95, M+) , 275(10), 247(40), 232(30), 180(100);
IR: vmax (KBr-pasztilla): 3375, 2930 és 1709 cm-1.
• a aaia aaaa a • a a a a •ii aaa aaa a a ’ . · ····
f) 3,4,5-Trimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav
E vegyületet 0,015 g (18%) hozammal nyerjük, op.: 239-240 °C (bomlás közben).
Elemzés: a C18H16N2O2 összegképlet alapján:
számított: C 73,95; H 5,52; N 9,58%;
talált: C 74,11; H 5,38; N 9,39%.
-H-NMR (DMSO-dg δ ppm): 11,15 (1H, s, 1-NH), 8,04 (1H, d, J 7,5, 9H) 7,88 (1H, s, 10-H), 7,48-7,41 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,17-7,06 (1H, m, 8-H), 4,03 (3H, s, 5-CH3), 3,16 (3H, s, 4-CH3) és 2,93 (3H, s, 3-CH3);
MS: m/z (%): 292(90,M+), 274(75), 232(70), 197(35), 181(60),
149(30) és 130 (100);
IR: vmax (KBr-pasztilla): 3454, 2926 és 1670 cm-1.
g) 1,3,4,5-Tetrametil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav
E vegyületet 0,030 g (32%) hozammal kapjuk, op.: 215-217 °C (bomlás közben).
Elemzés: a C19H18N2O2 összegképlet alapján:
s zárnitott: : C 74,49; H 5,92; N 9,14%;
talált: C 74,44; H 6,00; N 9,14%.
-H-NMR (DMSO-dg δ ppm) : 12,98 (1H, br, s, COOH), 8,14 (1H, d, J 7, 6,
9-H), 8,04 (1H, s, 10-H), 7,48-7,38 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,18-708
(1H, m, 8-H), 4,01 (3H, s, 5-CH3) , 3,97 (3H, s, 1-CH3), 3,12 (3H,
s, 4-CH3) és 2,84 (3H, s, 3-CH3) ;
MS: m/z (%) : 306(100, M+) , 279(25), 232(38), 197(34), 181(80) és
149(25) ;
IR: vmax (KBr-pasztilla): 1935 és 1659 cm-1.
·· ··«· ««·· · • · · · « ··· ··· ·»» · · _ · _ · · ···· ·· ··· ·♦· ·
h) 3,4-Dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav
500 mg (1,6 mmol) cím szerinti sav etil-észtert 15 ml víz és ml metanol elegyével visszafolyató hűtő alatt forráspontig hevítjük, és addig adunk hozzá metanolt, amíg teljes oldat nem képződik. Ekkor 5,32 g (16 mmol) cézium-karbonátot adunk hozzá, és nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alatt 18 órán át forraljuk. Lehűlés után az oldószert vákuumban lepároljuk, így megközelítőleg 20 ml oldat marad, amelyet 0,1 mólos sósavoldattal 3-as pH-ra állítunk; ekkor a cím szerinti sav kicsapódik. A terméket szűrés után vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, s így 437 mg (96%) analitikailag tiszta terméket kapunk, amely színképe alatpján az 5.a példa szerint előállított termékkel azonos.
6. példa
Általános eljárás pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-észterek előállítására
1,0 mmol megfelelő pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsavat és
1,1 mmol Ν,N'-karbonil-diimidazolt nitrogéngáz alatt frissen desztillált THF-ban keverünk. Az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten legalább 1 órán át keverjük; ebben az időpontban a VRK-vizsgálat szerint a kiinduló sav már teljesen átalakult imidazolid közbenső termékké. Ekkor egyszerre hozzáadunk 1,5-2,0 mmol, azaz feleslegben vett alkoholt vagy fenolt, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt addig forraljuk, amíg a
VRK-elemzés szerint az imidazolid közbenső termék teljesen el nem tűnik. Az így kapott terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, majd átkristályosítjuk, s így a cím szerinti észterekhez jutunk.
•· ··»« «··· » • · · · * ··· ··· ··« · , ._· - * · ···· ·· *·· ··· ·
a) 3,4-Dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-fenilés zter
A cím szerinti vegyületet a megfelelő imidazolid közbenső termék és fenol reagáltatásával kapjuk. A kapott terméket kromatografáljuk, eluálószerként 90% petroléter és 10% aceton elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket aceton és petroléter elegyéből átkristályosítva 0,230 (65%) cím szerinti, narancsszínű, kristályos terméket kapunk, op.: 230 °C fölött (bomlás közben). Elemzés: a C23HigN2O2 összegképlet alapján:
számított: C 77,95; H 5,12; N 7,90%;
talált: C 78,17; H 5,09; N 7,77%.
1H-NMR(DMSO-d6 δ ppm): 11,55 (1H, s, 1-NH), 10,64 (1H, s, 5-NH),
8,10 (1H, d, J 7,5, 9-H), 7,94 (1H, s, 10-H), 7,30-7,58 (7H, m,
PhH, 6-H, 7-H), 7,09 (1H, ddd, J 7,5, 5,5, 2, 8-H) és 2,97 és 2,95
(2x3H, 2xs, 3-CH3 és 4-CH3) ;
MS: m/z (%): 355(40, M+) ;
IR: Vmax (KBr-pasztilla): 3396, 1701 és 1180 cm 1
b) 3,4-Dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav [ 2-(dimetil-amino)-etil] -észter
A cím szerinti terméket a megfelelő imidazolid közbenső termék és 2-(dimetil-amino)-etanol reagáltatásával kapjuk. A terméket kromatografáljuk, eluálószerként 10% metanol és 90% DKM elegyét alkalmazzuk, s így 0,350 g (99%) sárga, szilárd, cím szerinti terméket kapunk. Ennek egy részét DKM-ból kristályosítva sárga, kristályos terméket kapunk, op.: 174,0-175,7 °C (bomlás közben).
Elemzés: a C21H23N3O2.0, O15CH2C12 összegképlet alapján:
- 62 - .4 t t a . · * ·
számított: C 70,29; H 6,45; N 11,55%;
talált: C 70,46; H 6,48; N 11,76%.
XH-NMR(DMSO-d6 δ ppm): 11, 18 (1H, s, 1-NH), 10,60 (1H, s, 5-NH),
8,07 (1H, d, J 8, 9-H) , 7,89 (1H, s, 10-H), 7,30-7, 43 (2H, m, 6-H,
7-H), 7,09 (1H, ddd, J 8, 6, 2,5, 8-H), 4,41 (2H, t, J 6, OCH2) ,
2,91 (6H, s, 3-CH3 és 4-CH3) , 2,69 (2H, t, J 6,0, nch2) és 2,27
(6H, s, N(CH3)2) ;
MS: m/z (%): 350(46, (M+l)+), 261(68) és 133(100);
IR: vmax (KBr-pasztilla): 3377, 1661 és 1238 cm-1.
c) 3,4-Dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav[ 3-(dimetil-amino)-fenil] -észter
E vegyületet 0,95 mmol léptékben a megfelelő imidazolid közbenső termék és 3-(dimetil-amino)-fenol reagáltatásával kapjuk. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 10% etilacetát és 90% toluol elegyét használjuk, és az így kapott terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. így 0,272 g (72%) sárga, kristályos anyagot kapunk, op.: 240-242 °C (bomlás közben).
Elemzés: a C25H23N3O2 összegképlet alapján:
számított: C 75,55; H 5,83; N 10,57%;
talált: C 75,37; H 5,71; N 10,36%.
1H-NMR(DMSO-d6 δ ppm) : 11, 49 (1H, s, 1-NH), 10,64 (1H, s, 5-NH)
8,08 (1H, d, J 8, 9-H), 7, 91 (1H, s, 10-H), 7,34-7,48 (2H, m, 6-H,
7-H), 7,27 (1H, t, J 8, 5'-H), 7,10 (1H, ddd, J 8, 6, 2, 8-H),
6, 56-6, 70 (3H, m, 2'-H, 4'-H, 6'-H), 2,96 (3H, s) és 2,94 (9H, s) (3-CH3, 4-CH3, N(CH3)2);
MS: m/z (%): 398(38, M+l)+), 261(25), 232(21) és 217(100);
IR: vmax (KBr-pasztilla) : 3350, 1674, 1610 és 1232 cm -1-.
d) 3, 4-Dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav- (3piridil)-észter
E vegyületet a megfelelő imidazolid közbenső termék és 3hidroxi-piridin reagáltatásával nyerjük. A kapott terméket kromatografáljuk, eluálószerként 50% etil-acetát és 50% petroléter elegyét alkalmazzuk, majd a kapott terméket acetonból átkristályosítjuk. így a kívánt terméket sárga kristályok alakjában 0,230 g (65%) hozammal kapjuk, op.: 270 °C fölött (bomlás közben) .
Elemzés: a C22H13N3O2 · 0, 02H2O összegképlet alapján:
számított: C 73,61; H 4,89; N 11,71%;
talált: C 73,88; H 4,76; N 11,50%.
1H-NMR(DMSO-dg δ ppm): 11,59 (1H, s, 1-NH), 10,65 (1H, s, 5-NH),
8,63 (1H, d, J 2, 2'-H), 8,55 (1H, dd, J 4, 1, 6'-H), 8,10 (1H, d,
J 8, 9-H), 7,90 (1H, s, 10-H), 7,86 (1H, ddd, J 8, 3, 1, 5'-H),
7,58 (1H, dd, J 8, 5, 4'-H), 7,32-7,45 (2H, m, 6- H, 7-H), 7,09 (1H,
ddd, J 8, 6, 2, 8-H) és 2,97 és 2,94 ( 2x3H, 2xs, 3-CH3 és 4-CH3) ;
MS: m/z (%) : 356(15, M+l)+);
IR: vmax (KBr-pasztilla): 3377, 1715 és 1173 cm-1.
e) 3, 4-Dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-(4karbamoil-fenil)-észter
E vegyületet a megfelelő imidazolid közbenső termék és 3hidroxi-benzamid reagáltatásával kapjuk. Az így nyert terméket etanolból átkristályosítva sárga port és szennyezett maradékot kapunk. Az utóbbi anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiával tovább tisztítjuk (eluálásra előbb 95% DKM és 5% metanol elegyét, majd utána 90% DKM és 10% metanol elegyét alkalmazzuk, s a kapott terméket etanolból átkristályosítjuk. így 0,262 g (66%) hozammal jutunk a kívánt termékhez, mely 250 °C fölött bomlás közben olvad.
Elemzés: a C24H19N3O3. 0,02H2O OSSZ egképlet alapján:
számított: C 71,88; H 4, 88; N 10,48%;
talált: C 71,72; H 4, 81; N 10,26%.
1H-NMR(DMSO-d6 δ ppm): 11, 56 (1H, s, 1-NH), 10,63 (1H, s, 5
7,90-8,12 (5H, m, 9-H, 10-H, 3'-H, 5'-H, amid N-H), 7,33-7,49
m, 6-H, 7 -H, 2'-H, 6'- H, amid N-H) , 7,09 (1H, ddd, J 8,5, 6,
8-H) és 2,95 és 2,93 (2x3H, 2xs, 3-CH3 és 4-CH3;
MS: m/z (%): 398(10, (M+l)+), 279(100);
IR: v (KBr-pasztilla): 3423, 1717, 1695 és 1171 cm-1,
f) 3,4-Dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-(piridil4-metil)-észter
A cím szerinti vegyületet a megfelelő imidazolid közbenső termék és 4-piridil-karbinol (piridin-4-metanol) reagáltatásával kapjuk. A kapott terméket kromatografáljuk, az eluálást etilacetát és petroléter elegyével végezzük, gradiens eluciót végzünk 60%, 80%, majd 100% etil-acetát alkalmazásával; utána a gradiens eluciót folytatjuk előbb 10%, majd 20% metanolt tartalmazó etilacetáttal. A kapott terméket THF-ból átkristályosítva 0,168 g (46%) hozammal jutunk a cím szerinti, narancsszínű, kristályos vegyülethez, op.: 240 °C fölött (bomlás közben).
Elemzés: a C23H19N3O2.0, 7H2O összegképlet alapján:
számított: C 72,31; H 5,38; N 11,00%;
C 71,16; H 5,12; N 10,73%.
talált:
• ·
- 65 1H-NMR(DMSO-d6 δ ppm): 11,31 (1H, s, 1-NH), 10,62 (1H, s, 5-
NH) ,8,62 (2H, dd, J 4,5, 0, 5, 2'-H, 6'-H) , 8,08 (1H, d, J 75 , 9-H),
7,89 (1H, s, 10-H), 7, 53 (2H, d, J 5,5, 3' -H, 5Ή) , 7,32- 7, 43 (2H,
m, 6-H, 7 -H) , 7, 07 (1H, ddd, J 8, 5, 1, 8-H) , 5, 45 (2H, s, ArCH2)
és 2,94 és 2,92 (2x3H, 2x3-CH3 és 4-CH3) ;
MS: m/z (%): 369(27, (M+l)+), 327(70) és 295(100);
IR: vmax (KBr-pasztilla): 3400, 1709 és 1232 cm-1.
g) 3, 4-Dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-[ 1,3di(benzil-oxi)-2-propil] -észter A cím szerinti vegyületet 1,5 mmol-os léptékben állítjuk elő a megfelelő imidazolid közbenső termék 1,3-di(benzil-oxi)-2propanollal végbemenő reakciója útján. A kapott terméket kromatografáljuk, az eluálást előbb 20% etil-acetát és 80% toluol elegyével, majd 40% etilacetát és 60% toluol elegyével végezzük, és a kapott terméket etil-acetát, éter és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet sárga, kristályos formában 0, 776 g (97%) hozammal kapjuk, op. : 124,8-126 °C (bomlás közben).
Elemzés: a C34H32N2O4 összegképlet alapján:
számított: C 76,67; H 6,06; N 5,26%;
talált: C 76,35; H 6,07; N 5,12%.
1H-NMR(DMSO-dg δ ppm): 11,18 (1H, s, 1-NH), 10,60 (1H, s, 5-NH), 8,06 (1H, d, J 7,5, 9-H), 7,88 (1H, s, 10-H), 7,22-7,42 (12H, m,
2xPhH5, 6-H, 7-H), 7,07 (1H, ddd, J 8, 6,5, 1,5, 8-H), 5,44 (1H, quintet, J 5, l'-H), 4,60 és 4,53 (2x2H, 2xdd, J 12, 2xPhCH2O),
3,77 (4Η, d, J 5,5, OCH(CH2)2) és 2,91 és 2,89 (2x3H, 2xs, 3-CH3 és
4-CH3);
MS: m/z (%): 532 (50, M+), 260(65) és 91(100);
IR: vmax (KBr-pasztilla): 3358, 1681, 1234 cm'1.
h) 3,4-Dimetil-pirrolo[ 3,2-b]karbazol-2-karbonsav-(4-metilszulfinil-fenil)-észter
A cím szerinti vegyületet a megfelelő imidazolid közbenső termék és 4-(metil-szulfinil)-fenol reagáltatásával kapjuk. A kapott terméket kromatografáljuk, gradiens eluciót végzünk 90%, 95%, 98% etil-acetátot tartalmazó petroléteres elegyekkel, majd tiszta etil-acetáttal, és az így kapott terméket THF-ból átkristályosítjuk. így a kívánt terméket sárga por alakjában 0,261 g (63%) hozammal kapjuk, op.: 230 °C fölött (bomlás közben).
Elemzés: a C24H20N2O3.0.3H2O összegképlet alapján:
számított: C 68,32; H 4,92; N 6,64%;
talált: C 68,40; H 4,81; N 6,44%.
1H-NMR(DMSO-d6 δ ppm): 11,59 (1H, s, 1-NH, 10,68 (1H, s, 5-NH),
8,10 (1H, d, J 8, 9-H), 7,93 (1H, s, 10-H), 7,82 (2H, d, J 9,5, 3'H, 5'-H), 7,59 (2H, d, J 9,5, 2'-H, 6'-H), 7,33-7,45 (2H, m, 6-H,
7-H),7,09 (1H, ddd, J 8, 6, 2,5, 8-H), 2,99 és 2,95 (2x3H, 2xs, 3CH3 és 4-CH3) és 2,82 (3H, s, CH3SO);
MS: m/z (%): 417(2, M+l)+), 261(100) és 233(75);
IR: vmax (KBr-pasztilla): 3427, 3288, 1717 és 1200 cm-1.
i) 3,4-Dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-metilés zter
A cím szerinti vegyületet a megfelelő imidazolid közbenső termék és metanol reagáltatásával kapjuk. A kapott terméket kromatografáljuk, az eluálást 30% etil-acetátot tartalmazó petroléterrel végezzük, és az így nyert terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. így sárga por alakjában 0,188 g (64%) kívánt terméket kapunk, op.: 211-213 °C (bomlás közben).
Elemzés: a C18H16N2O2 összegképlet alapján:
számított: C 73,95; H 5,52; N 9,58%;
talált: C 74,06; H 5,49; N 9,42%.
-H-NMR (DMSO-d6 δ ppm) 11,25 (1H, s, 1-NH), 10,62 (1H, s, 5-NH),
8,08 (1H, d, J 8, 9-H ) , 7, 89 (1H, s, 10-H), 7,33-7, 58 (2H, m, 6-H,
7-H), 7,09 (1H, ddd, J 8, 6, 1, 8-H), 3,92 (3H, s OCH3) , 2,92 és
2,91 (2x3H, 2xs, 3-CH3 és 4-CH3);
MS: m/z (%) : 292(68, M+) , 260(100), 232(39);
IR: vmax (KBr-pasztilla): 3342, 1684 és 1236 cm-1.
j) 3, 4-Dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-[ 2(metil-szulfonil)-etil] -észter
E vegyületet a megfelelő imidazolid közbenső termék és (2metil-szulfonil)-etanol reagáltatásával kapjuk. A kapott terméket kromatografáljuk, és gradiens eluciót végzünk 30%-tól 100%-ig terjedő mennyiségben etil-acetátot tartalmazó petroléteres elegyekkel. Az így nyert terméket acetonból átkristályosítva finom, sárga kristályok alakjában 0,222 g (58%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 255-257 °C (bomlás közben).
Elemzés: a C2qH2qN2O4S összegképlet alapján:
számított: C 62,48; H 5,24; N 7,29%;
talált: C 62,23; H 5,25; N 7,08%.
« · · ·
- 68 1H-NMR(DMSO-d6 δ ppm): 11,19 (1H, s, 1-NH), 10,60 (1H, s, 5-NH),
8,09 (1H, d, J 7,5, 9-H), 7,89 (1H, s, 10-H), 7,32-7,45 (2H, m, 6-
H, 7-H), 7,09 (1H, ddd, J 7,5, 5,5, 3, 8-H), 4,69 (2H, t f J 5,5,
OCH2), 3,69 (2H, t, J 5,5, SO2CH2) , 3,12 (3H, s, SO2CH2), 2,93 (6H,
s, 3-CH3 és 4-CH3);
MS: m/z (%): (384 (17, M+), 260(13), 59(100);
IR: vmax (KBr-pasztilla): 3387, 1661, 1234 cm-1.
k) 3,4-Dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-(tercbutil)-észter
0,86 mmol 3,4-dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsavat és
0,91 mmol (1,05 ekvivalens) trifenil-foszfint nitrogéngáz alatt frissen desztillált THF-ban oldunk. Ehhez az oldathoz 2,12 mmol (2,5 ekvivalens) terc-butanolt adunk injekciós tű segítségével, majd az oldathoz 10 perc alatt 0,95 mmol (1,1 ekvivalens) azodikarbonsav-dietil-észtert csepegtetünk. Az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ebben az időpontban a VRK-vizsgálat szerint a kiinduló sav már teljesen eltűnt. A cím szerinti vegyületet a nyers reakcióelegyből több lépésben nyerjük ki: előbb szilikagéloszlopon kromatografálunk, az eluálást 20% éter és 80% petroléter elegyével, majd 50% éter és 50% petroléter elegyével végezzük, ezt követi szilikagéloszlopon kromatografálás, aminek során előbb 25% éter és 75% petroléter, majd 40% éter és 60% petroléter elegyével eluálunk; végül az így kapott terméket DKM-ból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet sárga por formájában 0,030 g (10%) hozammal kapjuk, op.: 187-189 °C (bomlás közben).
Elemzés: a C21H22N2O2 · 0, 15CH2Cl2 összegképlet alapján:
számított: C 73,18; H 6,47; N 8,07%;
talált: C 73,24; H 6,53; N 7,93%.
1H-NMR(DMSO-d6 δ ppm) 10, 95 (1H, s, 1-NH), 10,57 (1H, s, 5-NH),
8,05 (1H, d, J 8, 9-H) , 7, 88 (1H, s, 10-H), 7,29-7, 43 (2H, m, 6-H,
7-H), 7,05 (1H, ddd, J 8, 6, 1, 8-H), 2,89 és 2,87 (2x3H, 2xs, 3-
CH3 és 4-CH3) és 1, 59 (9H, s, C(CH3)3) ;
MS: m/z (%) : 355(62, M+l+), 278(90), 233(38), 126 (32), 91 (78) és
57 (100);
IR: vmax (KBr-pasztilla) : 3337 , 1664 és 1240 cm-1.
7. példa
Pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-amidok előállítása
a) 3, 4-Dimetil-2-(1-imidazolil-karbonil)-pirrolo [ 3,2- b] karbazol
0,280 g (1,0 mmol) 3,4-dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2karbonsavat és 0,164 g (1,0 mmol), N,N'-karbonil-diimidazolt nitrogéngáz alatt 5 ml frissen desztillált THF-ban oldunk, és az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A VRK-vizsgálat szerint ebben az időpontban a sav teljesen átalakult az imidazolidszármazékká. A THF eltávolítása után kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítva 0,125 g (38%) hozammal sárga, szilárd alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet, op. : 252 °C (bomlás közben).
Elemzés: a C20H16N4O összegképlet alapján:
számított: C 73,15; H 4,91; N 17,06%;
talált: C 73,17; H 4,87; N 16,80%.
1H-NMR(DMSO-d6 δ ppm): 11,53 (1H, s, 1-NH), 10,20 (1H, s, 5-NH), 8,30 (1H, s, 2'-H), 8,12 (1H, d, J 8, 9-H), 7,94 (1H, s, 10-H),
ΊΟ
7, 79 (1H r s r 5'-H), 7,33-7,47 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,19 (1H, s, 3<-
H) , 7,09 (1H, ddd, J 8, 6, 2, 8-H) , 2, 95 (3H, s, 3-CH3) , 2,73 (3H,
s, 4-CH3)
MS : m/ z (%) : 2 61(40);
IR • V vmax (KBr- -pasztilla): 3427, 1699 és 1242 cm1.
b) 3, 4-Dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav- (N-etilamid)
0,278 g (1,0 mmol), 3,4-dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2karbonsavat 10 ml dimetoxi-etánnal keverve sárga oldatot kapunk, amelyhez 0,260 g (2,0 mmol) diizopropil-etil-amint, 0,245 g (3,0 mmol) etil-amin hidrokloridot és 0,482 g (1,5 mmol) 0benzotriazolil-N,N,Ν',N,-tetrametil-urónium-(tetrafluor-borát)-sót (az alábbiakban röviden: TBTU) adunk. így a sárga oldatban fehér szuszpenzió képződik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük; a VRK-vizsgálat szerint erre az időpontra a kiinduló sav teljesen elfogy. Az oldószert vákuumban eltávolítva sárgásbarna, szilárd terméket kapunk, melyet szilikagéloszlopon kromatografálunk. Az eluálást először DKM-nal, majd 10% etilacetát és 90% DKM elegyével végezzük, s így sárga, szilárd termék alakjában 0,240 g (79%) cím szerinti vegyületet kapunk. Nyomnyi mennyiségű szennyezés eltávolítása céljából a kapott termék egy részét DKF és petroléter elegyéből átkristályosítva analitikai tisztaságú terméket kapunk, amely sárga por, op.: 235 °C (bomlás közben).
Elemzés: a C19H19N3O . 0,1C2H4C12 összegképlet alapján:
számított: C 73,15; H 6,20; N 13,32%;
C 73,21; H 6,10; N 13,33%.
talált:
1H-NMR(DMSO-dg δ ppm): 10, 72 (1H, 3, 1-NH), 10,57 (1H, s, 5-NH),
8,09 (1H, d, J 8, 9-H) , 7,93 (1H, t, J 5, amid N-H), 7,83 (1H, s,
10-H), 7,27-7,41 (2H, m, 6-H, 7-H) r 7,06 (1H, d, J 8, 8-H ), 3,35
(2H, q, J 7,5, CH2CH3) , 2,89 és 2, 71 (2x3H, 2xs, 3-CH3 és 4-CH3),
1,18 (3Η, t, J 7,5, CH2CH3);
MS: m/z (%): 305(65, M+) , 260(100);
IR: vmax (KBr-pasztilla): 3314, 1603 és 1545 cm-1.
c) 3,4-Dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-amid
0, 556 g (2,0 mmol) 3,4-dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2karbonsavat 20 ml dimetoxi-etánnal keverve sárga oldatot kapunk. Ehhez 0,520 g (4,0 mmol)diizopropil-etil-amint, 0,321 g (6,0 mmol) ammónium hidrokloridot és 0,963 g (3,0 mmol) TBTU-t adunk, így a sárga oldatban fehér szuszpenzió alakul ki. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük; a VRK-vizsgálat szerint erre az időpontra a sav teljesen eltűnik. Az oldószert vákuumban eltávolítva sárgásbarna, szilárd maradékot kapunk, amelyet szilikagéloszlopon kromatografálunk. Gradiens eluciót végzünk 10től 30%-ig terjedő mennyiségben etil-acetátot tartalmazó diklórmetános elegyekkel. így a cím szerinti amidot sárga, szilárd termék alakjában 0,350 g (63%) hozammal kapjuk. Nyomnyi mennyiségű szennyezés eltávolítása céljából e termék egy részét etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítjuk, és az így kapott terméket preparatív HPLC módszerrel tovább tisztítjuk (az oszlop mérete 25 cmx2,12 cm belső átmérő, töltete Cg Zorbax; gradiens eluciót végzünk; 5% acetonitrilt és 95% vizet tartalmazó eleggyel kezdjük, és 95% acetonitrilt és 5% vizet tartalmazó eleggyel • · • * · · * ······ · ·« · · • · · ···« • · «·· ··· ·
- 72 fejezzük be; a detektálást 340 nm hullámhosszon végezzük), így a kívánt terméket sárga por alakjában kapjuk, op. : 240 °C (bomlás közben).
“H-NMR (DMSO-d6 δ ppm): 10, 82 (1H, s, 1-NH), 10, 54 (1H, s, 5-NH),
8,08 (lH,d, J 7,5, 9-H), 7,84 (1H, s, 10-H), 7,29-7 ,43 (4H, m, 6-
H, 7-H, NH2), 7,07 (1H, ddd, J 8, 5, 5, 2, 8-H) , 2,89 és 2,85 (2x3H,
2xs, 3-CH3 és 4-CH3;
MS: m/z (%) : 277(62, M+) , 260(100), 232(44);
IR: vmax (KBr-pasztilla): 3317, 1628, 1595 cm-1.
(Számított: 277, 1215, C17H15N3O, talált: 277, 1205 M+)
d) 3,4-Dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-(N-fenilamid)
0,278 g (1,0 mmol) 3,4-dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2karbonsavat 10 ml dimetoxi-etánnal keverve sárga oldatot kapunk. Ehhez 0,130 g (1,0 mmol) diizopropil-etil-amint, 0,190 g (2,0 mmol) anilint és 0,482 g (1,5 mmol) TBTU-sót adunk. így a sárga oldatban fehér szuszpenzió alakul ki. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 42 órán át keverjük; ebben az időpontban a VRKvizsgálat szerint kiinduló sav az elegyben már nincsen. Az oldószert vákuumban eltávolítva sárga, szilárd maradékot kapunk, amelyet etil-acetátban oldunk, és a kapott oldatot vízzel mossuk.
A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. A gradiens eluciót 5% etil-acetátot tartalmazó petroléterrel kezdjük és 100% etil-acetát-tartalomig folytatjuk. A kapott terméket acetonból átkristályosítva a kívánt, cím szerinti vegyületet sárga • · * · · · · · · · * • · · · « ···»«« ··a · · • · · ♦··· «« ·*« ··· ·
- 73 por alakjában 0,10 g (30%) hozammal nyerjük, op.: 260 °C (bomlás közben).
Elemzés: a C23H19N3O összegképlet alapján:
számított: C 78,16; H 5,42; N 11,89%;
talált: C 77,79; H 5,26; N 11,64%.
-'-H-NMR (DMSO-d6 δ ppm): 11,10 (1H, s, 1-NH), 10,59 (1H, s, 5-NH),
9,9 6 (1H , s, amid N-H) , 8,10 (1H, d, J 7, 5, 9-H) , 7, 89 (1H, s, 10 —
H) , 7,79 (2H, d, J 9, 2' -H, 6'-H), 7, 29-7 ,45 (4H, m, 6-H, 7-H, 3'-
H, 5'-H) , 7,00-7,14 (2H, m, 8-H, 4'-H ), 2 ,93 és 2 , 88 (2x3H, 2xs 3-
ch3 ) ;
MS : m/ z (%): 353(46, M+), 260 (100);
IR: V max (KBr-pasztilla): 3310, 1614, 1595 és 1317 cm' -1.
e) 3,4-Dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-hidrazid
500 mg 3,4-dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-etilészter és 5 ml 95%-os hidrazin elegyét keverés közben 120 °C hőmérsékleten 6 órán át Readi-Vial-ban melegítjük, majd a keveréket másnapig állni hagyjuk, utána jégben hűtjük, szűrjük. Az így kapott sárga, szilárd anyagot vízzel gondosan megmossuk, szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet 350 mg (73%) hozammal kapjuk; éles olvadáspontja nincsen, 285 °C-on bomlik.
Elemzés: a C17H16N4O.O. 0,1H2O összegképlet alapján:
számított: C 69,42; H 5,55; N 19,05%;
talált: C 69,19; H 5,57; N 19,38%.
1H-NMR(DMSO-dg δ ppm) : 10,80 (1H, s, kicserélhető, NH), 10,55 (1H, s, kicserélhető, NH), 9,20 (1H, s, kicserélhető, NH) , 8,06 (1H, d,
J 7,5 9-H), 7,81 (1H, s, 10-H), 7, 42-7,28 (2H, m, 6-H és 7-H) • · · · · ··· ·«♦ »· · · • · · ···· ·« ··« ··· ·
- 74 7,12-7,01 (1Η, m, 8-H, 4,5 (2H, br, s, kicserélhető, NH2) és 2,4 és 2,3 (2xs, 4-CH3 és 3-CH3) ;
MS(FAB): m/z (%) : 293(M+1+.
8. példa
2-Acetil-3, 4-dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol előállítása
1. lépés:
Acetil-acetonból és hidroxilamin-O-szulfonsavból Y. Tamura és munkatársai módszerével [Chem. & Ind. 767 (1971)] 2,4-diacetil3,5-dimetil-pirrolt állítunk elő.
2. lépés:
2-(Acetoxi-metil)-3,5-diacetil-4-metil-pirrol
1,0 g 2,4-diacetil-3,5-dimetil-pirrol, 35 ml DKM és 7,73 g kálium-karbonát elegyéhez keverés közben, 0-5 °C hőmérsékleten 0,79 g szulfuril-klorid 15 ml DKM-nal készült oldatát adjuk. Az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét külső hűtéssel 0-5 °C között tartjuk. Ezután a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk, míg a VRK-vizsgálat szerint a reakció teljessé nem válik (körülbelül 2 óra) . Ekkor az elegyet szűrjük, a szürletet bepároljuk, s így nyers 3,5-diacetil-2-(klór-metil)-4-metilpirrolhoz jutunk. E terméket 10 ml ecetsavban oldjuk, 1,83 g nátrium-acetátot, majd további 10 ml ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük másnapig, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot jéghideg vízzel 2 órán át keverjük. A szilárd csapadékot szűrjük, és a szürletet etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a fenti szilárd, nyers termékkel ·· » · · · · · ·· * • · 4 · · •·· »«· ··· · · • · · ···· egyesítjük. Ezt az egyesített nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálásra etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét használjuk, s így 0,075 g cím szerinti, tiszta terméket kapunk szürkésfehér, szilárd termék alakjában, op. : 112,5-114,5 °C.
MS(FAB) m/z : 238 (M++l) 1H-NMR(CDC13 δ ppm): 2,16 (3H, s, OCOCH3) , 2,50 (3H, s, CH3) , 2,53 (3H, s, CH3), 2,62 (3H, s, CH3), 5,38 (2H, s, OCH2).
3. lépés:
0,200 g 2-(acetoxi-metil),3,5-diacetil-4-metil-pirrol és 0, 098 g indol 90 ml DKE-nal készült oldatához 0,30 g montmorillonit K10 agyagot adunk. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt 80 órán át forraljuk. Lehűlés után az agyagot szűrjük, és a szűrletet vákuumban körülbelül 20 ml térfogatra pároljuk. A nyers terméket szűrjük, szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 60:1 arányú kloroform-metanol eleggyel végezve 0,08 g 2-acetil-3,4dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazolt kapunk sárga, szilárd termék alakjában, op.: 258-260 °C.
MS(El) m/z : 276 (M+) 1H-NMR(DMSO-dg δ ppm): 2,58 (3H, s, COCH3), 2,88 (3H, s, CH3), 2,92
(3H, s, CH3), 7,05 (1H, m, 8- -H), 7, 38 (2H, m, 6-H, 7-H), 7, 85 (1H,
s, 10-H), 8,08 (1H, J, 8 Hz, 9-H) , 10, 6 )1H, s, NH) , H,17 (1H, s,
NH) . (Számított: C 77,2, H 5, 98, N 9,70%, C18H16 N2O .0,14 EtOAc,
talált: C 77,0;H 5,74; N 9,76%) • ··»«
9. példa
1, 5-Dihidroindeno[ 2,1-f] indol-2-karbonsav-etil-észter előállítása
1. lépés:
2-Azido-3-(fluoren-2-il)-akrilsav-etil-észter
Absz. etanolhoz nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten, keverés közben 1,7 ekvivalens nátriumot adunk. A fém teljes oldódása után a reakcióelegyet -10 °C-ra hűtjük és minimális mennyiségű THF-ben oldott 1 ekvivalens fluorén-2-karboxaldehidet és 3 ekvivalens azido-ecetsav-etil-észtert csepegtetünk hozzá. Az elegyet 20 órán át -10 °C hőmérsékleten keverjük, majd víz és DKM hozzáadásával elbontjuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítva 37% tiszta, kívánt terméket kapunk.
IR: vmax (CHC13) : 2120, 1765 cm-1.
2. lépés:
Száraz toluolban szuszpendált 2-azido-3-(fluoren-2-il)akrilsav-etil-észtert 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd a kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk. így 1,5-dihidroindeno[ 2,1/f] indol-2-karbonsav-etil-észter és 1,10dihidroindeno[ 1,2-g] indol-2-karbonsav-etil-észter keverékét kapjuk, amelyet etanolból átkristályosítunk, s így az [ 1,2-g] izomer legnagyobb részét eltávolítjuk, és az anyalúg szárazra párlásával megkapjuk a kívánt 1,5-dihidro-indeno[ 2,1-f]indol-2• · < · < · · ······ ··· · · • · · ···« ·* «*· »·· ·
- 77 karbonsav-etil-észtert, amely körülbelül 30% [ 1,2-g] -izomerrel szennyezett.
1H-NMR(CDC13 δ ppm) : 9,11 (1H, s, br, 1-NH), 7,82-7,76 (3H, m) ,
7,56-7,52 (1H, m), 7,37 (H, dd, J 1 és 7), 7,34-7,28 (1H, m) , 7,25
(1H, dd, J 1 és 2), 4,45 (2H, q. OCH2CH3), 3,97 (2H, s, ch2 ) és
1,46 (3H, t, OCH2CH3) .
10. példa
A találmány szerinti vegyületek hatása detranszformációs (ellaposodási; flattening) vizsgálat során HT1080scc2 és
HT10801c sejttörzeken.
A sejttörzek és tenyésztési körülmények
A HT1080 transzformált és revertens altörzseit, azaz a
HT1080scc2 és HT10801c altörzseket az Institute of Cancer
Research, Chester Beatty Laboratories (Fulham Road, London) intézménytől kaptuk, és rutinszerűen Dulbecco-féle, módosított Eagle közegben (DMEM) tartottuk, amelyet 10% borjúmagzatszérummal (röviden:FCS) és ml-enként 10000 egységet tartalmazó, 1%-os penicillin-sztreptomicin oldattal egészítettük ki. Valamennyi reagenst a Gibco Ltd. cégtől szereztük be.
A sejteket szövettenyészeti tisztaságú, műanyagedényekben 37 °C-on, 5% szén-dioxidot tartalmazó levegőben inkubáltuk.
A vegyületek hatékonyságának a mérése
A sejtburjánzás és citotoxicitás mérését szövettenyészeti tisztaságú (minőségű), 96-üreges mikrotitráló lemezeken (Costar) végeztük. Logaritmikus szaporodási fázisban lévő sejteket • · · β · « • · ··· ··· • · • · · ·· üregenként lxlO3 sejtkoncentrációban helyeztünk a lemezekre a 0. napon, majd a sorozathígítással oldott vegyületeket az 1. napon adtuk hozzá. A lemezeket 37 °C hőmérsékleten, 5% szén-dioxidot tartalmazó levegőben további 4 napon át inkubáltuk.
A sejtszaporodás kvantitatív kiértékelésére a metilénkékes biomassza-festő módszert alkalmaztuk, és a teszt eredményét
Multiscan lemezleolvasón, 620 nm hullámhosszon olvastuk le. A sejtek alaktanát közvetlenül a fixálás és metilénkékkel végzett festés előtt fáziskontraszt-mikroszkóppal, majd ezt követően közönséges fénymikroszkóppal ellenőriztük. A hatásos vegyületek
IC értékeit számítógépes programmal kaptuk, továbbá megszerkesztettük a GSl és dózis-válasz görbéket is.
Amidőn a vegyületek hatását a kolóniaképzés mérőmódszerével vizsgáltuk, akkor alkalmazott módszereink azonosak voltak a korábban már leírt módszerekkel, azzal a kivétellel, hogy a vegyület sorozatban hígított oldatát adtuk iszapszerű agarra a kísérlet kezdetén, majd ezt a 7. napon ugyanabban a koncentrációban ismételtük. A vizsgálati eredményeken a 14. napon olvastuk le.
Eredmények
A HT1080scc2 és HT10801c törzsek szaporodásának és morfológiájának az összehasonlítása
Mindkét törzs sejtszámban kifejezett szaporodási sebessége a
4. napig hasonlónak adódott; ezt követően azonban a HT1080scc2 sejtek folytatták az osztódást, és az 5. napon körülbelül 2-3-szor nagyobb telítési sűrűséget értek el, mint a HT10801c sejtek.
- 79 A két törzs közötti fenotípusos különbségek világosan láthatókká váltak. A HT10801c sejtek sokkal laposabb alakúak, mint a transzformált sejtek, és a tenyészetek összefolyó részein csupán néhány mitotikus sejt volt látható. Ezzel szemben a HT1080scc2 sejtek folytatták az osztódást, és összefolyás után számos mitotikus sejt volt látható.
Rögzítéstől független körülmények között, lágy agaron növesztett HT1080scc2 sejtek számos nagy kolóniát alakítottak ki, míg a HT10801c sejtek 0,1 mm-nél nagyobb átmérőjű kolóniákat nem létesítettek.
A kiválasztott vegyületek hatása
Számos találmány szerinti vegyület fenti sejttörzsekre kifejtett hatását értékeltük ki.
A találmány szerinti vegyületek IC50 értékei az 50-100 μΜ koncentrációtartományban adódtak, csekély toxicitás mellett.
A találmány szerinti vegyületeknek a detranszformációs mérőmódszerrel kapott eredményei az alábbiak:
A vegyület (a példa száma) scc2flattening laposodás (μΜ)
3. példa 0, 04
4(a). példa 0, 04
4(b). példa 0, 04
4(f). példa 0, 8
4(e). példa 0, 8
4(h). példa 25
4(g). példa 25
A találmány szerinti vegyületek a detranszformáció, azaz az ellaposodás kiváltásában (előidézésében) toxikus koncentrációiknál jelentősen kisebb koncentrációban voltak hatékonyak.
A fenti vegyületek hatását MCF7 humán mellráksejteken, A431 epidermoid karcinómasejteken és A285 melanómasejteken is vizsgáltuk. A vegyületek minden esetben hatásosnak bizonyultak az 1-5 μΜ tartományban.

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Az (I) általános képletű vegyületek, azok sói és fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékai, ahol az (I) képletben
    A jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport,
    X jelentése oxigén- vagy kénatom, SO, S02, CH2, CO vagy
    NR7 általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése: hidrogénatom; 1-10 szénatomos alkilcsoport; az alkilrészben 1-4 szénatomot, az arilrészben legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport; legfeljebb 10 szénatomos arilcsoport; alkenilcsoport; 1-10 szénatomos acilcsoport; alkinilcsoport; adott esetben 1-10 szénatomos alkilcsoporttal, legfeljebb 10 szénatomos arilcsoporttal, vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot és az arilrészben legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó aralkilcsoporttal szubsztituált szulfonilcsoport;
    Y jelentése oxigén- vagy kénatom, SO, SO2, CH2, CO vagy
    NR7 általános képletű csoport;
    R1 jelentése COR8, COOR8, CHO, CH2OH, CH2OR9, CONH2, CONHNR10R11, CONHR10, CONR10R11, COO (CH2) nNR10R11 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése: hidrogénatom; 1-10 szénatomos alkilcsoport; legfeljebb 10 szénatomos, adott esetben 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, szulfinilcsoporttal, adott esetben egy vagy két, 1-10 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoporttal, halogén-alkil-csoporttal, szulfonil- vagy cianocsoporttal szubsztituált arilcsoport;vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot az t
    arilrészben legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport;R9 jelentése: adott esetben 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, szulfonilcsoporttal, adott esetben egy vagy két, 1-10 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoporttal, halogénezett alkilcsoporttal, szulfinil- vagy cianocsoporttal szubsztituált, 1-10 szénatomos acilcsoport; R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport; vagy legfeljebb 10 szénatomos arilcsoport; és n értéke 1, 2, 3 vagy 4;
    R2 jelentése: hidrogénatom; COOR8 általános képletű csoport; 1-10 szénatomos alkilcsoport; legfeljebb 10 szénatomos, adott esetben 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, esetben egy vagy két, 1-10 helyettesített aminocsoporttal, szulfonil- vagy cianocsoporttal szubsztituált arilcsoport; vagy CH2CH2CO2R12 általános képletű csoport, amelyben R12 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 10 szénatomos arilcsoport;
    R3 és R4 egymástól független jelentése: hidrogénatom;
    hidroxilcsoport; 1-10 szénatomos alkilcsoport; halogén-alkilcsoport; 1-10 szénatomos alkoxicsoport;halogénatom;ciano-, nitro-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-csoport; 1-10 szénatomos alkilcsoporttal, 1-10 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, szulfinilcsoporttal, adott esetben egy vagy két, 1-10 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoporttal, halogén-alkilcsoporttal, szulfonil- vagy cianocsoporttal, karboxilcsoporttal vagy CO2R12 általános képletű csoporttal szubsztituált szulfinilcsoporttal, adott szénatomos alkilcsoporttal halógén-alkil-csoporttal, alkilcsoport;
    •· «··' ···9 » * 9 9 i v·· ·*·
    - 83 R5 jelentése: hidrogénatom; adott esetben 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, szulfinilcsoporttal, adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal helyettesített aminocsoporttal, halogén-alkil-, szulfonil- vagy cianocsoporttal szubsztituált, 1-10 szénatomos alkilcsoport; az alkilrészben 1-4 szénatomot, az arilrészben legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport; nitro-, amino-, cianocsoport; halogénatom; CHO vagy COOR8 általános képletű csoport;
    R6 jelentése: hidrogénatom; legfeljebb 10 szénatomos arilcsoport; 1-10 szénatomos alkilcsoport; az alkilrészben 1-4 szénatomot, az arilrészben legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport; nitrocsoport; halogénatom; CHO csoport; vagy COR13 általános képletű csoport, amelyben R13 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 10 szénatomos arilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy (i) ha R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése egyaránt hidrogénatom, és A jelentése (c) általános képletű csoport amelyben Y jelentése NH csoport, és X oxigén- vagy kénatomot jelent - akkor R1 jelentése a CC^H vagy CC^Et csoporttól eltérő; és (ii) ha R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése egyaránt hidrogénatom, és A jelentése (a) általános képletű csoport amelyben Y jelentése NH csoport, és X oxigénatomot jelent - akkor R1 jelentése a CHO csoporttól eltérő; valamint (iii) ha X jelentése oxigénatom, akkor Y jelentése az oxigénatomtól eltérő.
    ···· ··»* ·
  2. 2 .
    hogy
    X csoport,
    Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy NR7 általános ahol R7 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, szulfonil- vagy toluolszulfonilcsoport;
    Y NR7 általános képletű csoportot jelent;
    R1 jelentése: COR8, COOR8, CH20R9, CONH2, CONHNR10Ri;l,
    CONHR10, CONR10R11, COO (CH2) nNR10R11 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése: hidrogénatom; 1-10 szénatomos alkilcsoport;
    legfeljebb 10 szénatomos, adott esetben 1-10 szénatomos alkil-, ΙΙΟ szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, szulfinilcsoporttal, adott esetben egy vagy két, 1-10 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoporttal, halogén-alkil-, szulfonil- vagy cianocsoporttal szubsztituált arilcsoport; vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot, az arilrészben legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport; R9 jelentése 1-10 szénatomos, adott esetben 1-10 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, alkil-, 1-10 szénatomos szulfinilcsoporttal, adott szénatomos alkilcsoporttal esetben egy vagy két, 1-10 helyettesített aminocsoporttal, halogén-alkil-, szulfinil- vagy cianocsoporttal szubsztituált acilcsoport; és R10, valamint R11 egymástól független jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 10 szénatomos arilcsoport;
    R2 jelentése: hidrogénatom; COOR8 általános képletű csoport; 1-10 szénatomos alkilcsoport; legfeljebb 10 szénatomos, adott esetben 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, szulfinilcsoporttal, adott esetben egy vagy két, 1-10 szénatomos alkilcsoporttal ···* ««· ·*· · · • «··« ··» · helyettesített aminocsoporttal, halogén-alkil-, szulfonil- vagy cianocsoporttal szubsztituált arilcsoport; vagy CH2CH2CO2R12 általános képletű csoport, amelyben R12 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 10 szénatomos arilcsoport;
    R3 és R4 egymástól független jelentése: hidroxilcsoport; 110 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxicsoport; halogénatom; cianocsoport; 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, szulfinilcsoporttal, adott szénatomos alkilcsoporttal esetben egy vagy két, 1-10 helyettesített aminocsoporttal, halogén-alkil-szulfonil- vagy cianocsoporttal szubsztituált alkilcsoport; vagy karboxilcsoport;
    R5 hidrogénatomot vagy 1-10 szénatomos alkilcsoportot j elent;
    R6 * jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 10 szénatomos arilcsoport, valamint azok sói és fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékai.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy
    X
    Y
    A
    R1 j elentése szénatomot jelentése kénatom vagy NH csoport;
    jelentése NH csoport;
    jelentése (c) általános képletű csoport;
    jelentése: COOR8 általános képletű csoport, ahol R8
    1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy az alkilrészben 1-4 , az arilrészben legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport;
    ··«· W «τ · ··· Λ· · « • · ···· ·*· ·<·« «
    R2 hidrogénatomot vagy 1-10 szénatomos alkilcsoportot j elent;
    R3 hidrogénatomot, 1-10 szénatomos alkoxicsoportot vagy halogénatomot jelent;
    R4 hidrogénatomot, 1-10 szénatomos alkoxicsoportot vagy halogénatomot jelent;
    R5 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport;
    R6 jelentése hidrogénatom, valamint azok sói és fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékai.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti
    3,4-dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-(3-piridil)-észter,
    3,4-dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-[ 3-(dimetil-amino)fenil] -észter,
    1,3,4,-trimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-benzil-észter,
    3.4- dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-fenil-észter,
    3.4- dimetil-2-(1-imidazolil-karbonil)-pirrolo] 3,2-b] karbazol,
    3.4- dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-etil-észter,
    3.4- dimetil-benzo-tieno[ 4,5-f]indol-2-karbonsav-etil-észter,
    3.4- dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-benzil-észter,
    3.4- dimetil-8-fluor-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-benzilészter,
    3,4-dimetil-8-fluor-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-etilés zter,
    3,4,6-trimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-benzil-észter,
    3,4,6-trimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-etil-észter,
    3,4-dimetil-8-fluor-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav, ·· ··«· »««* · • · { « ·*· ··· ··· « · • · · ·»·· ·· ··« ··· '
    3.4- dimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav,
    3.4- dimetil-8-metoxi-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-etilészter,
    3,4,6-trimetil-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav, valamint
    3,4-dimetil-8-metoxi-pirrolo[ 3,2-b] karbazol-2-karbonsav-benzilészter, és a fenti vegyületek sói és fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékai.
  5. 5. Gyógyászati készítmény, amely egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverve tartalmaz.
  6. 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a gyógyászatban.
  7. 7. Az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászati szempontból elfogadható sóinak vagy szempontból alkalmas funkciós származékainak az daganatok kezelésére alkalmazható gyógyszer gyártására vagy azok fiziológiai alkalmazása
  8. 8. Eljárás daganatok kezelésére állatokon, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületnek - vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának vagy fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékának - hatásos mennyiségét adagoljuk.
    •· ···· ··«« ·
  9. 9. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol X, Y,
    R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypont szerinti erős sav jelenlétében katalizált gyűrűzáró reakciónak vetünk alá; vagy (b) egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
  10. 10. A (IV) általános képletű új közbenső termékek, ahol a (IV) képletben X, Y, R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az 1.
    igénypont szerinti.
HU9500171A 1992-07-20 1993-07-19 Pyrrole ring containing tetracyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them HUT76787A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929215361A GB9215361D0 (en) 1992-07-20 1992-07-20 Heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9500171D0 HU9500171D0 (en) 1995-03-28
HUT76787A true HUT76787A (en) 1997-11-28

Family

ID=10718981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500171A HUT76787A (en) 1992-07-20 1993-07-19 Pyrrole ring containing tetracyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0651750A1 (hu)
JP (1) JPH08502037A (hu)
KR (1) KR950702563A (hu)
CN (1) CN1088209A (hu)
AU (1) AU4579593A (hu)
BG (1) BG99359A (hu)
CA (1) CA2140662A1 (hu)
CZ (1) CZ14995A3 (hu)
FI (1) FI950229A (hu)
GB (1) GB9215361D0 (hu)
HR (1) HRP931066A2 (hu)
HU (1) HUT76787A (hu)
IL (1) IL106385A0 (hu)
MX (1) MX9304355A (hu)
NO (1) NO950202D0 (hu)
NZ (1) NZ254207A (hu)
PL (1) PL307169A1 (hu)
RU (1) RU95104939A (hu)
SI (1) SI9300390A (hu)
SK (1) SK7595A3 (hu)
WO (1) WO1994002483A1 (hu)
YU (1) YU50293A (hu)
ZA (1) ZA935213B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9401921D0 (en) * 1994-02-01 1994-03-30 Wellcome Found Heterocyclic compounds
GB9413758D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Heterocyclic compounds
GB9804343D0 (en) * 1998-02-27 1998-04-22 Univ Cardiff Chemical compounds
MXPA03007245A (es) * 2001-02-14 2004-06-30 Wisconsin Alumni Res Found Preparaciones y uso de ligando del receptor de hidrocarburo de arilo, ester metilico del acido 2-(1æh-indol-3-carbonil) -tiazol-4-carboxilico.
US7419992B2 (en) 2001-02-14 2008-09-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of aryl hydrocarbon receptor ligand as a therapeutic intervention in angiogenesis-implicated disorders
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
WO2008051523A2 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Georgetown University Carbazole derivatives useful as medicaments in cancer therapy
CA2734225A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Georgetown University Fluorescent regulators of rassf1a expression and human cancer cell proliferation
JP2012051804A (ja) * 2008-12-26 2012-03-15 Kyoto Univ Ｅｇ５阻害剤
KR20160066490A (ko) * 2014-12-02 2016-06-10 주식회사 씨앤드씨신약연구소 헤테로사이클 유도체 및 그의 용도
US11053255B2 (en) 2015-06-22 2021-07-06 Georgetown University Synthesis of mahanine and related compounds
CN109776550B (zh) * 2019-01-17 2021-08-10 广东轻工职业技术学院 一种海洋真菌来源的生物碱化合物及其在制备食品防腐剂中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0300688A1 (en) * 1987-07-21 1989-01-25 FISONS plc Pyrrole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2239013B (en) * 1989-11-01 1993-06-02 Toyama Chemical Co Ltd Novel isoindole derivatives and salts thereof,processes for producing the same and antitumor agent comprising the same
EP0447703A1 (en) * 1990-03-20 1991-09-25 The Wellcome Foundation Limited Hetero polycyclic biocidal compounds, their synthesis and intermediates therefor,formulations containing them and their use in medicine

Also Published As

Publication number Publication date
ZA935213B (en) 1995-01-19
RU95104939A (ru) 1996-10-27
NO950202L (no) 1995-01-19
HU9500171D0 (en) 1995-03-28
NO950202D0 (no) 1995-01-19
IL106385A0 (en) 1993-11-15
HRP931066A2 (en) 1995-12-31
AU4579593A (en) 1994-02-14
CZ14995A3 (en) 1995-10-18
CA2140662A1 (en) 1994-02-03
SK7595A3 (en) 1995-07-11
CN1088209A (zh) 1994-06-22
JPH08502037A (ja) 1996-03-05
FI950229A0 (fi) 1995-01-19
SI9300390A (en) 1994-03-31
MX9304355A (es) 1994-04-29
BG99359A (bg) 1995-11-30
PL307169A1 (en) 1995-05-15
GB9215361D0 (en) 1992-09-02
EP0651750A1 (en) 1995-05-10
NZ254207A (en) 1997-03-24
WO1994002483A1 (en) 1994-02-03
YU50293A (sh) 1997-01-08
KR950702563A (ko) 1995-07-29
FI950229A (fi) 1995-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5156150B2 (ja) 新規な多環式化合物およびそれらの使用
AU2007284542A1 (en) Tricyclic compounds and its use as tyrosine kinase modulators
US7109229B2 (en) Methods and compounds for treating proliferative diseases
HUT76787A (en) Pyrrole ring containing tetracyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2002226965B2 (en) Estrogen receptor modulators
CA2459879A1 (en) 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
BR112021000857A2 (pt) Derivados adicionais substituídos de triazolo quinoxalina
US6720331B2 (en) 1-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline and 3,4-dihydro-β-carboline and analogs as antitumor agents
EP0591058B1 (fr) Dérivés d&#39;Ellipticine à activité antitumorale
US5679694A (en) Tetracyclic compounds, intermediates for their preparation and their use as antitumor agents
AU782920B2 (en) Substituted pyrroles
US5770598A (en) Heterocyclic compounds
Sarma et al. A facial synthesis and antimicrobial activity of some pyrazole derivatives carrying indole
US9447105B2 (en) Triazine compounds and a process for preparation thereof
AU701025B2 (en) Heterocyclic compounds
EP1874777B1 (fr) Dérivés de 1h-pyrimido[4,5-b]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP2379549B1 (en) 7-azaindirubins, 7&#39;-azaindirubins, 7-7&#39;-diazaindirubin and the corresponding 3&#39;-oxime ether derivates: production thereof, their production and use as a medicament
EP2199292A1 (en) 7-azaindirubins, 7&#39;-azaindirubins, 7-7&#39;-diazaindirubin and the corresponding 3&#39;-oxime ether derivates: production thereof, their production and use as a medicament
EP0378357B1 (en) Anti-inflammatory 1-heteroaryloxindole-3-carboxamides
EP1266887B1 (fr) Dérivés d&#39;indénoindolones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2003506376A (ja) １，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール誘導体
EP1071683A1 (en) New compounds
KR930001407B1 (ko) 신규한 이소인돌 유도체 및 그의 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 종양치료제
JP3027599B2 (ja) 新規なイソインドール誘導体およびその塩
JPH05202048A (ja) 新規なインドール誘導体およびその塩

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee