HUT76137A

HUT76137A - Substituted-aliphatic compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same

Info

Publication number: HUT76137A
Application number: HU9503402A
Authority: HU
Inventors: Jean-Philippe Ducoux; Xavier Emonds-Alt; Patrick Gueule
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1994-03-29
Filing date: 1995-03-29
Publication date: 1997-06-30
Also published as: US5726313A; AU2143295A; FR2718136A1; HU9503402D0; WO1995026338A1; JPH08511278A; EP0700386A1; FR2718136B1

Description

A találmány új szubsztituált aril-alifás-vegyületekre, ezek előállítási eljárására és hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.

Még közelebbről a találmány szubsztituált aril-alifás-vegyületek új osztályára vonatkozik, amely vegyületek terápiás célokra alkalmazhatók a tachikinin rendszert involváló patológiás jelenségek esetében, mint például többek között: fájdalom [D. Regoli és munkatársai, Life Sciences, 40, 109-117 (1987)\, allergia és gyulladás [J.E. Morlay és munkatársai, Life Sciences 41, 527-544 (1987)}·, keringési rendellenesség [J. Losay és munkatársai, Substance P, Von Euler, U.S. és Pernow ed., 287-293 (1977), Raven Press, New York); gasztrointesztinális rendellenességek [D. Regoli és munkatársai, Trends Pharmacol. Sci., 6, 481-484 (1985)}; légzési rendellenességek [J. Mizrahi és munkatársai, Pharmacology, 25, 39-50 (1982)}; neurológiai és neuropszichiátriai rendellenességek [C.A. Maggi és munkatársai: J. Autonomic Pharmacol., 13, 23-93 (1993)}.

A közelmúltban számos kutatómunka irányult a tachikininekre és ezek receptorainak vizsgálatára. A tachikininek mind a központi idegrendszer, mind a periférikus idegrendszerben szétoszlanak. A tachikinin receptorokat felismerték és három típusba osztályozzák: NK,, NK₂ és NK₃. A P anyag (substance P; SP) az NKj receptorok endogén liganduma, az A neurokinin (NK_a) az NK₂ receptoroké, és a B neurokinin (NK_B) az NK₃ receptoroké.

Az NK_b NK₂ és NK₃ receptorokat különböző fajokban azonosították.

C. A. Maggi és munkatársai a J. Autonomic Pharmacol. 13, 23-93 (1993) irodalmi helyen tachikinin receptorokat és ezek antagonistáit tekintik át, valamint számot adnak utóbbiak farmakológiai vizsgálatairól és a humán gyógyászatban történő alkalmazásukról.

Az NKj receptorra specifikus antagonisták közül a következő nem-peptid típusú vegyületeket említhetők: CP-96345 [J. Med. Chem., 35,

2591-2600 (1992)], RP-68651 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 10208-10212 (1991)], SR 140333 [Curr. J. Pharmacol., 250, 403-413 (1993)].

Az NK₂ receptorra egy nem-peptid szelektív antagonista az SR 48968 részletesen a Life Sciences 50, PL101-PL106 (1992) irodalmi helyen van ismertetve.

Az NK₃ receptorokkal kapcsolatban néhány nem-peptid típusú vegyületet ismertetnek, amelyek affinitással rendelkeznek patkányok és tengerimalacok agyának NK₃ receptoraihoz [FASEB J., 7(4), A710, 4104 (1993)]·,

8 egy peptid antagonistát {[Trp , pAla ]NK_A}, amelynek gyenge specifikussága van patkányok agyának NK₃ receptoraihoz [J. Autonomic Pharmacol., 13, 23-93 (1993)].

Az EP-A-336230 szabadalmi bejelentésben olyan peptidszármazékokat ismertetnek, amelyek P anyag és A neurokinin antagonisták, és amelyek asztma kezelésében és megelőzésében alkalmazhatók.

A WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/09844 és WO 91/18899 számon közzétett nemzetközi szabadahni bejelentésekben és EP-A-0436334, EP-A-0429466 és EP-A-0430771 számú szabadalmi leírásokban P anyag antagonistákat írnak le.

Az EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A-512901, EP-A-0515240, EP-A-0559538, EP-A-591040, EP-A-0625509 és EP-A-0630887 számú szabadalmi leírásokban és a WO 94/10146, WO 94/29309 és WO 94/26735 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésekben olyan neurokinin receptor antagonistákat ismertetnek, amelyek az (A) általános képlettel jellemezhető szerkezettel írhatók le, ahol W jelentése közvetlen kötés vagy metiléncsoport.

Úgy találtuk, hogy bizonyos szubsztituált aril-alifás-vegyületek neurokinin receptor antagonistaként jelentős farmakológiai tulajdonságokkal ren« · delkeznek, és különösen hatásosak P anyagtól és neurokinintől függő patológiás állapotok kezelésére.

Még közelebbről úgy találtuk, hogy olyan szubsztituált aril-alifás-vegyületek, amelyek az olyan (A) általános képletű szerkezettel rendelkeznek, amelyekben W jelentése oxigénatom vagy adott esetben szubsztituált nitrogénatom, rendkívül nagy affinitással rendelkeznek a neurokinin receptorokhoz.

így találmányunk vonatkozik az (I) általános képletű vegyületekre és ezek ásványi vagy szerves savakkal kialakított sóira, ahol a képletben Wj jelentése oxigénatom vagy -NR- általános képletű csoport, ahol

R jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport;

m értéke 2 vagy 3;

R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, ω-(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, <a-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-(1-4 szénatomos alkil)-tio-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(2-4 szénatomos alkilén)-, 0)-karboxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-(2-4 szénatomos alkilén)-, co-benzoil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, (ö-benzil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, (ö-formil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-R₅NHCOO-(2-4 szénatomos alkilén)-, ü)-R₆R₇NCO-(2-4 szénatomos alkilén)-, (l>-R₈R₉N-(2-4 szénatomos alkilén)-, <ö-R₁₀CONRij-(2-4 szénatomos alkilén)-, íö-R^OCONR, ,-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-R₆R₇NCONRj ,-(2-4 szénatomos alkilén)-, ro-R₁₃SO₂NR₁₁-(2-4 szénatomos alkilén)- vagy cö-ciano-(l-3 szénatomos alkilén)-csoport; vagy

Rj és R₂ együtt -(CH₂)_n-CQ- általános képletű csoportot képez, ahol • · · • 9 9 9 9 9

9 9 999

Q jelentése H₂ vagy O és n értéke 1, 2 vagy 3;

T jelentése -CH₂- vagy (a) vagy (b) képletű csoport vagy (c) általános képletű csoport, ahol

R₄ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy T jelentése -CH₂-, ha Q jelentése oxigénatom és T jelentése (a) vagy (b) képletű csoport vagy (c) általános képletű csoport, ha Q jelentése hidrogénatom;

A jelentése közvetlen kötés, -(CH₂)_t- általános képletű csoport - ahol t értéke 1, 2 vagy 3; vagy -CH=CH-;

Z jelentése adott esetben szubsztituált mono-, di- vagy triciklusos, aromás vagy heteroaromás csoport;

Ar jelentése fenilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált egy szubsztituenssel, ami a következő lehet: halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil- és metilén-dioxi-csoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek; tienilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált; benzo-tienil-csoport, ami szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált; naftilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált; indolilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy N-szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal; imidazolilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált; piridilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált; vagy bifenilcsoport;

R$ jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport;

és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;

-6• · · ·

R₇ jelenthet 3-7 szénatomos cikloalkil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-metil-, fenil- vagy benzilcsoportot is; vagy

R₆ és R₇ együtt a kapcsolódó nitrogénatommal egy heterociklusos csoportot képez, amely heterociklusos csoport lehet: azetidin-, pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiomorfolin-, perhidroazepin- és piperazincsoport, amely csoportok lehetnek szubsztituálatlanok vagy a 4-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáltak;

R₈ és R₉ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; R₉ jelenthet (3-7 szénatomos cikloalkil)-metil- vagy benzilcsoportot is;

R₁₀ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, vinil-, fenil-, benzil-, piridil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több metilcsoporttal szubsztituált;

R_n jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;

R₁₂ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;

R₁₃ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport; aminocsoport, ami szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; vagy fenilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált egy szubsztituenssel, ami a következő lehet: halogénatom, 1 -7 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, karboxil-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-7 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-, ciano-, nitro- vagy aminocsoport, ami szabad vagy egy vagy két 1 -7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek;

B jelentése:

(i) B, általános képletű csoport, ahol • · · · » p értéke 1 vagy 2;

R₃ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzilcsoport; és

X' jelentése egy anion;

(ii) B₂ általános képletű csoport, ahol

J[ jelentése (ii i) (d) általános képletű csoport, ahol x értéke 0 vagy 1;

Ar’ jelentése fenilcsoport, ami szubsztituálatlan monoszubsztituált vagy poliszubsztituált egy szubsztituenssel, ami a következő lehet: halogénatom, nitro-, hidroxil-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és metilén-dioxi-csoport, ahol a szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek; piridil-, tienil-, pirimidil- vagy imidazolilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;

Y’ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, formil-, (1-7 szénatomos alkil)-karbonil-, cianocsoport,

-(CH₂)_q-OH, (1-7 szénatomos alkil)-O-(CH₂)_q-,

-(CH₂)_q-NR₄-COR₁₄, R₁₅COO-(CH₂)_q-, (1-7 szénatomos alkil)-NHCOO-(CH₂)_q-, -NR₁₆R₁₇, -CH₂-NR₁₈R₁₉, -CH₂-CH₂-NR i ₈R í ₉, -(CH₂)_q-NR₄-COOR₂₀,

-(CH₂)_q-NR₄SO₂R₂₁, -(CH₂)_q-NR₄CONR₂₂R₂₃, karboxilcsoport, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, -CONR₂₂R₂₃, karboxi-metil-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-metil-, -CH₂-CONR₂₂R₂₃, merkaptocsoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport; vagy

Y’ egy további kötést alakít ki azzal a szénatommal, amelyikhez kapcsolódik és a piperidincsoportban a szomszédos szénatommal;

q értéke 0, 1 vagy 2;

R₄ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R₁₄ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, fenil-, piridil-, vinil-, benzil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több metilcsoporttal szubsztituált; vagy

R, és R₁₄ együtt -(CH₂)_U- csoportot képez, ahol u értéke 3 vagy 4;

R₁₅ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több metilcsoporttal szubsztituált, fenil- vagy piridilcsoport;

R₁₆ és R₁₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -7 szénatomos alkilcsoport;

R₁₇ jelenthet még (3-7 szénatomos cikloalkil)-metil-, benzil- vagy fenilcsoportot; vagy

R₁₆ és R₁₇ együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos csoportot képez, amely csoport lehet azetidin-, pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiomorfolin-, perhidroazepin- és piperazincsoport, ami szubsztituálatlan vagy a 4-helyzetben 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;

R₁₈ és R₁₉ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -7 szénatomos alkilcsoport; vagy ' <

-9R₁₉ jelenthet (3-7 szénatomos cikloalkil)-metil- vagy benzilcsoportot is;

R₂₀ jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, R₂₁ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, ami szabad vagy szubsztituált egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, vagy fenilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált egy szubsztituenssel, ami lehet: halogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, karboxil-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-7 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-, ciano-, nitrocsoport és aminocsoport, ami szabad vagy egy vagy két, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amely szubsztituensek lehetnek azonosak vagy eltérőek;

R₂₂ és R₂₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -7 szénatomos alkilcsoport;

R₂₃ jelenthet 3-7 szénatomos cikloalkil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-metil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil- vagy fenilcsoportot is; vagy

R₂₂ és R₂₃ együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos csoportot képez, amely csoport lehet azetidin-, pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiomorfolin-, perhidroazepin- és piperazincsoport, amely csoportok lehetnek szubsztituálatlanok vagy a 4-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáltak; vagy • ·« · · • · · · « · · • · ·

- 10(11₂) (e) általános képletű csoport, ahol

Ar’ jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;

(11₃) (f) általános képletű csoport, ahol

Ar’ jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;

(11₄) (g) általános képletű csoport, ahol

Ar’ jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;

W₂ jelentése oxigénatom, kénatom, szulfinilesöpört, szulfonilcsoport vagy -NR₂₄- általános képletű csoport, ahol

R₂₄ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport vagy -(CH₂)_V-NR₂₅R₂₆, ahol v jelentése 1, 2 vagy 3; és

R₂₅ és R₂₆ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport; vagy

R₂₅ és R₂₆ együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos csoportot képez, amely csoport lehet pirrolidin-, piperidin- vagy morfolincsoport;

(iii) B₃ általános képletű csoport, ahol J₂ jelentése (iii!) (h) általános képletű csoport; vagy (iii₂) (i) általános képletű csoport; vagy (iii₃) (j) általános képletű csoport; vagy (iii₄) (k) általános képletű csoport; vagy (iii₅) (1) általános képletű csoport, amely csoportokban

Ar’ jelentése a fentiekben megadottakkal azonos; r értéke 2 vagy 3;

• · » · · • · · · « * ·

- 11 R₂₇ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy (iv) B₄ általános képletű csoport, ahol

J₃ jelentése (m) általános képletű csoport, ahol

W₃ jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR₃₀ általános képletű csoport, ahol

R₃₀ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R₂₈ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, amelyben a vinilkötésű szénatom nem kapcsolódik a nitrogénatomhoz, 2-hidroxi-etil-, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált egy következő szubsztituenssel: halogénatom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino- vagy hidroxilcsoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek; vagy 6-tagú heteroarilcsoport, ami heteroatomként egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, és amely heteroarilcsoport szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált egy következő szubsztituenssel: halogénatom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino- vagy hidroxilcsoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek;

R₂₉ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy hidroxilcsoporttal és/vagy egy, kettő vagy három fluoratommal szubsztituált, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 1-5 szénatomos alkoxicsoport

- 12 (ha W₃ jelentése oxigénatom), 3-6 szénatomos cikloalkoxicsoport (ha W₃ jelentése oxigénatom), -NR₃₁R₃₂általános képletű csoport, ami 0-7 szénatomot tartalmaz, R₂₉ jelentése szubsztituálatlan 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, ha W₃ jelentése oxigénatom és egyidejűleg R₂₈ jelentése fenilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált, amely szubsztituensek a következők lehetnek: halogénatom, nitro-, hidroxil-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil- és 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek; piridil-, pirimidil- vagy imidazolilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; vagy

R₂₈ és R₂₉ együtt egy kétvegyértéku L szénhidrogéncsoportot képez, amelyben az 1-helyzet a W₃ szubsztituenst hordozó szénatomhoz kapcsolódik; az L kétvegyértéku szénhidrogéncsoport lehet trimetilén-, cisz-propenilén-, tetrametilén-, cisz-butenilén-, cisz-but-3-enilén-, cisz,cisz-butadienilén-, pentametilén- és cisz-pentametilén-csoport, amely kétvegyértéku L szénhidrogéncsoport lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy két metilcsoporttal szubsztituált;

R₃₁ és R₃₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy

R₃₁ és R₃₂ együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos csoportot képez, amely hetero- 13ciklusos csoport lehet: pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiomorfolin- (vagy ennek S-oxidja) vagy piperazincsoport, ami szubsztituálatlan vagy a 4-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; vagy (v) B₅ általános képletű csoport, ahol

W₄ jelentése 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol az alkil- és cikloalkilcsoportok szubsztituálatlanok vagy egy vagy több következő szubsztituenssel szubsztituáltak: halogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkil-, ciano-, nitro-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fonnil-oxi-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-, oxo-, iminocsoport, ami szubsztituálatlan vagy a nitrogénatomon 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, formil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonilvagy aril-karbonil-csoporttal szubsztituált, hidroxi-imino-csoport, ami szubsztituálatlan vagy az oxigénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált, -NR₃₃R₃₄ általános képletű csoport, ami 0-7 szénatomot tartalmaz, -NR₃₅R₃₆, -C(=NR₃₇)NR₃₈R₃₉ általános képletű csoport, amelyben az -NR₃₈R₃₉ csoport 0-7 szénatomot tartalmaz, -CON(OR₄₀)R₄₁ általános képletű csoport, ahol a szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek;

R₃₃ és R₃₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-5 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy

R₃₃ és R₃₄ együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos csoportot képez, amely heterociklusos csoport lehet pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, • 9

- 14tiomorfolin- (vagy ennek S-oxidja) és piperazincsoport, amely szubsztituálatlan vagy a 4-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;

R₃₅ jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;

R₃₆ jelentése formil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-csoport vagy -C(=W₅)-NR₃₈R₃₉ általános képletű csoport, ahol az -NR₃₈R₃₉ általános képletű csoport 0-7 szénatomot tartalmaz;

W₅ jelentése oxigénatom, kénatom, -NR₃₇ vagy -CHR₄₂ általános képletű csoport;

R₃₇ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

R₃₇ és R₃₉ együtt etiléncsoportot vagy trimetiléncsoportot képez;

R₃₈ és R₃₉ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy

R₃₈ és R₃₉ együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos csoportot képez, amely heterociklusos csoport lehet pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiomorfolin- (vagy ennek S-oxidja) vagy piperazincsoport, ami szubsztituálatlan vagy a 4-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; vagy R₃₈ jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport és R₃₉ és R₃₇ együtt etiléncsoportot vagy trimetiléncsoportot képez;

- 15 R₄₀ és R₄₎ jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R₄₂ jelentése ciano-, nitrocsoport vagy SO₂R₄₃ általános képletű csoport, ahol

R₄₃ jelentése 1-4 szénatomos alkil-vagy fenilcsoport; és ha W₄ jelentése ciklusos csoport vagy ha a W₄ szubsztituensének jelentése ciklusos csoport vagy ciklusos csoportot tartalmaz, az említett ciklusos csoport egy szénatomon szubsztituálva lehet egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, és ha a W₄ szubsztituens arilcsoportot vagy heteroarilcsoportot tartalmaz, akkor az arilcsoport vagy heteroarilcsoport monoszubsztituált vagy poliszubsztituált lehet a következő szubsztituensekkel: halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, trifluor-metil- vagy nitrocsoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek; vagy (vi) B₆ általános képletű csoport, ahol

W₆ és W₇ jelentése hidrogénatom vagy W₆ jelentése hidrogénatom és W₇ jelentése hidroxilcsoport;

W₈ jelentése aril- vagy heteroarilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy arilcsoporttal, aril-karbonil-csoporttal, heteroarilcsoporttal vagy heteroaril-karbonil-csoporttal szubsztituált, amely aril- vagy heteroarilcsoportok továbbá monoszubsztituáltak vagy poliszubsztituáltak lehetnek az aromás vagy heteroaromás részen és egy szénatomon a következő szubsztituensekkel: halogénatom, ciano-, trifluor-metil-, nitro-, hidroxil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, formil-oxi-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoport, -NR₃₃R₃₄ általános kép• · letű csoport, ami 0-7 szénatomot tartalmaz, -NR₃₅R₃₆,

-C(=NR₃₇)NR₃₈R₃₉ általános képletű csoport, ahol az

-NR₃₈R₃₉ csoport 0-7 szénatomot tartalmaz;

-COOR₄₄, -CONR₄₅R₄₆ általános képletű csoport, ahol az -NR₄₅R₄₆ csoport 0-7 szénatomot tartalmaz, merkaptocsoport, -S(O)_sR₄₇ általános képletű csoport, 1-5 szénatomos alkil-, formil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek; ha W₆ és W₇ jelentése egyidejűleg hidrogénatom, akkor W₈ jelentése eltérő fenilcsoporttól, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő szubsztituenssel szubsztituált: halogénatom, nitro-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek; piridilcsoporttól; pirimidilcsoporttól, vagy iinidazolilcsoporttól, aini szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; vagy

W₇ jelentése hidrogénatom és W₆ és W₈ együtt egy W₉ kétvegyértékű csoporttal és a piperidincsoport szénatomjával, amelyhez kapcsolódnak, egy spirogyűrűt képez, amelyben W₈ jelentése fenilcsoport, ami orto-helyzetben egy kétvegyértékű W₉ szubsztituenssel szubsztituált, amely szubsztituens maga W₆-hoz kapcsolódik, ahol a fenilcsoport szubsztituálatlan vagy egy következő szubsztituenssel szubsztituált: halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, (1-3 szénatomos alkil)-tio-, (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil- vagy (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport, a kétvegyértékű W₉ jelentése metilén-, karbonil- vagy • · szulfonilcsoport és W₆ jelentése oxigénatom vagy -NR₄₈ általános képletű csoport, ahol

R_4S jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇, R₃₈ és R₃₉ jelentése a fentiekben B₅általános képletű csoportnál megadottakkal azonos;

R₄₄ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, aril-, heteroaril-, aril-metil- vagy heteroaril-metil-csoport;

R₄₅ és R₄₆ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy

R₄₅ és R₄₆ együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos csoportot képeznek, amely heterociklusos csoport lehet pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiomorfolin- (vagy ennek S-oxidja) vagy piperazincsoport, ami szubsztituálatlan vagy a 4-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;

s értéke 0, 1 vagy 2; és

R₄₇ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

és ha W₈ vagy W_g-nak egy szubsztituense ciklusos csoportot tartalmaz, akkor a ciklusos csoport is lehet szubsztituálva egy vagy több metilcsoporttal, és ha egy heteroarilcsoport W₈részét képezi vagy W₈-nak egy szubsztituense heteroatomként nitrogénatomot tartalmaz, akkor a nitrogénatom is lehet szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, és ha W₈ vagy W₈-nak egy szubsztituense 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, formil- vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbo• · « · • · · · · ♦ · • ·· ·· · Β ····· ·· · · ·· · ·

- 18nil-csoportot tartalmaz, akkor az 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, formil- vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoportok is szubsztituálva lehetnek hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy vagy több halogénatommal, azzal a megkötéssel, hogy a nitrogénatomhoz vagy oxigénatomhoz kapcsolódó szénatom hidroxil- vagy alkoxicsoporttal nem szubsztituált, és azzal a megkötéssel, hogy az (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport a-helyzetében lévő szénatom klór-, bróm- vagy jódatommal nem szubsztituált; vagy (vii) egy B₇ általános képletű csoport, ahol J₄ jelentése (vii,) (n) általános képletű csoport, ahol

W₁₀ jelentése fenilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy mono-triszubsztituált egy következő szubsztituenssel: halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek; benzilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy mono - triszubsztituált egy következő szubsztituenssel: halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek; naftilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy mono - triszubsztituált egy következő szubsztituenssel: halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek le• · • · • · · · · · · • ·· · · · · · · · · ·· · · ·· · ·

- 19hetnek; piridilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy diszubsztituált egy következő szubsztituenssel: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek; vagy tienilcsoport;

W„ jelentése -C0NHR₄₉ általános képletű csoport, ahol

R₄₉ jelentése CH₃-CHOH-CH-COO-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-OCO-CH₂-CH₂-CH-COO-(l -6 szénatomos alkil)-csoport vagy -CH₂CH₂N(CH₃)₂;

(vii₂) (o) általános képletű csoport;

(vii₃) (p) általános képletű csoport;

(vii₄) (q) általános képletű csoport, amely csoportokban

R_5o jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy benzilcsoport; és

R₅₁ 1-3 szubsztituenst jelent, amely szubsztituensek lehetnek: hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek; vagy (viii) B₈ általános képletű csoport, ahol f és g értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, azzal a megkötéssel, hogy f + g = 1, 2, 3, 4 vagy 5;

W₁₂ jelentése közvetlen kémiai kötés, 1-3 szénatomos alkiléncsoport, ami szubsztituálatlan vagy szubsztituált oxocsoporttal, OR₅₂ általános képletű csoporttal, halógénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy fenilcsoporttal, ami maga szubsztituálatlan vagy mono-, divagy triszubsztituált egy következő, függetlenül választott szubsztituenssel: hidroxilcsoport, cianocsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport; -S(O)_k-, (1-3 szénatomos alkilén)-S(O)_k-, -S(O)_k-(l-2 szénatomos alkilén)-, -S(O)_k-NH-, -S(O)j-NR₅₂-, -S(O)j-NR₅₂-(l-2 szénatomos alkilén)-, -CONR₅₂-, -CONR₅₂-(l-2 szénatomos alkilén)-, -COO-, -COO-(l-2 szénatomos alkilén)-csoport;

W₁₃ jelentése -NR₅₃-, oxigénatom, kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha W,₂ jelentése közvetlen kötés és ha W₁₄ jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, akkor W₁₃ jelentése -NR₅₃- általános képletű csoport;

W₁₄ jelentése közvetlen kötés, 1-3 szénatomos alkiléncsoport, ami szubsztituálatlan vagy szubsztituált egy következő szubsztituenssel: oxo-, OR₅₂, halogénatom, trifluor-metil- vagy fenilcsoport, amely maga is szubsztituálatlan vagy mono-, di- vagy triszubsztituált egy függetlenül választott következő szubsztituenssel: OR₅₂, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, -S(O)_k-, (1-3 szénatomos alkilén)-S(O)_k-, -S(O)_k-(l-2 szénatomos alkilén)-, -NHS(O)j-, -NH-(l-2 szénatomos alkilén)-S(O)j-, -S(O)j-NR₅₂-, -S(O)j-NR₅₂-(l-2 szénatomos alkilén)-, -NHCO-(l-2 szénatomos alkilén)-, NR₅₂-CO-, -NR₅₂-(l-2 szénatomos alkilén)-CO-, -OCO- vagy (1-2 szénatomos alkilén)-OCO-csoport;

W_l5-W₁₆ együtt egy (r) általános képletű ciklusos csoport két szomszédos szénatomját képezi, amely ciklusos csoport lehet fenil-, naftil- vagy heteroarilcsoport, amely heteroarilcsoport lehet benzimidazolil-, benzo-furanil-, benzoxazolil-, furanil-, imidazolil-, indolil-, izoxazolil-, izotiazolil-, oxadiazolil-, oxazolil-, pirazinil-, pirazolil-, piridil-, pirimidil-, pirrolil-, kinolil-, tetrazolil-, tiadiazolil-, tiazolil-, tienil- vagy triazolilcsoport, ahol a fenil-, naftil- vagy heteroarilcsoport szubsztituálatlan vagy R₅₄-gyel mono-, di- vagy triszubsztituált;

k értéke 0, 1 vagy 2;

j értéke 0 vagy 2;

R₅₂ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy mono- vagy diszubsztituált egy függetlenül választott következő szubsztituenssel: hidroxil-, oxo-, cianocsoport, halogénatom, trifluor-metil- vagy fenilcsoporttal, amely maga szubsztituálatlan vagy hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, fenil-, piridil- vagy tioféncsoport, ahol a fenil-, piridil- vagy tioféncsoport szubsztituálatlan vagy mono-, di- vagy triszubsztituált egy függetlenül választott következő szubsztituenssel: hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, ciano-, trifluor-metil-cso• · • · · · · · · • · · « « ·· ····· ·· · · · · · ·

-22port vagy halogénatom; vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport;

R₅₃ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált egy következő szubsztituenssel: -OR₅₂, oxocsoport, -NHCOR₅₂, -NR₅₅R₅₆, cianocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, ami maga szubsztituálatlan vagy egy következő csoporttal szubsztituált: hidroxil-, ciano-, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom; -S(O)-R₅₇, -CO₂R₅₇-, -SO₂R₅₇, -COR₅₇ vagy -CONR₅₆R₅₇;

R₅₄ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan, mono- vagy diszubsztituált hidrogénatommal vagy hidroxilcsoporttal; oxocsoport; -OR₅₂, halogénatom, trifluor-metil-, nitro-, cianocsoport, -NR₅₅R₅₆, -NR₅₅COR₅₆,

-NR₅₅-CO₂R₅₆, -NHS(O)jR₅₂, -ΝΚ₅₅8(Ο)^₅₆, -CONR₅₅R₅₆, -COR₅₂, -CO₂R₅₂, -S(O)jR₅₂ vagy heteroarilcsoport, amely heteroarilcsoport lehet benzimidazolil-, benzo-furanil-, benzoxazolil-, furanil-, imidazolil-, indolil-, izoxazolil-, izotiazolil-, oxadiazolil-, oxazolil-, pirazinil-, pirazolil-, piridil-, pirimidinil-, pirrolil-, kinolil-, tetrazolil-, tiadiazolil-, tiazolil-, tienil- vagy triazolilcsoport, amely heteroarilcsoport szubsztituálatlan vagy R₅₈-cal monoszubsztituált vagy diszubsztituált;

R₅₅ jelentése R₅₂;

• · • * » · · · • · · β · ·· ··· • · · · · · ·

-23R₅₆ jelentése R₅₂; vagy

R₅< és R₅₆ együtt az atomokkal, amelyekhez kapcsolódnak 5-, 6- vagy 7-tagú, telített, monociklusos, heterociklusos csoportot képeznek, amely egy vagy két heteroatomot tartalmaz, amely heteroatomok egymástól függetlenül nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom lehetnek és a heterociklusos csoport szubsztituálatlan vagy mono- vagy diszubsztituált egy következő, függetlenül választott szubsztituenssel: hidroxil-, oxo-, ciano-, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom;

R₅₇ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy mono-, di- vagy triszubsztituált egy következő szubsztituenssel: hidroxilcsoport, oxocsoport, cianocsoport, -OR₅₂, -NR₅₅R₅₆,

-NR₅₅COR₅₆, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy fenilcsoport, ami maga szubsztituálatlan vagy mono-, di- vagy triszubsztituált egy függetlenül választott következő szubsztituenssel: hidroxilcsoport, oxocsoport, cianocsoport, -NHR₅₂, -NR₅₅R₅₆, -NR₅₅COR₅₆, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R₅₈ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy mono- vagy diszubsztituált hidrogénatommal vagy hidroxilcsoporttal, oxocsoport, -OR₅₂, trifluor-metil-, nitro-, cianocsoport, -NR₅₅R₅₆, -NR₅₅COR₅₆,

- 24• · · · · · • · · · · · · • · · ·· ·· ···· ·· ·· ·· · ·

-NR₅₅CO₂R₅₆, -NHS(O)jR₅₂, -NR₅₅S(O)jR₅₆, -CON-R₅₅R_5ó, -COR₅₂, -CO₂R₅₂, -S(O)jR₅₂ vagy fenilcsoport;

és a B₈ általános képletű csoport B₆ általános képletű csoporttól eltérő, ha W₇ jelentése hidrogénatom és W₆ és W₈ együtt egy kétvegyértékű W₉ csoporttal és a piperidincsoport szénatomjával egy spirogyűrűt képez.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek magukban foglalják az optikailag tiszta izomereket, csakúgy mint a racemátokat.

Még közelebbről a Z csoport fenilcsoport lehet, ami szubsztituálatlan lehet vagy egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat.

Ha Z jelentése fenilcsoport, ez monoszubsztituált vagy diszubsztituált lehet, különösen a 2,4-helyzetben, de például a 2,3-, 4,5-, 3,4- vagy 3,5-helyzetben is lehet; triszubsztituált, különösen a 2,4,6-helyzetben, de például a 2,3,4-, 2,35-, 2,4,5- vagy 3,4,5-helyzetben is, tetraszubsztituált például a 2,3,4,5-helyzetben, vagy pentaszubsztituált.

A Z csoport lehet biciklusos, aromás csoport is, mint például 1 - vagy 2-naftil-csoport, vagy 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-indenil-csoport, amelyben egy vagy több kötés hidrogénezett lehet és az említett csoportok lehetnek szubsztituálatlanok vagy adott esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhatnak, mint például alkil-, fenil-, ciano-, hidroxi-alkil-, hidroxil-oxo-, alkil-karbonil-amino-, alkoxi-karbonil-, tioalkil-, alkoxi-, trifluor-metilcsoport vagy halogénatom, ahol az alkil- és alkoxicsoport 1-4 szénatomos.

A Z csoport lehet piridil-, tia-diazolil-, indolil-, indazolil-, imidazolil-, benzimidazolil-, benzo-triazolil-, benzo-furanil-, benzo-tienil-, benzo-tiazolil-, benzizotiazolil-, kinolil-, izokinolil-, benzoxazolil-, benzizoxazolil-, benzoxazinil-, benzo-dioxinil-, izoxazolil-, benzopiranil-, tiazolil-, tienil-, furil-, piranil-, kromenil-, izobenzo-furanil-, pirrolil-, pirazolil-, pirazinil-,

-25 pirimidinil-, piridazinil-, indolizinil-, ftálazinil-, kinazolinil-, akridinil-, izotiazolil-, izokromanil-, kromanil- vagy karboxi-aril-csoport, amelyekben egy vagy több kettős kötés hidrogénezett lehet és az említett csoportok lehetnek szubsztituálatlanok vagy adott esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhatnak, mint például alkil-, fenil-, ciano-, hidroxi-alkil-, hidroxil-, alkil-karbonil-amino-, alkoxi-karbonil- vagy tioalkilcsoportot, ahol az alkilés alkoxicsoport 1-4 szénatomos.

Közelebbről a találmány olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekben Z jelentése Z’ és jelentése fenilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált egy következő szubsztituenssel: halogénatom; trifluor-metil-csoport; cianocsoport; hidroxilcsoport; nitrocsoport; aminocsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy diszubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal; benzil-amino-csoport; karboxilcsoport; 1-10 szénatomos alkilcsoport; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált metilcsoporttal; 1-10 szénatomos alkoxicsoport; 3-8 szénatomos cikloalkoxicsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált metilcsoporttal; merkaptocsoport; (1-10 szénatomos alkil)-tio-csoport; formil-oxi-csoport; (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoport; formil-amino-csoport; (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport; benzoil-amino-csoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; (3-7 szénatomos cikloalkoxi)-karbonil-csoport; karbamoilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy diszubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal; ureidocsoport, ami szubsztituálatlan, monoszubsztituált vagy diszubsztituált a 3-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcso« * >· · · • · · · · · · · «« ·· ·· · ·

-26porttal; vagy (pirrolidin-l-il)-karbonil-amino-csoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek;

naftilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal; vagy piridil-, tienil-, indolil-, kinolil-, benzo-tienil- vagy imidazolilcsoport. Előnyösen a találmány olyan (I) általános képletű vegyületekre és ezek ásványi savval vagy szerves savval kialakított sóira vonatkozik, amelyek képletében Wj jelentése oxigénatom,

B jelentése (i) B, általános képletű csoport, ahol p értéke 1 vagy 2;

R₃ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; és

X' jelentése egy anion;

(ii) B₂ általános képletű csoport, ahol

Jj jelentése (d) általános képletű csoport, ahol x értéke 0;

Ar’ jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, halogénatommal, nitrocsoporttal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal monoszubsztituált vagy poliszubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport;

Y’ jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport, (1-7 szénatomos alkil)-O-(CH₂)_q-, -(CH₂)_q-NR₄COR₁₄ vagy

R₁₅COO-(CH₂)_q-; ahol • > « · « ·*. · · • « · ··· ·· · » q értéke 0;

R₄ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R_I4 jelentése 1-7 szénatomos alkil-, fenil- vagy pirid-2-il-csoport;

R₁₅ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport; m értéke 2 vagy 3;

Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, ω-(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, co-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-(1-4 szénatomos alkil)-tio-(2-4 szénatomos alkilén)-, co-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(2-4 szénatomos alkilén)-, a>-karboxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-(2-4 szénatomos alkilén)- vagy co-benzoil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport; vagy

Rj és R₂ együtt -(CH₂)_n-CQ- általános képletű csoportot képez, ahol Q jelentése H₂ vagy O és n értéke 1, 2 vagy 3;

R₄ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy T jelentése -CH₂-, ha Q jelentése oxigénatom, és T jelentése (a) vagy (b) képletű csoport vagy (c) általános képletű csoport, ha Q jelentése hidrogénatom;

A jelentése közvetlen kötés, -(CH^-, ahol t értéke 1, 2, vagy 3 vagy

-CH=CH-;

-28Z jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport; halogénatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal inonoszubsztituált vagy poliszubsztituált fenilcsoport; 1-naftil-csoport; vagy 2-naftil-csoport; és

Ar jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport; halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal monoszubsztituált vagy poliszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek; tienilcsoport; benzo-tienil-csoport; naftilcsoport; vagy indolilcsoport, ami adott esetben 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal N-szubsztituált.

A kvaterner sók mellett lehetséges az (I) általános képletű vegyületek sóit kialakítani. Ezek a sók magukban foglalják azokat az ásványi vagy szerves savval kialakított sókat is, amelyek lehetővé teszik az (I) általános képletű vegyületek megfelelő elválasztását vagy kristályosítását. így például pikrinsawal, oxálsawal vagy optikailag aktív savakkal, mint például mandulasavval vagy kámforszulfonsawal és ásványi vagy szerves savakkal kialakított gyógyászatilag elfogadható sókat, mint például hidrokloridot, hidrobromidot, szulfátot, hidrogén-szulfátot, dihidrogén-foszfátot, metánszulfonátot, metil-szulfátot, maleátot, fumarátot, naftalin-2-szulfonátot, glikolátot, glükonátot, citrátot, izetionátot, benzolszulfonátot vagy paratoluolszulfonátot.

Az X’ anionok olyan anionok lehetnek, amelyeket a kvaterner ammóniumsók kialakításánál általában alkalmazunk, előnyösen klorid-, bromid-, jodid-, hidrogén-szulfát-, metánszulfonát-, paratoluolszulfonát-, acetát- és benzolszulfonát-ion.

• · ····

-29Leírásunkban az alkilcsoport vagy alkoxicsoport lineáris vagy elágazó szénláncú csoport; a halogénatom lehet klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom.

Leírásunkban, ha B jelentése B₅ vagy B₆ csoport, akkor az arilcsoport jelentése fenilcsoport vagy 9-10 szénatomos orto-kondenzált, biciklusos karbociklusos csoport, amelyben legalább a gyűrűk egyike aromás gyűrű; a heteroarilcsoport jelentése 5- vagy 6-tagú, monociklusos, aromás, heterociklusos csoport, ami 1-4 heteroatomot tartalmaz, amely heteroatom lehet oxigén-, kén- és nitrogénatom, és amely heterociklusos csoport egy gyűrűben lévő szénatommal kapcsolódik, vagy 8-10-tagú, orto-kondenzált, biciklusos, aromás heterociklusos csoport, ami 1-4 fentiekben definiált heteroatomot tartalmaz.

Z = fenilcsoport jelentésében a szubsztituensként megjelölt 1-10 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil- vagy η-pentil-, hexil- vagy n-hexil-, heptil- vagy η-heptil-, oktil- vagy η-oktil-, nonil- vagy n-nonil- vagy decilvagy n-decil-csoport lehet; a 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, ami adott esetben metilcsoporttal szubsztituált, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, 1-, 2- vagy 3-metil-ciklopentil-, ciklohexil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktilcsoport lehet; az 1-10 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-, hexil-oxi-, heptil-oxi-, oktil-oxi-, nonil-oxi- vagy decil-oxi-csoport lehet; a 3-8 szénatomos cikloalkoxicsoport, ami adott esetben metilcsoporttal szubsztituált, lehet például ciklopropoxi-, ciklobutoxi-, ciklopentoxi-, 1-, 2- vagy 3-metil-ciklopentoxi-, ciklohexil-oxi-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-ciklohexil-oxi-, cikloheptil-oxi- vagy ciklooktil-oxi-csoport; az (1-10 szénatomos alkil)-tio-csoport lehet például metil-tio-, etil-tio-, η-propil-tio-, izopropil-tio-, η-butil-tio-, izobutil-tio-, szek-butil-tio-, terc-butil-tio-, pentil-tio-, hexil-tio-, heptil-tio-, oktil-tio-,

-30nonil-tio- vagy decil-tio-csoport; az (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoport lehet például acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, valeril-oxi-, kaproil-oxi- vagy heptanoil-oxi-csoport; az (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport lehet például acetil-amino-, propionil-amino-, butiril-amino-, izobutiril-amino-, valeril-amino-, kaproil-amino- vagy heptanoil-amino-csoport; az (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport lehet például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, η-propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, η-butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport; a (3-7 szénatomos cikloalkoxi)-karbonil-csoport lehet például ciklopropoxi-karbonil-, ciklobutoxi-karbonil-, ciklopentoxi-karbonil-, ciklohexil-oxi-karbonil- vagy cikloheptil-oxi-karbonil-csoport.

Előnyösen a Z csoport fenilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált egy halogénatommal, még közelebbről egy klór-, fluor- vagy jódatommal, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal; naftilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált halogénatommal, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal; piridilcsoport; tienilcsoport; indolilcsoport; kinolilcsoport; benzo-tienil-csoport vagy imidazolilcsoport.

Az Ar szubsztituens előnyösen fenilcsoport, ami előnyösen két klóratommal vagy két fluoratommal, még előnyösebben a 3- és 4-helyzetekben szubsztituált.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sói és szolvátjai, különösen a gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai, amelyek képletében egyidejűleg

Rj és R₂ együtt -(CH₂)_n-CQ- csoportot képez, amely csoportban n értéke 2; és

-31 Q jelentése H₂ vagy oxigénatom;

W, jelentése oxigénatom;

Ar jelentése 3,4-diklór-fenil- vagy 3,4-difluor-fenil-csoport;

Z - Z’; és m, Β, T és A jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadottakkal azonos.

Rj jelentése hidrogénatom;

R₂ jelentése metilcsoport;

Wj jelentése oxigénatom;

m értéke 2;

Ar jelentése 3,4-diklór-fenil- vagy 3,4-difluor-fenil-csoport;

Z = Z’;és

Β, T és A jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadottakkal azonos.

Rj jelentése hidrogénatom;

R₂ jelentése metilcsoport;

Wj jelentése -NR-, ahol R jelentése metilcsoport;

Ar jelentése 3,4-diklór-fenil- vagy 3,4-difluor-fenil-csoport;

Ζ = Z’; és m, Β, T és A jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadottakkal azonos.

-32 Szintén előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sói és szolvátjai, különösen gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai, amelyek képletében egyidejűleg

R, és R₂ együtt -(CH₂)_n-CQ- csoportot képez, amely csoportban n értéke 2; és

Q jelentése H₂ vagy oxigénatom;

W, jelentése oxigénatom;

Ar jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, fenilcsoport, ami monoszubsztituált vagy poliszubsztituált a következő szubsztituensek közül választott szubsztituenssel: halogénatom, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek; tienilcsoport; benzo-tienil-csoport; naftilcsoport; vagy indolilcsoport, ami adott esetben 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal N-szubsztituált;

Z jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport; fenilcsoport, ami monoszubsztituált vagy poliszubsztituált halogénatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal; 1-naftil-csoport; vagy 2-naftil-csoport;

m, T és A jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadottakkal azonos;

B jelentése (i) B, általános képletű csoport, ahol p értéke 1 vagy 2;

X jelentése egy anion;

(ii) B₂ általános képletű csoport, ahol . «

- 33 Jj jelentése (d) általános képletű csoport, ahol x értéke 0;

Ar’ jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport; fenilcsoport, ami monoszubsztituált vagy poliszubsztituált halogénatommal, nitrocsoporttal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal; vagy piridilcsoport;

Y’ jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport, (1-7 szénatomos alki 1)-0-(01₂)_q-, -(CH₂)_q-NR₄COR₁₄ vagy R₁₅COO-(CH₂)_q- általános képletű csoport; és q értéke 0.

Szintén előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sói és szolvátjai, különösen gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai, amelyek képletében egyidejűleg

Rj jelentése hidrogénatom;

R₂ jelentése metilcsoport;

Wj jelentése oxigénatom;

m értéke 2;

Ar jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport; fenilcsoport, ami monoszubsztituált vagy poliszubsztituált a következő szubsztituensek közül választott szubsztituenssel: halogénatom, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek; tienilcsoport; benzo-tienil-csoport; naftilcsoport; vagy indolilcsoport, ami adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal N-szubsztituált;

Z jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport; fenilcsoport, ami monoszubsztituált vagy poliszubsztituált halogénatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal *

-34vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal; 1-naftil-csoport; vagy 2-naftil-csoport;

T és A jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadottakkal azonos;

B jelentése (i) Β, általános képletű csoport, ahol p értéke 1 vagy 2;

X’ jelentése egy anion;

(ii) B₂ általános képletű csoport, ahol

Jj jelentése (d) általános képletű csoport, ahol x értéke 0;

Ar’ jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport; fenilcsoport, ami monoszubsztituált vagy poliszubsztituált halogénatommal, nitrocsoporttal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal; vagy piridilcsoport;

Y’ jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport, (1-7 szénatomos alkil)-O-(CH₂)_q-, -(CH₂)_q-NR₄COR₁₄ vagy R₁₅COO-(CH₂)_q- általános képletű csoport; és q értéke 0.

Ezen vegyületek közül különösen előnyösek a következő vegyületek:

4-fenil-1 - { 2- [3 -(3,4-diklór-fenil)-1 -(3-izopropoxi-benzil-karbonil)-piperid-3-il-oxi]-etil}-kinuklidinium-klorid;

4-fenil-4-propionil-oxi-l-{2-[3-(3,4-diklór-fenil)-l-benzoil-piperid-3-il-oxi] -etil} -piperidin-hidroklorid;

-354-acetamido-4-fenil-l-{ 2-(1-(3,4-diklór-fenil)-2-(N-metil-N-benzil-oxi-karbonil-amino)-etoxi]-etil} -piperidin-hidroklorid;

4-acetamido-4-fenil-l-{2-[l-(3,4-diklór-fenil)-2-(N-metil-N-fenil-karbonil-amino)-etoxi]-etil}-piperidin-hidroklorid;

4-benzil-l-{2-[3-(3,4-diklór-fenil)-l-(3-izopropoxi-benzil-karbonil)-piperid-3-il-oxi]-etil} -kinuklidinium-klorid; és

4-fenil-1 - {2-[N-metil-N- {1 -(3,4-diklór-fenil)-2-[N ’-metil-N’-(3-izopropoxi-benzil-karbonil)-amino]-etil} -amino]-etil} -kinuklidinium-klorid-hidroklorid.

A találmány vonatkozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek és ezek sóinak előállítási eljárására is.

A találmány szerinti A. eljárásváltozattal az olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő, amelyek képletében Rj és R₂ együtt -(CH₂)_n-CQ általános képletű csoportot képez, ahol Q jelentése oxigénatom, és Wj jelentése oxigénatom.

Az A. eljárás a következő lépésekből áll:

1) egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol Ar jelentése a fentiekben az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos és Ej jelentése O-védőcsoport, előnyösen tetrahidropirán-2-il-csoport, egy (ΠΙ) általános képletű, halogénezett származékkal, ahol a képletben Hal jelentése halogénatom, előnyösen brómatom, és A és Z jelentése a fentiekben az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos, kezelünk abban az esetben, ha olyan (I) általános képletű vegyületeket szándékozunk előállítani, amelyek képletében T jelentése -CH₂- csoport, egy bázis jelenlétében, mely bázis lehet például nátrium-hidrid vagy kálium-terc-butilát, (IV) általános képletű vegyületek kialakítására;

2) az E, védőcsoportot egy savval történő reakcióval elimináljuk;

• · • · · · · · ·· · · ····· • · · · ·

3) egy kapott (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben E₂ jelentése O-védőcsoport, mint például tetrahidropirán-2-il-csoport, Hal jelentése halogénatom, előnyösen brómatom és n értéke a fentiekben az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos, kezelünk (VII) általános képletű vegyületek kialakítására, ahol a képletben E₂, m, Ar, A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;

4) az E₂ védőcsoportot egy savval történő reakcióval eltávolítjuk;

5) egy kapott (VIII) általános képletű vegyületet egy (XXIX) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben G jelentése metil-, fenil-, tolil- vagy trifluor-metil-csoport, kezeljük;

6) egy kapott (IX) általános képletű szulfonátot

- egy (Xa) általános képletű ciklusos, szekunder aminnal, ahol a képletben J’j jelentése

- (d’) általános képletű csoport, ahol

Ar’ és x jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos és

Y” jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél definiált Y’ vagy Y’ prekurzora, és ha Y” hidroxilcsoportot vagy aminocsoportot tartalmaz, akkor ezek a csoportok védettek lehetnek; vagy

- (e) általános képletű csoport, ahol

Ar’ jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos; vagy

- (f) általános képletű csoport, ahol

Ar’ jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos; vagy

- (g) általános képletű csoport, ahol • · · · · · • · · · · · · • · · ·· ·· ····· • · ·· ·· · ·

-37Ar’ és W₂ jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos; vagy

- egy (Xb) általános képletű, ciklusos, tercier aminnal; ahol a képletben p és R₃ jelentése a fentiekben az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos; vagy

- egy (Xc) általános képletű, ciklusos, szekunder aminnal, ahol a képletben J₂ jelentése a fentiekben az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos; vagy

- egy (Xd) általános képletű, ciklusos, szekunder aminnal, ahol a képletben J₃ jelentése a fentiekben az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos; vagy

- egy (Xe) általános képletű, ciklusos, szekunder aminnal, ahol a képletben W₄ jelentése a fentiekben az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos; vagy

- egy (Xf) általános képletű, ciklusos, szekunder aminnal, ahol a képletben W₆, W₇ és W₈ jelentése a fentiekben az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos; vagy

- egy (Xg) általános képletű, ciklusos, szekunder aminnal, ahol a képletben J₄ jelentése a fentiekben az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos; vagy

- egy (Xh) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben f, g, W₁₂, W₁₃,

W₁₄, W₁₅ és Wj₆ jelentése a fentiekben az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos, reagáltatunk; és

7) - abban az esetben, ahol (Xa), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf) vagy (Xg) általános képletű, ciklusos, szekunder amint vagy (Xh) általános képletű vegyületet alkalmaztunk, miután kívánt esetben a hidroxil- vagy amino védőcsoportokat eltávolítottuk, vagy adott esetben Y” szubsztituenst Y’ szubsz• · · ·· ·· ···· • a ·· · · · ·

-38tituenssé konvertáltuk, adott esetben a 6) lépésben kapott terméket ásványi vagy szerves savval sóvá alakítjuk; vagy

- abban az esetben, ha (Xb) általános képletű, ciklusos, tercier amint alkalmaztunk, a 6) lépésben kapott terméket izoláljuk, vagy adott esetben a kapott kvaterner só szulfonát anionját egy másik, gyógyszerészetileg elfogadható anionnal kicseréljük.

A 2) és 4) lépésben az Ej vagy E₂ védőcsoportokat a technika állásában járatos szakemberek számára jól ismert hagyományos módszerekkel, mint például hidrolízissel távolítjuk el.

A 3) lépésben kivitelezett szubsztitúciót szobahőmérsékleten, a Haí-(CH₂)_m-O-E₂ származék szerves oldószerrel, mint például dimetil-formamiddal vagy tetrahidrofuránnal alkotott oldatával egy hidrid, mint például nátrium-hidrid jelenlétében kivitelezzük.

Az A. eljárás 6) lépésében egy (IX) általános képletű vegyületet egy (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) vagy (Xh) általános képletű aminnal reagáltatjuk. A reakciót általában szerves oldószerrel, mint például dimetil-formamiddal készített oldatban körülbelül 20-80 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le.

A reakcióban kapott (I) általános képletű vegyületeket izoláljuk és szokásos módszerekkel, mint például kromatográfiás módszenei vagy átkristályosítással tisztítjuk.

A találmány szerinti B. eljárásváltozattal olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R, és R₂ együtt -(CH₂)_n-CQ- általános képletű csoportot képez, ahol Q jelentése H₂ és n értéke 1, 2 vagy 3; vagy Rj és R₂ jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos különálló jelentés, Wj jelentése oxigénatom és B jelentése B’, azaz a fentiekben az (I) általános képletű vegyületnél definiált B₂, B₃, B₄, B₅, B₆,

B₇ vagy B₈ csoportok egyike.

-39Α Β. eljárás a következő lépésekből áll:

1) egy (XI) általános képletű vegyületből, ahol a képletben R, és Ar jelentése a fentiekben az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos, R’₂ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, ω-(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkilén)-, co-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-(1-4 szénatomos alkil)-tio-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(2-4 szénatomos alkilén)-, d)-karboxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-R^R₇NCO-(2-4 szénatomos alkilén)- vagy co-ciano-(l-3 szénatomos alkilén)-csoport, vagy R, és R’₂ együtt -(CH₂)_n-CQ- általános képletű csoportot képez, ahol n értéke 1, 2 vagy 3 és Q jelentése H₂, és E, jelentése O-védőcsoport, különösen tetrahidropirán-2-il-csoport, az E, O-védőcsoportot egy savval történő kezeléssel elimináljuk;

2) egy kapott (ΧΠ) általános képletű vegyület amincsoportját védjük, például di(terc-butil)-dikarbonát (Boc₂O) történő reakcióval egy oldószerben, mint például dioxánban, és ily módon egy (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet kapunk;

3) kívánt esetben, ha a (XI) általános képletű vegyületben R’₂ jelentése co-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, az amincsoportot a 2) lépésben jelzett módon védjük, és ezt követően a hidroxilcsoportot védjük, vagy adott esetben az R’₂ csoportot R”₂ csoporttá alakítjuk (XIV) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben E,, R, és Ar jelentése a fentiekben megadottakkal azonos és R”₂ jelentése ω-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, íö-benzoil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, cű-benzil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, (ú-formil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, g)-R₅NHCOO-(2-4 szénatomos alkilén)-, cú-R₈R₉N-(2-4 szénatomos alkilén)-, cö-R_i0CONR,,-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-R,₂OCONR ,,-(2-4 szénatomos alkilén)-, (ú-R^RjNCONR, ,-(2-4 szénato• · « · · · · • · · · · «· ····· • · · · ·· · ·

-40mos alkilén)- vagy ω-Κ₁₃8Ο₂ΝΚ,,-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, és ezt követően az E₍ védőcsoportot szelektíven elimináljuk savas hidrolízissel, és ily módon (XlIIbis) általános képletű vegyületet kapunk;

4) egy 2) vagy 3) lépésben kapott (XIII) vagy (XlIIbis) általános képletű vegyületet, ahol ha R’₂ jelentése (ú-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, a hidroxilcsoport védett, vagy ha R”₂ jelentése cö-R₈R₉N-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, amelyben R₈ jelentése hidrogénatom, akkor az amincsoport védett, egy (VI) általános képletű vegyülettel, ahol E₂ jelentése O-védőcsoport, mint például tetrahidropirán-2-il-csoport, reagáltatjuk (XV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben E₂, m, Ar és R, jelentése a fentiekben megadottakkal azonos és R₂ jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos;

5) az E₂ védőcsoportot szelektíven elimináljuk, például ha E₂ jelentése tetrahidropirán-2-il-csoport, piridinium-paratoluolszulfonáttal történő reakcióval és ily módon egy (XVI) általános képletű vegyületet kapunk;

6) egy kapott (XVI) általános képletű vegyületet, ahol ha R₂ jelentése co-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, a hidroxilcsoport védett, vagy ha R”₂ jelentése cö-R₈R₉N-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, ahol R₈ jelentése hidrogénatom, az amincsoport védett, egy (XXIX) általános képletű vegyülettel, ami a fentiekben az A. eljárásnál megadottakkal azonos, kezelünk, és ily módon egy (XVII) általános képletű szulfonátot kapunk;

7) egy kapott (XVII) általános képletű vegyületet egy (Xa), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) vagy (Xh) általános képletű vegyülettel, amelyeket az A. eljárásnál definiáltunk, reagáltatunk, majd ezt követően az Y”-t adott esetben Y’ szubsztituenssé konvertáljuk, és ily módon (XVHI) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol a képletben B’ jelentése a fentiekben az (I) általános képletű vegyületnél definiált B₂, B₃, B₄, B₅, B₆, B₇ vagy B₈csoport;

• · · · · · • · · · · · · * · · ·· ·· ····· • · ·· «· · ·

-41 8) egy kapott (XVIII) általános képletű vegyület N-védőcsoportját eltávolítjuk egy erős savas közeggel, mint például HCl-lel történő kezeléssel, így egy (XIX) általános képletű vegyületet kapunk;

9) egy kapott (XIX) általános képletű vegyületet reagáltatunk

- egy (ΙΠ) általános képletű halogénezett származékkal, ahol a képletben Hal jelentése halogénatom, előnyösen brómatom és A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, ha R] és R₂ jelentése különálló, és ha célunk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyben T jelentése -CH₂-; vagy

- egy (Illa) általános képletű sav funkciós származékával, ahol a képletben A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és ha célunk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyben T jelentése

CO-; vagy

- egy (Hlb) általános képletű klór-formiáttal, ahol a képletben A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, ha célunk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyben T jelentése -COO-; vagy

- egy (IHc) általános képletű izocianáttal, ahol a képletben A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, ha célunk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyben T jelentése -CO-NR₄- általános képletű csoport, ahol R₄ jelentése hidrogénatom; vagy

- egy (üld) általános képletű karbamoil-kloriddal, ahol a képletben A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos és R’₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ha célunk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyben T jelentése -CO-NR₄- általános képletű csoport, ahol R₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és

10) miután kívánt esetben a hidroxil- vagy amino-védőcsoportokat eltávolítottuk vagy adott esetben Y” szubsztituenst Y’ szubsztituenssé kon-42vertáltuk, adott esetben a 9) lépésben kapott terméket egy ásványi vagy szerves savval sójává alakítjuk.

A B. eljárás egy változata, a találmány szerinti C. élj árás változat, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas, amelyek képletében R, és R₂ együtt -(CH₂)_n-CQ- általános képletű csoportot képez, ahol Q jelentése H₂ és n értéke 1, 2 vagy 3, vagy R, és R₂ jelentése különálló és az (I) általános képletű vegyületnél definiáltakkal azonos, W, jelentése oxigénatom és B jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos.

A C. eljárás változat a következő lépésekből áll:

Γ) a B. eljárás 4) lépésében kapott (XV) általános képletű vegyület E₂védőcsoportját és N-védőcsoportját egyidejűleg elimináljuk, olyan körülmények között, hogy ha R₂ jelentése co-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, amelyben a hidroxilcsoport védett, ez a védőcsoport nem távozik el, vagy ha R₂ jelentése ö)-R_sR₉N-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, amiben az amincsoport védett, a védőcsoport nem távozik el, egy erős savas közeggel, mint például HCl-lel történő kezeléssel, ily módon egy (XX) általános képletű vegyületet kapunk, ahol m, Ar, R, és R₂ jelentése a fentiekben az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos;

2’) egy kapott (XX) általános képletű vegyületet egy (ΙΠ), (IHa), (Illb), (IHc) vagy (üld) általános képletű fentiekben definiált vegyülettel kezeljük (XXI) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben m, Ar, R,, R₂, T, A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;

3’) egy kapott (XXI) általános képletű vegyületet, ahol ha R₂ jelentése tú-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, a hidroxilcsoport védett, vagy ha R₂ jelentése 0)-R₈R₉N-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, ahol R₈ jelentése hidrogénatom, az amincsoport védett, kezeljük egy (XXIX) általános « · • · · · · · • · · · · ·· ···· ·· ·· ·· · ·

-43 képletű, fentiekben definiált vegyülettel, és ily módon egy (XXII) általános képletű vegyületet kapunk;

4’) egy kapott (XXII) általános képletű vegyületet egy (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) vagy (Xh) általános képletű, fentiekben definiált vegyülettel reagáltatunk; és

5’) - abban az esetben, ha (Xa), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf) vagy (Xg) általános képletű ciklusos, szekunder amint vagy egy (Xh) általános képletű vegyületet alkalmaztunk, és a hidroxil- vagy amino-védőcsoportokat eltávolítottuk, vagy adott esetben Y” szubsztituenst Y’ szubsztituenssé konvertáltuk, a 4’) lépésben kapott terméket adott esetben egy ásványi vagy szerves savval sójává konvertáljuk; vagy

- abban az esetben, ha (Xb) általános képletű ciklusos, tercier amint alkalmaztunk és a hidroxil- vagy amino-védőcsoportokat eltávolítottuk, a 4’) lépésben kapott terméket izoláljuk vagy a kapott kvaterner só szulfonált anionját adott esetben egy másik, gyógyszerészetileg elfogadható anionnal kicseréljük.

A B. eljárás egy másik változata szerint, amely a C\ el járás változat, és azzal a megkötéssel, hogy T jelentése -CO-NH- csoporttól eltérő, vagy T-A- jelentése -CO-(CH₂)_t- általános képletű csoporttól eltérő, az eljárás a következő lépésekből áll:

1”) egy, a B. eljárásban definiált (XI) általános képletű vegyületet egy fentiekben definiált (ΠΙ), (Illa), (IHb) vagy (üld) általános képletű vegyülettel kezelünk, ily módon egy (ΧΧΠΙ) általános képletű vegyületet kapunk, ahol E_b Ar, R,, R’₂, T, A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;

2”) kívánt esetben ha R’₂ jelentése w-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, a hidroxilcsoportot védjük, vagy az R’₂ csoportot adott esetben R”₂ csoporttá konvertáljuk, ily módon egy (XXIUbis) általános képletű

-44vegyületet kapunk, ahol E„ Ar, R,, T, A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és R”₂ jelentése ω-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, <ö-benzoil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-benzil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, co-formil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, co-R₅NHCOO-(2-4 szénatomos alkilén)-, <ö-R₈R9N-(2-4 szénatomos alkilén)-, (ü-R₁₀CONR, ,-(2-4 szénatomos alkilén)-, <o-R₁₂OCONR_h-(2-4 szénatomos alkilén)-, o-R₆R₇NCONR₁₁-(2-4 szénatomos alkilén)- vagy cö-R₁₃SO₂NRh-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport;

3”) egy kapott (XXIII) vagy (XXHIbis) általános képletű vegyületből az Ej védőcsoportot elimináljuk egy savval történő reakcióval, (XXIV) általános képletű vegyületek kialakítására;

4”) egy kapott (XXIV) általános képletű vegyületet, ahol ha R₂ jelentése co-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, a hidroxilcsoportot védjük, vagy ha R₂ jelentése ú)-R_sR,)N-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, ahol R₈ jelentése hidrogénatom és az amincsoport védett, egy (VI) általános képletű vegyülettel kezelünk, ahol E2 jelentése O-védőcsoport, mint például tetrahidropirán-2-il-csoport, kezelünk, és ily módon (XXV) általános képletű vegyületeket kapjuk;

5”) az E₂ védőcsoportot szelektíven elimináljuk egy savval történő reakcióval, ily módon (XXVI) általános képletű vegyületeket kapjuk;

6”) egy kapott (XXVI) általános képletű vegyületet, ahol ha R₂ jelentése cö-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, a hidroxilcsoport védett, vagy ha R₂ jelentése íú-R₈R₉N-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, ahol R₈jelentése hidrogénatom, az amincsoport védett, egy (XXIX) általános képletű, fentiekben meghatározott vegyülettel kezelünk (XXVII) általános képletű vegyületek előállítására;

• · • · · ·

-457”) egy kapott (XXVII) általános képletű vegyületet egy fentiekben meghatározott (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) vagy (Xh) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk; és

8”) - abban az esetben, ha (Xa), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) vagy (Xh) általános képletű ciklusos, szekunder amint alkalmaztunk, és kívánt esetben a hidroxil- vagy amino-védőcsoportok eltávolítása után vagy adott esetben az Y” szubsztituens Y’ szubsztituenssé történő konverziója után a 7”) lépésben kapott terméket adott esetben egy ásványi vagy szerves savval sójává alakítjuk; vagy

- abban az esetben, ha (Xb) általános képletű ciklusos, tercier amint alkalmaztunk, és kívánt esetben a hidroxil- vagy amino-védőcsoportokat eltávolítottuk, a 7”) lépésben kapott terméket izoláljuk, vagy a kapott kvaterner só szulfonát anionját adott esetben egy gyógyszerészetileg elfogadható anionnal kicseréljük.

A B. eljárás 9) lépésében, a C. eljárásváltozat 2’) lépésében vagy a C’. eljárásváltozat 1”) lépésében a (Hla) általános képletű sav funkciós származéka maga a sav, megfelelően aktivált formában, például 1,3-diciklohexil-karbodiimiddel vagy benzotriazol-1 -il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfáttal (BOP), vagy egy másik lehetséges megoldás szerint a funkciós származékok egyike, ami reagál az amiokkal, mint például anhidrid, kevert anhidrid, sav-klorid vagy egy aktivált észter, mint például para-nitro-fenil-észter.

Ha egy (HIb) általános képletű klór-formiátot alkalmazunk, a reakciót egy oldószerben, mint például diklór-metánban, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, egy bázis, mint például trietil-amin jelenlétében játszatjuk le.

» · « ·

Ha egy (lile) általános képletű izocianátot alkalmazunk, a reakciót egy inért oldószerben, mint például diklór-metánban vagy benzolban, egy éjszakán át szobahőmérsékleten játszatjuk le.

Ha egy (Híd) általános képletű karbamoil-kloridot alkalmazunk, a reakciót egy oldószerben, mint például toluolban vagy 1,2-diklór-etánban, 0-110 °C közötti hőmérsékleten, egy bázis jelenlétében, mint például trietil-amin jelenlétében játszatjuk le.

A B. eljárás 7) lépését, a C. eljárásváltozat 4’) lépését vagy a C’. eljárásváltozat 7”) lépését, amelyekben egy (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) vagy (Xh) általános képletű vegyületet reagáltatunk, a fentiekben az A. eljárásnál ismertetett módon kivitelezzük.

A B. eljárás 3) lépését vagy a C’. eljárásváltozat 4”) lépését, amelyben egy (VI) általános képletű vegyületet reagáltatunk, a fentiekben az A. eljárásnál ismertetett módon kivitelezzük.

A B. eljárás 3) lépésében vagy a C’. eljárásváltozat 2”) lépésében a kapott vegyületet kívánt esetben további kezelésnek tesszük ki abból a célból, hogy (XIV) vagy (XXIHbis) általános képletű vegyületeket állítsunk elő az R’₂ csoport R”₂ csoporttá alakításával, vagy kívánt esetben, ha R’₂jelentése to-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, a hidroxilcsoportot védjük.

így, ha R’₂ jelentése ü)-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport O-acilezési reakciót kivitelezünk, kívánt esetben a technika állásában járatos szakember számára ismert módszerekkel olyan (XIV) vagy (XXIHbis) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R”₂ jelentése ω-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxí-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, vagy <O-benzoil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport.

Az R’₂ helyében m-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoportot tartalmazó vegyületeket ecetsavanhidridben hangyasawal reagáltatva olyan * · • · • ·

-47 (XIV) vagy (XXIIIbis) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R”₂ jelentése ω-ίοπηί1-οχΐ-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport.

Az R’₂ helyében co-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoportot tartalmazó vegyületeket benzil-halogeniddel reagáltatva, hagyományos eljárással olyan (XIV) vagy (XXIUbis) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R”₂ jelentése cö-benzil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport.

Az R’₂ helyében 0)-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoportot tartalmazó vegyületeket R₅-N=C=O általános képletű izocianáttal reagáltatva, hagyományos módon olyan (XIV) vagy (XXIIIbis) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R”₂ jelentése (ű-R₅NHCOO-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport.

Az olyan (XIV) vagy (XXIUbis) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R”₂ jelentése m-R,₀CONR ,,-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, ahol R,, jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport és R₁₀ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkil-, vinil-, fenil-, benzil-, piridil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben szubsztituált, hangyasavat ecetsavanhidridben vagy (R₁₀CO)₂általános képletű megfelelő anhidridet vagy R₁₀COC1 általános képletű megfelelő savkloridot reagáltatunk egy bázis, mint például trietil-amin jelenlétében egy olyan (XIV) vagy (XXHIbis) általános képletű vegyülettel, amelynek képletében R”₂ jelentése ω-NHR, ,-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport.

Hasonló módon R,₂OCOC1 általános képletű klór-formiáttal reagáltatva olyan (XIV) vagy (XXIUbis) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében R”₂ jelentése cü-R,₂OCONR,,-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport.

-48R₇N=C=O általános képletű izocianáttal reagáltatva olyan (XIV) vagy (XXIIIbis) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében R”₂ jelentése (ü-R^RtNCONR, ,-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, ahol R₆jelentése hidrogénatom.

R₆R₇NCOC1 általános képletű karbamoil-kloriddal reagáltatva olyan (XIV) vagy (XXHIbis) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében R”₂ jelentése cü-R₍,R₇NCONR₁₁-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, ahol lejelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport.

R₁₃SO₂C1 általános képletű szulfonil-kloriddal reagáltatva olyan (XIV) vagy (XXIUbis) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében R”₂ jelentése co-R,₃S0₂NR, ,-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport.

Az olyan (XIV) vagy (XXIITbis) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R”₂ jelentése cö-R₈R₉N-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, ahol R₈ = Rí, = H, a J. Med. Chem., 32, 391-396 (1989) irodalmi helyen ismertetett módszenei olyan (XI) vagy (ΧΙΠ) általános képletű vegyületből állítjuk elő, amelyek képletében R’₂ jelentése co-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport.

Az olyan (XIV) vagy (XXIIIbis) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R”₂ jelentése m-R_sR_t)N-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, ahol R₈ = R₉ = H oly módon is előállíthatjuk, hogy egy R’₂ helyében ω-ciano-(l-3 szénatomos alkilén)-csoportot tartalmazó (XI) vagy (ΧΧΙΠ) általános képletű vegyületben a nitrilcsoportot redukáljuk a technika állásában járatos szakemberek számára jól ismert módszerek alkalmazásával.

Az olyan (XIV) vagy (XXIUbis) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R”₂ jelentése cü-R_sR₉N-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárással is előállíthatjuk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, és R₂ együtt -(CH₂)_n-CQ- általános képletű csoport, ahol Q jelentése oxigén-49atom, és W, jelentése az (I) általános képletnél definiált -NR- általános képletű csoport, a találmány szerinti D. eljárással állíthatjuk elő, mely a következő lépésekből áll:

1) egy (XXX) általános képletű vegyületet, ahol a képletben m, R és Árjelentése a fentiekben az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos, és E₃ jelentése O-védőcsoport, előnyösen tetrahidropirán-2-il-csoport, egy (ΠΙ) általános képletű halogénezett származékkal, ahol a képletben Hal jelentése halogénatom, előnyösen brómatom és A és Z jelentése a fentiekben az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos, ha célunk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyek képletében T jelentése -CH₂-, egy bázis, mint például nátrium-hidrid vagy kálium-terc-butilát jelenlétében kezelünk (XXXI) általános képletű vegyület kialakítására;

2) az E₃ védőcsoportot egy savval való kezeléssel elimináljuk;

3) egy kapott (ΧΧΧΠ) általános képletű vegyületet egy (XXIX) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben G jelentése metil-, fenil-, tolilvagy trifluor-metil-csoport, kezelünk;

4) egy kapott (ΧΧΧΙΠ) általános képletű szulfonátot egy, a fentiekben az A. eljárásnál definiált (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) vagy (Xh) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; és

5) - abban az esetben, ahol (Xa), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf) vagy (Xg) általános képletű ciklusos, szekunder amint vagy (Xh) általános képletű vegyületet alkalmaztunk, és kívánt esetben a hidroxil- vagy amino-védőcsoportot eltávolítottuk, vagy adott esetben Y” szubsztituenst Y’ szubsztituenssé alakítottuk, adott esetben egy 4) lépésben kapott terméket egy ásványi vagy szerves savval sójává alakítunk; vagy

- abban az esetben, ha (Xb) általános képletű ciklusos, tercier amint alkalmaztunk, a 4) lépésben kapott terméket izoláljuk, vagy adott esetben a

• ·

- 50kapott kvaterner só szulfonát anionját egy másik, gyógyszerészetileg elfogadható anionnal kicseréljük.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rq és

R₂ együtt -(CH₂)_n-CQ- általános képletű csoportot képez, ahol Q jelentése H₂ és n értéke 1, 2 vagy 3; vagy Rj és R₂ jelentése különálló és az (I) általános képletnél meghatározottakkal azonos, W, jelentése -NR- és B jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos, E. eljárással állíthatjuk elő. Az eljárás a következő lépésekből áll:

1) ^egy (XXXIV) általános képletű vegyületet, ahol a képletben m, R,

Ar és Rj jelentése a fentiekben az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos, R’₂ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, ω-(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkilén)-, to-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-(1-4 szénatomos alkil)-tio-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-karboxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-(2-4 szénatomos alkilén)-, cú-RbR₇NCO-(2-4 szénatomos alkilén)- vagy o-ciano-(l-3 szénatomos alkilén)-csoport; vagy R₁ és R’₂ együtt -(CH₂)_n-CQ- általános képletű csoportot képez, ahol n értéke 1, 2 vagy 3 és Q jelentése H₂, és E₃jelentése O-védőcsoport, előnyösen tetrahidropirán-2-il-csoport, kezelünk

- egy (ΙΠ) általános képletű halogénezett származékkal, ahol a képletben Hal jelentése halogénatom, előnyösen brómatom és A és Z jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadottakkal azonos, ha R_} és R₂jelentése különálló, és ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek képletében T jelentése -CH₂-; vagy

- egy (Hia) általános képletű sav funkciós származékával, ahol a képletben A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és ha célunk olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek képletében T jelentése -CO-; vagy • · · · • ♦ · · • · · · · · « ·

-51 - egy (Illb) általános képletű klór-formiáttal, ahol a képletben A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek képletében T jelentése -COO-; vagy

- egy (lile) általános képletű izocianáttal, ahol a képletben A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek képletében T jelentése -CO-NR₄általános képletű csoport, ahol R₄ jelentése hidrogénatom; vagy

- egy (üld) általános képletű karbamoil-kloriddal, ahol a képletben A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos és R’₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek képletében T jelentése -CO-NR₄- általános képletű csoport, ahol R₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és ily módon (XXXV) általános képletű vegyületeket kapunk;

2) kívánt esetben, ha R’₂ jelentése co-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, a hidroxilcsoportot védjük, vagy adott esetben R’₂ szubsztituenst R”₂ szubsztituenssé konvertáljuk, és ily módon olyan (XXXVbis) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol a képletben E₃, m, R, R,, Ar, T, A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos és R”₂ jelentése ω-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, co-benzoil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, co-benzil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-formil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, o>-R₅NHCOO-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-R₈R9N-(2-4 szénatomos alkilén)-, (ű-R,₀CONR,,-(2-4 szénatomos alkilén)-, (ü-R,₂OCONR, ,-(2-4 szénatomos alkilén)-, ro-R₆R₇NCONR₁₁-(2-4 szénatomos alkilén)- vagy cü-R,₃SO₂NR,,-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport;

9

-523) a (XXXV) vagy (XXXVbis) általános képletű vegyületekből az E₃védőcsoportot szelektíven elimináljuk egy savval való reakcióval, és ily módon (XXXVI) általános képletű vegyületeket kapunk;

4) kívánt esetben egy (XXXIV) általános képletű vegyületből az E₃védőcsoportot elimináljuk egy savval való reakcióval, és ily módon olyan (XXXVII) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében m, R, Ar, R, és R’₂ jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és ezután egy kapott (XXXVII) általános képletű vegyületet egy fentiekben definiált (ΠΙ), (IHa), (IHb), (lile) vagy (Ilid) általános képletű vegyülettel kezelünk, és ily módon olyan (XXXVHÍ) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében m, R, Ar, T, A, Z, R! és R’₂ jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;

5) egy (XXXVI) vagy (XXXVHI) általános képletű vegyületet, amelyben ha R₂ vagy R’₂ jelentése <±>-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, a hidroxilcsoport védett, vagy ha R₂ jelentése ω-Κ₈Κ,,Ν-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, ahol R₈ jelentése hidrogénatom, az amincsoport védett, egy a fentiekben a D. eljárásnál definiált (XXIX) általános képletű vegyülettel kezelünk, és ily módon (XXXIX) általános képletű vegyületeket kapunk;

6) egy kapott szulfonátot a fentiekben egy, az A. eljárásnál definiált (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) vagy (Xh) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; és

7) - abban az esetben, ha (Xa), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf) vagy (Xg) általános képletű amint vagy (Xh) általános képletű vegyületet alkalmaztunk és kívánt esetben a hidroxil- vagy amino-védőcsoportot eltávolítottuk vagy adott esetben Y” szubsztituenst Y’ szubsztituenssé konvertáltuk, egy 6) lépésben kapott terméket adott esetben egy ásványi savval vagy szerves savval sójává alakítjuk; vagy • «

-53- abban az esetben, ha (Xb) általános képletű ciklusos, tercier amint alkalmaztunk, a 6) lépésben kapott terméket izoláljuk vagy adott esetben a kapott kvaterner só szulfonát anionját egy másik, gyógyszerészetileg elfogadható anionnal kicseréljük.

Az E. élj árás változat egyik változatában ha B jelentése B’, azaz a fentiekben az (I) általános képletű vegyületnél definiált B₂, B₃, B₄, B₅, B₆, B₇ vagy B₈ csoportok egyike, akkor

1’) az E₃ O-védőcsoportot a (XXXIV) általános képletű vegyületekból eltávolítjuk, az E. eljárás 4) lépésében definiált (XXXVII) általános képletű vegyületek előállítására;

2’) a (XXXVII) általános képletű vegyületek amincsoportját védjük, például egy oldószerben, mint például dioxánban di(terc-butil)-dikarbonáttal (Boc₂O) történő reakcióval, és ily módon (XXXX) általános képletű vegyületeket kapunk;

3’) kívánt esetben, ha egy (XXXIV) általános képletű vegyületben R’₂ jelentése cű-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, az aminocsoportot védjük, amint azt a 2’) lépésben jeleztük, majd ezt követően a hidroxilcsoportot védjük, vagy az R’₂ csoportot adott esetben R”₂ csoporttá alakítjuk (XXXXI) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben m, R, E₃, R, és Ar jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és R”₂ jelentése ω-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-benzoil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, co-benzil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, co-formil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, (ú-R₅NHCOO-(2-4 szénatomos alkilén)-, cö-R₈R₉N-(2-4 szénatomos alkilén)-, (ö-R,₀CONR, ,-(2-4 szénatomos alkilén)-, cö-R₁₂OCONR, ,-(2-4 szénatomos alkilén)-,

a)-R₆R₇NCONR,,-(2-4 szénatomos alkilén)- vagy G3-R,₃SO₂NR,,-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, majd az E₃ védőcsoportot szelektíven elírni-54náljuk savas hidrolízissel (XXXXbis) általános képletű vegyületek előállítására;

4’) a (XXXX) vagy (XXXXbis) általános képletű vegyületeket, melyekben ha R’₂ jelentése o-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, a hidroxilcsoport védett, vagy ha R”₂ jelentése cű-R₈R₉N-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, ahol R_g jelentése hidrogénatom, az amincsoport védett, egy az A. eljárásnál fentiekben definiált (XXIX) általános képletű vegyülettel kezeljük, és ily módon (ΧΧΧΧΠ) általános képletű szulfonátot kapunk;

5’) a (ΧΧΧΧΠ) általános képletű vegyületeket egy a fentiekben A. eljárásnál meghatározott (Xa), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) vagy (Xh) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk és Y” szubsztituenst adott esetben Y’ szubsztituenssé konvertáljuk, és ily módon (ΧΧΧΧΠΙ) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében B’ jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott B₂, B₃, B₄, B₅, B₆, B₇ vagy B₈ csoport;

6’) a (ΧΧΧΧΠΙ) általános képletű vegyületek N-védőcsoportját eltávolítjuk erős savas közeggel, például HCl-lel történő kezeléssel és ily módon (XXXXIV) általános képletű vegyületeket kapunk;

7’) ^egy (XXXXIV) általános képletű vegyületet reagáltatunk

- egy (ΙΠ) általános képletű halogénezett származékkal, ahol a képletben Hal jelentése halogénatom, előnyösen brómatom és A és Z jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadottakkal azonos, ha Rj és R₂jelentése különálló, és ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelynek képletében T jelentése -CH₂-; vagy

- egy (Hia) általános képletű sav funkciós származékával, ahol a képletben A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek képletében T jelentése -CO-; vagy

-55 - egy (Illb) általános képletű klór-formiáttal, ahol a képletben A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek képletében T jelentése -COO-; vagy

- egy (üld) általános képletű karbamoil-kloriddal, ahol a képletben A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos és R’₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek képletében T jelentése -CO-NR₄- általános képletű csoport, ahol R₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és

8’) kívánt esetben a hidroxil- vagy amino-védőcsoportok eltávolítása után vagy adott esetben az Y” szubsztituens Y’ szubsztituenssé történő, átalakításával a 7’) lépésben kapott terméket adott esetben egy ásványi vagy szerves savval sójává alakítjuk.

A D. eljárás 2) lépésében, az E. eljárás 3) vagy 4) lépésében és az E. eljárásváltozat 1’) vagy 3’) lépésében az E₃ védőcsoportot hagyományos eljárásokkal elimináljuk. Ha E₃ jelentése tetrahidropirán-2-il-csoport, a védőcsoport eltávolítását savas hidrolízissel, hidrogén-klorid alkalmazásával egy oldószerben, mint például éterben, metanolban vagy ezen oldószerek elegyében kivitelezzük, vagy piridinium-p-toluolszulfonát alkalmazásával egy oldószerben, mint például metanolban, vagy Amberlyst márkanevű gyanta alkalmazásával egy oldószerben, mint például metanolban.

A D. eljárás 3) lépésében, az E. eljárás 5) lépésében vagy az E. eljárásváltozat 4’) lépésében a (XXIX) általános képletű szulfonil-kloriddal történő reakciót egy bázis, mint például trietil-amint jelenlétében, egy inért

-56oldószerben, mint például diklór-metánban, benzolban vagy toluolban -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük.

Az E. eljárás 1) lépésében vagy az E. eljárásváltozat 7’) lépésében a (ΙΠ), (Illa), (Illb), (lile) vagy (Ilid) általános képletű vegyülettel történő reakciót a fentiekben az A., B. vagy C. eljárásnál ismertetett módon kivitelezzük.

Az E. eljárás 2) lépésében vagy az E. eljárásváltozat 3’) lépésében az R’₂ szubsztituens R”₂ szubsztituenssé történő konverzióját a fentiekben a B. eljárás vagy C. eljárásváltozatnál ismertetett módon kivitelezzük.

A D. eljárás 4) lépésében, az E. eljárás 6) lépésében vagy az E. eljárásváltozat 5’) lépésében az (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) vagy (Xh) általános képletű vegyülettel történő reakciót egy inért oldószerben, mint például Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy acetonitrilben, 20 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten, egy bázis jelenlétében vagy anélkül játszatjuk le. Abban az esetben, ha bázist alkalmazunk, ez lehet szerves bázis, mint például trietil-amin, Ν,Ν-diizopropil-etil-amin vagy N-metil-morfolin vagy lehet alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, mint például kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát.

Az A., B., C., C’., D. és E. eljárás bármelyik lépése során az (I) általános képletű vegyületek előállítására, és még közelebbről, ha (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) vagy (Xh) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, szükséges lehet és/vagy kívánatos lehet - bármelyik molekulában van jelen - a reaktív vagy érzékeny funkciós csoportok, mint például amin-, hidroxil-, tiol- vagy karboxilcsoportok védelme. Ezt a védelmet biztosíthatjuk hagyományos védőcsoportok alkalmazásával, mint amilyen védőcsoportokat a következő irodalmi helyeken ismertetnek: J.F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press kiadó (1973) és T.W. Greene és P.G.M. Wutts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and

Sons kiadó (1991). A védőcsoportok eltávolítását egy megfelelő következő lépésben végezhetjük el, a technika állásában járatos szakemberek számára jól ismert módszerek alkalmazásával és olyan módszerek alkalmazásával, amelyek a kérdéses molekula egyéb részeit nem károsítják.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál, amelyek képletében R₂ jelentése co-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport és/vagy Y’ jelentése hidroxilcsoport, az O-védőcsoport kialakítására a technika állásában járatos szakemberek számára jól ismert, hagyományos O-védőcsoportokat alkalmazhatunk, mint például tetrahidropirán-2-il-, acetil- vagy benzoilcsoportot.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál, amelyek képletében Y’ jelentése aminocsoport, az N-védőcsoportok kialakítására a technika állásában járatos szakemberek számára jól ismert, hagyományos N-védőcsoportokat alkalmazhatunk, mint például tritil-, metoxi-tritil-, terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot.

A megfelelő O-védőcsoportot és/vagy N-védőcsoportot aszerint választjuk meg, hogy teljesen vagy részlegesen védett (I) általános képletű vegyületeket kívánunk-e előállítani az eljárás végső lépésében.

Közelebbről, ha acetil- vagy benzoilcsoportot alkalmazunk O-védőcsoportként, akkor a végtermékként kapott (I) általános képletű vegyületben R₂ jelentése co-acetoxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport és/vagy Y’ jelentése acetoxicsoport vagy R₂ jelentése G3-benzoil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport.

A kapott (I) általános képletű vegyületek:

- szabad bázis vagy só formájában, hagyományos technikákkal izolált vegyületek, ha B jelentése B₂, B₃, B₄, B₅, B₆, B₇ vagy B₈; vagy

-58 - ha B jelentése B,, akkor egy (I) általános képletű tennéket izolálunk, vagy a kapott kvaterner só anionját adott esetben egy másik, gyógyszerészetileg elfogadható anionnal kicseréljük.

Abban az esetben, ha a B helyében B₂, B₃, B₄, B₅, B₆, B₇ vagy B_gcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában kapjuk, akkor a sóképzést egy szerves oldószerben, egy savval történő kezeléssel kivitelezzük. Ha a szabad bázist például egy alkoholban, mint például izopropanolban vagy egy éterben, mint például dietil-éterben feloldva a választott sav ugyanazon oldószerrel alkotott oldatával kezeljük, akkor a megfelelő sót kapjuk, amit hagyományos módszerekkel izolálunk. Ily módon például a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, hidrogén-szulfát, dihidrogén-foszfát, metánszulfonát, oxalát, maleát, fumarát, naftalin-2-szulfonát és benzolszulfonát sókat állítjuk elő.

A reakció végén B helyében B₂, B₃, B₄, B₅, B₆, B₇ vagy B₈szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket izolálhatjuk sóik formájában, mint például hidroklorid- vagy oxalátsó formájában; ebben az esetben - kívánt esetben - a szabad bázist az említett só ásványi vagy szerves bázissal, mint például nátrium-hidroxiddal vagy trietil-aminnal, vagy egy alkálifém-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal, mint például nátrium- vagy kálium-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal történő semlegesítésével állíthatjuk elő.

A GSO₃ szulfonát-aniont, ami egy (Xb) általános képletű tercier amin és egy (IX), (ΧΧΠ), (XXVII), (ΧΧΧΠΙ) vagy (XXXIX) általános képletű vegyületek közötti reakcióból származik, kicserélhetjük in situ vagy az olyan (I) általános képletű vegyületek izolálása után, amelyek képletében B jelentése B_t csoport, ahol X' a GSO₃‘ ion, egy másik X’ anionnal, hagyományos módszerekkel, mint például ha X jelentése klorid-anion, akkor telített nátrium-klorid-oldattal vagy hidrogén-klorid-oldattal vagy oly módon, • · • · * · · · • · · · • ·

-59hogy az (I) általános képletű vegyületeket egy ioncserélő gyantán, mint például Amberlite IRA 68 vagy Duolite A 375 márkanevű gyantán bocsátjuk át.

A (Π) általános képletű intermediereket a 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állítjuk elő.

Az eljárás szerint egy 2 általános képletű cianohidrin hidroxilcsoportját 3,4-dihidro-2H-piránnal történő reakcióval védjük.

A 3 általános képletű O-védett vegyületeket ezután -(CH₂)_n-COOEt csoporttal szubsztituáljuk oly módon, hogy lítium-diizopropil-amiddal (LDA), majd etil-bróm-alkil-karboxiláttal, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos, reagáltatjuk.

A kapott 4 általános képletű vegyületeket ezután hidrogénezzük Raney nikkel katalizátor jelenlétében, és ily módon (Π) általános képletű vegyületeket kapunk (E, = -THP; Q = O).

A fentiekben ismertetett lépésekben alkalmazott reakciókörülmények hagyományos reakciókörülmények és a technika állásában járatos szakemberek számára jól ismertek. Ilyen reakciókat ismertetnek részletesen például a Chem. Bér., 108, 3475-3482 (1975) irodalmi helyen.

Az olyan (XI) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében R, és R’₂ együtt -(CH₂)_n-CQ- általános képletű csoportot képez, ahol n értéke 1, 2 vagy 3 és Q jelentése H₂, oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (H) általános képletű vegyületet ismert módon redukálunk, mint például egy redukálószer, úgy mint lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával egy oldószerben, mint például dietil-éterben, toluolban vagy tetrahidrofuránban, szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten. Az eljárást a 2’. reakcióvázlaton mutatjuk be.

Az olyan (XI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, és R’₂ együtt -(CH₂)_n-CQ- általános képletű csoportot képez, ahol Q jelen-

-60tése H₂ és n értéke 1 vagy 2, a 3. reakcióvázlaton bemutatott eljárással is előállíthatjuk.

A reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint egy 5 általános képletű vegyületet, ahol n értéke 1 vagy 2, reagáltatunk egy 6 általános képletű szerves magnézium-jodiddal vagy egy 7 általános képletű vegyülettel, ahol M jelentése egy reaktív fém, mint például lítium, vízmentes körülmények között, majd a kapott intermedier hidrolízise után a 8 általános képletű vegyületeket kapjuk. A kapott 8 általános képletű vegyületekből ezután az N-védőcsoportot eltávolítjuk, és a kapott 9 általános képletű vegyület OH-csoportját védjük. Ily módon (XI) általános képletű O-védett vegyületeket kapunk.

Az olyan (XI) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében Rj és R’₂ jelentése különálló és a fentiekben meghatározottakkal azonos, (XXVTII) általános képletű nitrilekből, ahol E,, Ar és Rj jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, redukcióval állíthatjuk elő, majd ezt követően - kívánt esetben - a kapott primer amint helyettesítjük.

A (XXVIH) általános képletű nitrilek redukcióját egy alkoholban, mint például etanolban egy katalizátor, mint például Raney-nikkel jelenlétében történő hidrogénezéssel kivitelezzük, és ily módon R’₂ helyében hidrogénatomot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületeket kapunk hagyományos módszerekkel történő izolálással.

Az olyan (XI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R’₂jelentése metilcsoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy az olyan (XI) általános képletű aminvegyületeket, amelyek képletében R’₂ jelentése hidrogénatom, etil-klór-formiáttal vagy di(terc-butil)-dikarbonáttal kezeljük, egy bázis, mint például trietil-amin jelenlétében. Ily módon a megfelelő karbamátokat kapjuk. A karbonilcsoportokat ezután redukáljuk szokásos módszerek alkalmazásával, mint például egy redukálószerrel, így egy fém-hid-61 riddel, mint például lítium-alumínium-hidriddel vagy egy bór-hidriddel, mint például borán-dimetil-szulfíddal történő reakcióval. A redukciót egy oldószerben, mint például dietil-éterben, toluolban vagy tetrahidrofuránban, szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. A kapott R’₂ helyében -CH₃ csoportot tartalmazó aminokat szokásos módszerekkel izoláljuk.

Az olyan (XI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R’₂jelentése 2-7 szénatomos alkilcsoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy az etil-klór-formiátot egy 2-7 szénatomos alkánsav-kloriddal helyettesítjük, és a kapott N-acilezett-származék karbonilcsoportját redukáljuk.

Az olyan (XI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R’₂jelentése co-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy az R’₂ helyében hidrogénatomot tartalmazó (XI) általános képletű aminvegyületeket etil-oxalil-kloriddal, etil-hemimalonáttal vagy etil-hemiszukcináttal kezeljük és ily módon a megfelelő N-acilezett-származékot kapjuk. A karbonilcsoportokat ezután szokásos eljárásokkal redukáljuk.

Közelebbről, az R’₂ helyében hidrogénatomot tartalmazó (XI) általános képletű aminokat glikolsawal reagáltatva BOP és trietil-amin jelenlétében a megfelelő N-acilezett-származékokat állíthatjuk elő, amelyekben ezután a karbonilcsoportot redukálva R’₂ helyében 2-hidroxi-etil-csoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületeket kapjuk.

Ha az (I) általános képletű végtermékben R₂ jelentése co-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, akkor a hidroxilcsoportot védeni szükséges. A védőcsoport kialakítását hagyományos módon olyan O-védőcsoportok alkalmazásával kivitelezhetjük, amelyek nem hidrolizálnak, amikor az E, vagy E₂ védőcsoportokat eltávolítjuk.

Az R’₂ helyében ω-(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkilén)-csoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületek előállítására egy « · · • · · · · • · · · ·

-62R’₂ helyében hidrogénatomot tartalmazó (XI) általános képletű amint egy ω-(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkánsav)-val reagáltatjuk BOP és egy bázis, mint például trietil-amin jelenlétében, majd a kapott N-acilezett-származék karbonilcsoportját ezután redukáljuk.

R’₂ helyében ω-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(2-4 szénatomos alkilén)-csoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületek előállítására egy R’₂ helyében hidrogénatomot tartalmazó (XI) általános képletű amint egy (1-4 szénatomos alkil)-co-halogén-(2-4 szénatomos alkilén)-karboxiláttal, mint például etil-3-bróm-propionáttal, etil-4-bróm-butiráttal vagy etil-5-bróm-valeráttal reagáltatunk.

Az R’₂ helyében ω-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(2-4 szénatomos alkilén)-csoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületek hagyományos módszerekkel történő hidrolízisével olyan (XI) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R’₂ jelentése o)-karboxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport.

Az R’₂ helyében ω-(1-4 szénatomos alkil)-tio-(2-4 szénatomos alkilén)-csoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületek előállítására egy R’₂ helyében hidrogénatomot tartalmazó (XI) általános képletű amint egy ío-halogén-(2-4 szénatomos alkilén)-(l -4 szénatomos tio)-alkillal, mint például 2-klór-1-metil-tio-etánnal történő reakcióval állítunk elő.

Az olyan (XI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R’₂jelentése íö-R£R₇NCO-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport oly módon kapjuk, hogy egy R’₂ helyében m-karboxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületet egy NHR₆R₇ általános képletű vegyülettel reagáltatunk peptid-kapcsolásra ismert hagyományos eljárással.

R’₂ helyében co-ciano-(l-3 szénatomos alkilén)-csoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületek előállítására egy R’₂ helyében hidrogénatomot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületet klór-acetonitrillel, 3-63-klór-propionitrillel vagy 4-klór-butironitrillel reagáltatunk hagyományos alkilezési körülmények között.

R’₂ helyében ω-(2-4 szénatomos alkil)-karbonil-(2-4 szénatomos alkilén)-csoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületek előállítására egy R’₂ helyében hidrogénatomot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületet cö-halogén-(2-4 szénatomos alkilén)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-lal, mint például 4-klór-bután-2-onnal reagáltatunk hagyományos alkilezési eljárással.

A (XXVIII) általános képletű nitrileket a fentiekben a 2. reakcióvázlaton bemutatott 3 általános képletű nitrilekből állíthatjuk elő alkilezéssel, a technika állásában járatos szakemberek számára jól ismert, hagyományos módszerekkel.

A (XXX) általános képletű vegyületeket a 4. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő.

A reakcióvázlaton bemutatott 10 általános képletű a-amino-nitrileket egy 1 általános képletű aldehidből állíthatjuk elő a Tetrahedron Letters, 25 (41), 4583-4586 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással egy HO-(CH₂)_m-NHR általános képletű amin, ahol m és R jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadottakkal azonos, alkalmazásával.

A 10 általános képletű vegyületek hidroxilcsoportját ezután védjük például 3,4-dihidro-2H-piránnal történő reakcióval. A kapott 11 általános képletű vegyületeket ezután -(CH₂)_n-COOEt csoporttal szubsztituáljuk etil-bróm-alkil-karboxiláttal - ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos - történő reakcióval azután, hogy a vegyületet lítium-diizopropil-amiddal (LDA) kezeltük. A kapott 12 általános képletű vegyületeket ezután Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. Ily módon a kívánt (XXX) általános képletű vegyületeket kapjuk.

• * ·

..· ·..· ···’

-64Az olyan (XXXIV) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében R, és R’₂ együtt -(CH₂)_n-CQ- általános képletű csoportot képez, ahol n értéke 1, 2 vagy 3 és Q jelentése H₂, oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (XXX) általános képletű vegyületet redukálunk ismert módszerekkel, mint például egy redukálószer, úgy mint lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával egy oldószerben, mint például dietil-éterben, toluolban vagy tetrahidrofuránban szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót a 4’. reakcióvázlaton mutatjuk be.

Az olyan (XXXIV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R_t és R’₂ együtt -(CH₂)_n-CQ- általános képletű csoportot képez, ahol n értéke 1, 2 vagy 3 és Q jelentése hidrogénatom, az 5. reakcióvázlaton bemutatott eljárással is előállíthatjuk.

Az eljárás szerint egy 13 általános képletű oc-amino-nitrilt egy i általános képletű aldehidből állíthatjuk elő a Tetrahedron Letters, 25 (41), 4583-4586 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint RNH₂ általános képletű aminok, ahol a képletben R jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos, alkalmazásával.

A kapott 13 általános képletű vegyületek aminocsoportját ezután E₄N-védőcsoporttal, mint például terc-butoxi-karbonil-csoporttal (BOC) védjük, a technika állásában járatos szakemberek számára ismert eljárások valamelyikével.

A kapott 14 általános képletű vegyületeket ezután egy erős bázissal, mint például lítium-diizopropil-amiddal (LDA) kezeljük abból a célból, hogy egy karbaniont képezzünk, amit reagáltatunk egy Br-(CH₂)_n-CO₂Et általános képletű vegyülettel, ahol n értéke a fentiekben az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos. Ily módon 15 általános képletű vegyületeket kapunk. Közelebbről, ha olyan 15 általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek képletében n értéke 2, akkor egy olyan

-6514 általános képletű vegyületet, ahol n értéke 2, reagáltatunk etil-akriláttal egy bázis, mint például l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) jelenlétében.

Egy kapott 15 általános képletű vegyületet ezután hidrogénezzük Raney-nikkel jelenlétében, és ily módon 16 általános képletű vegyületeket kapunk.

Egy kapott 16 általános képletű vegyületből az N-védőcsoport eltávolításával a 17 általános képletű vegyületeket kapjuk. Ha E₄ jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, akkor például a védőcsoport eltávolítását savas hidrolízissel végezhetjük. A kapott 17 általános képletű vegyületeket ezután egy Cl-CO-(CH₂)_z-CO₂Et általános képletű vegyülettel (azaz etil-oxalil-kloriddal, ha z = 0, vagy etil-malonil-kloriddal, ha z = 1), reagáltatjuk egy bázis, mint például trietil-amin jelenlétében. Ily módon a 18 általános képletű vegyületeket kapjuk.

A kapott 18 általános képletű vegyületek karbonilcsoportját ezután redukáljuk egy redukálószer, mint például lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával. Ily módon a kívánt (XXXIV) általános képletű vegyületeket kapjuk.

Az olyan (XXXIV) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében R, és R’₂ jelentése különálló és a fentiekben meghatározottakkal azonos, a 6. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő.

Az eljárás szerint kívánt esetben a 19 általános képletű nitrileket a 4. reakcióvázlaton fentiekben bemutatott 11 általános képletű nitrilekből, alkilezéssel állítjuk elő hagyományos eljárással abból a célból, hogy az Rj = 1-4 szénatomos alkilcsoport szubsztituenst bevigyük, ahol ha R jelentése hidrogénatom, akkor az amincsoport védett.

A 19 általános képletű nitrilek redukcióját egy redukálószer, mint például lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával, hagyományos eljárással vagy

-66egy katalizátor, mint például Raney-nikkel jelenlétében, hidrogénezéssel kivitelezhetjük. Ily módon olyan (XXXIV) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R’₂ jelentése hidrogénatom.

Kívánt esetben a primer amint szubsztituáljuk abból a célból, hogy R’₂helyébe hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst építsünk be, mely szubsztitúciót a fentiekben a (XI) általános képletű vegyületnél ismertetett eljárásokkal kivitelezhetjük.

A (Xa) általános képletű piperidinek ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal, mint például az EP-A-0428434, EP-A-0474561,

EP-A-0512901 és EP-A-0515240 számon közzétett szabadalmi leírásokból ismert eljárásokkal állíthatók elő.

A (Xa) általános képletű piperidineket a technika állásában járatos szakemberek számára jól ismert eljárásokkal, mint például a következő publikációkban ismertetett eljárásokkal is előállíthatjuk:

J. Heterocyclic Chem., 23, 73-75 (1986)

J. Chem. Soc., 1469 (1950)

J. Chem. Soc., 917 (1945)

J. Pharm. Sci., 61, 1316-1317 (1972)

J. Org. Chem., 22, 1484-1489 (1957)

Chem. Bér., 108, 3475-3482 (1975).

A (Xa) általános képletű vegyületeket általában a piperidin nitrogénatomján védett formában állítjuk elő; amelyből a kívánt (Xa) általános képletű vegyületeket a védőcsoport eltávolítása után kapjuk.

így például, ha a (Xa) általános képletű piperidinben Ar’ jelentése pirid-2-il-csoport, Y” jelentése hidroxilcsoport és X értéke 0, akkor 2-bróm-piridint N-benzil-piperid-4-onnal reagáltatunk egy oldószerben butil-lítium jelenlétében abból a célból, hogy N-benzil-4-hidroxi-4-(pirid-2-il)-pipe-67 ridint kapjunk, majd a bázikus közegben végzett védőcsoport eltávolítása után a 4-hidroxi-4-(pirid-2-il)-piperidint kapjuk.

Az olyan (Xa) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y” jelentése hidroxilcsoport és a piperidin nitrogénatomján egy védőcsoportot hordoznak, acetonitrillel Ritter-reakcióban olyan (Xa) általános képletű vegyületekké alakíthatók, amelyek képletében X” jelentése acetamidocsoport.

Ezután az olyan (Xa) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y” jelentése aminocsoport, a fenti vegyületekből savas hidrolízissel állíthatjuk elő. Kívánt esetben az aminocsoportot R’₄ = 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálhatjuk.

Az olyan (Xa) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y” jelentése R₁₄CONR₄- általános képletű csoport, egy R₁₄COOH általános képletű sav funkciós származékának reakciójával állíthatjuk elő.

Az olyan (Xa) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y” jelentése -NR₄COOR₂₀ általános képletű csoport, egy C1COOR₂₀ általános képletű klór-formiáttal történő reakcióval állíthatjuk elő. Az olyan (Xa) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y” jelentése -NR₄SO₂R₂₁általános képletű csoport, egy C1SO₂R₂₁ általános képletű szulfonil-kloriddal történő reakcióval állíthatjuk elő. Az olyan (Xa) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y” jelentése -NR₄CONR₂₂R₂₃ általános képletű csoport, ahol R₂₂ jelentése hidrogénatom egy R₂₃N=C=O általános képletű izocianáttal történő reakcióval állíthatjuk elő. Az olyan (Xa) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y” jelentése -NR₄CONR₂₂R₂₃ általános képletű csoport, egy R₂₂R₂₃NCOC1 általános képletű karbamoil-kloriddal történő reakcióval állíthatjuk elő.

Az olyan (Xa) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y” jelentése -NR₄CONR₂₂R₂₃ általános képletű csoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy egy HNR₂₂R₂₃ általános képletű vegyületet egy olyan (Xa) általá• ·

-68nos képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyeknek képletében Y” jelentése -NR₄COOR₂₀ általános képletű csoport, ahol R₂₀ jelentése fenilcsoport.

Önmagától értetődő, hogy az olyan (Xa) általános képletű vegyületeket szolgáltató reakciókat, amelyek képletében Y” jelentése -NHR₄, -NR₄COOR₂₀, -NR₄SO₂R₂₁ vagy -NR₄CONR₂₂R₂₃ általános képletű csoport, közvetlenül alkalmazhatjuk olyan (Xa) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y” jelentése -(CH₂)_qNHR₄, -(CH₂)_qNR₄COOR₂₀, -(CH₂)_qNR₄-SO₂R₂₁ vagy -(CH₂)_qNR₄CONR₂₂R₂₃általános képletű csoport, ahol q értéke 1 vagy 2.

Az olyan (Xa) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y” jelentése -NR₁₆R₁₇ általános képletű csoport, ahol R₁₆ és R,₇ együtt a kapcsolódó nitrogénatommal egy heterociklusos csoportot képez, előállítását Bruylants-reakció alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő [Bull. Soc. Chim. Belges, 33, 467 (1924) és Tetrahedron Letters, 29 (52), 6827-6830 (1988)].

Az olyan (Xa) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y” jelentése -CH₂-NR₁₈R₁₉ általános képletű csoport, ahol R₁₈ és R₁₉ jelentése is hidrogénatom, oly módon állíthatjuk elő, hogy egy Y” helyében cianocsoportot tartalmazó (Xa) általános képletű vegyületet redukálunk. Ezt a redukciót a technika állásában járatos szakemberek számára jól ismert módszerekkel végezhetjük.

Az olyan (Xa) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y” jelentése -CH₂-CH₂-NR₁₈R₁₉ általános képletű csoport, ahol R₁₈ és R₁₉ jelentése is hidrogénatom, Y” helyében -CH₂-CH₂-OH csoportot tartalmazó (Xa) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő, a J. Med. Chem., 32, 391-396 (1989) irodalmi helyen ismertetett eljárás alkalmazásával vagy adaptálásával.

- 69Az olyan (Xa) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y” jelentése -NR₁₆R₁₇ általános képletű csoport, ahol R₁₍, jelentése hidrogénatom és R₁₇ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy amelyekben (3-7 szénatomos cikloalkil)-metil-csoport vagy benzilcsoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy egy Y” helyében -(CH₂)_q-NR₄COR₁₄ általános képletű csoportot, ahol q jelentése 0, R₄ jelentése hidrogénatom és R₁₄ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, illetve amelyekben 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoportot tartalmazó (Xa) általános képletű vegyületet redukálunk. A reakciót egy redukálószer, mint például lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával egy oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten kivitelezhetjük.

Azonos reakciót alkalmazhatunk olyan (Xa) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y” jelentése -NR₁₆R₁₇ általános képletű csoport, ahol R₁₆ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R₁₇ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy amelyekben 3-7 szénatomos cikloalkil-metil-csoport vagy benzilcsoport, egy olyan (Xa) általános képletű vegyületből, amelynek képletében Y” jelentése -(CH₂)_q-NR₄COR₁₄, ahol q értéke 0, R₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R₁₄ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, illetve 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport. Y” helyében -NR₁₆R₁₇ általános képletű csoportot, ahol R₁₆ jelentése 5-7 szénatomos alkilcsoport, tartalmazó (Xa) általános képletű vegyületeket ugyanilyen módon állíthatjuk elő.

Az Y” helyében -CH₂-NR_I8R₁₉ vagy -CH₂CH₂NR₁₈R₁₉ általános képletű csoportot, ahol R₁₈ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R₁₉ jelentése 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-metil- vagy benzilcsoport ugyanilyen módon állíthatjuk elő egy olyan (Xa) általános képletű vegyületből, amelynek képletében Y” jelentése

-70-(CH₂)_q-NR₄COR|₄ általános képletű csoport, ahol q értéke 1 vagy 2, R₄ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R_l4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport. Y” helyében -CH₂NR,₈R₁₉ vagy -CH₂CH₂NR₁₈R₁₉ általános képletű csoportot, ahol R_lg jelentése 5-7 szénatomos alkilcsoport, tartalmazó (Xa) általános képletű vegyületeket ugyanezzel a módszerrel állíthatjuk elő.

Y” helyében -(CH₂)_q-NR₄COR₁₄ általános képletű csoportot, ahol R₄és R₁₄ együtt -(CH₂)₃- vagy -(CH₂)₄- csoportot tartalmazó (Xa) általános képletű vegyületeket a J. Med. Chem., 28, 46-50 (1985) irodalmi helyen ismertetett eljárás alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.

Az olyan (Xa) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y” jelentése -(CH₂)_q-OH általános képletéi csoport, ahol q értéke 0 vagy 2, Y” helyében metoxi-karbonil-csoportot vagy metoxi-karbonil-metil-csoportot tartalmazó (Xa) általános képletű vegyületek redukálásával - mely módszert a Chem. Bér., 108, 3475-3482 (1975) irodalmi helyen ismertetik - állíthatjuk elő.

Az olyan (Xa) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y” jelentése R₁₅COO-(CH₂)_q- általános képletű csoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy egy R₁₅COC1 általános képletű sav-kloridot egy Y” helyében -(CH₂)_q-OH általános képletű csoportot tartalmazó (Xa) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk; a reakció hangyasavval olyan (Xa) általános képletű vegyületeket szolgáltat, amelyek képletében Y” jelentése R₁₅COO-(CH₂)_q- általános képletű csoport, ahol R_r jelentése hidrogénatom.

Az olyan (Xa) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y” jelentése (1-7 szénatomos alkil)-NHCOO-(CH₂)_q- általános képletű csoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (1-7 szénatomos alkil)-NHCOCl általános képletű karbamoil-kloridot olyan (Xa) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek képletében Y” jelentése -(CH₂)_q-OH.

Az olyan (Xa) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y” jelentése karboxilcsoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy Y” helyében cianocsoportot tartalmazó (Xa) általános képletű vegyületeket hidrolizáljuk a technika állásában járatos szakemberek számára jól ismert módszerek alkalmazásával.

Y” helyében karboxi-metil-csoportot tartalmazó (Xa) általános képletű vegyületeket a Chem. Bér., 108, 3475-3482 (1975) irodalmi helyen ismertetett eljárással állíthatjuk elő.

Az olyan (Xa) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y” jelentése 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport vagy amelyekben (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-metil-csoport, Y” helyében karboxilcsoport, illetve karboxi-metil-csoportot tartalmazó (Xa) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő észterezéssel, a technika állásában járatos szakemberek számára ismert módszerek alkalmazásával.

Az olyan (Xa) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Γ, jelentése (d’) általános képletű csoport, ahol Ar’ jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, W értéke 1 és Y” jelentése (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy egy védett 4-(1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-piperidint egy adott esetben szubsztituált benzil-halogeniddel reagáltatjuk egy bázis, mint például nátrium-hidrid, kálium-terc-butilát vagy nátrium-diizopropil-amid jelenlétében egy oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A kívánt (Xa) általános képletű vegyületet a védőcsoport eltávolítása után kapjuk.

-72Az olyan (Xa) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y” jelentése -CONR₂₂R₂₃, ^vagy amelyekben -CH₂CONR₂₂R₂₃ általános képletű csoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy egy Y” helyében karboxilcsoport, illetve karboxi-metil-csoportot tartalmazó (Xa) általános képletű vegyületet egy HNR₂₂R₂₃ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk a technika állásában járatos szakemberek számára jól ismert eljárások alkalmazásával.

Az (Xb) általános képletű aminok kereskedelmi forgalomban hozzáférhetők, vagy a szakirodalomban ismertetett vegyületek, mint például a következő irodalmi helyeken: l-aza-biciklo[2.2.1]heptánt a Gassman és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc., (90), 5, 1355-1356 (1968) irodalmi helyen ismertetett eljárással.

N l-aza-biciklo[2.2.2]oktán vagy kinuklidin.

N

4-feniI-l-aza-biciklo[2.2.2]oktánt vagy 4-fenil-kinuklidint T. Perrine, J. Org. Chem., 22, 1484-1489 (1957) irodalmi helyen ismertetett eljárással.

A (Xc) általános képletű piperazinok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal, mint például az EP-A-0474561 számú szabadalmi leírásból ismert eljárással állíthatók elő.

- 73 A (Xd) általános képletű piperidinek ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal, mint például a WO 94/10146 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésből ismert eljárással állíthatók elő.

A (Xe) általános képletű piperidinek ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal, mint például az EP-A-0625509 számú szabadalmi leírásból ismert eljárással állíthatók elő.

A (Xf) általános képletű piperidinek ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal, mint például az EP-A-0630887 számú szabadalmi leírásból ismert eljárással állíthatók elő.

A (Xg) általános képletű piperidinek ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal, mint például a WO 94/26735 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésből ismert eljárással állíthatók elő.

A (Xh) általános képletű vegyületek ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal, mint például a WO 94/29309 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésből ismert eljárással állíthatók elő.

A (XXX), (XXXI), (ΧΧΧΠ), (XXXIII), (XXXIV), (XXXV), (XXXVbis), (XXXVI), (XXXVII), (XXXVIII), (XXXIX), (XXXX), (XXXXbis), (XXXXI), (ΧΧΧΧΠ), (ΧΧΧΧΙΠ) és (XXXXIV) általános képletű vegyületek a találmány szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek előállításában alkalmazhatók, amelyek képletében W, jelentése -NRáltalános képletű csoport. Ezeket a vegyületeket a (XXXXV) általános képlettel jellemezhetjük, ahol a képletben m, R, R, és R₂ jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos,

V, jelentése hidrogénatom, O-védőcsoport, előnyösen tetrahidropirán-2-il-csoport vagy G-SO₂ általános képletű csoport, ahol G jelentése metil-, fenil-, tolil- vagy trifluor-metil-csoport; és

- 74 V₂ jelentése hidrogénatom, N-védőcsoport, mint például terc-butoxi-karbonil-csoport, T-A-Z általános képletű csoport, ahol T, A és Z jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos.

Ezek a vegyületek új vegyületek és a jelen találmány tárgykörébe tartoznak.

Az (I) általános képletű vegyületek racém elegyének rezolválásával az (I*) általános képletű enantiomereket vagy ezek ásványi vagy szerves savval kialakított sóit lehet izolálni, ahol a képletben a *-gal jelzett szénatom (+) vagy (-) abszolút konfigurációjú;

W_n B, m, Ar, R_n R₂, T, A és Z jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadottakkal azonos.

Az említett sókat oly módon állíthatjuk elő, amint azt a fentiekben az (I) általános képletű vegyületek sószármazékainak előállításánál ismertettük.

Az (I*) általános képletű enantiomerek új termékek, amelyek a találmány tárgykörébe tartoznak.

Rezolválhatók a racém elegyei a

- (Π’) általános képletű vegyületeknek, ahol a képletben Ar és n jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadottakkal azonos, amelyeket oly módon kapunk, hogy a (Π) általános képletű vegyületek Ej védőcsoportját eltávolítjuk abból a célból, hogy az (I) általános képletű vegyületek - ahol Rj és R₂ együtt -(CH₂)_n-CQ- általános képletű csoportot képez, ahol Q jelentése O és n értéke 1, 2 vagy 3, és W, jelentése oxigénatom (I*) általános képletű enantiomerjeit előállítsuk; vagy

- (ΧΠ’) általános képletű vegyületeknek [amelyek olyan (ΧΠ) általános képletű vegyületeknek felel meg, amelyben R, és R’₂ együtt -(CH₂)_n-CQáltalános képletű csoportot képez, ahol Q jelentése H₂], ahol a képletben Ar és n jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos, abból a • · • · ·

- 75 célból, hogy az (I) általános képletű vegyületek, ahol R, és R₂ együtt -(CH₂)_n-CQ- általános képletéi csoportot képez, ahol Q jelentése H₂ és n értéke 1, 2 vagy 3, és W, jelentése oxigénatom, (I*) enantiomerjeit előállítsuk; vagy

- (ΧΠ”) általános képletű vegyületeknek [amelyek olyan (XII) általános képletű vegyületnek felel meg, ahol R’₂ jelentése hidrogénatom], ahol Ar és R, jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos, abból a célból, hogy az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, és R₂ jelentése különálló és W, jelentése oxigénatom, (I*) általános képletű enantiomerjeit előállítsuk; vagy

- (XXX’) általános képletű vegyületeknek, ahol a képletben m, n, R és Ar jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos, amelyeket oly módon kapunk, hogy a (XXX) általános képletű vegyületekből az E₃ védőcsoportot eltávolítjuk, abból a célból, hogy az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, és R₂ együtt -(CH₂)_n-CQ- általános képletű csoportot képez, ahol Q jelentése O és n értéke 1, 2 vagy 3, és W, jelentése -NR-, (I*) általános képletű enantiomerjeit előállítsuk; vagy

- (XXXVII’) általános képletű vegyületeknek [amelyek olyan (XXXVII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, + R’₂ jelentése -(CH₂)_n-CQ- általános képletű csoport, ahol Q jelentése H₂], ahol a képletben m, R, Ar és n jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos, abból a célból, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, és R₂ együtt -(CH₂)_n-CQ- általános képletű csoportot képez, ahol Q jelentése H₂ és n értéke 1, 2 vagy 3 és W, jelentése -NR- általános képletű csoport, (I*) általános képletű enantiomerjeit előállítsuk; vagy

- (XXXVII”) általános képletű vegyületeknek [amelyek olyan (XXXVII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R’₂ jelentése hidro- 76 génatom], ahol a képletben m, R, Ar és R, jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos, abból a célból, hogy az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, és R₂ jelentése különálló és W, jelentése -NR- általános képletű csoport, (I*) általános képletű enantiomerjeit előállítsuk.

A racemátok rezolválását a (ΙΓ) általános képletű intermediereken hajtjuk végre, ismert módszerek alkalmazásával, optikailag aktív savakkal, mint például (+)- vagy (-)-mandulasawal, észterképzéssel, vagy (ΧΠ) általános képletű intermediereken [R[ + R’₂ = -(CH₂)_n-CQ-, ahol Q = H₂ vagy R’₂ = H] vagy (XXX’) általános képletű intermediereken, vagy (XXXVII) általános képletű intermediereken [R, + R’₂ = -(CH₂)_n-CQ-, ahol Q = H₂vagy R’₂ = H] optikailag aktív savakkal, mint például (+)- vagy (-)-borkősawal, sóképzéssel. A diasztereoizomereket ezután szétválasztjuk hagyományos módszerekkel, mint például kristályosítással vagy kromatográfiás módszerrel, az optikailag tiszta enantiomereket ezután hidrolízissel kapjuk.

A fenti (I) általános képletű vegyületek magukban foglalják azokat a vegyületeket is, amelyekben egy vagy több hidrogénatom vagy szénatom radioaktív izotópjával, mint például tríciummal, szén-14- vagy jód-125-izotóppal helyettesítve van. Az ilyen jelzett vegyületek a kutatásban metabolikus vagy fannakokinetikus tanulmányozásokban és biokémiai vizsgálatokban receptor ligandumként alkalmazhatók.

A vegyületek tachikinin receptorokhoz történő affinitását in vitro vizsgáltuk számos biokémiai vizsgálattal, radioligandumok alkalmazásával:

1) [ T]BH-SP (jód-125-izotóppal jelzett P anyag Bolton-Hunter-féle reagens alkalmazásával) kötődése a patkány kéreg, tengerimalac ileum és humán limfoblaszt NK, receptoraihoz.

2) [ I]His-NKa kötődése patkány nyombél NK₂ receptoraihoz.

• «

- 77 3) [^l25I]His-[MePhe⁷]NK_B kötődése patkány agykéreg, tengerimalac agykéreg és egér agykéreg NK₃ receptoraihoz, és humán CHO sejtekkel kifejezett NK₃ klónozott receptorokhoz [Buell és munkatársai, FEBS Letters, 299, 90-95 (1992)].

A vizsgálatokat X. Emonds-Alt és munkatársai által az Eur. J. Pharmacol., 250, 403-413 (1993) irodalmi helyen ismertetett módszer szerint végeztük.

A találmány szerinti vegyületek affinitása a fent említett tachikinin receptorokhoz 10’ mol/l alatti Ki inhibíciós konstanssal fejezhető ki.

A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészeti készítmények hatóanyagaiként szolgálnak, amelyek toxicitása összeegyeztethető gyógyszerként való alkalmazásukkal.

A találmány szerinti vegyületeket általában dózisegység formájában adagoljuk. A dózisegységeket előnyösen gyógyszerészeti készítmények formájában készítjük el, amelyekben a hatóanyag gyógyszerészeti segédanyaggal van összekeverve.

így, ennek megfelelően találmányunk vonatkozik gyógyszerészeti készítményekre is, amelyekben az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói hatóanyagként vannak jelen.

A találmány szerinti készítmények előnyösen 0,5-1000 mg hatóanyagot, még előnyösebben 2,5-250 mg hatóanyagot tartalmaznak.

A fent ismertetett (I) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóit 0,01-100 mg napi dózisban alkalmazhatjuk a kezelendő emlős kg-ban kifejezett testtömegére vonatkoztatva, előnyösen a napi dózis 0,1-50 mg/kg. Humán egyedek esetében a napi dózis 0,5-4000 mg között változhat, még előnyösebben 2,5-1000 mg között a kezelendő egyén életkorától vagy a kezelés típusától - megelőző vagy kezelő - függően.

• «

-78Az orális, szublingvális, inhalációs, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, lokális vagy rektális adagolásra szánt találmány szerinti gyógyszerészeti készítményekben a hatóanyagot az állatoknak és embereknek hagyományos, gyógyszerészeti vivőanyagokkal elkeverve, egységformákban adagolhatjuk. Az adagolási megfelelő egységformák magukban foglalják az orális formákat, mint például tablettákat, zselatinkapszulákat, porokat, granulátumokat és oldatokat vagy szuszpenziókat, amelyeket orálisan kell bevenni, szublingvális és szájon át történő adagolású formákat, aeroszolokat, implantátumokat, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intranazális vagy intraokuláris adagolási formákat és rektális adagolási formákat.

Abban az esetben, ha a szilárd készítményeket tabletta formában készítjük, a fő hatóanyagot összekeverjük egy hordozóanyaggal, mint például szilícium-oxiddal, zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal vagy ehhez hasonló hordozóanyaggal. A tablettákat bevonhatjuk szacharózzal, különböző polimerekkel és egyéb megfelelő anyagokkal vagy úgy kezelhetjük ezeket, hogy késleltetett vagy elnyújtott hatást érjünk el, és így a hatóanyag előre meghatározott mennyisége folyamatosan szabaduljon fel.

Zselatin kapszulák készítésénél a hatóanyagot egy hígítóanyaggal, mint például egy glikollal vagy glicerin-észterrel elkeverjük, és a kapott elegyet lágy vagy kemény zselatin kapszulákba helyezzük.

A szirup vagy elixír fonnájú készítmények a hatóanyagot együtt tartalmazhatják egy édesítőszerrel, amely előnyösen kalóriamentes, metil-parabénnel és propil-parabénnel, mint antiszeptikummal, ízesítőszenei és megfelelő színezőanyaggal.

A vízben diszpergálható granulátumok vagy porok a hatóanyagot elkeverve tartalmazhatják egy diszpergálószerrel vagy nedvesítőszenei vagy

-79szuszpendálószerrel, mint például poli(vinil-pirrolidon)-nal, valamint édesítőszerekkel vagy ízesítő anyagokkal.

A rektális adagolás kúpok formájában történhet, amelyeket olyan kötőanyagokkal készítünk, amelyek a végbél hőmérsékletén megolvadnak. Ilyen kötőanyagok például a kakaóvaj vagy polietilénglikolok.

A parenterális, intranazális vagy intraokuláris adagolást vizes szuszpenziók, izotóniás sóoldatok vagy steril és injektálható oldatok, amelyek gyógyászatilag összeférhető diszpergáló- és/vagy nedvesítőszereket, például propilénglikolt vagy butilénglikolt tartalmaznak.

Az inhalációs adagolást aeroszolok alkalmazásával kivitelezhetjük, amely aeroszolok például szorbitán-trioletátot vagy olaj savat, valamint triklór-fluor-metánt, diklór-fluor-metánt, diklór-tetrafluor-etánt vagy egyéb, biológiailag összeférhető hajtógázt tartalmaznak. Lehetséges olyan rendszert is alkalmazni, amely a hatóanyagot por formájában önmagában vagy egy gyógyszerészeti segédanyaggal együtt tartalmazza.

A hatóanyagot elkészíthetjük mikrokapszulák formájában is, kívánt esetben egy vagy több hordozóanyaggal vagy adalékanyaggal.

A fent említett készítmények egyéb hatóanyagokat, mint például bronchodilátorokat, köhögéscsillapítókat vagy antihisztaminokat tartalmazhatnak.

A találmányunk vonatkozik továbbá az (I) általános képletű termékek alkalmazására gyógyszerek előállításában, amely gyógyszereket a feleslegben lévő tachikininekkel kapcsolatos fiziológiai rendellenességek és a légzőszervi, gasztrointesztinális, urinális, immun, kardiovaszkuláris és központi idegrendszerek, valamint a fájdalom és migrén kezelésére szánunk.

A következő, nem korlátozó jellegű példákat említjük meg:

-80- akut és krónikus fájdalom, ami például migrénnel, rákban és anginában szenvedő páciensek fájdalmával, krónikus gyulladásos folyamatokkal, mint például oszteoarthritisszel és reumatoid arthritisszel kapcsolatosak,

- gyulladások, mint például eldugulásos, krónikus légzőszervi megbetegedések, asztma, allergiák, nátha, köhögés, bronchitisz, hiperérzékenység, például pollenekre és atkákra, arthritisz, reumás megbetegedések, oszteoartritisz, pszoriázis, fekélyesedő vastagbélgyulladás, Crohn-betegség, a belek gyulladása (túlérzékeny vastagbél), prosztagyulladás, ingerlékeny hólyag, hólyaggyulladás, urethritisz és vesegyulladás;

- az immunsejtek funkcióinak szupressziójával vagy stimulációjával kapcsolatos immunrendszer betegségek, mint például reumatoid arthritisz, pszoriázis, Chron-betegség, diabétesz és lupus;

- neuropszichiátriás vagy neurológiás típusú központi idegrendszer betegségek, mint például szorongás, depresszió, pszichózis, skizofrénia, mánia, elmebaj, epilepszia, Parkinson-kór, Alzheimer-kór, gyógy szerfüggőség, Down-szindróma és Huntington-chorea, valamint neurodegeneratív betegségek;

- a gasztrointesztinális rendszer betegségei, mint például émelygés, hányás, érzékeny vastagbél, gyomor- és duodenális fekélyek, hasmenés és hiperszekréciók; és

- a kardiovaszkuláris rendszer betegségei, mint például magas vérnyomás, migrénnel kapcsolatos vaszkuláris betegségek, ödéma, trombózis, angina pectoris és vaszkuláris görcs.

A találmány vonatkozik továbbá a fent említett panaszok kezelési eljárására, a fent jelzett dózisokkal.

A következő előállítási és kiviteli példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:

EtOH etanol

MeOH	metanol
Éter	dietil-éter
DMF	dimetil-formamid
DCM	diklór-metán
THF	tetrahidrofurán
AcOEt	etil-acetát
Na₂CO₃	nátrium-karbonát
NaCl	nátrium-klorid
MgSO₄	magnézium-szulfát
NaOH	nátrium-hidroxid
HCl	hidrogén-klorid
Sósavas éter	hidrogén-kloriddal telített dietil-éteres oldat
KCN	kálium-cianid
NH₄C1	ammónium-klorid
Silica H	szilikagél 60H, forgalmazó: Merck (Darmstadt)
NMR-spektrum	mágneses magrezonancia spektrum.

ELŐÁLLÍTÁSI példák

1. előállítási példa

5-(3,4-DikJór-fenil)-5-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-piperidin-2-on

a) 2-(3,4-Diklór-fenil)-2-hidroxi-acetonitril

100 ml vizet és 32,5 g Na₂S₂O₅-t tartalmazó oldathoz 25 g 3,4-diklór-benzaldehidet adunk, és a kapott reakcióelegyet 1 órán át, 40-45 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezt követően egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük, és lassan 19,5 g KCN-t és 40 ml vizet tartalmazó oldatot adagolunk hozzá. A kapott elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd extraháljuk dietil-éterrel, az extraktumot vízzel mossuk, majd MgSO₄-en vízmentesítjük, és vákuum alkalma-82zásával bepároljuk. 29 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

b) 2-(3,4-Diklór-fenil)-2-(tetrahidropirán-2-il-oxi')-acetonitril g előző lépésben kapott vegyületet és 250 ml DCM-et tartalmazó oldathoz 0,1 g para-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 15 ml 3,4-dihidro-2H-piránt és 50 ml DCM-et tartalmazó oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük, és hagyjuk, hogy a hőmérséklete szobahőmérsékletre emelkedjen, majd ezután egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A szerves fázist telített NaCl-oldattal mossuk, MgSO₄-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Pentánból történő kristályosítás után 31,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 61 °C.

c) Etil-4-(3,4-diklór-fenil)-4-ciano-4-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-butanoát

12,6 g előző lépésben kapott vegyületet és 160 ml dietil-étert tartalmazó oldatot -70 °C-ra hűtünk, majd 32 ml, 1,5 mol/l lítium-diizopropil-amid hexános oldatát adagoljuk hozzá, és a kapott reakcióelegyet 15 percen át -70 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 8,8 g etil-3-bróm-propionát éteres oldatát adjuk, majd a hőmérsékletet 0 °C-ra hagyjuk emelkedni, és a reakcióelegyet 3 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután telített NH₄Cl-oldatba öntjük, a szerves fázist dekantáljuk,vízzel mossuk, majd MgSO₄-en vízmentesítjük. A szerves fázist ezt követően vákuum alkalmazásával bepároljuk. 15 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

d) 5-(3,4-Diklór-fenil)-5-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-piperidin-2-on g előző lépésben kapott vegyületet és 150 ml abszolút EtOH-t tartalmazó elegyet szobahőmérsékleten, atmoszféra nyomáson Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A reakcióelegyet ezután celiten átszűrjük, majd a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot

-83szilikagélen kromatografáljuk, eluensként DCM-et, majd gradiens elúcióval DCM/MeOH elegyet (-> térfogatarány: 97 : 3) alkalmazva. Diizopropil-éter/pentán elegyből történő átkristályosítás után 5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 170 °C.

2. előállítási példa

3-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin

480 mg lítium-alumínium-hidridet és 10 ml THF-et tartalmazó szuszpenzióhoz 2 g, az 1. előállítási példa szerint előállított vegyületet és 20 ml THF-et tartalmazó oldatot adunk. A reakcióelegyet 40-50 °C hőmérsékleten 30 percen át melegítjük, majd az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az elegyet 2,5 ml vízzel hidrolizáljuk, majd szűrjük, és a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a 3. előállítási példában közvetlenül felhasználunk.

3. előállítási példa

N-MetiI-2-(3,4-diklór-fenir)-2-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-etán-amin

a) 2-(3_<4-Diklór-fenil)-2-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-etán-amin

31,9 g, 1. előállítási példa b) lépésében kapott vegyületet és 400 ml abszolút etanolt tartalmazó oldathoz 100 ml koncentrált, vizes ammóniát és kis mennyiségű Raney-nikkelt adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten és atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. Miután az elméleti mennyiségű hidrogéngáz abszorbeálódott, a katalizátort celiten kiszűrjük, és a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük, vízzel és telített NaCI-oldattal mossuk, majd MgSO₄-en vízmentesítjük és ezt követően vákuum alkalmazásával bepároljuk. 30,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

•

b) N-Etoxi-karbonil-2-(3,4-diklór-fenil)-2-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-etán-amin

30,6 g a) lépésben kapott vegyületet és 300 ml DCM-et tartalmazó oldathoz 16,3 ml trietil-amint adunk, majd a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 11 ml etil-klór-formiátot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át kevertetjük, majd kétszer vízzel mossuk, és ezt követően a szerves fázist MgSO₄-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként heptánt, majd heptán/AcOEt elegyet (-» térfogatarány·. 70 : 30) alkalmazva. 31,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

c) N-Metil-2-(3,4-diklór-fenil)-2-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-etán-amin g lítium-alumínium-hidridet és 100 ml THF-et tartalmazó oldatban

31,5 g b) lépésben kapott vegyületet és 300 ml THF-et tartalmazó oldatot adagolunk lassan, majd a kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 30 ml víz adagolásával hidrolizáljuk. Az ásványi sókat kiszűrjük, és a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. 26,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában, amit a 8. példában közvetlenül felhasználunk.

4. előállítási példa

N-Metil-2-(3,4-diklór-fenil)-2-{N’-metil-N’-r2-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-etil1-amino ) -etil-amin

a) 2-(3,4-Diklór-fenil)-2-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-etán-amin g 3,4-diklór-benzaldehidet és 9,5 ml ciano-trimetil-szilánt tartalmazó reakcióelegyet jégfürdőn lehűtünk, majd 0,01 g cink-jodidot adunk hozzá, és a kapott reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 4,5 g 2-(metil-amino)-etanolt és 50 ml MeOH-t tartalmazó oldatot adunk, és a kapott elegyet 60 °C hőmérsékleten 2 órán át

-85melegítjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át tartjuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot éterrel extraháljuk, majd az éteres fázist vízzel mossuk, és MgSO₄-en vízmentesítjük, majd szűrjük. A szűrletet pH = 1 értékig telített, sósavas éterrel megsavanyítjuk, majd az elegyhez acetont adunk, és az elegyet kevertetjük a kristályosodás beindulásáig. A képződött kristályos anyag kisajtolása után 15 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 130 °C.

b) 2-(4,5-Diklór-fenil)-2-{N-metil-N-r2-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-etill-amino } -acetonitril g a) lépésben kapott vegyületet és 200 ml DCM-et tartalmazó oldatba 0,1 g p-toluolszulfonsav-inonohidrátot, majd ezt követően 6,5 ml 3,4-dihidro-2H-piránt adunk, és a kapott reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezt követően vízzel és In nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd a szerves fázist MgSO₄-en vízmentesítjük, és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként heptánt, majd gradiens elúcióval heptán/AcOEt elegyet (—» térfogatarány: 85 : 15) alkalmazva. 14,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

c) 2-(3,4-Diklór-fenil)-2-{N’-metil-N’-[2-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-etill-amino ) -etil-amin

4,5 g lítium-alumínium-hidridet és 50 ml THF-et tartalmazó szuszpenzióba 12,7 g b) lépésben kapott vegyületet és 100 ml THF-et tartalmazó oldatot adunk szobahőmérsékleten, majd a kapott elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegybe ezt követően további 2 g lítium-alumínium-hidridet adunk, és az elegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet hidrolizáljuk 32 ml víz, majd 3 ml koncentrált nátrium-hidroxid-oldat adagolásával. Az ásványi sókat kiszűrjük és a szűrletet

- 86 vákuum alkalmazásával bepároljuk. 13 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit közvetlenül felhasználunk.

d) N-(terc-Butoxi-karbonil)-2-(3,4-diklór-fenil)-2-{N’-metil-N’-12-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-etill-amino) -etil-amin g, fenti c) lépésben kapott vegyületet és 200 ml THF-et tartalmazó oldathoz 9,8 g di(terc-butil)-dikarbonátot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezt követően vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként heptánt, majd gradiens elúcióval heptán/AcOEt elegyet (—» térfogatarány: 60 : 40) alkalmazva. 8,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit közvetlenül felhasználunk.

e) N-Metil-2-(3,4-diklór-fenil)-2- {N’-metil-N’-12-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-etill-amino< -etil-amin

1,9 g lítium-alumínium-hidridet és 20 ml THF-et tartalmazó szuszpenzióban szobahőmérsékleten 8,7 g, fenti b) lépésben kapott vegyületet és 50 ml THF-et tartalmazó oldatot adunk, majd a kapott reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet hidrolizáljuk 8 ml víz adagolásával, majd az ásványi sókat kiszűrjük, és a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. 6,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit közvetlenül felhasználunk.

5. előállítási példa

4-Benzil-kinuklidin

a) 1,4-Dibenzil-4-ciano-piperidin g 4-ciano-piperidint és 250 ml THF-et tartalmazó oldatot -50 °C hőmérsékletre hűtünk, majd 190 ml, 1,5 mol/1 koncentrációjú lítium-diizopropil-amid ciklohexános oldatot csepegtetünk hozzá, majd a kapott reakcióelegyet 30 percen át -50 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően a reakcióelegybe 34 ml benzil-bromidot adunk, majd a kapott elegyet, miután • « ·· · « • * · ···· hőmérséklete szobahőmérsékletre emelkedett, 3 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet jég/koncentrált HCl elegyre öntjük, majd étert adunk hozzá, és a kivált csapadékot kiszűrjük, majd vízzel mossuk. A csapadékot vízzel felvesszük és koncentrált nátrium-hidroxid-oldat adagolásával pH-értékét 12-re állítjuk be. Az elegyet éterrel extraháljuk, majd a szerves fázist MgSO₄-en vízmentesítjük, majd az oldószert evaporáljuk. Pentánból történő kristályosítás után 31,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 92 °C.

b) 4-Acetil-1,4-dibenzil-piperidin-hidroklorid g, fenti a) lépésben kapott vegyületet és 400 ml étert tartalmazó oldatba 55 ml, 1,6 mol/l koncentrációjú metil-lítium éteres oldatot adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, majd a szerves fázist dekantáljuk és MgSO₄-en vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot 400 ml vízben és 40 ml koncentrált HCl-ben felveszszük, majd az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a képződött kristályokat kisajtoljuk, acetonnal, majd éterrel mossuk és vízmentesítjük. 17,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 246 °C.

c) 1,4-Dibenzil-4-(2-bróm-acetil)-piperidin-hidrobromid g, fenti b) lépésben kapott vegyületet és 400 ml ecetsavat tartalmazó oldathoz 1,6 ml brómot adunk, majd a kapott reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyhez 50 ml étert adunk, majd a képződött kristályokat kisajtoljuk és aceton/éter eleggyel, majd ezt követően éterrel mossuk. 12,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 205 °C.

- 88 d) 1,4-Dibenzil-3-oxo-kinuklidinium-bromid

12,5 g, fenti c) lépésben kapott vegyületet és vizet tartalmazó szuszpenzióhoz koncentrált nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk addig, amíg a pH-érték 12 nem lesz, majd a kapott reakcióelegyet éterrel extraháljuk és a szerves fázist MgSO₄-en vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot acetonban felvesszük, majd szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A csapadékot kisajtoljuk, éterrel mossuk, majd vízmentesítjük. 10,08 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 234 °C.

e) 4-Benzil-3-oxo-kinuklidin g, fenti c) lépésben kapott vegyületet, 1 g, 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort és 200 ml MeOH-t tartalmazó reakcióelegyet szobahőmérsékleten és atmoszféra nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük, és a képződött csapadékot kisajtoljuk. A csapadékot ezután vízben feloldjuk, majd pH-értékét koncentrált nátrium-hidroxid-oldat adagolásával 12-re lúgosítjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd vízmentesítjük. 5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 111 °C.

f) 4-Benzil-kinuklidin g, fenti e) lépésben kapott vegyületet, 2,5 g hidrazin-hidrátot, 4,3 g kálium-hidroxidot és 25 ml etilénglikolt tartalmazó reakcióelegyet 175 °C hőmérsékleten 2 órán át melegítünk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd kétszer éterrel extraháljuk és a szerves fázist vízzel mossuk, majd MgSO₄-en vízmentesítjük. A szerves fázist ezt követően vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot acetonban feloldjuk, majd az oldatot sósavas éter adagolásával pH = 1 értékig savanyítjuk. A képződött csapadékot kisajtoljuk és aceton/éter eleggyel (—» térfogatarány: 50 : 50), majd ezt kö-89vetően éterrel mossuk. A csapadékot vízben feloldjuk és koncentrált nátrium-hidroxid-oldat adagolásával pH = 12 értékig lúgosítjuk. Az oldatot ezt követően éténél extraháljuk, és az extraktumot MgSO₄-en vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 48 °C.

1. példa

4-Acetamido-4-fenil-l-{2-ri-benzil-5-(3,4-diklór-fenil)-2-oxo-piperid-5-il-oxil-etill-piperidin-hidroklorid-hemihidrát

a) 5-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-(3,4-diklór-fenil)-l-benzil-piperidin-2-on

1,0 g, az 1. előállítási példában kapott vegyületet feloldunk 15 ml THF-ben, majd az oldathoz 0,36 g kálium-terc-butilátot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0,38 ml benzil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 30 percen át kevertetjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot éterben felvesszük, majd pH = 2 értékű pufferoldattal és ezt követően 10 tömeg%-os, Na₂CO₃-oldattal mossuk. A szerves fázist ezt követően MgSO₄-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

b) 5-Hidroxi-5-(3,4-diklór-fenil)-benzil-piperidin-2-on

1,2 g a) lépésben kapott vegyületet feloldunk 15 ml metanolban, majd az oldathoz 1 ml sósavas étert adunk, és a kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, majd a maradékot etil-acetátban felvesszük. A szerves oldatot vízzel, majd 10 tömeg%-os Na₂CO₃-oldattal mossuk. A szerves fázist ezt követően MgSO₄-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott olajos anyag izopropil-éterből kristályosodik. Szűrés és szárítás után 0,85 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 128 °C.

-90c) 5-[2-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-etoxil-5-(3,4-diklór-fenil)-l-benzil-piperídin-2-on

0,85 g b) lépésben kapott vegyületet és 8 ml DMF-et tartalmazó oldathoz 80 mg nátrium-hidridet (80 tömeg%-os, olajos diszperzió) adunk, majd a kapott reakcióelegyet 40 percen át 50 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegybe ezt követően 560 mg 2-(2-bróm-etoxi)-tetrahidropiránt adunk, és a kapott elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezen időperiódus alatt 3 x 80 mg nátrium-hidridet (80 tömeg%-os, olajos diszperzió) és 3 x 560 mg 2-(2-bróm-etoxi)-tetrahidropiránt adagolunk. A reakcióelegyet ezt követően jég és pH = 2 értékű pufferoldatba öntjük, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd ezt követően 10 tömeg%-os Na₂CO₃-oldattal mossuk. A szerves fázist MgSO₄-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként heptánt, majd gradiens elúcióval heptán/AcOEt elegyet, és ezt követően tiszta etil-acetátot alkalmazva. 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

d) 5-(2-Hidroxi-etoxi)-5-(3,4-diklór-fenil)-1 -benzil-piperidin-2-on

900 mg c) lépésben kapott vegyülete és 10 ml metanolt tartalmazó oldathoz 1 ml sósavas étert adunk, majd a kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezt követően szárazra pároljuk, majd a maradékot etil-acetátban felvesszük. A szerves oldatot vízzel, majd 10 tömeg%-os Na₂CO₃-oldattal mossuk. A szerves fázist ezt követően MgSO₄-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

e) 5-(2-Metánszulfonil-oxi-etoxi)-5-(3,4-diklór-fenil)-l-benzil-piperidin-2-on

0,75 g d) lépésben kapott vegyületet feloldunk 10 ml diklór-metánban,

-91 majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és ezt követően 0,32 ml trietil-amint, majd 0,17 ml mezil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át állni hagyjuk, majd kétszer vízzel mossuk. A szerves fázist MgSO₄-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

f) 4-Acetamido-4-fenil-1 - { 2-11 -benzil-5-(3,4-diklór-fenil)-2-oxo-piperid-5-il-oxil-etil} -piperidin-hidroklorid-hemihidrát

1,5 g 4-fenil-4-acetamido-piperidiii-hidrokloridot feloldunk 3 ml vízben, majd az oldatot 1 ml koncentrált nátrium-hidroxid-oldat adagolásával meglúgosítjuk. A reakcióelegyet ezután kétszer DCM-mel extraháljuk, majd a szerves fázist MgSO₄-en vízmentesítjük. A szerves fázishoz 0,9 g, az előző e) lépésben kapott vegyületet adunk, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékhoz 3 ml DMF-et adunk, és a kapott elegyet 2 órán át 70 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyhez ezután jeges vizet adunk, majd AcOEt-vel extraháljuk. Az extraktumot In nátrium-hidroxid-oldattal, majd ezt követően vízzel mossuk. A szerves fázist MgSO₄-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot Silica H-n kromatografáljuk eluensként DCM-et, majd gradiens elúcióval DCM/MeOH elegyet (-» térfogatarány: 95 : 5) alkalmazva. A kapott terméket DCM-ben felvesszük, majd sósavas éterrel pH = 1 érték eléréséig megsavanyítjuk. Az oldatot ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. Éterből történő kristályosítás után 0,87 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 155 °C.

2. példa

4-Acetamido-4-fenil-l-(2-íl-(4-fluor-benzil)-5-(3,4-diklór-fenil)-2-oxo-piperid-5-il-oxil-etil)-piperidin-hidroklorid

a) 5-(3,4-Diklór-feniD-l-(4-fluor-benzil)-5-(tetrahidropirán-2-il-ox0-piperidin-2-on

1,0 g, az 1. előállítási példában kapott vegyületet és 15 ml THF-et tartalmazó oldathoz 0,36 g kálium-terc-butilátot adunk, és a kapott reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyhez ezután 0,6 g 4-fluor-benzil-bromidot adunk, és a kapott elegyet 1 órán át kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot éterben felveszszük pH = 2 értékű pufferoldattal, és 10 tömeg%-os Na₂CO₃-oldattal mossuk, MgSO₄-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként heptánt, majd gradiens elúcióval heptán/AcOEt elegyet, és végül AcOEt-t alkalmazva. 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit közvetlenül a következő lépésben felhasználunk.

b) 5-(3,4-Diklór-fenil)-l-(4-fluor-benzil)-5-hidroxi-piperidin-2-on

0,75 g a) lépésben kapott vegyületet és 15 ml metanolt tartalmazó oldatba 2 ml telített sósavas éter-oldatot adagolunk, majd a kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot AcOEt-vel extraháljuk, az extraktumot vízzel és 10 tömeg%-os Na₂CO₃-oldattal mossuk, MgSO₄-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Diizopropil-éterből történő átkristályosítás után 0,48 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 146 °C.

-93 c) 5-(3,4-Diklór-fenil)-l-(4-fluor-benzil)-5-f2-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-etoxi]-piperidin-2-on

0,468 g fenti b) lépésben kapott vegyületet és 5 ml DMF-et tartalmazó oldatba 0,160 g nátrium-hidridet (80 tömeg%-os, olajos diszperzió) adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 0,580 g 2-(2-bróm-etoxi)-tetrahidropiránt adunk, majd a reakcióelegyet 2 óránt át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután jég és pH = 2 értékű pufferoldat elegyébe öntjük, majd éterrel extraháljuk és az extraktumot vízzel mossuk. A szerves fázist ezután MgSO₄-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként heptánt, majd gradiens elúcióval heptán/AcOEt elegyet, és végül AcOEt-t alkalmazva. 0,44 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

d) 5-(3,4-Diklór-fenil)-1 -(4-fluor-benzil)-5-(2-hidroxi-etoxi)-piperidin-2-on

0,44 g, fenti c) lépésben kapott vegyületet és 5 ml metanolt tartalmazó oldatba 0,5 ml sósavas étert adunk, majd a kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot AcOEt-vel extraháljuk. Az extraktumot vízzel és 10 tömeg%-os Na₂CO₃-oldattal mossuk, majd MgSO₄-en vízmentesítjük. A szerves oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk. 0,37 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

e) _5-(3,4-Diklór-feniD-l-(4-fluor-benzil)-5-(2-metánszulfonil-oxi-etoxi)-piperidin-2-on

0,37 g, fenti d) lépésben kapott vegyületet és 5 ml DCM-et tartalmazó oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtünk, és 0,18 ml trietil-amint, majd 0,07 ml metánszulfonil-kloridot adunk hozzá, majd a kapott reakcióelegyet 15 per-94cen át kevertetjük. A szerves fázist kétszer vízzel mossuk, majd MgSO₄-en vízmentesítjük, és ezt követően vákuum alkalmazásával bepároljuk. 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

f) 4-Acetamido-4-fenil-1 {2-[ 1 -(4-fluor-benzil)-5-(3,4-diklór-fenil)-2-oxo-piperid-5-il-oxil-etil 1 -piperidin-hidroklorid 0,7 g 4-acetamido-4-fenil-piperidin-hidrokloridot és 3 ml vizet tartalmazó oldatba 0,5 ml koncentrált nátrium-hidroxidot adunk, majd a kapott reakcióelegyet DCM-mel extraháljuk, és az extraktumot MgSO₄-en vízmentesítjük. Az oldathoz 0,4 g, előző e) lépésben kapott vegyületet adunk, majd a kapott elegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékhoz 1 ml DMF-et adunk, és a kapott elegyet 70 °C hőmérsékleten, 2 órán át melegítjük. A reakcióelegybe ezután jeges vizet adunk, majd extraháljuk AcOEt-vel. Az extraktumot In nátrium-hidroxid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd MgSO₄-en vízmentesítjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként DCM-et, majd DCM/MeOH elegyet (—» térfogatarány: 95 : 5) alkalmazva. A maradékot DCM-ben felvesszük, majd az oldatot sósavas éténél pH = 1 értékig savanyítjuk. Az oldatot ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. Diizopropil-éterből történő kristályosítás után 0,39 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 157 °C.

3. példa

4-Fenil-l-f 2-í3-(3,4-diklór-fenil)-l-(3-izopropoxi-benzil-karbonil)-píperid-3-il-oxil-etiH-kinuklidinium-klorid-l,5-hidrát

a) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-hidroxi-piperidin-hidroklorid

1,1 g, 2. előállítási példában kapott piperidint és 15 ml metanolt tartalmazó oldathoz sósavas étert adagolunk addig, amíg a pH-érték 1 lesz. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd ezt • ·

-95követően vákuum alkalmazásával bepároljuk. Acetonból történő kristályosítás után 0,59 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 120 °C (bomlik).

Ezt a vegyületet a következő kétlépéses eljárással is előállíthatjuk. aa) l-Benzil-3-(3,4-diklór-fenil)-3-hidroxi-piperidin-hidrokloríd

0,52 g magnéziumból és 5,4 g 3,4-diklór-l-jód-benzolból 40 ml éterben 3,4-diklór-fenil-magnézium-jodid-oldatot készítünk. Ezt követően az étert evaporáljuk, majd a maradékot 0-5 °C-ra hűtjük, és ehhez 5,4 g 1-benzil-piperidin-3-ont és 30 ml toluolt tartalmazó oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet kevertetjük és a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk felemelkedni. A reakcióelegyet ezután telített NH₄C1-oldatba öntjük, majd DCM-mel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd MgSO₄-en vízmentesítjük és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot DCM-ben felvesszük, majd pH-értékét sósavas éter adagolásával 1-re állítjuk be. A képződött csapadékot kisajtoljuk. Éterből történő átkristályosítás után 6 g terméket kapunk.

bb) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-hidroxi-piperidin-hidrokorid g, az aa) lépésben kapott vegyületet (szabad bázis formájában), 0,15 g, 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort és 80 ml ecetsavat szobahőmérsékleten, atmoszféra nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort celiten kiszűrjük, majd a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 5n nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük, majd az oldatot DCM-mel extraháljuk. A szerves fázist 5n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd MgSO₄-en vízmentesítjük. A szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot DCM-ben felvesszük, majd sósavas éter adagolásával pH-értékét 1-re állítjuk be. A képződött csapadékot kisajtoljuk. 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.

-96b) l-(terc-Butoxi)-karbonil-3-(3,4-diklór-fenil)-3-hidroxi-piperidin

0,59 g, fenti a) lépésben kapott hidrokloridot 10 ml dioxánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,35 ml trietil-amint, majd ezt követően 0,5 g di(terc-butil)-dikarbonátot adunk. A reakcióelegyet 40 °C hőmérsékleten, 2 órán át melegítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, az oldatot vízzel, pH = 2 értékű pufferoldattal, majd ezt követően 10 tömeg%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves oldatot ezután MgSO₄-en vízmentesitjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 0,74 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

c) l-(terc-Butoxi)-karbonil-3-(3,4-diklór-fenil)-3-[2-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-etoxil-piperidin

0,74 g, fenti b) lépésben kapott vegyületet és 7 ml dimetil-formamidot tartalmazó oldatba 260 mg nátrium-hidridet (80 tömeg%-os, olajos diszperzió) adunk, majd 30 perc elteltével a reakcióelegybe 500 mg 2-(2-bróm-etoxi)-tetrahidropiránt adunk. Egy óra eltelte után a reakcióelegybe 1,0 g 2-(2-bróm-etoxi)-tetrahidropiránt, majd 130 mg nátrium-hidridet (80 tömeg%-os, olajos diszperzió) adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a reakcióelegyet jég és pH = 2 értékű pufferoldatba öntjük. Az elegyet ezután éténél extraháljuk, majd az extraktumot vízzel, és ezt követően 10 tömeg%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves oldatot MgSO₄-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként heptánt, majd heptán/etil-acetát elegyet (—» térfogatarány: 80 : 20) alkalmazva. 0,76 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

-97 d) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etoxi)-piperidin-hidroklorid

0,76 g, fenti c) lépésben kapott piperidint és 10 ml metanolt tartalmazó oldatba 5 ml koncentrált hidrogén-kloridot adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 30 percen át kevertetjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradékhoz abszolút etanolt adunk. Az oldószert ismét vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékot éterben felvesszük, és ezt követően szűrjük. 0,48 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

e) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etoxi)-1 -(3-izopropoxi-benzil-karbonil)-piperidin

0,48 g, fenti d) lépésben kapott vegyületet és 10 ml DCM-et tartalmazó oldatba egymás után 0,52 mg trietil-amint, 0,300 g 3-izo-propoxi-fenil-ecetsavat és 0,78 g BOP-t adunk. 15 perc eltelte után az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradékot AcOEt-ben felvesszük. Az oldatot egymás után vízzel, In nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és pH = 2 értékű puffé ro Ida ttal mossuk, majd ezt követően MgSO₄-en vízmentesítjük és evaporáljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként heptánt, majd heptán/AcOEt elegyét és ezt követően tiszta AcOEt-t alkalmazva. 0,52 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

f) 3 -(3,4-Diklór-fenil)-3 -(2-metánszulfonil-ox i-etoxi)-1 -(3 -izopropoxi-benzil-karboniP-piperidin

0,52 g, fenti e) lépésben kapott vegyületet és 10 ml DCM-et tartalmazó oldatba 0,29 g trietil-amint adunk, majd a kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és ezután 0,15 ml mezil-kloridot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet egymás után kétszer vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. 0,63 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit közvetlenül felhasználunk.

-98g) 4-Fenil-1 -{2-f3-(3,4-diklór-fenil)-1 -(3-izopropoxi-benzil-karbonil)-piperid-3-il-oxil-etil} -kinuklidinium-klorid-1,5-hidrát

0,31 g, fenti f) lépésben kapott vegyületet, 0,21 g 4-fenil-kinuklidint és 1 ml DMF-et tartalmazó reakcióelegyet 90 °C hőmérsékleten, 1 órán át melegítünk. A reakcióelegyet DCM-mel extraháljuk, majd az extraktumot telített NaCl-oldattal, In sósavoldattal, majd telített NaCl-oldattal mossuk és ezt követően MgSO₄-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként DCM-et, majd DCM/MeOH elegyet (—> térfogatarány: 90 : 10) alkalmazva. Éterből történő kristályosítás után 0,26 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 158 °C (bomlik).

4. példa

4-Acetamido-4-fenil-l-(2-F3-(3,4-diklór-fenil)-l-(3-izopropoxi-benzil-karbonil)-piperid-3-il-oxil-etil}-piperidin-hidroklorid-monohidrát

0,43 g 4-acetamido-4-fenil-piperidin-hidrokloridot és 0,2 ml vizet tartalmazó oldatba 0,4 ml koncentrált nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd a kapott elegyet kétszer DCM-mel extraháljuk. A szerves fázist ezt követően MgSO₄-en vízmentesítjük. Az oldathoz 0,31 g, a 3. példa f) lépésében kapott vegyületet adunk, majd a kapott reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékhoz 1 ml DMF-et adunk, és a kapott reakcióelegyet 90 °C hőmérsékleten, 30 percen át melegítjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, majd AcOEt-vel extraháljuk. Az extraktumot In nátrium-hidroxid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően MgSO₄-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot Silica H-n kromatografáljuk, eluensként DCM-et, majd DCM/MeOH elegyet (-> térfogatarány: 95 : 5) alkalmazva. A maradékot DCM-ben felvesszük, majd sósavas éter adagolásával pH = 1 értékig megsavanyítjuk. Az oldatot ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. Diizo-99propil-éterből történő átkristályosítás után 0,26 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 128 °C.

5. példa

4-Acetamido-4-fenil-M2-|T-benzoil-3-(3,4-diklór-fenih-piperid-3-il-oxil-etil)-piperidin-hidroklorid-hemihidrát

a) l-Benzoil-3-(3,4-diklór-feniD-3-(tetrahidropiranil-2-oxi)-piperidin

900 mg, a 2. előállítási példában kapott piperidint és 10 ml diklór-metánt tartalmazó oldatba 0,4 ml trietil-amint adagolunk, állandó keverés közben. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 0,33 ml benzoil-kloridot adunk hozzá, és a kevertetést folytatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd szárazra pároljuk. A maradékot éterben felvesszük, az éteres oldatot pH = 2 értékű pufferoldattal, majd ezt követően 10 tömeg%-os Na₂CO₃-oldattal mossuk. A szerves oldatot MgSO₄-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

b) 1 -Benzoil-3-(3,4-diklór-feniD-3-hidroxi-piperidin

1,1 g, fenti a) lépésben kapott vegyületet feloldjuk 20 ml metanolban, majd az oldathoz 0,5 ml Amberlyst 15 márkanevű gyantát adunk, és a kapott elegyet 2 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet szűrjük, majd a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot kis mennyiségű éterben feloldjuk, majd az oldatot a kristályosítás megindulásáig rázzuk. Ezután további étert adagolunk, és a kapott kristályos anyagot kiszűrjük és vízmentesítjük. 0,68 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 133 °C.

c) l-Benzoil-3-(3,4-diklór-feniD-3-(2-tetrahÍdropirán-2-il-oxi-etoxi)-piperidin

680 mg, fenti b) lépésben kapott vegyületet és 15 ml THF-et tartalmazó oldatba 70 mg nátrium-hidridet (80 tömeg%-os, olajos diszperzió) • · · · · · ·· ·· ····· * · · · ·

- 100 adunk, majd a kapott reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, és ezután 0,49 g 2-(2-bróm-etoxi)-tetrahidropiránt adunk, és a kapott reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük. A műveletet háromszor megismételjük. A reakcióelegyet ezután jég és pH = 2 értékű pufferoldat elegyébe öntjük, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd ezt követően 10 tömeg%-os Na₂CO₃-oldattal mossuk. A szerves fázist MgSO₄-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként heptánt, majd gradiens elúcióval heptán/AcOEt, és végül tiszta etil-acetátot alkalmazva. 0,82 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

d) 1 -Benzoil-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etoxi)-piperidin

820 mg, fenti c) lépésben kapott vegyületet feloldjuk 15 ml metanolban, majd az oldathoz 1 ml Amberlyst 15 márkanevű gyantát adagolunk, állandó keverés közben, majd a kapott reakcióelegyet 2 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítjük. A gyantát ezután kiszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot éterben felvesszük, majd az éteres oldatot vízzel és ezt követően 10 tömeg%-os Na₂CO₃-oldattal mossuk. A szerves fázist MgSO₄-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 0,64 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

e) l-Benzoil-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metánszulfonil-oxi-etoxi)-piperidin

0,64 g, a fenti d) lépésben kapott vegyületet 10 ml diklór-metánban feloldjuk, majd az oldathoz keverés közben 0,38 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 0,19 ml mezil-kloridot adagolunk hozzá. A kapott reakcióelegyet kétszer vízzel mossuk, majd a szerves fázist MgSO₄-en vízmentesítjük és ezután szárazra pároljuk. 0,75 g

- 101 cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

f) 4-Acetamido-4-fenil-1 - {2-11 -benzoil-3-(3,4-diklór-fenil)-piperid-3-il-oxil-etil 1 -piperidm-hidroklorid-hemihidrát

0,61 g 4-fenil-4-acetamido-piperidin-hidrokloridot feloldunk 1 ml vízben, majd az oldatot 0,5 ml koncentrált nátrium-hidroxid-oldat adagolásával meglúgosítjuk. A reakcióelegyet kétszer DCM-mel extraháljuk, majd a szerves fázist MgSO₄-en vízmentesítjük. A kapott oldathoz 0,37 g, a fenti

e) lépésben kapott vegyületet adagolunk, majd a kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékhoz 1 ml DMF-et adunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át 70 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és AcOEt-vel extraháljuk. Az extraktumot In nátrium-hidroxid-oldattal, majd telített NaCl-oldattal mossuk, majd a szerves fázist MgSO₄-en vízmentesítjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot Silica H-n kromatografáljuk, eluensként DCM-et, majd DCM/MeOH elegyet (-> térfogatarány: 95 : 5) alkalmazva. A kapott terméket DCM-ben felvesszük, majd sósavas éter adagolásával pH = 1 értékig savanyítjuk és ezt követően vákuum alkalmazásával bepároljuk. Éterből történő kristályosítás után 0,37 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 141 °C (bomlik).

6. példa

4-Hidroxi-4-feniI-l-{2-ri-benzoil-3-(3,4-diklór-fenil)-piperid-3-il-oxil-etil 1 -piperidin-hidroklorid

370 mg, az 5. példa e) lépésében kapott l-benzoil-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metánszulfonil-oxi-etil)-piperidint elkeverünk 350 mg 4-fenil-4-hidroxi-piperidinnel és 1 ml DMF-fel, majd a kapott reakcióelegyet

2,5 órán át 70 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot In nátrium-hidroxid-oldattal, majd telített NaCl-oldattal mossuk, MgSO₄-en vízmentesítjük, majd

- 102vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot Silica H-n kromatografáljuk, eluensként DCM-et, majd DCM/MeOH elegyet alkalmazva. A kapott terméket DCM-ben felvesszük, sósavas éterrel pH = 1 értékig savanyítjuk. Az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk. Éterből történő kristályosítás után 0,37 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 206 °C.

7. példa

4-Fenil-4-propionil-oxi-l-{2-|T-benzotI-3-(3,4-diklór-fenil)-piperíd-3-iI-oxij-etil} -piperidin-hidroklorid-hemihidrát

270 mg, a 6. példában kapott vegyületet feloldunk 5 ml diklór-metánban, majd az oldathoz állandó keverés közben 0,1 ml propionil-kloridot adunk. 15 perc eltelte után a reakcióelegyet vízzel és 10 tömeg%-os Na₂CO₃-oldattal mossuk, majd a szen es fázist MgSO₄-en vízmentesítjük, és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot Silica H-n kromatografáljuk, eluensként DCM-et, majd DCM/MeOH elegyet (-> térfogatarány: 97 : 3) alkalmazva. A kapott terméket DCM-ben felvesszük, majd sósavas éter adagolásával pH = 1 értékig savanyítjuk és vákuum alkalmazásával bepároljuk. Éterből történő kristályosítás után 0,205 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 152 °C.

8. példa

4-Fenil-l-{2-ri-(3,4-diklór-feniD-2-rN-metil-N-(3-izopropoxi-benziI-karbonil)-aminol-etoxil-etil}-kinuklidimum-metánszulfonát

a) N-Metil-2-(3,4-diklór-fenil)-2-hidroxi-etán-amin-hidroklorid

26,5 g 3. előállítási példában kapott vegyületet és 300 ml metanolt tartalmazó oldatba 20 ml sósavas étert adagolunk, majd a kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. Acetonból történő kristályosítás után

19,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 193 °C.

• · · · · • ·

- 103b) N-Metil-N-(terc-butoxi)-karbonil-2-(3,4-diklór-fenil)-2-hidroxi-etán-amin g a) lépésében kapott vegyületet és 100 ml vizet tartalmazó 2,9 g nátrium-hidroxidot, majd 100 ml dioxánt adunk. A reakcióelegybe ezután 5 ml trietil-amint, majd 17 g di(terc-butil)-dikarbonátot adunk, és a kapott reakcióelegyet 1 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítjük. A dioxánt vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a vizes maradékot éténél extraháljuk.

Az éteres extraktumot pH = 2 pufferoldattal, vízzel, majd 10 tömeg%-os Na₂C0₃-oldattal mossuk, ezt követően MgSO₄-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Pentánból történő kristályosítás után 21,07 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 88 °C.

c) N-Metil-N-(terc-butoxi)-karbonil-2-(3,4-diklór-fenil)-2-12-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-etoxil-etán-amin

150 ml fentiekben kapott vegyületet és 150 ml DMF-et tartalmazó oldatba kis adagokban 4,5 g nátrium-hidridet (60 tömeg%-os, olajos diszperzió) adagolunk, és a kapott reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten, 5 percen át tartjuk. A reakcióelegybe ezután 18 ml 2-(2-bróm-etoxi)-tetrahidropiránt adunk, majd az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet jég és pH = 2 pufferoldat elegyébe öntjük, majd éténél extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel és 10 tömeg%-os Na₂CO₃-oldattal mossuk, majd MgSO₄-en vízmentesítjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk.

A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként heptánt, heptán/AcOEt elegyet (-a térfogatarány: 75 : 25) alkalmazva. 17,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

d) N-Metil-2-(3,4-diklór-fenil)-2-(2-hidroxi-etoxi)-etán-amin-hidroklorid

7,7 g, fenti c) lépésben kapott vegyületet és 50 ml metanolt tartalmazó oldatba 25 ml koncentrált hidrogén-kloridot adunk, majd a kapott reakció• · · · ·

- 104elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. Acetonból történő kristályosítás után 4,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 185 °C.

e) N-Metil-N-(3-izopropoxi-benzil-karboniD-2-(3,4-diklór-fenil)-2-(2-hidroxi-etoxi)-etán-amin

1,0 g, fenti d) lépésben kapott vegyületet és 20 ml diklór-metánt tartalmazó oldatba egymás után 1,2 ml trietil-amint, 670 mg 3-izopropoxi-fenil-ecetsavat és 1,75 g BOP-t adunk. 10 perc eltelte után az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékot éterben felvesszük. Az éteres oldatot egymás után vízzel, kétszer In sósavoldattal, majd vízzel és In nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A maradékot magnézium-szulfáton vízmentesítjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

f) N-Metil-N-(3-izopropoxi-benzil-karbonií)-2-(3,4-diklór-fenil)-2-(2-metánszulfonil-oxi-etoxi)-etán-amin

1,3 g, fenti e) lépésben kapott vegyületet és 20 ml DCM-et tartalmazó oldatba 0,54 ml trietil-amint adunk, majd a kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegybe ezután 0,3 ml mezil-kloridot csepegtetünk és a kapott elegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot éterrel extraháljuk, majd az éteres extraktumot vízzel és 10 tömeg%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

g) 4-Fenil-l-{2-fT-(3,4-diklór-fenil)-2-fN-metil-N-(3-izopropoxi-benzil-karbonil)-aminol-etoxi1 -etill-kinuklidinium-metánszulfonát

1,5 g, fenti f) lépésben kapott vegyületet, 0,83 g 4-fenil-kinuklidint és

0,7 ml DMF-et tartalmazó reakcióelegyet 90 °C hőmérsékleten, 1 óra 15

- 105 percen át melegítünk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd acetonnal hígítjuk, és a kristályosodás elindulásáig kevertetjük. 1,56 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 175 °C.

9. példa

4-Hidroxi-4-fenil-l-f 2-11-(3,4-diklór-feniI)-2-fN-metil-N-benzil-oxi-karbonil-amino)-etoxi1-etil-)-piperídin-hidroklorid

a) N-Metil-N-(terc-butoxi)-karbonil-2-(3,4-diklór-fenil)-2-(2-hidroxi-etoxD-etán-amin g, 8. példa c) lépésében kapott vegyületet és 100 ml metanolt tartalmazó oldathoz 0,56 g piridinium-p-toluolszulfonátot adunk, majd a kapott reakcióelegyet 1 óra 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot éterben felvesszük. Az éteres oldatot vízzel és pH - 2 értékű pufferoldattal mossuk, majd MgSO₄-en vízmentesítjük, és ezt követően vákuum alkalmazásával bepároljuk. 8,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

b) N-Metil-N-(terc-butoxi)-karbonil-2-(3,4-diklór-feniD-2-(2-metánszulfonil-oxi-etoxH-etán-amin

8,2 g, fenti a) lépésben kapott vegyületet és 100 ml DCM-et tartalmazó oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtünk, és 3,8 ml trietil-amint, majd 2,1 ml metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 15 percen át kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük. Az éteres oldatot kétszer vízzel és 10 tömeg%-os Na₂CO₃-oldattal mossuk, majd MgSO₄-en vízmentesítjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. 9,76 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

- 106 c) 4-Hidroxi-4-fenil-1-12-11 -(3,4-diklór-fenil)-2-(N-metil-N-terc-butoxi-karbonil-amino)-etoxi1-etil [-piperidin 5 g, fenti b) lépésben kapott vegyületet, 4,5 g 4-hidroxi-4-fenil-piperidint és 10 ml DMF-et tartalmazó reakcióelegyet 70 °C hőmérsékleten, 2 órán át melegítünk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd AcOEt-vel extraháljuk. Az extraktumot In nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel, majd telített NaCl-oldattal mossuk és ezt követően MgSO₄-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 5,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

d) 4-Hidroxi-4-fenil-1 -{2-11 -(3,4-diklór-fenil)-2-(N-metil-amino)-etoxil-etil [ -piperidin-dihidroklorid

5,8 g, fenti c) lépésben kapott vegyületet és 30 ml metanolt tartalmazó oldat 10 ml koncentrált hidrogén-kloridot adunk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot minimális mennyiségű metanolban feloldjuk és az oldatot éterbe öntjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk, majd vákuum alkalmazásával vízmentesítjük. 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 202 °C.

e) 4-Hidroxi-4-fenil-1 - {2-[ 1 -(3,4-diklór-fenil)-2-fN-metil-N-benzil-oxi-karbonil-amino)-etoxil-etil[ -piperidin-hidroklorid 1 g, fenti d) lépésben kapott vegyületet és 20 ml DCM-et tartalmazó oldathoz 0,9 ml trietil-amint adunk, majd a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük és 0,3 ml benzil-klór-formiátot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet kétszer vízzel mossuk, MgSO₄-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot Silica H-n kromatografáljuk, eluensként DCM-et, majd DCM/MeOH elegyet (—» térfogatarány: 95 : 5) alkalmazva. A kapott terméket DCM-ben felvesszük, sósavas éterrel pH = 1 értékig savanyítjuk, madj a vákuum alkalmazásával bepároljuk. Diizopropil-éterből történő át- 107 kristályosítás után 1,1 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 146 °C.

10. példa

4-Fenil-4-propionil-oxi-l-{2-ri-(3,4-diklór-fenil)-2-(N-metil-N-bepzil-oxi-karbonil-amino)-etoxH-etil-}-piperidin-hidroklorid-hemihidrát

670 mg 9. példában kapott vegyületet feloldunk 10 ml diklór-metánban, majd keverés közben az oldathoz 0,2 ml trietil-amint és 0,2 ml propionil-kloridot adunk. 15 perc eltelte után a reakcióelegyet vízzel, majd 10 tömeg%-os Na₂C0₃-oldattal mossuk, a szerves fázist MgSO₄-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot Silica H-n kromatografáljuk, eluensként DCM-et, majd DCM/MeOH elegyet (-» térfogatarány: 97 : 3) alkalmazva. A kapott terméket DCM-ben felvesszük, hidrogén-kloriddal telített éterrel pH = 1 értékig savanyítjuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Pentánból történő átkristályosítás után 0,52 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 115 °C (bomlik).

11. példa

4-Acetamido-4-fenil-l-{2-íl-(3,4-diklór-fenil)-2-(N-metil-N-benzoil-amino)-etoxil-etil-)-piperidin-hidroklorid

a) 4-Acetamido-4-fenil-l-{2-[ 1 -(3,4-diklór-fenil)-2-(N-metil-N-terc-butoxi-karbonil-aminoj-etoxil -etil-1 -piperidin g 4-acetamido-4-fenil-piperidin-hidrokloridot és 6 ml vizet tartalmazó oldatba 5 ml koncentrált nátrium-hidroxidot adunk, majd a kapott reakcióelegyet háromszor DCM-mel extraháljuk és az extraktumot MgSO₄-en vízmentesítjük. A kapott oldathoz 4,7 g, a 9. példa b) lépésében előállított vegyületet adunk, majd a kapott reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékhoz 10 ml DMF-et adunk, majd a reakcióelegyet 70 °C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, majd AcOEt-vel extraháljuk. Az extraktumot In nátrium-hidroxid- 108-oldattal, vízzel, majd telített NaCl-oldattal mossuk, majd ezt követően MgSO₄-en vízmentesítjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. 6,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

b) 4-Acetamido-4-fenil-1 -{2-Γ1 -(3,4-diklór-fenil)-2-(N-metil-amino)-etoxil-etil-1 -piperidin-dihidroklorid 6 g, fenti a) lépésben kapott vegyületet és 30 ml metanolt tartalmazó oldathoz 10 ml koncentrált hidrogén-kloridot adunk, majd a kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot minimális mennyiségű metanolban feloldjuk, és a kapott oldatot éterbe öntjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, vákuum alkalmazásával vízmentesítjük. 6,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 195 °C (bomlik).

c) 4-Acetamido-4-fenil-1 -{2-[ 1 -(3,4-diklór-fenil)-2-(N-metil-N-benzoil-amino)-etoxil-etil-1 -piperidin-hidroklorid 0,5 g, a fenti b) lépésben kapott vegyületet és 10 ml DCM-et tartalmazó oldathoz 0,4 ml trietil-amint adunk, majd a kapott reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, és 0,11 ml benzoil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot AcOEt-vel extraháljuk. Az extraktumot vízzel, In nátrium-hidroxid-oldattal, majd telített NaCl-oldattal mossuk, ezt követően MgSO₄-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot Silica H-n kromatografáljuk, eluensként DCM-et, majd DCM/MeOH elegyet (-> térfogatarány: 95 : 5) alkalmazva. A terméket DCM-ben felvesszük, majd sósavas éter adagolásával pH = 1 értékig savanyítjuk. Az oldatot ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. Diizopropil-éterből történő átkristályosítás után 0,41 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 133 °C.

- 109 12. példa

4-Acetamido-4-fenil-l-{2-ri-(3_<4-diklór-fenil)-2-(N-metil-N-benzil-oxi-karbonil-amino)-etoxH-etil-}-piperídin-hidroklorid

0,5 g, a 11. példa b) lépésében kapott vegyületet és 10 ml DCM-et tartalmazó oldatba 0,41 ml trietil-amint adunk, majd a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 0,14 ml benzil-klór-formiátot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet ezután kétszer vízzel mossuk, majd MgSO₄-en vízmentesítjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot Silica H-n kromatografáljuk, eluensként DCM-et, majd DCM/MeOH elegyet (—> térfogatarány: 94 : 6) alkalmazva. A kapott terméket DCM-ben felvesszük, majd sósavas éterrel pH = 1 értékig savanyítjuk. Az oldatot ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. Diizopropil-éterből történő átkristályosí tás után 0,39 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 135 °C.

13. példa

4-Acetamido-4-fenil-l-f 2-ri-(3,4-diklór-fenil)-2-(N-metil-N-benzil-karbonD-amino)-etoxil-etil-}-piperidin-hidroklorid-hemihidrát

0,5 g 11. példa b) lépésében kapott vegyületet, 0,127 g fenil-ecetsavat és 10 ml DCM-et tartalmazó elegyhez 0,46 ml trietil-amint adunk. A kapott reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot AcOEt-ben felvesszük. Az oldatot vízzel, In nátrium-hidroxid-oldattal és telített NaCI-oldattal mossuk, majd MgSO₄-en vízmentesítjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot Silica H-n kromatografáljuk, eluensként DCM-et, majd DCM/MeOH elegyet (—» térfogatarány: 94 : 6) alkalmazva. A kapott terméket DCM-ben felvesszük, majd sósavas éter alkalmazásával pH = 1 értékig savanyítjuk. Az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk. Diizopropil-éterből történő átkristályosítás után 0,42 g hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 125 °C.

-11014. példa

4-Benzil-l-(2-í3-(3,4-diklór-fenil)-l-(3-izopropoxi-benzil-karbonil)-piperid-3-il-oxil-etil-l-kinuklidinium-klorid-monohidrát

0,33 g, a 3. példa f) lépésében kapott vegyületet, 0,2 g 4-benzil-kinuklidint és 1 ml DMF-et tartalmazó reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten, 3 órán át melegítünk. Lehűtés után a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd DCM-mel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, kétszer In sósavoldattal és kétszer telített NaCl-oldattal mossuk, majd MgSO₄-en vízmentesítjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 110 °C.

15. példa

4-Fenil-l-{2-FN-metil-N-{ l-(3,4-diklór-feniI)-2-rN’-metil-N’-(3-izopropoxi-benzil-karboníp-aminol-etil I -aminol-etil 1 -kinuklidinium-klorid-hidroklorid-dihidrát

a) N-Metil-2-(3,4-diklór-fenil)-2-rN’-metil-N’-(2-hidroxi-etil)-amino1-etil-amin-dihidroklorid g 4. előállítási példában kapott vegyületet és 100 ml metanolt tartalmazó oldathoz 20 ml hidrogén-kloridot adunk, majd a kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. Acetonból történő kristályosítás után 5,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 210 °C (bomlik).

b) N-Metil-N-(3-izopropoxi-benzil-karbonil)-2-(3,4-diklór-fenil)-2-rN’-metil-N’-(2-hidroxi-etil)-aminol-etil-amin

0,6 g, a fenti a) lépésben kapott vegyületet és 20 ml DCM-et tartalmazó oldatba egymás után 0,35 g 3-izopropoxi-fenil-ecetsavat, 0,85 ml trietil-amint és 0,9 g BOP-t adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot AcOEt-vel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, In

nátrium-hidroxid-oldattal és telített NaCl-oldattal mossuk, majd MgSO₄-en vízmentesítjük és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot Silica H-n kromatografáljuk, eluensként DCM-et, majd DCM/MeOH elegyet (-> térfogatarány: 98 : 2) alkalmazva. 0,51 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit közvetlenül felhasználunk.

c) N-Metil-N-(3-izopropoxi-benzil-karbonil)-2-(3,4-diklór-fenil)-2-rN’-inetil-N^,-(2-inetánszulfonil-oxi-etil)-aminol-etil-arnin

0,51 g, az előző b) lépésben kapott vegyületet, 0,19 ml trietil-amint és 10 ml DCM-et tartalmazó oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtünk, majd 0,1 ml metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot AcOEt-vel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített Na₂CO₃-oldattal mossuk, majd MgSO₄-en vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit közvetlenül felhasználunk.

d) 4-Fenil-l-(2-lN-metil-N-{ l-(3,4-diklÓΓ-feniD-2-ΓN’-metil-N^,-(3-izopropoxi-benzil-karbonil)-aminol -etil } -amino] -etil} -kinuklidinium-klorid-hidroklorid-dihidrát

0,6 g, a fenti c) lépésben kapott vegyületet, 0,36 g 4-fenil-kinuklidint és 1 ml DMF-et tartalmazó reakcióelegyet 90 °C hőmérsékleten 30 percen át melegítünk. Lehűtés után a reakcióelegyet éterbe öntjük, az oldószert dekantáljuk és a maradék gumiszerű anyagot DCM-ben feloldjuk. A diklór-metános fázist háromszor In sósavoldattal mossuk, majd a szerves fázist telített NaCl-oldattal elkeverjük. A képződött kristályos anyagot sajtoljuk, majd vízzel és éténél mossuk. Vízmentesítés után 0,46 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 225 °C (bomlik).

16. példa

4-Acetamido-4-fenil-l-[2-{N-metil-N-[l-(3,4-diklór-fenil)-2-(N’-benzoil-N*-metil-amino)-etin-amino)-etill-piperidin-dihidroklorid-hemihidrát • ··» • · · · · · · ·· ·· ·· ·

- 112a) N-(terc-Butoxi-karbonil)-N-inetil-2-(3,4-diklór-fenil)-2-rN^,-metil-N^,-(2-hidroxi-etil)-amino1-etil-amin g 15. példa a) lépésében kapott vegyületet és 20 ml vizet tartalmazó oldathoz 1 g nátrium-hidroxid pelletet, majd 40 ml dioxánt és 2,8 g di(terc-butil)-dikarbonátot adunk és a kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A dioxánt vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd MgSO₄-en vízmentesítjük és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként heptánt, majd gradiens elúcióval heptán/AcOEt elegyet (-> térfogatarány: 20 : 80) alkalmazva. 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit közvetlenül felhasználunk.

b) N-(terc-Butoxi-karbonil)-N-metil-2-(3,4-diklór-fenil)-2-rN’-metil-N^,-(2-metánszulfonil-oxi-etil)-aminol-etil-amin

2,4 g, a fenti a) lépésben kapott vegyületet és 30 ml DCM-et tartalmazó oldatot -10 °C hőmérsékletre hűtünk, majd az oldathoz 1,1 ml trietil-amint, majd 0,6 ml metánszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített Na₂CO₃-oldattal mossuk, majd MgSO₄-en vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában, amit közvetlenül felhasználunk.

c) 4-Acetamido-4-fenil-l-r2-lN-metil-N-ll-(3,4-diklór-fenil)-2-(N’-terc-butoxi-karbonil-N’-metil-amino)-etil1-amino}-etill-piperidin

2,6 g, az előző b) lépésben kapott vegyületet, 5 g 4-acetamido-4-fenil-piperidin-p-toluolszulfonátot, 4,4 g kálium-karbonátot és 50 ml acetonitrilt tartalmazó reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten, 2 órán át melegítünk. A reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot AcOEt- 113 -vei extraháljuk. A szerves fázist vízzel, In nátrium-hidroxid-oldattal és telített NaCl-oldattal mossuk, majd MgSO₄-en vízmentesítjük és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot Silica H-n kromatografáljuk, eluensként DCM-et, majd DCM/MeOH elegyet (—> térfogatarány: 90 : 10) alkalmazva. 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit közvetlenül felhasználunk.

d) 4-Acetamido-4-fenil-l-12-í N-metil-N-í 1-(3,4-diklór-fenil)-2-(metil-amino)-etill-amino}-etill-piperidin-trihidroklorid

3,1 g, fenti c) lépésben kapott vegyületet és 15 ml metanolt tartalmazó oldathoz 10 ml koncentrált sósavoldatot adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot EtOH/toluol elegyben felveszszük, és a kapott reakcióelegyet ismét vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot acetonban felvesszük és a kristályosodás megindulásáig az oldatot keverjük. A kristályos terméket kisajtoljuk és vízmentesítjük. 3 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 210 °C (bomlik).

e) 4-Acetamido-4-fenil-1-12-1 N-metil-N-í 1 -(3,4-diklór-fenil)-2-(N’-benzoil-N’-metil-aminoj-etill-aminol-etill-piperidin-dihidroklorid-hemihidrát

0,6 g, az előző d) lépésben kapott vegyületet és 20 ml DCM-et tartalmazó oldathoz 0,62 ml trietil-amint adunk, majd 0,12 ml benzoil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot AcOEt-vel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, In nátrium-hidroxid-oldattal, majd telített NaCl-oldattal mossuk, majd MgSO₄-en vízmentesítjük és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot Silica H-n kromatografáljuk, eluensként DCM-et, majd DCM/MeOH elegyet (-> térfogatarány: 90 : 10) alkalmazva. A kapott terméket DCM-ben feloldjuk, majd sósavas éter adagolásával pH = 1 értékig savanyítjuk.

« · • «

- 114Az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk. Aceton/éter elegyéből történő átkristályosítás után 0,59 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 185 °C (bomlik).

17. példa

4-Acetamido-4-fenil-l-[2-(N-metil-N-ri-(3,4-diklór-fenil)-2-FN’-(benzil-karboniQ-N’-metil-aminoj-etill-aminol-etill-piperidin-dihidroklorid-hemihidrát

0,6 g, a 16. példa d) lépésében kapott vegyületet és 20 ml DCM-et tartalmazó oldathoz 0,65 ml trietil-amint, 0,14 g fenil-ecetsavat, majd 0,54 g BOP-t adunk és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot AcOEt-vel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, In nátrium-hidroxid-oldattal és telített NaCl-oldattal mossuk, majd MgSO₄-en vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot Silica H-n kromatografáljuk, eluensként DCM-et, majd gradiens elúcióval DCM/MeOH elegyet (—» térfogatarány: 90 : 10) alkalmazva. A terméket DCM-ben feloldjuk és sósavas éter adagolásával pH = 1 értékig savanyítjuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Éterből történő átkristályosítás után 0,54 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 180 °C (bomlik).

18. példa

4-Acetamido-4-fenH-l-12-{N-metil-N-ll-(3,4-diklór-fenil)-2-FN’-(benziI-oxi-karbonil)-N’-metil-aminol-etil1-amino}-etiH-piperídin-dihidroklorid

0,6 g, a 16. példa d) lépésében kapott vegyületet és 20 ml DCM-et tartalmazó oldathoz 0,62 ml trietil-amint, majd 0,15 ml benzil-klór-formiátot adunk. A kapott reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot AcOEt-vel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és In nátrium• · • · 9 9 • 9 9

- 115-hidroxid-oldattal mossuk, majd MgSO₄-en vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot Silica H-n kromatografáljuk, eluensként DCM-et, majd gradiens elúcióval DCM/MeOH elegyet (-> térfogatarány: 90 : 10) alkalmazva. A terméket DCM-ben feloldjuk, sósavas éterrel pH = 1 értékig savanyítjuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Éterből történő átkristályosítás után 0,57 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 164 °C (bomlik).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK L. Az (I) általános képletű vegyületek és ezek ásványi vagy szerves savakkal kialakított sói, ahol a képletben W, jelentése oxigénatom vagy -NR- általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport; in értéke 2 vagy 3; Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, ω-(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, co-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-(1-4 szénatomos alkil)-tio-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(2-4 szénatomos alkilén)-, o>-karboxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-(2-4 szénatomos alkilén)-, co-benzoil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, co-benzil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, a>-formil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-R5NHCOO-(2-4 szénatomos alkilén)-, o-R6R7NCO-(2-4 szénatomos alkilén)-, w-RsR9N-(2-4 szénatomos alkilén)-, ro-R10CONRn-(2-4 szénatomos alkilén)-, cű-R12OCONR,,-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-R^^NCONRjj-^Y szénatomos alkilén)-, co-R13S02NRir(2-4 szénatomos alkilén)- vagy co-ciano-(l-3 szénatomos alkilén)-csoport; vagy Rj és R2 együtt -(CH2)n-CQ- általános képletű csoportot képez, ahol Q jelentése H2 vagy O és n értéke 1, 2 vagy 3; T jelentése -CH2- vagy (a) vagy (b) képletű csoport vagy (c) általános képletű csoport, ahol - 117R4 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy T jelentése -CH2-, ha Q jelentése oxigénatom és T jelentése (a) vagy (b) képletű csoport vagy (c) általános képletű csoport, ha Q jelentése hidrogénatom; A jelentése közvetlen kötés, -(CH2)t- általános képletű csoport - ahol t értéke 1, 2 vagy 3; vagy -CH=CH-; Z jelentése adott esetben szubsztituált mono-, di- vagy triciklusos, aromás vagy heteroaromás csoport; Ar jelentése fenilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált egy szubsztituenssel, ami a következő lehet: halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil- és metilén-dioxi-csoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek; tienilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált; benzo-tienil-csoport, ami szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált; naftilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált; indolilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy N-szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal; imidazolilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált; piridilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált; vagy bifenilcsoport; Rs jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport; és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; R7 jelenthet 3-7 szénatomos cikloalkil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-metil-, fenil- vagy benzilcsoportot is; vagy R6 és R7 együtt a kapcsolódó nitrogénatommal egy heterociklusos csoportot képez, amely heterociklusos csoport lehet: azetidin-, pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiomorfolin-, perhidroazepin- és • ♦ ·. : • · · · · · • ·· · - 118piperazincsoport, amely csoportok lehetnek szubsztituálatlanok vagy a 4-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáltak; R8 és Rt, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; R9 jelenthet (3-7 szénatomos cikloalkil)-metil- vagy benzilcsoportot is; R10 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, vinil-, fenil-, benzil-, piridil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több metilcsoporttal szubsztituált; Rn jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; R12 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; R13 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport; aminocsoport, ami szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; vagy fenilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált egy szubsztituenssel, ami a következő lehet: halogénatom, 1 -7 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxil-,

1) ^eSY (XXXIV) általános képletű vegyületet, ahol a képletben m, R, Ar és R, jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos, R’₂ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, ω-(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkilén)-, o-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-(1-4 szénatomos alkil)-tio-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-karboxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-(2-4 szénatomos alkilén)-, <o-R₆R₇NCO-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, ahol R₆ és R₇ jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletnél megadottakkal azonos, vagy w-ciano-(l-3 szénatomos alkilén)-csoport; vagy R, és R’₂együtt -(CH₂)_n-CQ- általános képletű csoportot képez, ahol n értéke 1, 2 vagy 3 és Q jelentése H₂, és E₃ jelentése O-védőcsoport, előnyösen tetrahidropirán-2-il-csoport, kezelünk • « ,( r -151- egy (III) általános képletű halogénezett származékkal, ahol a képletben Hal jelentése halogénatom és A és Z jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletnél megadottakkal azonos, ha R, és R₂ jelentése különálló, és ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek képletében T jelentése -CH₂-; vagy

- egy (IHa) általános képletű sav funkciós származékával, ahol a képletben A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és ha célunk olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek képletében T jelentése -CO-; vagy

- egy (Hlb) általános képletű klór-formiáttal, ahol a képletben A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek képletében T jelentése -COO-; vagy

- egy (IHc) általános képletű izocianáttal, ahol a képletben A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek képletében T jelentése -CO-NR^általános képletű csoport, ahol R₄ jelentése hidrogénatom; vagy

2) kívánt esetben, ha R’₂ jelentése (ű-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, a hidroxilcsoportot védjük, vagy adott esetben R’₂ szubsztituenst R”₂ szubsztituenssé konvertáljuk, és ily módon olyan (XXXVbis) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol a képletben E₃, m, R, R_b Ar, T, A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos és R”₂ jelentése ω-(1-4 szén- 152atomos alkil)-karbonil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, o)-benzoil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, m-benzil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-formil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, (ű-R₅NHCOO-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-R₈R₉N-(2-4 szénatomos alkilén)-, ö)-Ri₀CONR_h-(2-4 szénatomos alkilén)-, (o-R₁₂OCONR, ,-(2-4 szénatomos alkilén)-, (n-R₍,R₇NCONR, ,-(2-4 szénatomos alkilén)- vagy co-R₁₃S0₂NR, ,-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, ahol R₅-R₁₃ jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletnél megadottakkal azonos;

3) a (XXXV) vagy (XXXVbis) általános képletű vegyületekből az E₃védőcsoportot szelektíven elimináljuk egy savval való reakcióval, és ily módon (XXXVI) általános képletű vegyületeket kapunk;

4) kívánt esetben egy (XXXIV) általános képletű vegyületből az E₃védőcsoportot elimináljuk egy savval való reakcióval, és ily módon olyan (XXXVII) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében m, R, Ar, R, és R’₂ jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és ezután egy kapott (XXXVH) általános képletű vegyületet egy, a 9. igénypontban definiált (ΠΙ), (IHa), (Illb), (IHc) vagy (üld) általános képletű vegyülettel kezelünk, és ily módon olyan (XXXVHI) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében m, R, Ar, T, A, Z, R, és R’₂ jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;

5) egy (XXXVI) vagy (XXXVIII) általános képletű vegyületet, amelyben ha R₂ vagy R’₂ jelentése co-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, a hidroxilcsoport védett, vagy ha R₂ jelentése (ö-R₈R₉N-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, ahol R₈ jelentése hidrogénatom és Rt, jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, az amincsoport védett, egy a 12. igénypontban definiált (XXIX) általános képletű vegyülettel kezelünk, és ily módon (XXXEX) általános képletű vegyületeket kapunk;

c

- 1536) egy kapott szulfonátot a fentiekben egy, a 8. igénypontban definiált (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) vagy (Xh) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; és

7) - abban az esetben, ha (Xa), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf) vagy (Xg) általános képletű amint vagy (Xh) általános képletű vegyületet alkalmaztunk és kívánt esetben a hidroxil- vagy amino-védőcsoportot eltávolítottuk vagy adott esetben Y” szubsztituenst Y’ szubsztituenssé konvertáltuk, egy 6) lépésben kapott terméket adott esetben egy ásványi savval vagy szerves savval sójává alakítjuk; vagy

- abban az esetben, ha (Xb) általános képletű ciklusos, tercier amint alkalmaztunk, a 6) lépésben kapott terméket izoláljuk vagy adott esetben a kapott kvaterner só szulfonát anionját egy másik, gyógyszerészetileg elfogadható anionnal kicseréljük.

14. A 13. igénypont szerinti eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B jelentése B’, azaz az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületnél definiált B₂, B₃, b₄, b₅, b₆, b₇ vagy B₈ csoportok egyike, azzal jellemezve, hogy

Γ) az E₃ O-védőcsoportot a (XXXIV) általános képletű vegyületekből eltávolítjuk, a 13. igénypontban definiált (XXXVII) általános képletű vegyületek előállítására;

2’) a (XXXVII) általános képletű vegyületek amincsoportját védjük egy oldószerben, előnyösen dioxánban, előnyösen di(terc-butil)-dikarbonáttal (Boc₂O) történő reakcióval, és ily módon (XXXX) általános képletű vegyületeket kapunk;

3’) kívánt esetben, ha egy (XXXIV) általános képletű vegyületben

R’₂ jelentése co-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, az aminocsopor• «

- 154tót védjük, amint azt a 2’) lépésben jeleztük, majd ezt követően a hidroxilcsoportot védjük, vagy az R’₂ csoportot adott esetben R”₂ csoporttá alakítjuk (XXXXI) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben m, R, E₃, R, és Ar jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és R”₂ jelentése ω-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-benzoil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, co-benzil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, «-formil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, (ö-R₅NHCOO-(2-4 szénatomos alkilén)-, íű-R₈Rí,N-(2-4 szénatomos alkilén)-, cn-R₁₀CONR,,-(2-4 szénatomos alkilén)-, <o-R,₂OCONR,,-(2-4 szénatomos alkilén)-, q-R₆R₇NCONR₁ ,-(2-4 szénatomos alkilén)- vagy cö-R,₃SO₂NR,,-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, ahol R₅-R,₃ az 1. igénypontban az (I) általános képieméi megadottakkal azonos, majd az E₃ védőcsoportot szelektíven elimináljuk savas hidrolízissel (XXXXbis) általános képletű vegyületek előállítására;

4’) a (XXXX) vagy (XXXXbis) általános képletű vegyületeket, melyekben ha R’₂ jelentése (ü-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, a hidroxilcsoport védett, vagy ha R”₂ jelentése co-R_gR₉N-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, ahol R₈ jelentése hidrogénatom és Rí, jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, az amincsoport védett, egy a 12. igénypontban definiált (XXIX) általános képletű vegyülettel kezeljük, és ily módon (ΧΧΧΧΠ) általános képletű szulfonátot kapunk;

5’) a (ΧΧΧΧΠ) általános képletű vegyületeket egy a 8. igénypontban meghatározott (Xa), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) vagy (Xh) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk és Y” szubsztituenst adott esetben Y’ szubsztituenssé konvertáljuk, és ily módon (ΧΧΧΧΙΠ) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében B’ jelentése a fentiekben meghatározott B₂, B₃, B₄, B₅, B₆, B₇ vagy B₈ csoport;

-(. 4

- 155 6’) a (XXXXIII) általános képletű vegyületek N-védőcsoportját eltávolítjuk erős savas közeggel, előnyösen HCl-lel történő kezeléssel és ily módon (XXXXIV) általános képletű vegyületeket kapunk;

7’) egy (XXXXIV) általános képletű vegyületet reagáltatunk

- egy (ΙΠ) általános képletű halogénezett származékkal, ahol a képletben Hal jelentése halogénatom és A és Z jelentése a fentiekben az 1. igénypontban az (I) általános képletnél megadottakkal azonos, ha Rj és R₂ jelentése különálló, és ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelynek képletében T jelentése -CH₂-; vagy

- egy (EHa) általános képletű sav funkciós származékával, ahol a képletben A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek képletében T jelentése -CO-; vagy

- egy (Illb) általános képletű klór-formiáttal, ahol a képletben A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek képletében T jelentése -COO-; vagy

8’) kívánt esetben a hidroxil- vagy amino-védőcsoportok eltávolítása után vagy adott esetben az Y” szubsztituens Y’ szubsztituenssé történő, át- (

- 156alakításával a 7’) lépésben kapott terméket adott esetben egy ásványi vagy szerves savval sójává alakítjuk.

15. A (XXXXV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

V! jelentése hidrogénatom, O-védőcsoport, előnyösen tetrahidropirán-2-il-csoport, vagy G-SO₂ általános képletű csoport, ahol

G jelentése metil-, fenil-, tolil- vagy trifluor-metil-csoport; és V₂ jelentése hidrogénatom, N-védőcsoport, előnyösen terc-butoxi-karbonil-csoport, vagy T-A-Z általános képletű csoport, ahol

T, A és Z jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos.

16. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületetet tartalmaznak.

17. A 16. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények dózisegység formában, amelyekben a hatóanyag legalább egy gyógyszerészeti hordozóanyaggal van elkeverve.

18. A 17. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek

0,5-1000 mg hatóanyagot tartalmaznak.

19. A 17. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek

1) egy (XXX) általános képletű vegyületet, ahol a képletben m, R és Árjelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos, és E₃ jelentése O-védőcsoport, előnyösen tetrahidropirán-2-il-csoport, egy (ΠΙ) általános képletű halogénezett származékkal, ahol a képletben Hal jelentése halogénatom és A és Z jelentése az 1. igénypontban az (í) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos, ha célunk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyek képletében T jelentése -CH₂-, egy bázis, mint például nátrium-hidrid vagy kálium-terc-butilát jelenlétében kezelünk (XXXI) általános képletű vegyület kialakítására;

2) az E₃ védőcsoportot egy savval való kezeléssel elimináljuk;

4) egy kapott (XXXHI) általános képletű szulfonátot egy, a 8. igénypontban definiált (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) vagy (Xh) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; és

5) - abban az esetben, ahol (Xa), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf) vagy (Xg) általános képletű ciklusos, szekunder amint vagy (Xh) általános képletű vegyületet alkalmaztunk, és kívánt esetben a hidroxil- vagy amino-védőcsoportot eltávolítottuk, vagy adott esetben Y” szubsztituenst Y’ szubsztituenssé ala-

Í ,* I

- 150 kítottuk, adott esetben egy 4) lépésben kapott terméket egy ásványi vagy szerves savval sójává alakítunk; vagy

- abban az esetben, ha (Xb) általános képletű ciklusos, tercier amint alkalmaztunk, a 4) lépésben kapott terméket izoláljuk, vagy adott esetben a kapott kvaterner só szulfonát anionját egy másik, gyógyszerészetileg elfogadható anionnal kicseréljük.

13. Eljárás az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, és R₂ együtt -(CH₂)_n-CQ- általános képletű csoportot képez, ahol Q jelentése H₂ és n értéke 1, 2 vagy 3; vagy R, és R₂ jelentése különálló és az 1. igénypontban az (I) általános képletnél meghatározottakkal azonos, W, jelentése -NR- és B jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos, azzal jellemezve, hogy

1. igénypontban az (I) általános képletnél megadottakkal azonos;

3”) egy kapott (ΧΧΙΠ) vagy (XXHIbis) általános képletű vegyületből az E, védőcsoportot elimináljuk egy savval történő reakcióval, (XXIV) általános képletű vegyületek kialakítására;

y

- 1484”) egy kapott (XXIV) általános képletű vegyületet, ahol ha R₂ jelentése Cü-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, a hidroxilcsoportot védjük, vagy ha R₂ jelentése cú-R₈R₉N-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, ahol R₈ jelentése hidrogénatom és R₉ jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és az amincsoport védett, egy (VI) általános képletű vegyülettel kezelünk, ahol E₂ jelentése O-védőcsoport, előnyösen tetrahidropirán-2-il-csoport, kezelünk, és ily módon (XXV) általános képletű vegyületeket kapjuk;

6”) egy kapott (XXVI) általános képletű vegyületet, ahol ha R₂ jelentése co-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, a hidroxilcsoport védett, vagy ha R₂ jelentése ω^₈^Ν-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, ahol R₈jelentése hidrogénatom és R₉ jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, az amincsoport védett, egy (XXIX) általános képletű, 8. igénypontban meghatározott vegyülettel kezelünk (XXVII) általános képletű vegyületek előállítására;

7”) egy kapott (XXVII) általános képletű vegyületet egy 8. igénypontban meghatározott (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) vagy (Xh) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk; és

- abban az esetben, ha (Xb) általános képletű ciklusos, tercier amint alkalmaztunk, és kívánt esetben a hidroxil- vagy amino-védőcsoportokat eltávolítottuk, a 7”) lépésben kapott terméket izoláljuk, vagy a kapott τ ’ C - 149 kvaterner só szulfonát anionját adott esetben egy gyógyszerészetileg elfogadható anionnal kicseréljük.

12. Eljárás az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, és R₂ együtt -(CH₂)_n-CQ- általános képletű csoport, ahol Q jelentése oxigénatom, és Wj jelentése az (I) általános képletnél definiált -NR- általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy

1”) egy, a 9. igénypontban definiált (XI) általános képletű vegyületet egy, a 9. igénypontban definiált (ΙΠ), (Illa), (IITb) vagy (üld) általános képletű vegyülettel kezelünk, ily módon egy (XXIII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol E„ Ar, R_b R’₂, T, A és Z jelentése a 9. igénypontban megadottakkal azonos;

2”) kívánt esetben ha R’₂ jelentése tö-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, a hidroxilcsoportot védjük, vagy az R’₂ csoportot adott esetben R”₂ csoporttá konvertáljuk, ily módon egy (XXIUbis) általános képletű vegyületet kapunk, ahol E_b Ar, R_b T, A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és R”₂ jelentése ω-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, co-benzoil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, co-benzil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, <j)-formil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, cö-R₅NHCOO-(2-4 szénatomos alkilén)-, (ü-R_gR₉N-(2-4 szénatomos alkilén)-, ro-R₁₀CONRj _r(2-4 szénatomos alkilén)-, a)-R,₂OCONR, ,-(2-4 szénatomos alkilén)-, (ö-RJR₇NCONR, ,-(2-4 szénatomos alkilén)- vagy (0-R₁₃SO₂NR, ,-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, ahol R₅-R₁₃ jelentése az

1’) a 9. igénypontban definiált (XV) általános képletű vegyület E₂ védőcsoportját és N-védőcsoportját egyidejűleg elimináljuk, olyan körülmények között, hogy ha R₂ jelentése co-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, amelyben a hidroxilcsoport védett, ez a védőcsoport nem távozik el, vagy ha R₂ jelentése ü)-R_sR₉N-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, ahol R₈jelentése hidrogénatom, R₉ jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletnél megadottakkal azonos és az amincsoport védett, a védőcsoport f

φ'

- 146nem távozik el, egy erős savas közeggel, előnyösen HCl-lel történő kezeléssel, ily módon egy (XX) általános képletű vegyületet kapunk, ahol m, Ar, R, és R₂ jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos;

2’) egy kapott (XX) általános képletű vegyületet egy (III), (Illa), (inb), (IHc) vagy (IHd) általános képletű, 9. igénypontban definiált vegyülettel kezeljük (XXI) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben m, Ar, R„ R₂, T, A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;

3’) egy kapott (XXI) általános képletű vegyületet, ahol ha R₂ jelentése co-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, a hidroxilcsoport védett, vagy ha R₂ jelentése cú-R₈R₉N-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, ahol R₈ jelentése hidrogénatom, az amincsoport védett, kezeljük egy (XXIX) általános képletű, 8. igénypontban definiált vegyülettel, és ily módon egy (ΧΧΠ) általános képletű vegyületet kapunk;

4’) egy kapott (ΧΧΠ) általános képletű vegyületet egy (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) vagy (Xh) általános képletű, 8. igénypontban definiált vegyülettel reagáltatunk; és

- abban az esetben, ha (Xb) általános képletű ciklusos, tercier amint alkalmaztunk és a hidroxil- vagy amino-védőcsoportokat eltávolítottuk, a

4’) lépésben kapott terméket izoláljuk vagy a kapott kvaterner só szulfonált

- 147anionját adott esetben egy másik, gyógyszerészetileg elfogadható anionnal kicseréljük.

11. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében T jelentése -CO-NH- csoporttól eltérő, vagy -T-A- jelentése -CO-(CH₂)_t- általános képletű csoporttól eltérő, azzal jellemezve, hogy

1) egy (XI) általános képletű vegyületből, ahol a képletben R, és Ar jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos, R’₂jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, ω-(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkilén)-, co-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-(1-4 szénatomos alkil)-tio-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(2-4 szénatomos alkilén)-, co-karboxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-(2-4 szénatomos alkilén)-, co-R₆R₇NCO(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, ahol R₆ és R₇ jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletnél megadottakkal azonos, vagy o-ciano-(l-3 szénatomos alkilén)-csoport, vagy Rj és R’₂ együtt -(CH₂)_n-CQ- általános képletű csoportot képez, ahol n értéke 1, 2 vagy 3 és Q jelentése H₂, és E, jelentése O-védőcsoport, különösen tetrahidropirán-2-il-csoport, az E, O-védőcsoportot egy savval történő kezeléssel elimináljuk;

2) egy kapott (ΧΠ) általános képletű vegyület amincsoportját védjük, előnyösen di(terc-butil)-dikarbonát (Boc₂O) történő reakcióval egy oldószerben, előnyösen dioxánban, és ily módon egy (XIII) általános képletű vegyületet kapunk;

• · · « a

- 143 3) kívánt esetben, ha a (XI) általános képletű vegyületben R’₂ jelentése (o-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, az amincsoportot a 2) lépésben jelzett módon védjük, és ezt követően a hidroxilcsoportot védjük, vagy adott esetben az R’₂ csoportot R”₂ csoporttá alakítjuk (XIV) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben E_b R, és Ar jelentése a fentiekben megadottakkal azonos és R”₂ jelentése ω-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, (ú-benzoil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, (ö-benzil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, tü-formil-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-, cö-R₅NHCOO-(2-4 szénatomos alkilén)-, (j)-R_sR₉N-(2-4 szénatomos alkilén)-, ro-R,₀CONR, ,-(2-4 szénatomos alkilén)-, ω-R₁₂OCONR,,-(2-4 szénatomos alkilén)-, o-R_flR₇NCONR,,-(2-4 szénatomos alkilén)- vagy cü-R,₃SO₂NR,,-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, ahol R₅-R,₃ jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletnél megadottakkal azonos, és ezt követően az E, védőcsoportot szelektíven elimináljuk savas hidrolízissel, és ily módon (XlUbis) általános képletű vegyületet kapunk;

4) egy 2) vagy 3) lépésben kapott (ΧΠΙ) vagy (XlUbis) általános képletű vegyületet, ahol ha R’₂ jelentése co-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, a hidroxilcsoport védett, vagy ha R”₂ jelentése ü)-R₈R₉N-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, amelyben R₈ jelentése hidrogénatom, akkor az amincsoport védett, egy (VI) általános képletű vegyülettel, ahol E₂ jelentése O-védőcsoport, előnyösen tetrahidropirán-2-il-csoport, reagáltatjuk (XV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben E₂, m, Ar és R, jelentése a fentiekben megadottakkal azonos és R₂ jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos;

5) az E₂ védőcsoportot szelektíven elimináljuk, előnyösen ha E₂ jelentése tetrahidropirán-2-il-csoport, piridinium-paratoluolszulfonáttal történő reakcióval és ily módon egy (XVI) általános képletű vegyületet kapunk;

• · • · *···

- 1446) egy kapott (XVI) általános képletű vegyületet, ahol ha R₂ jelentése cö-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, a hidroxilcsoport védett, vagy ha R”₂ jelentése (ú-R₈R₉N-(2-4 szénatomos alkilén)-csoport, ahol R₈ jelentése hidrogénatom, az amincsoport védett, egy 8. igénypontban definiált (XXIX) általános képletű vegyülettel kezelünk, és ily módon egy (XVII) általános képletű szulfonátot kapunk;

7) egy kapott (XVII) általános képletű vegyületet egy 8. igénypontban definiált (Xa), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) vagy (Xh) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd ezt követően az Y”-t adott esetben Y’ szubsztituenssé konvertáljuk, és ily módon (XVIH) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol a képletben B’ jelentése a fentiekben az (I) általános képletű vegyületnél definiált B₂, B₃, B₄, B₅, B₆, B₇ vagy B₈ csoport;

8) egy kapott (XVEQ) általános képletű vegyület N-védőcsoportját eltávolítjuk egy erős savas közeggel, előnyösen HCl-lel történő kezeléssel, így egy (XIX) általános képletű vegyületet kapunk;

9) egy kapott (XIX) általános képletű vegyületet reagáltatunk

- egy (ΕΠ) általános képletű halogénezett származékkal, ahol a képletben Hal jelentése halogénatom és A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, ha Rj és R₂ jelentése különálló, és ha célunk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyben T jelentése -CH₂-; vagy

- egy (IHa) általános képletű sav funkciós származékával, ahol a képletben A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és ha célunk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyben T jelentése -CO-; vagy

- egy (Hlb) általános képletű klór-formiáttal, ahol a képletben A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, ha célunk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyben T jelentése -COO-; vagy • · · • ··· • · • ·

- 145 - egy (lile) általános képletű izocianáttal, ahol a képletben A és Z jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, ha célunk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyben T jelentése -CO-NR₄- általános képletű csoport, ahol R₄ jelentése hidrogénatom; vagy

10) miután kívánt esetben a hidroxil- vagy amino-védőcsoportokat eltávolítottuk vagy adott esetben Y” szubsztituenst Y’ szubsztituenssé konvertáltuk, adott esetben a 9) lépésben kapott terméket egy ásványi vagy szerves savval sójává alakítjuk.

10. Eljárás az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, és R₂ együtt -(CH₂)_n-CQ- általános képletű csoportot képez, ahol Q jelentése H₂ és n értéke 1, 2 vagy 3, vagy Rj és R₂ jelentése különálló és az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületnél definiáltakkal azonos, W, jelentése oxigénatom és B jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos, azzal jellemezve, hogy

1) egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol Ar jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos és Ej jelentése O-védőcsoport, előnyösen tetrahidropirán-2-il-csoport, egy (ΠΙ) általános képletű, halogénezett származékkal, ahol a képletben Hal jelentése halogénatom és A és Z jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos, kezelünk egy bázis jelenlétében, előnyösen nátrium-hidrid vagy kálium-terc-butilát jelenlétében, (IV) általános képletű vegyületek kialakítására;

2) az Ej védőcsoportot egy savval történő reakcióval elimináljuk;

3) egy kapott (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben E^ jelentése O-védőcsoport, mint például tetrahidropirán-2-il-csoport, Hal jelentése halogénatom és n értéke az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos, k

- 140 kezelünk (VII) általános képletű vegyületek kialakítására, ahol a képletben E₂, m, Ar, A és Z jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos;

4) az E₂ védőcsoportot egy savval történő reakcióval eltávolítjuk;

5) egy kapott (VIII) általános képletű vegyületet egy (XXIX) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben G jelentése metil-, fenil-, tolil- vagy trifluor-metil-csoport, kezelünk;

6) egy kapott (IX) általános képletű szulfonátot

- (d’) általános képletű csoport, ahol

Ar’ és x jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletnél megadottakkal azonos és

Y” jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületeknél definiált Y’ vagy Y’ prekurzora, és ha Y” hidroxilcsoportot vagy aminocsoportot tartalmaz, akkor ezek a csoportok védettek lehetnek; vagy

- (e) általános képletű csoport, ahol

Ar’ jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletnél megadottakkal azonos; vagy

- (f) általános képletű csoport, ahol

- (g) általános képletű csoport, ahol

Ar’ és W₂ jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletnél megadottakkal azonos; vagy

- egy (Xb) általános képletű, ciklusos, tercier aminnal; ahol a képletben p és R₃ jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos; vagy

- 141 - egy (Xc) általános képletű, ciklusos, szekunder aminnal, ahol a képletben J₂ jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos; vagy

- egy (Xd) általános képletű, ciklusos, szekunder aminnal, ahol a képletben J₃ jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos; vagy

- egy (Xe) általános képletű, ciklusos, szekunder aminnal, ahol a képletben W₄ jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos; vagy

- egy (Xf) általános képletű, ciklusos, szekunder aminnal, ahol a képletben W₆, W₇ és W₈ jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos; vagy

- egy (Xg) általános képletű, ciklusos, szekunder aminnal, ahol a képletben J₄ jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos; vagy

- egy (Xh) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben f, g, W₁₂, W₁₃, W₁₄, W₁₅ és W₁₆ jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos, reagáltatunk; és

7) - abban az esetben, ahol (Xa), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf) vagy (Xg) általános képletű, ciklusos, szekunder amint vagy (Xh) általános képletű vegyületet alkalmaztunk, miután kívánt esetben a hidroxil- vagy amino védőcsoportokat eltávolítottuk, vagy adott esetben Y” szubsztituenst Y’ szubsztituenssé konvertáltuk, adott esetben a 6) lépésben kapott terméket ásványi vagy szerves savval sóvá alakítjuk; vagy

- abban az esetben, ha (Xb) általános képletű, ciklusos, tercier amint alkalmaztunk, a 6) lépésben kapott terméket izoláljuk, vagy adott esetben a >' -142kapott kvaterner só szulfonát anionját egy másik, gyógyszerészetileg elfogadható anionnal kicseréljük.

9. Eljárás az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, és R₂ együtt -(CH₂)_n-CQ- általános képletű csoportot képez, ahol Q jelentése H₂ és n értéke 1, 2 vagy 3; vagy Rí és R₂jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos különálló jelentés, W j jelentése oxigénatom és B jelentése B’, azaz az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületnél definiált B₂, B₃, B₄, B₅, B₆, B₇ vagy B₈ csoportok egyike, azzal jellemezve, hogy

1-5 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy

R₃₃ és R₃₄ együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos csoportot képez, amely heterociklusos csoport lehet pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiomorfolin- (vagy ennek S-oxidja) és piperazincsoport,

- 126amely szubsztituálatlan vagy a 4-helyzetben metilvagy etilcsoporttal szubsztituált;

R₃₅ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

W₅ jelentése oxigénatom, kénatom, -NR₃₇ vagy -CHR42 általános képletű csoport;

R₃₇ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

R₃₇ és R₃₉ együtt etiléncsoportot vagy trimetiléncsoportot képez;

R₃₈ és R₃₉ együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos csoportot képez, amely heterociklusos csoport lehet pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiomorfolin- (vagy emiek S-oxidja) vagy piperazincsoport, ami szubsztituálatlan vagy a 4-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; vagy R₃₈ jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport és R₃₉ és R₃₇ együtt etiléncsoportot vagy trimetiléncsoportot képez;

< « (vi)

- 127R₄₀ és R₄, jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R₄₃ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport; és ha W₄ jelentése ciklusos csoport vagy ha a W₄ szubsztituensének jelentése ciklusos csoport vagy ciklusos csoportot tartalmaz, az említett ciklusos csoport egy szénatomon szubsztituálva lehet egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, és ha a W₄ szubsztituens arilcsoportot vagy heteroarilcsoportot tartalmaz, akkor az arilcsoport vagy heteroarilcsoport monoszubsztituált vagy poliszubsztituált lehet a következő szubsztituensekkel: halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, trifluor-metil- vagy nitrocsoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek; vagy

B₆ általános képletű csoport, ahol

W₈ jelentése aril- vagy heteroarilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy arilcsoporttal, aril-karbonil-csoporttal, heteroarilcsoporttal vagy heteroaril-karbonil-csoporttal szubsztituált, amely aril- vagy heteroarilcsoportok továbbá monoszubsztituáltak vagy poliszubsztituáltak lehetnek az aromás vagy heteroaromás részen és egy szénatomon a következő szubsztituensekkel: halogénatom, ciano-, trifluor-metil-, nitro-, hidroxil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, formil-oxi-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoport, -NR₃₃R₃₄ általános kép• · • · • · · ·

- 128 letű csoport, ami 0-7 szénatomot tartalmaz, -NR₃₅R₃₆,

-C(=NR₃₇)NR₃₈R₃₉ általános képletű csoport, ahol az

-NR₃₈R₃₉ csoport 0-7 szénatomot tartalmaz;

-COOR44, -CONR4₅R₄₆ általános képletű csoport, ahol az -NR₄₅R₄₆ csoport 0-7 szénatomot tartalmaz, merkaptocsoport, -S(O)_sR₄₇ általános képletű csoport, 1-5 szénatomos alkil-, formil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek; ha W₆ és W₇ jelentése egyidejűleg hidrogénatom, akkor W₈ jelentése eltérő fenilcsoporttól, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő szubsztituenssel szubsztituált: halogénatom, nitro-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek; piridilcsoporttól; pirimidilcsoporttól, vagy imidazolilcsoporttól, ami szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; vagy

W₇ jelentése hidrogénatom és W₆ és W₈ együtt egy W₉ kétvegyértékű csoporttal és a piperidincsoport szénatomjával, amelyhez kapcsolódnak, egy spirogyűrűt képez, amelyben W₈ jelentése fenilcsoport, ami orto-helyzetben egy kétvegyértékű W₉ szubsztituenssel szubsztituált, amely szubsztituens maga W₆-hoz kapcsolódik, ahol a fenilcsoport szubsztituálatlan vagy egy következő szubsztituenssel szubsztituált: halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, (1-3 szénatomos alkil)-tio-, (1-3 szénatomos alkil)-szulfinil- vagy (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport, a kétvegyértékű W₉ jelentése metilén-, karbonil- vagy

- 129 szulfonilcsoport és W₆ jelentése oxigénatom vagy -NR₄₈ általános képletű csoport, ahol

R₄₈ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R₄₅ és R₄₆ együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos csoportot képeznek, amely heterociklusos csoport lehet pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiomorfolin- (vagy ennek S-oxidja) vagy piperazincsoport, ami szubsztituálatlan vagy a 4-helyzetben 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;

s értéke 0, 1 vagy 2; és

és ha W₈ vagy W₈-nak egy szubsztituense ciklusos csoportot tartalmaz, akkor a ciklusos csoport is lehet szubsztituálva egy vagy több metilcsoporttal, és ha egy heteroarilcsoport W₈részét képezi vagy W₈-nak egy szubsztituense heteroatomként nitrogénatomot tartalmaz, akkor a nitrogénatom is lehet szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, és ha W₈ vagy W₈-nak egy szubsztituense 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, formil- vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbo- 130nil-csoportot tartalmaz, akkor az 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, formil- vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoportok is szubsztituálva lehetnek hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy vagy több halogénatommal, azzal a megkötéssel, hogy a nitrogénatomhoz vagy oxigénatomhoz kapcsolódó szénatom hidroxil- vagy alkoxicsoporttal nem szubsztituált, és azzal a megkötéssel, hogy az (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport a-helyzetében lévő szénatom klór-, bróm- vagy jódatommal nem szubsztituált; vagy (vii) egy B₇ általános képletű csoport, ahol J₄ jelentése (vii!) (n) általános képletű csoport, ahol

W₁₀ jelentése fenilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy mono-triszubsztituált egy következő szubsztituenssel: halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek; benzilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy mono - triszubsztituált egy következő szubsztituenssel: halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek; naftilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy mono - triszubsztituált egy következő szubsztituenssel: halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek le- 131 hetnek; piridilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy diszubsztituált egy következő szubsztituenssel: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek; vagy tienilcsoport;

W_H jelentése -CONHR₄₉ általános képletű csoport, ahol

(vii₂) (o) általános képletű csoport;

(vii₃) (p) általános képletű csoport;

(vii₄) (q) általános képletű csoport, amely csoportokban

R₅₀ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy benzilcsoport; és

W₁₂ jelentése közvetlen kémiai kötés, 1-3 szénatomos alkiléncsoport, ami szubsztituálatlan vagy szubsztituált oxocsoporttal, OR₅₂ általános képletű csoporttal, haló• ·

- 132génatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy fenilcsoporttal, ami maga szubsztituálatlan vagy mono-, divagy triszubsztituált egy következő, függetlenül választott szubsztituenssel: hidroxilcsoport, cianocsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport; -S(O)_k-, (1-3 szénatomos alkilén)-S(O)_k-, -S(O)_k-(l-2 szénatomos alkilén)-, -S(O)_k-NH-, -S(O)j-NR₅₂-, -S(O)j-NR₅₂-(l-2 szénatomos alkilén)-, -CONR₅₂-, -CONR₅₂-(l-2 szénatomos alkilén)-, -COO-, -COO-(l-2 szénatomos alkilén)-csoport;

W₁₃ jelentése -NR₅₃-, oxigénatom, kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha W₁₂ jelentése közvetlen kötés és ha W₁₄ jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, akkor W₁₃ jelentése -NR₅₃- általános képletű csoport;

W₁₄ jelentése közvetlen kötés, 1-3 szénatomos alkiléncsoport, ami szubsztituálatlan vagy szubsztituált egy következő szubsztituenssel: oxo-, OR₅₂, halogénatom, trifluor-metil- vagy fenilcsoport, amely maga is szubsztituálatlan vagy mono-, di- vagy triszubsztituált egy függetlenül választott következő szubsztituenssel: OR₅₂, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, -8(0^-, (1-3 szénatomos alkilén)-S(O)_k-, -S(O)_k-(l-2 szénatomos alkilén)-, -NHS(O)j-, -NH-(l-2 szénatomos alkilén)-S(O)j-, -S(O)j-NR₅₂-, -S(O)j-NR₅₂-(1-2 szénatomos alkilén)-, -NHC0-(l-2 szénatomos alkilén)-, NR₅₂-CO-, -NR₅₂-(l-2 szénatomos alkilén)-CO-, -OCO- vagy (1-2 szénatomos alkilén)-OCO-csoport;

• ·

- 133W₁₅-W₁₆ együtt egy (r) általános képletű ciklusos csoport két szomszédos szénatomját képezi, amely ciklusos csoport lehet fenil-, naftil- vagy heteroarilcsoport, amely heteroarilcsoport lehet benzimidazolil-, benzo-furanil-, benzoxazolil-, furanil-, imidazolil-, indolil-, izoxazolil-, izotiazolil-, oxadiazolil-, oxazolil-, pirazinil-, pirazolil-, piridil-, pirimidil-, pirrolil-, kinolil-, tetrazolil-, tiadiazolil-, tiazolil-, tienil- vagy triazolilcsoport, ahol a fenil-, naftil- vagy heteroarilcsoport szubsztituálatlan vagy R₅₄-gyel mono-, di- vagy triszubsztituált;

k értéke 0, 1 vagy 2;

j értéke 0 vagy 2;

R₅₂ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy mono- vagy diszubsztituált egy függetlenül választott következő szubsztituenssel: hidroxil-, oxo-, cianocsoport, halogénatom, trifluor-metil- vagy fenilcsoporttal, amely maga szubsztituálatlan vagy hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, fenil-, piridil- vagy tioféncsoport, ahol a fenil-, piridil- vagy tioféncsoport szubsztituálatlan vagy mono-, di- vagy tri szubsztituált egy függetlenül választott következő szubsztituenssel: hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, ciano-, trifluor-metil-cso- 134port vagy halogénatom; vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport;

R₅₃ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált egy következő szubsztituenssel: -OR₅₂, oxocsoport, -NHCOR₅₂, -NR₅₅R₅₆, cianocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, ami maga szubsztituálatlan vagy egy következő csoporttal szubsztituált: hidroxil-, ciano-, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom; -S(O)-R₅₇, -CO₂R57~, -SO₂R₅₇, -COR57 vagy -CONR₅₆R₅₇;

R₅₄ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan, mono- vagy diszubsztituált hidrogénatommal vagy hidroxilcsoporttal; oxocsoport; -OR₅₂, halogénatom, trifluor-metil-, nitro-, cianocsoport, -NR₅₅R₅₆, -NR₅₅COR₅₆, -NR₅₅-CO₂R_56> -NHS^Rjj, -NRySÍO)^, -CONR₅₅R₅₆, -COR₅₂, -CO₂R₅₂, -S(O)jR₅₂ vagy heteroarilcsoport, amely heteroarilcsoport lehet benzimidazolil-, benzo-furanil-, benzoxazolil-, furanil-, imidazolil-, indolil-, izoxazolil-, izotiazolil-, oxadiazolil-, oxazolil-, pirazinil-, pirazolil-, piridil-, pirimidinil-, pirrolil-, kinolil-, tetrazolil-, tiadiazolil-, tiazolil-, tienil- vagy triazolilcsoport, amely heteroarilcsoport szubsztituálatlan vagy R₅₈-cal monoszubsztituált vagy diszubsztituált;

R₅₅ jelentése R₅₂;

- 135 R₅₆ jelentése R₅₂; vagy

R₅₅ és R₅₆ együtt az atomokkal, amelyekhez kapcsolódnak 5-, 6- vagy 7-tagú, telített, monociklusos, heterociklusos csoportot képeznek, amely egy vagy két heteroatomot tartalmaz, amely heteroatomok egymástól függetlenül nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom lehetnek és a heterociklusos csoport szubsztituálatlan vagy mono- vagy diszubsztituált egy következő, függetlenül választott szubsztituenssel·. hidroxil-, oxo-, ciano-, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom;

- 136 -NR₅₅CO₂R₅₆, -NHS(O)jR₅₂, -NR₅₅S(O)jR₅₆,

-CON-R₅₅R_?6, -COR₅₂, -CO₂R₅₂, -S(O)jR₅₂ vagy fenilcsoport;

Z Az (I*) általános képletű vegyületek és ezek ásványi vagy szerves savakkal kialakított sói, ahol a képletben a *-gal jelzett szénatom (+) vagy (-) abszolút konfigurációjú;

F Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) vagy (I*) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Z jelentése Z’, és jelentése fenilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált egy következő szubsztituenssel: halogénatom; trifluor-metil-csoport; cianocsoport; hidroxilcsoport; nitrocsoport; aminocsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy diszubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal; benzil-amino-csoport; karboxilcsoport; 1-10 szénatomos alkilcsoport; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált metilcsoporttal; 1-10 szénatomos alkoxicsoport; 3-8 szénatomos cikloalkoxicsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált metilcsoporttal; merkaptocsoport; (1-10 szénatomos alkil)-tio-csoport; formil-oxi-csoport; (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoport; formil-amino-csoport; (1-6 szénatomos alkil)-karbonil- 137 -amino-csoport; benzoil-amino-csoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; (3-7 szénatomos cikloalkoxi)-karbonil-csoport; karbamoilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy diszubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal; ureidocsoport, ami szubsztituálatlan, monoszubsztituált vagy diszubsztituált a 3-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal; vagy (pirrolidin-1-il)-karbonil-amino-csoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek;

naftilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal; vagy piridil-, tienil-, indolil-, kinolil-, benzo-tienil- vagy imidazolilcsoport.

4. A 3. igénypont szerinti (I) vagy (I*) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai, amelyek képletében egyidejűleg

Rf és R₂ együtt -(CH₂)_n-CQ- csoportot képez, amely csoportban n értéke 2; és

Q jelentése H₂ vagy oxigénatom;

Wj jelentése oxigénatom;

Ar jelentése 3,4-diklór-fenil- vagy 3,4-difluor-fenil-csoport;

Ζ = Z’; és m, Β, T és A jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletnél megadottakkal azonos.

• · · ··

- 1385. A 3. igénypont szerinti (I) vagy (I*) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai, amelyek képletében egyidejűleg

Rj jelentése hidrogénatom;

R₂ jelentése metilcsoport;

Wj jelentése oxigénatom;

m értéke 2;

Ar jelentése 3,4-diklór-fenil- vagy 3,4-difluor-fenil-csoport; és

Β, T és A jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletnél megadottakkal azonos.

6. A 3. igénypont szerinti (I) vagy (I*) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai, amelyek képletében egyidejűleg

Rj jelentése hidrogénatom;

R₂ jelentése metilcsoport;

Wj jelentése -NR-, ahol R jelentése metilcsoport;

Ar jelentése 3,4-diklór-fenil- vagy 3,4-difluor-fenil-csoport; és m, Β, T és A jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletnél megadottakkal azonos.

7. A 3. igénypont szerinti vegyületek köréből választott következő vegyületek:

4-fenil-1 -{ 2-(3-(3,4-diklór-fenil)-1 -(3-izopropoxi-benzil-karbonil)-piperid-3-il-oxi]-etil} -kinuklidinium-klorid;

4-fenil-4-propionil-oxi-1 - {2-(3-(3,4-diklór-fenil)-1 -benzoil-piperid-3-il-oxi]-eti 1} -piperidin-hidroklorid;

• * · »' -1394-acetainido-4-fenil-l-{2-[l-(3,4-diklór-fenil)-2-(N-metil-N-benzil-oxi-karbonil-amino)-etoxi]-etil} -piperidin-hidroklorid;

4-acetamido-4-fenil-1 -{2-[ 1 -(3,4-diklór-fenil)-2-(N-metil-N-fenil-karbonil-amino)-etoxi]-etil} -piperidin-hidroklorid;

4-benzil-l-{2-[3-(3,4-diklór-fenil)-1 -(3-izopropoxi-benzil-karbonil)-piperid-3-il-oxi]-etil}-kinuklidinium-klorid; és

4-fenil-1 - { 2-[N-metil-N-{ 1 -(3,4-diklór-fenil)-2-[N’-metil-N’-(3-izopropoxi-benzil-karbonil)-amino]-etil} -amino]-etil} -kinuklidinium-klorid-hidroklorid.

8L Eljárás az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj és R₂ együtt -(CH₂)_n-CQ általános képletű csoportot képez, ahol Q jelentése oxigénatom, és Wj jelentése oxigénatom, azzal jellemezve, hogy

1-7 szénatomos alkoxi-, karboxil-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-7 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-, ciano-, nitro- vagy aminocsoport, ami szabad vagy egy vagy két 1 -7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek;

B jelentése:

(i) B, általános képletű csoport, ahol p értéke 1 vagy 2;

X jelentése egy anion;

(ii) B₂ általános képletű csoport, ahol

- 119J, jelentése (ii,) (d) általános képletű csoport, ahol x értéke 0 vagy 1;

-(CH₂)_q-OH, (1-7 szénatomos alkil)-O-(CH₂)_q-,

-(CH₂)_q-NR₄-COR₁₄, R₁₅COO-(CH₂)_q-, (1-7 szénatomos alkil)-NHCOO-(CH₂)_q-, -NR₁₆R₁₇, -CH₂-NR₁₈R₁₉, -CH₂-CH₂-NR₁₈R₁₉, -(CH₂)_q-NR₄-COOR₂₀,

-(CH₂)_q-NR₄SO₂R₂„ -(CH₂)_q-NR₄CONR₂₂R₂₃, karboxilcsoport, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, -CONR₂₂R₂₃, karboxi-metil-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-metil-, -CH₂-CONR₂₂R₂₃, merkaptocsoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport; vagy

q értéke 0, 1 vagy 2;

- 120R₄ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R_I4 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, fenil-, piridil-, vinil-, benzil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több metilcsoporttal szubsztituált; vagy r₄ és R_I4 együtt -(CH₂)_U- csoportot képez, ahol u értéke 3 vagy 4;

Rj₅ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több metilcsoporttal szubsztituált, fenil- vagy piridilcsoport;

R₁₈ és R₁₉ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -7 szénatomos alkilcsoport; vagy R₁₉ jelenthet (3-7 szénatomos cikloalkil)-metil- vagy benzilcsoportot is;

R₂₀ jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, • ·· • ·

.....

- 121 R₂₁ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, ami szabad vagy szubsztituált egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, vagy fenilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált egy szubsztituenssel, ami lehet: halogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, karboxil-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-7 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-, ciano-, nitrocsoport és aminocsoport, ami szabad vagy egy vagy két, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amely szubsztituensek lehetnek azonosak vagy eltérőek;

R₂₃ jelenthet 3-7 szénatomos cikioaíkil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-metil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil- vagy fenilcsoportot is; vagy

R₂₂ és R₂₃ együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos csoportot képez, amely csoport lehet azetidin-, pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiomorfolin-, perhidroazepin- és piperazincsoport, amely csoportok lehetnek szubsztituálatlanok vagy a 4-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáltak; vagy (11₂) (e) általános képletű csoport, ahol

Ar’ jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;

(11₃) (f) általános képletű csoport, ahol • · · · ·

- 122Ar’ jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;

(ii₄) (g) általános képletű csoport, ahol

Ar’ jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;

W₂ jelentése oxigénatom, kénatom, szulfinilcsoport, szulfonilcsoport vagy -NR₂₄- általános képletű csoport, ahol

R₂₄ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport vagy -(CH₂)_v-NR₂₅R₂₆, ahol v jelentése 1,2 vagy 3; és

(iii) B₃ általános képletű csoport, ahol J₂ jelentése (iii,) (h) általános képletű csoport; vagy (iii₂) (i) általános képletű csoport; vagy (iii₃) (j) általános képletű csoport; vagy (iii₄) (k) általános képletű csoport; vagy (iii₅) (1) általános képletű csoport, amely csoportokban

Ar’ jelentése a fentiekben megadottakkal azonos; r értéke 2 vagy 3;

R₂₇ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy (iv) B₄ általános képletű csoport, ahol

J₃ jelentése (m) általános képletű csoport, ahol

- 123 W₃ jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR₃₀ általános képletű csoport, ahol

R₃₀ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R₂₈ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, amelyben a vinilkötésű szénatom nem kapcsolódik a nitrogénatomhoz, 2-hidroxi-etil-, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált egy következő szubsztituenssel: halogénatom, trifluor-metil-, 1 -4 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino- vagy hidroxilcsoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek; vagy 6-tagú heteroarilcsoport, ami heteroatomként egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, és amely heteroarilcsoport szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált egy következő szubsztituenssel: halogénatom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino- vagy hidroxilcsoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek;

R₂₉ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy hidroxilcsoporttal és/vagy egy, kettő vagy három fluoratommal szubsztituált, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 1-5 szénatomos alkoxicsoport (ha W₃ jelentése oxigénatom), 3-6 szénatomos cikloalkoxicsoport (ha W₃ jelentése oxigénatom), -NR₃₁R₃₂általános képletű csoport, ami 0-7 szénatomot tártál• ·

-124máz, R₂₉ jelentése szubsztituálatlan 1 -4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, ha W₃ jelentése oxigénatom és egyidejűleg R₂₈ jelentése fenilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált, amely szubsztituensek a következők lehetnek: halogénatom, nitro-, hidroxil-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil- és 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek; piridil-, pirimidil- vagy imidazolilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; vagy

R₂₈ és R₂₉ együtt egy kétvegyértékű L szénhidrogéncsoportot képez, amelyben az 1-helyzet a W₃ szubsztituenst hordozó szénatomhoz kapcsolódik; az L kétvegyértékű szénhidrogéncsoport lehet trimetilén-, cisz-propenilén-, tetrametilén-, cisz-butenilén-, cisz-but-3-enilén-, cisz,cisz-butadienilén-, pentametilén- és cisz-pentametilén-csoport, amely kétvegyértékű L szénhidrogéncsoport lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy két metilcsoporttal szubsztituált;

R_3] és R₃₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomös cikloalkilcsoport; vagy

R₃₁ és R₃₂ együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos csoportot képez, amely heterociklusos csoport lehet: pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiomorfolin- (vagy ennek S-oxidja) vagy piperazincso- 125port, ami szubsztituálatlan vagy a 4-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; vagy (v) B₅ általános képletű csoport, ahol

W₄ jelentése 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol az alkil- és cikloalkilcsoportok szubsztituálatlanok vagy egy vagy több következő szubsztituenssel szubsztituáltak: halogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkil-, ciano-, nitro-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, formil-oxi-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonií-oxi-, aril-karbonil-, heteroaril-karbonil-, oxo-, iminocsoport, ami szubsztituálatlan vagy a nitrogénatomon 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, formil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonilvagy aril-karbonil-csoporttal szubsztituált, hidroxi-imino-csoport, ami szubsztituálatlan vagy az oxigénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált, -NR₃₃R₃₄ általános képletű csoport, ami 0-7 szénatomot tartalmaz, -NR₃₅R₃₆, -C(=NR₃₇)NR₃₈R₃₉ általános képletű csoport, amelyben az -NR₃₈R₃₉ csoport 0-7 szénatomot tartalmaz, -CON(OR₄₀)R₄₁ általános képletű csoport, ahol a szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek;

R₃₃ és R₃₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

2,5-250 mg hatóanyagot tartalmaznak.