HUT74385A - Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace - Google Patents
Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace Download PDFInfo
- Publication number
- HUT74385A HUT74385A HU9602229A HU9602229A HUT74385A HU T74385 A HUT74385 A HU T74385A HU 9602229 A HU9602229 A HU 9602229A HU 9602229 A HU9602229 A HU 9602229A HU T74385 A HUT74385 A HU T74385A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- group
- compound
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
KIVONAT
Új merkapto-acetil-amido-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-3-on-diszulfid-származékok felhasználása enkefalináz és ACE gátlóként
A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyület, ahol a képletben
Rt és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, -OR6-csoport, ahol R6 alki- vagy valamely Ar-Y-csoport, ahol Ar aril- és Y alkilcsoport; vagy ha R., és R2 a szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, R! és R2 a szomszédos szénatomokkal benzolgyürűt képez, vagy metilén-dioxi-csoport;
R3 hidrogénatom, alkil-, -CH2OCH2CH2OCH3-, vagy valamely Ar-Y-csoport; R4 hidrogénatom, alkil-, valamely Ar-Υ-, -CH2CH2SCH3-, CH2OH-,
CH(OH)CH3-, CH2CH2C(=O)NH2-, CH2C(=O)NH2-csoport vagy valamely (i) képletű csoport;
R5 hidrogénaton vagy alkil- vagy valamely Ar-Y- vagy -CH2O-C(O)C(CH3)3-csoport;
G (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) csoportok bármelyike, ahol m 1-3;
R7 hidrogénatom, alkil-, -CH2CH2S(O)pCH3- vagy aril-alkil-csoport, ahol p = 1, 2 vagy 3;
R8 hidrogénatom, hidroxil-, amino-, alkil-, Ν-metil-amino-, N,N-dimetil-amino-, -CO2R5- vagy -OC(O)Rg csoport, ahol R9 hidrogénatom, alkil- vagy fenil-csoport;
R10 hidrogénatom, alkil-, alkoxi-csoport, vagy halogénatom helyettesítők közül egymástól függetlenül 1 vagy 2;
• · · · · , · · · . ·......
• · • · ·
- 2R^ hidrogénatom, alkil-, vagy Ar-Y-csoport;
R12 hidrogénatom vagy alkilcsoport;
Vt oxigén-, kénatom vagy NH-csoport;
V2 nitrogénatom vagy CH-csoport;
V3 vegyértékkötés vagy -C(O)-csoport;
vagy annak sztereoizomerjei vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletü vegyületeket, azok sztereoizomerjeit vagy gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmény.
A találmány szerinti vegyületek enkefalináz és ACE gátló aktivitással rendelkeznek.
62.633/SM
s.b.g. & κ 1996 Αϋβ 13
Nemzetközi **“·
Szabadalmi Iroda
Η-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950. Fax: 34-24-323
2 2 & ) 9 B KÖZZÉTÉTEL! PÉLDÁNY
Új merkapto-acetil-amido-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-3-on-diszulfid-származékok felhasználása enkefalináz és ACE gátlóként
A technika állása
Jelen bejelentés az 1994. február 14-én benyújtott 08/195,407 számú bejelentés folytatása.
Az enkefalináz vagy közelebbről az endopeptidáz-24.11 emlős ektoenzim, mely bizonyos keringést szabályozó peptidek metabolikus bomlásában játszik szerepet. Ez az enzim, mely valamely Zn+2-metallo-peptidáz, az extracelluláris peptideket hasítja a hidrofób maradékok amino-csoportjánál, és így mint szabályozó messengereket inaktiválja a peptideket.
Az enkefalináz számos keringésszabályozó peptid metabolikus bomlásában szerepet játszik, beleértve az endorfineket, így a β-endorfint és az enkefalinokat, az atriális nátriuretikus peptideket (ANP) és más keringésszabályozó peptideket.
Az endorfinok a természetben előforduló polipeptidek, melyek az agy különböző területén kötődnek az opiát receptorokhoz és ily módon analgetikus hatást váltanak ki. Az endorfinok különböző formában léteznek, beleértve ezekbe az α-endorfint, a β-endorfint, a γ-endorfint és az enkefalinokat. Az enkefalinok, azaz a Met-enkefalin és a Leu-enkefalin pentapeptidek, melyek az agyszövetek idegvégződéseiben találhatók, továbbá a gerincban és az emésztőrendszerben. Hasonlóan más endorfinokhoz, az enkefalinok anal- 2 getikus hatással rendelkeznek oly módon, hogy az agy opiát receptoraihoz kötődnek. Az enkefalináz gátlásával a természetesen előforduló endorfinok és enkefalinok metabolikus bomlása gátlódik, ily módon nyújtva az endorfin vagy enkefalin kiváltotta fájdalomcsökkentő hatást. Az enkefalináz gátlás ezért felhasználható akut és krónikus fájdalmakban szenvedő betegek kezelésére. Az enkefalináz gátlás antidepresszáns hatást is biztosít és csökkenti az elvonási tünetek súlyosságát az opiát vagy morfin adagolás befejezésekor. Az enkefalináz gátlás továbbá felhasználható irritáló bélszindrómák kezelésére is.
Az ANP a természetesen előforduló peptidek családjába tartozik és a vérnyomás, továbbá a nátrium és víz szint homeosztatikus szabályozásában játszik szerepet. Az ANP különböző hosszúságokban, 21-126 aminosavat magába foglaló szerkezetében fordul elő, 17 aminosavnál egy vagy több diszulfid hurok szekvenciát tartalmaz, amelyeknél a különböző aminok és karboxil végződések a cisztein részhez kapcsolódnak. Az ANP specifikusan kötődik a különböző szövetekhez, így a vese, a mellékvese, az aorta és a vaszkuláris simaizom szövetekhez 50 piko-molar (pM) - 500 nano-molar (nM) affinitással [Needleman, Hypertension 7, 469 (1985)]. Feltételezik továbbá, hogy az ANP az agy specifikus receptoraihoz kötődik és így mint neuromodulátor és konvencionális perifériális hormon szerepe is lehetséges.
Az ANP biológiai tulajdonságai potenciális diuretikus/nátriuretikus és értág ító/vérnyomáscsökkentő hatást, továbbá gyomorenzim és aldoszteron szekréció gátló hatást foglalnak magukba [deBold, Science 230, 767 (1985)]. Az enkefalináz gátlásával a természetesen előforduló ANP metabolikus degradációja gátlódik, ily módon az ANP potenciálisan kiváltja a diuretikus, nátriuretikus, vérnyomáscsökkentő és hypoaldoszteronemikus hatást. Az enkefalináz gátlás olyan betegeknél használható fel, mely betegségek abnormális
62.633/SM
- 3 folyadékháztartással, elektrolit, vérnyomás, belső szemnyomás eltéréssel, gyomorenzim zavarokkal vagy aldoszteron homeosztázissal függenek össze, így például a magas vérnyomással, a vesebetegségekkel, a hyperaldoszteronémiával, a kardiális hypertrophyával, a glaukomával és a kongesztív szívbetegségekkel.
A találmány szerinti vegyületek továbbá angiotenzin konvertáló enzim inhibitorok (ACE). Az ACE olyan peptidil-dipeptidáz, amely katalizálja az angiotenzin l-nek angiotenzin ll-vé történő átalakulását. Az angiotenzin II vazokonstriktor, mely az adrenális kortexszel stimulálja az aldoszteron kiválasztást. Az ACE gátlása ezért felhasználható olyan betegségek kezelésére, mint a magas vérnyomás és a kongesztív szívbetegségek [lásd William W. Douglas, „Polypeptides - Angiotensin, Plasma Kinins, and Others”, Chapter27, Goodman and Gillman’s the Pharmacoloqical Basis of Therapeutics, 7th edition, 1985, pp. 652-3, MacMillan Publishing Co., New York, New York], Az 1989. augusztus 3-án publikált 3901-291-A német szabadalmi bejelentés továbbá arról tudósít, hogy az ACE inhibitorok felhasználhatók a gondolkodási rendellenességek kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók mint simasejt proliferáció gátlók is. A simaizom sejt proliferáció a belső izom artériákban az elsődleges oka a vaszkuláris sztenózisnak az arterioszklerózisban érmütét és más koronáriás érplasztika után. Állatkísérletek jelzik, hogy a renin-angiotenzin rendszer fontos szerepet játszik ezekben a vaszkuláris válaszokban sérülések esetén. Az angiotenzin konvertáló enzim inhibitorokkal (ACE) történő krónikus kezelés csökkentette a myointimális patkány karotid artéria vagy aorta vékonyodást, amelyet a ballon eszközzel kiváltott sérülés okozott. Powell J.S., Muller R.K.M. és Baumgartner H.R.; Suppression of the vascular response to
62.633/SM
- 4 injury: The role of angiotensin-converting enzyme inhibitors. J. Am, Coll. Cardiol. 17:137B-42B, 1991. Nem sokkal később azt találták, hogy az atriális nátriuretikus peptid (ANP) csökkenti a myointimális proliferációt. Az ANP a receptor kiváltotta térkitöltéssel és neutrális endopeptidázzal (NÉP) gyorsan metabolizálódik. A NÉP gátlása szignifikánsan is csökkenti a proliferációt a ballon eszköz által sértett nyúl érfalakban. Davis H.R., McGregor D.C., Hoos
L., Mullins D.E. és Sybertz E.J.: Atrial naturiuretic factor and the neutral endopeptidase inhibitor SCH42495 prevent myointimal proliferation after vascular injury. Circ. 86:1-220, 1992. A tanulmányok azt jelzik, hogy az ACE és a NÉP duális inhibitorok terápiásán felhasználhatók a sima sejt proliferáció gátlására olyan betegségek kezelésére, amelyek ezt a gátlást igénylik. (Davis és Sybertz, európa szabadalmi bejelentés 533084-A1, 1993. március 24.)
A találmány tárgya
A találmány az (I) általános képletű új vegyületekre, ahol a képletben
Rt és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-csoport, -OR6-csoport, ahol R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy valamely Ar-Y-csoport, ahol Árjelentése arilcsoport és Y jelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha Rt és R2 a szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, Rt és R2 a szomszédos szénatomokkal benzolgyűrűt képez, vagy metilén-dioxi-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-csoport, -CH2OCH2CH2OCH3 csoport, vagy valamely Ar-Y-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, valamely Ar-Y-csoport, -CH2CH2SCH3-csoport, CH2OH csoport, CH(OH)CH3 csoport,
CH2CH2C(=0)NH2-csoport, CH2C(=O)NH2-csoport vagy valamely (i) képletű csoport;
62.633/SM
- 5 R5 jelentése hidrogénaton vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy valamely
Ar-Y-csoport vagy -CH2O-C(O)C(CH3)3-csoport;
G jelentése az (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) csoportok bármelyike, ahol m jelentése 1-3;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
-CH2CH2S(O)pCH3-csoport vagy aril-alkil-csoport, ahol p jelentése 1, 2 vagy 3;
R8 jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, amino-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, N-metil-amino-csoport, N,N-dimetil-amino-csoport, -CO2R5-csoport vagy -OC(O)R9 csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-csoport;
R10 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, vagy halogénatom helyettesítők közül egymástól függetlenül 1 vagy 2;
Rn jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy Ar-Y-csoport;
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
V! jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH-csoport;
V2 jelentése nitrogénatom vagy CH-csoport;
V3 jelentése vegyértékkötés vagy -C(0)-csoport;
azok sztereoizomerjeire vagy gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik.
A találmány tárgya továbbá módszer betegekben az enkefalináz gátlására oly módon, hogy a betegeknek hatékony enkefalináz gátló mennyiségű (I) általános képletű vegyületet adunk. A találmány tárgya továbbá módszer az
62.633/SM
Λ t
• · · · • · · ·
ACE gátlására a betegben oly módon, hogy a betegnek hatékony ACE gátló mennyiségben (I) általános képletű vegyületet adunk.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely vizsgálható mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmaz valamely inért vívőanyaggal elkeverve. A találmány továbbá gyógyászati készítményre is vonatkozik, amely hatékony gátló mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmaz egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivő- vagy hígítóanyaggal elkeverve.
A találmány részletes leírása
A jelen bejelentésben használt kifejezések:
a) az „1-6 szénatomos alkilcsoport” kifejezés alatt telített, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén csoportokat értünk, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak és magukba foglalják a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, tercier-butil-, η-pentil-, ciklo-pentil-, η-hexil-, ciklo-hexil-csoportokat és hasonló csoportokat;
b) az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezés alatt telített, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén láncokat értünk, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak és magukba foglalják a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, tercierbutil-csoportokat;
c) a „ jel olyan kötésre vonatkozik, amely az oldal síkjából előre emelkedik ki;
c) a „lm·»'·,, jel olyan kötésre vonatkozik, amely az oldal síkjából hátrafelé emelkedik ki;
e) a „'Wv,, jel olyan kötésre vonatkozik, amely stochiometriásan nem meghatározott;
62.633/SM • · · · ·«· ······ • ····· ····· · ···· · ·· · ···
f) a „halogénatom” kifejezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk;
g) az „1-8 szénatomos alkilcsoport” és „1-10 szénatomos alkilcsoport” kifejezések alatt telített, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén csoportokat értünk 1-8 és 1-10 szénatommal, amelyek ennek megfelelően magukba foglalják a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, tercier-butil-, pentil-, izopentil-, hexil-, 2,3-dimetil-2-butil-, heptil-, 2,2-dimetil-3-pentil~, 2-metil-2-hexil-, oktil-,
4-metil-3-heptil-csoportokat és más hasonló csoportokat;
h) az „1-4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxicsoportokat értünk, így a metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, t-butoxi-, stb. csoportokat;
i) a ,,-C(O)-csoport” a (h) képletű karbonil-csoportra vonatkozik;
j) az „Ar-Y-csoport” kifejezés alatt olyan csoportot értünk, amelyben Ar jelenté- se arilcsoport és Y jelentése valamely 0-4 szénatomos alkilcsoport;
k) a „0-4 szénatomos alkilcsoport” jelentése telített, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén csoport, amely 0-4 szénatomot foglal magába és a definícióba beletartozik a vegyértékkötés, metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, tercier-butil-csoport;
l) az „Ar” vagy „arilcsoport” kifejezések alatt fenil- vagy naftilcsoportot vagy a metilén-dioxi-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoportok, fluoratom és klóratom közül 1-3 csoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoportot értünk, különösen beletartozik ezen definícióba az „arilalkil” kifejezés, melynek jelentése fenil-, naftil-, naftil-metil-, fenil-metil- vagy benzil-csoport, fenil-etil-, p-metoxi-benzil-, 3,4-metilén-dioxi-benzil-, p-fluor-benzil- és p-klór-benzil-csoport;
62.633/SM ι
i
m) az „alkoxi-csoport” és az alkoxi-karbonil csoport alkoxi részlete 1-8 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó lánc; az „alkoxi-csoport” kifejezés alatt különösen metoxi-, etoxi-, t-butoxi- és hasonló csoportokat, az alkoxi-karbonil-csoport kifejezés alatt különösen metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- és hasonló csoportokat értünk.
n) a „gyógyászatilag elfogadható só” kifejezés alatt akár savaddíciós sókat akár bázis addíciós sókat értünk.
A „gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók” kifejezés minden nem mérgező szerves vagy szervetlen savaddíciós sóra vanatkozik, mely az (I) általános képletü vegyülettel vagy annak bármely intermedierjével képződik. A szerves savak, amelyek alkalmasak megfelelő sóképzésre, a sósav, a hidrogénbromid, a kénsav és a foszforsav, továbbá savfémsók, így a nátriummonohidrogén-ortofoszfát és a kálium-hidrogén-szulfát. A szerves savak, amelyek alkalmasak sóképzésre, a mono-, di- és tri-karbonsavak. Ilyen savak például az ecetsav, a glikolsav, a tejsav, a piruvinsav, a malonsav, a szukcinsav, a glutársav, a fumársav, a maleinsav, a borostyánkösav, az aszkorbinsav, az almasav, a hidroalmasav, a benzoesav, a hidroxi-benzoesav, a fenil-ecetsav, a fahéjsav, a szalicilsav, a 2-fenoxi-benzoesav és a szulfonsavak, így a para-toluol-szulfonsav, a metán-szulfonsav és a 2-hidroxi-etán-szulfonsav. Ilyen sók akár hidratált, akár vízmentes formában fordulhatnak elő.
A „gyógyászatilag elfogadható bázisaddíciós sók” alatt olyan sókat értünk, amelyek nem toxikus szerves vagy szervetlen bázisaddíciós sói az (I) általános képletü vegyületeknek vagy azok bármely intermedierjének. Azoknak a bázisoknak az illusztrálására, amelyek alkalmas sókat képeznek, az alkálifém vagy alkáli-földfém hidroxidokat, így a kálium-, nátrium-, kalcium-, magnéziumvagy bárium-hidroxidokat; az ammóniát és az alifás, ciklusos vagy aromás
62.633/SM ι
- 9 szerves aminokat, így a metil-amint, a dimetil-amint, a trimetil-amint, a trietil-amint, dietil-amint, az izopropil-dietil-amint, a piridint és a pikolint említjük.
Mint a szakember számára nyilvánvaló, az (I) általános képletü vegyieteknek sztereoizomerjei léteznek. A találmány szerinti vegyületek vagy specifikus sztereoizomerek, vagy azok keverékei. A specifikus sztereoizomereket szterospecifikus szintézissel vagy a szakirodalomból jól ismert elválasztási és kinyerési technikákkal állítjuk elő. Az erre a célra használt reagensekkel képződött addíciós sók frakcionális átkristályosítását, mint azt az Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J. Jacques, A. Collet, and S.H. Wilen, Wiley (1981) irodalmi hely szerint végezzük.
A találmány szerinti kiemelt vegyületek az alábbiak: 2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-(S)-N-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etilamin-diszulfid; 2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-(R)-N-1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-etilamin-diszulfid; 2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-L-cisztein-etil-észter-diszulfid;
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-N-acetil-L-cisztein-etil-észter-diszulfid;
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-L-cisztein-diszulfid;
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-benziltio-diszulfid;
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-etiltio-diszulfid;
62.633/SM t
- 102-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-diszulfid-2-hidroxi-etiltio-diszulfid;
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-t-butilészter-2-piridil-metiltio-diszulfid;
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-2-tioecetsav-morfolin-karboxamid-diszulfid;
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-t-butilészter-benziltio-diszulfid;
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-t-butilészter-etiltio-diszulfid;
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-t-butilészter-diszulfid-2-hidroxi-etiltio-diszulfid;
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-t-butilészter-2-piridil-metiltio-diszulfid;
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-t-butilészter-2-tioecetsav-morolin-karboxamid-diszulfid.
Az 1. reakcióvázlat általános szintézist mutat be az (I) általános képletü vegyületek előállítására. Az 1. reakcióvázlatban valamennyi szubsztituens, hacsak másképp nem jelezzük, az előzőekben már definiált. A kiindulási anyagok, a reagensek és a technikák az 1. reakcióvázlat eljárásaiban jól ismertek és a szakember számára nyilvánvalók.
A (b’) szerkezetű diszulfidot a szakirodalomban ismert módon állítjuk elő a Β. P. Roques és munkatársai J., Med. Chem. 33, 2473-2481 (1992) irodalmi helyen leírt eljárással analóg módon. Az (a) szerkezetű tiolt az A reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
62.633/SM
I
-11Az 1. reakcióvázlat a műveletében a (b') szerkezetű diszulfidot az (a’) szerkezetű megfelelő tiollal reagáltatva az (I) általános képletű diszulfidot vagy az (I) általános képletű védett diszulfidot kapjuk. A (b') szerkezetű megfelelő diszulfid képletében G jelentése a kívánt (I) általános képletű végterméknek felel meg vagy az (I) általános képletű hasított végtermék képletében szerepel. Az (a’) szerkezetű megfelelő tiol, melyben R1t R2, R3, R4 és R5 jelentése megfelel az (I) általános képletű végterméknek és hasítás után Rn R2, R3, R4 és R5 jelentése a hasítás utáni (I) általános képletű végtermékben szerepel.
A (b’) szerkezetű megfelelő diszulfidot például a (a') szerkezetű megfelelő tiollal reagáltatjuk. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, így etanolban, metanolban, diklór-metánban vagy etanol és metanol és diklór-metán keverékében hajtjuk végre. Az oldószert nitrogéngáz átbuborékoltatásával gáztalanítjuk 15 percen keresztül, mielőtt a reakciót végrehajtjuk. A reakciót 1-4 molekvivalens megfelelő (b’) szerkezetű vegyület felhasználásval hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete 0°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet. A reakció előnyös hőmérséklete 10-30°C. A reakcióidő általában 1-48 óra. A terméket önmagában ismert módon elkülönítjük, így extraháljuk, bepároljuk és kicsapjuk. A kapott terméket kromatográfiásan vagy átkristályosítással tisztítjuk.
Az 1. reakcióvázlat kívánt esetben elvégzett b műveletében a védett (I) általános képletű diszulfidot az (I) általános képletű diszulfiddá hasítjuk.
A szelekció, a felhasználás és a védöcsoportok eltávolítása a Protectinq
Groups in Orqanic Synthesis (T. Greene) irodalmi helyen leírtak szerint történik a szakember számára jól ismert módon. A védőcsoportok eltávolítása vagy a védőcsoportok szekvenciás eltávolítása az (I) általános képletű diszulfidot adja!
62.633/SM
• · · · · ·
A következő példákban az A reakcióvázlatban leírt szintéziseket mutatjuk be. A példák a találmány bemutatására szolgálnak de nem korlátozzuk igényünket csupán azokra. A példákban használt kifejezések jelentése a következő: „g” jelentése gramm; „mmol jelentése millimol; „ml” jelentése milliliter; „°C” jelentése Celsius fok; „Rf” jelentése retenciós faktor” „mp jelentése olvadáspont; „boml.” jelentése bomlás; „M” jelentése mól; és „VRK jelentése vékonyréteg kromatográfia.
1. eljárás
2-[4-(2-merkapto-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzofc]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter előállítása
0,229 mmol 2-[4-(2-benzol-szulfonil-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-
1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észtert 3 ml gáztalanított metil-alkoholban jégfürdőn hűtünk. Az oldatot 1 ml gáztalanított 1N vizes lítium-hidroxid oldattal kezeljük és keverés közben az oldatot 3 órán keresztül hagyjuk felmelegedni. Mikor a reakcióhömérséklet a 0°C-t elérte, 5%os sósavval megsavanyítjuk. A reakcióelegyet metilén-klorid és víz rendszerben kirázzuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szilikagéles kromatográfiával a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1. példa
2-f4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[clazepin-2-ill-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter-(S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propíl)-2-(tio)-etíl-amin-diszulfid előállítása
1. reakcióvázlat, a lépés:
1,20 mmol 2-[4-(2-merkapto-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észtert és 1,46 mmol (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-2-tiopiridin-diszulfid62.633/SM
I ot 10 ml gáztalanított etil-alkoholban reagáltatunk. Az elegyet 20 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagélen történő kromatografálás után a cím szerinti terméket kapjuk.
2. példa
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzofc]azepin-2-ill-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter-(R)-N-(t-butoxi-karbonil)-1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid előállítása
1. reakcióvázlat, a lépés:
2-[4-(2-merkapto-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észtert és 1,46 mmol (R)-N-(t-butoxi-karbonil)-l -(2-metil-propi l)-2-(tio)-etil-am i η-2-tiopi ridin-diszu Ifid-ot 10 ml gáztalanított etil-alkoholban reagáltatunk. Az elegyet 18 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagélen történő kromatografálás után a cím szerinti terméket kapjuk.
3. példa
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzofc]azepin-2-il1-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter-(S)-N-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid előállítása
1. reakcióvázlat, a lépés:
2-[4-(2-merkapto-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észtert és 1,00 mmol (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid-ot 5 ml metilén-kloriddal kezelünk és 1,50 ml anizoliaí, majd 1,0 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk. Az elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetát és sóoldat rendszerben megosztjuk. A szerves fázist sóoldattal mos62.633/SM
• · suk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szilikagélen történő kromatografálás után a cím szerinti terméket kapjuk.
4. példa
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzofc]azepín-2-il]-4-metil-valeriánsav-(R)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid előállítása
1. reakcióvázlat, a lépés:
2-[4-(2-merkapto-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észtert 1,2 mmol (R)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfiddal és 5 ml metilén-kloriddal reagáltatunk és a kapott oldatot 1,2 ml anizollal, majd 1,0 ml trifluor-ecetsavval kezeljük. Az elegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetát és sóoldat rendszerben megosztjuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szilikagélen történő kromatografálás után a cím szerinti terméket kapjuk.
5. példa
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-tubil-észter-2-tiopiridin-diszulfid előállítása
4,0 mmol 2-[4-(2-merkapto-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észtert és 16,0 mmol 2,2’-ditio-piridint 24 ml gáztalanított etil-alkoholban és 6 ml diklór-metánban reagáltatunk. Intert atmoszférában szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük az oldatot. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot szilikagél kromatográfiával tisztítva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
62.633/SM
W* · ·· · ···
- 15A 2. reakcióvázlat az (I) általános képletű vegyületek előállítására alternatív általános szintézist mutat be. A 2. reakcióvázlatban valamennyi szubsztituens jelentése, hacsak másképpen nem jelezzük, a fentiekben már megadott. A kiindulási anyagok, a reagensek, a technika állása és az eljárások, amelyeket a 2. reakcióvázlatban használunk, a szakember számára jól ismertek.
A 2. reakcióvázlat a műveletében a (d') szerkezetű megfelelő tiolt a (4) szerkezetű megfelelő diszulfiddal reagáltatva az (I) általános képletű diszulfidot vagy a védett (I) általános képletű diszulfidot kapjuk az A reakcióvázlat a műveletében végzett módszer szerint. A (d’) szerkezetű megfelelő tiolban G jelentése az (I) általános képletű végtermékben foglaltaknak felel meg, vagy a hasítás után az (I) általános képletű végtermék foglalja magában. A (c') szerkezetű megfelelő diszulfidban Rb R2, R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletű végterméknek felel meg vagy a hasítás után az (I) általános képletű végterméknek felel meg az R1f R2, R3, R4 és R5 szubsztituensek jelentése. Valamely megfelelő (c’) szerkezetű vegyület a szakirodalomból ismert módon [B. P. Roques és munkatársai, J, Med. Chem. 33, 2473-2481 (1992)] állítható elő az (a’) szerkezetű vegyületből az A reakcióvázlatban ismertetettek szerint.
A 2. reakcióvázlat kívánt esetben végrehajtott b műveletében az (I) általános képletű védett diszulfidot hasítva az (I) általános képletű diszulfidot kapjuk az 1. reakcióvázlat kívánt esetben végrehajtott b műveletében foglalt meggondolásoknak megfelelően.
A következő példákban a 2 reakcióvázlatban leírt szintéziseket mutatjuk be. A példák a találmány bemutatására szolgálnak de nem korlátozzuk igényünket csupán azokra. A példákban használt kifejezések jelentése a következő: „g” jelentése gramm; „mmol” jelentése millimol; „ml” jelentése milliliter; „°C” jelentése Celsius fok; „Rf” jelentése retenciós faktor” „mp” jelentése olvadás
62.633/SM • · • · · · • * · · · ’ ··· ······ • ··«·· ··««« · «··· · ·· · ···
- 16pont; „boml.” jelentése bomlás; „M” jelentése mól; és „VRK jelentése vékonyréteg kromatográfia.
6. példa
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzofclazepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter-N-(t-butoxi-karbonil)-L-cisztein-etil-észter-diszulfid előállítása
2. reakcióvázlat, a lépés:
1,4 mmol 2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-banzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter-2-tiopiridin-diszulfidot 2,0 mmol N-(t-butoxi-karbonil)-L-cisztein-etil-észterrel 10 ml/2 ml arányú gáztalanított etanol/diklór-metán elegyben reagáltatunk. Az elegyet 18 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a párlási maradékot szilikagélen kromatografálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
7. példa
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter-benziltio-diszulfid előállítása
2. reakcióvázlat, a lépés:
1,4 mmol 2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-banzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter-2-tiopiridin-diszulfidot
1,7 mmol benzil-tiollal reagáltatunk 15 ml/3 ml arányú gáztalanított etil-alkohol/ /diklór-metán elegyben. Az elegyet 18 órán keresztül keverjük. 1,7 mmol további benzil-tiolt adagounk és a keverést további 24 órán keresztül folytatjuk. Csökkentett nyomáson történő bepárolás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
62.633/SM
8. példa
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3.4,5-tetrahidro-benzo[clazepin-2-il1-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter-etiltio-diszulfid előállítása
2. reakcióvázlat, a lépés:
1,68 mmol 2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-banzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter-2-tiopiridin-diszulfidot
2,7 mmol etil-tiollal reagáltatunk 15 ml/3 ml arányú gáztalanított etil-alkohol/ /diklór-metán elegyben. Az elegyet 18 órán keresztül keverjük és további 2,7 mmol etil-tiolt adagounk. A keverést 24 órán keresztül folytatjuk, majd csökkentett nyomáson történő bepárolás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk 30% etil-acetát/hexán eluenst alkalmazva, ily módon kapjuk szilárd formában a cím szerinti vegyületet.
9. példa
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzofclazepin-2-ÍH-4-metil-valeriánsav-terc-butíl-észter-diszulfíd-2-hidroxi-etil-tio-diszulfid előállítása
2. reakcióvázlat, a lépés:
1,54 mmol 2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-banzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter-2-tiopiridin-diszulfidot 2,85 mmol 2-hidroxi-etil-tiollal reagáltatunk 15 ml/3 ml arányú gáztalanított etil-alkohol/diklór-metán oldószerben. Az elegyet 18 órán keresztül keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk és telített nátrium-klorid oldattal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson történő bepárolás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
62.633/SM • · ···· ·
10. példa
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzoíclazepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter-2-piridil-metiltio-diszulfid előállítása
2. reakcióvázlat, a lépés:
1,40 mmol 2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-banzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter-2-tiopiridin-diszulfidot 2,10 mmol piridil-metiltiollal reagáltatunk 10 ml/2 ml arányú gáztalanított etil-alkohol/diklór-metán oldószerben. Az elegyet 18 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson történő bepárolás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
2. eljárás
2-tiol-ecetsav-morfolin-karboxamid előállítása
A 2. reakcióvázlat, a műveletében a kiindulási anyagok előállítása
2,00 ml (25,0 mmol) klór-acetil-kloridot és 2,76 ml (25,0 mmol) N-metil-morfolint 100 ml diklór-metánban reagáltatunk. A reakcióelegyet jégfürdőre tesszük. További 2,19 ml (25,0 mmol) morfolint adagolunk és a keverést a jégfürdőn 1 órán keresztül folytatjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és a keverést még 1 órán át végezzük. Hideg vizes 5%-os kénsav oldattal, telített vizes nátrium-dikarbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal extrahálunk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva a klór-ecetsav-morfolin-karboxamidot kapjuk.
2,88 g (17,6 mmol) klór-ecetsav-morfolin-karboxamidot, melyet a fentiek szerint állítottunk elő, 1,40 ml (20,0 mmol) tiol-ecetsavval reagáltatunk 10 ml gáztalanított dimetil-formamidban. Az elegyhez lassan 3,26 g (10,0 mmol) cézium-karbonátot adunk oly módon, hogy a reakció elegy hőmérsékletét 40°C
62.633/SM ···· • · · · · · • · · · * · ··· • ♦··♦ ♦ · ···· · ···· · ·· · ···
- 19alatt tartjuk. Szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverünk. A reakcióelegyet víz és etil-acetát rendszerben megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografálva egymás utánban 40% etil-acetát/ /hexán, majd 66% etil-acetát/hexán eluenst alkalmazva a 2-acetil-tio-ecetsavmorfolin-karboxamidhoz jutunk.
2,50 g (12,0 mmol) 2-acetil-tio-ecetsav-morfolin-karboxamidot, melyet a fentiek szerint állítottunk elő, 50 ml gáztalanított metil-alkoholban oldunk. Az oldathoz 1,0 g (24,0 mmol) Iítium-hidroxid-hidrátot adunk. A keverést 3 órán keresztül folytatjuk, majd 6 molos sósav oldattal a reakcióelegyet pH = 1 értékre savanyítjuk. A reakcióelegyet víz és diklór-metán elegyben megosztjuk. A szerves fázist telített vizes ammónium-klorid oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát eluenst alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
11. példa
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzofc]azepin-2-ill-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter-2-tio-ecetsav-morfolin-karboxamid előállítása
2. reakcióvázlat, a lépés:
1,40 mmol 2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter-2-tio-piridin-diszulfidot
2,0 mmol 2-tiol-ecetsav-morfolin-karboxamiddal 10 ml/2 ml arányú gáztalanított etil-alkohol/diklór-metán rendszerben oldunk. Az oldatot 16 órán keresztül keverjük. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot
62.633/SM ·· · ···· · ···· • · · · · · • · « · · · ··· • ·«·· · · ···· · ···· · ·· · ···
- 20szilikagélen kromatografálva 50% etil-acetát/diklór-metán eluenst alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
12. példa
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-L-cisztein-etil-észter-diszulfid-trifluorecetsav előállítása
2. reakcióvázlat, a lépés:
1,20 mmol 2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter-N-(terc-butoxikarbonilj-L-cisztein-etil-észter-diszulfidot 13,0 mmol anizollal reagáltatunk 15 ml diklór-metánban. Az elegyet jégfürdőre helyezzük, majd 3 ml trifluor-ecetsavat adagolunk. A keverést 2 órán keresztül folytatjuk, míg a hőmérséklet a szobahőmérsékletet el nem éri és még további 2 órán át keverjük. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz széntetra-kloridot adunk és ismét csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot hexánnal megtörjük, szűrjük és csökkentett nyomáson szárítva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
13. példa
2-f4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-benziltio-diszulfid előállítása
2. reakcióvázlat, kívánt esetben végrehajtott b lépés:
1,02 mmol 2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter-benziltio-diszulfidot 10,0 mmol anizollal reagáltatunk 10 ml diklór-metánban. Az elegyet jégfürdőre helyezzük és további 2,0 ml trifluor-ecetsavat adagolunk. A keverést jégfürdőn
2,5 órán keresztül folytatjuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a
62.633/SM * · · ····· ·*·· • « · · · · • · · · · · ··· • ···· « · ···· · . 21 - ...........
párlási maradékot dietil-éterben oldjuk és 1M sósav oldattal kirázzuk. A vizes fázist diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
14. példa
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzofc]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-etiltio-diszulfíd előállítása
2. reakcióvázlat, kívánt esetben végrehajtott b lépés:
1,43 mmol 2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter-etiltio-diszulfidot 10,0 mmol anizollal reagáltatunk 14 ml diklór-metánban. Jégfürdőn történő hűtés után az elegyhez 2,0 ml trifluor-ecetsavat adagolunk. A jégfürdő hőmérsékletén az elegyet 2,5 órán át keverjük. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
15. példa
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzoíclazepín-2-il]-4-metil-valeriánsav-2-hidroxi-etiltio-diszulfid előállítása
2. reakcióvázlat, kívánt esetben végrehajtott b lépés:
0,9 mmol 2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter-diszulfid-2-hidroxi-etiltio-diszulfidot 10,0 mmol anizollal reagáltatunk 10 ml diklór-metánban, majd az oldatot jégfürdőre helyezzük. 2,0 ml trifluor-ecetsavat adagolunk és a jégfürdőn a keverést 2,5 órán keresztül folytatjuk. Csökkentett nyomáson történő
62.633/SM • « · · · · • · « · · · ··· • *«·· · « ·»·· * . 22 ...........
bepárlás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
16. példa
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzofcjazepin-2-ill-4-metil-valeriánsav-2-piridil-metiltio-diszulfid-trifluor-ecetsav előállítása
2. reakcióvázlat, kívánt esetben végrehajtott b lépés:
0,5 mmol 2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter-2-piridil-metiltio-diszulfidot 6,9 mmol anizollal reagáltatunk 15 ml diklór-metánban és az elegyet jégfürdőre helyezzük. 1,4 ml trifluor-ecetsavat adagolunk, majd jégfürdőn 3 órán át keresztül keverünk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz széntetra-kloridot adunk és imételten csökkentett nyomáson bepárlunk. A párlási maradékot hexánnal megtörjük, szűrjük és szárítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
17. példa
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4.5-tetrahidro-benzofclazepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-2-tioecetsav-morfolin-karboxamid-diszulfid előállítása
2. reakcióvázlat, kívánt esetben végrehajtott b lépés:
0,68 mmol 2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter-2-tioecetsav-morfolinkarboxamid-diszulfidot 6,9 mmol anizollal reagáltatunk 7,5 ml diklór-metánban.
Az oldatot jégfürdőre helyezzük és 2,0 ml trifluor-ecetsavat adagolunk. Jégfürdőn a keverést 2,5 órán keresztül folytatjuk. Csökkentett nyomáson történő be62.633/SM ···· párlás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Az (a) szerkezetű vegyületeket önmagukban ismert módon állítjuk elő. Általános szintézist mutat be az A reakcióvázlat, ezen vegyületek előállítása, ahol valamennyi szubsztituens, hacsak másképp nem jelezzük, az előzőekben már definiált.
Az A reakcióvázlat a műveletében az (1) szerkezetű megfelelő 2-(2-hidroxi-metil-fenil)-etanol származékot funkcionalizálva a (2) szerkezetű megfelelő metán-szulfonsav-2-(2-klór-metil-fenil)-etil-észter-származékot kapjuk.
Az (1) szerkezetű megfelelő 2-(2-hidroxi-metil-fenil)-etanol-származékot iniciáló Iítium-kloriddal kezeljük valamely alkalmas nem nukleofil-bázissal, így kollidinnal együtt valamilyen alkalmas aprotikus szerves oldószerben, így dimetil-formamidban. Ezután a kezelést valamely alkalmas mezilező szerrel, így mezil-kloriddal folytatjuk. A reakciót jellegzetesen -30°C - szobahőmérséklet, előnyösen 0°C hőmérsékleten hajtjuk végre 2-10 óra alatt. A (2) szerkezetű megfelelő metán-szulfonsav-2-(2-klór-metil-fenil)-etil-észter-származékot a reakcióelegyből önmagában ismert módon elkülönítjük és kromatográfiával tisztítjuk.
A b műveletben a (2) szerkezetű megfelelő metán-szulfonsav-2-(klór-metil)-etil-észter-származék funkcióját megszüntetjük és a klóratomot jódatomra cserélve a megfelelő (3) szerkezetű 1-jód-metil-2-vinil-benzol-származékot kapjuk.
Például a (2) szerkezetű megfelelő metán-szulfonsav-2-(2-klór-metil-fenil)-etil-észter-származékoit valamely alkalmas nem nukleofil bázissal, így kálium-terc-butoxiddal kezeljük valamely alkalmas aprotikus szerves oldószerben, így dietil-éterben. A reakciót jellezgezetesn -30°C - szobahőmérséklet kö62.633/SM
- 24···· · ·4·4 zött, előnyösen 0°C hőmérsékleten hajtjuk végre 15 perc - 5 óra időtartam alatt, a megfelelő 1-klór-metil-2-vinil-benzol-származékot a reakcióelegyben önmagában ismert módon különítjük el, önmagában ismert extrakciós eljárásban.
A megfelelő 1-klór-metil-2-vinil-benzol-származékot ezután valamilyen alkalmas jódozó szerrel, így nátrium-jodiddal, valamely alkalmas oldószerben, így acetonban kezeljük. A reakciót szobahőmérséklet és az oldószer reflux hőmérséklete között hajtjuk végre 15 perc - 5 óra időtartam alatt. A megfelelő (3) szerkezetű 1-jód-metil-2-vinil-benzol-származékot a reakcióelegyből önmagában ismert módon extraháljuk.
A c műveletben a (3) szerkezetű megfelelő 1-jód-metil-vinil-benzol-származékot addíciós és eliminációs reakciónak vetjük alá a (4) szerkezetű 2-(bisz-metil-szulfonil-metilén-amino)-1-(10,10-dimetil-3,3-dioxo-3-tia-4-aza-triciklo[5.2.1.0 1,5]dec-4-il)-etanonnal és ily módon a megfelelő (5) szerkezetű 2-(bisz-metil-szulfonil-metilén-amino)-1-(10,10-dimetil-3,3-dioxo-3-tia-4-aza-triciklo[5.2.1.0 1,5]dec-4-il)-3-(2-vinil-fenil)-propán-1 -ont kapjuk.
Például a (4) szerkezetű 2-(bisz-metil-szulfonil-metilén-amino)-1-(10,10-dimetil-3,3-dioxo-3-tia-4-aza-triciklo[5.2.1.0 1,5]dec-4-il)-etanon aniont a (4) szerkezetű 2-(bisz-metil-szulfonil-metilén-amino)-1 -(10,10-dimetil-3,3-dioxo-3-tia-4-aza-triciklo[5.2.1.0 1,5]dec-4-il)-etanon valamely megfelelő nem nukleofil bázissal, így n-butil-lítiummal történő kezeléssel állítjuk elő a reakciót valamilyen alkalmas aprotikus szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban végezve. A reakciót -78°C - -30°C hőmérsékleten, előnyösen -78°C hőmérsékleten hajtjuk végre 30 perc - 5 óra időtartam alatt. A megfelelő (3) szerkezetű 1-jód-metil-2-vinil-benzol-származékot adjuk ezután a reakcióvelegyet és a hőmérsékletet -78°C - szobahőmérséklet között tartjuk 1-24 óra időtartamid. Az (5)
62.633/SM ·· · ···· · ···· • « · * · · • · · · · · ··· • ··«· · · ···· · «··· · ·· · ···
- 25szerkezetű megfelelő 2-(bisz-metil-szulfonil-metilén-amino)-1-(10,10-dimetil-3,3-dioxo-3-tia-4-aza-triciklo[5.2.1.0 1,5]dec-4-il)-3-(2-vinil-fenil)-propán-1-on-származékot a reakcióelegyből önmagában ismert módon extraháljuk és kromatográfiával tisztítjuk.
A d műveletben az (5) szerkezetű 2-(bisz-metil-szulfonil-metilén-amino)-1-(10,10-dimetil-3,3-dioxo-3-tia-4-aza-triciklo[5.2.1.0 1,5]dec-4-il)-3-(2-vinil-fenil)-propán-1-on-származékot hidrolizálva a (6) szerkezetű megfelelő 2-amino-3-(2-venil-fenil)-propionsav-származékot kapjuk.
Például a megfelelő (5) szerkezetű 2-(bisz-metil-szulfonil-metilén-amino)-1-(10,10-dimetil-3,3-dioxo-3-tia-4-aza-triciklo[5.2.1.0 1,5]dec-4-il)-3-(2-vinil-fenil)-propán-1-on-származékot valamilyen alkalmas savval, így vizes sósavval kezelve valamely alkalmas szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban. A reakciót -10°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre 30 perc - 20 óra időtartam alatt. Az oldószert bepároljuk, majd a párlási maradékot szervetlen bázissal, így vizes lítiurp-hidroxiddal valamilyen alkalmas szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban keverjük. A reakciót -10°C hőmérséklet és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 30 perc - 10 óra alatt hajtjuk végre. Savanyítás után a megfelelő (6) szerkezetű 2-amino-3-(2-vinil-fenil)-propionsav származékot az oldószer bepárlásával elkülönítjük.
Az e műveletben a (6) szerkezetű 2-amino-3-(2-vinil-fenil)-propionsav származék amino funkciós csoportját védve a megfelelő (7) szerkezetű megfelelő 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-3-(2-vinil-fenil)-propionsav-származékot kapjuk.
Például a (6) szerkezetű megfelelő 2-amino-3-(2-vinil-fenil)-propionsav-származékot valamilyen alkalmas ftálimid védőcsoporttal kezeljük, így n-karbetoxi-ftálimiddel valamilyen alkalmas nem nukleofil bázis, így vizes nátrium62.633/SM
·· · · • · « · · • ···· ·
26-karbonát jelenlétében. A reakciót -10°C és szobahőmérséklet között hajtjuk végre 1 és 10 óra időtartam alatt. A megfelelő (7) szerkezetű 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-3-(2-vinil-fenil)-propionsav-származékot a reakcióelegyből önmagában ismert módon extraháljuk és kromatográfiásan tisztíthatjuk.
Az f műveletben a (7) szerkezetű megfelelő 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-3-(2-vinil-fenil)-propionsav-származék karbonsav funkciós csoportját észterezve a (8) szerkezetű megfelelő 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-3-(2-vinil-fenil)-propionsav-2-trimetil-szilanil-etil-észter-származékot kapjuk.
Például a megfelelő (7) szerkezetű 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-3-(2-vinil-fenil)-propionsav-származékot 2-(trimetil-szilil)-etanollal kezeljük valamely alkalmas nem nukleofil bázis, így piridil jelenlétében valamely szerves oldószerben, így tetrahidro-furánban. A reakciót -30°C és szobahőmérséklet között hajtuk végre 5 perc és 2 óra időtartam alatt. Valamely kapcsolószert, így 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimidet (EDC) adagolunk és a reakciót -30°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten folytatjuk le 10-48 óra alatt. A (8) szerkezetű megfelelő 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-3-(2-vinil-fenil)-propionsav-2-trimetil-szilanil-etil-észter-származékot a reakcióelegyből önmagában ismert extrakciós módszerekkel különítjük el és kromatográfiával tisztítjuk.
A g műveletben a (8) szerkezetű megfelelő 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-3-(2-vinil-fenil)-propionsav-2-trimetil-szilanil-etil-észter-származék vinil funkciós csoportját oxidálva a megfelelő (9) szerkezetű 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-3-(2-formil-fenil)-propionsav-2-trimetil-szilanil-etil-észter-származékot kapjuk.
Például a megfelelő (8) szerkezetű 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-3-(2-vinil-fenil)-propionsav-2-trimetil-szilanil-etil-észter-származék ózonnal ke62.633/SM • · · · · · ·*· • ···· · · ···· · ···· · ·· · ···
- 27zeljük valamely megfelelő szerves oldószerben, így metilén-kloridban és metanolban. A reakciót -78°C - -50°C-on hajtjuk végre a kék szín állandó megmaradásáig. A reakcióelegyet nitrogént buborékoltatunk át, majd befagyaszjtuk önmagában ismert módszerekkel, így dimetil-szufoxid és piridil adagolásával és a (9) szerkezetű megfelelő 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-3-(2-formil-fenil)-propionsav-2-trimetil-szilanil-etil-észter-származékot a reakcióelegyből önmagában ismert extrakciós módszerrel elkülönítjük és kromatográfiásan tisztítjuk.
A h műveletben a (9) szerkezetű megfelelő 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-3-(2-vinil-fenil)-propionsav-2-trimetil-szilanil-etil-észter-származékot reduktív aminációnak vetjük alá valamely megfelelő (10) szerkezetű aminosav terc-butil-észter-számazékkal, és ily módon a megfelelő (11) szerkezetű 2-{2-(2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-2-(2-trimetil-szilanil-etoxi-karbonil)-etil]-benzil-amino}-ecetsav-terc-butil-észter származékot kapjuk.
Például a megfelelő (9) szerkezetű 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-3-(2-formil-fenil)-propionsav-2-trimetil-szilanil-etil-észter-származékot valamely alkalmas (10) szerkezetű alminosav terc-butil-észter-származékkal kezeljük, valamely alkalmas poláris szerves oldószerben, így metanolban dehídratáló körülmények között, így molekulaszitán. A reakciót -10°C és az oldószer forráspontja között, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre 30 perc-10 óra időtartam alatt. Ezután valamely alkalmas redukálószert, így nátrium-cianó-bór-hidridet adunk a reakcióelegyhez és a hőmérsékletet -10°C - az oldószer reflux hőmérséklete között, előnyösen szobahőmérsékleten tartjuk. A reakciót 30 perc- 24 óra alatt végezzük. A (11) képletű megfelelő 2-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-2-(2-trimetil-szilanil-etoxi-karbonil)-etil]-benzil-amino}-ecetsav-terc-butil-észter-származékot a reakcióelegyből önmagában ismert módon extraháljuk és kromatográfiával tisztítjuk.
62.633/SM • ·· · · · ··· * ····· ····· · ···· · ·· · ···
- 28A szakember számára nyilvánvaló, hogy a (10) szerkezetű azon aminosav terc-butil-észter-származékok, amelyekben R4 szubsztituensnek reaktív funkciója van, a reaktív funkcionalitás a h művelet előtti reduktív aminálási reakció előtt védhető. A kiválasztása és a megfelelő védőcsoportok felhasználása a szakirodalomból jól ismert és a Theodora W. Greene, Wiley (1981) „Protective Groups in Orqanic Synthesis irodalmi hely ismerteti.
Az i műveletben a (11) szerkezetű megfelelő 2-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-2-(2-trimetil-szilanil-etoxi-karbonil)-etil]-benzil-amino}-ecetsav-terc-butil-észter-származék észter funkciót hidrolizálva a megfelelő (12) szerkezetű 2-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-etil]-benzil-amino}-ecetsav-terc-butil-észter-származékot kapjuk.
Például a megfelelő (11) szerkezetű 2-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-2-(2-trimetil-szilanil-etoxi-karbonil)-etil]-benzil-amino}-ecetsav-terc-butil-észter-származékot valamely fluorozó szerrel, így tetrabutil-ammónium-fluoriddal kezelünk valamely alkalmas szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban. A reakciót -10°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük 30 perc - 5 óra reakcióidő alatt. A megfelelő (12) szerkezetű 2-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-etil]-benzil-amino}-ecetsav-terc-butil-észter-származékot a reakcióelegyből önmagában ismert módon extraháljuk és kromatográfiásan tisztítjuk.
Aj műveletben a (12) szerkezetű 2-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-etil]-benzil-amino}-ecetsav-terc-butil-észter-származékot gyűrűzáró aminálási reakciónak vetjük alá és ily módon a megfelelő (13) szerkezetű 2-[4-(1,3-dioxo-1,3-dih idro-izoi nol-2-i l)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-ecetsav-terc-butil-észter-származékot kapjuk.
62.633/SM • ·· · · · ··· • ····· ····· · ···· · ·· · ·· ·
- 29Például a megfelelő (12) szerkezetű 2-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-etil]-benzil-amino}-ecetsav-terc-butil-észter-származékot valamely alkalmas aktiváló szerrel, így izobutil-kloroformáttal valamely alkalmas nem nukleofil bázis, így N-metil-morfolinnal kezeljük valamely alkalmas szerves oldószerrel, így tetrahidrofuránban. A reakciót -10°C hőmérséklet és az oldószer reflux hőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtuk végre 30 perc - 10 óra alatt. A megfelelő (13) szerkezetű 2-(4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-3-oxo-
1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-ecetsav-terc-butil-észter-származékot a reakcióelegyből bepárlással különítjük el, majd kromatográfiával tisztíthatjuk.
A k műveletben a megfelelő (13) szerkezetű 2-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-ecetsav-terc-butil-észter-származék ftálimid védőcsoportját eltávolítva a (14) szerkezetű 2-(4-amino-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il)-ecetsav-terc-butil-észter-származékot kapjuk.
A ftálimid védőcsoportot például hidrazin-monohidrátot használva távolíthatjuk el valamely alkalmas protikus oldószerben, így metanolban. A reakciót -10°C és szobahőmérséklet között hajthatjuk végre 2 óra - 4 nap időtartam alatt. A (14) szerkezetű megfelelő 2-(4-amino-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il)-ecetsav-terc-butil-észter-származékot a reakcióelegyből szűréssel és bepárlással különítjük el.
Az I műveletben a (14) szerkezetű 2-(4-amino-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]azepin-2-il)-ecetsav-terc-butil-észter-származékot amináljuk a megfelelő (15) szerkezetű tio-acetáttal vagy tio-benzoát-származékkal és ily módon a megfelelő 2-[4-(2-acetil-szulfonil-3-fenilpropionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il)-ecetsav-terc-butil-észter-származékot vagy a megfelelő (16) szerkezetű 2-[4-(2-benzoil-szulfonil-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo:
62.633/SM • ·· · ·· ··· • ····· ····· · ···· · ·· · ···
- 30-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il)-ecetsav-terc-butil-észter-származékot kapjuk.
A (14) szerkezetű megfelelő 2-(4-amino-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]azepin-2-il)-ecetsav-terc-butil-észter-származékot például valamely (15) szerkezetű tio-acetáttal vagy tio-benzoát-származékkal reagáltatjuk valamely kapcsoló szer, így EEDQ (1-etoxi-karboníl-2-etoxi-1,2-dihidro-kinolin), DCC (1,3-diciklohexil-karbodiimid) vagy dietil-ciano-foszfonát jelenlétében valamely alkalmas aprotikus szerves oldószerben, így metilén-kloridban. A reakciót 10°C és szobahőmérséklet közötti tartományban hajtjuk végre 1 óra - 2 nap időtartam alatt. A (16) szerkezetű megfelelő 2-[4-(2-benzoil-szulfonil-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-ecetsav-terc-butil-észter-származékot a reakcióelegyből önmagánban ismert extrakciós módszereket nyerjük ki és kromatográfiásan tisztíthatjuk.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a 2-[4-(2-acetil-szulfanil-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-ecetsav-terc-butil-észter-származék vagy a (16) szerkezetű 2-[4-(2-benzoil-szulfanil-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-ecetsav-terc-butil-észter-származék, ahol Pg jelentése acetil vagy benzoil védőcsoport, önmagában ismert módon hidrolizálható az (a1) szerkezetű vegyületekké. A megfelelő hasítószer kiválasztása és alkalmazása a szakirodalomban jól ismert és ezt a Protective Groups in Qrqanic Synthesis, Theodora W. Greene, Wiley (1981) irodalmi hely ismerteti.
A tio-acetát vagy tio-benzoát funkciós megfelelő (a') szerkezetű tioacetát vagy tio-benzoát vegyületek például, melyekben R5 jelentése t-butilcsoport, könnyen eltávolítható lítium-hidroxiddal valamely alkamas oldószerkeverékben, így tetrahidro-furánban és etanolban és ily módon a megfelelő (a1)
62.633/SM • · · · · · • · · « · · · · · • ····· ····· · . 31 - *..... * ··· szerkezetű tio vegyületet kapjuk az 1. reakcióvázlatban használt kiindulási anyagokból.
Az (a’) szerkezetű megfelelő tio-acetát vagy tio-benzoát vegyületek tbutil-észter funkciója, mely képletben R5 jelentése t-butil-csoport, könnyen megszüntethető trifluor-ecetsavval ily módon eredményezve azokat az (a') szerkezetű megfelelő tio-acetát vagy tio-benzoát karbonsav vegyületeket, melyekben R5 jelentése hidrogénatom.
Más eljárás szerint az (a’) szerkezetű tio-acetát vagy tio-benzoát karbonsav vegyületek karbonsav-funkciója re-észterezhető ismert technikákat alkalmazva. Az (a’) szerkezetű tio-acetát vagy tio-benzoát vegyületek például, melyekben R5 jelentése valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy valamely Ar-Y csoport vagy -CH2O-C(O)(CH3)3 csoport, úgy állítható elő, hogy az (a’) szerkezetű tio-acetát vagy tio-benzoát karbonsav vegyületet, melyben R5 jelentése hidrogénatom, a megfelelő 1-4 szénatomos alkil-haliddal, Ar-Y-haliddal vagy klór-metil-pivaláttal kezeljük valamely alkalmas aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban nem nukleofil bázis jelenlétében, így cézium-karbonátot használva.
Az (a') szerkezetű megfelelő tio-acetát vagy tio-benzoát vegyületek tio-acetát vagy tio-benzoát funkciója, ahol az (a’) képletben R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil vagy valamely Ar-Y csoport vagy -CH2O-C(O)C(CH3)3 csoport, a megfelelő (a’) szerkezetű tiol vegyületté hidrolizálható ammóniával, valamely alkalmas protikus oldószerben, így metanolban.
Az A reakcióvázlatban leírt általános szintézisben használt kiindulási anyagok a szakember számára könnyen hozzáférhetők. Például a 2-(bisz-metil-szulfanil-metilén-amino)-1 -(10,10-dimetil-3,3-dioxo-3-tia-4-aza62.633/SM • · • · · · · • · · · • · · · · · • ·· · ·· · · · • ····· ····· Λ ······· ····
- 32-triciklo[5.2.0 1,5]dec-4-il)-etanolt a Tetrahedron Letters, 6009, 1989 irodalmi hely írja le.
A következő példákban az A reakcióvázlat jellegzetes szintézisét mutatjuk be. Ezek a példák találmányunkat csupán illusztrálják, de igényünket nem korlátozzuk azokra. A leírásban használt kifejezések a következők: „g” jelentése gramm; „mmol” jelentése millimol; „ml” jelentése milliliter; „bp” jelentése forráspont; „°C” jelentése Celsius fok; „Hgmm” jelentése higany milliméter; „pl” jelentése mikroliter; „pg” jelentése mikrogramm; és „pm” jelentése mikromol.
18. példa
2-í4-(2-benzoil-szulfaníl-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter előállítása a művelet: Metánszulfonsav-2-(2-klór-metil-fenil)-észter előállítása
22,2 g (0,123 mmol) homoftálsavat 250 ml tetrahidrofuránban oldunk és szobahőmérsékleten cseppenként 15,5 g (0,407 mól) lítium-aluminium-hidrid zagy 500 ml tetrahidrofuránban elkészített elegyét adagoljuk. Az elegyet 18 órán keresztül reflux hőmérsékleten melegítjük, jégfürdőn hűtjük és óvatosan cseppenként 16 ml vizet, majd ezt követően 16 ml 50%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk. A jégfürdöt eltávolítjuk és csepegtetés közben lassan vizet adagolunk, a csepegtetési addig végezve, míg a szürke csapadék fehérré nem változik és gáz képződés kezdődik. Szűrés után a szilárd terméket metilénkloriddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva viszkózus olaj formájában 18,4 g (98%) 2-(2-hidroxi-metil-fenil)-etanolt kapunk.
12,0 g (78,8 mmol) 2-(2-hidroxi-metil-fenil)-etanolt és 23 ml (0,17 mól) kollidint elkeverünk és 125 ml dimetil-formamidban elkészített 7,35 g (0,173
62.633/SM • · · ····· ···· • · · · · · • ·· · · · · · · • ····· ····· · ···· · ·· * ···
- 33 mmol) lítium-kloriddal kezeljük. Az elegyet jégfürdőbe helyezzük és cseppenkénti adagolással 13,4 ml metil-kloriddal kezeljük. Az elegyet 4 órán keresztül 0°C-on keverjük és 300 ml jeges víz és 2 x 400 ml 1:1 arányú éter:pentán oldószerrendszerben kirázzuk. A szerves fázist 2 x 200 ml telített rézszulfát oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szilikagélen történő kromatografálással (2,5:1 hexán/etil-acetát, majd 2:1 hexán/etil-acetát, majd 3:2 hexán/etil-acetát) eluálószert alkalmazva világossárga olaj formában 8,8 g (45%) cím szerinti vegyületet kapunk.
b művelet: 1-jód-metil-2-vinil-benzol előállítása
8,8 g (35,4 mmol) metán-szulfonsav-2-(2-klór-emtil-fenil)-etil-észtert 80 ml éterben oldunk és az oldatot 35°C-ra hütjük. 10 g (89 mmol) kálium-tbutoxidot adagolunk és 30 percen át keverünk. Ezután 50 ml vizet és 150 ml étert adunk az oldathoz, kirázzuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk (2:3 etilén-klorid/pentán eluens), ily módon 4,43 g (82%) 1-klór-metil-2-vinil-benzolt kapunk színtelen olaj formájában.
4,0 g (26 mmol) 1 -klór-metil-2-vinil-benzolt 100 ml acetonban oldunk és az oldathoz 4,5 g (30 mmol) nátrium-jodidot adunk. Az oldatot 30 percen keresztül enyhe reflux hőmérsékleten tartjuk. Hűtés után 150 ml vizet adunk és 200 ml pentánnal az oldatot kirázzuk. Magnézium-szulfáton történő szárítás és csökkentett nyomáson történő bepárlás után 95%-os kitermeléssel a cím szerinti vegyületet kapjuk.
c művelet: 2-(bisz-metil-szulfanil-metilén-amino)-1-(10,10-dimetil-3,3-dioxo-3-tia-4-aza-triciklo[5.2.1,0 1,51dek-4-il)-3-(2-vinil-fenil)-propán-1-on előállítása
7,91 g (21,0 mmol) 2-(bisz-metil-szulfanil-metilén-amino)-1-(10,10-dimetil-3,3-dioxo-3-tia-4-aza-triciklo[5.2.1.0 1,5]dek-4-il)-etanont 100 ml
62.633/SM
- 34tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot -78°C hőmérsékletre hűtjük. Az oldatot ezután 1,6M n-butil-lítium 13,1 ml (21 mmol) hexánban elkészített oldatával cseppenkénti adagolással kezeljük. Az elegyet 1,5 órán keresztül keverjük, majd 4,25 ml (24,4 mmol) hexametil-foszfo-triamidot adagolunk. A keverést 15 percen keresztül folytatjuk és tölcséren keresztül 6,1 g (25 mmol) 1 -jód-metil-2-vinil-benzol 100 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát adagoljuk. Az oldatot 1 napon keresztül keverjük, majd 2 x 75 ml telített ammónium klorid és 400 ml etil-acetát oldószerrendszerben megosztjuk. Nátrium-szulfáton történő szárítás és szilikagélen történő kromatografálás (2,5:1 hexán/etil-acetát) után 4,5 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd termék formájában.
d művelet: 2-amino-3-(2-vinil-fenil)-propionsav előállítása
5,21 g (10,6 mmol) 2-(bisz-metil-szulfanil-metilén-amino)-1-(10,101-dimetil-3,3-dioxo-3-tia-4-aza-triciklo[5.2.1.0 1,5]dek-4-i l)-3-(2-vi nil-fenil)-propán-1-ont 100 ml tetrahidrofuránban és 100 ml 0,75N sósavban oldunk. Az oldatot 24 órán keresztül keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva a hidroklorid sót nyerjük fehér szilárd termék formájában. A terméket 200 ml tetrahidrofuránban és 50 ml vízben oldjuk, az elegyhez 1,9 g (4,5 mmol) lítium-hidroxid monohidrátot adagolunk és a keverést szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában folytatjuk 4 órán keresztül. 200 ml metilén-kloriddal történő kirázás után 50 ml 2N nátrium-hidroxiddal mossuk. A pH-t hűtés közben 2-3 értékre savanyítjuk és csökkentett nyomáson történő bepárlás után 3,40 g (100%) cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd termék formájában.
e művelet: 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-3-(2-vinil-fenil)-propionsav előállítása
3,40 g 2-amino-3-(2-vinil-fenil)-propionsavat 75 ml vízben oldunk és az oldathoz 1,97 g (18,6 mmol) nátrium-karbonátot és 2,81 g (12,8 mmol) N-karb62.633/SM ·· · ·♦·· · ···· • · · · · · • ·· · ·« ··· • «···· ····· · ···· · · · · ···
- 35etoxi-ftálimidet adunk. Az elegyet 2,5 órán keresztül keverjük, 200 ml metilén-kloriddal mossuk, hideg koncentrált sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk és 3 x 200 ml etil-acetát oldószerrel kirázzuk. Nátrium-szulfáton történő szárítás és az oldószer bepárlása, majd szilikagélen történő kromatográfiával végzett tisztítás után (1:1:2% hexán/etil-acetát/ecetsav eiuens), majd izopropanoiból történő átkristályosítást megvalósítva 2,47 g cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga szilárd termék formájában.
f művelet: 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-3-(2-vinil-fenil)-propionsav-2-trimetil-szilanil-etil-észter előállítása
2,47 g /7,69 mmol) 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-3-(2-vinil-fenil)-propionsavat 35 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot jégfürdőn hűtjük. Ezután az oldathoz 1,6 ml (20 mmol) piridint és 2,3 ml (16 mmol) 2-(trimetil-szilil)-etanolt adunk. Az elegyet 30 percen keresztül keverjük és 2,21 g (11,5 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot (EDC) adunk. Az elegyet 22 órán keresztül 5°C-on keverjük, majd a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emeljük és ezen a hőmérsékleten 1,5 órán keresztül folytatjuk a keverést. Az oldatot 0°C-ra hűtjük, majd 0,6-szoros mennyiségű valamennyi reagenst adagolunk és a keverést 1 napon keresztül szobahőmérsékleten folytatjuk. Az oldatot 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, 40 ml 5%-os kénsavval mossuk, majd a mosást 40 ml nátrium-hidrogénkarbonáttal folytatjuk. A terméket 100 ml metilén-kloridba visszarázzuk, 30 ml sóoldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő eltávolítása és szilikagélen történő kromatografálás (2:1 hexán/etil-acetát) után 2,61 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk.
62.633/SM ·· · ····· ··· • · · · · · • · · · · · ··· • ····« ····· ···· · · * · ··· q művelet: 2-(1,3-díoxo-1,3-díhidro-ízoindol-2-íl)-3-(2-formíl-fenil)-propionsav-2-trimetil-szilanil-etilészter előállítása
2,61 g (6,19 mmol) 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-3-(2-vinil-fenil)propionsav-2-trimetil-szilanil-etil-észtert 70 ml metilén-kloridban és 75 ml metanolban oldunk. Az oldatot -78°C-ra hütjük és a kék szín megmaradásáig ózonnal kezeljük. Az oldaton ezután nitrogéngázt buborékoltatunk keresztül és 7 ml dimetil-szulfoxidot és 0,35 ml piridint adagolunk. Az elegyet 1 napon keresztül fokozatosan engedjük szobahőmérsékletre melegedni. 100 ml metilén-klorid és 40 ml víz elegyben a reakcióelegyet megosztjuk. A vizes fázist 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szilikagélen történő kromatografálás után tisztítjuk 2,5:1 hexán/etil-acetát eluálószert alkalmazví, így 2,65 g (100%) színtelen viszkózus cím szerinti vegyületet kapunk.
h művelet: 2-{2-[2-(1,3-dioxo-1.3-dihidro-izoindol-2-il)-2-(2-trimetil-szilanil-etoxi-karbonil)-etil]-benzil-amino}-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter előállítása
250 mg (0,590 mmol) 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-3-(2-formil-fenil)-propionsav-2-trimetil-szilanil-etil-észtert 15 ml metanolban oldunk és az oldatot 0,66 g (3,0 mmol) L-leucin-terc-butil-észter-hidrokloriddal kezeljük. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük 3A molekulaszitával, majd az elegyhez 0,6 ml (1,0 molos tetrahidrofuránban, 0,6 mmol) elkészített nátrium-ciano-bórhidridet adunk és a keverést 0,5 órán keresztül folytatjuk, majd további 0,3 ml nátrium-ciano-bórhidrid adagolása után még 5 órán keresztül keverünk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a párlási maradékot 100 ml metilén-klorid és 40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát rendszerben megosztjuk. Nátrium-szulfát felett történő szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva szilikagélen történő kromatog
62.633/SM • · • ·· · ·· ··· • ·«··· ····· ······· ·«·· rafálás után (5:1 hexán/etil-acetát, majd 3:1 hexán/etil-acetát rendszer) 221 mg (63%) cím szerinti vegyületet kapunk.
i művelet: 2-{2-[2-(2-karboxi-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-etin-benzil-amino}-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter előállítása
221 mg 2-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-2-(2-trimetil-szilanil-etoxi-karbonii)-etii]-benzil-amino}-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észtert 5 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 0,43 ml (1,0 molos tetrahidrofuránban késhzült oldat) tetrabutil-ammónium-fluoriddal kezelünk. A keverést 1,5 órán keresztül folytatjuk, majd csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk és a párlási maradékot 75 ml etil-acetátban oldjuk. 25 ml 1N sósavval és 25 ml sóoldattal mosunk. Nátrium-szulfát felett történő szárítás és az oldószer csökkentett nyomáson történő eltávolítása után 188 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd termék formájában.
j művelet: 2-(4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo(c]azepin-2-il]-4-metil-valerinásav-terc-butil-észter előállítása 188 mg 2-{2-[2-karboxi-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-etii]-benzil-amino}-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észtert 100 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot jégfürdőn hütjük. Részletekben 86 μΙ (0,78 mmol) N-metil-morfolint és 55 μΙ (0,43 mmol) izobutil-kloroformátot adagolunk. Az elegyet 2 órán keresztül keverjük, szűrjük és a sókat száraz tetrahidrofuránnal mossuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és szilikagélen történő kromatografálással tisztítva, 1:1 hexán/etil-acetát eluenst alkalmazva, 64 mg (93%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd termék formájában.
62.633/SM ·· · ····· ···· • · · · · · • · · · · · ··· • ···· · ··«·· · ···· · ·♦ · ··· k művelet: 2-(4-amino-3-oxo-1.3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il)-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észter előállítása
160 mg (0,336 mmol) 2-(4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzol[c]azepin-2-il]-4-metil-valerinásav-terc-butil-észtert 3 ml metanolban oldunk és az oldatot 0,4 ml (0,40 mmol) hidrazin-monohidrát metanolban elkészített oldatával kezeljük. Az elegyet 65 órán keresztül keverjük, szűrjük és a kapott terméket metilén-kloriddal mossuk szűrőközegen átszűrve, a szűrletet magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 93 mg (80,2%) cím szerinti vegyületet kapunk.
I művelet: 2-[4-(2-benzoil-szulfanil-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-íl]-4-metil-valerinásav-terc-butil-észter előállítása mg (0,27 mmol) 2-(4-amino-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin2-il)-4-metil-valerinsav-terc-butil-észtert 3 ml metilén-kloridban oldunk és az oldatot 115 mg (0,40 mmol) (S)-3-fenil-2-benzoil-tio-propionsavval és 100 mg (0,40 mmol) EEDQ-val kezeljük. Az oldószert szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a párlási maradékot 40 ml etil-acetátban oldjuk és 15 ml 5%-os kénsavval mossuk, majd a mosást 15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megismételjük. Nátriumszulfát felett történő szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és szilikagélen kromatográfiával történő tisztítás után, 6:1 hexán/etil-acetát, majd 2,5:1 hexán/etil-acetát eluálószert alkalmazva 141 mg (85%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
62.633/SM « · · · · · • ·· · ♦ · *·« • ····· ····· ···· * · · · «·«
19. példa
2-[4-(2-benzoil-szulfanil-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav előállítása
141 mg (0,229 mmol) 2-[4-(2-benzoil-szulfanil-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-terc-butil-észtert 5 ml metilén-kloridban oldunk és az oldatot 0,12 ml (1,15 mmol) anizollal kezeljük, majd a kezelést 1,5 M trifluor-ecetsavval folytatjuk. Az elegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük és 25 ml etil-acetát és 15 ml sóoldat között megosztjuk. A szerves fázist 15 ml sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett történő szárítás és szilikagélen történő kromatográfiás tisztítás (1:1 hexán/etil-acetát, majd 1:1:0,1 hexán/etil-acetát/ecetsav eluálószert alkalmazva) után 157 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd termék formájában.
20. példa
2-[4-(2-merkapto-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo- [c]azepin-2-il]-4-metil-valerinásav előállítása
0,229 mmol 2-[4-(2-benzoil-szulfanil-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsavat 3 ml gáztalanított metanolban oldunk és az oldatot jégfürdőre helyezzük. Az oldatot 1,0 ml 1N gáztalanított vizes lítium-hidroxiddal keverjük és a hőmérsékletet fokozatosan 3 órán át szobahőmérsékletre emeljük. A reakció előrehaladtával 0°C-on 5%os sósavval savanyítunk. Az oldatot 75 ml metilén-klorid és 25 ml víz között megosztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk 3:1:0,01 hexán/etil-acetát/ecetsav, majd 1:1:0,01 hexán/etil-acetát/ /ecetsav eluenst alkalmazva, ily módon eljárva 84 mg (80,8%) cím szerinti vegyületet kapunk szilárd termék formájában.
62.633/SM • · · · · · • · · ·····« • ····· ····· ·
- 40 - ...........
A jelen leírásban használt „beteg” kifejezés melegvérű állatokra vagy emlősökre, beleérve az egeret, patkányt és az embert is, vonatkozik. A beteg kezelése az enkefalináz gátlására akkor szükséges, ha a beteg akut vagy krónikus fájdalomtól szenved és endorfin- vagy enkefalin-kiváltotta fájdalomcsillapító hatás elérése kívánatos. Továbbá a beteg, amelynél az enkefalináz gátlás céljából kezelés szükséges, olyan betegségben szenved, amely abnormális víz, elektrolit, vérnyomás, szembeni nyomás, renin vagy aldoszteron homeosztázis állapottal jellemezhető, így például de nem korlátozva ezen eltéréseket magas vérnyomásos, vesebetegségben szenved, vagy hyperaldoszterémiás, kardiális hypertrophiás, glaukómás vagy kongesztív szívbetegsége van. Ezekben az esetekben a betegnek ANP indukálta diuretikus, nátriuretikus, hipotenzív, hipoaldoszteronemikus hatásra van szüksége. Az enkefalináz gátlása az endorfin- vagy enkefalin-kiváltotta fájdalomcsillapító hatást eredményezi oly módon, hogy gátolja az endorfinok és enkefalinok metabolikus bomlását. Az enkefalináz gátlása ANP kiváltotta diuretikus, nátriuretikus, hipotenzív, hipoaldoszteronikus hatást eredményez oly módon, hogy az ANP metabolikus hatását gátolja. Az enkefalináz gátlása a belső simaizom összehúzódását stimulálja és ily módon irritáló bél szindrómák kezelésére alkalmas.
A beteg kezelése továbbá akkor szükséges enkefalináz gátlás szempontjából, ha a betegnél antidepresszáns hatást akarunk elérni vagy az opiát vagy morfin adagolás befejezésekor fellépő elvonási tünetek súlyosságát kívánjuk csökkenteni.
Azoknak a betegeknek az azonosítása, amelyeknél az enkefalináz gátlás kezelés szükséges, a gyakorló orvos számára nyilvánvaló. A gyakorló orvos könnyen tudja azonosítani ezeket a betegeket klinikai tesztekkel, fizikai vizsgálatokkal és orvosi/család-történettel, továbbá azokat a betegeket, ame62.633/SM
- 41 lyeknél az endorfin vagy enkefalin kiváltotta analgetikus hatás kiváltása szükséges, vagy akiknél az ANP kiváltotta diuretikus, nátriuretikus, hipotenzív vagy hipoaldos-teronikus hatás beállítása szükséges.
Az (I) általános képletű vegyület hatékony enkefalináz gátló mennyisége az a mennyiség, amely hatásosan gátolja az enkefalinázt és ily módon gátolja a természetesen előforduló keringési rendszert szabályozó peptidek metabolikus lebomlását, ilyen peptidek az endorfinok, beleértve az enkefalint és az ANP-t is. Sikeresen kezelhetők azok a betegek is, melyeknél például preoperatív eljárást végeztek, ahol a beteg várhatóan akut vagy krónikus fájdalmaktól fog szenvedni.
Az (I) általános képletű vegyületek hatékony enkefalinázt gátló mennyisége az a mennyiség, amely hatékonyan gátolja az enkefalinázt azokban a betegekben, amelyeknél például endorfin vagy enkefalin kiváltotta fájdalomcsillapító hatás vagy ANP kiváltotta diuretikus, nátriuretikus, hipotenzív vagy hipoaldoszteronemikus hatás elérése szükséges.
A hatékony enkefalináz gátló dózis könnyen meghatározható ismert technikákat és megfigyelési eredményeket felhasználva az analóg esetek alapján. A hatékony dózis meghatározásánál számos tényezőt kell figyelembe venni, beleértve ezekbe, de nem korlátozva a páciens fajtáját, méretét, korát, általános egészségi állapotát, más specifikus betegségeket, a betegség előrehaladottságát vagy súlyosságát, az individum válaszát a kezelésre, az adott vegyületet, az adagolás módját, az adagolt gyógyszerkészítmény bioavailabilitásának, karakterisztikáját, a választott dózistartományt és a kísérő medikációkat.
62.633/SM
- 42«· · ····· ···· • · · · · · • ·· · «· · · · • ·«··« · ···· · ···· · ·« · · · «
Az (I) általános képletű vegyületek hatékony enkefalináz gátló mennyisége általában 0,01 mg/testtömeg kg/nap - 20 mg/kg/nap. A napi dózis előnyösen 0,1 mg/kg - 10 mg/kg.
A találmány tárgya továbbá módszer az ACE gátlására azokban a betegekben, amelyeknél ez szükséges oly módon, hogy a betegeknek hatékony ACE gátló mennyiségű (I) általános képletű vegyületet adunk. A betegnek akkor van szüksége ACE gátlást célzó kezelésre, ha a beteg magas vérnyomásban, krónikus kongesztív szívbetegségben, hiperaldoszteronémiában vagy gondolkodási zavarokban szenved. Az ACE gátlás csökkenti az angiotenzin ll-t, és ily módon gátolja a vasopressor, hipertenzitív és hiperaldoszteronemikus hatásokat, melyeket az kiváltott. Hatékony ACE gátló mennyiség az (I) általános képletű vegyületeknek az a mennyisége, amely hatékonyan gátolja az ACE-t olyan betegben, amelyeknél ez szükséges, például amikor hipotenzív hatás elérése kívánatos. Hatékony ACE gátló mennyiség és hatékony ACE gátló dózis ugyanazt a mennyiséget jelenti, amit már a fentiekben a hatékony enkefalináz gátló mennyiségnél már definiáltunk.
A találmány tárgya továbbá módszer simaizom profilerációtól szenvedő betegek kezelésére. Hatékony simasejt proliferáció gátló mennyiség az (I) általános képletű vegyületeknek az a mennyisége, amely hatékonyan gátolja a sima sejt proliferációt, azokban a betegekben, amelyeknél ez szükséges és például ily módon csökkenti a biointimális érfal vékonyodást sérülések után. Hatékony simasejt proliferáció gátló mennyiség és hatékony simasejt proliferáció gátló dózis alatt ugyanazt a mennyiséget értjük, melyet a fentiekben a hatékony enkefalináz gátló mennyiségnél és dózisnál meghatároztunk.
Az (I) általános képletű vegyületekkel történő hatékony kezelés céljából a vegyületeket bármely formában és módon adhatjuk, mely biztosítja a vegyü62.633/SM • tf · · • ·· · · · ··· • ····· ····· · ···· · ·· · ··· .-13let hatékony mennyiségben történő bioavailabilitását, beleértve az orális és parenterális adagolási módokat is. Például az (I) általános képletü vegyületek adhatók orálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermálisan, intranazálisan, rektálisan és hasonló módokon. Az (I) általános képletü vegyületeket előnyösen orálisan adagoljuk. Az átlagos szakember könnyen meg tudja választani az adagolás megfelelő formáját és módját a kezelendő betegség előrehaladottságától, státuszától és más releváns körülményektől függően.
Az (I) általános képletü vegyületek gyógyszerkészítmények vagy medikamentek formájában adhatók, melyekben az (I) általános képletü vegyületeket gyógyászatilag elfogadható vivő vagy hígítóanyagokkal kombináljuk, a mennyiség és az adagolás módjának természete a standard gyógyszerész gyakorlatból ismeretes.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletü vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmény, amely egy vagy több inért vivőanyagot tartalmaz. Ezek a gyógyszerkészítmények felhasználhatók például, mint vizsgálati standardok raktári készítmények kényelmes ellenőrzésére vagy mint gyógyászati kompozíciók. Az (I) általános képletü vegyületek vizsgálható mennyisége az a mennyiség, amely standard vizsgálati eljárásokkal könnyen mérhető a szakember számára jól ismert technikákkal. Az (I) általános képletü vegyületek vizsgálati mennyisége általában 0,001% - 75 tömeg% között változik. Az inért vivőanyagok olyan anyagok, amelyek nem bomlanak és nem lépnek kovalens kötésbe az (I) általános képletü vegyületekkel. Ilyen inért vivőanyagok például a víz, a vizes pufferek, mint amilyeneket általában nagynyomású folyadékkromatográfiás analízisnél (HPLC) használnak, a szerves oldószerek, így az
62.633/SM • a · · a 4 » ·· · ·· · · · • ···· · « ··· « _ ···· · ·· · ··* acetonitril, az etil-acetát, a hexán és hasonlók; továbbá a gyógyászatilag elfogadható vivő vagy hígítóanyagok.
Közelebbről, a találmány tárgya gyógyászati készítmény, amely hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmaz egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivő vagy hígítóanyaggal együtt.
A gyógyászati készítményeket a gyógyszerészeti gyakorlatban jól ismert módon állítjuk elő. A vivő vagy hígítóanyagok szilárdak, félszilárdak vagy folyékony anyagok lehetnek, amelyek eszközként vagy a hatóanyag számára közegként szolgálnak. Alkalmas vivő vagy hígítóanyagok az általános gyógyszerészeti gyakorlatban jól ismertek. A gyógyászati készítmények orális vagy parenterális felhasználásra adaptálhatók és a betegnek tabletta, kapszula, végbélkúp, oldat, szuszpenzió vagy hasonló formában adhatók.
A gyógyászati készítmények orálisan is adhatók, például valamely inért hígítóanyaggal vagy vivőanyaggal gyógyászati felhasználásra alkalmas közegben. A készítmények zselatin kapszulák is lehetnek vagy azokat tablettává nyomhatjuk. Orális terápiás adagolás céljából az (I) általános képletű vegyületeket hígítóanyagokkal együtt elkeverjük és tabletta, ostya, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi és hasonló formában használjuk. Ezek a készítmények legalább 4% (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak hatóanyagként, de ez a mennyiség a gyógyszer formától függően változhat és általában 4-70 tömeg% között van egységenként. A hatóanyag mennyiségét a gyógyszerkészítményben úgy választjuk meg, hogy megfelelő adagolásra alkalmas dózisegység formát nyerjünk.
A tabletták, pirulák, kapszulák, ostyák és hasonló gyógyszerkészítmények egy vagy több alábbi adjuvánst tartalmazhatnak: kötőanyagokat, így mikrokristályos cellulózt, gumi tragakant vagy zselatint; hígítóanyagokat, így ke62.633/SM «·· «·?··· ····· ····· · ···· · ·· · ··*
- 45 ményítőt vagy tejcukrot; dezintegráló szereket, így alginsavat, Primogelt, kukoricakeményítöt és hasonlókat; lubrikánsokat, így magnézium-stearátot vagy Sterotexet; glidánsokat, így kolloidális szilicium-dioxidot; édesítő szereket, így szaccharózt vagy szaccharint; vagy ízanyagokat, így borsmentát, metil-szalicilátot, vagy narancs aromát. Amennyiben a dózisegység forma kapszula, az további anyagokat tartalmazhat a fenti típusúakon túlmenően, így valamely folyékony vivőanyagot, így polietilén-glikolt vagy zsír-olajat. Más dózisegység formák más különböző anyagokat tartalmazhatnak, melyek módosítják a dózisegység forma fizikai megjelenését. Ilyenek például a kabátos tabletták. Ezeket a tablettákat vagy pirulákat cukorral, shellakkal vagy más enterikus bevonószerekkel vonjuk be. A szirupok a hatóanyagon kívül szaccharózt, mint édesítőszert, és bizonyos konzerválószereket, színezéket és ízanyagokat tartalmazhatnak. A különböző gyógyszerkészítmények felhasználására az anyagoknak tisztáknak és a felhasznált mennyiségben nem toxikusnak kell lenniük.
Az (I) általános képletű vegyületek parenterális adagolása céljából azokat oldatokba vagy szuszpenziókba visszük. Ezek a készítmények legalább 0,1% találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, de ez a mennyiség változhat 0,1-1 tömeg% között. A hatóanyag mennyisége ezekben a készítményekben úgy választjuk meg, hogy megfelelő adagolásra alkalmas dózisegység formát nyerjünk.
Az oldatok vagy szuszpenziók ugyancsak egy vagy több, alábbi adjuvánst tartalmazhatnak: steril hígítószerek, így a víz injekciós célokra, a sóoldat, fixált olajok, polietilén-glikolok, glicerin, propilén-glikol és más szintetikus oldószerek; antibakteriális szerek, így a benzil-alkohol vagy a metil-parabén; antioxidánsok, így az aszkorbinsav vagy a nátrium-biszulfit, kelátképző szerek, így az etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, így az acetát, citrát vagy foszfát puffe62.633/SM •· · *··· · ···· « · · · · · • · · · · · ··· • ···· · · ···· · *··« · ·· « ···
- 46rek és a toxicitás befolyásolására alkalmas szerek, így a nátrium-klorid vagy a dextróz. A parenterális készítményeket ampullákba, azonnal rendelkezésre álló fecskendőkbe vagy több dózist tartalmazó üveg vagy műanyag ampullákba töltjük.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyeknek képletében R1 szubsztituens jelentése hidrogénatom vagy alkoxi-csoport. Szintén előnyösek azok az (!) általános képletű vegyületek, melyeknek képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy alkoxicsoport. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, melyeknek képletében R3 =
Az alábbi találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek különösen előnyösek gyógyászati felhasználásra:
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-(S)-N-1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-etilamin-diszulfid;
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-(R)-N-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etilamin-diszulfid;
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-L-cisztein-etil-észter-diszulfid;
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-benziltio-diszulfid;
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-etiltio-diszulfid;
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-diszulfid-2-hidroxi-etiltio-diszulfid;
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-t-butilészter-2-piridil-metiltio-diszu Ifid;
62.633/SM • · · · · · ··· • ····· * · ·*· · ¢7 ...........
2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-2-tioecetsav-morfolin-karboxamid-diszulfid;
A kővetkező in vivő és ex vivő tanulmányok bemutatják a találmány szerinti vegyületek felhasználhatóságát mint enkefalináz inhibitorok és mint ACE inhibitorok. Ezeket a vizsgálatokat J. F. French és munkatársai, J. Pharmacocol. Exp. Ther,, 268(1), 180-186 (1994) módszere szerint végeztük.
A tesztvegyületeket vagy vizsgálati közeget (99/1, etil-alkohol/1 %-os nátrium-bikarbonát oldat) éheztetett hím Sprague-Dawley patkányoknak adagoltuk (Charles Rivers Breeding Laboratories Inc.). Az adagolást intraperitoneális injekció adásával végezzük. Három órával a beadás után a patkányokat felboncoltuk, a veséket eltávolítottuk és behütöttük. Valamennyi vesét homogenizáltuk és a Booth and Kenny [Biochem. J., 142, 575-581 (1974)] irodalmi helyen ismertetett protokoll P2 műveletének megfelelően preparáltuk a microvillus frakciót. A P2 anyagot 50 nM HEPES pufferben szuszpendáltuk, a pH-t 8 értékre állítottuk, a puffer 0,3 NaCI-t és 0,5% Triton Χ-100-at tartalmazott és a vizsgálat előtt a hőmérsékletet -20°C-on tartottuk. Az enzim aktivitást Florentin és munkatársai [Anal. Biochem., 141, 62-69 (1984)] módszere szerint fluorometriás módszerrel mértük. Az enzimet 50 mM HEPES pufferba (pH = 7,4) helyzetük, a puffer térfogata 3 ml volt és 12 μΜ szubsztrát dansyl-D-AlaGly(p-nitro)PheGly-OH-t tartalmazott (Km = 40 μΜ). A vizsgálatot 25°C-on végeztük. Az enzimet kis mennyiséget adtuk a reakció iniciálására és a fluoreszcencia sebesség növekedését folyamatosan rögzítettük fluorométerrel (339 nm se., 562 nm emisszió). Thiorphan-t (Sigma Chemical Co.) használtunk standardként a NÉP inhibíció gátlására. A tesztvegyület hatékonyságát oly módon határoztuk meg, hogy mértük a vesékből származó enzim
62.633/SM ·· · ····· ···· • · · · · · • ·· · ·· ··· • ····· ···«· · • · · · · ·· · ···
- 48aktivitást egyfelől a tesztvegyü lettel kezelt patkányoknál, másfelől az összehasonlító közeggel kezelt patkányoknál. A Thiorphan-nal kezelt állatok pozitív kontrollként szolgáltak. Az ACE aktivitás radiometrikus vizsgálati módszerrel határoztuk meg [J. W. Ryan, Methods in Enzymatic Analysis, 3rd ed., vol. 5, p. 20-34; ed. by J. Bergmeyer and M. Grassi, Verlag Chemie, Weinheim 1983] irodalmi helyen leírtak szerint jelzett hippuril-glicil-glicint használva (Ventrex Laboratories, Portland, ME). Az ACE spektrofotometriás vizsgálata során puffért használtunk. A savas reakció befagyasztása után a jelzett terméket Ventrex koktélba ráztuk [Β. N. Swanson és munkatársai, Anal. Biochem., 148, 401-407 (1985)] irodalmi helyen leírtak szerint és Beckman szcintillációs számolóval számoltuk. A vizsgálat során a teljes radioaktív termék képződés gátlást 1 μΜ enalapriláttal vizsgáltuk, mint a találmány szerinti vegyületek, mind az összehasonlított közeggel dozírozott patkány vese preparátumoknál, ily módon demonstrálva specifitásukat az ACE-re.
230-290 g tömegű hím Sprague-Dawley patkányokat (Charlies River
Breeding Laboratories Inc.) érzéstelenítettünk metoxi-fluoránnal és a gerincvelőt eltávolítóitok oly módon, hogy egy rozsdamentes 2,2 mm átmérőjű pálcikát vezettünk a jobb szemüregen az agyon keresztül át a gerincoszlopon a szakrális régiókig. A patkányok tüdejét endotrachális csövön (Harvard Pump modell 688) keresztül ventilláltuk. A ventilláció sebessége 12,5 ml/perc volt 50 fordulatot valósítva meg. A szisztémás vérnyomást PE 50 (0,01% heparint tartalmazó) kanüllel mértünk, melyet a bal karotid artériába vezettünk és nyomásmérő eszközhöz kapcsoltunk (P23 DC). A szisztémás vérnyomást folyamatosan mértük a vizsgálat alatt Grass Model 70 típusú poligráfot alkalmazva. 23 G típusú hipodermikus tűt vezettünk PE 50 kanülön át a jobb femoláris vivöér belvilágába a tesztvegyület injektálása céljából. 30 perccel a gerincvelő eltávolítása,után
62.633/SM • · · · ·· ··· • ····· ····· · • · · · · ·· · ···
- 49intravénásan 0,3 gg angiotensin I injekciót adunk. Az angiotensin l-et (humán) 0,01% aszkorbinsavas oldatba vittük 0,3 gg/ml koncentrációban az 550 gg/ml koncentrációjú törzsoldat 0,01 %-os ecetsavas oldatából. Az intravénás injekciót a 0,3 gg angiotensin I adásával megismételtük 10 perces időközökben, amíg két konszekutív injekció olyan választ adott, amely szerint egymásnak 10%-ában vannak jelen. Intraperitoneális vagy intravénás injekció adásával bevittük a tesztvegyületet vagy a teszt közeget. Az intravénás angiotensin I (0,3 gg) injekciót 15, 30, 45, 60, 90 és 120 percenként adtuk a tesztvegyület vagy a vizsgálati közeg beadása után. A tesztvegyület hatékonyságát az angiotensin I indukálta nyomáscsökkenés mérésével határoztuk meg a tesztvegyülettel kezelt patkányokra adott választ összehasonlítva a vizsgálati közeggel kezelt patkányok értékeire.
62.633/SM • · • · · ·
- 50• · · · · • · • · • · ·
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (40)
1. (I) általános képletü vegyület, ahol a képletben
Rt és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-csoport, -OR6-csoport, ahol R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy valamely Ar-Y-csoport, ahol Árjelentése arilcsoport és Y jelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha Rt és R2 a szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, Rt és R2 a szomszédos szénatomokkal benzolgyürüt képez, vagy metilén-dioxi-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-csoport, -CH2OCH2CH2OCH3 csoport, vagy valamely Ar-Y-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, valamely Ar-Y-csoport, -CH2CH2SCH3-csoport, CH2OH csoport, CH(OH)CH3 csoport, CH2CH2C(=O)NH2-csoport, CH2C(=O)NH2-csoport vagy valamely (i) képletü csoport;
R5 jelentése hidrogénaton vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy valamely Ar-Y-csoport vagy -CH2O-C(O)C(CH3)3-csoport;
G jelentése az (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) csoportok bármelyike, ahol m jelentése 1-3;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
-CH2CH2S(O)pCH3-csoport vagy aril-alkil-csoport, ahol p jelentése
1,2 vagy 3;
R8 jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, amino-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, N-metil-amino-csoport, N,N-dimetil-amino-csoport, -CO2R5-csoport vagy -OC(O)R9 csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-cso62.633/SM • · • · · · · · ··· • ····· ····· ·
51 ...........
port;
R10 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, vagy halogénatom helyettesítők közül egymástól függetlenül 1 vagy 2;
Rn jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy Ar-Y-csoport;
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Vi jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH-csoport;
V2 jelentése nitrogénatom vagy CH-csoport;
V3 jelentése vegyértékkötés vagy -C(O)-csoport;
vagy annak sztereoizomerjei vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben R3 jelentése fenil-metil-csoport, a többi szubsztituens jelentése az (I) általános képletben megadott.
3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben R5 jelentése hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése az (I) általános képletben megadott.
4. Módszer enkefalináz gátlására betegekben, azzal jellemezve, hogy a betegeknek hatékony enkefalináz gátló mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
R·! és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-csoport, -OR6-csoport, ahol R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy valamely Ar-Y-csoport, ahol Árjelentése arilcsoport és Y jelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha Rt és R2 a szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, Rt és R2 a szomszédos szénatomokkal benzolgyűrűt képez, vagy metilén-dioxi-csoport;
62.633/SM • · · ····· ···· • · · · · · • ·· · · · ··· • ····· ····· ·
- 52- ...........
R3 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-csoport,
-CH2OCH2CH2OCH3 csoport, vagy valamely Ar-Y-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, valamely Ar-Y-csoport, -CH2CH2SCH3-csoport, CH2OH csoport, CH(OH)CH3 csoport, CH2CH2C(=0)NH2-csoport, CH2C(=O)NH2-csoport vagy valamely (i) képletű csoport;
R5 jelentése hidrogénaton vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy valamely Ar-Y-csoport vagy -CH2O-C(O)C(CH3)3-csoport;
G jelentése az (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) csoportok bármelyike, ahol m jelentése 1-3;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
-CH2CH2S(O)pCH3-csoport vagy aril-alkil-csoport, ahol p jelentése 1, 2 vagy 3;
R8 jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, amino-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, N-metil-amino-csoport, N,N-dimetil-amino-csoport, -CO2R5-csoport vagy -OC(O)Rg csoport, ahol Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-csoport;
R10 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, vagy halogénatom helyettesítők közül egymástól függetlenül 1 vagy 2;
Ru jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy Ar-Y-csoport;
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
V1 jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH-csoport;
V2 jelentése nitrogénatom vagy CH-csoport;
62.633/SM • ·
V3 jelentése vegyértékkötés vagy -C(O)-csoport;
vagy annak sztereoizomerjeit vagy gyógyászatilag elfogadható sóit adjuk.
5. A 4. igénypont szerinti módszer, ahol a betegnek endorfin- vagy enkefalin kiváltotta fájdalomcsillapító hatásra van szüksége.
6. A 4. igénypont szerinti módszer, ahol a betegnek ANP-kiváltotta vérnyomáscsökkentő hatásra van szüksége.
7. A 4. igénypont szerinti módszer, ahol a betegnek ANP-kiváltotta diuretikus hatásra van szüksége.
8. A 4. igénypont szerinti módszer, ahol a beteg kongesztív szívbetegségben szenved.
9. A 4. igénypont szerinti módszer, ahol a beteg irritáló bél szindrómában szenved.
10. Módszer ACE gátlására betegekben, azzal jellemezve, hogy a betegeknek hatékony ACE gátló mennyiségű (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
Rt és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-csoport, -OR6-csoport, ahol R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy valamely Ar-Y-csoport, ahol Árjelentése arilcsoport és Yjelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha Rt és R2 a szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, Rt és R2 a szomszédos szénatomokkal benzolgyűrűt képez, vagy metilén-dioxi-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-csoport, -CH2OCH2CH2OCH3 csoport, vagy valamely Ar-Y-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, valamely Ar-Y-csoport, -CH2CH2SCH3-csoport, CH2OH csoport, CH(OH)CH3 csoport, CH2CH2C(=O)NH2-csoport, CH2C(=O)NH2-csoport vagy valamely (i) λ
62.633/SM
- 54• · · · · · • · · · ·· ··· • ····· ···«· · ···· · ·· · ··· képletű csoport;
R5 jelentése hidrogénaton vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy valamely Ar-Y-csoport vagy -CH2O-C(O)C(CH3)3-csoport;
G jelentése az (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) csoportok bármelyike, ahol m jelentése 1-3;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
-CH2CH2S(O)pCH3-csoport vagy aril-alkil-csoport, ahol p jelentése 1, 2 vagy 3;
R8 jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, amino-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, N-metil-amino-csoport, N,N-dimetil-amino-csoport, -CO2R5-csoport vagy -OC(O)Rg csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-csoport;
R10 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, vagy haiogénatom helyettesítők közül egymástól függetlenül 1 vagy 2;
Rn jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy Ar-Y-csoport;
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
V! jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH-csoport;
V2 jelentése nitrogénatom vagy CH-csoport;
V3 jelentése vegyértékkötés vagy -C(O)-csoport;
vagy annak sztereoizomerjeit, vagy gyógyászatilag elfogadható sóit adjuk.
11. A 10. igénypont szerinti módszer, ahol a betegnek vérnyomáscsökkentésre van szüksége.
62.633/SM
- 55 - ...........
12. A 10. igénypont szerinti módszer, ahol a betegnek gondolkodás javítására van szüksége.
13. A 10. igénypont szerinti módszer, ahol a beteg kongesztív szívbetegségben szenved.
15. Módszer a simasejt proliferáció gátlására betegekben, azzal jellemezve, hogy a betegeknek hatékony simasejt proliferáció gátló mennyiségben (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
Rt és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-csoport, -OR6-csoport, ahol R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy valamely Ar-Y-csoport, ahol Árjelentése arilcsoport és Yjelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha Rt és R2 a szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, R1 és R2 a szomszédos szénatomokkal benzolgyűrűt képez, vagy metilén-dioxi-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-csoport, -CH2OCH2CH2OCH3 csoport, vagy valamely Ar-Y-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, valamely Ar-Y-csoport, -CH2CH2SCH3-csoport, CH2OH csoport, CH(OH)CH3 csoport, CH2CH2C(=O)NH2-csoport, CH2C(=O)NH2-csoport vagy valamely (i) képletű csoport;
R5 jelentése hidrogénaton vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy valamely Ar-Y-csoport vagy -CH2O-C(O)C(CH3)3-csoport;
G jelentése az (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) csoportok bármelyike, ahol m jelentése 1-3;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
-CH2CH2S(O)pCH3-csoport vagy aril-alkil-csoport, ahol p jelentése
1,2 vagy 3;
62.633/SM
- 56 - ...........
R8 jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, amino-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, N-metil-amino-csoport, N,N-dimetil-amino-csoport, -CO2R5-csoport vagy -OC(O)R9 csoport, ahol Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-csoport;
R10 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, vagy halogénatom helyettesítők közül egymástól függetlenül 1 vagy 2;
Rn jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy Ar-Y-csoport;
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
V1 jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH-csoport;
V2 jelentése nitrogénatom vagy CH-csoport;
V3 jelentése vegyértékkötés vagy -C(O)-csoport;
vagy annak sztereoizomerjeit vagy gyógyászatilag elfogadható sóit adjuk.
15. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületet vizsgálható mennyiségben valamely inért vivőanyaggal együtt tartalmazza.
16. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy valamely hatékony immunoszupresszív mennyiségű 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivő- vagy hígítóanyaggal elkeverve.
17. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület oltalmi körébe tartozó 2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[cjazepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-(S)-N-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etilamin-diszulfid.
62.633/SM • ·
18. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület oltalmi körébe tartozó 2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-(R)-N-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etilamin-diszulfid.
19. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület oltalmi körébe tartozó 2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-L-cisztein-etil-észter-diszulfid.
20. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület oltalmi körébe tartozó 2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzofc]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-benziltio-diszulfid. *.
21. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület oltalmi körébe tartozó 2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[cjazepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-etiltio-diszulfid.
22. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület oltalmi körébe tartozó 2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-diszulfid-2-hidroxi-etiltio-diszulfid.
23. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület oltalmi körébe tartozó 2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-2-pirid i l-metiltio-diszulfid.
24. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület oltalmi körébe tartozó 2-[4-(2-tio-3-fenil-propionil-amino)-3-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-4-metil-valeriánsav-2-tioecetsav-morfolin-karboxamid-diszulfid.
25. Gyógyszerkészítmény, amely az 1. igénypont szerintivegyületet egy vagy több inért vívöanyaggal együtt tartalmazza.
26. Az 1. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag aktív vegyületként történő felhasználása.
62.633/SM • · · · · · • · · · · · · * * • ····· ····· · • · · · · ·· · ···
27. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása enkefalináz inhibitorként.
28. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása ACE gátlására.
29. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása sima sejt proliferáció gátlására.
30. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása fájdalomcsillapító hatás, vérnyomáscsökkentő hatás, diuretikus hatás vagy gondolkodásjavító hatás elérésére.
31. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása kongesztív szívbetegségek vagy irritáló bélszindrómák kezelésére.
32. A 27. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény enkefalináz gátlására.
33. A 28. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény ACE gátlására.
34. A 29. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény sima sejt proliferáció gátlására.
35. A 30. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény fájdalomcsillapító hatás, vérnyomáscsökkentő hatás, diuretikus hatás vagy gondolkodásjavító hatás elérésére.
34. A 31. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény kongesztív szívbetegségek vagy irritáló bél szindrómák kezelésére.
37. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása előnyösen valamely gyógyászatilag elfogadható vívőanyaggal kombinálva enkefalináz gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
38. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása különösen valamilyen gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal kombinációban ACE gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
62.633/SM t * • · · · • ·
39. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása különösen valamilyen gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal kombinációban sima sejt proliferáció gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
40. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása különösen valamilyen gyógyászatilag elfogadható vivöanyaggal kombinációban fájdalomcsillapító hatás, vérnyomáscsökkentő hatás, diuretikus hatás vagy gondolkodásjavító hatás elérésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
41. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása különösen valamilyen gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal kombinációban kongesztív szívbetegség vagy irritáló bélszindrómák kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
42. Eljárás az (I) általános képletü vegyület, ahol a képletben
Rt és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-csoport, -OR6-csoport, ahol Re jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy valamely Ar-Y-csoport, ahol Árjelentése arilcsoport és Y jelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha Rt és R2 a szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, Rt és R2 a szomszédos szénatomokkal benzolgyürüt képez, vagy metilén-dioxi-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-csoport, -CH2OCH2CH2OCH3 csoport, vagy valamely Ar-Y-csoport;
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US19540794A | 1994-02-14 | 1994-02-14 | |
US22679994A | 1994-04-12 | 1994-04-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9602229D0 HU9602229D0 (en) | 1996-10-28 |
HUT74385A true HUT74385A (en) | 1996-12-30 |
Family
ID=26890965
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9602229A HUT74385A (en) | 1994-02-14 | 1995-01-09 | Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5731306A (hu) |
EP (1) | EP0750631B1 (hu) |
JP (1) | JPH09508906A (hu) |
KR (1) | KR100364947B1 (hu) |
CN (1) | CN1100785C (hu) |
AT (1) | ATE191485T1 (hu) |
AU (1) | AU691243B2 (hu) |
CA (1) | CA2183315C (hu) |
DE (1) | DE69516128T2 (hu) |
DK (1) | DK0750631T3 (hu) |
ES (1) | ES2145267T3 (hu) |
FI (1) | FI963169A0 (hu) |
GR (1) | GR3033661T3 (hu) |
HU (1) | HUT74385A (hu) |
IL (1) | IL112606A (hu) |
NO (1) | NO963370L (hu) |
NZ (1) | NZ279397A (hu) |
PT (1) | PT750631E (hu) |
WO (1) | WO1995021854A1 (hu) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1100785C (zh) * | 1994-02-14 | 2003-02-05 | 默里尔药物公司 | 1,3,4,5-四氢苯并[c]氮杂䓬-3-酮二硫化物衍生物及方法 |
DE69905621T2 (de) * | 1998-12-31 | 2003-11-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc., Bridgewater | 3-(thio-substituierte amido)-lactame, verwendbar als inhibitoren der matrix-metalloproteinase |
US6486193B2 (en) | 1998-12-31 | 2002-11-26 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 3-substituted pyrrolidines useful as inhibitors of matrix metalloproteinases |
AU1836900A (en) * | 1998-12-31 | 2000-07-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase |
US6896881B1 (en) | 1999-09-24 | 2005-05-24 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Therapeutic methods and compositions using viruses of the recombinant paramyxoviridae family |
KR100368896B1 (ko) * | 2000-10-02 | 2003-01-24 | 하나제약 주식회사 | 6-아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀의 제조방법 |
TWI406850B (zh) * | 2007-06-05 | 2013-09-01 | Theravance Inc | 雙效苯并咪唑抗高血壓劑 |
LT2797416T (lt) | 2011-12-28 | 2017-10-25 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Pakeistieji benzaldehido junginiai ir jų panaudojimo būdai, didinant audinių aprūpinimą deguonimi |
WO2013102145A1 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
JP6088047B2 (ja) * | 2012-05-31 | 2017-03-01 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | 一酸化窒素ドナーであるネプリライシン阻害剤 |
CN105051044A (zh) | 2013-03-15 | 2015-11-11 | 全球血液疗法股份有限公司 | 化合物及其用于调节血红蛋白的用途 |
US20140274961A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US9422279B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
SG11201507453VA (en) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Global Blood Therapeutics Inc | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
JP6426694B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-11-21 | グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド | ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用 |
US9802900B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-31 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US10266551B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
WO2014145040A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
US9604999B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US9458139B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US8952171B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-10 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
EA202092627A1 (ru) | 2013-11-18 | 2021-09-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
PL3102208T3 (pl) | 2014-02-07 | 2021-07-19 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Krystaliczny polimorf wolnej zasady 2-hydroksy-6-((2-(1-izopropylo-1h-pirazol-5-ilo)pirydyn-3-ylo)metoksy)benzaldehydu |
MA41841A (fr) | 2015-03-30 | 2018-02-06 | Global Blood Therapeutics Inc | Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs |
SG11201804647TA (en) | 2015-12-04 | 2018-06-28 | Global Blood Therapeutics Inc | Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
AR108435A1 (es) | 2016-05-12 | 2018-08-22 | Global Blood Therapeutics Inc | Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído |
TWI778983B (zh) | 2016-10-12 | 2022-10-01 | 美商全球血液治療公司 | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 |
ES2966707T3 (es) | 2018-10-01 | 2024-04-23 | Global Blood Therapeutics Inc | Moduladores de la hemoglobina para el tratamiento de la drepanocitosis |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3334095A (en) * | 1965-02-16 | 1967-08-01 | Sandoz Ag | Novel pyrrolo-oxazines and pyrrolo-oxazoles |
US3334091A (en) * | 1965-03-25 | 1967-08-01 | Sandoz Ag | Sedatives |
GB1525845A (en) * | 1976-07-30 | 1978-09-20 | Ucb Sa | 1,2,4,5-tetrahydro-3h-2-benzazepin-3-ones |
IE50839B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-07-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds |
EP0042100A1 (de) * | 1980-06-13 | 1981-12-23 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel |
US4320057A (en) * | 1980-06-23 | 1982-03-16 | American Home Products Corporation | Aryl--pyrrolo--thiazepin--diones and aryl--piperidino--thiazepin--diones |
US4415496A (en) * | 1981-03-23 | 1983-11-15 | Merck & Co., Inc. | Bicyclic lactams |
ZA833214B (en) * | 1982-05-12 | 1983-12-28 | Hoffmann La Roche | Bicyclic compounds |
GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
US4552889A (en) * | 1983-06-09 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | 3-Mercaptomethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetic acids and use for hypertension |
US4692438A (en) * | 1984-08-24 | 1987-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridazo-diazepines, diazocines, and -triazepines having anti-hypertensive activity |
US4584294A (en) * | 1984-11-07 | 1986-04-22 | Merck & Co., Inc. | Fused tricyclic lactams as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensive agents |
DE3677253D1 (de) * | 1985-04-30 | 1991-03-07 | Lilly Co Eli | 7-substituierte bicyclische pyrazolidinone. |
CA1337654C (en) * | 1986-06-13 | 1995-11-28 | Gary A. Flynn | Fused tricyclic lactams as antihypertensive agents |
US4973585A (en) * | 1986-06-13 | 1990-11-27 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Tricyclic lactams active as antihypertensive agents |
ZA874106B (en) * | 1986-06-13 | 1987-12-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel antihypertensive agent |
GB8629875D0 (en) * | 1986-12-15 | 1987-01-28 | Hoffmann La Roche | Pyridazodiazepine derivatives |
US4824832A (en) * | 1987-12-30 | 1989-04-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Sulfhydryl containing tricyclic lactams and their pharmacological methods of use |
US4879309A (en) * | 1988-09-27 | 1989-11-07 | Schering Corporation | Mercapto-acylamino acids as antihypertensives |
GB8926512D0 (en) * | 1989-11-23 | 1990-01-10 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
WO1991009840A1 (en) * | 1989-12-22 | 1991-07-11 | Schering Corporation | Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
US5430145A (en) * | 1990-10-18 | 1995-07-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
CA2053340C (en) * | 1990-10-18 | 2002-04-02 | Timothy P. Burkholder | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
CA2057786C (en) * | 1990-12-21 | 2002-06-18 | Gary A. Flynn | Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors or ace |
US5308841A (en) * | 1990-12-21 | 1994-05-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE |
US5208230A (en) * | 1990-12-21 | 1993-05-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE |
US5252601A (en) * | 1991-05-03 | 1993-10-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2-mercaptomethylene-tetrahydronaphthalene and indane-2-carboxamide derivatives as enkephalinase inhibitors |
FR2679564A1 (fr) * | 1991-07-23 | 1993-01-29 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux acylmercaptoalcanoldipeptides, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
CA2119019A1 (en) * | 1991-09-16 | 1993-04-01 | Harry R. Davis | Pharmaceutical compositions comprising natriuretic peptides or neutral endopeptidase inhibitors for treating or preventing myointimal proliferation |
DK162491D0 (da) * | 1991-09-20 | 1991-09-20 | Novo Nordisk As | Heterocycliske forbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne |
AU657793B2 (en) * | 1991-09-27 | 1995-03-23 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
US5457196A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
US5455242A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
ATE155143T1 (de) * | 1991-09-27 | 1997-07-15 | Merrell Pharma Inc | 2-substituierte indan-2-mercaptoacetylamid- verbindungen mit enkephalinase und ace- hemmwirkung |
JP3460838B2 (ja) * | 1992-02-14 | 2003-10-27 | メレルファーマスーティカルズインコーポレイテッド | エンケファリナーゼ及びaceの阻害剤として有用な,アミノアセチルメルカプトアセチルアミド誘導体類 |
US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
AU669364B2 (en) * | 1992-05-15 | 1996-06-06 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel mercaptoacetylamido pyridazo(1,2)pyridazine, pyrazolo(1,2)pyridazine, pyridazo(1,2-a)(1,2)diazepine and pyrazolo(1,2-a)(1,2)diazepine derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
RU2124503C1 (ru) * | 1992-05-18 | 1999-01-10 | И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. | Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция |
US5238932A (en) * | 1992-05-20 | 1993-08-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase |
US5420271A (en) * | 1992-08-24 | 1995-05-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. | 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase |
JP3420766B2 (ja) * | 1992-10-30 | 2003-06-30 | メレルダウファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド | エンケファリナーゼ及びaceの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミド二環式ラクタム誘導体類 |
US5525723A (en) * | 1993-11-18 | 1996-06-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Compounds containing a fused multiple ring lactam |
CN1100785C (zh) * | 1994-02-14 | 2003-02-05 | 默里尔药物公司 | 1,3,4,5-四氢苯并[c]氮杂䓬-3-酮二硫化物衍生物及方法 |
-
1995
- 1995-01-09 CN CN95191602A patent/CN1100785C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-09 HU HU9602229A patent/HUT74385A/hu unknown
- 1995-01-09 AU AU16006/95A patent/AU691243B2/en not_active Expired
- 1995-01-09 CA CA002183315A patent/CA2183315C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-09 WO PCT/US1995/000279 patent/WO1995021854A1/en active IP Right Grant
- 1995-01-09 EP EP95908012A patent/EP0750631B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-09 PT PT95908012T patent/PT750631E/pt unknown
- 1995-01-09 DK DK95908012T patent/DK0750631T3/da active
- 1995-01-09 NZ NZ279397A patent/NZ279397A/xx unknown
- 1995-01-09 ES ES95908012T patent/ES2145267T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-09 AT AT95908012T patent/ATE191485T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-01-09 JP JP7521209A patent/JPH09508906A/ja active Pending
- 1995-01-09 KR KR1019960704402A patent/KR100364947B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-01-09 DE DE69516128T patent/DE69516128T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-09 IL IL11260695A patent/IL112606A/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-06-26 US US08/673,250 patent/US5731306A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-13 NO NO963370A patent/NO963370L/no not_active Application Discontinuation
- 1996-08-13 FI FI963169A patent/FI963169A0/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-12 US US08/910,053 patent/US5880119A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-06-14 GR GR20000401348T patent/GR3033661T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69516128D1 (de) | 2000-05-11 |
US5880119A (en) | 1999-03-09 |
AU1600695A (en) | 1995-08-29 |
JPH09508906A (ja) | 1997-09-09 |
DE69516128T2 (de) | 2000-12-21 |
CA2183315C (en) | 1999-08-31 |
NO963370L (no) | 1996-10-11 |
IL112606A (en) | 2001-03-19 |
CN1140454A (zh) | 1997-01-15 |
FI963169A (fi) | 1996-08-13 |
CA2183315A1 (en) | 1995-08-17 |
GR3033661T3 (en) | 2000-10-31 |
US5731306A (en) | 1998-03-24 |
IL112606A0 (en) | 1995-05-26 |
KR100364947B1 (ko) | 2003-03-06 |
ES2145267T3 (es) | 2000-07-01 |
DK0750631T3 (da) | 2000-10-23 |
ATE191485T1 (de) | 2000-04-15 |
HU9602229D0 (en) | 1996-10-28 |
NO963370D0 (no) | 1996-08-13 |
WO1995021854A1 (en) | 1995-08-17 |
CN1100785C (zh) | 2003-02-05 |
EP0750631A1 (en) | 1997-01-02 |
NZ279397A (en) | 1997-08-22 |
AU691243B2 (en) | 1998-05-14 |
PT750631E (pt) | 2000-07-31 |
EP0750631B1 (en) | 2000-04-05 |
FI963169A0 (fi) | 1996-08-13 |
MX9603347A (es) | 1997-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT74385A (en) | Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
KR100271239B1 (ko) | 엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소의 억제제로서 유용한 2-치환인단-2-메르캅토아세틸아미드 유도체 | |
KR100271242B1 (ko) | 엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소의 억제제로서 유용한 2-치환 인단-2-카르복시알킬 유도체 | |
JP3181335B2 (ja) | エンケファリナーゼ及びaceの抑制剤として有用な、新規なメルカプトアセチルアミド誘導体類 | |
KR100311166B1 (ko) | 신규한머캅토아세틸아미드비사이클릭락탐유도체및이의제조방법 | |
JP3112327B2 (ja) | Aceの阻害剤として有用な新規なアミノ及びニトロ含有三環式化合物類 | |
EP0728746B1 (en) | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP | |
US5457196A (en) | 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE | |
JP3596778B2 (ja) | エンケファリナーゼ及びaceの阻害剤として有用な、新規なメルカプトアセチルアミドジスルフィド誘導体類 | |
JP3561753B2 (ja) | エンケファリナーゼ及びaceの阻害剤として有用な、新規な2−置換インダン−2−メルカプトアセチルアミドジスルフィド誘導体類 | |
MXPA96003347A (en) | Derivatives of 1,3,5,5-tetrahydro-benzo [c] azepin-3-ona mercaptoacetilamido novedosos, useful as inhibitors of encephalinase and convertible enzyme of angiotens | |
NZ278501A (en) | Pyridobenzazepines and analogs with dipeptide structure; medicaments |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |