HUT74166A - Novel 1,2-alkylene-1,4-dihydro-pyridine derivatives use thereof and of their known derivatives as medicine - Google Patents

Novel 1,2-alkylene-1,4-dihydro-pyridine derivatives use thereof and of their known derivatives as medicine Download PDF

Info

Publication number
HUT74166A
HUT74166A HU9503597A HU9503597A HUT74166A HU T74166 A HUT74166 A HU T74166A HU 9503597 A HU9503597 A HU 9503597A HU 9503597 A HU9503597 A HU 9503597A HU T74166 A HUT74166 A HU T74166A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
phenyl
formula
quinoline
oxo
Prior art date
Application number
HU9503597A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503597D0 (en
Inventor
Vry Jean-Marie-Viktor De
Thomas Glaser
Hans-Georg Heine
Bodo Junge
Henning Sommermeyer
Klaus Urbahns
Reilinde Wittka
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU9503597D0 publication Critical patent/HU9503597D0/hu
Publication of HUT74166A publication Critical patent/HUT74166A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

R1 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben 1-5-szörösen, . azonosan vagy eltérően nitro-, cianocsoporttal halogénatommal, trifluormetilcsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkiltiocsoporttal szubsztituált,
R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő, és egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport vagy fenilcsoport lehet, a jelentése 1, 2 vagy 3,
R4 jelentése metilcsoport vagy
R3 és R4 együttesen -CH2-CH2-CH2- vagy -CH2-C(CH3)2-CH2- képletű csoportot alkot. A vegyületeknek szelektív kfáliumcsatoma-moduláló hatása van, ezért a központi idegrendszer betegségeinek kezelésére alkalmazhatók.
4- • · ·· ··· · • · · · · ···· ···· ·· ·· ···· z < T
Képviselő: Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft. Budapest
l,2-Alkilén-l,4-dihidro-piridin-származékokj gyógyszerként! alkalmazása
Bayer AG., Leverkusen, Németország
Feltalálók:
Dr. Klaus URBAHNS, Wuppertal
Dr. Hans-Georg HEINE, Krefeld
Dr. Bodo JUNGE, Wuppertal
Dr. Thomas GLASER, Overath
Dr. Reilinde WITTKA, Köln
Dr. Jean-Marie-Viktor De VRY, Rösrath,
Dr. Henning SOMMERMEYER, Köln
Német Szövetségi Köztársaság
A bejelentés napja: 1995. 12. 15.
Elsőbbsége: 1994. 12.16. (P 44 44 860.0) Német Szövetkségi
Köztársaság
82888-1174 TO/té
• · ·· •· • · ····
A találmány részben ismert l,2-alkilén-l,4-dihidropindin-származékok új alkalmazására, a vegyületek előállítására, gyógyszerkénti, szelektív káliumcsatorna modulátorkénti, előnyösen a központi idegrendzser kezelésére alkalmas gyógyszerkénti alkalmazásukra vonatkozik.
l,2-alkilén-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsavészterek az irodalomból ismertek (Liebigs Ann. Chem. (1977), 11-12, 1888-94).
Ismertek továbbá 1,2-hexa- és l,2-pentametilén-l,4-dihidropiridin-származékok, amelyek a keringésre hatnak (US 39 519 88; US 39 35 220 és DE 22 10 633).
Azt találtuk, hogy a részben ismert (I) általános képletű l,2-alkilén-l,4-dihidropiridinszármazékok - az (I) általános képletben
R1 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben 1-5-szörösen,. azonosan vagy eltérően nitro-, cianocsoporttal halogénatommal, trifluormetilcsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkiltiocsoporttal szubsztituált,
R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő, és egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport vagy fenilcsoport lehet, a jelentése 1, 2 vagy 3,
R4 jelentése metilcsoport vagy
R3 és R4 együttesen -CH2-CH2-CH2- vagy -CH2-C(CH3)2-CH2- képletű csoportot alkot meglepő módon szelektív hatással vannak a káliumcsatomákra, és a központi idegrendszer megbetegedéseinek, valamint a sarlósejt-anémiának kezelésére alkalmasak.
A találmány szerinti vegyületek sztereoizomer formában lehetnek jelen, amelyek mint kép és tükörkép (enantiomerek), vagy nem mint kép és tükörkép (diasztereomerek) viszonyulnak egymáshoz. A találmány az antipódokra, racém formákra és a • · · · diasztereomerelegyekre egyaránt kiteljed. A racemátok és a diasztereomer formák ismert módon sztereoizomer-egységes alkotóikra bonthatók.
Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése fenil- vagy naftilcsoport, amely egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan, . azonosan vagy eltérően nitro-, cianocsoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, trifluormetil-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkiltiocsoporttal szubsztituált.
R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő, és egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport vagy fenilcsoport lehet, a értéke 1 vagy 2,
R4 jelentése metilcsoport vagy
R3 és R4 együttesen együttesen -CH2-CH2-CH2- vagy -CH2-C(CH3)2-CH2- képletű csoportot alkot, a központi idegrendszer betegségeinek kezelésében.
Különösen előnyösen a központi idegrendszer betegségeinek kezelésére az olyan (I) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk, amelyekben
R1 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően nitro-, cianocsoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, trifluormetilvagy metiltiocsoporttal szubsztituált,
R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő, és metil-, etil- vagy metoxicsoport lehet, a értéke 1 vagy 2,
R4 jelentése metilcsoport vagy
R3 és R4 együttesen együttesen -CH2-CH2-CH2- vagy -CH2-C(CH3)2-CH2- képletű csoportot alkot.
···· ···· • · · ·
Az (I) általános képletű veek előre nem látható, értékes farmakológiai hatásspektrumot mutatnak.
A vegyületek csatorna-modulátorok, meglepő a szelektivitásuk nagy vezetőképességü, kalcium-függő kálium-csatornákra (BK(Ca)-csatomák), főleg a központi idegrendszer kálium-csatornáira.
Farmakológiai tulajdonságaik alapján a vegyületek hatóanyagként alkalmazhatók központi-degeneratív megbetegedések, például demencia (multiinfarktus-demencia (MID), elsődlegesen degeneratív demencia (PDD), örögkor előtti és öregkori Alzheimer-kór, HIVdemencia és a demencia egyéb formai), Parkinson-kór, amiotrófiás laterál-szklerózis Is szklerózis multiplex kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményei előállítására.
A hatóanyagok továbbá alkalmazhatók az agy öregkori teljesítményzavarainak, a szervi okokra visszavezethető pszichoszindrómának (HOPS, Organic Brain Syndrom, OBS) és az öregkori emlékkiesések (age associated memory impairment, ΑΑΜΊ).
A vegyületek alkalmazhatók az agyi vérellátásban bekövetkezett zavarok, így agyi ischémia, gutaütés, koponya-agy-sérülések és agyhártya alatti vérzések következményeinek a kezelésére és megelőzésére.
A vegyületek továbbá depressziók és pszichózisok, például skizofrénia kezelésére is alkalmazhatók, továbbá a neuroendokrin kiválasztás, valamint a neurotranszmitterek kiválasztása zavarainak, és az ezzel összefüggő kórképek, így mánia, alkoholizmus, drogfogyasztás, beteges érkezési viselkedés kezelésére. További alkalmazási területek lehetnek a migrén, alvási zavarok és neuropátiák. A vegyületek fájdalomcsillapítóként is alkalmazhatók.
Végül a vegyületek az immunrendszer zavarainak, főleg a T-limfociták proliferációjának a kezelésére is alkalmasak, továbbá a simaizomzat, főleg az anyaméh a • · · · • · · · • · · · • · • · · · · · húgyhólyag és a hörgők sima izomzatának befolyásolására az ezzel összefüggő kórképek, így asztma, inkontinencia, arritmia, angina és diabetes kezelésére.
A találmány tárgyához az (I) általános képlet körébe eső új, kiválasztott vegyietekre és azok sóira is vonatkozik, amelyek szubsztituens-jelentéseik az alábbi táblázatban megadott.
R1 R2 a R3 R3 + R4 R4
m-NO2-C6H4 ch3 2 - -ch2-ch2-ch2- -
p-Cl-C6H4 ch3 2 - -ch2-ch2-ch2- -
o,m-Cl-C6H3 ch3 2 - -ch2-ch2-ch2- -
p-Cl-C6H4 ch3 1 - -ch2-ch2-ch2- -
o,m-Cl-C6H3 ch3 1 - -ch2-ch2-ch2- -
p-Cl-C6H4 ch3 1 - -CH2-C(CH3)2-CH2- -
o,m-Cl-C6H3 ch3 1 - -CH2-C(CH3)2-CH2- -
m-NO2-C6H4 ch3 1 - -CH2-C(CH3)2-CH2- -
o,m-Cl-C6H3 och3 1 -ch3 - ch3
p-Cl-C6H4 och3 1 -ch3 - ch3
p-no2-c6h4 ch3 1 ch3 - ch3
m,p-Cl-C6H3 ch3 1 ch3 - ch3
o,m-Cl-C6H3 ch3 1 ch3 - ch3
p-CF3-C6H4 ch3 1 ch3 - ch3
m-CF3,p-Cl-C6H3 ch3 1 ch3 - ch3
o,m-Cl-C6H3 och3 1 och3 - ch3
p-CF3-C6H4 och3 1 och3 - ch3
p-ci-c6h4 och3 2 och3 - ch3
p-ci-c6h4 och3 1 och3 - ch3
• · • ·
Az új és az ismert (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy
a) abban az esetben, hogy R3 és R4 nyiltláncú csoportok, egy (II) általános képletű aldehidet
- a (II) általános képletben R1 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű dioxi-vegyületttel
- a (III) általános képletben R3 és R4 jelentése a fenti - közömbös oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű benzilidén-vegyületet - a (IV) általános képletben R1, R3 és R4 jelentése a fenti - adott esetben végzett elkülönítés után egy (V) általános képletű aminnal - az (V) általános képletben R2 és a jelentése a fenti - közömbös oldószerben reagáltatjuk, vagy
b) abban az esetben, hogy R3 és R4 együttesen alkiléncsoportot alkot, a (II) általános képletű aldehidet egy (VI) általános képletű vegyülettel - a (VI) általános képletben R3 és R4 együttesen -CH2-CH2-CH2- vagy -CH2-C(CH3)2-CH2- képletű csoportot alkot - és az (V) általános képletű ciklusos aminnal oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárásokat az A) reakcióvázlattal, illetve a B) reakcióvázlattal szemléltethetjük.
Az A) eljárás során oldószerként mindkét lépésben közömbös szerves oldószereket alkalmazhatunk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ide tartoznak előnyösen alkoholok, például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, vagy éterek, így dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-dimetiléter vagy dietilén-glikol-dimetiléter, acetonitril vagy amidok, így a hexametil-foszforsav-triamid vagy dimetil-formamid, halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, széntetraklorid, vagy szénhidrogének, például benzol vagy toluol, piridin vagy ecetsav. Az első lépésben a diklór-metánt, a 2. lépésben a piridint és a dimetil-formamidot részesítsük előnyben.
Az első lépésben bázisként általában alkálifém-karbonátot vagy -alkoholátot, például kálium-karbonátot vagy kálium-terc-butilátot vagy ciklusos amint, például piperidint vagy • .......
e · ·4 ··· • * * * * ···· ···· ·· ·· dimetilamino-piridint vagy piridint, vagy (Ci-C4)-alkilamint, például trietilamint alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárások megvalósítása során a reakcióban részt vevő anyagok mennyiségi aránya tetszőleges. Általában azonban a reakciópartnereket ekvimoláris mennyiségben visszük reakcióba.
A reakcióhőmérséldetet széles tartományon belül változtathatjuk. Általában +10 °C és +200 °C közötti, előnyösen +20 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen a reakcióelegy forráspontján valósítjuk meg az eljárást.
A reagáltatásokat légköri nyomáson, de emelt vagy csökkentett nyomáson (például O,5-3xlO5 Pa) is végezhetjük. Általában légköri nyomáson dolgozunk.
A B) eljárás során oldószerként szintén a fentemlítettek valamelyikét alkalmazhatjuk. A dimetil-formamidot és a piridint előnyben részesítjük.
A reakcióhőmérséldetet széles tartományon belül változtathatjuk. Általában +10 °C és +200 °C közötti, előnyösen +20 °C és +150 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen a reakcióelegy forráspontján valósítjuk meg az eljárást.
A tiszta enantiomereket például úgy nyeljük, hogy R2 vagy R3 helyén optikailag aktív észtercsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület diasztereomer-elegyét a szokásos módon szétválasztjuk, utána közvetlenül átészterezzük vagy először a királis karbonsavat állítjuk elő, majd ezt észterezzük enantiomer-tiszta dihidropiridinné.
A diasztereomereket általában frakciónált kristályosítással, oszlopkromatográfiásan vagy Craig-megosztással történik. Az optimális eljárást esetről esetre kell eldönteni. Néha célszerű is lehet, ha az egyes eljárásokat kombináljuk. Különösen előnyös a kristályosítással vagy Craig-megosztással végzett szétválasztás, illetve e két eljárás kombinálása.
A tiszta enantiomereket továbbá a racém észter királis fázison végzett kromatografálással lehet előállítani.
• ·
A (II), (III), (IV), (V) és (VI) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerek segítségével állíthatók elő.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előre nem látható hatásspektrumot mutatnak, főleg a nagy vezetőképességű kalcium-fuggő kálium-csatornákra kifejtett szelektív hatásuk figyelemre méltó.
^Rubídium-fluxus C6-BUl-glioma-sejtekből
A kísérletet csekély módosítással a Tas és mktsai (Neurosci. Lett. 94, 279-284 (1988)) módszere szerint végeztük. Patkány C6-BUl-glioma-sejteket használtunk. A folyadékszcintilláció utján nyert adatokból a fluxus ionomicinnal kiváltott emelkedését számítottuk a bázisfluxustól, az emelkedést 100 %-nak tekintettük, és a vizsgálni kívánt vegyületek jelenlétében mért értékeket erre vonatkoztattuk.
A találmány tárgyához gyógyászati készítmények is tartoznak, amelyek közömbös, nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmas segéd- és hordozóanyagok mellett egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, vagy amelyek egy vagy több (I) általános képletű vegyületből állnak.
A készítmények az (I) általános képletű hatóanyagot 0,1-99,5 tömeg%, előnyösen 0,5-95 tömeg% mennyiségben tartalmazzák.
Az (I) általános képletű hatóanyagok mellett a gyógyászati készítmények más gyógyászati hatóanyagot is tartalmazhatnak.
Az említett gyógyászati készítmények a szokásos módon, ismert eljárással készülnek, adott esetben segéd- és hordozóanyagokkal.
Általában előnyösnek bizonyult, hogyha a kívánt hatás elérésére az (I) általános képletű vegyület(ek)et 24 órára mintegy 0,01 és mintegy 100 mg/kg, előnyösen mintegy 1 és 50 kg/kg testtömeg közötti mennyiségben alkalmazzuk, adott esetben több részadag alakjában.
• ·
Adott esetben előnyös lehet, ha az említett mennyiségektől eltérünk, ami a kezelendő alany fajától és testtömegétől, a gyógyszerrel szemben tanúsított egyedi reagálástól, a betegség milyenségétől és súlyosságától, a készítmény fajtájától, a beadás módjától, időpontjától ill. időintervallumától függ.
Kiindulási vegyületek előállítása
A. példa
2-acetil-3 -(2,3 -di klór-fenil)-akrilsav-metilészter
17,5 g (100 mmol) 2,3-diklór-benzaldehid és 11,6 g (100 mmol) acetecetsavmetilészter 350 ml diklór-metánnal készített oldatát 1 ml piperidin és 0,5 ml HOAc jelenlétében vízelválasztó feltét alatt 3 órán át forraljuk. A reakcióelegyet kétszer vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, mnajd bepároljuk. A maradékot petroléter/éter elegyböl kristályosítjuk.
Hozam: 15,0 g (55 %)
B. példa
-(4-nitro-benzilidén)-pentán-2,4-dion
30,2 g (0,2 mól) 4-nitro-benzaldehid és 30,0 g (0,3 mól) acetil-aceton 200 ml izopropanollal készített oldatához 1,2 ml piperidint és 1 ml jégecetet adunk. A reakcióelegyet vízfürdőn melegítjük, míg tiszta oldat nem képződik, majd az oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A kivált terméket leszivatjuk, izopropanollal és éterrel mossuk. 39,3 g (84 %) cím szerinti terméket kapunk.
Előállítási példák
1. példa
7-(2,3 -diklór-fenil)-5-metil-1,2,3,7-tetrahidroindolizin-6,8-dikarbonsav-dimetilészter
2,7 g (10 mmol) 2-acetil-3-(2,3-diklór-fenil)-akrilsav-metilészter és 1,4 g (10 mmol) piirolidin-2-ilidén-ecetsav-metilészter 50 ml izopropanollal készített elegyét visszafolyató
hűtő alatt 12 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 20 ml petrolétert adagolunk. A kivált csapadékot leszivatjuk és izopropanolból átkristályosítjuk.
1,5 g (37 %) cím szerinti terméket kapunk.
MS: 395
Re 0,33 (PE/AcOEt = 1:1) op.: 173 °C
Az 1. példához analóg módon az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket állítjuk elő, a = esetén piperidin-2-ilidén-ecetsav-metilésztert alkalmazva.
1. táblázat: (la) általános képletű vegyületek
Példa száma D/E a Hozam % MS op. °C
2 4-CF3/H 1 15 395 129
3 4-C1/H 1 47 361 155
4 4-C1/H 2 51 375 135
5. példa l-[6-acetil-5-metil-7-(4-nitrofenil)-l,2,3,7-tetrahidro-indolizin-8-il]-etanon
4,66 g (20 mmol) B. példa szerinti vegyület és 2,50 g (20 mmol) l-pirrolidin-2-ilidénpropán-2-on 80 ml piridinnel készített elegyét 100 °C-on 20 órán át keveijük. Az oldószert bepároljuk, és a maradékot kromatográfiásan (CíLCh/AcOEt = 10+1). Etil-acetátból 4,6 g (75 %) cím szerinti termék kristályosodik.
MS: 340
Rf: 0,16 (PE/AcOEt = 1+1)
Az 5. példához analóg módon az alábbi 2. táblázatban foglalt vegyületeket állítjuk elő:
····
2. táblázat: (Ib) általános képletü vegyületek
Példa száma D/E Hozam % MS R*r
6 3,4-Cl 42 363 0,27
7 2,3-cL 72 363 0,21
8 4-CF3 26 363 0,26
9 4-C1, 3-CF3 61 397 0,22
*PE/AcOEt- 1:1
10. példa
6-(3-nitro-fenil)-7-oxo-l,2,3,4,6,7,8,9,10-nonahidro-pirido[l,2-a]kinolin-5-karbonsav-metilészter
4,28 g (28,3 mmol) 3-nitro-benzaldehid, 3,17 g (28,3 mmol) ciklohexán-l,3-dion és
4,5 g (28,3 mmol) piperidin-2-ilidén-ecetsav-metilészter 80 ml dimetil-formamiddal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Négy óra elteltével az elegyet bepároljuk, kétszer toluollal együtt desztilláljuk, majd kovasavgélen tisztítjuk (petroléter/CH2C12 = 2:1). A megfelelő frakciókat bepároljuk, a maradékot éterből kristályosítjuk. 2,1 g cím szerinti terméket kapunk.
MS: 382
Rf: 0,23
A 10. példa szerint eljárva, a = 1 esetén pirrolidin-2-ecetsav-metilésztert alkalmazva a
3. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítjuk elő:
3. táblázat: (Ic) általános képletü vegyületek
Példa W/X Y Z a Rf* Hozam % MS
11 3H, 4-C1 H H 2 0,30 17 371
12 2-CI, 3-C1 H H 2 0,34 19 405
13 3-H, 4-C1 H H 1 0,18 55 357
14 2-C1, 3-C1 H H 1 0,19 25 391
15 3-H, 4-C1 ch3 ch3 1 0,38 79 385
16 2-C1, 3-C1 ch3 ch3 1 0,39 79 419
17 2-H, 3-NO2 H H 1 0,17 35 368
* = PE/AcOEt 1:1
18. példa
6-acetil-7-(2,3-diklór-fenil)-5-metil-1,2,3,7-tetrahidroindolizin-8-karbonsavmetilészter
2,57 g (10 mmol) A. képletü vegyület és 1,4 g (10 mmol) pirrolidin-2-ilidén-ecetsavmetilészter piridinnel készített oldatát 12 órán át 100 °C-on tartjuk. A reakcióoldatot lehűtjük, toluollal együtt kétszer desztilláljuk, és a maradékot flash kromatográfiásan tisztítjuk (petroléter/AcOEt = 8:1). A cím szerinti terméket etiléterből kristályosítjuk. 250 mg (7 %) hozamban kapjuk a cím szerinti terméket.
Rf=0,50 (PE/AcOEt = 1:1)
MS: 379
19. példa
A 18. példa szerint eljárva azt az (Id) általános képletü vegyületet állítjuk elő, amelyben W/X = 3H, 4-C1 és a = 1.
·· ··. .’*· ·”· ·*.’ ·.··.· ··; .· . · · · ......
...·.···
Hozam: az elméleti hozam 35 %-a
Rf = 0,46 (PE/AcOEt = 1:1)
MS: 345
Szabadalmi igénypontok

Claims (5)

1. (I) általános képletű l,2-alkilén-l,4-dihidropiridin-származékok - az (I) általános képletben
Rl jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben 1-5-szörösen,. azonosan vagy eltérően nitro-, cianocsoporttal halogénatommal, trifluormetilcsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkiltiocsoporttal szubsztituált,
R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő, és egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport vágj' fenilcsoport lehet, a jelentése 1, 2 vagy 3,
R4 jelentése metilcsoport vagy
R3 és R4 együttesen -CH2-CH2-CH2- vagy -CH2-C(CH3)2-CH2- képletű csoportot alkot alkalmazása a kálium-csatornákra szelektív moduláló hatást kifejtő, a központi idegrendszer megbetegedései ellen használható gyógyszerkészítmények előállítására.
2-(4-klór-metil)-4-metil-2,6,7,8,9-pentahidro-kinolizin-l,3-dikarbonsav-dimetilészter, l-[6-acetil-5-metil-7-(4-nitro-fenil)-l,2,3,7-tetrahidroindolizin-8-il]-etanon, l-[6-acetil-5-metil-7-(3,4-diklór-fenil)-5-metil-l,2,3,7-tetrahidroindolizin-8-il]-etanon, l-[6-acetil-5-metil-7-(2,3-diklór-fenil)-5-metil-l,2,3,7-tetrahidroindolizin-8-il]-etanon, l-[6-acetil-5-metil-7-(4-trifluormetil-fenil)-l,2,3,7-tetrahidroindolizin-8-il]-etanon, l-[6-acetil-5-metil-7-(4-klór-3-trifluormetil-fenil)-5-metil-l)2,3,7-tetrahidroindolizin-8-il]etanon, ··.. ·. :
• -- * · ·
6-(3-nitro-fenil)-7-oxo-1,2,3,4,6,7,8,9,10-nonahidro-pirido[ 1,2-a]kinolin-5-karbonsavmetilészter,
6-(4-klór-fenil)-7-oxo-1,2,3,4,6,7,8,9,10-nonahidro-pirido[ 1,2-a]kinolin-5-karbonsavmetilészter,
6-(2,3-diklór-fenil)-7-oxo-l,2,3,4,6,7,8,9,10-nonahidro-pirido[l,2-a]kinolin-5-karbonsavmetilészter,
5-(4-klór-fenil)-6-oxo-l,2,3,5,6,7,8,9-oktahidropirrolo[l,2-a]kinolin-4-karbonsavmetilészter,
5-(2,3-diklór-fenil)-6-oxo-l,2,3,5,6,7,8,9-oktahidropirrolo[l,2-a]kinolin-4-karbonsavmetilészter,
5-(4-klór-fenil)-8,8-dimetil-6-oxo-l,2,3,5,6,7,8,9-oktahidropirrolo[l,2-a]kinolin-4karbonsav-metil észter,
5-(2,3-diklór-fenil)-8,8-dimetil-6-oxo-l,2,3,5,6,7,8,9-oktahidropirrolo[l,2-a]kinolin-4karbonsav-metilészter,
5- (3 -nitro-fenil)-6-oxo-1,2,3,5,6,7,8,9-oktahidropirrolo[ 1,2-a]kinolin-4-karbonsavmetilészter,
6- acetil-7-(2,3-diklór-fenil)-5-metil-l,2,3,7-tetrahidroindolizin-8-karbonsav-metilészter, 6-acetil-7-(4-klór-fenil)-5-metil-1,2,3,7-tetrahidroindolizin-8-karbonsav-metilészter.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása az 1. igénypontban megnevezett gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a vegyületek képletében
R1 jelentése fenil- vagy naftilcsoport, amely egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan, . azonosan vagy eltérően nitro-, cianocsoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, trifluormetil-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkiltiocsoporttal szubsztituált,
R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő, és egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport vagy fenilcsoport lehet, a értéke 1 vagy 2,
R4 jelentése metilcsoport vagy
.... ···· • · • · ·· ·
R3 és R4 együttesen együttesen -CH2-CH2-CH2- vagy -CH2-C(CH3)2-CH:>- képletű csoportot alkot.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása az 1. igénypontban megnevezett gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a vegyületek képletében
R1 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően nitro-, cianocsoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, trifluormetilvagy metiltiocsoporttal szubsztituált,
R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő, és metil-, etil- vagy metoxicsoport lehet, a értéke 1 vagy 2,
R4 jelentése metilcsoport vagy
R3 és R4 együttesen együttesen -CH2-CH2-CH2- vagy -CH2-C(CH3)2-CH2- képletű csoportot alkot.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, kiválasztva az alábbi csoportból:
7-(2,3-diklór-fenil)-5-metil-l,2,3,7-tetrahidroindolizin-6,8-dikarbonsav-dimetilészter,
5-metil-7-(4-trifluormetil-fenil)-l,2,3,7-tetrahidroindolizin-6,8-dikarbonsav-dimetilészter,
7-(4-klór-fenil)-5-metil-l,2,3,7-tetrahidroindolizin-6,8-dikarbonsav-dimetilészter,
5. Gyógyszerkészítmények a központi idegrendszer kezelésére, azzal jellemezve, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak szelektív káliumcsatornamodulátorként.
A meghatalmazott:
Topor Gábomé Szabadalmi ügyvivő
Síit/ 3) (I) (IV)
Q ( í (VI)
H3CO Λ) (V)
A) reakciovazlat
HU9503597A 1994-12-16 1995-12-15 Novel 1,2-alkylene-1,4-dihydro-pyridine derivatives use thereof and of their known derivatives as medicine HUT74166A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4444860A DE4444860A1 (de) 1994-12-16 1994-12-16 Verwendung von 1,2-überbrückten 1,4-Dihydropyridinen als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9503597D0 HU9503597D0 (en) 1996-02-28
HUT74166A true HUT74166A (en) 1996-11-28

Family

ID=6535985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503597A HUT74166A (en) 1994-12-16 1995-12-15 Novel 1,2-alkylene-1,4-dihydro-pyridine derivatives use thereof and of their known derivatives as medicine

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5990121A (hu)
EP (2) EP0717043B1 (hu)
JP (1) JPH08239384A (hu)
KR (1) KR960022517A (hu)
CN (1) CN1059442C (hu)
AT (1) ATE186536T1 (hu)
AU (1) AU709760B2 (hu)
CA (1) CA2165131A1 (hu)
CZ (1) CZ332895A3 (hu)
DE (2) DE4444860A1 (hu)
DK (1) DK0717043T3 (hu)
EE (1) EE9500076A (hu)
ES (1) ES2139824T3 (hu)
FI (1) FI956016A (hu)
GR (1) GR3032394T3 (hu)
HU (1) HUT74166A (hu)
IL (1) IL116386A (hu)
MX (1) MX9505097A (hu)
NO (1) NO955103L (hu)
NZ (1) NZ280661A (hu)
PL (1) PL180439B1 (hu)
RU (1) RU2155765C2 (hu)
SI (1) SI0717043T1 (hu)
SK (1) SK158095A3 (hu)
ZA (1) ZA9510695B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050075359A1 (en) * 2003-03-14 2005-04-07 Rikako Kono Large conductance calcium-activated K channel opener
US7394475B2 (en) * 2004-02-13 2008-07-01 Infoprint Solutions Company, Llc Apparatus, system, and method for image registration
US20070203239A1 (en) * 2004-06-23 2007-08-30 Neurotec Pharma, S.L. Compounds For The Treatment Of An Acute Injury To The Central Nervous System
EP1782812A1 (en) * 2004-06-23 2007-05-09 Neurotec Pharma, S.L. Compounds for the treatment of inflammation of the central nervous system
AU2006203819A1 (en) * 2005-01-07 2006-07-13 Roskamp Research Llc Compounds for inhibiting beta-amyloid production and methods of identifying the compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE220633C (hu) *
DE2210674C3 (de) * 1972-03-06 1981-09-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-Amino-6-methyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
US3951988A (en) * 1972-03-06 1976-04-20 Bayer Aktiengesellschaft 1,2-Pentamethylene-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2210633C2 (de) * 1972-03-06 1983-09-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Kondensierte Pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4053614A (en) * 1972-03-06 1977-10-11 Bayer Aktiengesellschaft 1,2-pentamethylene-1,4-dihydropyridine derivatives
US3935220A (en) * 1972-03-06 1976-01-27 Bayer Aktiengesellschaft Tetrahydroimidazolo[1,2-a]pyridine derivatives
US5225566A (en) * 1992-05-08 1993-07-06 American Home Products Corporation Indazolanonyl derivative of benzopyran

Also Published As

Publication number Publication date
HU9503597D0 (en) 1996-02-28
JPH08239384A (ja) 1996-09-17
EP0717043B1 (de) 1999-11-10
ES2139824T3 (es) 2000-02-16
FI956016A0 (fi) 1995-12-14
PL311843A1 (en) 1996-06-24
US5990121A (en) 1999-11-23
NO955103D0 (no) 1995-12-15
SK158095A3 (en) 1996-09-04
US6147087A (en) 2000-11-14
DE4444860A1 (de) 1996-06-20
CN1133841A (zh) 1996-10-23
ZA9510695B (en) 1996-07-03
AU4029495A (en) 1996-06-27
CZ332895A3 (en) 1997-12-17
PL180439B1 (pl) 2001-02-28
EP0924211A3 (de) 1999-07-07
IL116386A (en) 1999-06-20
FI956016A (fi) 1996-06-17
SI0717043T1 (en) 2000-02-29
CA2165131A1 (en) 1996-06-17
GR3032394T3 (en) 2000-05-31
EP0717043A1 (de) 1996-06-19
ATE186536T1 (de) 1999-11-15
CN1059442C (zh) 2000-12-13
IL116386A0 (en) 1996-03-31
EP0924211A2 (de) 1999-06-23
NO955103L (no) 1996-06-17
DK0717043T3 (da) 2000-05-08
AU709760B2 (en) 1999-09-09
NZ280661A (en) 1997-06-24
MX9505097A (es) 1997-01-31
KR960022517A (ko) 1996-07-18
DE59507220D1 (de) 1999-12-16
EE9500076A (et) 1996-06-17
RU2155765C2 (ru) 2000-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU697552B2 (en) Use of substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid derivatives as medicaments
US6121284A (en) 2,3-bridged 1,4-dihydropyridines, and their use as medicaments
US5942526A (en) 5-acyl-1,4-dihydropyridines
HUT74166A (en) Novel 1,2-alkylene-1,4-dihydro-pyridine derivatives use thereof and of their known derivatives as medicine
SK47894A3 (en) 2-amino-4-chinolyl-dihydropyridines, method of their production treatments containing thereof, method of their production, and using of these compounds
KR900005956B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산의 비대칭 에스테르 유도체의 제조방법
JPH10502649A (ja) ジオキソ−チオピラノ−ピリジン−カルボン酸誘導体および薬剤としてのそれらの使用
HUT65434A (en) Process for producing of novell n-alkylated 1,4-dihydropyridine dicarboxylic acid esters and pharmaceutical compositions comprising them
JP2007091750A (ja) フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類の製造法
CZ239496A3 (en) Substituted 4h-pyrans, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof
HU215593B (hu) Izopropil-(2-metoxi-etil)-4-(2-klór-3-ciano-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarboxilát, eljárás előállítására és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény
US5719181A (en) Use of acyl-substituted aminopyrans
SK47794A3 (en) Chinolyl-dihydropyridinecarboxylic acid esters, method of their production, medicines containing these matters, method of their production and using of these compounds
SK104595A3 (en) Cyclohexadiene derivatives, method of their production, their use and medicaments containing these matters
HU219239B (en) Piperidinyl substituted methanoanthracenes, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
CA2156788A1 (en) Use of 6-amino-1,4-dihydropyridines as medicaments for treatment of the central nervous system, and processes for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal