HUT73790A

HUT73790A - Carbazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for proucing them

Info

Publication number: HUT73790A
Application number: HU9503321A
Authority: HU
Inventors: Peter Clive Cherry; John Derek Cocker; Andrew David Searle
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1993-05-21
Filing date: 1994-05-19
Publication date: 1996-09-30
Also published as: GB9310635D0; CZ305195A3; EP0699196A1; CA2162921A1; FI955587A0; WO1994027989A1; OA10195A; PE31195A1; TW279866B; CN1126473A; BG100154A; FI955587A; ZA943494B; JPH08510455A; IL109703A0; PL311702A1; NO954681L; SK142495A3; NO954681D0; HU9503321D0

Description

KIVONAT

A találmány tárgya (I) általános képletű karbazolszármazékok, ahol

Rí és R₄ egymástól független jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;

R₂ mindegyike lehet azonos vagy különböző; és jelentése egy elektronszívó csoport;

R₃ mindegyike lehet azonos vagy különböző; és jelentése egy elektronszívó csoport;

R₅ jelentése (a), (b) vagy egy (c) képletű csoport;

R₆ jelentése halogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport;

m jelentése 0 vagy 1-től 4-ig terjedő egész szám;

n jelentése 0 vagy 1-től 3-ig terjedő egész szám;

p jelentése 0, 1 vagy 2 egész szám;

mindezek farmakológiailag elfogadható sói és szolvátjai, eljárás előállításukra, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint gyógyszerkészítményben való alkalmazásuk ösztrogén és/vagy androgén szint csökkentésére.

A találmány szerinti vegyületek a szteroid 17,20-liáz enzim működését gátolják, és androgén- és/vagy ösztrogén-dependens kórképek kezelésében alkalmazhatók.

Képviselő:

DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

KARBAZOLSZÁRMAZÉKOK, EZEKET TARTALMAZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK

ÉS ELJÁRÁS ELŐÁLLÍTÁSUKRA

Glaxo Group Limited, Greenford, Middlesex, GB

Feltalálók:

CHERRY Peter Clive, Hertfordshire, GB

COCKER John Derek, Buckinghamshire, GB

SEARLE Andrew Dávid, Hertforshire, GB

A bejelentés napja: 1994. 05. 19.

Elsőbbsége: 1993. 05. 21. (9310635.9) GB

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP94/01613

A nemzetközi közzététel száma: WO94/27989

82762-5194-GI/gcs

A találmány tárgya szubsztituált karbazol-származékok, eljárás előállításukra, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és gyógyszerkészítményben való alkalma zásuk ösztrogén és/vagy androgén szint csökkentésére.

A 17,20-liáz enzim közreműködésével a 17a-hidroxi-pro geszteron androszténdionná, illetve a 17a-hidroxi-pregnenolon dehidroepiandroszteronná alakul át. Ennek az enzimnek a működése kritikus fontosságú az androgének és ösztrogének bioszintézisében; az enzim gátlása ketokonazollal (amely egy ismert antifungális vegyület) csökkenti a tesztoszteron szintjét mind állatokban [English, H.F. és munkatársai, Cancer Rés. 47, 38-42 (1986)], mind férfiakban [Pont, A. és munkatársai, Arch. Intern. Med. 142, 2137-2140 (1982)].

A ketokonazolt magas dózisban prosztata rák kezelésére alkalmazzák [Trachtenberg, J., J. Urol. 61-63 (1984) és Pont, A., és munkatársai, Arch. Intern. Med. 145, 1429-1431 (1985)]. E vegyület tesztoszteron képződését gátló dózisai azonban lényegesen toxikusabbak, mint antifungális hatású dózisai; a nagyobb szelektivitású 17,20-liáz inhibitoroktól kedvezőbb terápiás index várható.

A 17,20-liáz enzim gátlása - mint a tesztoszteron bioszintézis gátlás egyik lehetséges stratégiája - azzal a további előnnyel jár, hogy az a mellékvese és a tesztikuláris (here) eredetű androgének gátlásához is vezet [English, H.F. és munkatársai, Cancer Rés. 46, 38-42 (1986)], így a proszil tata rák kezelésének ez az útja valószínűleg hatékonyabb, mint az LHRH agonisták alkalmazása.

A találmány tárgya közelebbről (I) általános képletű vegyületek - ahol

Rí és R₄ egymástól független jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R₃ mindegyike lehet azonos vagy különböző; és jelentése egy elektronszivó csoport;

R₅ jelentése (a), (b) vagy egy (c) képletű csoport;

Re jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

1-6 szénatomos alkoxicsoport;

m jelentése 0 vagy 1-től 4-ig terjedő egész szám;

n jelentése 0 vagy 1-től 3-ig terjedő egész szám;

p jelentése 0, 1 vagy 2 egész szám;

mindezek farmakológiailag elfogadható sói és szolvátjai.

Az R₂ szubsztituensek az 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetek közül bármelyik rendelkezésre álló pozícióhoz kapcsolódhatnak.

Az R₃ szubsztituensek az 1-, 2-, 3- vagy 4-helyzetek közül bármelyik rendelkezésre álló pozíciókat, előnyösen az 1 —, 3- vagy 4-helyzeteket foglalhatják el.

A CHR4R5 képletű csoport az 1-, 2-, 3- vagy 4-helyzetek bármelyikéhez, például az 1-, 2- vagy 3-helyzetekhez kapcsolódhat, e csoport előnyösen a 2-helyzethez kapcsolódik.

Ezeknek megfelelően a találmány egyik aspektusát az (I^a) általános képletű vegyületek - ahol R_x, R_2z R3/ és R5 jelentése a fenti - képezik. Az R₆ szubsztituens a piridilgyűrű bármelyik szénatomjához, előnyösen a 3-, 4- vagy 5-helyzetben kapcsolódhat.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek körében az egyes vegyületek számozása a szubsztituensek minőségétől, számozásától és helyzetétől függ. E leírásban célszerűen a gyűrűatomokat az (I) általános képletben feltüntetettek szerint számozzuk, kivéve az egyedileg elnevezett vegyületek esetét.

Az (I) általános képletű vegyületek királis centrumot is tartalmazhatnak. Az (I) általános képlet valamennyi enantiomerre és diasztereomerre, ezek keverékeire, így racemátjaikra is vonatkozik.

Elektronszívó csoportok a szakember számára jól ismertek; bármilyen ilyen csoport alkalmazható. így elektronszívó csoportként például: halogénatomok, így fluor-, klór- és brómatom, nitrilcsoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, aldehid-csoport, ketocsoport és karbonsav-, valamint észtercsoport, előnyösen fluor- és klóratom és nitrilcsoport. Külö nősen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R₂ és R₃ jelentése fluoratom.

Alkalmas R₂ csoport a fluoratom, amikoris m jelentése egy 1-től 4-ig terjedő szám. Abban az esetben, ha m jelentése 1, úgy az R₂ csoport előnyösen az 5- vagy 7-helyzethez, különösen előnyösen a 7-helyzethez kapcsolódik.

Az 1-6 szénatomos alkilcsoportok és az 1-6 szénatomos alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok, pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil-, pentil- vagy hexilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportok lehetnek. így pl. mindegyik Rí és R₄ csoport jelenthet hidrogénatomot vagy metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportot.

Előnyösen Rí és R₄ mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös körében az R₅ csoport jelentése 3-piridil- vagy 4-piridil-csoport.

Alkalmas R₆ csoport a fluoratom, metil- vagy metoxicsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös körében mind az R_x, mind az R₄ csoport jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R₂ és R₃ jelentése fluoratom, R₆ jelentése fluoratom, metil- vagy metoxicsoport és m jelentése 1-től

4-ig terjedő egész szám, n jelentése 0 vagy 1-től 3-ig terjedő egész szám, valamint p jelentése 0, 1 vagy 2.

Az (I) általános képletű vegyületek, különösen előnyös körében mind az R_x, mind az R₄ csoport jelentése hidrogénatom, R₂ és R₃ jelentése fluoratom, R₆ jelentése fluoratom vagy metil- vagy metoxicsoport, valamint m, n és p jelentése egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2.

Találmány szerinti vegyületekként az alábbiakat nevezzük meg példaként:

2-fluor-7-[1,2,4]triazol-l-il-metil-9H-karbazol,

2-fluor-7-piridin-3-il-metil-9H-karbazol,

2-fluor-7-piridin-4-il-metil-9H-karbazol,

2-fluor-7-(3—fluor-piridin-4-il-metil)-9H-karbazol,

2-fluor-7-(3-metil-piridin-4-il-metil)-9H-karbazol,

2-fluor-7-(3-metoxi-piridin-4-il-metil)-9H-karbazol,

1.7- difluor-2-[1,2,4]triazol-l-il-metil-9H-karbazol,

2, 4-difluor-7-[1,2,4]triazol-l-il-metil-9H-karbazol,

1.4.7- trifluor-2-[1,2,4]triazol-l-il-metil-9H-karbazol, valamint mindezek farmakológiailag elfogadható sói és szolvátj ai.

Az (I) általános képletű vegyületek alkalmas farmakológiailag elfogadható sói a szervetlen és szerves savakkal képzett sók, így például az alábbiak: hidroklorid-, hidrobromid-, szulfát-, foszfát-, citrát-, tartarát-, maleát-, fumarát-, szukcinát-, p-toluol-szulfonát- és metánszulfonátsók. További alkalmas sók a szakember számára nyilvánvalóak. Különösen előnyös sók a hidroklorid-, szulfát- és foszfátsók.

A farmakológiailag nem elfogadható sók hasznosak lehetnek az (I) általános képletű vegyületek előállításában; az ilyen sók szintén a találmány tárgyát képezik.

A találmány szerinti vegyületek oldószerből történő kristályosítással vagy az oldószer lepárlásával nyert, a megfelelő oldószermolekulákkal képzett asszociátumok formájában is elkülöníthetők. Az (I) általános képletű vegyületek ilyen szolvátjai szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.

A leírásban a találmány szerinti vegyületek alatt az (I) általános képletű vegyületeket, valamint azok farmakológiailag elfogadható sóit és szolvátjait értjük. A találmány szerinti vegyületek a szteroid 17,20-liáz enzim hatékony és szelektív inhibitorai; az említett enzim a Cíi-szteroidok (pl. pregnenolon) androgénekké (pl. tesztoszteronná) és ösztrogénekké (ösztradiollá) történő átalakításának kulcs enzimj e.

Az (I) általános képletű vegyületek 17,20-liáz gátló hatását in vitro demonstráltuk: a vegyületek gátolják a 17a-hidroxi-pregnenolon humán tesztikuláris 17,20-liázzal végbemenő dehidroepiandroszteront eredményező konverzióját, továbbá az androszténdion 17a-hidroxi-progeszteronból patkány tesztikuláris Házzal végbemenő képződését is. E méréseket Ayub és Level módszere (J. Steroid Biochem., 1987, 28, 521) alapján végeztük.

• · <1

A találmány szerinti vegyületek in vivő hatását hím patkányokban, humán chorion-gonadotropin (hCG) hormonnal stimulált tesztoszteron szintnövekedés gátlása alapján határoztuk meg.

A 17,20-liáz gátlók csökkentik az androgének és ösztrogének szintjét mind lokálisan, mind a keringésben. így a találmány szerinti vegyületek androgén- és/vagy ösztrogéndependens kórképek, pl. a mell, méhnyálkahártya, petefészek, prosztata és hasnyálmirigy rossz- és jóindulatú betegségeinek a kezelésében alkalmazhatók. Ilyen kórképek a prosztata, mell és méhnyálkahártya rákos megbetegedései, prosztata hipertrófia és hiperplázia, a fibrocisztás mell-betegség, méhnyálkahártya-gyulladás és a policisztás petefészek betegség. Az (I) általános képletű vegyületek szintén alkalmazhatók Cushing-szindróma, gynecomastia (férfi emlőmirigyek kóros megnagyobbodása), idő előtti vajúdás, pubertás praecox (korai nemi érés), női hirzutizmus (rendellenes szőrösödés), premenstruális szindróma, férfiak foltokban történő kopaszodása és akné kezelésében. A találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak prosztata rák kezelésében.

A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű vegyületek, farmakológiailag elfogadható sóik és szolvátjaik terápiás hatóanyagként való alkalmazása különösen olyan állapotok kezelésére, amelyek állatokban (és különösen

J • · · « emberben) etiológiailag fokozott androgén és/vagy ösztrogén szintekkel függnek össze.

A találmány különösen előnyös aspektusát képezi egy (I) általános képletű vegyületnek vagy egy farmakológiailag elfogadható sójának vagy szolvátjának alkalmazása prosztata rák kezelésére.

A találmány egy további vagy alternatív aspektusa eljárás androgének és/vagy ösztrogének szintjének csökkentésére emlősökben, ideértve a humán alkalmazást is, amely abban áll, hogy egy hatásos mennyiségben vett (I) általános képletű vegyületet vagy annak egy farmakológiailag elfogadható sóját vagy szolvátját adagoljuk.

A találmány egy további vagy alternatív aspektusa egy (I) általános képletű vegyületnek vagy egy farmakológiailag elfogadható sójának vagy szolvátjának alkalmazása androgének és/vagy ösztrogének szintjének csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy ehelyütt kezelés alatt mind profilaktikus alkalmazást, mind a kialakult tünetek kezelését értjük.

Bár a találmány szerinti vegyületek önmagukban is alkalmazhatók terápiás célokra, előnyösen a hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé formulázzuk. Ennek megfelelően szintén a találmány tárgyát képezik gyógyszerkészítmények, amelyek tartalmaznak egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak egy • ·

farmakológiailag elfogadható sóját vagy szolvátját és egy vagy több farmakológiailag elfogadható vivő- vagy töltőanyagot, valamint adott esetben egyéb terápiás és/vagy profilaktikus komponenst. A vivőanyag elfogadható kell, hogy legyen a készítmény többi komponensével való kompatibilitás szempontjából és nem okozhatja a kezelt egyén állapotának rosszabbodását.

A gyógyszerkészítmények lehetnek orális, rektális, topikális, implantációs vagy parenterális (így intramuszkuláris, szubkután és intravénás) adagolásra alkalmas készítmények, vagy inhalációs vagy befúvásos adagolásra alkalmas készítmények. A készítmények, adott esetben célszerűen dózis egység formában és bármilyen a gyógyszer formulázásban ismert módszerrel állíthatók elő. Valamennyi módszer magában foglalja azt a lépést, amelyben a hatóanyagot folyékony és/vagy finoman eloszlatott szilárd vivőanyagokkal összekeverjük és kívánt esetben a megfelelő készítménnyé formázzuk.

Orális adagolásra szánt készítmények esetében pl. tabletta vagy kapszula készítmények alkalmazhatók, amelyek farmakológiailag elfogadható adalékanyagokkal a szokott módon állíthatók elő. Az adalékanyagok lehetnek: kötőanyagok (pl. előzetesen zselatinizált kukorica keményítő, polivinil

-pirrolidon vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz); töltőanyagok (pl. laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-foszfát); sikositó anyagok (pl. magnézium-sztearát, talkum vagy szili11 cium-dioxid); szétesést fokozó anyagok (pl. burgonya keményítő vagy keményítő-glikolát nátrium só) ; vagy nedvesítő anyagok (pl. nátrium-lauril-szulfát). A tabletták ismert módszerekkel bevonattal láthatók el.

Az orális adagolásra szánt folyékony készítmények pl. oldatok, szirup vagy szuszpenziós készítmények lehetnek, vagy száraz formában is jelen lehetnek, amikoris felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas vivőanyaggal állítjuk elő a felhasználásra alkalmas végleges formát. E folyékony készítmények szokásos módszerekkel farmakológiailag elfogadható adalékanyagok hozzáadásával állíthatók elő. Ilyen adalékanyagok lehetnek: szuszpendáló ágensek (pl. szorbit szirup, metil-cellulóz vagy hidrogénezett ehető zsírok); emulgeáló ágensek (pl. lecitin vagy akácmézga); nem-vizes vivőanyagok (pl. mandula olaj, olaj észterek vagy etil-alkohol); és tartósítószerek (pl. metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoát vagy szorbinsav).

A szájüregben helyileg (topikálisan) alkalmazható készítmények a szokásos módon előállítható bukkális vagy szublinguális (nyelv alá alkalmazandó) tabletta, csepp vagy pasztilla készítmények lehetnek.

A bőrfelületre (epidermára) helyileg alkalmazható készítmények krém, gél, kenőcs készítmények, balzsamok vagy transzdermális tapaszok lehetnek. E készítményeket például vizes vagy olajos alaphoz történő, alkalmas sűrűséget növelő, géi « « ·« lesitő, emulgeáló, stabilizáló, diszpergáló, szuszpendáló és/vagy színező ágensek hozzáadásával állíthatjuk elő.

A találmány szerinti vegyületekből depot-készítmények is képezhetők. E tartós hatású készítmények implantációval (pl. szubkután vagy intramuszkulárisan) vagy intramuszkuláris injekció formájában adagolhatok. így pl. a vegyületeket formulálhatjuk alkalmas polimer vagy hidrofób anyagokkal (pl. valamilyen elfogadható olajban képzett emulzióként) vagy ioncserélő gyantákkal, vagy rosszul oldódó származékok formájában, pl. valamilyen rosszul oldódó só alakjában.

A találmány szerinti vegyületekből parenterális adagolásra injekciós, célszerűen intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekció készítmények, pl. bólus injekció, vagy folyamatos intravénás infúziós készítmények készíthetők. Az injekciós készítmények egység dózis formában, pl. ampullázva, vagy több dózist tartalmazó tartóban, tartósítószer hozzáadásával bocsáthatók rendelkezésre. A készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok, vagy olajos vagy vizes vivőanyagban képzett emulziók, amelyek adott esetben formulációs segédanyagot, pl. szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló ágenseket tartalmazhatnak. Egy másik megoldás szerint a hatóanyag por formában van jelen, amelyből egy alkalmas vivőanyaggal, pl. steril pirogénmentes vízzel felhasználás előtt képezzük a készítményt.

·· « · · i

• · ·»··

A találmány szerinti vegyületekből rektális készítmények, igy kúpok vagy retenciós beöntések állíthatók elő, amelyek pl. szokásos kúp-alapanyagokat, így kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmaznak.

Intranazális adagolásra a találmány szerinti vegyületek pl. folyékony spray, por vagy csepp formában alkalmazhatók.

Inhalációs adagolásra a találmány szerinti vegyületek nyomás alatti kiszerelési formából vagy aeroszolos készülékből egy alkalmas vivőgázzal nyert aeroszolos spray alakjában alkalmazhatók. Vivőgázként pl. diklór-difluor-metánt, triklór-f luor-metánt, diklór-tetraf luor-etánt, 1,1,1,2-tetrafluor-etánt, szén-dioxidot vagy más alkalmas gázt használhatunk. Nyomás alatti aeroszolok esetében a dózisegység egy, a meghatározott mennyiséget biztosító szelep alkalmazásával határozható meg. Inhalációs vagy befúvós (inszufflációs) készülékekben alkalmazott pl. zselatinnal képzett kapszula és töltet egy találmány szerinti vegyületet és egy alkalmas poralapanyagot pl. laktózt vagy keményítőt tartalmazó porkeverékből készíthető.

Bármelyik fenti készítmény szokásos módon készített szabályozott felszabadulást biztosító formában is megvalósítható .

A találmány szerinti készítmények előnyösen orális, rektális vagy helyi adagolásra alkalmazhatók.

i

Az egységdózis célszerűen 0,1 és 200 mg közötti hatóanyag mennyiséget tartalmaz.

Nyilvánvalóan az (I) általános képletű vegyület kezeléshez szükséges mennyisége nemcsak magától az adott vegyülettől függ, hanem azt az adagolási mód, a kórkép, a kezelt egyén állapota, életkora és testtömege, és végül a humán-, illetve állatorvos szempontjai is befolyásolják. Általában a napi dózis mintegy 1 és mintegy 500 mg közötti, előnyösen 20 és 200 mg közötti, különösen előnyösen 50 és 120 mg közötti mennyiség.

Profilaktikus alkalmazás esetében általában 0,1 és 50 mg közötti mennyiséget alkalmazunk naponta.

A kívánt dózis célszerűen egy dózisban alkalmazható, azonban több dózisra, pl. naponta két, három, négy vagy több részre elosztva is adagolható. A vegyületet célszerűen egységdózis formájában adagoljuk.

A találmány szerinti vegyületek más terápiás szerekkel, pl. más androgén- és/vagy ösztrogénszint csökkentő ágensekkel vagy rákellenes szerekkel kombinálva is alkalmazhatók.

A találmány egy további aspektusát így, egy a fentiekben definiált (I) általános képletű vegyületet egy másik terápiásán aktív ágenssel, különösen egy rákellenes ágenssel együtt tartalmazó kombináció jelenti.

E kombinációt célszerűen gyógyszerkészítmény formájában alkalmazzuk; ennek megfelelően szintén a találmány tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények, amelyek egy fent definiált kombinációt és egy farmakológiailag elfogadható vivőanyagot tartalmaznak.

Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületeket egy másik terápiás ágenssel kombinációban alkalmazzuk, úgy a vegyületek adagolhatok egymás után vagy egyidejűleg, bármelyik fentiekben ismertetett adagolási módon.

Fentiek szerinti kombinációban való alkalmazásra alkalmas terápiás anyagok pl. a ciproteron-acetát, flutamid és anandron.

Azokban az esetekben, amikor az (I) általános képletű vegyületeket egy másik, androgének és/vagy ösztrogének szintjét emlősökben, ideértve a humán esetet is, csökkenteni képes terápiás ágenssel kombinációban alkalmazzuk, úgy az egyes vegyületek dózisa eltérhet attól, amelyet egyedi alkalmazásukkor használunk. így, ha az (I) általános képletű vegyületeket egy másik terápiás ágenssel alkalmazzuk, az egyes vegyületek dózisa megegyezhet vagy eltérhet az egyedi alkalmazásukkor használt dózisoktól. A szakember számára nem ütközik nehézségbe a megfelelő dózisok meghatározása.

A találmány szerinti vegyületek bármely, analóg szerkezetű vegyületek előállítására ismert eljárással állíthatók

Az alábbiakban R_iz R₂, R₃, Ro R5, ^R6z m, n és p jelentése azonos az (I) általános képletbe megadottakkal, az ettől eltérő jelentéseket külön definiáljuk.

Az (A) eljárásváltozat szerint az R_t helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (II) általános képletű köztitermékek ciklizálásával állíthatjuk elő. A reakciót célszerűen egy alkalmas oldószerben, így például szénhidrogén típusú oldószerben, például dodekánban vagy egy halogénezett oldószerben, például diklór-benzolban, előnyösen magasabb hőmérsékleten, például 100 és 300 °C közötti, elő nyösen 150 és 220 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Az (A) eljárásváltozat különösen előnyösen alkalmazható az R₅helyén triazolcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására.

A (II) általános képletű köztitermékek a megfelelő (III) általános képletű aminokból nátrium-nitrittel egy ásványi sav, például kénsav jelenlétében végzett kezeléssel, majd ezt követően nátrium-azid hozzáadásával állíthatók elő. A reakciót célszerűen vizes oldatban végezzük.

A (III) általános képletű vegyületeket a megfelelő (IV) általános képletű nitrovegyületekből redukcióval állíthatjuk elő. A redukciót hidrogénnel vagy hidrogén-donorral, például ammónium-formiáttal, katalizátor, például egy nemesfém katalizátor, így platina, palládium, platina-oxid vagy ródium jelenlétében végezzük, amikoris a katalizátort valamilyen hordozóra, például szénhordozóra felvitt formában is alkalmazhatjuk. A redukciót végezhetjük valamilyen oldószerben, így alkoholban, például metanolban vagy etanolban (amely adott esetben vizet is tartalmazhat), ecetsavban, vizes ecetsavban, valamilyen étertipusú oldószerben, így például dioxánban, észtertípusú oldószerben, így például etil-acetátban, vagy egy amidtípusú oldószerben, például dimetil-formamidban, célszerűen -10 és +50 °C közötti, előnyösen +20 és +30 °C közötti hőmérsékleten.

A (IV) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyületekből HR₅ képletű vegyületekkel vagy nátriumsójukkal végzett kezeléssel állíthatjuk elő. A reakciót célszerűen egy alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban végezzük. Az (V) általános képletű találmány szerinti köztitermékeket a (VI) általános képletű vegyületek szabadgyökös brómozásával, például N-bróm-szukcinimiddel egy iniciátor jelenlétében, például egy peroxid és/vagy fény alkalmazásával állíthatjuk elő. A reakciót célszerűen egy nempoláris oldószerben, így egy halogénezett oldószerben, például kloroformban vagy tetraklór-metánban, 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (VI) általános képletű vegyületeket (VII) általános képletű vegyületekből - ahol L egy könnyen helyettesíthető atomot vagy csoportot jelent egy (VIII) általános képletű vegyülettel alkalmas palládium(O) katalizátor, így például tetrakisz(trifenil—főszϊ .1 • ·

fin)-palládium(0) és egy bázis, például nátrium-karbonát jelenlétében egy alkalmas vizes oldószerben, igy alkoholban, például etanolban vagy aromás szénhidrogénben, például benzolban, vagy egy étertípusú oldószerben, például dimetoxi-etánban, vagy egy vizes oldószerelegyben végzett reakcióval állíthatjuk elő. A (VII) képletű vegyületekben alkalmas L csoportok például a halogénatomok, igy például bróm- vagy jódatom, továbbá a triflát-csoport.

A (B) eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű vegyületek (IX) általános képletű vegyületek dezoxigénezésével állíthatók elő. A dezoxigénezési reakciót egy alkalmas redukálószerrel, így hidrogénnel valamilyen katalizátor, így egy nemesfém katalizátor, platina, palládium, platina-oxid vagy ródium jelenlétében hajtjuk végre, ahol a katalizátort egy hordozóra, például szénhordozóra felvitt formában is alkalmazhatjuk. A reakciót célszerűen valamilyen oldószerben, így adott esetben vizes alkoholban, például metanolban vagy etanolban, egy sav, például hidrogén-klorid, jelenlétében előnyösen magasabb hőmérsékleten, például az oldószer visszafolyási hőmérsékletén vagy magasabb nyomáson hajthatjuk végre. A találmány szerinti (B) eljárásváltozat különösen alkalmas R₅ helyén egy piridilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására. A (IX) általános képletű köztitermékeket a (X) általános képletű vegyületekből (XI) általános képletű vegyületekkel egy alkalmas • « bázis, például alkil-lítium, így n-butil-lítium jelenlétében végzett reakcióval állíthatjuk elő. A reakciót célszerűen egy alkalmas oldószerben, így valamilyen éterben, például dietil-éter, dimetoxi-etán vagy tetrahidrofurán oldószerekben vagy oldószerkeverékekben, alkalmasan alacsony hőmérsékleten, például -90 és -50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy

-70 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A (X) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű vegyületekből oxidációval nyerhetjük. Alkalmas oxidálószerek választása a szakemberek számára nem okoz nehézséget, oxidálószerként pél dául piridínium-klór-kromátot, kálium-dikromátot kénsavban, valamint bárium-manganátot alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen egy oldószer jelenlétében, például valamilyen halogénezett oldószerben, így diklór-metánban végezhetjük.

A (XII) általános képletű vegyületeket (XIII) általános képletű vegyületek ciklizálásával állíthatjuk elő. A reakciót célszerűen egy alkalmas oldószerben, igy egy szénhidrogéntipusú oldószerben, például dodekánban, vagy egy halo génezett oldószerben, például diklór-metánban, előnyösen magasabb hőmérsékleten, például 100 és 300 °C közötti előnyösen 150 és 220 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (XIII) általános képletű vegyületeket (XIV) általános képletű vegyületekből nátrium-nitrittel egy ásványi savban, például kénsavban végzett kezeléssel, majd azt követően

I • ··«

nátrium-aziddal végzett reakcióval állíthatjuk elő. A reakciót célszerűen vizes oldatban végezzük.

A (XIV) általános képletű vegyületeket (XV) általános képletű vegyületekből (ahol a képletben G jelentése egy hidroxi-védőcsoport) hidrogénnel vagy egy hidrogén-donorral, például ammónium-formiáttál, egy katalizátor jelenlétében végzett redukcióval állíthatjuk elő. Katalizátorként egy nemesfém katalizátort, például platina, palládium, platina-oxid vagy ródium katalizátort, adott esetben ezeknek valamilyen hordozóra, például szénre felvitt változatát alkalmazhatjuk. Ezt követően a G védőcsoportot távolitjuk el. A redukciót célszerűen egy oldószerben, így valamilyen alkoholban, például metanolban vagy etanolban, adott esetben víz és egy sav, például hidrogén-klorid jelenlétében végezzük. Alkalmas hidroxi-védőcsoportokat az alábbiakban ismertetünk.

A (XV) általános képletű vegyületeket (XVI) általános képletű vegyületekből (ahol L jelentése egy könnyen helyettesíthető atom vagy csoport) egy (XVII) általános képletű vegyülettel egy alkalmas palládium(O) katalizátor, így tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium (0) , és egy bázis, például nátrium-karbonát jelenlétében, egy alkalmas vizes oldószerben, így valamilyen alkoholban, például etanolban, valamilyen aromás szénhidrogénben, például benzolban, vagy egy étertípusú oldószerben, például dimetoxi-etánban, vagy egy vizes oldószerkeverékben előnyösen magasabb hőmérsékleten végzett reakciójával állíthatjuk elő. Az L helyén alkalmas atomok vagy csoportok például a halogénatom, így például bróm- vagy jódatom, és a triflát-csoport.

A (X) általános képletű köztitermékek más előállítási útjai a szakember számára nyilvánvalóak.

A találmány szerinti (C) általános eljárás szerint egy (I) általános képletű találmány szerinti vegyületből egy másik találmány szerinti vegyület állítható elő szokásos módszerekkel.

A (C) eljárásváltozat egyik kiviteli módjában egy (I) általános képletű vegyületet - ahol Rí jelentése hidrogénatom szokásos módszerek szerint alkilezhetünk. A reakciót egy alkalmas alkilező ágenssel, például alkil-halogeniddel, alkil-toziláttal vagy dialkil-szulfáttal hajthatjuk végre. A reakciót célszerűen valamilyen inért szerves oldószerben, például valamilyen amidban, így dimetil-formamidban, vagy egy étertipusú oldószerben, például tetrahidrofuránban, előnyösen egy bázis jelenlétében végezzük. Alkalmas bázisok például a következők: alkálifém-hidridek, például nátrium-hidrid, alkálifém-karbonátok, például nátrium-karbonát, vagy alkálifém-alkoxidok, például nátrium- vagy kálium-metoxid, -etoxid vagy terc-butoxid. Az alkilezési reakciót célszerűen 25 és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A találmány szerinti (D) eljárásváltozat értelmében egy találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját olyan módon állíthatjuk elő, hogy egy (I) általános képletű védett származékból vagy annak sójából a védőcsoportot vagy -csoportokat eltávolítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállításának valamely korai fázisában ugyanis szükségessé és/vagy kívánatossá válhat a molekulának egy vagy több érzékeny csoportját a nemkívánatos mellékreakcióktól megvédeni. A védőcsoportokat a szokásos módon alkalmazhatjuk [lásd: 'Protective Groups in Organic Chemistry', szerkesztő: J.F.W. McOmie (Plenum Press 1973) vagy 'Protective Groups in Organic Synthesis', T.W. Greene (John Wiley and Sons 1981)].

Az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben az NRi csoportot például a szokásosan alkalmazott amino-védőcsoportokkal lehet megvédeni. Ilyenek például az aralkil-csoportok, így benzil-csoport, difenil-metil-csoport vagy trifenil-metil-csoport; és az acilcsoportok, így a tozilcsoport, N-benzil-oxi-karbonil-csoport vagy a terc-butoxi-karbonil-csoport.

A jelenlévő bármilyen amino-védőcsoportok eltávolítása a szokásos módszerek szerint történhet. így egy aralkil-csoportot, például a benzilcsoportot egy katalizátor (például szénhordozós palládium) jelenlétében végzett hidrogenolízissel távolíthatjuk el; egy acilcsoportot, így a terc-butoxi-karbonil-csoportot például hidrogén-kloriddal dioxánban vagy nátrium-metoxiddal metanolban távolíthatjuk el.

·· il

Miként az a fentiekből kitűnik, bizonyos fenti (A)-(C) eljárásváltozatokban szükséges vagy célszerű lehet a molekula valamely érzékeny csoportját vagy csoportjait a fenti módon megvédeni. így egy (I) általános képletű védett származékból vagy sójából a védőcsoport eltávolítását magában foglaló reakciólépést bármelyik fent ismertetett (A)-(C) eljárásváltozat elvégzése után hajthatjuk végre.

Azokban az esetekben, amikor egy találmány szerinti vegyületet só formában kívánunk izolálni, például valamilyen savaddiciós sóként, úgy olyan módon járhatunk el, hogy egy (I) általános képletű szabad bázist egy megfelelő savval, előnyösen annak ekvivalens mennyiségével kezeljük. A találmány szerinti vegyületek szolvátjait az (I) általános képletű vegyületek megfelelő oldószerrel készített oldatából történő kristályosítással vagy bepárlással nyerhetjük. Az (I) általános képletű enantiomerek elkülönítését szokásos módszerekkel, például racém keverékek rezolválásával, így például királis HPLC metodikák vagy izomériái szempontból tiszta kiindulási anyagokból vagy alkalmas köztitermékekből végzett sztereospecifikus szintézisekkel, például a szakirodalomban leírtak szerint [lásd: Stereochemistry of Carbon Compounds,

E.L. Eliel (McGraw Hill, 1962) és Tables of Resolving Agents,

S.H. Wilen] végezhetjük.

így a találmány egy további aspektusának megfelelően az alábbi reakciókat, szükség és kívánság szerint, az (A) , (B) és (C) bármely eljárásváltozatot követően, bármely megfelelő sorrendben végezhetjük el

i) bármilyen védőcsoport(ok) eltávolítása;

ii) egy (I) általános képletű vegyületnek, vagy egy sójának vagy szolvátjának átalakítása annak egy farmakológiailag elfogadható sójává vagy szolvátjává (pl. hidrát jává) ;

iii) egy racém keverék (I) általános képletű egyes enantiomerekké történő szétválasztása.

Miként az a preparatív-szekvencia utolsó fő lépéseként is alkalmazható, az (I) általános képletű vegyületek előállítására fent ismertetett általános eljárásváltozatok a kívánt csoportoknak valamilyen közti fázisban történő bevezetésére is alkalmazhatók a kívánt vegyület előállítása során. így, egy ilyen soklépéses eljárással összefüggésben megfontolandó, hogy a reakciók sorrendjét úgy kell megválasztani, hogy a végtermékben megkövetelt, jelenlevő csoportokat a reakciókörülmények ne érintsék.

Miként azt a fentiekben kifejtettük, a találmány szerinti vegyületek 17,20-liáz enzimgátlóként hasznosak. A 17,20-liáz gátlást in vitro és in vivő kísérletekben demonstráltuk.

In vitro hatás vizsgálata

Az in vitro biológiai hatást humán heréből nyert mikroszomális preparátum 17,20-liáz aktivitásának gátlását mérve határoztuk meg. A mikroszomális preparátumot 37 °C-on percen át a vizsgálandó vegyület különböző koncentrációival és szubsztrátként 17a-hidroxi (21-¹⁴C) -pregnenolonnal inkubáltuk. A radioaktív terméket mértük és az enzimgátlást a nem-gátolt kontroll mintákkal végzett összehasonlítás alapján határoztuk meg.

In vivő hatás vizsgálata

Az in vivő biológiai hatást tesztoszteron bioszintézisére gyakorolt hatás alapján patkány modellben vizsgáltuk. A vegyületeket orálisan 23 mg/kg dózisban adagoltuk. Egy órával később humán chorion-gonadotropin (hcG) hormont adagoltunk szubkután, a tesztoszteron bioszintézis stimulálása céljából, majd a hormon adagolása után két órával vérmintákat vettünk és a szérumban a tesztoszteron koncentrációját mértük. A gátló hatást a csupán vivőanyaggal kezelt patkányokból vett mintákhoz való viszonyítás alapján határoztuk meg.

Az in vitro és in vivő kísérletekben kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze.

• ·

1. táblázat

Példa	In vitro vizsgálat IC₅₀ koncentráció (nM)	In vivő vizsgálat Szérum-tesztoszteron gátlása, %
Ketokonazol	85	56*
1	97	50
2	6	84
3	5	74
4	8	40
5	5	78
6	19	71
7	41	14
8	12	36
9	25	5

* A ketokonazol dózisa 30 mg/kg.

Akut toxicitási vizsgálatokban megállapítottuk, hogy a 2. példa szerinti vegyület 3 mg/kg egyszeri orális dózisai patkányok által jól tolerálhatok és szemmel látható toxicitási tüneteket nem okoznak.

A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül.

A kísérleti részben a hőmérsékletet °C-ban fejezzük ki. A kromatografálás szilikagélen történt. A szárítást vízmentes magnézium-szulfáton végeztük. A rövidítések jelentése: DMSO = dimetil-szulfoxid; DMF = dimetil-formamid; THF = tetrahidrofurán; DME = dimetoxi-etán; IPE = izopropil-éter.

I • · · · · · • ► · · · ·

1. intermedier

4-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-fenil-bórsav (i) 4- (t-Bútil-dimetil-szilil-oxi-metil)-bróm-benzol

21,1 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 25 g 4-bróm-benzil-alkohol és 18,2 g imidazol 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 72 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 2000 ml etil-acetáthoz adjuk, és a szerves fázist 2x200 ml 2 n sósavval, 4x200 ml vízzel, majd 250 ml sóoldattal mossuk, ezt követően szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott sárga olajat 1 kg szilikagélen ciklohexán - etil-acetát 10:1 (térfogat szerint) arányú oldószereleggyel kromatografáljuk. így halványsárga olaj formájában kapjuk a terméket.

(ii) 4- (t-Butil-dimetil-szilil-oxí-metil) -fenil-bórsav

32,37 g (i) lépés szerinti termék 250 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát -70 °C-ra hűtjük nitrogénatmoszférában. Az oldathoz 70 ml 1,6 mólos hexánnal készített n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk 15 perc alatt úgy, hogy a hőmérsékletet -65 °C alatt tartjuk. A kapott sárga oldatot -70 °C alatti hőmérsékleten két órán át keverjük, majd 75 ml triizopropil-borátot csepegtetünk hozzá a hőmérsékletet -65 °C alatt tartva. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 550 ml vízzel megbontjuk, és ezután 250 ml étert adunk hozzá. A szerves fázist ί

elválasztjuk és a vizes fázist 2x500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 200 ml sóoldattal mossuk, majd szárítjuk, ezt követően bepároljuk. így halványsárga szilárd kristályos formában nyerjük a terméket.

Az egyértelműség kedvéért megjegyezzük, hogy az 1-7., valamint a 9. példa szerinti vegyületek esetében R₂ az (I) általános képlet 7-helyzetéhez, a 8. példa szerinti vegyület esetében R₂ az 5- és 7-helyzetekhez, a 7. példa szerinti vegyület esetében R₃ az 1-helyzethez, a 9. példa szerinti vegyület esetében R₃ az (I) általános képlet 1- és 4-helyzeteihez kapcsolódik. Az egyes vegyületeket az IUPAC nomenklatúra szabályai szerint nevezzük el.

1. példa

2-Fluor-7-[1,2,4]triazol-l-il-metil-9H-karbazol

1(i) 4-Fluor-4’-metil-2-nitro-bifenil g 2-bróm-5-fluor-nitro-benzol 60 ml benzollal készített oldatához nitrogénatmoszférában intenzív keverés közben

1,13 g tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium(O) reagenst,

35,7 ml 2 mólos vizes nátrium-karbonát-oldatot és 10,2 g p-tolil-bórsav 25 ml 95 %-os etanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 95 °C-on intenzív keverés közben nitrogénatmoszférában 16 órán át tartjuk. Ezt követően 400 ml, majd 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 100 ml vízzel, majd 100 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, ezt követően bepároljuk. A • ♦ kapott barna olajat 500 g szilikagélen ciklohexán - etil-acetát 25:1 (térfogat szerint) összetételű oldószereleggyel kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

1(ii) 4'-Bróm-metil-4-fluor-2-nitro-bifenil

2,04 g 1 (i) lépés szerinti vegyület 40 ml szén-tetrakloriddal készített oldatához nyomnyi mennyiségű benzoil-peroxidot és 1,81 g N-bróm-szukcinimidet adunk. A reakcióelegyet egy órán át egy 150 W teljesítményű izzóval történő egyidejű besugárzás közben visszafolyatással forraljuk, majd a kivált szukcinimidet szűréssel elkülönítjük és 2x5 ml szén-tetrakloriddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot bepároljuk, és így a cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában nyerjük.

l(iii) 1- (4 ’-Fluor-2 '-nitro-bifenil-4-il-metil) -1H [1,2,4]triazol

0,613 g 1,2,4-triazol 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,266 g (80 %-os olajos diszperzió) nátrium-hidridet adunk. 5 perccel azután, hogy a gázfejlődés megszűnt, a reakcióelegyhez 3,1 g 1 (ii) lépés szerinti vegyület 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A kapott halványbarna színű oldatot szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezt követően 500 ml etil-acetátot adunk hozzá és a szerves fázist 4x50 ml vízzel mossuk, majd 6x80 ml 2 n sósavval extraháljuk, majd 100 ml sóoldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. A bepárlás után kapott maradékot 150 g • · szilikagélen kloroformmal kromatografáljuk. így sárga kristályos szilárd terméket kapunk. Kloroform - metanol 19:1 (térfogat szerint) összetételű oldószereleggyel végzett elúcióval a cím szerinti vegyületetet sárga gumiszerű anyag formájában nyerjük.

1(iv) 4-Fluor-4'[1,2,4]triazol-l-il-metil-bifenil-2-il-amin

1,20 g l(iii) lépés szerinti vegyület 5 ml ecetsavval készített oldatához 400 mg 10 %-os szénhordozós palládium-katalizátort adunk, és a szuszpenziót 3 órán át hidrogénatmoszférában keverjük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük, a szűrést szilikagélágyon át végezzük, és 2x5 ml ecetsavval mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot bepároljuk. A kapott sárga, gumiszerű terméket 100 ml diklór-metánban feloldjuk, és óvatosan 100 ml vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a cím szerinti vegyületet barnás kristályos formában nyerjük.

(v) 1-(2'-Azidő-4’-fluor-bifenil-4-il-metil)-1H-[1,2,4]triazol

970 mg l(iv) lépés szerinti vegyület 9 ml vízzel és 0,75 ml koncentrált kénsavval készített oldatát jégfürdővel lehűtjük. Ezt követően az oldathoz 261 mg nátrium-nitrit 3 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A kapott sárga oldatot jéghűtés közben 30 percen át keverjük. Ezután 243 mg nátrium• <1 • « · ·

-azid 6 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá. Intenzív nitrogénfejlődés figyelhető meg. 30 perc múlva az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd 4x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk halványbarna kristályos formában.

1(vi) 2-Fluor-7-[1,2,4]triazol-l-il-metil-9H-karbazol

200. mg 1 (v) lépés szerinti vegyület 5 ml 1,2-diklór-benzollal készített oldatát 170 °C-on 4 órán át hevítjük. A reakcióelegyet 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 3x60 ml 2 n sósavval extraháljuk. A szerves fázist ezután 50 ml sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a nyers terméket diklór-benzollal együtt kapjuk. A nyers terméket 100 ml ciklohexánhoz adjuk, majd a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, és így a cím szerinti vegyületet kristályos formában nyerjük.

NMR δ (DMSO-d₆) : 5,57 s (2H) , 6,99 t (1H) , 7,12 d (1H),

7,25 dd (1H), 7,38 s (1H), 8,00 s (1H), 8,05 d (1H), 8,10 dd (1H), 8,70 s (1H), 11,42 s (1H).

• · ·· «··· · · • · · · · • ·· · · ·« ·«····>

2. példa

2-Fluor-7-piridin-3-il-metil-9H-karbazol (i) 4-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil-4'-fluor-2’-

-nitro-difenil g 4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-fenil-bórsav (1. intermedier) és 15,5 g 2-bróm-5-fluor-nitrobenzol 120 ml dimetoxi-etánnal készült oldatához 1,1 g tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium(O) reagenst és 40 ml 2 mólos vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 16 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután 600 ml etil-acetátot adunk hozzá és 2x100 ml vízzel, majd 100 ml sóoldattal mossuk. Ezután a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott barna olajat 750 g szilikagélen ciklohexánnal, majd ciklohexán etil-acetát 15:1 arányú oldószereleggyel kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában nyerjük.

(ii) 2-Amino-4’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil-4-

-fluor-difenil g 2(i) lépés szerinti vegyület 300 ml metanollal készített oldatához 3,4 g 10 %-os szénhordozós palládium katalizátort és 16,48 g száraz ammónium-formiátot adunk. A reakcióelegyet 24 órán át nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük, 2x25 ml metanollal nitrogénsátorban mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat bepároljuk. A kapott barnás színű maradékot «··* ·«-*·

200 ml vízben feloljduk, és 3x200 ml diklór-metánnal extraháljuk az oldatot. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet barna olaj formájában nyerjük.

2(iii) (2'-Azido-4'-fluor-bifenil-4-il) -metanol

18,408 g 2(ii) lépés szerinti vegyület 200 ml dioxán és

200 ml víz elegyével készített oldatához 11,47 ml koncentrált kénsavat adunk, majd az oldatot 5 °C-ra hűtjük. Ezt követően 4,00 g nátrium-nitrit 15 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott narancssárga színű oldatot 5 °C-on 30 percen át keverjük, majd 3,75 g nátrium-azid 20 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá óvatosan a túlságosan intenzív nitrogéngázfejlődést elkerülve. Az oldat hozzáadása után a reakcióelegyet 5 °C-on 30 percen át keverjük, majd óvatosan telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. Az elegyet 5x200 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a cím szerinti vegyületet barna olaj formájában nyerjük.

2(ív) (7-Fluor-9H-karbazol-2-il)-metanol

13,9 g 2 (iii) lépés szerinti vegyület 200 ml 1,2-diklór-benzollal készített oldatát nitrogénatmoszférában 3 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd 100 ml ciklohexánt adunk hozzá. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és 2x100 ml ciklohexánnal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet halványbarna szilárd formában nyerjük.

(v) 2-Fluor-7-formil-karbazol-9-karbonsav-terc-butil-észter

7,18 g 2(iv) lépés szerinti vegyület 1500 ml diklór-metánnal készített oldatához 54,5 g bárium-manganátot adunk, és az elegyet 5 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, és 4x100 ml diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és mosófolyadékokat bepároljuk, és a kapott zöldesbarna színű szilárd anyagot 100 ml diklór-metánban szuszpendáljuk. Ezt követően 3,78 g 4-dimetil-amino-piridint és 7,43 g di-terc-butil-dikarbonátot adunk hozzá. A kapott barna színű oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át állni hagyjuk, majd etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist 2x400 ml 2 n sósavval, 200 ml vízzel, majd 2x200 ml sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. A kapott nyers terméket 500 g szilikagélen ciklohexán - etil-acetát 15:1 (térfogat szerint) összetételű oldószereleggyel kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyületet halvány krémszínű szilárd formában nyerjük.

(vi) 2-Fluor-7-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-karbazol-9-karbonsav-terc-butil-észter

0,306 ml 3-bróm-piridin 10 ml éterrel készített oldatát -45 °C-ra hűtjük nitrogénatmoszférában. Ezt követően 2 ml 1,6 mólos hexánnal készített n-butil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá. A kapott barnás színű szuszpenziót 0 °C-ra melegítjük, majd ismét -45 °C-ra hűtjük, és 15 percen át állni hagyjuk. Ezután 0,5 g 2(v) lépés szerinti vegyület 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet -40 °C-on 1 órán át keverjük, majd 20 ml ammónium-klorid oldattal megbontjuk. Az elegyet 3x30 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat 200 ml sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a cím szerinti vegyületet sárga hab formájában nyerjük.

2(vii) 2-Fluor-7-piridin-3-il-metil-9H-karbazol

670 mg 2(vi) lépés szerinti vegyület 20 ml metanollal készített oldatához nitrogénatmoszférában 300 mg palládium-korom katalizátort és 0,8 ml koncentrált sósavat adunk. A reakcióelegyet hidrogénatmoszférában 3 órán át 50 °C-on keverjük, majd további 300 mg katalizátort adunk hozzá, és a reakciót további 3 órán át folytatjuk. A katalizátort szűréssel elkülönítjük, 2x10 ml metanollal mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékokat bepároljuk. A kapott tapadós sárga habot 100 g szilikagélen kloroform - IPE 50:1 —> 20:1 (térfogat szerint) arányú oldószerelegyekkel kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR δ (DMSO-d₆) : 4,12 s (2H) , 6,97 t (1H), 7,08 d (1H),

7,22 d (1H), 7,32 m (1H) , 7,68 d (1H), 8,05 m (2H), 8,41 d (1H), 8,58 s (1H), 11,31 s (1H) .

3. példa

2-Fluor-7-piridin-4-il-metil-9H-karbazol

i) 2-Fluor-7-(hidroxi-piridin-4-il-metil) -karbazol-9-kar- bonsav-terc-buti1-észter

253 mg 4-bróm-piridin 10 ml éterrel készített oldatát nitrogénatmoszférában -75 °C-ra hűtjük. Ezt követően 1 ml 1,6 mólos hexánnal készített n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 10 percen át -75 °C-on keverjük, majd 0,5 g 2 (v) lépés szerinti vegyület 5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. Ezután a reakcióelegyet -70 °C-on órán át keverjük, majd további 506 mg 4-bróm-piridint és ml 1,6 mólos n-butil-lítium 10 ml éterrel készített oldatát adjuk hozzá (az oldatot előzetesen -70 °C-ra hűtve). Miután a reakcióelegyet további 1 órán át -70 °C-on tartottuk, 10 ml vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 4x30 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat 3x30 ml

2 n sósavval	mossuk. Az egyesített savas extraktumokat
40 %-os vizes	nátrium-hidroxid-oldattal pH=ll-re állítjuk,
majd 4x40 ml	diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített

extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így sárga színű szilárd anyagot kapunk. Preparatív vékonyrétegkromatográfiával a cím szerinti vegyületet sárga szilárd anyag formájában nyerjük.

ii) 2-Fluor-7-piridin-4-il-metil-9H-karbazol

164 mg 3(i) lépés szerinti vegyület 5 ml metanollal készített oldatához nitrogénatmoszférában 40 mg palládium-korom katalizátort és 0,2 ml koncentrált sósavat adunk. Az elegyet hidrogénatmoszférában másfél órán át 50 °C-on keverjük, majd további 80 mg katalizátort adunk hozzá, és az elegyet hidrogénatmoszférában 50 °C-on 3 órán át keverjük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük, 2x5 ml metanollal mossuk, majd a szűrletet és mosófolyadékokat bepároljuk. A kapott gumiszerű terméket 5 ml 4 mólos dioxánnal készített sósavoldatban feloldjuk 30 perc alatt, majd bepároljuk. A kapott sárga színű gumiszerű anyagot 10 ml vízben feloldjuk, az oldat pH-ját 40 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH=ll-re állítjuk, majd az elegyet 4x20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, igy sárga szilárd anyagot kapunk. Preparatív vékonyrétegkromatográfiával a cím szerinti vegyületet sárga szilárd formában nyerjük.

NMRÖ (DMSO-dg) : 4,12 s (2H) , 6,97 t (1H) , 7,06 d (1H),

7,2-7,4 m (4H), 8,0-8,1 m (2H) , 8,46 d (1H),

11,33 s (1H).

4. példa

2-F1UOT-7-(3-fluor-piridin-4-il-metil)-9H-karbazol

i) 2-Fluor-7-[hidroxi-(3-fluor-piridin-4-il) -metil]-karba zol-9-karbonsav-terc-butil-ész tér

0,48 ml Ν,Ν,Ν’,N’-tetrametil-etilén-diamin 5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogénatmoszférában -70 °C-ra hűtjük. Ezután 2 ml 1,6 mólos hexánnal készített n-butil-lítium oldatot adunk hozzá. A kapott oldatot -20 °C-on órán át keverjük, majd -70 °C-ra hűtjük. Ezután 0,273 ml

3-fluor-piridin 3 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott szuszpenziót -40 °C-on 1 órán át keverjük, majd 500 mg 2 (v) lépés szerinti vegyület 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá perc alatt. A reakcióelegyet -70 °C-on 1 órán át keverjük, majd 20 ml vizes ammónium-klorid-oldattal megbontjuk. Az elegyet 3x30 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat 4x10 ml vízzel, majd 10 ml sóoldattal mossuk. Ezt követően magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, és így sárga szilárd anyagot nyerünk. E terméket 100 g szilikagélen kloroform - izopropanol 50:1 —> 20:1 (térfogat szerint) összetételű oldószereleggyel kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában nyerjük.

··· • · « · · * · · ·· «· ··«♦·< « ii) 2-Fluor-7-(3-fluor-piridin-4-il-metil)-9H-karbazol

328 mg 4 (i) lépés szerinti vegyület 10 ml metanollal készített oldatához 320 mg palládium-korom katalizátort és 0,4 ml koncentrált sósavat adunk. A reakcióelegyet hidrogénatmoszférában 6 órán át 50 °C-on keverjük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük, és 3x5 ml metanollal mossuk. A szűrletet és mosófolyadékokat bepároljuk, és a kapott sárga szilárd anyagot 20 ml vízben feloldjuk. Az oldat pH-ját 40 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal pH=ll-re állítjuk. Az elegyet 4x30 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot bepároljuk, és a kapott krémszínű szilárd terméket 50 g szilikagélen kloroform - izopropanol 50:1 20:1 (térfogat szerint) összetételű oldószerelegyekkel kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyületet fehér szilárd formában nyerjük.

NMR5 (DMSO-d₆) : 4,19 s (2H) , 6,97 t (1H), 7,07 d (1H),

7,23 d (1H), 7,40 m (2H) , 8,05 m (2H) , 8,35 d (1H), 8,52 s (1H), 11,32 s (1H).

5. példa

2-Fluor-7-(3-metil-piridin-4~il-metil)-9H-karbazol

i) 2-Fluor-7-[hidroxi-(3-metil-piridin-4-il)-metil]-

-karbazol-9-karbonsav-terc-butil-észtér

549 mg 4-bróm-3-metil-piridin 10 ml éterrel készített oldatát nitrogénatmoszférában -70 °C-ra hűtjük. Ezt követően

3,2 ml 1,6 mólos, hexánnal készített n-butil-lítium oldatot *

• «·· • ·· adunk hozzá. A kapott szuszpenziót -70 °C-on 30 percen át keverjük, majd 500 mg 2 (v) lépés szerinti vegyület 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. Az oldatot -70 °C-on 1 órán át keverjük, majd 20 ml vizes ammónium-klorid oldattal megbontjuk. Az elegyet 3x30 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat 10 ml sóoldattal mossuk, ezt követően magnézium-szulfáton szárítjuk. A bepárlással kapott sárga gumiszerű anyagot 90 g szilikagélen kloroform - izopropanol 50:1 —> 20:1 (térfogat szerint) összetételű oldószerelegyekkel kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyületet halványsárga hab formájában nyerjük.

ii) 2-Fluor-7-(3-metil-piridin-4-il-metil) -9H-karbazol

267 mg 5(i) lépés szerinti vegyület 5 ml metanollal készített oldatához 100 mg palládium-korom katalizátort és 0,25 ml koncentrált sósavat adunk. Az elegyet 14 órán át hidrogénatr.oszférában keverjük, miközben periodikusan további katalizátort adunk hozzá. A katalizátort szűréssel elkülönítjük, és 3x2 ml metanollal, majd 2x1 ml ecetsavval mossuk. A szűrletet és mosófolyadékokat bepároljuk, majd a kapott halványsárga gumiszerű anyagot 10 ml vízben feloldjuk, és az oldat pH-ját 40 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal pH=ll-re állítjuk. Az elegyet 4x15 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott halvány krémszínű habot * · • · · ··· · · » * · · · ··· ·· ·· 7.....

g szilikagélen kloroform - izopropanol 50:1 -> 20:1 (térfogat szerint) összetételű oldószerelegyekkel kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyületet fehér szilárd formában nyerjük.

NMRŐ (DMSO-de) : 2,25 s (3H), 4,14 s (2H) , 6,97 t (1H),

7,01 d (1H), 7,13 d (1H), 7, 23 m (2H) , 8,0-8,1 m (2H), 8,33 m (2H), 11,27 s (1H).

6. példa

2-Fluor-7- (3-metoxi-piridin-4-il-metil) -9H-karbazol

i) 2-Fluor-7- [hidroxi- (3-metoxi-piridin-4-il) -metil] -kar- ba zol-9-karbonsav-terc-butil-ész tér

530 mg 4-bróm-3-metoxi-piridin 10 ml éterrel készített oldatát nitrogénatmoszférában -70 °C-ra hűtjük. Ezt követően

1,76 ml 1,6 mólos hexánnal készített n-butil-litium-oldatot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót -70 °C-on 30 percen át keverjük, majd 442 mg 2 (v) lépés szerinti vegyület 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. Az oldatot -70 °C-on 1 órán át keverjük, majd 20 ml vizes ammónium-klorid oldattal megbontjuk. Az elegyet 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat 30 ml vízzel, majd 30 ml sóoldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. A bepárlás után kapott sárga szilárd anyagot 90 g szilikagélen kloroform - izopropanol 50:1 —>

20:1 (térfogat szerint) összetételű oldószerelegyekkel kroma42 li tografáljuk. így a cím szerinti vegyületet fehér szilárd formában nyerjük.

ii) 2-Fluor-7-(3-metoxi-piridin-4-il-metil)-9H-karbazol

200 mg 5 ml metanollal készített oldatához nitrogénatmoszférában 100 mg palládium-korom katalizátort és 0,25 ml koncentrált sósavat adunk. A reakcióelegyet hidrogénatmoszférában 8 órán át 50 °C-on keverjük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük, metanollal és ecetsavval mossuk, majd a szűrletet és mosófolyadékokat bepároljuk. A kapott fehér szilárd maradékot 15 ml dioxánnal készített 4 mólos sósav és 50 ml diklór-metán elegyében feloldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. A bepárlás után kapott gumiszerű anyagot 10 ml vízben feloldjuk és az oldat pH-ját 40 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal pH=ll-re állítjuk, majd az elegyet 4x20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott sárga szilárd maradékot 50 g szilikagélen kloroform - izopropanol 50:1 —> 20:1 (térfogat szerint) összetételű oldószerelegyekkel kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyületet fehér szilárd formában nyerjük.

NMRö (DMSO-de) : 3,93 s (3H) , 4,07 s (2H) , 6,96 t (1H),

7,04 d (1H), 7,13 d (1H), 7,21 d (1H) , 7,29 s (1H), 7,95-8,15 m (3H), 8,33 s (1H), 11,28 s (1H) .

7-9. példák

Az alábbi vegyületeket az 1-6. példáknál ismertetett módszerek szerint állítottuk elő:

7. példa

1.7- Difluor-2-[1,2,4]triazol-l-il-metil-9H-karbazol

NMRö (DMSO-de) : 5,63 s (2H) , 7,10 m (2H) , 7,26 dd (1H),

7,92 d (1H), 7,98 s (1H), 8,15 dd (1H), 8,69 s (1H), 11,90 s (1H).

8. példa

2,4-Difluor-7-[1,2,4]triazol-l-il-metil-9H-karbazol

NMRö (DMSO-d₆) : 5,59 s (2H) , 6,96 t (1H), 7,19 m (2H) ,

7,44 s (1H), 7,99 m (2H) , 8,72 s (1H).

9. példa

1.4.7- Trifluor-2-[1,2,4]triazol-l-il-metil-9H-karbazol

NMRÖ (DMSO-de) : 5,62 s (2H) , 6,96 dd (1H), 7,11 t (1H),

7,31 dd (1H), 8,02 m (1H), 8,72 s (1H), 12,25 s (1H) .

10. példa

i) '4-Fluor-fenil-bórsav

318,2 g l-bróm-4-fluor-benzol 3000 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogénatmoszférában -52 °C-ra hűtjük. Ezt követően 800 ml 2,5 mólos hexánnal készített n-butil-litium oldatot adagolunk hozzá 5 perc alatt egy kanülön át, miközben a hőmérséklet mintegy -44 °C-ra emelkedik. Hozzáadás után a reakcióelegyet -52 °C-on 15 percen át állni hagyjuk, majd il perc alatt 1240 ml triizopropil-borátot adunk hozzá. Ezt követően a hűtést eltávolítjuk és a reakcióelegyet mintegy 15 °C-ra hagyjuk felmelegedni. Ezután 2000 ml vízzel megbontjuk, majd további 2000 ml vizet és 2000 ml etil-acetátot adunk hozzá. A megoszlás után a zselatinszerű, lombikban maradó fehér anyagot elöntjük. A vizes fázist további 2000 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített etil-acetátos fázisokat 1500 ml sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után 228,12 g halvány krémszínű szilárd anyagot kapunk, amelyet 1100 ml forró vízből kristályosítunk, így 152,18 g cím szerinti vegyületet kapunk.

ii) m-Nitro-p-bróm-benzaldehid

3125 ml koncentrált kénsavat és 1250 ml koncentrált salétromsavat elegyítünk úgy, hogy mintegy 100 ml-es részletekben adagoljuk a salétromsavat, majd az elegyet 5 °C-ra hűtjük só-jég fürdővel. Ezután 500 g p-bróm-benzaldehidet adagolunk hozzá részletekben úgy, hogy a hőmérséklet 10 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át (addig, amíg valamennyi p-bróm-benzaldehid feloldódik) állni hagyjuk, majd óvatosan jégre öntjük. A kivált anyagot szűréssel elkülönítjük és vízzel alaposan addig mossuk, míg a mosófolyadék pH-ja 6 nem lesz. Ezt követően vákuumban 40 °C-on szárítjuk, és így 607,63 g cím szerinti terméket kapunk fehér por formájában.

iii) 4 ' -Fluor-2-nitro-bifenil-4-karbaldehid

300 g lOi) lépés szerinti vegyület, 448 g lOii) lépés szerinti vegyület, 15 g tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium(0) és 1,07 liter 2 mólos vizes nátrium-karbonát-oldat

3,2 liter dimetoxi-etánnal készített elegyét nitrogénatmoszférában 16 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és 2x2000 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 1000 ml sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, ezt követően bepároljuk. A teljes bepárlás megtörténte előtt a termék kikristályosodik. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, izopropil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 244,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. A mosófolyadékokat és anyalúgokat betöményítjük. A maradék kikristályosodik, azt éterrel kezeljük, majd a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, így a cím szerinti vegyületbol további 120 g-ot nyerünk.

iv) 2- (4 ’ -Fluor-2-nitro-bifenil-4-il) -[1,3] -dioxolán

357,4 g lOiii) lépés szerinti vegyület 4000 ml izopropil-acetáttal készített oldatát 27 g p-toluol-szulfonsav-monohidráttal és 750 ml etilén-glikollal kezeljük. Az elegyet Dean-Stark csapda alkalmazásával 2 órán át visszafolyatással forraljuk. Lehűtés után az oldatot 2000 ml vízzel, 2000 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 2x2000 ml vízzel, majd 1000 ml sóoldattal mossuk, ezt követően magnézi46 um-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után így 520,96 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga szirup formájában.

A reakciót toluolban is végezhetjük.

v) 2-[1,3]-Dioxolán-2-il-7-fluor-9H-karbazol

1250 ml xilolt és 1250 ml trietil-foszfitot nitrogénatmoszférában mechanikus keverés közben visszafolyatással forralunk (mintegy 142 °C hőmérsékleten). Forrás közben

514,76 g lOiv) lépés szerinti vegyület 3750 ml xilollal készített oldatát adagoljuk hozzá 2 óra alatt. A forralást további 5 és 5,5 órán át folytatjuk, majd 500 ml trietil-foszfitot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további másfél órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni egy éjjelen át. Ezután 30 percen át jeges-vízzel hűtjük, kristályokat szűréssel elkülönítjük, xilollal és ciklohexánnal mossuk, majd 40 °C-on vákuumban szárítjuk. így

171,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.

További terméket nyerünk a ciklohexán-mosófolyadékokból és az anyalúgokból.

A reakciót trietil-foszfit ömledékben is mint oldószerben végezhetjük.

vi) 7-Fluor-9H-karbazol-2-karbaldehid

209,626 g lOv) lépés szerinti vegyület 5000 ml acetonnal készített szuszpenziójához 1250 ml 2 n sósavat adunk, és a kapott ragyogó sárga színű oldatot 30 percen át állni hagyjuk. Az acetont lepároljuk, és a vizes fázist és szilárd

terméket tartalmazó elegyet 7000 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 1000 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, ezt követően bepároljuk. így 171,59 g cím szerinti vegyületet kapunk halvány barack/mangó színű szilárd termék formájában.

vii) 2-Fluor-7-formil-karbazol-9-karbonsav-terc-butil-észter

168,25 g lOvi) lépés szerinti vegyület 300 ml etil-acetáttal készített szuszpenziójához 96,41 g 4-dimetil-amino-piridint adunk szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában. Ezt követően 172,2 g dibutil-dikarbonát 1000 ml etil-acetáttal készített oldatát adagoljuk hozzá 30 perc alatt olyan módon, hogy a szén-dioxid fejlődés lassú ütemben történjék. Ezután 25 g BOC-anhidridet adunk hozzá a reakció teljessé tétele érdekében. Fehér szilárd kristályos anyag válik ki. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, a kristályokat szűréssel elkülönítjük, és 2x500 ml 2 n sósavval, majd vízzel semlegesre mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 187,44 g cím szerinti vegyületet kapunk.

További termék nyerhető az anyalúgokból.

viii) 2-Fluor-7-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-9H-karbazol

16,6 ml 3-bróm-piridin 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogénatmoszférában -70 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 10 perc alatt 220 ml 1,6 mólos hexánnal készített n-butil-litium oldatot csepegtetünk (az oldatot előzetesen

-70 °C-ra hűtjük). 10 perc múlva 27 g lOvii) lépés szerinti vegyület 700 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát (amelyet előzetesen -70 °C-ra hűtünk) csepegtetjük hozzá 20 perc alatt. A reakcióelegyet -70 °C-on 40 percen át keverjük, majd 300 ml ammónium-klorid oldattal megbontjuk. Az elegyet 2x500 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 500 ml sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, ezt követően bepároljuk. így 2-fluor-7-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-karbazol-9-karbonsav-terc-butil-észter és 2-f luor-7- (hidroxi-piridin-3-il-metil)-9H-karbazol keverékét kapjuk sárgás olaj formájában.

Az igy kapott olajat 500 ml metanolban feloldjuk, és 37 g nátrium-metoxiddal (25 %-os metanolos oldat) kezeljük. Az elegyet 24 órán át keverjük, majd 50 ml-re betöményítjük, és 250 ml vizet adunk hozzá, majd 3x250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3x250 ml 20 %-os vizes sósavval extraháljuk, és az egyesített sósavas fázisokat 250 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis pH-ját nátrium-hidroxid pasztillákkal pH=10-re állítjuk, majd az oldatot 2x500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat 500 ml sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és 100 ml-re betöményítjük. Az oldathoz 250 ml toluolt adunk, és a szuszpenziót 150 ml-re töményitjük. A kapott kivált anyagot elkülönítjük, majd szá49 ritjuk. így a cím szerinti vegyületet szürkés fehér por formájában kapjuk.

ix) 2-Fluor-7-piridin-3-il-metil-9H-karbazol lOviii) lépés szerinti vegyület 200 ml 50 %-os metanol tetrahidrofurán oldószereleggyel készített oldatához 5 ml koncentrált sósavat és 10 %-os aktív katalizátort tartalmazó 50 %-os víznedves szénhordozós palládium-katalizátort adunk hozzá. A kapott szuszpenziót Parr-hidrogénező készülékben 517 torr hidrogéngáznyomáson 25 °C hőmérsékleten 3 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük, és 100 ml 10 %-os sósavval, majd 100 ml vízzel, végül 100 ml 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szűrletet 200 ml-re betöményitjük, és pH=9-re lúgositjuk nátrium-hidroxid pasztillákkal. A kapott oldatot 2x250 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat 250 ml sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és betöményitjük. így fehér szilárd nyers terméket kapunk, amelyet 400 ml metanolban feloldunk, és az oldathoz 200 ml vizet csepegtetünk. A kapott kivált anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. így fehér kristályos szilárd formában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Olvadáspont: 196-197 °C.

Tömegspektrum: (FAB⁺) : 277 • ·

Elemanalízis:

	C (%)	H (%)	N (í)
számított:	78,24	4,74	10, 13
talált:	78, 25	4, 80	10,18.

Az alábbiakban hatóanyagként 2-fluor-7-piridin-3-il-metil-9H-karbazolt tartalmazó különféle farmakológiai készítményeket ismertetünk a találmány szerinti készítmények illusztrálására; más találmány szerinti vegyületet tartalmazó készítményeket hasonló módon állítunk elő.

Orális adagolásra szánt tabletta készítmény

a) Direkt kompressziós tabletta

Komponens	Kompozíció (%)
hatóanyag	20, 0
mikrokristályos cellulóz	50, 0
szárított laktóz	24,2
nátrium-keményítő glikolát	5, 0
kolloid szilícium-dioxid	0, 3
magnézium-sztearát	0, 5

A magnézium-sztearátot kivéve, a többi komponenst megfelelő keverékké alakítjuk, majd a magnézium-sztearátot szitáljuk és hozzáadjuk a keverékhez. A kapott keveréket alaposan átkeverjük és ezután kompresszálással meghatározott méretű és tömegű tablettákat készítünk.

b) Nedves granulációs tabletta li

Komponens	Kompozíció (%)
hatóanyag	30, 0
mikrokristályos cellulóz	55, 2
keményítő 1500	6, 0
nátrium keményítő glikolát	5, 0
10 % poli(vinil-pirrolidon) vízben	3, 0
magnézium-sztearát	0, 5
kolloid szilicium-dioxid	0, 3

A poli(vinil-pirrolidon) oldatot és magnézium-sztearátot kivéve a többi komponenst fluidizációs ágyban összekeverjük. A poli(vinil-pirrolidon) oldatot ezután hozzáadjuk a porkeverékhez állandó keverés közben egyenletes nedvesedést biztosítva. Szárítás után a granulátumot őröljük a részecskeméret csökkentése és egységesítése céljából. Ezután magnézium-sztearáttal összekeverjük, és a granulátumokat meghatározott méretű és tömegű tablettákká préseljük.

Ettől eltérő erősségű tablettákat a hatóanyag és pl. a laktóz arányának vagy a kompressziós tömegnek a megváltoztatásával készíthetünk.

A tablettákat filmbevonattal láthatjuk el filmképző anyagok, pl. hidroxi-propil-metil-cellulóz szokásos módszerek szerinti alkalmazásával. Másik megoldás szerint a tabletták cukor vagy enterális bevonattal láthatók el.

• ·

Orális adagolásra szánt szirup készítmény

Komponens	Kompozíció (%)
hatóanyag, mikronizált	5, 0
magnézium-alumínium-szilikát	0, 50
nátrium-karboxi-metil-cellulóz	0, 80
nátrium-lauril-szulfát	0, 01
szorbit oldat, USP	26, 0
metil-parabén	0,20
propil-parabén	0, 04
ízesítő anyag	0, 50
tisztított víz	66, 95

A nátrium-karboxi-metil-cellulózt és magnézium-alumínium-szilikátot nátrium-lauril-szulfát vizes oldatában 24 órán át hidráljuk. A hatóanyagot a vivőanyagban egy keverő segítségével szuszpendáljuk. A tartósítószereket a megmaradó vízben melegítéssel feloldjuk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és a szorbitoldatot hozzáadjuk. A kapott oldatot ezután a szuszpenzióhoz adjuk, hozzáadjuk az ízesítő anyagokat és pH-t állítunk szükség szerint. A szuszpenziót homogenizátorban keverjük át.

Orális adagolásra szánt lágy zselatin kapszula készítmény

Komponens	Kompozíció (%)
hatóanyag, mikronizált	5, 0
polietilén-glikol	47,5
propilén-glikol	47,5

A glikolokból melegítéssel homogén elegyet képezünk. A hatóanyagot hozzáadjuk, a keveréket homogenizáljuk és megfelelő zselatintömeghez töltjük. így a megfelelő töltettömeget tartalmazó lágy zselatin kapszulákat kapjuk.

Rektális adagolásra szánt kúp készítmény

Komponens	Kompozíció (%)
hatóanyag, mikronizált	2
Witepsol W32, kemény zsír	98

Egy nagyfordulatszámú keverő alkalmazásával a hatóanyagot a megolvasztott Witepsol egy részéhez (mintegy 36 °C-on) hozzáadva zagyot képezünk, majd azt a kemény zsír visszamaradó részében egyenletesen diszpergáljuk. A szuszpenziót alkalmas eszközzel 1 vagy 2 g-os kúp formákba töltjük, majd lehűlni hagyjuk.

• ·

Transzdermális adagolásra szánt készítmény

Komponens	Kompozíció (*)
hatóanyag	5
szilikon, folyékony	90
kolloidális szilicium-dioxid	5

A folyékony szilikont és a hatóanyagot összekeverjük és kolloidális szilícium-dioxidot adunk hozzá a viszkozitás növelése céljából. A kapott anyagot egy hevítéssel lezárt polimer réteges rendszerhez adjuk, amely az alábbi komponenseket tartalmazza: egy poliészter leadó bélés, a bőrrel érintkező ragasztó réteg, amely szilikon vagy akril polimerekből áll, egy szabályozó membrán, amely valamilyen polioléfin (pl. polietilén vagy polivinil-acetát) vagy poliuretán, továbbá egy többrétegű poliészterből készített impermeábis hátsó membrán. A rétegelt lapot végül vágjuk.

Parenterális adagolásra szánt készítmények

a) Intravénás oldat

Komponens	Kompozíció ;%)
hatóanyag	5, 0
nátrium-klorid, USP	0, 9
foszfát puffer (egybázisú és kétbázisú kálium-foszfát)	7,0
injekcióhoz alkalmas víz, USP	87,1

A hatóanyagot és a többi komponenst vízben feloldjuk és

0,22 pm méretű szűrőn sterilre szűrjük. Az oldatot üveg fiolákba töltjük, dugóval látjuk el és autoklávozás előtt lezárjuk.

b) Liofilizált készítmény

Komponens	Kompozíció (%)
hatóanyag	2, 5
mannit	5, 0
foszfát puffer (egybázisú és kétbázisú kálium-foszfát)	7,0
injekcióhoz alkalmas víz, USP	85, 5

A hatóanyagot és a többi komponenst vízben feloldjuk, 0,22 pm méretű szűrőn sterilre szűrjük. Az oldatot üveg ampullákba töltjük, dugóval látjuk el és lezárás előtt liofilizáljuk. A liofilizált termékből sóoldattal fel használás előtt állítjuk elő az adagolásra alkalmas formát.

• * • ·

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. (I) általános képletű vegyületek, ahol

R_x és R₄ egymástól független jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R₂ mindegyike lehet azonos vagy különböző; és jelentése egy elektronszívó csoport;

R₃ mindegyike lehet azonos vagy különböző; és jelentése egy elektronszívó csoport;

R₅ jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport;

R₆ jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

1-6 szénatomos alkoxicsoport;

m jelentése 0 vagy 1-től 4-ig terjedő egész szám; n jelentése 0 vagy 1-től 3-ig terjedő egész szám;

p jelentése 0, 1 vagy 2;

mindezek farmakológiailag elfogadható sói és szolvátjai.
2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a -CHR₄R₅képletű csoport az 1-, 2- vagy 3-helyzethez kapcsoltaik.
3. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, ahol a -CHR₄R₅ képletű csoport a 2-helyzethez kapcsolódik.
4. Egy az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R₂ és R₃ lehet azonos vagy különböző, és jelentésük halogénatom vagy nitril-, nitro-, trifluor-metil-, aldehidvagy ketocsoport vagy egy karbonsav- vagy karbonsav-észter-csoport.
5. Egy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R₂ és R₃ lehet azonos vagy különböző, és jelentésük fluoratom, klóratom vagy nitrilcsoport.
6. Egy az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R₂ jelentése fluoratom és m jelentése egy 1-től 4-ig terjedő egész szám.
7. Egy az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol m jelentése 1, R₂ az 5- vagy 7-helyzethez, előnyösen a

7-helyzethez kapcsolódik.
8. Egy az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R- és R₄ egymástól független jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
9. Egy az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R₅ jelentése 3-piridinil- vagy 4-piridinil-csoport.
10. Egy az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R₆ jelentése fluoratom, metilcsoport vagy metoxicsoport.
11. Egy az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol Rí és R₄ mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R₂ és R₃ jelentése fluoratom, R₆ jelentése fluoratom, metilcsoport vagy metoxicsoport, m jelentése 1-től

4-ig terjedő egész szám, n jelentése 0 vagy 1-től 3-ig terjedő egész szám, és p jelentése 0, 1 vagy 2.
12. Egy az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyü let, ahol Rí és R₄ mindegyikének jelentése hidrogénatom, R ₍₁ 58 .........

és R₃ jelentése fluoratom, R, jelentése fluoratom, metilcsoport vagy metoxicsoport, és m, n és p jelentése egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2.
13. 2-Fluor-7-[1,2,4]triazol-1-il-metil-9H-karbazol,

2-fluor-7-piridin-3-il-metil-9H-karbazol,

2-fluor-7-piridin-4-il-metil-9H-karbazol,

2-fluor-7-(3-fluor-piridin-4-il-metil)-9H-karbazol,

2-fluor-7-(3-metil-piridin-4-il-metil)-9H-karbazol,

2-fluor-7-(3-metoxi-piridin-4-il-metil) -9H-karbazol,

1, 7-difluor-2-[1,2,4]triazol-l-il-metil-9H-karbazol,

2, 4-difluor-7-[1,2,4]triazol-l-il-metil-9H-karbazol,

1, 4,7-trifluor-2-[1,2,4]triazol-l-il-metil-9H-karbazol, valamint mindezek farmakológiailag elfogadható sói és szolvátjai.
14. 2-Fluor-7-piridil-3-il-metil-9H-karbazol és farr.akológiailag elfogadható sói és szolvátjai.
15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek terápiás hatóanyagként történő alkalmazása.
16. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy annak egy farmakológiailag elfogadható sóját vagy szolvátját és egy vagy több farmakológiailag elfogadható vivő- vagy töltőanyagot tartalmaz.

•s· ₁₍ 59 .....
17. Egy 16. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény orális, rektális vagy topikális adagolásra.
18. Egy 16. vagy 17. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény 0,1 és 200 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazó egységdózis formájában.
19. Egy 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek vagy farmakológiailag elfogadható sójának vagy szolvátjának alkalmazása egy etiológiailag valamely emlősben, ideértve az embert is, fokozott androgén és/vagy ösztrogén szintekkel összefüggő állapot kezelésére szánt gyógyszerkészítmény előállítására.
20. Eljárás egy 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, egy farmakológiailag elfogadható sójának vagy szolvátjának előállítására, azzal jellemezve, hogy (A) Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet ciklizálunk; vagy (B) egy (IX) általános képletű vegyületet vagy egy védett származékát dezoxigénezünk; vagy (C) egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk; és szükséges és/vagy kívánt esetben egy az (A) , (B) vagy (C) lépésben kapott vegyületet az alábbi egy vagy több további reakciónak vetünk alá: