HUT73770A - Aminoacid derivatives, medicaments containing these compounds and process for preparing the same - Google Patents

Aminoacid derivatives, medicaments containing these compounds and process for preparing the same Download PDF

Info

Publication number
HUT73770A
HUT73770A HU9502174A HU9502174A HUT73770A HU T73770 A HUT73770 A HU T73770A HU 9502174 A HU9502174 A HU 9502174A HU 9502174 A HU9502174 A HU 9502174A HU T73770 A HUT73770 A HU T73770A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
amino
group
diphenylacetyl
alkyl
Prior art date
Application number
HU9502174A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502174D0 (en
Inventor
Horst Dollinger
Henri Doods
Wolfgang Eberlein
Wolfhard Engel
Michael Entzeroth
Franz Esser
Juergen Krause
Gerhard Mihm
Klaus Rudolf
Gerd Schnorrenberg
Heike-Andrea Wieland
Wolfgang Wienen
Klaus-Dieter Willim
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4301452A external-priority patent/DE4301452A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HU9502174D0 publication Critical patent/HU9502174D0/hu
Publication of HUT73770A publication Critical patent/HUT73770A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/12—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C261/00—Derivatives of cyanic acid
    • C07C261/04—Cyanamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/30—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to nitro or nitroso groups
    • C07C279/32—N-nitroguanidines
    • C07C279/36—Substituted N-nitroguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/10—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP94/00109
A nemzetközi közzététel száma: WO 94/17035
A találmány tárgyát az (I) általános képletű új amino savszármazékok, ezek tautomerjei, diasztereomerjei, enantiomerjei, ezek keverékei és sói, különösen szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal képezett, fiziológiailag elviselhető sói és az előállításukra szolgáló eljárás képezik.
Az (I) általános képletben n jelentése 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5,
R jelentése hidrogénatom, adott esetben fluor-, klórvagy brómatommal, valamint ciano-, alkil-, fenil-, hidroxi-, alkoxi-, dialkil-amino-alkoxi-, hidroxi-fenil-, fenil-alkoxi-, alkil-karbonil-, amino-, alkil_-amino-, dialkil-amino-, alkil-szulfonil-amino-, alkil-karbonil-amino-, alkoxi-karbonil-amino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, N-alkil-karbamoil-, N,N-
-dialkil-karbamoil-, alkil-karbonil-oxi-, alkil-szulfo-
nil-oxi-, hidroxi-metil-, hidroxi-etil-, hidroxi-pro-
pil-, hidroxi-butil-, trifluor-metil-, trifluor-me-
toxi-, trifluor-metil-tio-, amino-alkil-, alkil-amino-
-alkil-, ureido-alkil-, benzoil-amino-, alkanoil-amino-alkil-, alkoxi-karbonil-amino-alkil-, benzil-oxi-karbonil-amino-alkil-, szulfamoil-, N-alkil-szulfamoil-, N,N-dialkil-szulfamoil-, amino-szulfonil-amino-, alkil-amino-szulfonil-amino-, dialkil-amino-szulfonil-amino-, ciano-amino-, ureido-, N'-alkil-ureido-, Ν',Ν'-dialkil-ureido-, szulfamoil-amino-alkil-, N-alkil-szulfamoil-amino-alkil-, karboxi-alkil-, alkoxi-karbonil-alkil-, karbamoil-alkil-, N-alkil-karbamoil-alkil-, szulfamoil -alkil- , N-alkil-szulfamoil-alkil-, alkil-szulfonil-, szulfamoil-oxi-, N-alkil-szulfamoil-oxi-, N,N-dialkil-szulfamoil-oxi- vagy ciano-guanidino-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenil- vagy naftilcsoport, mely utóbbi esetben a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek, vagy amino-fenil- vagy amino-naftil-csoport, amelyek klór- vagy brómatommal diszubsztituáltak, és a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek, vagy hidroxi-fenil- vagy hidroxi-naftil-csoport, amelyek klór- vagy brómatommal, illetve alkil- vagy al_koxicsoporttal diszubsztituáltak, és a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek, vagy difenil-metil-csoport vagy az alkilrészben hidroxi-fenil-alkil-csoporttal szubsztituált karbamoil-alkil-csoport vagy N'-(2,2-difenil-etil)-ureido-fenil-csoport vagy egy szén- vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó öttagú heteroarilcsoport, amely egy vagy két, adott esetben mindig egy 1-6 szénatomos alkil-, vagy fenil- vagy fenil-alkil-csoporttal szubsztituált iminocsoportot, egy oxigén- vagy kénatomot, vagy adott esetben egy 1-6 szénatomos alkil- vagy fenil-alkil-csoportot és egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz, vagy egy szénatomon keresztül kapcsolódó hattagú heteroarilcsoport, amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, ahol úgy az öttagú mint pedig a hattagú, korábban említett heteroaromás gyűrű mindig két szomszédos szénatomjához egy 1,4-butadienilcsoport csatlakozhat, és az így képződött biciklusos aromás gyűrűk is az 1,4-butadienilcsoportok egyik szénatomján keresztül kapcsolódhat, és emellett valamennyi előbb említett mono- vagy biciklusos heteroarilcsoport a szénatomokból álló vázrészen fluor-, klór- vagy brómatommal, továbbá alkil-, alkoxi-, hidroxi-, fenil-, nitro-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkanoil-amino-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, N,N-dialkil-karbamoil-, f luor-metil- , dif luor-metil- , trif luor-metil-_, alkanoil-, szulfamoil-, N-alkil-szulfamoil- vagy N,N-dialkil-szulfamoil-csoporttal monoszubsztituált vagy fluor-, bróm- vagy klóratommal, illetve metil-, metoxivagy hidroxicsoporttal diszubsztituált lehet, és a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek, vagy fenilcsoport, amely [1,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo
-imidazol-3-il]-alkil- vagy [1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-3H-1,2,4-triazol-4-il]-alkil-maradékkal szubsztituált, ezen kívül az imidazol- és a triazol-rész egy vagy két fenilcsoporttal szubsztituált, vagy
4-8 szénatomos, adott esetben hidroxi-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituált cikloalkil-maradék, amelynél a korábban említett szubsztituensek, ha Y jelentése oxigénatom, a cikloalkil-maradék 1-es helyétől eltérő helyeihez kapcsolódnak, vagy
1-{[{5,ll-dihidro-6(6H)-oxo-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-il}-karbonil]-metil}-4-piperidinil- vagy
3-hidroxi-1-propin-1-il-, illetve adott esetben a nitrogénatomon difenil-amino-karbonil-csoporttal szubsztituált 2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il-csoport, vagy hidroxicsoport, ha Y jelentése oxigénatom vagy -NR4 általános képletű csoport, és n értéke 2-től 5-ig terjedő egész szám;
R1 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-_, egy adott esetben hidroxi- vagy hidroxi-metil-csoporttal szubsztituált fenil- vagy egy, adott esetben a fenilrészben hidroxi- vagy hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált fenil-metil-csoport,
R2 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes láncú alkilcsoport, amely az -helyzetben adott esetben egy aminocsoportok számára megfelelő védőcsoporttal védett amino- vagy • · · · · · « • ····· alkil-amino-csoporttal, továbbá dialkil-amino-, N-alkil-benzil-amino-, karbamoil-, ureido-, amino-metil-imino-, amino-imino-metil-, [amino-(hidroxi-imino)-metil]-, [amino-(alkoxi-imino)-metil]-, guanidino-, hidrazino-imino-metil-, [amino-(nitro-imino)-metil]-, [amino-(nitro-imino)-metil]-amino-, [amino-(ciano-imino)-metil]-, [amino-(ciano-imino)-metil]-amino-, [(alkil-amino)-imino-metil]-amino-, [(alkil-amino)-(alkil-imino)-metil]-amino-, 2-amino-imidazol-l-il-, (5-amino-4H-1,2,4 -triazol-3-il)-amino-, (5 -amino-4H-1,2,4-triazol-3-il)-metil-amino-, (3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)-amino- vagy (5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-il)-amino-csoporttal, vagy egy, adott esetben a szénatomon egy vagy két metilcsoporttal szubsztituált imidazol-4-il-, imidazol-2-il-, l-metil-imidazol-2-il-, [imidazol-2-il]-amino-, [imidazol-2-il-metil]-amino- vagy (4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-amino-csoporttal szubsztituált, vagy egy, adott esetben az aromás részen ciano-, imino-metil-amino-, ciano-imino-metil-amino-, (metil-amino)-metilidén-amino-, amino-imino-metil-, [amino_-(hidroxi-imino)-metil]-, [amino-(alkoxi-imino)-metil]-, hidrazino-imino-metil-, [amino-(ciano-imino)-metil]- vagy guanidinocsoporttal, vagy egy, adott esetben a szénatomon egy vagy két metilcsoporttal szubsztituált imidazol-2-il-, l-metil-imidazol-2-ilvagy 4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il-csoporttal szubsztituált fenil- vagy fenil-metil-csoport, továbbá
az R2 definíciójánál előzőleg említett amino-imiηο-metil-, [amino-(hidroxi-imino)-metil]- és guanidino-csoportok esetében egy vagy két, mindig nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatomot, egymástól függetlenül alkilcsoporttal helyettesíthetünk, illetve két, különböző nitrogénatomhoz kötődő hidrogénatomot egy 2-4 szénatomos alkilénlánccal helyettesíthetünk, és ezen túlmenően az R2 maradékban jelen lévő HN<, NH= vagy H2N-csoport egy hidrogénatomját egy összesen 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, egy, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-oxi-karbonil-csoporttal, egy fenil-oxi-karbonil-csoporttal, valamint egy R^^-CO-O-(R18CR17)-0-C0- vagy egy (R180)PO(0R19)- általános képletű csoporttal helyettesíthetjük, amely képletekben R15 jelentése 1-15 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, vagy egy, az alkilrészben
1-3 szénatomos fenil-alkil-csoport,
R18 és RÍ7 jelentése lehet azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom vagy egy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy olyan, az R18 vagy R17 maradékok egyike, amelyhez egy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport kapcsolódik, vagy
R18 és R19 jelentése lehet azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy egy
4-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
T jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy egy, szénvagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó öttagú heteroarilcsoport, amely adott esetben egy alkilcsoporttal szubsztituált nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot, vagy adott esetben egy alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatomot, és ezen kívül még oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz, vagy ha Z kötést jelent, T jelentése az aminocsoport védelmére alkalmas védőcsoport vagy a (TÍT2U)-(CH2)m- vagy T20- általános képletű csoportok valamelyike, amely csoportokban
T1-től T2-ig ezek azonosak vagy különbözőek lehetnek, és jelentésük fenilcsoport vagy szénatomon keresztül kapcsolódó hattagú heteroarilcsoportok, amelyek minden esetben egy vagy két nitrogénatomot tartalmaznak, továbbá szén- vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó öttagú heteroaril-csoportok, amelyek adott esetben egy alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatomot, egy oxigén- vagy kénatomot vagy egy adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatomot, ezen kívül még egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaznak, valamint az előzőekben a T maradékok definiálásánál említett öt- és hattagú heteroarilcsoportok, amelyek két szomszédos szénatomjához egy 1,4-butadienil-híd csatlakozhat, és az így képződött biciklusos aromás ·· ···· • · · • · · · · · • · · · · •··· · · ·
- 9 és heteroaromás gyűrűk is az 1,4-butadienil-csoport egy szénatomján keresztül kapcsolódnak, és emellett úgy a fenil-, és az öt illetve hattagú heteroaril-csoportok, mint pedig a biciklusos aromás és heteroaromás gyűrűk a szénatomokból álló vázrészen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, ciano-, hidroxi-, amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, N-etil-N-metil-amino-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, (trifluor-metil)-tio-, acetil-amino-, propionil-amino-, metánszulfonil-amino-, metánszulfonil-oxi-, fenil-, benzil-oxi-, 2-fenil-etoxi-, alkil- vagy alkoxicsoportokkal mono- vagy diszubsztituáltak, vagy egy amino- vagy hidroxicsoporttál, és ezen felül két klór- vagy brómatommal, vagy egy hidroxicsoporttal és ezen felül két alkil- vagy alkoxicsoporttal triszubsztituáltak lehetnek, a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek, és a fentebb említett alkil- és alkoxi-részek mindig 1-4 szénatomosak lehetnek, ezeken kívül hidrogénatomok, 1-12 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, bicikloalkil- vagy tricikloalkil-csoportok, mely utóbbiak 6-12 szénatomosak, vagy
T1 és T2 együtt 3-7 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport,
U jelentése >CH csoport, amelyben a hidrogénatomot egy alkil-, fenil-, hidroxi-, alkoxi-, alkanoil-oxi-, ·· · • · alkoxi-karbonil- vagy alkanoil-amino-csoport helyettesítheti, ahol a korábban említett alkil- és alkoxi-részek mindig 1-3 szénatomosak, és a korábban említett alkanoil-rész 2-3 szénatomos, ezen kívül U jelenthet még >CH-CH2-csoportot vagy nitrogénatomot, és m értéke 0, 1, 2 vagy 3, vagy
T jelentése egy olyan (T4T2U)-(CH2)m- általános képletű csoport, amelyben a T1, T2, U és m jelentése azonos a korábban meghatározottakkal azzal az eltéréssel, hogy a T1 és T2 vonatkozásában fentebb említett mono- vagy biciklusos aromás vagy heteroaromás gyűrűk kémiai kötéssel, illetve egy -CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH=CHvagy -NHCO-híddal egymáshoz kapcsolódnak,
Y jelentése oxigénatom vagy egy -NR4- általános képletű csoport, amely képletben R4 jelentése azonos az R1 jelentésére korábban megadottakkal, és az R4 és R4 helyettesítők azonosak vagy különbözőek lehetnek, és
Z jelentése egyes kötés, -CO-, -CH2-, -SO- vagy -SO2-CSOport, és amíg azt másként meg nem határozzuk, az előzőekben említett alkil- és alkoxi-részek mindig 1-3 szénatomosak lehetnek.
A csoportok meghatározásánál az előzőekben megadott jelentések például a következők:
a T1 és T2, melyek azonosak vagy eltérőek lehetnek, jelenthetnek fenil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-,
2-tienil-, 3-tienil-, 2-furil-, 3-furil-, lH-pirrol-2-il-, lH-pirrol-3-il-, l-metil-lH-pirrol-2-il-, 1-metil-lH-pirrol• «
-3-Ϊ1-, Ι-naftil-, 2-naftil-, lH-indol-2-il-, lH-indol-3-il-, benzo[b]furán-2-il-, benzo[b]furán-3-il-, benzo[b]tiofén-2-il-, benzo[b]tiofén-3-il-, 2-kinolil-, 3-kinolil-, 4-kinolil-, benzo[c]tiofén-l-il-, 1-izokinolinil-, 3-izokinolinil-, 4-izokinolinil-, pirazinil-, 2-pirimidinil-, 4-pirimidinil-, 5-pirimidinil-, 3-piridazinil-, 4-piridazinil-,
2-imidazolil-, 4-imidazolil-, 3-pirazolil-, 4-pirazolil-,
1,3-oxazol-2-il-, 1,3-oxazol-4-il-, 1,3-oxazol-5-il-,3-pirazolil-, 4-pirazolil-, 3-izoxazolil-, 4-izoxazolil-,5-izoxazolil-, 2-kinazolinil-, 4-kinazolinil- vagy 2-kinoxalinil-csoportot, és ezek a csoportok a bevezetésben említett maradékokkal szubsztituáltak lehetnek,
T1 és T2 együttesen 1,3-propándiil-, 1,4-butándiil-,1,5-pentándiil- vagy 1,6-hexándiil-csoportot jelenthetnek, a (T-'-T2)-csoport jelentése 9H-fluorén-9-il-, 5.11-dihidro-6(6H)-oxo-dibenz[b,e]-azepin-ll-il-, 5H-dibenzo[a, d]cikloheptén-5-il-, 10H-fenotiazin-10-il-, 2-klór-10H-fenotiazin-10-il-, 5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il-, 10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il-, 10H-fenoxazin-10-il-, 10Hpirido[3,2-b][1,4]benzotiazin-10-il-, 9H-xanten-9-il-, 9H-tioxanten-9-il-, 5,11-dihidro-6(6H)-oxo-pirido[2,3] [1,4] benzodiazepin-ll-il-, 5,10-dihidro-11(11H)-oxo-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-il-, 4,9-dihidro-3-metil-10(10H)-oxo-tieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-4-il-, l,3-dimetil-10-oxo-1,4,9,10 -tetrahidropirrolo[3,2-b] [1,5]benzodiazepin-4 -il-, vagy 6,ll-dihidro-5(5H)-oxo-pirido[2,3-b] [1,5]-benzodiazepin-ll-il-csoportok, és
R a következő csoportokat jelentheti: fenil-, 2-piridil-,
3-piridil-, 4-piridil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 2-furil-,
3-furil-, lH-pirrol-2-il-, lH-pirrol-3-il-, 1-metil-lH-pir rol-2-il-, l-metil-lH-pirrol-3-il-, Ι-naftil-, 2-naftil-, lH-indol-2-il-, lH-indol-3-il-, 2,3-dihidro-1H-izoindol-2 -il-, 2,3-dihidro-lH-izoindol-3-il-, 2,3-dihidro-1H-izoin dol-4-il-, 2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il-, lH-benzimidazol-2
-il-, lH-benzimidazol-4-il-, lH-benzimidazol-5-il-, benzo [b]furán-2-il-, benzo[b]furán-3-il-, benzo[b]furán-5-il-, benzo [b]tiofén-2-il-,
-5-il-, 2-kinolil-, benzo [b]tiofén-3-il-, benzo[b]tiofén-
3-kinolil-, 4-kinolil-, 6-kinolil-,
1-izokinolil-,
3-izokinolil-, 4izokinolil-, pirazinil-, 2-pirimidinil-, 4-pirimidinil-, 5-pirimidinil-, 3-piridazinil-, 4-piridazinil-, 2-imidazolil-, 4-imidazolil-, 3-pirazolil-, 4-pirazolil-, 1,3-oxazol-2-il-, 1,3-oxazol-4-il-, 1,3-oxazol-5-il-, 3-pirazolil-,
4-pirazolil-, 3-izoxazolil-, 4-izoxazolil-, 5-izoxazolil-,
2-kinazolinil-, 4-kianzolinil- vagy 2-kinoxalinil-csopor tok, és ezek bevezetésében említett maradékokkal szubsz tituáltak lehetnek;
a T és az R2 maradékok meghatározásánál említett, amino- és iminocsoportok védelmére alkalmas védőcsoportokként a szokásós, amino- és iminocsoportok port-maradékok jöhetnek szóba (lásd például Houben-Weyl,
Methoden dér organischen
Chemie p-toluol-szulfonil-, fenil-metoxi-karbonil-, tere-butoxi-karbonil-, (4-metoxi-fenil)-metoxi-karbonil-, ada13 mantil-oxi-karbonil-, bifenilil-izopropoxi-karbonil-, izonikotinoil-oxi-karbon.il-, formil-, o-nitro-f enil-szulf enil-, 9-fluorenil-metoxi-karbonil-, acetil-, trifluor-acetil-, (2-klór-fenil)-metoxi-karbonil-, (4-klór-fenil)-metoxi-karbonil-, (4-nitro-fenil)-metoxi-karbonil- vagy ftaloilcsoport .
A találmány tárgyát képezik a racemátok is, amennyiben az (I) általános képletű vegyületekben a centrális aminosav aszimmetrikus szénatomja az egyetlen kiralitái elem. A bejelentés azonban magában foglalja az egyes diasztereomereket és azok keverékét is, ha az (I) általános képletbe tartozó vegyületekben két vagy több kiralitási elem található. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek az (a) általános képletű aminosav-részstruktúrát tekintve D-, illetve (R)-konfigurációjúak.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes tulajdonságokkal rendelkeznek. így azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben T jelentése hidrogénatom és Z jelentése egyidejűleg egy kötés, értékes közbenső termékek (köztitermékek) az (I) általános képletnek megfelelő többi vegyület számára, melyek értékes farmakológiai tulajdonságokkal bírnak, különösen vérnyomáscsökkentő hatásúak, amely NPY-antagonista tulajdonságokon alapul. A találmány további tárgyát képezik az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerek, azok alkalmazása és azok előállítása.
Előnyös vegyületek a fenti (I) általános képlet szerint azok, amelyekben • t • · · · · · · ··· « ·«« «· ·« az R-(CH2)n- csoport olyan 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely -helyzetben 2 fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, egy, a lánc végén hidroxicsoporttal szubsztituált, 2-5 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport, fenil-, vagy az alkilrészben 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport, ahol a fenilcsoport mindig egy fluor-, klórvagy brómatommal, az alkilrészben 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoporttal, az etil részben egy vagy két fenilgyökkel szubsztituált etil-amino-karbonil-csoporttal, továbbá metil-, hidroxi-metil-, fenil-, hidroxi-fenil-, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, N,N-dimetil-szulfamoil-oxi-, ciano-, karboxi-, metoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, N,N-dimetil-karbamoil-, amino-, metil-amino-, dimetil-amino-, acetil-amino-, metoxi-karbonil-amino-, etoxi-karbonil-amino-, ureido-, N1,N'-dimetil-ureido-, metil-szulfonil-amino-, szulfamoil-, [amino-(imino)-metil]-, [amino-(imino)-metil]-amino-, [1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-l,2,4-triazol-4-il]-metil-, [1,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenil-imidazol-3-il]-metil-, amino-metil-, amino-szulfonil-amino-, hidroxi-etil-, hidroxi-propil-, hidroxi_-butil-, 3-(dimetil-amino)-propoxi- vagy etoxi-karbonil-oxi-csoportokkal szubsztituált lehet, metilcsoport, amely hidroxi-ciklohexil-, 4-hidroxi-3-metil-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 3-hidroxi-4-metoxi-fenil-, 4-amino-3,5-dibróm-fenil-, 4.-amino-3,5-diklór-f enil-,
4-hidroxi-3,5-dibróm-fenil-, 4-hidroxi-3,5-diklór-fenil-,
4-amino-3-fluor-fenil-,
4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil-, • « ··· ♦ · · « ···»···«·» tienil-, piridil-, indolil-, benzimidazolil-, kinolil- vagy
2- (difenil-amino-karbonil)-2,3-dihidro-lH-izoindolil-csoportokkal szubsztituált, etilcsoport, amely indolil-, 5-metoxi-indolil-, 1,2-difenil-3,5(4H)-dioxi-1,2,4-triazol-4-il- vagy imidazolil-csoporttal szubsztituált,
2-(2-hidroxi-fenil)-etil-csoport, amely az a-helyzetben amino-karbonil-csoporttal szubsztituált, egy 3 - [1-{2 -[5,11-dihidro-6(6H)-oxo-pirido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-5-il]-2-oxo-etil}-4-piperidinil]-propil- vagy
3- hidroxi-1-propin-1-il-csoport, a T-Z-csoport jelentése hidrogénatom, vagy karbonil-csoport, amely 1-4 szénatomos olyan alkilcsoporttal szubsztituált lehet, amely alkilcsoport az a- vagy β-helyzetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, illetve egy vagy két, adott esetben metoxi- vagy hidroxicsoportokkal, vagy klór- vagy brómatomokkal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoporttal szubsztituált lehet, karbonil-csoport, amely benzil-oxi- vagy fenil-etoxi-csoporttal szubsztituált indolilcsoporttal, továbbá metil-_, triciklo[3.3.1.I2·7]dec-l-il-, benzil-, hidroxi-benzil-, metil-benzil-, bifenilil-metil-, (diklór-fenil)-metil-, fenil-, 3,5-diklórfenil-, 3,4-diklórfenil-, naftil-, naftil-metil-a-ciklopentil-benzil-, difenil-amino-, naftil-amino-, hexametilén-imino-, 5-(fenil-etoxi)-indolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-2 -kinolinil- , 2-kinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-3-ki nolinil-, (diklór-fenoxi)-metil-, 9-fluorenil-, trifenil-me·· • · · ·· · « · • * <·«··· ··· · ··« «· · til-, 1-piperidinil-, (difenil-metil)-amino- vagy 5,10-dihidro-11(11H)-oxo-dibenzo [b,e] [1,4]-diazepin-5-il-csoporttal szubsztituált, vagy
4-amino-3,5-diklór-fenil-szulfonil- vagy naftil-szulfonil-amino-csoport,
R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése 1-5 szénatomos, elágazás nélküli alkilmaradék, amely -helyzetben szubsztituált, éspedig olyan guanidinocsoporttal, amely a nitrogénatomokon lévő hidrogénatomok mindig 1-3 szénatomos alkilcsoportokkal helyettesítettek lehetnek, egyéb szubsztituensek pedig a következők: amino-, (terc-butoxi-karbonil)-amino-, dimetil-amino-, N-metil-N-benzil-amino-, metil-amino-, karbamoil-, ureido-, amino-metilidén-imino-, metil-amino-metilidén-imino-, [amino-(nitro-imino)-metil] -amino-, 1H-imidazol-2-il-amino-, 4,5-dihidro-ΙΗ-imidazol-2-il-amino-, (5-amino-4H-l,2,4-triazol-3-il)-amino-, (3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)-amino- vagy (5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-il)-amino-csoportok, metilcsoport, amely fenil-, ciano-fenil - , amino-metil_-fenil-, amidino-fenil-, metil-amino-metilidén-imino-fenil-, ciano-imino-metil-amino-fenil-, metil-imino-metil-amino-fenil-, (4,5-dihidro-ΙΗ-imidazol-2 -il)-fenil- vagy imidazolil-csoporttal szubsztituált,
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
Y jelentése adott esetben metil- vagy etilcsoporttal szubsztituált iminocsoport, továbbá ezek tautomerjei, diasztereomerjei, enantiomerjei, ·
keverékei és sói.
Különösen előnyösek az (I) általános képletű azon vegyületek, amelyekben az
R-(CH2)n-csoport jelentése olyan 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely -helyzetben 2-fenilcsoportal szubsztituált lehet, egy, a lánc végén hidroxicsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoport, fenil-, vagy az alkilrészben 1-3 szénatomos fenil-alkil-csoport, amelynél a fenilcsoport mindig egy fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve metil-, hidroxi-metil-, hidroxi-etil-, hidroxi-propil-, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, N,N-dimetil-szulfamoil-oxi-, acetil-, metoxi-karbonil-, karbamoil-, ureido-, N'-metil-ureido-, szulfamoil-, dimetil-amino-, [l,2-dihidro-3,4(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4 - il] -metil-, [1,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenil-imidazol-3-il]-metilvagy etoxi-karbonil-oxi-csoporttal szubsztituált, metilcsoport, amely 3,4-dimetoxi-fenil-, 3-hidroxi-4-metoxi-f enil-, 3-metoxi-4-hidroxi-f enil-, 4-amino-3,5_-dibróm-fenil-, 4-amino-3,5-diklór-fenil-, 4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil-, 4'-hidroxi-4-bifenilil-, tienil-, piridil-, benzimidazolil- vagy {1-[2 -{5,ll-dihidro-6(6H)-oxo-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-5-il}-2-oxo-etil]-4-piperidinil}- vagy 4-amino-3 - fluor-fenil-csoporttal szubsztituált, a T-Z-csoport difenil-acetil-csoportot jelent, amelyben a fenilgyűrűk mindig klór- vagy brómatommal szubsztituáltak lehetnek, karbonilcsoport, amely benzil-oxi- vagy fenil-etoxi-csoporttal szubsztituált indolilcsoporttal, továbbá benzil-, (diklór-fenil)-metil-, diklór-fenil-, naftil-, naftil-metil-, α-ciklopentil-benzil-, 9-fluorenil- vagy (difenil-metil)-amino-csoporttal szubsztituált,
R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése 2-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkilén-lánc, amely a lánc végén amino-, amidino-, guanidino-, karbamoil-, ureido- vagy (1H-imidazol-2-il)-amino-csoporttal szubsztituált, vagy metilcsoport, amely (amino-metil)-fenil-, amidino-fenil- vagy (4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-fenil-csoporttal szubsztituált,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és
Y jelentése adott esetben metilcsoporttal szubsztituált iminocsoport, továbbá azok tautomerjei, diasztereomerjei, enantiomerjei, keverékei és sói.
Még kifejezettebben előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az
R(0Η2)n-csoport jelentése benzilcsoport, amelyben a fenilcsoport mindig egy fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve egy metil-, hidroxi-metil-, hidroxi-etil-, hidroxi -propil - , hidroxi-, metoxi-, etoxi-, N,N-dimetil-szulfamoil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi-, acetil-, metoxi• · · · • ·
- 19 - ”
-karbonil-, karbamoil-, ureido-, N-metil-ureido-, szulfamoil-, dimetil-amino-, [l,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4-il] -metil- vagy [1,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenil-imidazol-3-il]-metil-csoporttal szubsztituált, metilcsoport, amely 3,4-dimetoxi-fenil-, 3-hidroxi-4-metoxi-fenil-, 3-metoxi-4-hidroxi-fenil-, 4-amino-3,5-dibróm-fenil-, 4-amino-3,5-diklór-fenil-, 4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil-, 4'-hidroxi-4-bifenilil-, tienil-, piridil-, benzimidazolil- vagy {1-[2-{5,11-dihidro- 6(6H)-oxo-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-5 -il}-2-oxo-etil]-4-piperidinil}- vagy 4-amino-3-fluor-fenil-csoporttal szubsztituált, a T-Z-csoport jelentése difenil-acetil-csoport, amelyben a fenilgyűrű mindig egy klór- vagy brómatommal szubsztituált lehet, karbonilcsoport, amely benzil-oxi- vagy fenil-etoxi-csoporttal szubsztituált indolilcsoporttal, továbbá benzil-, (diklór-fenil)-metil-, diklór-fenil-, naftil-, naf til-metil-, α-ciklopentil-benzil-, 9-f luorenil-_, vagy (difenil-metil)-amino-csoporttal szubsztituált,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és
Y egy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált iminocsoportot jelent, továbbá ezek tautomerjei, diasztereomerjei, enantiomerjei, keverékei és sói.
Különös érdeklődésre tarthatnak számot azok a fenti (I) • · · « •·· ···· • · · • · · · · amelyben a brómatommal,
- 20 általános képletű vegyületek, amelyekben az
R-(CH2)n-csoport olyan benzilcsoportot jelent, fenil-rész mindig egy fluor-, klór- vagy illetve metil-, hidroxi-metil-, hidroxi-etil-, hidroxi-propil-, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, N,N-dimetil-szulfamoil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi-, acetil-, metoxi-karbonil-, karbamoil-, ureido-, N-metil-ureiodo-, szulfamoil-, dimetil-amino-, [l,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-l,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4-il]-metil- vagy [1,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenil-imidazol-3-il]-metil-csoporttal szubsztituált, jelentése metilcsoport, amely 3,4-dimetoxi-fenil-, 3-hidroxi-4-metoxi-fenil-, 3-metoxi-4-hidroxi-fenil-, 4-amino-3,5-dibróm-fenil-, 4-amino-3,5-diklór-fenil-, 4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil-, 4'-hidroxi-4-bifenilil-, tienil-, piridil-, benzimidazolil- vagy {1-[2-{5,11-dihidro-6(6H)-oxo-pirido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-5 -il}- 2-oxo-etil]-4-piperidinil}- vagy 4-amino-3-fluor-fenil-csoporttal szubsztituált, és a
T-Z-csoport jelentése difenil-acetil-csoport, amelyben _a fenil-rész mindig egy klór- vagy brómatommal szubsztituált lehet, továbbá karbonil-csoport, amely egy benzil-oxi- vagy fenil-etoxi-csoporttal szubsztituált indolilcsoporttal, illetve benzil-, (diklór-fenil)-metil-, diklór-fenil-, naftil-, naftil-metil-, α-ciklopentil-benzil-, 9-fluorenil- vagy (difenil-metil)-amino-csoporttal
szubsztituált,
R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése 2-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkilénlánc, amely az egyik végén amino-, amidino-, guanidino-, karbamoil-, ureido- vagy (lH-imidazol-2-il)-amino-csoporttal szubsztituált, vagy metilcsoport, amely (amino-metil)-fenil-, amidino-fenil- vagy (4,5-dihidro-ΙΗ-imidazol-2-il)-fenil-csoporttál szubsztituált,
R2 jelentése hidrogénatom és
Y jelentése egy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált iminocsoport, továbbá ezek tautomerjei, diasztereomerjei, enantiomerjei, keverékei és sói.
Mint különösen előnyösnek tekintett vegyületeket példaként a következőket nevezzük meg:
(R)-N2-(difenil-acetil)-N-benzil-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-(4-metil-benzil)-arginin-amid, (R)-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-N2-{ [5-(2-fenil-etoxi)-lH-indol-2-il]-karbonil}-arginin-amid, N-[(4-ureido-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (R)-N- [(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-{ [5-(2-fenil-etoxi)-lH-indol-2-il]-karbonil}-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-fluor-fenil)-metil]-arginin-amid, • · (R)-N-[(4-bróm-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-(2-fenil-etil)-arginin-amid, az N2-(a-ciklopentil-fenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-D-arginin-amid optikailag aktív diasztereomer-keveréke,
N-{[4 -(dimetil-amino)-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil) -arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-{ [4-(hidroxi-metil)-fenil]-metil}-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-{ [4-(1-oxo-etil)-fenil] -metil} -arginin-amid, (R)-N-[(4-klór-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-[{4-[(metil-amino-karbonil)-amino]-fenil}-metil]-arginin-amid, (R)-N-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (R)-N-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N2-(3,3-difenil-l-oxo-propil)-arginin-amid, (R)-N-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N2-(3,4-diklór-benzoil)-arginin-amid,
N2-(difenil-acetil)-N-[3 -{1-[2 -{5,11-dihidro-6(6H)-oxo-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-5-il}-2-oxo-etil]-4-piperidinil}-propil]-arginin-amid,
N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-metil] -arginin-amid, • ·
N2-(difenil-acetil)-Ν-[(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-metil] -arginin-amid, (R,S)-N- [(4-amino-3,5-dibróm-fenil)-metil] -Νθ-(amino-imino-metil)-N2-(difenil-acetil)-lizin-amid,
N-[(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid,
N-[(lH-benzimidazol-5-il)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid,
N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-3-metil-fenil)-metil] -arginin-amid,
N-[(4-karbamoil-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil) -arginin-amid, (R,S)-Νθ-(amino-imino-metil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-lizin-amid, (R)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(fenil-acetil)-arginin-amid,
N2-(difenil-acetil)-N-[(lH-indol-5-il)-metil]-arginin-amid, (R)-N-[(4-szulfamoil-fenil)-metil] -N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-{[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-metil}-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-piridil)-metil]-arginin-amid, (R)-N-[(4-amino-3,5-dibróm-fenil)-metil] -N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-[(2-tienil)-metil]-arginin-
• ·
-amid, (R)-N-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N2-(2-naftoil)-arginin-amid, (R,S)-N^-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid, (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-(lH-imidazol-2-il)-ornitin-amid, (R)-N-{ [3 -{ [1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-l,2,4-triazol-4-il]-metil)-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid,
N2-(difenil-acetil)-N-[(3-hidroxi-fenil)-metil]-arginin-amid, (R)-N-{ [3 -{ [4,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenil-1H-imidazol-3-il]-metil)-fenil]-metil)-N2-(difenil-acetil) -arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-arginin-amid,
N2-(difenil-acetil)-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-arginin-amid,
N2-(difenil-acetil)-N-{ [4'-hidroxi-(1,1'-bifenil) -4 -il]-metil)-arginin-amid,
N-{ [4 -{ [1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4-il]-metil}-fenil]-metil)-N2-(difenil-acetil) -arginin-amid,
N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-arginin-amid,
N2-(difenil-acetil)-N-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-argi25
nin-amid,
N2-(difenil-acetil)-Ν-[2-(3-metoxi-fenil)-etil] -arginin-amid,
N2-(difenil-acetil)-N-[(3-metoxi-fenil)-metil]-arginin-amid, (R,S)-3-[4-(amino-imino-metil)-fenil] -N2-(difenil-acetil) -N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid, (R,S)- 3 -[3 -(amino-imino-metil)-fenil] -N2-(difenil-acetil) -N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-alanin-amid, (R,S)-3-[3-(amino-imino-metil)-fenil]-N2-(difenil-acetil) -N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid, (R)-N2-[hisz-(4-bróm-fenil)-acetil] -N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-etoxi-fenil)-metil]-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N-metil-arginin-amid, (R,S)-N-[(4-amino-3,5-dibróm-fenil)-metil]-3-[3-(amino-imino-metil) -fenil]-N2-(difenil-acetil)-alanin-amid, (R) -N- [{4 - [ (N, N-dimetil-szulf amoil) -oxi] -fenil} -metil]_-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (R)-N [(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(1-naftoil)-arginin-amid, (R)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(2-naftoil)-arginin-amid, (R)-N2-(2,2-difenil-2-hidroxi-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-arginin-amid, • · ··· · . , .:. : ...· ·..· ·..· (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N5-(lH-imidazol-2-il)-N- [ (4-metoxi-fenil)-metil]-ornitin-amid, (R,S)-3 -[3 -(amino-imino-metil)-fenil] -N2-{ [(difenil-metil)-amino]-karbonil}-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid, (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N5-(1H-imidazol-2-il)-N-benzil-ornitin-amid, (R,S)-N-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N^-(lH-imidazol-2-il)-ornitin-amid, (R,S)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-(lH-imidazol-2-il)-N2-(2-naftoil)-ornitin-amid, (R,S)-N2-{[(difenil-metil)-amino]-karbonil}-N-[(4-hidroxi-fenil) -metil]-N5-(lH-imidazol-2-il)-ornitin-amid, (R,S)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-(lH-imidazol-2-il)-N2- [ (2-naftil)-acetil]-ornitin-amid, (R,S)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N^-(1H-imidazol-2 -il)-N2-{ [ (2-naftil)-amino]-karbonil}-ornitin-amid, (R,S)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-(lH-imidazol-2-il)-N2-[(1,2,3,4 -tetrahidro-kinolin-3-il)-karbonil]-ornitin-amid, (R,S)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-(lH-imidazol-2-il)-N2-[(l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-il)-karbonil]-ornitin-amid, (R)-N-[(4-amino-szulfonil-amino-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (R)-N-[(4-amino-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (R)-N-[(6-kinolinil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (R) -N2- [ (3,4-diklór-fenil)-acetil] -N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-{[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil)-arginin-amid, (R,S)-N5-(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5 -il)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid, (R)-N2-[(9-fluorenil)-karbonil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-arginin-amid, (R,S)-6-(amino-imino-metil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-norleucin-amid, (R,S)-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil] -alanin-amid, (R,S)-3 - [3 -(amino-imino-metil)-fenil]-N2-(difenil-acetil) -N-[(4-etoxi-karbonil-oxi-fenil)-metil] -alanin-amid, (R,S)-N-[2-(1,2-dihidro-l,2-difenil-3,5(4H)-dioxo-l,2,4-triazol-4-il)-etil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-2-metil-arginin-amid, (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-{[4-(3-hidroxi-propil)-fenil] -metil}-arginin-amid, (R)-N-[{4-[(4,5-dihidro-5,5-dimetil-2,4(3H)-dioxo-1H-imidazol-3-il)-metil]-fenil}-metil]-N2-(difenil-ace··· • ·· til)-arginin-amid, és azok sói.
Az (I) általános képletű vegyületeket elvileg ismert módszerekkel állítjuk elő, amelynek során elsősorban a peptidkémiából (lásd például Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Bd. 15/2) származó eljárásokat alkalmazzuk. Amino-védőcsoportként a Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Bd. 15/1 kötetben leírtakat alkalmazzuk, előnyben részesítve az úgynevezett uretán-védőcsoportokat, mint például a fluorenil-metoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butil-oxi-karbonil-csoportokat. Az (I) általános képletű vegyületek R2-maradékában esetlegesen előforduló funkciós csoportokat a mellékreakciók elkerülése céljából ugyancsak védeni szükséges a megfelelő védőcsoportokkal (lásd például: G.B. Fields et al., Int. J. Peptide Protein Rés. 3.5, 161 (1990); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis). Az ilyen, oldalláncban-védett aminosavak különösen az Arg(NO2), Arg(Mtr), Arg(di-Z), Arg(Pmc), Lys(Boc), Lys(Z), Orn(Boc), Orn(Z), Lys (Cl-Z), amelyek - elsősorban származékok formájában - általában a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők. Az (amino-metil)-fenil-alanin oldalláncát alapjában véve az ornitin vagy a lizin védelmével analóg módon oldhatjuk meg (lásd: M. Bodanszky
Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag 1984, S. 122-126), amikor is különösen ügyelni kell arra, hogy az -helyzetű oldallánc-aminocsoportok védelmére a védőcsoportok úgynevezett ortogonális kombinációját alkalmazzuk, például:
N-védelme az -helyzetű N-védelme p-toluol-szulfonil benzil-oxi-karboniltere-bútoxi-karbonil benzil-oxi-karbonil (4-metoxi-benzil)-oxi-karbonilterc-butoxi-karboniladamantil-oxi-karbonilbifenilil-izopropil-oxi-karbonilizonikotinoil-oxi-karbonilo-nitro-fenil-szülfenilformilterc-bútoxi-karbonilbenzil-oxi-karbonilp-toluol-szulfonilo-nitro-fenil-szulfenilbifenilil-izopropil-oxi-karbonil9 - fluorenil-metoxi-karbonilacetil-, trifluor-acetil-formil-, (2-klór-fenil)-metoxi-kar tere-bútoxi-karbonilbonil-, (4-klór-benzil)-oxi-kar bonil-, (4-nitro-benzil)-oxi-karbonil-, ftaloil30
Az R2-maradékban lévő aminocsoportok védelme helyett alkalmazhatunk prekurzor-funkciókat hordozó, az oldalláncban különösen nitro- vagy ciano-csoporttal szubsztituált aminosavakat illetve azok származékait is, ilyenek például a 6-ciano-norleucin, 2-(5-nitro-pentil)-glicin vagy 3-(3-ciano-fenil)-alanin.
A kereskedelmi forgalomban be nem szerezhető, bázisos funkciókat az oldalláncúkban hordozó aminosavak esetében, mint például az (amino-imino-metil)-csoportot tartalmazó aminosavaknál, a bázikus csoportok védelme az arginin és származékai oldallánc-védelméhez hasonló módon történhet (lásd M. Bodanszky, Peptide Chemistry, Springer-Verlag, 1988, S. 94-97); az (amino-imino-metil)-csoportok védelmére különösen alkalmasak a p-toluol-szulfonil-, mezitilén-szulfonil(Mts)-, metoxi-trimetil-fenil-szulfonil(Mtr)-, 2,2-5,7,8-pentametil-kromán-6-szulfonil(Pmc)-, pentaklór-fenoxi-karbonil- és a nitro-védőcsoportok.
A tulajdonképpeni kapcsoláshoz a peptidkémiából ismert módszerek (lásd például HOuben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Bd. 15/2) használatosak. Előnyösen alkalmazhatók a karbodiimidek, mint például a diciklohexil-karbodiimid (DCC), a diizopropil-karbodiimid (DIC), vagy az etil-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid, ezeken kívül az 0-(lH-benztriazol-l-il)-N,N-N',N'-tetrametil-urónium-hexafluoro-foszfát (HBTU) vagy -tetrafluoro-borát (TBTU) vagy (lH-benzotriazol-l-il)-oxi-trisz-(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfát (BOP). Ha a reakcióelegyhez 1-hidroxi-benztria- * · ·*4 ·· • · 4 ·4 · ·*4 4·«>
zolt (HOBt) vagy 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazint (HOObt) adunk, kívánt esetben a racemizációt viszszaszoríthatjuk, illetve a reakciósebességet növelhetjük. A kapcsolások normál körülmények között a kapcsolódó komponensek és a kapcsolódást elősegítő reagens ekvimoláris mennyiségeinek jelenlétében oldószerekben, mint például metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, N,N-dimetil-formamidban (DMF), dimetil-acetamidban (DMA), N-metil-pirrolidonban (NMP) vagy ezen oldószerek keverékeiben, és -30 és +30 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen -20 és +20 C° közötti hőmérsékleten hajthatók végre. Amennyiben szükséges, pótlólagosan N-etil-diizopropil-amin (DIEA) (Hünig-bázis) hozzáadása a reakcióelegyhez előnyös lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek szintéziséhez további kapcsolási módszerként az úgynevezett anhidrid-módszer (lásd M. Bodanszky, Peptide Chemistry, Springer-Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag 1984, S. 21-27) is alkalmazható. Előnyösen alkalmazható a vegyes-anhidrid-eljárás Vaughan-szerinti változata (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc_. 73, 3547 (1951), amely izobutil-klór-formiáttal bázis, mint például 4-metil-morfolin vagy 4-etil-morfolin (4-metil- vagy 4-etil-tetrahidro-l,4-oxazin) jelenlétében a kapcsolandó, N2-védett a-aminosavból és az izobutil-klór-formiátból vegyes anhidridet képez. Ezen vegyes anhidrid előállítása és annak aminnal történő kapcsolása úgynevezett egy edény eljárással, (azaz a köztitermékek elkülönítése nélkül) • ·
- 32 történik a fentebb megnevezett oldószerek felhasználásával, -20 és +20 C°, előnyösen 0 és +20 C° közötti hőmérsékleten.
Az Qí-aminosav-oldalláncokban esetlegesen jelenlevő védőcsoportokat az N- és C-terminális szubsztituált aminosavszármazékairól a felépítést követően megfelelő, elvben ugyancsak az irodalomból ismert reagensekkel lehasítjuk, éspedig az aril-szulfonil- és a heteroaril-szulfonil védőcsoportokat előnyösen acidolízissel, azaz erős savakkal, előnyösen trifluor-ecetsavval, míg a nitro- és az aril-metoxi-karbonil-védőcsoportokat hidrogenolízissel, például palládiumfekete jelenlétében végzett hidrogénezéssel, jégecetben mint oldószerben távolítjuk el. Ha a szubsztrát a hidrogénezéssel szemben érzékeny funkciókat, például halogénatomot, így klór-, bróm- vagy jódatomot, továbbá fenilmetanol- vagy heteroaril-metanol-funkciót vagy más, benzil-heteroatom-kötést, különösen benzil-oxigén-kötést is tartalmaz, a nitrocsoport eltávolítása történhet a hidrogenolízistől eltérő módon, például cinkkel 2M-os trifluor-ecetsavas oldatban [lásd: A. Túrán, A., Patthy und S. Bajusz, Acta Chim. Acad. Sci. Hung. , Tóm. 8.5, (3), 327-33_2
1975); C.A. 83., 20652y (1975)], vagy ón(II)-kloriddal 60 %-os vizes hangyasavban (lásd ugyancsak: SUNSTAR KK, JA-A-3271-299), vagy cinkkel ecetsav jelenlétében [lásd ugyancsak: A. Malabarba, P. Ferrari, G. Cietto, R. Pallanza und
M. Berti, J. Antibiot. 42, (12) 1800-1816 (1989)] vagy fölöslegben vett vizes, 20 %-os titán(III)-kloriddal vizes metanolban és vizes ammónium-acetát-puffer jelenlétében 24
C°-on [lásd ugyancsak: R.M. Freidinger, R. Hirschmann und D.F. Veber, J. Org. Chem. 43, (25) 4800-4803 (1978)].
Ezzel szemben a nitril-funkciókat a molekulában jelenlévő egyéb kritikus funkciók, különösen az amidcsoportok mellett szelektíve tudjuk redukálni komplex hidridek segítségével (lásd ugyancsak: J. Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, VHC Publishers Inc., 1990, S. 032ff.), például nátrium[tetrahidrido-borát(III)]-tál metanolban, kobalt(II)-klorid jelenlétében, továbbá nátrium[tetrahidrido-borát(III)]-mai tetrahidrofuránban trifluor-ecetsav jelenlétében, vagy tetrakisz(butil)-ammónium[tetrahidrido-borát(III)]-mai metilén-dikloridban; az alifás nitro-funkciók primer amino-funkcióvá történő redukciója is lehetséges nátrium[tetrahidrido-borát(III)]-mai ón(II)-klorid vagy réz(II)-acetil-acetonát jelenlétében anélkül, hogy az I típusban jelenlévő karboxamid-funkciókat a reagens megtámadná (lásd: J. Seyden-Penne, ibid. S. 137ff. ) .
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására a következő eljárások különösen alkalmasak:
a) Azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a
T jelentése - a hidrogénatom kivételével - azonos a bevezető részben megadottakkal:
A (II) általános képletű vegyületek kapcsolása, amely képletben
Z jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal, • · ·
TA jelentése azonos a T jelentésével, a hidrogénatom kivételével,
X jelentése hidroxicsoport, halogénatom, mint a klór-, bróm- vagy jódatom, továbbá 1-10 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport, egy adott esetben klór- vagy brómatommal, metil- vagy nitrocsoporttal mono-, divagy triszubsztituált fenil-szulfonil-oxi- vagy naftil-szulfonil-oxi-csoport, amelyekben a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek, a (III) általános képletű α-aminosav-származékokkal, amely képletben n, R, R1, R3 és Y jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal, és
R2a jelentése azonos a bevezető részben az R2-re megadottakkal, vagy az előzőekben említett védőcsoportok egyikével szubsztituált R2-maradék, vagy egy prekurzor-maradék az R2-maradékhoz, például nitro-alkil- vagy ciano-alkil-maradék, és ha szükséges, ehhez kapcsolódóan a védőcsoportok lehasítása, illetve a prekurzor-funkciók átalakítása a_z előzőekben leírt eljárásokkal.
Amennyiben a (II) általános képletben X jelentése hidroxicsoport, úgy a fentebb részletesen ismertetett, a peptidkémiából ismert kapcsolási módszereket alkalmazzuk, felhasználva az említett kapcsolást elősegítő reagenseket, mint a DCC, DIC, HBTU, TBTU vagy BOP, vagy pedig a vegyes ahidrid-módszer szerint járunk el.
Ha a (II) általános képletben az X halogénatomot, vagy alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot jelent, úgy a reakciót Schotten-Baumann- vagy Einhorn-körülmények között hajtjuk végre, azaz a komponenseket legalább egy ekvivalens mennyiségű segédbázis jelenlétében reagáltatjuk -50 és +120 C°, előnyösen -10 és +30 C° közötti hőmérsékleten, és adott esetben oldószert is alkalmazunk. Segédbázisként elsősorban alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidok, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, alkáli-karbonátok, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy cézium-karbonát, alkáli-acetátok, például nátrium- vagy kálium-acetát, továbbá tercier aminok, például piridin, 2,4,6-trimetil-piridin, kinolin, trietil-amin, N-etil-diizopropil-amin, N-etil-diciklohexil-amin, 1,4-azabiciklo[2,2,2]oktán vagy 1,8-diazabiciklo[5,4,0] undec-7-én, oldószerként pedig metilén-diklorid, tetrahidrofurán-1,4-dioxán, acetonitril, N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon vagy ezek keverékei jöhetnek szóba; ha segédbázisként alkálivagy földalkáli-hidroxidot, alkáli-karbonátot vagy -acetátot alkalmazunk, a reakcióelegyhez koszolvensként vizet is kell adnunk.
b) Azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a T jelentése - a hidrogénatom kivételével azonos a bevezető részben megadottakkal:
A (IV) általános képletű vegyületek kapcsolása, amely ·
képletben
R1, R2a, R2, TA és Z jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal , az (V) általános képletű vegyületekkel, amely képletben n, R és Y jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal, és - amennyiben szükséges, ehhez kapcsolódóan a védőcsoportok lehasítása, illetve a prekurzor-funkciók átalakítása az előzőekben leírt eljárásokkal.
A kapcsolást a peptidkémiából ismert és az előzőekben leírt eljárásokkal végezzük, különösen a DCC, DIC, HBTU vagy BOP reagensek felhasználásával, vagy a vegyes-anhidrid-módszerrel.
Ha a (IV) általános képletű kiindulási vegyület enantiomer-tiszta, amennyiben Z jelentése az oldalláncban oxigénatomot tartalmazó karbonilcsoporttól eltérő, úgy a kapcsolási lépésben részleges, ha pedig segédbázisként trietil-amint, oldószerként pedig N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot vagy N-metil-pirrolidont használunk, kvantitatív racemizációval számolhatunk.
c) Azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Y oxigénatomot jelent:
A (VI) általános képletű aminosav-észterek átészterezése, amely képletben
RÍ-től R2-ig, valamint a T és Z jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal, és jelentése az alkilrészben 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy, a (VII) általános képletű alkohollal, amely képletben
R és n jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal.
Az átészterezés savasan vagy alkálikusan katalizált lehet (lásd még: J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Third Edition, 1985 S. 351-352). Alkálikus katalizátorként előnyösek a (VII) általános képletű vagy az R5-OH általános képletű alkoholokból könnyen előállítható alkáli-alkoholátok, például a lítium-, nátrium- vagy kálium-alkoholátok; savas katalizátorként a vízmentes hidrogén-klorid mellett szóbajöhetnek még a következők: kénsav, p-toluol-szulfonsav, naftalin-1- vagy -2-szulfonsav vagy frissen hidrogénionokkal telített savas ioncserélők például Wofatit KPS. A két egyensúlyban lévő észter közötti egyensúlyt ennél az eljárásnál az illékonyabb R5OH általános képletű alkohol kidesztillálásával tolhatjuk el a kívánt irányba.
Ha a kiindulási (VI) általános képletű vegyület enantiomer-tiszta, bázikus katalízis esetén az (I) általános képletű végtermékeket racemátként kapjuk meg.
d) Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél
T jelentése - a hidrogénatom kivételkével - azonos a
T-re a bevezető részben megadottakkal,
R2 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes láncú alkilcsoport, továbbá fenil- vagy benzilcsoport, amelyeknél az alkilcsoport CO-helyzetben és a korábban említett aromás gyűrűk is egy R®R^N-C(=NR7)-NR^- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, amely képletben
R^-tól R^-ig a csoportok azonosak vagy különbözőek lehetnek, és jelentésük hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy
R7 és R8 együtt egy 2-4 szénatomos alkiléncsoportot jelentenek:
A (VIII) általános képletű vegyületek reagáltatása, amely képletben n, R, R1, R3 , TA, Y és Z jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal, és
R2b jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, továbbá fenil- vagy benzilcsoport, amelyeknél az alkilcsoport 0-helyzetben, illetve az előzőekben említett aromások egy R^NH-csoporttal szubsztituáltak, amely utóbbi képletben
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport , egy (IX) általános képletű szénsavszármazékkal, amely képletben
R7, R8 és R^ azonosak vagy különbözőek lehetnek, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy
R7 és R8 együtt 2-4 szénatomos n-alkiléncsoportot jelentenek, és
X1 kilépő csoport, mint például az alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, vagy alkil-szulfonil-csoport, melyek alkilrésze 1-10 szénatomos; ilyenek például a metoxi-, etoxi-, metil-tio-, etil-tio-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil- vagy etil-szulfonil-csoportok, a klóratom,
továbbá az -SO2H-, az -SO3H- vagy az -OPOCI2-csoportok, vagy a (X) általános képletű maradékok, amely képletben rJO és R-^·2- azonosak vagy különbözőek lehetnek, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
A reakciókat az irodalomban ismert eljárások segítségével [lásd: G.B.L. Smith, J. Amer. Chem. Soc. 51, 476 (1928); B.Rathke, Chem. Bér. 17, 297 (1884); R.Phillips und
H.T. Clarké, J. Amer. Chem. Soc. 45 , 1755 (1923); S.J.
Angyal und W.K. Warburton, J. Amer. Chem. Soc. 73 , 24 92 (1951); H. Lecher und F. Gráf, Chem. Bér. 56, 1326 (1923); J. Wityak, S.J. Gould, S.J. Hein und D.A. Keszler, J. Org. Chem. 52 , 2179 (1987); T. Tera j i, Y. Nakai, G.J. Durant,
WO-A-81/00109, Chem. Abstr. 94, 192336z (1981) ; C.A.
Maryanoff, R.C. Stanzione, J.N. Plampin und J.E. Mills, J.
Org. Chem. 51, 1882-1884 (1986); A.E. Miller und J.J.
Bischoff, Syhthesis 1986, 777; R.A.B. Bannard, A.A.
Casselman, W.F. Cockburn und G.M. Brown, Can. J. Chem. 36, 1541 (1958); Aktieselskabet Grea, Kopenhagen, DE 28 26 452C2; K. Kim, Y-T. Lin und H.S. Mosher, Tetrah. Letters, 2.9
3183-3186 (1988)
H.B., Arzeno et al. , Synth. Commun. 20
3433-3437
H. Bredereck und K. Bredereck,
Chem.
Bér.
94, 2278
H. Eilingsfeld, G. Neubauer,
M.
Seefelder und H. Weidinger,
Chem. Bér. 97 , 1232 (1964) ;
P.
Pruszynski,
Can. J. Chem. 65,
Schnabel, E.
Köbér und M.A. Robinson, J. Org. Chem. 32 , 2511 (1967) ; N.K.
Hart, S.R. Johns, J.A. Lamberton und R.I. Willing, Aust J.
Chem. 23, 1679 (1970); CIBA Ltd., Belgisches Patent 655 403;
Chem. AB Abstr. 64 , 17481 (1966); R.A.B. Bannard, A.A.
Casselman, W.F. Cockburn und G.M. Brown, Can. J. Chem. 36, 1541 (1958) ; J.P. Greenstein, J. Org. Chem. 2., 480 (1937) ;
F.L. Scott und J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 74 , 4562 (1982); W.R. Roush und A.E. Walts, J. Amer. Chem. Soc. 106, 721 (1984); M.S. Bernatowicz, Y. Wu und G.R. Matsueda, J.
Org. Chem. 57, 2497-2502 (1992); H. Tsunematsu, T.Imamura und S. Makisumi, J. Biochem. 94 , 123-128 (1983)] , 0 és +100
C°, előnyösen +40 C° és +80 C° közötti hőmérsékleten, inért oldószereket alkalmazva, például metilén-dikloridot, tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt, acetonitrilt, N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, N-metil-pirrolidont vagy ezek keverékeit, és rendszerint segédbázisok, különösen alkáli-karbonátok, mint nátrium- vagy kálium-karbonát, vagy tercier aminok, előnyösen N-etil-bisz(2-propil)-amin vagy trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre.
e) Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására , amelyekné1
T jelentése - a hidrogén kivételével - azonos a T-re a bevezető részben megadottakkal,
R2 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, továbbá fenil- vagy benzilcsoport, amelyeknél az alkilcsoport dj-helyzetben, és a korábban említett aromás gyűrűk is egy R8aR9N-C(=NH)-NR6- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, amely képletben r6, RÖa gs r9 azonosak vagy különbözőek lehetnek, és hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot je-
···« leüthetnek :
A (VIII) általános képletű vegyületek reagáltatása, amely képletben n, R, R1, R3, Ra, Y és Z jelentése megegyezik a bevezető részben megadottakkal, és
R2b jelentése 1-5 szénatomos alkil-, továbbá fenil- vagy benzilcsoport, amelyeknél az alkilcsoport O-helyzetben, és a korábban említett aromás gyűrűk mindig egy R6NH-csoporttal szubsztituáltak, és jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, a (XI) általános képletű ciánamidokkal, amely képletben
R3a és azonosak vagy különbözőek lehetnek, és hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelenthetnek. A reakciókat szobahőmérséklet, és az alkalmazott oldószer vagy oldószerkeverék forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Oldószerként alkoholokat, mint metanolt, etanolt vagy n-propanolt, étert, mint dioxánt vagy észtert mint etil-acetátot alkalmazhatunk előnyösen.
További koszolvensként a víz jön számításba.
Jóllehet a reakció savak hozzáadása nélkül is végbemegy, előnyös, ha a reakciói:
szerves savak, például ecetsav, és különösen erős savak, például metánszulfonsav, kénsav, hidrogén-bromid, hidrogén
-klorid illetve sósav jelenlétében végezzük. Az (I) általá nos képletű vegyületek ekkor a megfelelő sók formájában keletkeznek [lásd: Houben-Weyl, Methoden dér Organischen
Chemie, 4. Auflage, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, ab 1952,
Bánd VIII, S. 98, S. 180; Ullmans Encyclopádie dér • · ·
Technischen Chemie, Verlag Chemie, Weinheim
1972-1977, Bánd
VIII,
S. 328; E.H.Sheers, Kirk-Othmer
Encycl.
Chem.
Technoi.,
2nd ed., 10, 734 (1966)
A.Kámpf,
Chem. Bér.
37,
1681 (1904) ;
R.A. Corral, 0.0. Orazi und
M.F.
de
Petruccelli, Chem. Commun. 1970, 556)].
f) Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél
T jelentése - a hidrogénatom kivételével - azonos a T-re a bevezető részben megadottakkal, és
R2 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, továbbá fenil- vagy benzilcsoport, amelyeknél az alkilcsoport áj-helyzetben, és a korábban említett aromások minden esetben egy HR®N-C(=NR7)-NR^- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, amely képletben
R6, R7 és r8 azonosak vagy különbözőek lehetnek, és hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelentenek :
A (VIII) általános képletű vegyületek reagáltatása, amely képletben n, R, R1, R3 , TA, Y és Z jelentése azonos a bevezető résziben megadottakkal, és jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, továbbá fenil- vagy benzilcsoport, amelyeknél az alkilcsoport -helyzetben, és a korábban említett aromások mindig egy R6NH- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, • ·
- 43 a (XII) általános képletű karbodiimidekkel, amely képletben és R3 jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal.
Az átalakításokat az irodalomban ismert módszerek segítségével lehet kivitelezni [lásd: S.J.C. Snedker, J. Soc. Chem. Ind. (London) 45 , 3531 353T (1927) ; F. Kurzer und K. Dourgahi-Zadeh, Chem. Rév. 67, 119 (1967)]. Ha a (VIII) általános képletű vegyületeket só formájában visszük reakcióba, akkor az (I) általános képletű guanidinium-sókat ugyancsak a megfelelő só formájában kapjuk meg.
g) Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél
T jelentése - a hidrogénatom kivételével - azonos a bevezető részben megadottakkal, és
R2 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, továbbá fenil- vagy benzilcsoport, amelyeknél az alkilcsoport Co-helyzetben, és a korábban említett aromások mindig egy R3aR^N-C (=NCN)-NR^- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, amely képletben r6, RÖa gs r9 azonosak vagy különbözőek lehetnek, és hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelentenek:
A (VIII) általános képletű vegyületek reagáltatása, amely képletben n, R, R1, R3, TA, Y és Z jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal, és
R2b jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, továbbá fenil- vagy benzilcsoport, amelyeknél az alkil• *»♦ · ··’ : ...· ·..· ' < - 44 csoport GJ-helyzetben és a korábban említett aromások mindig egy R^NH- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, és
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport , a (XIII) általános képletű ciano-izotiokarbamidokkal, amely képletben
R8a és R^ jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal, és
R12 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, például metilvagy etilcsoport.
A reagáltatást az irodalomból ismert módszerek alapján [lásd: E. L. May, J. Org. Chem. 12 , 437 (1947), F.H.S. Curd,
J.A. Hendry, T.S. Kenny, A.G. Murray und F.L. Rose, J. Chem. Soc. 1948, 1630)] +20 C° és 140 C° közötti hőmérsékleten, adott esetben nyomástartó az autoklávban, előnyösen az alkalmazott oldószer vagy oldószerkeverék forráspontján hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen alkalmazhatók alkoholok, például metanol, etanol, butanol vagy izobutil-alkohol és éterek, például dioxán.
h) Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél
T jelentése - a hidrogénatom kivételével - azonos a T-re a bevezető részben megadottakkal, és
R2 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, továbbá fenil- vagy benzilcsoport, amelyeknél az alkilcsoport -helyzetben, és a korábban említett aromá-
sok mindig az R8aR^N-C(=NCN)-NR^- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, és ebben a képletben , R^, R8a gs r9 azonosak vagy különbözőek lehetnek, és hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot j elentenek:
A (VIII) általános képletű vegyületek reagáltatása, amely képletben n, R, R1, R3, TA, Y és Z jelent ése azonos a bevezető részben megadottakkal és jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, továbbá fenil- vagy benzilcsoport, amelyeknél az alkilcsoport O-helyzetben és az előzőekben említett aromások mindig egy R^NH- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, és hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, ekvimoláris mennyiségű ciano-imino-difenil-karbonáttal, majd ezt követően egy (XIV) általános képletű aminnal, amely képletben
R8a és jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal.
A reakció az irodalomból ismert módszerekkel hajtható végre, amikoris a reakcióban a (VIII) általános képletű köztitermék keletkezik, amely képletben az
R2 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, továbbá fenil- vagy benzilcsoport, amelyeknél az alkilcsoport Cö>-helyzetben és az előzőekben említett aromások mindig a fenoxi-C(=N-CN)-NR6- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, és amely képletben R8 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent;
ez a köztitermék elvileg izolálható [lásd: R.L. Webb und
C.S. Labaw J. Hét. Chem. 19, 1205 (1982); R.L. Webb, D.S.
Eggleston, C.S. Labaw, J.J. Lewis und K. Wert, J. Hét. Chem.
24, 275 (1987) ; P. Theobald, J. Porter, C. Rivier, A.
Corrigan, W. Hook, R. Siraganian, M. Perrin , w. Vale und J.
Rivier, J. Med. Chem. 34, 2395-2402 (1991) ; J. Hirschféld,
A. Buschauer, S. Elz, W. Schunack, M . Ruat, E . Traiffőrt und
J.-C. Schwartz, J. Med. Chem. 35, 2231- 2238 (1992)] ; : a
reakció oldószerek, például metilén-diklorid, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán, acetonitril, előnyösen N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid vagy N-metil-pirrolidon jelenlétében 0 C° és 60 C° között, előnyösen szobahőmérsékleten megy végbe.
i) Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél
T jelentése - a hidrogénatom kivételével - megegyezik a T-re a bevezető részben megadottakkal, és
R2 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-_, valamint fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport Cj-helyzetben, továbbá a korábban említett aromások mindig a H2N-C(=NCN)-NR6- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, és ebben a képletben
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport :
A (VIII) általános képletű vegyületek reagáltatása, amely képletben n, R, R1, R2 , TA, Y és Z jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal, és
R2b jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, valamint fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport O-helyzetben, továbbá a korábban említett aromások mindígh R8NH- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, és amely képletben r6 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport , alkáli-dicianamidokkal.
A reakció az irodalomból ismert módszerekkel, előnyösen nátrium-, lítium- vagy kálium-diciánamiddal hajtható végre [lásd: R.W. Turner, Synthesis 1975, 332; F.H.S.Curd, J.A. Hendry, T.S. Kenny, A.G. Murray und F.L. Rose, J. Chem. Soc. 1984, 1630-1636)], alkoholokban, például etanolban, 1-butanolban, 1-pentanolban vagy 3-metil-l-butanolban, magasabb hőmérsékleten, +50 C° és +120 C° között, ásványi savak, például sósav vagy hidrogén-bromid jelenlétében.
j) Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
T jelentése - a hidrogénatom kivételével - azonos a bevezető részben megadottakkal, és
R2 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, valamint fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport O-helyzetben, és a korábban említett aromások mindig az R8aR9N-C(=NH)- általános képletű csoporttal • · w · · ....... ·.,* ·..·
- 48 szubsztituáltak, amely képletben
R8a és R9 azonosak vagy különbözőek lehetnek, és hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelentenek :
A (XV) általános képletű vegyületek, amely képletben n, R, R-1-, R2, TA, Y és Z jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal, és
R2c jelentése 0-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, illetve fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport Co-helyzetben és az előzőekben említett aromások mindig cianidesöpörttál szubsztituáltak, reagáltatása a (XVI) általános képletű alkoholokkal, amely képletben r5 jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal, majd ezt követően a (XIV) általános képletű aminokkal, amely képletben
R8a és R9 jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal.
A reakció első lépését előnyösen egy (XVI) általános képletű alkoholban, vízmentes hidrogén-klorid jelenlétében, víz kizárásával, -30 C° és +40 C°, előnyösen 0 C° és +20 C° közötti hőmérsékleten kivitelezzük, ahol az imino-észtert, amely ezen savas reakcióvázlat esetében hidrogén-klorid-só formájában keletkezik, általában nem tisztítjuk, hanem közvetlenül továbbvisszük a második reakciólépésbe, ahol a (XIV) általános képletű aminnal kezeljük -20 C° és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten; ennek során átalakítjuk a kívánt, (I) általános képletű vegyületekké [lásd:
··♦· ····
- 49 A. Pinner und F. Kiéin, Chem. Bér. 10 , 1889 (1877) ; A. Pinner, Die Iminoáther und ihre Derivate, Oppenheim, Berlin, 1892 ; R. Roger, und D.G. Neilson, Chem. Rév. 61, 179 (1961); G. Wagner und J.Wunderlich, Pharmazie 31, 766 (1976); G. Wagner, B. Voigt, D.Danicke und T. Liebermann, Pharmazie 31, 528 (1976); R.R. Tidwell, L.L. Fox und J.D. Geratz, Biochim. Biophys. Acta 445, 729 (1976); T. Pantev und R. Georgieva, Farmatsiya (Sofia) 2 9 , 1 (1979)] . Az imino-észterek természetesen szabad bázis formájában keletkeznek, ha a (XVI) általános képletű alkoholok és a (XV) általános képletű nitrilek reakcióját bázissal katalizáljuk. Bázikus katalizátorként előnyösen alkalmazhatók az alkalmazott alkoholokból képezett megfelelő alkáli-alkoholátok; rendkívül előnyösen használható erre a célra a metanol és a nátrium-metanolát kombinációja [lásd: C. Soula, A. Marsura und C. Luu-Duc, J. Pharm. Béig. 42 , 293 (1987); W.J. Haggerty und W.J. Rost, J. Pharm. Sci. 58 , 50 (1969)] .
Az (I) általános képletű amidinek szintézisének savas változatánál az első lépésben a vízmentes hidrogén-klorid helyett más vízmentes savas ágensek is felhasználhatok-, például hidrogén-bromid, p-toluol-szulfonsav vagy kénsav. A második lépésben, amikor a kapott imino-észtert a (XVI) általános képletű aminnal reagáltatjuk, a (XIV) általános képletű szabad amin helyett annak gyenge szerves savakkal képezett sóját is felhasználhatjuk, például a megfelelő ammónium-karbonátot vagy -acetátot.
Az alkálikus változat esetében a második lépésbe a (XIV) általános képletű amint rendszerint annak ásványi savval képzett sója formájában visszük be, például hidrogén-kloriddal képezett só formájában: oldószerként előnyösen alkalmazhatunk a második lépésben ecetsavat.
k) Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben
T jelentése - a hidrogénatom kivételével - azonos a
T-re a bevezető részben megadottakkal, és
R2 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, illetve fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport
Q-helyzetben és az előzőekben említett aromások mindig
H2N-C(=N0H)- általános képletű csoporttal szubsztituáltak:
Hidroxil-amin addíciója a (XV) általános képletű nitrilekre, amely képletben n, R, RÍ, R2 , TA, Y és Z jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal, és
R2c jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, illetve fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport
O-helyzetben és az előzőleg említett aromások mindig cianidcsoporttal szubsztituált.
A reakciót megfelelő oldószerben, például dioxánban, N,N-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban, N-metil-pirrolidonban, 1,3-dimetil-2-imidazolidinonban, metanolban, 1-propanolban, előnyösen etanolban, kismennyiségü víz mint koszolvens jelenlétében, +30 C° és +100 C°, előnyösen +60 C° és +80 C° közötti hőmérsékleten lehet elvégezni. Különösen ··· ···; .... .. .... ·· *··. : : · • ···· ·..· ·..· előnyös, ha a reakció során a hidroxil-amint in situ sójából hidrogénklorid- vagy szulfát - sójából gyenge bázissal, előnyösen alkálifém-karbonáttal, rendkívül előnyösen nátrium-karbonáttal közvetlenül szabadítjuk fel.
1) Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben
T jelentése - a hidrogénatom kivételével - azonos a Tre a bevezető részben megadottakkal, és
R2 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, illetve fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport -helyzetben és az előzőekben említett aromás csoportok mindig amidinocsoporttal szubsztituáltak:
A (XVII) általános képletű vegyületek egyikének hidrogenolízise, amely képletben n, R, R1, R2 , TA, Y és Z jelentése a bevezető részben meghatározottakkal azonos, és
R2<2 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, illetve fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport O-helyzetben és az előzőekben említett aromás csoport mindig egy H2N-C(=NOH)-csoporttal szubsztituált.
A hidrogenolízis palládium- vagy nikkelkatalizátor, például palládium/csontszén, palládium/bárium-szulfát vagy Raney-nikkel jelenlétében, megfelelő oldószerben, így etanolban, metanolban, ecetsavban, 1,4-dioxánban vagy etil-acetátban, 0 C° és +100 C°, előnyösen +50 C° és +70 C° közötti hőmérsékleten, 5 x 10^-től 2 x 107 Pascal, előnyösen 105-től 3 x 105 Pa nyomáson hajtható végre.
m) Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben
T jelentése - a hidrogénatom kivételével - azonos a Tre a bevezető részben megadottakkal, és
R2 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil- illetve fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport -helyzetben és az előzőekben említett aromás csoportok mindig egy R8aR^N-C(=NH)- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, amely képletben
R8a és R^ azonosak vagy különbözőek lehetnek, és hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelentenek :
A (XV) általános képletű nitrilek, amely képletben n, R, Rl, R3 , T^·, Y és Z jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal, és
R2c jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, illetve fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport -helyzetben és az előzőekben említett aromások mindig egy ciáncsoporttal szubsztituáltak, átalakítása a (XVIII) általános képletű tioamidokká, amely képletben n, R, R1, R3, TA, Y és Z jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal, és r2c jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, illetve fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport -helyzetben és az előzőekben említett aromások mindig egy amino-tiokarbonil-csoporttal szubsztituáltak, • · ezt követően azok alkilezése a (XIX) általános képletű vegyületekkel, amely képletben
R3 jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal, és
X2 kilépő csoport, mint halogénatom, alkil-szulfonil-oxi-, alkoxi-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, metán-szulfonil-oxi-, metoxi-szulfonil-oxi- vagy toluol-szulfonil-oxi-csoport, vagy egy (XX) általános képletű trialkil-oxónium tetrafluoro-borát(III)-mai, amely képletben
R5 jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal, és ezt követően aminolízis végrehajtása a (XIV) általános képletű vegyületekkel, amely képletben
R8a és R9 jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal.
A reakciókat az irodalomban ismert módszerekkel hajtjuk végre [lásd: P. Chabrier und S.H. Renard, C.R. Acad. Sci. Paris 230, 1673 (1950); Y. Nii, K. Okano, S. Kobayashi und M. Ohto, Tetrah. Lett. 1979, 2517; Hoffmann-La Roche, EP-A-0 380 033] .
A (XVIII) általános képletű tiokarbonsavamidokat a (XV) általános képletű nitrilekből kénhidrogénnel piridinben, gázalakú ammónia vagy trietil-amin jelenlétében, adott esetben nyomástartó autokláv segítségével állítjuk elő. A megfelelő reakcióhőmérséklet 0 C° és +100 C°, előnyösen +50 C° és +60 C° között van (lásd: Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, 4. Auflage, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart, ab 1952, Bánd IX, S. 762). Megfelelő módszer erre a célra a tioacetamiddal való reakció is vízmentes hidrogén54
-kloriddal telített N,N-dimetil-formamidban 80 és 100 C° közötti hőmérsékleten [lásd: E.C. Taylor und J.A. Zoltewicz, J. Amer. Chem. Soc. 82 , 2656 (1960)].
A (XVIII) általános képletű tioamidokból a tioimidsav-észterek illetve azok sóinak előállítására előnyös a metil-jodiddal történő reagáltatás. Oldószerként ketonok, mint az aceton vagy a ciklohexanon, és dipoláris, aprótikus oldószerek, mint az N,N-dimetil-formamid, az N,N-dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon vagy az 1,3-dimetil-2-imidazolidin jöhetnek szóba. A megfelelő hőmérséklet -20 C° és 100 C° közé esik, előnyös a szobahőmérséklet.
Az aminolízis 0 C° és +100 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen +40 C° és +80 C° között, inért oldószerben, például metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban, acetonitrilben, N,N-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban, N-metil-pirrolidonban, vagy ezek keverékében, rendszerint segédbázisok, elsősorban alkáli-karbonátok, mint a nátrium- vagy kálium-karbonát, vagy tercier aminok, előnyösen N-etil-diizopropil-amin vagy trietil-amin jelenlétében játszódik le.
n) Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben
T jelentése - a hidrogénatom kivételével - azonos a Tre a bevezető részben megadottakkal, és
R2 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, illetve fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport
-helyzetben és az előzőkben említett aromások mindig egy NC-N=CH-NR8- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, amely képletben
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport ;
A (VIII) általános képletű vegyületek, amely képletben n, R, R1, R3 , TA, Y és Z jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal, és
R2b jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, illetve fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport ^-helyzetben és az előzőekben említett aromás csoportok mindig egy HNR^- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, és r6 jelentése hidrogénatom vagy 0 1-3 szénatomos alkilcsoport , reagáltatása a (XXI) általános képletű N-ciano-formimidsav-észterrel, amely képletben
R13 jelentése 1-10 szénatomos alkil-, előnyösen metil- vagy etilcsoport.
A reakciót előnyösen poláris oldószerek, például aceton, etanol, N,N-dimetil-formamid, 1,4-dioxán, N,N-dimetil-acetamid vagy N-metil-pirrolidon jelenlétében, 0 C° és +50 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen mégis szobahőmérsékleten lehet kivitelezni [lásd: C. Bazzano, C.P. Vanoni, M. Mondoni, A. Gallazzi, E. Cereda und A. Donetti, Eur. J. Med. Chem. 21, 27-33 (1986)].
o) Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításé• · ra, amely képletben
T jelentése - a hidrogénatom kivételével - azonos a Tre a bevezető részben megadottakkal,
R2 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, illetve fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport éh -helyzetben, és az előzőekben említett aromás csoportok mindig egy R3aR^N-CH=N- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, és
R3a és azonosak vagy különbözőek lehetnek, és hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelentenek :
A (XXII) általános képletű vegyületek, amely képletben n, R, R1, R3 , TA, Y és Z jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal, és
R2<3 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, illetve fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport C-helyzetben, és az előzőekben említett aromás csoportok mindig egy NC-N=CH-NH- képletű csoporttal szubsztituáltak, reagáltatása a (XIV) általános képletű aminokkal, amely kép_letben
R3a és r9 jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal .
A reakciót előnyösen poláris oldószerek, mint például alkoholok, így metanol, etanol, továbbá éterek, mint tetrahidrofurán vagy 1,4-dioxán, vagy egyéb oldószerek, mint N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, • · dimetil-szulfoxid, víz, vagy ezek keverékének alkalmazásával, 0 C° és +70 C° közötti, előnyösen szobahőmérsékleten lehet kivitelezni [lásd: C. Bazzano, P.C. Vanoni, M.
Mondani, A. Gallazzi, E. Cereda und A. Donetti. Eur. J. Med.
Chem. 21, 27-33 (1986); A. Donetti, E. Cereda, E. Bellora,
A. Gallazi, C. Bazzano, P.C. Vanoni, P. dél Soldato, R. Micheletti, F. Pagani und A. Giachetti, J. Med. Chem. 27, 380 (1984) ] .
p) Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben
T jelentése egy T1T2N- általános képletű csoport:
A (XXIII) általános képletű izocianátok, amely képletben
R2a, R3, R4, R és n jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal , reagáltatása a (XXIV) általános képletű aminokkal, amely képletben
T1 és T2 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal.
A reakciót 0 C° és 150 C°, előnyösen +20 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten, és adott esetben vízmentes oldószer_, például tetrahidrofurán, 1,4-dioxán, N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon vagy 1,3-dimetil-2-imidazolidinon alkalmazásával hajtjuk végre.
q) Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben
R2 jelentése azonos a korábban R2a jelentésére megadottakkal ,
T jelentése hidrogénatom, és
Z kémiai kötést jelent:
A Boc-csoport lehasítása a (XXV) általános képletű vegyületekről, amely képletben n, R, R1, R2a, R3 és Y jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal, trifluor-ecetsavval metilén-dikloridban (lásd: M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis,
Springer-Verlag, 1984, S. 64), vagy a 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport eltávolítása a (XXVI) általános képletű vegyületekből, amely képletben n, R, R1, R2a, R3 és Y jelentése azonos a bevezető részben meghatározottakkal, és
R14 jelentése (fluorén-9-il)-metil-csoport, 20-50 %-os töménységű piperidines N,N-dimetil-formamid oldattal (lásd: M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984, S. 66).
r) Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben az R2 maradékban jelenlévő HN<, NH= vagy H2N-csoportok egyik hidrogénatomját 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, az alkilrészben 1-6 szénatomos fenil_-alkoxi-karbonil-csoporttál, fenil-oxi-karbonil-csoporttál, egy R15-CO-O-(R16CR17)-O-CO- vagy (R18O)PO(OR19)- általános képletű csoporttal helyettesített:
Egy (I) általános képletű vegyület, amely képletben
R, R4-től R3-ig, T, Z, Y és n jelentése azzal a feltétellel azonos a bevezető részben megadottakkal, hogy
R2 legalább egy szabad HN, HN= vagy I^N-csoportot tártálmáz , reagáltatása egy (XXVII) általános képletű vegyülettel, amely képletben
W jelentése 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkilrészú fenil-alkoxi-karbonil-csoport, fenil-oxi-karbonil-csoport, egy R18-CO-O-(R^CR17)-0-C0- vagy egy (R180)PO(OR1^)- általános képletű csoport, amely képletben R18-től R19-ig a csoportok jelentése azonos a bevezető részben megadottakkal, és
X3 jelentése kilépő csoport, mint halogénatom vagy aril-oxi-csoport, például klór- vagy brómatom vagy 4-nitro-fenoxi-csoport.
A reakciót célszerűen oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, metilén-dikloridban, kloroformban, etil-acetátban vagy N,N-dimetil-formamidban, célszerűen bázis, mint nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid, vagy tercier szerves bázisok, mint trietil-amin, N-etil-bisz-(2-propil)-amin, N-metil-morfolin vagy piridin jelenlétében, - amely utóbbiak egyidejűleg oldószerként is szerepelhetnek -, -30 C° és 100 C°, előnyösen -10 és 60 C° kö_zötti hőmérsékleten kivitelezzük.
s) Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben
T jelentése egy T'NH- általános képletű csoport, és
Z jelentése -CO-csoport:
A (XXVIII) általános képletű izocianátok, amely képlet ben
Τ' jelentése reagáltatása a azonos a fentebb megadottakkal, (III) általános képletű vegyületekkel, amely képletben n, R, R1, R2a,
R2 és Y jelentése azonos a részben meghatározottakkal.
A reakciót 0 és 100 C° közötti hőmérsékleten, és adott esetben vízmentes oldószer, például tetrahidrofurán,
1,4-dioxán, N,N-dimetil-formamid,
N,N-dimetil-acetamid, imidazolidinon
N-metil-2-pirrolidon vagy 1,3-dimetil-2 jelenlétében kivitelezzük.
A találmány szerinti aminosavszármazékok legalább egy kiralitás centrumot tartalmaznak. Ha ezen kívül még a T maradék is királis, akkor a vegyületek két diasztereomer antipódpárként létezhetnek. A találmány oltalmi körébe tartoznak mind az egyes izomerek, mind azok keverékei.
A mindenkori diasztereomerek szétválasztása azok eltérő fiziko-kémiai tulajdonságai alapján lehetséges, például megfelelő oldószerből történő frakcionált kristályosítással, továbbá nagynyomású folyadék- vagy oszlopkromatográfiával királis vagy előnyösen akirális stacioner fázist alkalmazva.
Az (I) általános képlethez tartozó racemátokat sikerül például nagynyomású folyadékkromatográfiával megfelelő királis stacioner fázison (például Chiral AGP, Chiralpak AD) szétválasztani. A bázisos funkciókat tartalmazó racemátokat - diasztereomereket is - optikailag aktív sókra lehet szétválasztani úgy, hogy optikailag aktív savval, például (+)vagy (-)-borkősavval, vagy (-)-diacetil-borkősavval vagy ( + )- vagy (-)-monometil-tartaráttal vagy ( + )-kámforszulfonsavval hozzuk azokat reakcióba. Az izomer elválasztásban szokásos eljárás szerint egy (I) általános képletű racemátot az előzőekben megadott optikailag aktív savak ekvimoláris mennyiségével reagáltatjuk oldószerben, és a kapott kristályos diasztereomer, optikailag aktív sókat eltérő oldhatóságukat kihasználva szétválasztjuk. A reakciót bármilyen oldószerben kivitelezhetjük feltéve, hogy az a só oldékonysága tekintetében kellő különbséggel rendelkezik. Előnyös oldószerek a metanol, etanol vagy ezek keverékei, például az 50:50 térfogatarányú elegyük. Azután mindegyik optikailag aktív sót feloldjuk vízben, az oldatot bázissal, mint a nátrium- vagy a kálium-karbonát, semlegesítjük, ekkor a (+)vagy (-)-vegyületeket szabad formában kapjuk meg.
Mindig csak az (R)-enantiomert illetve két optikailag aktív diasztereomer keverékét kapjuk meg az (I) általános képletű vegyületek esetében, ha a fentebb leírt reakciókat a megfelelő (R)-konfigurációjú aminosavat tartalmazó reakciókomponensekkel hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületek szintéziséhez szükséges, a (II), (V), (VII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XVI), (XX), (XXI), (XXIV) és (XXVIII) általános képletű kiindulási anyagok, valamint a felhasznált aminosavak megvásárolhatók, vagy az irodalomból ismert módszerek szerint előállíthatók. A (IV) általános képletű savak például Schotten-Baumann körülmények között állíthatók elő a megfelelő α-aminosavból és a (II) általános képletű
vegyületekből (lásd: M. Bodanszky und A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984, S. 9-30.). A (VI) általános képletű észtereket egészen analóg módon, a peptidkapcsolás körülményei között, tehát például· a megfelelő n-aminosavészterből és a T-Z-OH általános képletű vegyületből TBTU segítségével szintetizálhatjuk. A (XXIII) általános képletű izocianátokat könnyen előállíthatjuk a (III) általános képletű aminosavszármazékokból, amely utóbbi képletben R1 jelentése hidrogénatom, és a többi maradék jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal, illetve azok hidrogén-klorid-sójából foszgénnel, difoszgénnel vagy trifoszgénnel piridin jelenlétében [lásd: J.S. Nowick, N.A. Powell, T.M. Nguyen und G. NOronha, J. Org. Chem. 57, 73 64-7366 (1992)].
Az így kapott (I) általános képletű vegyületeket, különösen gyógyszerészeti felhasználás céljára, szervetlen vagy szerves savakkal fiziológiailag elviselhető sókká lehet átalakítani. Ilyen célra alkalmazható savak például sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, salétromsav, kénsav, metánszulfonsav, p-toluol-szulfonsav, ecetsav, fumársav, borostyánkősav, tej sav, mandulasav, almasav, citromsav, borkősav vagy maleinsav.
Ezenkívül a kapott (I) általános képletű vegyületeket, ha azok karboxicsoprotot tartalmaznak, kívánt esetben szerves vagy szervetlen bázisokkal addíciós sókká, különösen pedig gyógyszerészeti célra fiziológiailag elviselhető addíciós sókká lehet átalakítani. Bázisként erre a célra • ·
például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónia, ciklohexilamin, diciklohexilamin, etanolamin, dietanolamin és trietanolamin jön szóba.
Az (I) általános képletű új vegyületek, azok kivételével, amelyekben T hidrogénatomot és Z egyidejűleg kémiai kötést jelent, és azok fiziológiailag elviselhető sói NPY-antagonista hatásúak és az NPY-receptorkötési vizsgálatokban jó affinitást mutatnak. A vegyületek a következőkben ismertetendő farmakológiai tesztrendszerekben úgy in vivő mint in vitro NPY-antagonista sajátságokat mutatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek humán NPY-receptorokkal szembeni affinitásának és antagonista tulajdonságának kimutatására a következő vizsgálatokat végeztük el:
A. Kötési vizsgálatok (humán Y^-receptorokat termelő) SKN-MC-sej tekkel
A sejteket 0,02 % EDTA-t tartalmazó PBS-oldattal leoldjuk, és 10 ml inkubációs oldatban (MEM/25 mM Hepes +0,5 % BSA, 50 μΜ PMSF, 0,1 % bacitracin, 3,75 mM kalcium-klorid) mintegy 40 millió sejtet újraszuszpendálunk. 5 percig történt centrifugálás (150 x g) után a leülepedett sejttömeget ugyanannyi térfogattal átmossuk és 10 ml inkubációs oldatban újraszuszpendáljuk, a sejteket megszámoljuk, és a sejtszuszpenziót 1,25 millió sejt/ml koncentrációra felhígítjuk. Az 1,25 millió sejt/ml-es szuszpenzióból 200 μΐ-t 25 μΐ 300 pM töménységű [125I]-Bolton-Hunter-NPY oldattal és a vizsgálandó vegyületek növekvő koncentrációjával (10^H-től 10“^ M• ·
-ig), mimdíg 250 μΐ össztérfogatban 3 órán keresztül szobahőmérsékleten inkubáljuk. Az inkubálást centrifugálással (10 perc, 3000 x g, 4 C°-on) fejezzük be. Egyszeri PBS-sel történt mosás után a leülepedett sejttömeg radioaktivitását gamma-számlálóval megmérjük. Az így kapott radioaktivitási érték a [128I]-Bolton-Hunter-NPY specifikus és nem-specifikus kötődésének összegét reprezentálja. A nem-specifikus kötésre eső részt az a radioaktivitás határozza meg, amely 1 μΜ NPY jelenlétében kötődik meg. A jelöletlen vizsgálandó vegyületek IC5q értékeit grafikusan ábrázoljuk. Ez a mindenkori vizsgálati anyag azon koncentrációját jeleníti meg, amely a [i22I] -Bolton-Hunter-NPY specifikus kötődését 50 %-kai gátolja az NPY--receptoron.
Az (I) általános képletű vegyületek - azok kivételével, amelyeknél T jelentése hidrogénatom és Z egyidejűleg kémiai kötést jelent - a leírt tesztben IC5Q < 10.000 értéket mutatnak.
B. In vitro NPY-antagonizmus
Hím patkányoknak (CHbb: THOM, 300-350 g-osaknak) hepa_rint (100 nemzetközi egység, i.v.) adunk, és az állatokat ezt követően tarkóütéssel megöljük. A hasat a testközép mentén felnyitjuk, és a baloldali vesét, miután a renális artériába, a renális vénába és a húgyvezetékbe kanült vezetünk be, kiemeljük. Az izolált vesét azonnal az alábbi összetételű módosított Krebs-Ringer oldattal perfundáljuk (4 ml/perc):
NaCl 118,0 mmól/liter
KH2PO4 1,2 mmól/liter
KC1 4,8 mmól/liter
HgSO4 1,2 mmól/liter
CaCl2 2,5 mmól/liter
NaHC03 25,0 mmól/liter
glükóz 6,5 mmól/liter
A 37 C°-ra temperált oldatba 95 % O2/5 % C02 összetételű gázkeveréket vezetünk. A perfúziós nyomást nyomásérzékelő segítségével folyamatosan mérjük. A 60 percig tartó stabilizációs periódus után a perfúzió sebességét úgy állítjuk be, hogy a perfúziós nyomás mintegy 13300 P értéket érjen el. További 30 perc eltelte után a kísérletet elkezdjük és egyszerre (bolusként) 1 μΜ NPYt adunk be 0,1 ml-ben 15 perces intervallumokban, amíg a megfigyelt nyomásnövekedés állandó értéket ér el. A vizsgálandó vegyületet folyamatosan infundáljuk 5 perc leforgása alatt, és azzal egyidejűleg adjuk be az NPY-t is. Egy 30 percig tartó kimosási periódus után a vizsgálandó anyag legközelebbi soronkövetkező koncentrációját vizsgáljuk meg. Minden kísérletben a mindenkori vegyület 3-5 különböző koncentárcióját tudjuk megvizsgálni. Elkészíthetjük a koncentráció-hatás görbéket olymódon, hogy az NPY-hatás százalékban kifejezett gátlását ábrázoljuk a vegyület mól/l-ben kifejezett koncentrációja logaritmusának függvényében. Az (I) általános képletű vegyületek, azok kivételével, ahol a T hidrogénatomot és a Z egyidejűleg kémiai kötést jelent, az itt leírt in vitro tesztmodellben a • · • · · • · · · · • · · • ··· 4
10~θ és ΙΟ-5 mól közötti dózistartományban NPY-antagonista hatást mutatnak.
C. In vivő NPY-antagonizmus
Hím normotenzív patkányokat (Chbb:THOM, 300-350 g-osakat) hexobarbitál-nátriummal (150 mg/kg, i.p.) elaltatunk. A trachea intubálása után az állat szemén keresztül bevezetett tompa tűvel a gerinccsatornában a gerincvelőt elroncsoljuk (az állatot despinalizáljuk). Az állatokat lélegeztető pumpa segítségével (20 pumpaütem percenként) oxigénben dúsabb levegővel lélegeztetjük. A baloldali karotisz-artériába kanült vezetünk, és az artériás nyomást írószerkezettel összekötött nyomásmérő műszerrel (Braun Melsungen Combitrans) mérjük. Az injekciók fogadására a baloldali juguláris (nyaki) vénába katétert helyezünk, amelyen keresztül heparint (200 nemzetközi egység/kg, i.v.) adunk. A vérnyomás stabilizálódása után az állatoknak 15 percen intervallumban két bólus injekcióval NPY-t adunk (10 gg/kg, i.v.) . A diasztolész vérnyomás emelkedésének középértéke jelenti a referencia-értéket (=100 %). A vizsgálandó anyagokat növekvő dózisokban (4-6 dózisban) 15 perces intervallumokban injiciáljuk. A vizsgálandó anyag beadása után egy perccel adagoljuk az NPY-t.
A vizsgálandó anyagok antagonista hatékonyságát olymódon határozzuk meg, hogy az NPY által kiváltott vérnyomás-effektus százalékos gátlását a hatóanyagkoncentráció logaritmusának függvényében ábrázoljuk.
- 67 Az (I) általános képletű vegyületek, azok kivételével, ahol a T hidrogénatomot és Z egyidejűleg kémiai kötést jelent, a leírt in vivő tesztmodellben intravénás adás után a 0,01 és 10 mg/kg közötti dózistartományban NPY-antagonista hatásúak.
Farmakológiai tulajdonságaik alapján az (I) általános képletű vegyületek, azok kivételével, ahol T hidrogénatomot és Z egyidejűleg kémiai kötést jelent, és azok fiziológiailag elviselhető sói alkalmasak kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére, például a magas vérnyomás, krónikus szívelégtelenség, koronáriás szívbetegségek, mint az angina pectoris, miokardiális infarktus és az X szindróma kezelésére, továbbá a pókhálóhártya alatti vérzések, a krónikus veseelégtelenség, daganatos betegségek, mint a mellékvese velőállományának daganata, a hipertireodizmus (a pajzsmirígy túlműködése) valamint az elhízás és a cukorbetegség kezelésére .
A megfelelő hatás eléréséhez szükséges dózisok célszerűen intravénás adás esetén 0,01 és 3 mg/testtömeg kg, előnyösen 0,1 és 1 mg/testtömeg kg, orális adás esetén 0,1 és 10 mg/testtömeg kg, előnyösen 1 és 10 mg/testtömeg kg közötti érték, mindig napi 1-3-szori adás mellett.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek adott esetben kombinációba vihetők más hatóanyagokkal, mint például vérnyomáscsökkentőkkel, ACE-gátlókkal, diuretikumokkal és/vagy kalcium-antagonistákkal együtt egy vagy több szokásos vivőanyaggal és/vagy higítószerrel, például kuko68 · · ♦ · · · »»· · «·4 «· · ricakeményítővel, tejcukorral, nádcukorral, mikrokristályos cellulózzal, magnézium-sztearáttal, polivinil-pirrolidonnal, citromsavval, borkősavval, vízzel vagy víz/etanol, víz/glicerin, víz/szorbit, víz/polietilénglikol elegyekkel, propilénglikollal, cetil-sztearil-alkohollal, (karboxi-metil)-cellulózzal vagy zsírtartalmú anyagokkal, mint keményített zsírral vagy azok megfelelő keverékével együtt a szokásos galénuszi eljárásokkal tablettát, drazsét, kapszulát, port, szuszpenziót vagy végbélkúpot lehet belőlük készíteni.
A fentebb említett kombinációkhoz szóbajöhetnek a következő hatóanyagok: bendroflumethiazid, chlorothiazid, hydrochlorothiazid, spironolacton, benzthiazid, cyclothiazid, ethacrinsav, furosemid, metoprolol, prazosin, atenolol, propanolol, (di)-hidralazin-hidrogén-klorid, diltiazem, felodipin, nicardipin, nifedipin, nisoldipin, nitrendipin, captopril, enalapril, lisinopril, cilazapril, quinapril, fosinopril és ramipril. Ezen hatóanyagok dózisa célszerűen a szokásosan ajánlott legalacsonyabb dózis egyötödétől a normál körülmények között ajánlott dózis nagyságáig terjed, tehát például hydrochlorothiazidnál 15-től 200 mg-ig, chlorothiazidnál 125-től 2000 mg-ig, ethacrinsavnál 15-től 200 mg-ig, furosemidnél 5-től 80 mg-ig, propranololnál 20-tól 480 mg-ig, felodipinnél 5-től 60 mg-ig, nifedipinnél 5-től 60 mg-ig és nitrendipinnél 5-től 60 mg-ig terjednek a dózisok.
A találmány további tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek, azok kivételével, ahol a T hidrogénato• · • ♦ ·· ··· a· • · a· ··« ··4 mot és Z egyidejűleg kémiai kötést jelent, alkalmazása értékes segédanyagokként az antitestek termeléséhez és tisztításához (affinitás-kromatográfia), megfelelő radioaktív jelzés, például 125I vagy 131I-dal vagy tríciummal történő jelzés (például a megfelelő előanyagban lévő halogénatom helyettesítése tríciummal) után RIA- vagy ELISA-vizsgálatokhoz, továbbá diagnosztikai és analitikai segédanyagként a neurotranszmitterek kutatásához.
Az itt következő példák a találmányt közelebbről magyarázzák :
Előzetes megjegyzések:
Valamennyi vegyület megfelelő elemi analitikai és spektroszkópiai (IR-, UV-, fH-NMR- és esetenként tömegspektroszkópiai) adatokkal rendelkezik. Ha mást nem adunk meg, az Rf-értékeket DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E.Merek, Darmstadt, Artikel-Nr 5729) és butanol-ecetsav-víz 4/1/1 térfogatarány-szerinti kifejlesztő eleggyel kamratelítés nélkül határozzuk meg. Ha a konfigurációt tekintve hiányoznak a közelebbi adatok, nyitva marad a kérdés, hogy vajon az (R)-enantiomerről van-e szó, vagy részleges, esetleg teljes racemizáció történt-e.
1. példa:
(R)-N-{ [4 -(Acetil-amino)-fenil] -metil)-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid-acetát
a) (R)-N3-[Amino-(nitro-imino)-metil] -N2-(difenil-acetil)
-ornitin > ··· · • · · • · ··· ·· g (0,228 mól) H-D-Arg(NO2)-OH 400 ml tetrahidrofuránnal képezett keverékéhez hozzáadjuk 9,12 g (0,228 mól) nátrium-hidroxid 100 ml vízzel készült oldatát. Ebbe az elegybe 30 perc leforgása alatt egyszerre csepegtetjük be 52,6 g (0,228 mól) difenil-acetil-klorid 400 ml tetrahidrofuránnal, és 9,12 g (0,228 mól) nátrium-hidroxid vízzel készült oldatát külső hűtés nélkül, a keveréket még 12 órán vízsugár-vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó olaj os maradékot feloldjuk
600 ml vízben és a kapott vizes oldatot
230 ml 1 M-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A csapadékot felvesszük etil-acetátban, és az oldatot alaposan kimossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, kivált vízzel és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Acetonból végzett átkristályosítás után kapunk 80,0 g (kitermelés 85 %) terméket színtelen kristályok formájában. Olvadáspontja:
C° .
IR-spektrum (KBr): 1710 (C=O), 1655 (C=O) cm'1
Tömegspektrum: (M-H) = 412 (számított: 412) (ESI = elektron -spray- ionizáció)
b) (R)-N-{[4-(Acetil-amino)-fenil]-metil}-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
0,82 g (1,98 mmól) (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát lehűtjük tört jég és etanol keverékével, és egymást követően hozzáadunk az oldathoz 0,202 g (2,0 mmól)
N-metil-morfolint és 0,273 g (2,0 mmól) izobutil-(klór-formiát)-ot, majd 15 perces keverés után, külső hűtés mellett 0,328 g (2,0 mmól) 4 - (amino-metil)-acetanilidet (olvadáspontja: 126-127 C°, 4-ciano-acetanilid Raney-nikkellel, ammónia jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésével, 77 %-os kitermeléssel állítottunk elő). Az elegyet engedtük szobahőmérsékletre felmelegedni, a kivált csapadékot kiszűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot felvettük meleg etilacetát-metanol-elegyben, megszűrtük, és a kapott színtelen kristályokat metanollal alaposan kimostuk.
Kitermelés 700 mg = 63 %-a az elméleti értéknek. IR-spektrum (KBr): 1640, 1665, 1690 cm1 (C=O). Tömegspektrum: (M+H)+ = 560 (El = elektron-ionizáció) (M+Na)+ = 582.
c) (R)-N-{Γ4-(acetil-amino)-feni11-metil)-N2-(difenil-acetil) -arginin-amid-acetát
0,59 g (1,054 mmól) (R)-N-{[(4-acetil-amino)-fenil]-metil) -N5- [amino- (nitro-imino) -metil] -N2- (difenil-acetil) -_ -ornitin-amid 150 ml 80 %-os vizes ecetsav-oldattal készült oldatát 0,25 g palládiumfekete-katalizátor jelenlétében, 40 C°-on, 5 χ 105 Pascal nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, kétszer 10-10 ml vizet adunk hozzá, és a bepárlást megismételjük. A maradékot először dietil-éterrel majd acetonnal kifőzzük, végül 95 % aceton és 5 % etanol elegyével digeráljuk, amikoris a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok alakjában kapjuk meg. Olvadáspont: 175-177 C°.
Kitermelés: 0,4 g, 66 %-a az elméleti értéknek. Rf értéke 0,60.
IR-spektrum (KBr): 1650-1680 cm“í (C=0)
Tömegspektrum: (M+H)+ = 515 (ESI = elektron-spray-ionizáció) . -példa :
(R)-N2-(Difenil-acetil)-N-{[4-(etoxi-karbonil-amino)-fenil]-metil}-arginin-amid-acetát
a) (R) -N5- ΓAmino- (nitro-imino) -metil] -N2- (difenil-acetil) -N-{ [4 -(etoxi-karbonil-amino)-fenil] -metil}-ornitin-amid
Az lb) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, [4-(etoxi-karbonil-amino)-fenil]-metil-aminból (olvadáspontja: 96-98 C°, 64 %-os kitermeléssel állítottuk elő 4-(etoxi-karbonil-amino)-benzonitril 5 %-os palládium/csontszénkatalizátor, és 1 M-os sósavoldat jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel) és izobutil- (klór-formiát) -ból 70 -os kitermeléssel.
Olvadáspont: 154-156 C° (diizopropil-éter), IR-spektrum (KBr): 1700, 1678, 1640-1660 cm1 (C=O, C=N) Tömegspektrum: (M+H)+ = 590 (ESI) (M+Na)+ = 612 (M+K)+ = 628
b) (R) -N2- (Difenil-acetil) -N-{ [4-(etoxi-karbonil-amino) -fenil]-metil)-arcinin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-{[4-(etoxi-karbonil-amino)-fenil]-metil}-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: 74 %. A színtelen kristályok olvadáspontja:
152-154 C°. Rf értéke: 0,71.
IR-spektrum (KBr): 1640, 1680, 1710, 1730 cm'1 (C=O, C=N) Tömegspektrum: (M+H)+ = 545 (ESI)
3. példa:
(R)-N2-(Difenil-acetil)-N-benzil-arginin-amid-acetát
a) (R)-N5- [Amino-(nitro-imino)-metil] -N2-(difenil-acetil)-N-benzil-ornitin-amid
Az lb) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N^-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, benzilaminból és izobutil-(klór-formiát)-ból 89 %-os kitermeléssel - az elméleti értékhez képest.
Olvadáspont: 195-197 C° (etil-acetát) IR-spektrum (KBr): 1640 cm-4 (C=O, C=N)
Tömegspektrum: (M+Na)+ = 525 (ESI) (M+K) + = 541.
b) (R)-N2-(Difenil-acetil)-N-benzil-arqinin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5• ·
- 74 - ........
-[amino-(nitro-imino)-metil] -N2-(difenil-acetil) -N-benzil-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os bizes ecetsavoldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: 97 %. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke = 0,75.
IR-spektrum (KBr): 1665 cm-1
Tömegspektrum (M+H)+ = 458 (ESI)
4. példa:
(R)-N2-(Difenil-acetil)-N-(4-metil-benzil)-arqinin-amid-acetát
a) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-(4-metil-benzil)-ornitin-amid
Az lb) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N^-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, 4-metil-benzilaminból és izobutil-(klór-formiát)-ból 77 %-os kitermeléssel. Olvadáspont: 202-204 C° (etil-acetát) IR-spektrum (KBr): 1640 cm-1 (C=0)
Tömegspektrum: (M+H)+ = 517 (ESI) (M+Na)+ = 539 (M+K)+ = 555
b) (R)-N2-(Difenil-acetil)-N-(4-metil-benzil)-arpinin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-(4-metil-benzil)-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezés75 sel. Színtelen, amorf anyag.
Kitermelés: 77 %. Rf-értéke = 0,76. IR-spektrum (KBr): 1655 cm-1 (C=0) Tömegspektrum: (M+H) = (ESI)
5. példa:
(R)-N- [2-(4-hidroxi-fenil)-etil] -N2- { Γ5-(2-fenil-etoxi)-1H-indol-2-il]-karbonil}-arginin-amid-acetát
a) 2-Nitro-5-(2-fenil-etoxi)-toluol g (0,652 mól) nátrium és 500 ml vízmentes etanol reakciójával készült nátrium-etanolát-oldathoz egymást követően 100 g (0,653 mól) 5-hidroxi-2-nitro-toluolt és 90 ml (121,95 g = 0,659 mól) 2-fenil-etil-bromidot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 5 órán keresztül. Ekkor további 50 ml (0,366 mól) 2-fenil-etil-bromidot adunk hozzá, és a forralást még 10 órán keresztül folyatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot felvesszük dietil-éterben, és hígított nátrium-hidroxid-oldattal többször extraháljuk. A dietil-éteres fázist beszűkítjük, a maradékot pedig alaposan elkeverjük 400 ml 35/60-as petroléterrel. A keletkezett kristályokat lenucscsoljuk (zsugorított üvegszűrőn leszűrjük) és petroléterrel kimossuk. Az enyhén sárga kristályok mennyisége 95,2 g, kitermelés 57 %. Olvadáspont: 70-72 C° .
IR-spektrum (CH2C12): 1340, 1515 cm’1 (NO2)·
b) 2-Nitro-5-(2-fenil-etoxi)-fenil-piroszőlősav
43,7 g (0,389 mól) kálium-terc-butilátból, 420 ml vízmentes dietil-éterből és 162 ml vízmentes etanolból tiszta oldatot készítünk, és ehhez hozzáadunk 50,6 ml (54,4 g = 0,373 mól) dietil-oxalátot, ekkor okkerszínű zavaros elegy keletkezik, melyhez 30 perc eltelte után 95 g (0,369 mól) 2-nitro-5-(2-fenil-etoxi)-toluol 100 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát .adjuk. Ezt követően az elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd további 36 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A feketés-ibolya színű csapadékot leszűrjük, vízmentes dietil-éterrel alaposan kimossuk és levegőn megszárítjuk. A keletkezett etil-[2-nitro-5-(2-fenil-etoxi)-fenil]-piruvát-kálium-só mennyisége 101,5 g. Kitermelés: 70 %-a az elméleti értéknek.
A fenti kálium-sóból 98,0 g-ot (0,248 mól) elkeverünk 800 ml vízzel, az oldat pH értékét hígított nátrium-hidroxid-oldattal 8-9 értékek közé beállítjuk, és éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot megszűrjük, a szűrletet tömény sósavoldattal óvatosan elegyítjük, amíg a kicsapási reakció befejeződik.
A kivált világossárga savat feloldj uk metilén-dikloridban, az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Kapunk 87,0 g enyhén sárga kristályos anyagot. Olvadáspontja: 100-105 C° .
Kitermelés: 74 %-a az elméleti értéknek.
IR-spektrum (CH2C12): 1738, 1790 cm’1 (C=0)
Tömegspektrum: M+ = 329 (ESI) • ·
c) 5-(2-Fenil-etoxi)-lH-indol-2-karbonsav
15,0 g (0,0456 mól) [2-nitro-5-(2-fenil-etoxi)-fenil]-piroszőlősavat feloldunk 65 ml tömény ammónia-oldat és 28 ml víz elegyében. Ehhez gyorsan hozzáadjuk 85 g (0,306 mól) vas-szulfát-víz (1/7) 93 ml vízzel készült oldatát és gőzfürdőn 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet még forrón leszűrjük, és a csapadékot alaposan mossuk 75 ml 5 %-os vizes ammónia-oldattal. Az egyesített, még forró szűrletet tömény sósav-oldattal kongóvörösre megsavanyítjuk. Lehűlés után az elegyet etil-acetáttal kimerítően extraháljuk és az extraktot a szokásos módon feldolgozzuk. Kapunk 9,0 g színtelen kristályos anyagot. Kitermelés: 70 %. Olvadáspont: 184-187 C° (vizes etanol). IR-spektrum (KBr): 1685 cm-® (C=O)
Tömegspektrum: M+ = 281
d) (R)-N2-(tere-butoxi-karbonil)-N-[2-(4-hidroxi-fenil) -etil]-N6-Γamino-(nitro-imino)-metil]-ornitin-amid
1,0 g (3,13 mól) Boc-D-Arg(NO2)-OH, 0,57 g (3,28 mmól) triamin-hidrogén-kloridot, 0,91 g (6,53 mmól) trietil-amint és 20 ml vízmentes acetonitrilt keverés és külső hűtés közben (jeges vízzel) mellett 1,05 g (3,27 mmól) TBTU-val elegyítünk. Az elegyet engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten keverjük éjjelen át. A csapadékot leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk, és az etil-acetátos fázist szilikagél (Macherey-Nagel, 35-70
··· · mesh ASTM) oszlopon, kifejlesztő elegyként metilén-diklorid/metanol/ciklohexán/tömény vizes ammónia-oldat 68/15/15/2 térfogatarányú keveréket alkalmazva kromatográfiásan tisztítjuk. Kapunk 0,8 g cím szerinti vegyületet amorf hab forrná j ában.
Kitermelés: 58 %-a az elméleti értéknek.
Rf-érték: 0,49 (Macherey-Nagel Poligram(R) SIL G/UV24,
Fertigfolien für DC; kifejlesztő elegy: metilén-diklorid/metanol/ciklohexán/tömény vizes ammóniaoldat 68/15/15/2 arányú térfogat szerinti elegye).
Tömegspektrum: (M+H)+ = 439 (ESI) (M+Na)+ = 461
e) (R)-N5- [Amino-(nitro-imino)-metil]-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etill-ornitin-amid-trifluor-acetát
0,8 g (1,82 mmól) (R)-N^-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(tere-butoxi-karbonil)-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-ornitin-amidot feloldunk 20 ml metilén-dikloridban, az oldatot kívülről tört jég és etanol elegyével hűtjük, és hozzáadunk 2,5 ml trifluor-ecetsavat. Az elegyet ezután engedjük felemelegedni szobahőmérsékletre, és ezen a hőmérsékleten keverjük további 4 órán keresztül. A kapott tiszta oldatot vízsugár- vákuumban bepároljuk, kétszer 10 ml vízzel és egyszer 10 ml toluollal elegyítjük, és mindig újból oldószermentesre bepároljuk. A kapott, amorf (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil] -N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-ornitin-amid trifluor-acetát mennyisége 0,61 g. Rf-értéke 0,33 (a vizsgálati feltété- 79 lek azonosak voltak mint az 5d) példában).
Kitermelés: 74 %-a az elméleti értéknek.
Az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakcióban.
Tömegspektrum: (M+H)+ = 339; (2M+H)+ = 677 (El = elektron- ionizáció)
f) (R)-N8-ΓAmino-(nitro-imino)-metil]-N-[2-(4-hidroxi-fe- nil)-etil]-N2-([5-(2-fenil-etoxi)-lH-indol-2-il]-karbonil}-ornitin-amid
0,61 g (1,35 mmól) (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-ornitin-amid-trifluor-acetát, 0,52 g (1,85 mmól) 5-(2-fenil-etoxi)-1H-indol-2-karbonsav, 0,56 ml (0,407 g = 4,02 mmól) trietil-amin és 9 ml vízmentes aceto- nitril elegyéhez keverés és jeges vízzel való külső hűtés mellett 0,65 g (2,024 mmól) TBTU-t adunk. Az elegyet engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre, és ezen a hőmérsékleten keverjük éjjelen át. Csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot kevés metanol hozzáadása után metilén-diklorid és víz között megoszlatjuk. A metilén-diklorido_s fázist szilikagél oszlopon (Macherey-Nagel, 35-70 mesh ASTM) kromatográfiával tisztítjuk (kifejlesztő elegy: metilén-diklorid/etil-acetát/metanol/ciklohexán/tömény vizes ammónia oldat 59/25/7,5/7,5/1 térfogat szerinti arányú keveréke. IR-spektrum (KBr): 1630 cm’1 (C=O) Tömegspektrum: (M-H) = 680 (ESI) • ··
g) (R)-N-[2-(4-Hidroxi-fenil)-etil]-N2-{[5-(2-fenil-etoxi)-1H-indol-2-il] -karbonil}-arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N2-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-N2-{ [5-(2-fenil-etoxi)-1H-indol-2-il]-karbonil}-ornitin-amidból palládiumfekete katalizátor jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsavban végzett katalitikus hidrogénezéssel. A termék színtelen hab. Rf-értéke: 0,73.
Kitermelés: 53 %-a az elméleti értéknek.
IR-spektrum (KBr): 1620-1670 cm-1 Tömegspektrum: (M+H)+ = 557 (elektron-spray-ionizáció)
6. példa:
(R)-N2-(Difenil-acetil)-N-(3-hidroxi-propil)-arginin-amid-acetát
a) (R)-N^-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil) -N-(3-hidrox-propil)-ornitin-amid
Az 5d) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin és 3-amino-propanol TBTU jelenlétében végzett reakciójával. Kitermelés: az elméleti érték 46 %-a
Olvadáspont: 178-181 C° (metilén-diklorid/metanol/víz) IR-spektrum (KBr): 1640, 1660 cm’1 (C=0, C=N) Tömegspektrum: (M-H) = 469 (elektron-ionizáció)
b) (R)-N2-(Difenil-acetil)-N-(3-hidroxi-propil)-argini
-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-(3-hidroxi-propil)-ornitin-amidból palládiumfekete katalizátor jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsavban végzett katalitikus hidrogénezéssel. Színtelen, amorf anyag, vízben oldódik. Rf-értéke: 1,44.
Kitermelés: az elméleti érték 77 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1635-1690 cm-1 (C=O, C=N) Tömegspektrum.· (M+H) + = 426 (elektron-spray-ionizáció)
7. példa:
(R)-N-{ Γ4-(Ν' ,N'-dimetil-ureido)-fenil] -metil}-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid-acetát
a) (R)-N8- [Amino-(nitro-imino)-metil] -N-{ [4 -(Ν' ,N'-dimetil-ureido)-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
Az lb) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N8-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-ecetil)-ornitinből és N,N-dimeti1-N'-[4-(amino-meti1)-feni1]-karbamidból [olvadáspontja: 114-115 C°; az elméleti érték 83 %-ának megfelelő kitermeléssel állítottuk elő N,N-dimetil-N'-(4-ciano-fenil)-karbamidból, ammónia és Raney-nikkel jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel], továbbá izobutil-(klór-formiát)-ból az elméleti érték 70 %-ának megfelelő kitermeléssel. Színtelen kristályok. Olvadáspont: 128-130 C° IR-spektrum (KBr): 1630-1690 cm'- (C=0, C=N) Tömegspektrum: (M+H)+ = 589 (ESI) (M+Na) = 611 • ·
b) (R)-N- {[4-(Ν',N'-Dimetil-ureido)-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil) -arqinin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N8-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-{[4-(Ν',N'-dimetil-ureido)-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsavban végzett katalitikus hidrogénezéssel. Színtelen kristályok. Olvadáspont: 162-164 C° (aceton/etanol = 10/1 térfogat szerint);
Rf-értéke 1,53.
Kitermelés: az elméleti érték 68 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1640, 1660 cm-1 (C=0, C=N) Tömegspektrum: (M+H)+ = 544 (ESI)
8. példa:
N-[(4-Ureido-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid-acetát
a) N8-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-ureido-fenil)-metil] -N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
702 mg (1,698 mmól) (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin, 280 mg (1,695 mmól) [4-(amino_-metil)-fenil]-karbamid (olvadáspontja: 151-153 C°, 4-ciano-fenil-karbamid ammónia és Raney-nikkel jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésével állítottuk elő) és 0,17 g (1,68 mmól) trietil-amin 20 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült elegyéhez 0,55 g (1,713 mmól) TBTU-t adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán keresztül. Az oldószert vízsugár-vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel alaposan kimossuk, és végül forró etil-acetátból átkristályosítjuk. Kapunk 0,5 g színtelen, kristályos anyagot, olvadáspontja: 182-183 C°.
Kitermelés: az elméleti érték 53 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1650, 1670 cm-1 (C=0, C=N)
b) N-[(4-Ureido-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin -amid- ace tát
Az le) példával analóg módon N5-[amino-(nitro-imino)-metil] -N-[(4-ureido-fenil)-metil] -N2-(difenil-acetil) -ornitin-amidból állítottuk elő palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes vizes ecetsavban végzett katalitikus hidrogénezéssel. Színtelen, amorf anyag. Rf-értéke: 0,57. Kitermelés: az elméleti érték 77 %-a.
IR-psektrum (KBr): 1630-1690 cm1 (C=O), C=N) Tömegspektrum: (M+H)+ = 516 (ESI)
9. példa:
(R) -N- [(4-Hidroxi-fenil)-metil] -N2-{ [5-(2 -fenil-etoxi) -1H-indol-2-il]-karbonil)-arqinin-amid-acetát
a) (R)-N2-(terc-Butoxi-karbonil)-N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-N^-[amino-(nitro-imino)-metil]-ornitin-amid
Az 5d) példával analóg módon állítottuk elő Boc-D-Arg(NO2)-OH, (4-hidroxi-fenil)-metil-amin és TBTU reagáltatásával. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,54 (Macherey-Nagel, Polygram(R) SIL G/UV254, Fertigfolien für die DC; kifejlesztő elegy: metilén-diklorid/metanol/ciklohexán/tö-
mény, vizes ammónia-oldat 68/15/15/2 térfogatarányú elegye). Kitermelés: az elméleti érték 63 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1620, 1640, 1690, 1725 cm1 (C=0, C=N) Tömegspektrum: (M+H)+ - 425 (ESI) (M+NH4)+ = 442 (M+Na)+ =447 (2M+H)+ = 849 (2M+Na) + = 871
b) (R)-n5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid-trifluor-acetát
Az 5e) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N^- [amino-(nitro-imino)-metil] -N2- (terc-butoxi-karbonil) -N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amidból és trifluor-ecetsavból az elméleti érték 70 %-ának megfelelő kitermeléssel. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,3 (a vizsgálati feltételek azonosak voltak a 9a) példában leírtakkal). Tömegspektrum: (M+H)+ = 325 (El)
c) (R)-n5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil] -N2 - ( [5-(2 -fenil-etoxi)-1H-indol-2 -il] -karbonil}-ornitin-amid
Az 5f) példával analóg módon állítottuk elő 5-(2-fenil-etoxi)-1H-indol-2-karbonsavból, (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid-trifluor-acetátból és TBTU-ból az elméleti érték 70 %-ának megfelelő kitermeléssel. Színtelen, amorf hab.
·· A « ···· ·· ···· · · · · • ··· · · · • · · · · · • ·«· ·· ··
IR-spektrum (KBr): 1630-1690 cm'1 (C=O, C=N)
Tömegspektrum: (M-H)' = 586 (El)
d) (R)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N2-{[5 -(2-fenil-
-etoxi)-lH-indol-2-il]-karbonil}-arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N3-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-{[5-(2-fenil-etoxi)-lH-indol-2-il]-karbonil}-ornitin-amidből palládiumfekete katalizátor jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsavban végzett katalitikus hidrogénezéssel; kitermelés az elméleti érték 92 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 106-109 C° [etanol és diizopropil-éter]. Rf-értéke: 0,70. IR-spektrum (KBr): 1630-1690 cm-1 (C=O, C=N)
Tömegspektrum: (M+H)+ = 543 (ESI)
10. példa:
(R)-N2-(Difenil-acetil)-N-(4-hidroxi-butil)-arqinin-amid-acetát
a) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-(4-hidroxi-butil)-ornitin-amid
Az lb) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből,
4-amino-butanolból és izobutil-(klór-formiát)-bői.
Kitermelés az elméletinek 80 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 136-1389 C° (metilén-diklorid).
IR-spektrum (KBr): 1640 cm~l (C=0, C=N) • ··«··· · • · · · t · · *·· · ··· ·· ·
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 485 (M+Na)+ = 507 (M+K)+ = 523 (2M+Na) = 991
b) (R)-N2-(Difenil-acetil)-N-(4-hidroxi-butil)-arqinin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-(4-hidroxi-butil) -ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés az elméleti érték 75 %-a. Színtelen, amorf anyag.
Rf-értéke 0,47.
IR-spektrum (KBr): 1630-1690 cm’1 (C=O, C=N)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 440
11. példa:
(R)-N2-(Difenil-acetil)-N-(5-hidroxi-pentil)-arginin-amid-acetát
a) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil] -N2-(difenil-acetil) -N-(5-hidroxi-pentil)-ornitin-amid
Az lb) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N3-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből,
5-amino-1-pentanolból és izobutil-(klór-formiát)-ból. Színtelen kristályok, olvadáspont: 168-170 C°.
Kitermelés az elméleti érték 67 %-a.
··· • · *·
IR-spektrum (KBr): 1640 cm 1 (C=O, C=N)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+
499 (M+Na)+ = 521 (M+K) +
537
b) (R)-N2-(Difenil-acetil)-N-(5-hidroxi-pentil)-arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-(5-hidroxi-pentil)-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsavben végzett katalitikus hidrogénezéssel. Színtelen, amorf anyag, -Rf-értéke: 0,52.
Kitermelés az elméleti érték 100 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1640, 1690 cm-1 (C=N, C=O) Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 454
12. példa:
(R) -N2-(Dinfeil-acetil)-N-[(4-fluor-fenil)-metil] -arqinin-amid-acetát
a) (R)-n5-[Amino-(nitro-imino)-metil] -N2-(difenil-acetil) -N- [(4 - fluor-fenil)-metil] -ornitin-amid
Az lb) példával analóg módon állítottuk elő tetrahidrof urán helyett acetonitrilben mint oldószerben (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, (4-fluor-benzil)-aminból és izobutil-(klór-formiát)-ból. Színtelen kristályok, olvadáspont: 124-126 C° (etil-acetát/terc-butil-metil-éter).
Kitermelés az elméletinek 68 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1635-1690 cm-1 (C=N, C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 521 (M+Na)+ = 543 (M+K) + = 559
b) (R)-N2-(Difenil-acetil)-N-[(4 - fluor-fenil)-metil] -arginin-amid-ace tát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N6-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-fluor-fenil)-metil]-ornitin-amidból palládiumfekete katalizátor jelenlétében 80 %-os vizes ecetsavban végzett katalitikus hidrogénezéssel. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,73.
Kitermelés: az elméleti érték 90 %-a.
IR-spektrum (CH2C12): 1630-1690 cm'1 (C=N, C=O) Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 476
13. példa:
N2-(Difenil-acetil)-N- [2-(lH-indol-3-il)-etil] -arqinin-amid-acetát
a) N6-[Amino-(nitro-imino)-metil] -N2-(difenil-acetil)-N-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-ornitin-amid
0,82 g (1,983 mmól) (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil] -N2- (difenil-acetil) -ornitin, 0,39 g (1,998 mmól) triptamin-hidrogén-klorid, 0,20 g (1,976 mmól) trietil-amin és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán jégbehűtött elegyéhez hozzá• ·
- 89 adunk 0,41 g (1,987 mmól) N,Ν'-diciklohexil-karbodiimidet és 0,27 g (1,998 mmól) 1-hidroxi-benztriazol-hidrátot (röviden: HOBt), és a kapott elegyet 14 órán keresztül 0 C° és +5 C° közötti hőmérsékleten tartjuk. A kristályos csapadékot szívatással szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson az oldószertől megszabadítjuk, a maradékot megoszlatjuk víz és 10 ml etil-acetát között. Az etil-acetátos fázist még egyszer vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd ezt követően 8 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályos csapadékot szívatással szűrjük, mossuk kevés etil-acetáttal, majd felforraljuk 10 ml metanollal, végül ismét szívatással szűrjük, és a csapadékot a szűrőn kevés dietil-éterrel mossuk. Színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja: 176-178 C°.
Kitermelés 0,40 g, az elméleti érték 36 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1640 cm-4 (C=O, C=N) Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 556 (M+Na)+ = 578
b) N2 - (Difenil-acetil) -N- [2- (lH-indol-3-il) -etil] -arcrinin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N^- [amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil) -N-[2-(lH-indol- 3-il)-etil]-ornitin-amidból palládiumfekete katalizátor jelenlétében 80 %-os ecetsavban végzett katalitikus hidrogénezéssel. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke 0,78. Kitermelés az elméleti érték 67 %-a.
·· · · · · • · ··· · · · • · ···>·· ··· · ♦·· ·· ·IR-spektrum (KBr): 1630-1690 cm’1 (C=N, C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H) + = 511
14. példa:
(R)-Ν-Γ(4-Brőm-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil) -arginin-amid-hidrogén-klorid
a) (R)-N^-[Amin-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-brőm-fenil)-
-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
A 12a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N^-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil) -ornitin, 4-bróm-benzil-amin és izobutil-(klór-formiát) reakciójával. Színtelen kristályok, olvadáspont 226-228 C°.
Kitermelés az elméleti érték 73 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1645 cm-1 (amid-C=O) Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 581/583 (Br) (M+Na)+ = 603/605 (Br)
b) (R)-N-[(4-Bróm-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-argi- nin-amid-hidrogén-klorid
0,76 g (1,307 mmól) (R)-N^-[amino-imino)-metil]-N-[ (4_-bróm-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amidot feloldunk 23 ml 60 %-os vizes hangyasav-oldatban, hozzáadunk 2,0 g (8,864 mmól) ón-diklorid-víz (1/2)-t és 10 percen keresztül +50 C°-ra melegítjük. Hozzáadunk még 20 ml hangyasavat, és 3 órán át 50 C°-on melegítjük az elegyet. Ekkor további 1,0 g ón-diklorid-víz (1/2)-t adunk hozzá, és további 5 órán keresztül tartjuk +50 C°-on. Ezután a vizet és • · a hangyasavat csökkentett nyomáson, maximum +50 C° fürdőhőmérsékleten ledesztilláljuk. A visszamaradó nyúlós-viszkózus anyagot vízzel gondosan digeráljuk, majd szívatással szűrjük, ismét vízzel mossuk, és levegőn megszárítjuk. A kapott szilárd anyagot acetonitrillel kimerítően kifőzzük. Az egyesített acetonitriles kivonatokat bepárolva csaknem színtelen anyagot kapunk, amelyet felveszünk 2 ml butanol/ecetsav/víz 4:1:1 térfogatarányú elegyben. Egy órai állás után a keletkezett pépet lehűtjük 0 C°-ra, majd szívatással szűrjük, és egymás után butanol/ecetsav/víz 4:1:1 térfogatarányú elegy 1 ml-ével, azután 2 ml vízzel gondosan kimossuk, végül difoszfor-pentoxid felett megszárítjuk. Kapunk 0,28 g (kitermelés az elméleti érték 37 %-a) színtelen, kristályos anyagot, olvadáspontja: 135-138 C°, Rf-értéke: 0,73.
IR-psektrum (KBr): 1680 cm-1 (amidin C=N)
1655 és 1635 cm-1 (amid C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 536/538 (Br)
15. példa:
(R)-N2-(Difenil-acetil)-N-(2-fenil-etil)-arginin-amid-acetát
a) (R)-N5-ÍAmino-(nitro-imino)-metil] -N2-(difenil-acetil)-N-(2-fenil-etil)-ornitin-amid
A 12a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N^-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, 2-fenil-etil-aminból és izobutil-(klór-formiát)-bői az el• · · · · · • · ··· · · · • ν · · · · · ·»4 · ·Ο ·· '*
- 92 méleti érték 84 %-ának megfelelő kitermeléssel. Színtelen kristályok. Olvadáspont: 178-181 C° (etil-acetát).
IR-spektrum (KBr): 1675 cml (amidin C=N), 1660 és 1625 cm-1 (amid C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 517 (M+NA)+ = 53 9 (M+K) + = 555
b) (R) -N2- (Difenil-acetil) -N- (2-fenil-etil) -arcrinin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-(2-fenil-etil)-ornitin-amidból palládiumfekete katalizátor jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsavben végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés az elméeti érték 100 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,75.
IR-spektrum (CH2C12): 1630-1691 cm-1 (C=O, C=N)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 472
16. példa:
(R)-N2-Γ1,1'-Bifenil-4 -il)-acetil]-N-[(4-hidroxi- feni!)-metil] -arcfinin-amid-acetát
a) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-[(1,1'-bifenil-4-il)-acetil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid
A 13a) példával analóg módon állítottuk elő (l,l'-bifenil)-ecetsavból és (R)-N5-[amino(nitro-imino)-metil]-N-[(4• · · • · · · · · · • · · · ··· ·· ··
- 93 -hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amidból diciklohexil-karbodiimid és HOBt jelenlétében végzett reakcióval.
Kitermelés: az elméleti érték 50 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 205-210 C° (bomlás közben).
IR-spektrum (KBr): 1615, 1635, 1625 cm-1 (amid C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 519 (M+Na)+ = 541 (M+K)+ = 557
b) (R) -N2 - Γ (1,1' -Bif enil -4 - il) -acetil] -N- [ (4 - hidroxi - fenil) -metil]-arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil] -N2-[(1,1'-bifenil-4 -il)-acetil] -N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amidból palládiumfekete katalizátor jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 46 %-a. Színtelen kirstályok, olvadáspont: 159-163 C° (2-propanol), Rf-értéke: 0,70.
IR-spektrum (KBr) : 1640 ciirt (C=O)
Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ = 474
17. példa:
N2-(Difenil-acetil)-N-[4-(metánszulfonil-amino)-fenil-metil]-arginin-amid-acetát
a) N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[4-(metánszulfonil-amino)-fenil-metil]-ornitin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N594
-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből és 4 -(metánszulfonil-amino)-benzil-aminból (olvadáspontja:
258 C°, bomlás közben; ez utóbbit 4-ciano-N-metánszulfonil-anilinből, olvadáspontja: 195-196 C°, állítottuk elő) TBTU j elenlétében.
Kitermelés: az elméleti érték 44 %-a. Olvadáspont: 178-180
C° (etanol).
IR-spektrum (KBr): 1642 cm-1 (amid C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 596 (M+Na)+ = 618 (M+K)+ = 634
b) N2-(Difenil-acetil)-N-[4-(metánszulfonil-amino)-fenil-metil]-arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[4-(metánszulfonil-amino) -fenil-metil]-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 54 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,60.
IR-spektrum (KBr): 1630-1690 cm1 (C=O, C=N)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 551
18. példa:
Az N2-[a-(ciklopentil-fenil)-acetil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-D-arqinin-amid-acetát optikailag aktív diasztereomer keveréke
a) N5-Amino-(nitro-imino)-metil-N2-fa-(ciklopentil-fenil)-acetil]-N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-D-ornitin-amid (Diasztereomer-keverék)
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-ornitin-amidból és racém a-(ciklopentil-fenil)-ecetsavból TBTU j elenlétében.
Kitermelés az elméleti érték 69 %-a. Színtelen, amorf anyag.
IR-spektrum (KBr): 1630-1690 cm-1 (C=O, C=N)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 511 (M+Na)+ = 533
b) N2-[o?~(Ciklopentil-fenil)-acetil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-D-arginin-amid-acetát (Diasztereomer-keverék)
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N2 -[amino- (nitri-imino)-metil]-N2-[a-(ciklopentil-fenil)-acetil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-D-ornitin-amidból (diasztereomerek keveréke) palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel_. Kitermelés: az elméleti érték 100 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,76.
IR-spektrum (KBr): 1630-1690 cm-1 (C=0, C=N) Tömegspektrum (ESI) (M+H)+ = 466
19. példa:
(R)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N2-{(triciklo[3 . 3.1.12'7] -dec-l-il)-acetil}-arginin-amid-acetát
a) (R)-N2-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2 - {(triciklo[3.3.1.13'7]-dec-l-il)-acetil}-ornitin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-ornitin-amidból, tricilo [3.3.1.I3> 7] -dekán-1-ecetsavból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 85 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 100-106 C°.
IR-spektrum (KBr): 1620-1690 cm’1 (C=O, C=N)
Tömegspektrum (ESI): (M+Na)+ = 509 (M+K)+ = 525
b) (R)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N2 - {(triciklo- [3.3.1.I3'7]-dec-l-il)-acetil}-arpinin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N2-[amino-)nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2- {(triciklo[3.3.1.13'7]-dec-l-il)-acetil}-ornitin-amidből palládiumfekete katalizátor jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 90 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,72.
IR-spektrum (IBr): 1620-1690 cm’1 (C=O, C=N)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 456
20. példa:
N-{ [4-(Dimetil-amino)-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil) -arginin-amid-diacetát és N2-(Difenil-acetil)-N-{ [4 -(metil• ·
- 97 -amino)-ciklohexil]-metil}-arqinin-amid-diacetát (diasztereomer-keverék)
a) N5-[Amino-(nitro-imino)-metill-N2-(difenil-acetil)-N-
- { [4-(dimetil-amino)-fenil]-metil}-ornitin-amid
A 13a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, (4-dimetil-amino)-benzil-aminból, diciklohexil-karbodiimidből és HOBt-ből.
Kitermelés: az elméleti érték 76 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 221.223 C°.
IR-spektrum (KBr) : 1640 cm-2- (amid-C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 546 (M+Na)+ = 568 (2M+Na)+ = 1113
b) N-{ [4 -(Dimetil-amino)-fenil] -metil)-N2-(difenil-acetil) -arginin-amid-acetát____és____N2- (Difenil-acetil) -N-{ [4-
-(metil-amino)-ciklohexil]-metil}-arginin-amid-diacetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-{[4-(dimetil-amino)-fenil]-metil}-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
A nyersterméket oszlopkromatográfiával (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM; kifejlesztő elegy:
butanol/jégecet/víz = 4:1:1 arány térfogat szerint) két frakcióra bontottuk. A nagyobb Rf-értéket mutató terméket ···
- 98 Ν2-(difenil-acetil)-Ν-{[4-(metil-amino)-ciklohexil]-metil}-arginin-amid-diacetátként (diasztereomer-keverékként) azonosítottuk. Kitermelés: az elméleti érték 15 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-fértéke: 0,63.
IR-spektrum (KBr): 1630-1690 cm~4 (C=O, C=N)
Tömegspektrum (El): (M+H)+ = 493
A főtermékként keletkezett N-{[4 -(dimetil-amino)-fenil] -metil}-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid-diacetátot az elméleti érték 22 %-ának megfelelő kitermeléssel izoláltuk. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,50.
IR-spektrum (KBr): 1630-1690 cm’1 (C=0, C=N) Tömegspektrum (El): (M+H)+ = 501
21. példa:
(R)-N-[1,11-Bifenil-4-il)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid-acetát
a) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil] -Ν-Γ(1,1'-bifenil-4-il)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
A 12a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, (1,1'-bifenil)-4-metil-aminból [amelyet (1,1'-bifenil)-4-karbonitril Raney-nikkellel, ammónia jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésével állítottunk elő] és izobutil-(klór-formiát)-bői.
Kitermelés: az elméleti érték 73 %-a. Színtelen, kristályos anyag, olvadáspontja: 100-102 C° (etil-acetát/terc-butil
-metil-éter).
IR-spektrum (KBr): 1640 cm'1 (amid-C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 579 (M+Na)+ = 601
b) (R)-N2-[(l,l'-Bifenil-4 -il)-metil]-N2-(difenil-acetil) -arqinin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(1,1'-bifenil-4-il)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amidból palládiumfekete katalizátor jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 83 %-a. Színtelen, amorf termék, Rf-értéke: 0,76.
IR-spektrum (CH2CI2): 1660 cm1 (C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 534
22. példa:
(R)-N2-(Difenil-acetil)-N-{[(4-hidroxi-metil)-fenil]-metil} -arqinin-amid-acetát
a) (R)-N2-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil) -N-{[(4-hidroxi-metil)-fenil]-metil}-arqinin-amid-acetát
A 12a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N2-[amino-(nitro-iminlo)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, (4-hidroxi-metil)-benzil-aminból (olvadáspontja: 75-77 C°, 4-ciano-benzaldehid lítium-[tetrahidro-aluminát(III)]-mai végzett redukciójával állítottuk elő) és izobutil-(klór-formiát)-bői.
··» ·
- 100 Kitermelés: az elméleti érték 77 %-a. Színtelen, amorf anyag.
IR-spektrum (KBr) : 1620-1690 cm-1 (C=O, C=N)
Tömegspektrum (El): (M+H)+ = 533 (M+Na)+ = 555
b) (R)-N2-(Difenil-acetil)-N- {[(4-hidroxi-metil)-fenil)-metil}-arginin-amid-acetát
A 14b) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N^-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-{[(4-hidroxi-metil)-fenil]-metil}-ornitin-amidból ón-diklorid-víz (1/2)-vei végzett redukcióval 60 %-os vizes hangyasav-oldatban.
Kitermelés: az elméleti érték 10 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,62.
IR-spektrum (KBr) : 1630-1690 cm-1 (C=O, C=N) Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ = 488
23. példa:
(R)-N2-(Difenil-acetil)-N-( [4-(1-oxo-etil)-fenil) -metil}-arginin-amid-hidrogén-klórid
a) (R)-N-([4-(1-Oxo-etil)-fenil]-metil}-N5-[amino-(nitro-imino) -metil]-N2-(terc-butoxi-karbonil)-ornitin-amid
Az 5d) példával analóg módon állítottuk elő Boc-D-Arg (NC>2) -OH-ból, 4 - (1-oxo-etil) -benzil - amin-hidrogén-klóridból [W. Korytnyk, N. Angelino, C. Dave und L. Caballas,
J. Med. Chem. 21, 507-513 (1978)] és TBTU-ból.
101
Kitermelés: az elméleti érték 79 %-a. Színtelen, amorf anyag.
IR-spektrum (CH2CI2): 1680 cm-1 (C=N, C=0) váll 1715 cm“1-nél (észter C=0)
b) (R)-N8-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N-([4-(1-oxo-etil)-fenil]-metil}-ornitin-amid
Az 5e) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(terc-butoxi-karbonil)-N-{[4-(1-oxo-etil)-fenil]-metil}-ornitin-amidból olymódon, hogy ezt metilén-dikloridos oldatban trifluor-ecetsavval kezeltük. A kapott sót feloldottuk vízben, ammóniával meglúgosítottuk az oldatot, végül a vizes oldatot nátrium-kloriddal telítve a terméket az oldatból kicsaptuk. A kapott terméket csökkentett nyomáson, difoszfor-pentaoxid felett megszárítottuk, és további tisztítás nélkül vittük be a következő reakciólépésbe.
c) (R)-N8-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-([4-(1-oxo-etil)-fenil]-metil}-ornitin-amid
Az 5f) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-{[4-(1-oxo-etil)-fenil]-metil } -ornitin-amidból , difenil-ecetsavból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 48 %-a. Színtelen kritályok.
Olvadáspont: 208-210 C° (bomlás közben).
IR-spektrum (KBr): 1640, 1660, 1680 cm’1 (C=O, C=N)
- 102 -
d) (R)-N2-(Difenil-acetil)-N-{[4-(1-oxo-etil)-fenil]-metil} -arginin-amid-hidrogén-klorid
A 14b) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-{ [4 -(1-oxo-etil)-fenil]-metil}-ornitin-amidból ón-diklorid-víz (1/2)-vei 60 %-os vizes hangyasav-oldatban végzett redukcióval .
Kitermelés: az elméleti érték 23 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,67.
IR-spektrum (KBr): 1630-1700 cm'1 (C=O, C=N) Tömegspektrum (El); (M+H)+ = 500
24. példa:
(R)-N-[(4-Klór-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil) -arginin-amid-hidrogén-klórid
a) (R)-Γ(4-Klór-feni!)-metil]-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(terc-butil-oxi-karbonil)-ornitin-amid
Az 5d) példával analóg módon állítottuk elő Boc-D-Arg (NC>2) -OH, 4-klór-benzil-amin és TBTU reakciójával. Kitermelés: az elméleti érték 87 %-a. Színtelen, amorf anyag.
IR-spektrum (CH2C12): 1630 (C=O), 1675 (C=O vagy C=N), 1715 (váll, észter-C=O) cm-7
b) (R)-n5-[Amino-(nitro-imino)-metil] -N- [(4-klór-fenil)-metil]-ornitin-amid
A 23b) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(terc-butil-oxi-karbonil)-N* ·
- 103 -[(4-klór-fenil)-metil]-ornitin-amidból trifluor-ecetsavval metilén-dikloridban történt kezelésével.
Kitermelés: az elméleti érték 83 %-a. Színtelen, amorf vegyület, amelyet a teljes tisztítás nélkül továbbvittünk.
c) (R)-N5- [Amino-(nitro-imino)-metil] -N-[4-klór-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
Az 5f) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[4-klór-fenil)-metil] -ornitin-amidból, difenil-ecetsavból és TBTU-ból. Kitermelés: az elméleti érték 64 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 212-215 C° (etil-acetát).
IR-spektrum (KBr): 1645 cm-1 (C=O)
d) (R)-N-[(4-Klór-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid-hidrogén-klórid
A 14b) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5- [amino-(nitro-imino)-metil]-N- [ (4-klór-fenil)-metil] -N2-(difenil-acetil)-ornitin-amidból ón-diklorid-víz (1/2)-vei 60 %-os vizes hangyasav-oldatban végzett redukcióval.
Kitermelés: az elméleti érték 72 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,74.
IR-spektrum (KBr): 1620-1690 cm'1 (C=O, C=N)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 492/494 (cl)
25. példa:
(R)-N2-(Difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-metil)-fenil]-arginin-amid-hidrogén-klórid-víz (1/1) » · ♦ Λ
- 104 -
a) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-metil)-fenil]-ornitin-amid
A 12a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N^-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, 4-amino-benzil-alkoholból és izobutil-(klór-formiát)-bői. Kitermelés: az elméleti érték 86 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 239-240 C°, Rf-értéke: 0,32 (Macherey-Nagel,
Polygram(R) SIL G/UV254, Fertigfolien für DC; kifejlesztő elegy: metilén-diklorid/metanol/ciklohexán/etil-acetát/tömény, vizes ammónia-oldat = 66/13/13/6/2 térfogat-arányú elegye.
b) (R)-N2-(Difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-metil)-fenil]-
-arginin-amid-hidrogén-klórid-víz (1/1)
1,2 g (2,34 mmól) (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[4-hidroxi-metil)-fenil]-ornitin-amid, 200 ml metanol és 1,6 g 10 %-os palládium-csontszén katalizátor keverékét 40 C°-on és 5 x 10^ Pascal nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szúrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot vízzel felvesszük. A kivált szilárd anyagot szívatással szűrjük. A kocsonyás csapadékot 30 ml vízzel ismételten felszuszpendáljuk, 2M-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és még 30 ml vizet adva hozzá 1 órán keresztül keverjük. Az időközben keletkező csapadékot összegyűjtjük és acetonitrilből átkristályosítjuk. Kapunk 0,2 g színtelen kristályos anyagot, olvadáspontja: 138-141 C°, Rf-értéke:
• · • » • ·«
- 105 0,62.
Kitermelés: az eméleti érték 16 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1655 cm-1 (C=O)
Tömegspektrum: (El): (M+H)+ = 474
26. példa:
(R) -N2- (Difenil-acetil) -N- (4-hidroxi-2-butin-1 -il) -arqinin-acetát-víz (1/1)
a) (R)-N6-ΓAmino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-(4-hidroxi-2-butin-l-il)-ornitin-amid
A 12a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N6-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből és 4-amino-2-butin-l-ol-ból (olvadáspontja: 167-169 C°, 4-klór-2-butin-l-olból állítottuk elő tömény, vizes ammónia-oldattal 100 C°-on) izobutil-(klór-formiát) jelenlétében. Kitermelés: az elméleti érték 17 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 151-153 C° (acetonitril).
IR-spektrum (KBr): 3390, 3290 cm'1 (NH), 1645 cm1 (C=O) Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ = 481 (M+Na)+ = 503 (M+K)+ = 519
b) (R)-N2-(Difenil-acetil)-N-(4-hidroxi-2-butin-l-il)-arginin-amid-acetát-víz (1/1)
A 14b) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N6-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-(4-hidroxi-2-bútin-1-il)-ornitin-amidból ón-diklorid-víz (1/2)-vei • ·
- 106 60 %-os vizes hangyasav-oldatban végzett redukcióval.
Kitermelés: az elméleti érték 9 %-a. Színtelen, amorf anyag,
Rf-értéke: 0,54.
IR-spektrum (KBr): 1655 cm-1 (C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 436
27. példa:
(R,S)-N2- (Difenil-acetil)-N8-fetilamino-(etil-imino) -metil] -N-[(4-hidroxi-fenil)-metil)-lizin-amid-dihidroqén- ~j odid
a) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N6-(benzil-oxi-karbonil)-
-lizin
Az la) példával analóg módon állítottuk elő difenil-acetil-kloridból és racém N8-(benzil-oxi-karbonil)-lizinből nátrium-hidroxid jelenlétében.
Kitermelés: az elméleti érték 81 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 98-100 C° bisz- - (2-propil)-éter.
IR-spektrum (KBr): 3235 cm'1 (NH), 1735 cm-1 (észter-C=O),
1715 cm-1 (sav-C=0), 1650 cm1 (amid-C=O)
b) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N-Γ4-hidroxi-fenil)-metil]-N6-(benzil-oxi-karbonil)-lizin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N6-(benzil-oxi-karbonil)-lizinből és 4-hidroxi-benzil-aminból TBTU jelenlétében. Kitermelés: az elméleti érték 88 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 86-92 C° (metilén-diklorid/metanol = 95/5 térfogatarány sze·« rinti keverék); Rf-értéke: 0,78 (Macherey-Nagel, Polygram(R)
SIL G/UV254, Fertigfolien für die DC; kifejlesztő elegy;
metilén-diklorid/metanol/ciklohexán/tömény, vizes ammónia oldat (68/15/15/2) térfogatarányú elegy.
IR-spektrum (KBr): 1695, 1645 cm'1 (C=N, C=O)
c) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-
-lizin-acetát
3,0 g (5,175 mmól) (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N- [(4 -hidroxi-fenil)-metil]-N6-(benzil-oxi-karbonil)-lizin-amidot elszuszpendálunk 70 ml metanol, 30 ml ecetsav és 10 ml víz elegyében, hozzáadunk 0,8 g 10 %-os palládium-csontszén katalizátort, és az elegyet 5 x 105 Pascal nyomáson hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel befejeződik. A katalizátor és az oldószer eltávolítása után a maradékot kevés diizopropil-éterből átkristályosítjuk. Kapunk 2,0 g színtelen, kristályos anyagot, olvadáspontja: 113-116 C° . Rfértéke: 0,24. (A vizsgálati feltételek azonosak voltak a
27b) példában leírtakkal).
Kitermelés: az elméleti érték 76 %-a. IR-spektrum (KBr): 1640 CM'1 (amid-C=0) Tömegspektrum: M+ = 445
D) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N^-[etil-amino-(etil-imino)-metil]-Ν-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-lizin-amid-dihidrogén- ή odid
1,2 g (2,373 mmól) (R,S) -N2- (difenil-acetil) -N- [(4 • * · · · ♦ · •·4 · «·· ·» ··
- 110 mesh ASTM; mozgó fázis: etil-acetát/metanol/jégecet 70/30/1 térfogatarányú elegye). A megfelelő eluátumokat csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékot felvettük kevés vízben és ΙΜ-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk. A kivált kristályokat szívatással szűrjük, vízzel alaposan kimossuk és difoszfor-pentaoxid felett megszárítjuk (csökkentett nyomáson).
Kitermelés: az elméleti érték 13 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 140-142 C°, Rf-értéke: 0,62
IR-spektrum (KBr): 1641 cm'1 (C=0)
Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ = 488
9. példa:
(R,S)-o? Γ(Difenil-acetil)-aminol-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-1H-imidazol-4-propánsavamid
a) (R,S)-n-Amino-N-[(4-hidroxi-fenil) -metil] -1-benzil-1H-
-imidazol-4-propánsavamid
A 23b) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-a-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-1-benzil-1H-imidazol-4-propánsavamidból trifluor-ecetsavval .
Kitermelés: az elméleti érték 100 %-a. A terméket további tisztítás nélkül vittük tovább a következő reakciólépésbe.
b) (R, S) -a Γ (Difenil-acetil) -amino] -N- [ (4-hidroxi-fenil) -metil] -l-benzil-lH-imidazol-4-propánsavamid és (R,S)-Q!-[(difenil-acetil)-amino]-N-{Γ(4-difenil-acetil-oxi)-fenil]-metil}-1-benzil-1H-imidazol-4-propánsavamid • · i · ··· ·*
- 111 Az 5f) példában ismertetett reakciókörülmények között állítottuk elő (R,S)-a-amino-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-1
-benzil-1H-imidazol-4-propánsavamidból, difenil-ecetsavból és TBTU-ból a nyers reakció-keveréket, amelyet azután oszlopkromatográfiával, szilikagélen (MN 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM; mozgó fázis: etil-acetát/metanol = 9/1 térfogatarányú elegye) két termékre választottunk szét:
bl) (R,S)-a- [ (Difenil-acetil)-amino] -N-{ [4-(difenil-acetil-oxi)-fenil]-metil}-lH-imidazol-4-propánsavamid Kitermelés: az elméleti érték 30 %a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 168 C°.
Rf-értéke: 0,44 (Merck-DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F254' rétegvastagság 0,25 mm; kifejlesztő elegy: etil-acetát/metanol 9/1 térfogatarány szerint.
IR-spektrum (KBr): 1747 cm-1 (észter-C=O), 1643 cm'(amid-C=O)
Tömegspektrum: M+ = 738 b2) (R,S)-a-[(Difenil-acetil)-amino]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-l-benzil-lH-imidazol-4-propánsavamid
Kitermelés: az elméleti érték 8 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 212-214 C°.
Rf-értéke: 0,34; (a vizsgálati feltételeket lásd az előző pontban).
IR-spektrum (KBr): 1643 cm-1 (amid-C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 545 (M+Na)+ = 567 • · · · · « • w· · ··· ·« ·
- 112 -
c) (R,S)-α-Γ(Difenil-acetil)-amino]-N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-1H-imidazol-4-propánsavamid
1,0 g (1,836 mmól) (R,S)-a)-[(difenil-acetil)-amino]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-l-benzil-lH-imidazol-4-propánsavamidot feloldunk 100 ml metanolban, és 500 mg palládium/csontszén katalizátor (10 %-os) és 2 ml ΙΜ-os sósavoldat jelenlétében 5 x 103 * 5 Pascal nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, a szúrletet bepároljuk, a maradékot felvesszük vízben, az oldatot kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal kimerítően extraháljuk. Az etil-acetátos extraktot nátrium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával, szilikagélen (Kieselgel MN 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM; mozgó fázis: etil-acetát/metanol/tömény, vizes ammónia-oldat = 90/10/1 térfogatarány szerinti keveréke) tisztítjuk. Kapunk 0,2 g anyagot; kitermelés: az elméleti érték 24 %-a. Színtelen, amorf anyag,
Rf-értéke: 0,65.
IR-spektrum (KBr): 1647 cm'l (amid-C=0) Tömegspektrum: M+ = 454
0. példa:
(R)-N2-(Difenil-acetil)-N-{ [4-(N-metil-ureido)-fenil] -metil} -arginin-amid-diacetát
a) (R)-N5-(Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-{[4-(N-metil-ureido)-fenil]-metil}-ornitin-amid
Az 5d) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N2• · ·
- 113 -(difenil-acetil)-N3-[amino-(nitro-imino)-metil] -ornitinből, N-metil-N'-[(4-amino-metil)-fenil]-karbamidból (olvadáspont: 144-145 C°; N-metil-N1-(4-ciano-fenil)-karbamidból állítottuk elő Raney-nikkel és ammónia jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel) és TBTU-ból azzal a különbséggel, hogy trietil-amin helyett diizopropil-etil-amint (Hünig-bázis) alkalmaztunk.
Kitermelés: az elméleti érték 61 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke 0,29 (vizsgálati feltételek azonosak voltak a 29b) példában megadottakkal).
IR-spektrum (KBr): 1639 cm-1 (karboxamid-C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 575 (M+Na)+ = 597
b) (R)-N2-(Difenil-acetil)-N-{[4-(N-metil-ureido)-fenil]-metil}-arqinin-amid-diacetát
Az le) példával analóg módon állítopttuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-{[4-(N-metil-ureido)-fenil]-metil}-ornitin-amidból palládiumfekete katalizátorral 80 %-os vizes ecetsavban végzett katalitikus hidrogénezéssel. Kitermelés: az elméleti érték 83 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,58.
IR-spektrum (KBr): 1647 cm-1 (amid-C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 530
31. példa:
(R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-metil-N2-benzil-ornitin-amid
114
a) Dietil-2-(acetil-amino)-2-([3-(N-benzil-N-metil-ami- no)-propil]}-malonát
5,8 g (0,252 mól) nátriumból és 250 ml vízmentes etanolból frissen készített nátrium-etanolát-oldatot 15 perc leforgása alatt, szobahőmérsékleten beadunk 49,4 g (0,25 mól) N-benzil-N-metil-3-klór-propil-amint, 60 g (0,268 mól) 97 %-os dietil-2- (acetil-amino)-malonátot, 11,3 g (0,75 mól) nátrium-jodidot és 800 ml vízmentes dioxánt tartalmazó elegyhez cseppenként. A keveréket 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, azután az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szűrletet oldószermentesítjük, és a maradékot megoszlatjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat oszlopkromatográfiával, szilikagélen (Kieselgel MN 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM; mozgó fázis: metilén-diklorid/metanol/tömény, vizes ammónia-oldat = 90/10/0,25 térfogatarány szerinti keverék) tisztítjuk. Kapunk 53 g színtelen, viszkózus olaj at.
Kitermelés: az elméleti érték 56 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1741,6 cm-1 (észter-C=O), 1683,8 cm1 (amid-C=0)
b) (R, S) -N8-Benzil-metil-ornitin-dihidrocrén-klorid
20,4 g (0,0539 mól) dietil-2 -(acetil-amino)-2-{ [3 -(N-benzil-N-metil-amino)-propil]}-malonátot feloldunk 50 ml ♦ ··
- 115 jégecetben, hozzáadunk 100 ml 3M-os vizes sósavoldatot, és az elegyet 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószerek lepárlása után kvantitatív kitermeléssel kapunk egy enyhén sárgás színű, erősen viszkózus anyagot, amelyet további tisztítás nélkül viszünk be a következő reakciólépésbe.
c) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N5-benzil-N5-metil-ornitin-
-hidrogén-klorid
Difenil-acetil-kloridot és (R,S)-N2-benzil-N2-metil-ornitin-dihidrogén-kloridot reagáltatunk az la) példában leírtakkal analóg módon. A kapott keveréket vízsugár-vákuumban beszűkítjük, amíg az oldószerként használt tetrahidrofurán eltávozik, azután 3M-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és dietil-éterrel alaposan extraháljuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson, legfeljebb +40 C° fürdőhőmérsékleten bepároljuk.
Kitermelés: az elméleti érték 27 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 125-130 C°. A terméket tisztítás nélkül visszük a következő reakciólépésbe.
IR-spektrum (KBr): 1715 cm-1 (karbonsav-C=0), 1664 cm-1 (amid-CO)
d) R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-benzil-N5-metil-ornitin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N5-benzil-N5-metil-ornitin-hidrogén-klo♦ ·* · ··
- 116 ridból, 4-hidroxi-benzil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 28 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 160-162 C° (etil-acetát), Rf-értéke: 0,75. IR-spektrum (KBr): 1679,9 cm'1 és 1633,6 cm'1 (amid-C=0)
32. példa:
(R)-N2-(Difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-ciklohexil)-metil]-arginin-amid-acetát (diasztereomer-keverék)
a) (4-Hidroxi-ciklohexil)-metil-amin (cisz/transz keverék)
1,0 g (8,12 mmól) 4-hidroxi-benzil-amin, 0,34 g (8,50 mmól) nátrium-hidroxid és 10 ml víz oldatát 0,3 g ródium/csontszén katalizátor (5 %-os) hozzáadása után 70 C°-on, 20 órán keresztül hidrogénezzük 345 kPa nyomáson. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot kevés vízben feloldjuk, az oldatot 40 %-os nátrium-hidroxid-oldattal pH 14-ig lúgosítjuk, telítjük nátrium-kloriddal, ezután rotációs perforátorban 3 napon keresztül dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, ekkor 0,24 g terméket kapunk.
Kitermelés: az elméleti érték 23 %-a. Színtelen, viszkózus olaj .
IR-spektrum (CH2CI2): 3610 cm'1 (OH)
b) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(terc-butoxi-karbonil)-N-[(4-hidroxi-ciklohexil)-metil]-ornitin-amid (diasztereomer-keverék) ♦ «· ·
- 117 A 8a) példával analóg módon állítottuk elő Boc-D-Arg(NC>2)-0H-ból és (4-hidroxi-ciklohexil)-metil-aminból TBTU jelenlétében.
Kitermelés: az elméleti érték 41 %-a. Színtelen, amorf anyag.
IR-spektrum (KBr): 1650 cm'1 (amid-C=0), 1700 cm'1 (észter-C=O)
Tömegspektrum (El): (M+H)+ =431 (M+Na)+ =453 (2M+H)+ =861 (2M+Na)+ = 883
c) (R)-N5- [Amino- (nitro-imino) -metil] -N- Γ(4-hidroxi-ciklohexil)-metil]-ornitin-amid (diasztereomer-keverék)
A 23b) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N8-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(terc-butoxi-karbonil)-N-[(4-hidroxi-ciklohexil)-metil]-ornitin-amidból (diasztereomer-keverék) trifluor-ecetsavval.
Kitermelés: az elméleti érték 71 %-a. Színtelen, amorf anyag.
IR-spektrum (KBr): 1681,8 cm’1 (C=O)
d) (R)-n5-[Amino-(nitro-imino)-metill-N2-(difenil-acetil)-N-Γ(4-hidroxi-ciklohexil)-metil]-ornitin-amid (diasztereomer-keverék)
1,6 g (4,84 mmól) (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-ciklohexil)-metil]-ornitin-amid (diasztereo118 mer-keverék) 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 1,5 g (14,8 mmól) trietil-amint adunk, majd hozzácsepegtetjük 0,7 g (3,034 mmól) difenil-acetil-klorid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet 20 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk, az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen (Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM) oszlopkromatográfiával tisztítjuk; mozgó fázis: metilén-diklorid/metanol/tömény, vizes ammónia-oldat 90/10/0,25 térfogatarányú elegye. Kapunk 0,15 g színtelen, amorf anyagot.
Kitermelés: az elméleti érték 9 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1649 cm-4 (amid-C=0) Tömegspektrum (ESI): (M-H)~ = 523
e) (R)-N2-(Difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-ciklohexil)-metil] -arginin-amid-acetát (diasztereomer-keverék)
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N3- [amino- (nitro-imino) -metil] -N2- (difenil-acetil) -N- [ (4-hid-_ roxi-ciklohexil)-metil]-ornitin-amidból (diasztereomer-keverék) palládiumfeketével 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 84 %-a. Színtelen, amorf, víz-oldható anyag, Rf = 0,63.
IR-spektrum (KBr): 1652,9 cm-1 (amid-C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 480 ··· · ο· ·· ·
- 119 -
33. példa :
(R,S)-Dimetil-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil) -metill-ornitin-amid
a) Dietil-2-(acetil-amino)-2-[3-(dimetil-amino)-propill-malonát
A 31a) példával analóg módon állítottuk elő dietil-2-(acetil-amino)-malonátból és N,N-dimetil-3-klór-propil-aminból nátrium-etanolát jelenlétében.
Kitermelés: az elméleti érték 27 %-a. Színtelen, viszkózus olaj .
IR-spektrum (KBr): 1741,6 cm-1 (észter-C=O), 1679,9 cm'1 (amid-C=O)
b) (R,S)-N5,N2-Dimetil-ornitin-dihidrogén-klorid
A 31b) példával analóg módon állítottuk elő dietil-2-(acetil-amino)-2-[3-(dimetil-amino)-propil]-malonátból és sósavoldatból.
Kitermelés: az elméleti érték 100 %-a. Színtelen, igen viszkózus anyag, amelyet tisztítás nélkül vittünk tovább a következő reakciólépésbe.
c) (R,S)-N^,-Dimetil-N2-(difenil-acetil)-ornitin-hidrogén-klorid
A 31c) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N^ , N-’-dimetil-ornitin-dihidrogén-kloridból és difenil-acetil-kloridból .
Kitermelés: az elméleti érték 3 %-a. Színtelen kristályok, • · amelyet tisztítás nélkül vittünk tovább a következő reakciólépésbe.
d) (R,S)-N5-N5-Dimetil-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N6,N5-dimetil-N2-(difenil-acetil)-ornitin-hidrogén-kloridból, 4-hidroxi-benzil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 33 %-a. Színtelen, amorf anyag.
IR-spektrum (KBr): 1652,9 cm-1 (amid-C=O) Tömegspektrum: M+ = 459
34. példa:
(R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N6-fetil-amino-(etil-imino)-metil] -N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid-acetát-hidrogén-ή odid
a) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N5-(benzil-oxi-karbonil)-ornit in
Az la) példával analóg módon állítottuk elő difenil_-acetil-kloridból és D,L-N5-(benzil-oxi-karbonil)-ornitinből nátrium-hidroxid jelenlétében.
Kitermelés: az elméleti érték 96 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 120-122 C°.
IR-spektrum (KBr): 3320 (NH), 1715, 1685, 1665, 1645 cm1 (C=O)
121
b) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(benzil-oxi-karbonil)-ornitin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N2-(benzil-oxi-karbonil)-ornitinből és 4-hidroxi-benzil-aminból TBTU jelenlétében.
Kitermelés: az elméleti érték 50 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 118-121 C° (etil-acetát).
IR-spektrum (KBr): 1740 cm1 (észter-C=O), 1695, 1645 cm'1 (amid-C=0)
Tömegspektrum: M+ = 565
c) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid-acetát
A 27c) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(benzil-oxi-karbonil)ornitin-amidból palládium/csontszén jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 95 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 185-186 C°, Rf-értéke: 0,42 (Macherey-Nagel,
Polygram(R) SIL G/UV254, Fertigfolien für die DCj kifejlesztő elegy: etil-acetát/metanol/jégecet = 50/50/1 térfogatarány szerint.
IR-spektrum (KBr): 1640 cm'1 (amid-C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 432
d) (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N2-[etil-amino-(etil-imino)-metil]-N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid-acetát
-hidrogén-j odid
122 • · · · • · · · · · « • ···· *· ·
A 27d) példával analóg módon állítottuk eolő (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil] -ornitin-acetátból és N,Ν'-dietil-S-meti-izotiourónium-jodidból (olvadáspontja: 73-74 C°; N,N'-dietil-tiokarbamidból és metil-jodidból állítottuk elő).
Kitermelés: az elméleti érték 47 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,70
IR-spektrum (KBr): 1654,8, 1627,8 cm-1 (C=0, C=N)
Tömegspektrum (El): (M+H)+ = 530
35. példa:
(R)-N-Γ(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil) -arginin-amid
a) (R)-N-Γ(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N5-Γamino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
Az 5f) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N5-[amino-(nitro-imino)-metil] -ornitin-amidból , difenil-ecetsavból és TBTU-ból azzal a különbséggel, hogy trietil-amin helyett diizopropil-etil-amint használtunk.
Kitermelés: az elméleti érték 71 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 224-225 C° (etanol)
IR-spektrum (KBr): 1633,6 cm1 (C=O)
b) (R)-N-[(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid
A 14b) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N-[(4• ·
123
-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N5-[amino-(nitro-imino)-metil] -N2-(difenil-acetil)-ornitin-amidból ón-diklorid-víz (1/2)-vei 60 %-os vizes hangyasav-oldatban végzett redukcióval .
Kitermelés: az elméleti érték 65 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 148-152 C°; Rf-értéke: 0,62.
IR-spektrum (KBr): 1656,8 cm-1 (amid-C=O)
Tömegspektrum (El): (M+H)+ = 541/543/545 (Cl2)
Az anyag a tömegspektrumban és az 1H-NMR-vizsgálatok szerint szennyezett (R)-N2-{ [ (3,5-diklór-4-(formil-amino)-fenil]-metil}-arginin-amiddal.
6. példa:
(R)-N-[(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N2-(3,3-difenil-1-oxo-propil)-arginin-amid-acetát-hidrogén-klórid
a) (R)-N-[(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N^~[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(terc-butoxi-karbonil)-ornitin-amid
21,7 g (0,068 mól) Boc-D-Arg(NO2)-OH, 12,2 ml (0,07 mól) diizopropil-etil-amin és 13,0 g (0,068 mól) 4-amino_-3,5-diklór-benzil-amin [4-amino-3,5-diklór-benzaldehidből és 2-amino-2-metil-propánsavból állítottuk elő a G.P. Rizz, J. Org. Chem. 36 , 1710-1711 (1971) közleményben leírtakkal analóg módon] és 225 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid elegyéhez keverés és külső jeges-vizes hűtés közben 22,4 g (0,0698 mól) TBTU-t adunk, majd az elegyet 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bőséges vízzel elkeverjük, azután pedig etil-acetáttal kimerítően extra124 háljuk. Az etil-acetátos kivonatot egymást követően 10 %-os vizes citromsav-oldattal, vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Kapunk 27,9 g színtelen, kristályos terméket, olvadáspontja: 105-107 C°. Kitermelés: az elméleti érték 83 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1630, 1660, 1700 cm-1 (C=O)
b) (R)-N- [(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-metil] -N8- [amino-
-(nitro-imino)-metil]-ornitin-amid
27,9 g (0,0567 mól) (R)-N-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N8-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(terc-butoxi-karbonil)-ornitin-amidot feloldunk 200 ml vízmentes metanolban, és az oldatot hozzácsepegtetjük 150 ml vízmentes sósavat tartalmazó vízmentes metanolhoz. A gázfejlődés befejeződése után (mintegy 30 perc elteltével) az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk, az elegyet megszűrjük, és a szűrletet ammóniával meglúgosítjuk. Etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos kivonatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert lepároljuk csök_kentett nyomáson. Kapunk 20,0 g színtelen olajat, amely néhány nap elteltével kristályosán megdermed.
Kitermelés: az elméleti érték 90 %-a. IR-spektrum (KBr): 1624,0 cm-1 (C=O)
c) (R)-N-[(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N^-[amino-
-(nitro-imino)-metil]-N2-(3,3-difenil-1-oxo-propil)-orni tin-amid
125 • · · · • ··· · · · • » · · · · • ··· ·· ··
A 35a) példával analóg módon állítottuk elő 3,3-difenil-propánsavból, (R)-N-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N^-[amino-(nitro-imino)-metil]-ornitin-amidból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 58 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 218-219 C° (etil-acetát).
IR-spektrum (KBr): 1631,7 cm-1 (C=0)
d) (R)-N-Γ(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N2 -(3,3-difenil-1-oxo-propil)-arginin-amid-acetát-hidrogén-klórid
A 14b) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N5[amino-(nitro-imino)-metil] -N2-(3,3-difenil-1-oxo-propil)-ornitin-amidból ón-diklorid-víz (1/2)-vei 60 %-os vizes hangyasav-oldatban végzett redukcióval.
Kitermelés: az elméleti érték 40 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,62.
IR-spektrum (KBr): 1656,8 cm'1 (karboxamid-C=0) Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 555/556/559 (Cl2)
Az anyag a tömegspektrum és az ^H-NMR-vizsgálatok alapján (R) -N- { [3,5-diklór-4 - (formil-amino) -fenil] -metil -N2-(3, 3-difenil-l-oxo-propil)-arginin-amiddal illetve annak sójával szennyezett.
37. példa:
(R)-N-[(4-Amino-fenil)-metil]-arginin-amid-acetát-dihidrogén-klorid
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-[(4126
-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N3-[amino-(nitro-imino)-me til] -ornitin-amidból palládiumfekete katalizátor jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 57 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke 0,07.
IR-spektrum (KBr): 1668,3 cm'^ (amid-C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 279
38. példa:
(R)-N2-[(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-arqinin-amid-hidrogén-klorid
a) (R)-N2- [(4-Amino-3,5-diklór-fenil) -szulfonil] -N5- [amino- (nitro-imino)-metil] -ornitin
2,6 g (1,55 mmól) 4-amino-3,5-diklór-benzol-szulfonil-klorid 31 ml vizel készített szuszpenziójához egymás után adagolunk 2,6 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 2,02 g (9,2 mmól) H-D-Arg (NC>2) ~0H 15 ml acetonnal készült oldatát, és a keverék pH-értékét 40 %-os nátrium-hidroxid-oldat csepegtetésével 10,5-10,8 között tartjuk. Mintegy 45 perc eltelte után a pH stabilizálódott. Ezt követően 1 órán keresztül kevertük szobahőmérsékleten, azután híg sósavoldattal pH 3-ig savanyítottuk, majd 3 g szilárd citromsavat adtunk hozzá. Az elegyet etil-acetáttal kimerítően extraháltuk, az extraktumot nátrium-szulfáton megszárítottuk és bepároltuk. A maradékot eldörzsöltük dietil-éterrel, ekkor 3,0 g színtelen, kristályos anyagot kaptunk, olvadáspontja 196-200 C°.
• ♦· · ···«
- 127 Kitermelés: az elméleti érték 74 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1728,1 cm'1 (karbonsav-C=0), 1625,9 cm1 (amid-C=O), 1340 és 1170 cm’1 (SO2N)
b) (R)-N2-[(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-N5-[amino- (nitro-imino)-metil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-ornitin és 4-hidroxi-benzil-amin, valamint TBTU reakciójával azzal az eltéréssel, hogy trietil-amin helyett N,N-bisz-(2-propil)-etil-amint használtunk fel a reakcióban. Kitermelés: az elméleti érték 58 %-a.
Színtelen kristályok, olvadáspont: 241-242 C°.
IR-spektrum (KBr): 1639,4 cm-1 (amid-C=0), 1336,6 és
1159,2 cm-1 (SO2N)
c) (R)-N2-[(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-N-[(4 -hidroxi-fenil)-metil]-arginin-amid-hidrogén-klorid
A 14b) példával analóg módon állítottuk elő (R) -N2_-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-N8-[amino-(nitro-imino)-metil]-N- [ (4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amidból ón-diklorid-víz (1/2)-vei 60 %-os vizes hangyasav-oldatban végzett redukcióval.
Kitermelés: az elméleti érték 80 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 245-249 C° . Rf-értéke: 0,65
IR-spektrum (KBr): 1662,5, 1639,4 cm-1 (C=O, C=N), 1334,7,
1159,2 cm’1 (SO2N)
128 • ··
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 503/505/507 (Cl2)
9. példa:
(R)-N-Γ(4-Amino-3,5-diklőr-fenil)-metil]-N2-benzoil-arginin-amid-hidrogén-klórid
a) (R)-N-Γ(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N5-[amino-
-(nitro-imino)-metil]-N2-benzoil-ornitin-amid
A 38b) példával analóg módon állítottuk elő benzoesavból és (R)-N-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N8-[amino-(nitro-imino)-metil]-ornitin-amidból TBTU jelenlétében. Kitermelés: az elméleti érték 91 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 235-237 C°.
IR-spektrum (KBr) : 1625,9 cm-1 (amid-C=O)
b) (R)-N-[(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N2-benzoil-arginin-amid-hidrogén-klórid
A 14b) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N5-[amino-(nitro-imino)-metil] -N2 -benzoil -ornitin-amidból ón-diklorid-víz (1/2)-vei végzett redukcióval 60 %-os vizes hangyasav-oldatban. Kitermelés: az elméleti érték 46 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 212-214 C° [diizopropil-éter]; Rf-értéke: 0,65. IR-spektrum (KBr): 1652,9 cm-1 (amid-C=O) Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 451/453/455 (Cl2)
40. példa:
(R)-N-Γ(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N2-(2,2-difenil-1-oxo-propil)-arginin-amid-hidrogén-klórid
129
a) (R)-N-Γ(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-metill -N2-ramino-
-(nitro-imino)-metill-N2 -(2,2-difenil-1-oxo-propil-ornitin-amid
A 38b) példával analóg módon állítottuk elő 2,2-difenil-propánsavból és (R)-N-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil] -N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-ornitin-amidból TBTU jelenlétében.
Kitermelés: az elméleti érték 75 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 221-223 C°.
IR-spektrum (KBr): 1624,0, 1666,4 cm-1 (C=O, C=N)
b) (R)-N-[(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-metill -N2-(2,2-difenil-1-oxo-propil) -arginin-amid-hidrogén-klorid
A 14b) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N2-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2 -(2,2-difenil-1-oxo-propil)-ornitin-amidból ón-diklorid-víz (1/2)-vei 60 %-os vizes hangyasav-oldatban végzett redukcióval.
Kitermelés: az elméleti érték 95 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,63.
IR-spektrum (KBr) : 1652,9 cm-2· (amid-C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 555/557/559 (Cl2)
Az anyag a tömegspektrum és az lH-NMR-spektrum-vizsgálatok alapján (R)-N-{[3,5-diklór-4-(formil-amino)-fenil]-metil}-N2-(2,2-difenil-1-oxo-propil)-arginin-amiddal, illetve annak sójával szennyezett.
• · • ·
130
41. példa:
(R)-N-Γ(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-metil] -N2 -(3,4-diklór-benzoil) -arqinin-amid-hidroqén-klorid-víz (1/1)
a) (R)-N-Γ(4-Amino-3,5-diklőr-fenil)-metil]-N5-[amino-
-(nitro-imino)-metil]-N2-(3,4-diklór-benzoil)-ornitin-amid
A 38b) példával analóg módon állítottuk elő 3,4-diklór-benzoesavból és (R)-N-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil] -N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-ornitinből és TBTU-ból. Kitermelés: az elméleti érték 88 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 260 C°.
IR-spektrum (KBr): 1668,3, 1627,8 cm-1 (C=O)
b) (R)-N-[(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N2-(3,4-diklór-benzoil)-arginin-amid-hidrogén-klorid-víz (1/1)
A 14b) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N5-[amino-(nitro-imino)-metil] -N2-(3,4-diklór-benzoil)-ornitin-amidból ón-diklorid-víz (1/2)-vei 60 %-os vizes hangyasav-oldatban végzett redukcióval .
Kitermelés: az elméleti érték 90 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 252-255 C° . Rf-értéke: 0,69.
IR-spektrum (KBr): 1691,5, 1649,0 cm’1 (C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 519/521/523/527 (Cl4)
Az anyag a tömegspektrum és az ^H-NMR-spektrum-vizsgálatok alapján (R)-N-{[3,5-diklór-4-(forrni1-amino)-fenil]-metil }-N2-(3,4-diklór-benzoil)-arginin-amiddal, illetve annak sójával szennyezett.
♦··· ···· ·
- 131 42 . példa :
(R,S)-Νθ-(Amino-imino-metil)-N2-(difenil-acetil) -N- [(3-[(1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4-il)-metil]-fenil}metil]-lizin-amid
a) 1,2-Dihidro-1,2-difenil-3H-l,2,4 -triazol-3,5(4H)-dión g (0,378 mól) etil-allofantátot és 76,6 g (0,416 mól) 1,2-difenil-hidrazint elszuszpendálunk 100 ml xilolban, és keverés közben 6 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt; eközben ammónia fejlődik. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot ismét elegyítjük 150 ml xilollal, és még egy órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet engedjük lehűlni, a reakcióterméket szívatással szűrjük, és hideg xilollal alaposan kimossuk. Csökkentett nyomáson szárítva 60,0 g színtelen kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja: 216-217 C°.
Kitermelés: az elméleti érték 63 %-a.
b) 3 -{ Γ1,2-Dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-l,2,4-triazol-4-ill-metil}-benzonitril
10,5 g (41,5 mmól) 1,2-dihidro-1,2-dif enil-3H-1,2 ,
-triazol-3,4(4H)-dión 40 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához külső jeges hűtés közben 4,5 g (40,1 mmól) kálium-terc-butanolátot adunk, majd félórás, ezen a hőmérsékleten végzett keverés után 8,0 g (40,8 mmól) 3 -(bróm-metil)-benzonitril 10 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát is hozzáadjuk, és az elegyet éjjelen át engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre. Ezután ·· · · • · · • · ··· · ··· «4
- 132 1 órán keresztül 70 C°-on melegítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük, és az elegyet szívatással szűrjük. A csapadékot a szűrőn dietil-éterrel mossuk és levegőn megszárítjuk. Kapunk
13,6 g színtelen, kristályos terméket.
Kitermelés: az elméleti érték 92 %-a.
c) 3 -{ Γ1,2-Dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4-ill-metil}-benzil-amin
12,0 g (32,6 mmól) 3-{ [1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4 -triazol-4 -il]-metil}-benzonitrilt feloldunk 500 ml ammóniagázzal telített metanolban, hozzáadunk 3 g Raney-nikkelt, és szobahőmérsékleten hidrogénezzük 5 χ 103 Pa nyomáson, amíg a hidrogénfelvétel befejeződik. Feldolgozás után 8,0 g színtelen, kristályos anyagot kapunk. Kitermelés: az elméleti érték 66 %-a.
d) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-Νθ-(benzil-oxi-karbonil)-
-lizin
Az la) példával analóg módon állítottuk elő difenil_-acetil-kloridból és (R,S)-N3-(benzil-oxi-karbonil)-lizinből.
Kitermelés: az elméleti érték 84 %-a.
Színtelen kristályok, olvadáspont: 99-100 C°.
IR-spektrum (KBr): 1735 cm-1 (észter-C=O), 1715 cm-1 (sav
-C=O), 1650 cm 1 (amid-C=0) • ♦
133 ·· « · · • · ··« ·
e) (R, S)-N2 -(Difenil-acetil)-N-{ Γ 3 -{ Γ1,2-dihidro-3,5 (4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-l,2,4 -triazol-4-il]-metil}-fenil1 -metil}-Νθ-(benzil-oxi-karbonil)-lizin-amid
Az 5d) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N6-(benzil-oxi-karbonil)-lizinből és 3-{ [1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4-il]-metil}-benzil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 91 %-a. Színtelen kristályok. IR-spektrum (KBr): 1720, 1685, 1640 cm’1 (C=O) Tömegspektrum (ESI): (M+Na)+ = 851
f) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N-{ Γ 3 -{ Γ1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4-il] -metil}-fenil]-metil}-lizin-amid
3,0 g (3,619 mmól) (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-{ [3- { [ 1,2-dihidro-3,5-(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4,triazol-4-il]-metil}-fenil]-metil}-N6-(benzil-oxi-karbonil)-lizin-amidot, 50 ml metanolt, 40 ml tetrahidrofuránt, 0,5 ml trifluor-ecetsavat és 0,3 g palládium/csontszén katalizátort (10 %-os) elegyítünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten, 72 órán keresztül rázatjuk Parr-készülékben 345 kPa nyomáson. A katalizátor eltávolítása után az oldószert is lepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (Kieselgel Baker 30-60 μτη; mozgó fázis: etil-acetát/metanol/ciklohexán/tömény, vizes ammónia-oldat = 8/1/1/0,1 térfogatarány szerinti elegy). Kapunk 1,2 g színtelen, igen viszkózus, amorf anyagot.
134 • · · · • ··· · · • · · · 9 • ··· ··
Kitermelés: az elméleti érték 40 %-a.
g) (R,S)-N6-(Amino-imino-metil)-N2-(difenil-acetil)-N- { [3 -( Γ1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4-il]-metil)-fenil]-metil)-lizin-amid
1,1 g (1,583 mmól) (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-{ [3 -{[1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4 -triazol-4 il]-metil)-fenil]-metil)-lizin-amid, 600 mg (2,982 mmól)
3,5-dimetil-pirazol-1-karbonsav-amidínium-nitrát, 0,8 ml (5,74 mmól) trietil-amin és 25 ml tetrahidrofurán elegyét 30 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd bőséges mennyiségű vízzel elegyítjük. A vizes fázis dekantálása után visszamaradó olajat oszlopkromatográfiával, szilikagélen (Kieselgel Baker 30-60 μπι) tisztítjuk; az eluens kezdetben etil-acetát, majd metanol, végül metanol/jégecet = 95/5 térfogatarányú elegye. A megfelelő eluátumokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot felvesszük metanolban és meglúgosítjuk. Kapunk 800 mg színtelen, amorf anyagot, Rf-értéke: 0,75.
Kitermelés: az elméleti érték 69 %-a. IR-spektrum (KBr): 1620-1690 cm1 (C=O) Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ = 737
43. példa:
N2-(Difenil-acetil)-N-(3,3-difenil-propil)-arginin-amid a) Ν^-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N
-(3,3-difenil-propil)-ornitin-amid ··» · elő (R)-N5- 135 Az 5d) példával analóg módon állítottuk
-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből,
3,3-difenil-propán-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 52 %-a. Színtelen, kristályos anyag.
IR-spektrum (CH2C12): 1620, 1655 cm'1 (C=O, C=N)
b) N2- (Difenil-acetil) -N- (3,3-difenil-propil) -arcrinin-amid
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N8-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-(3,3-difenil-propil)-ornitin-amidból palládiumfekete katalizátor jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 53 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,72.
IR-spektrum (CH2C12): 1630-1690 cm’1 (C=0, C=N) Tömegspektrum (El): (M+H)+ = 562
44. példa:
N2- (Difenil-acetil) -N- (2,2- difenil-etil) - arcrinin-amid
a) N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-(2,2-difenil-etil)-ornitin-amid
Az 5d) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, 2,2-difenil-etil-aminból és TBTU-ból. Színtelen, amorf anyag.
Kitermelés: az elméleti érték 98 %-a.
136
IR-spektrum (KBr): 1635 cm 1 (C=0)
b) N2-(Difenil-acetil)-N-(2,2-difenil-etil)-arginin-amid
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N^-famino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-(2,2-difenil-etil)-ornitin-amidból palládiumfeketével, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 100 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,77.
IR-spektrum (CH2C12): 1630-1690 cm1 (C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 548
45. példa:
N2-(Difenil-acetil)-N-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-arginin-amid
a) N^-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-
-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-arginin-amid
Az 5d) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, 5-metoxi-triptaminból és TBTU-ból. Színtelen kristályok. Kitermelés: az elméleti érték 36 %-a.
b) N2-(Difenil-acetil)-N-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-arginin-amid
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N^-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-etil]-ornitin-amidból palládiumfeketével 80 %137
-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénézéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 68 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,70.
IR-spektrum (KBr): 1620-1690 cm-4 (C=O)
Tömegspektrum (El): (M+H)+ = 541
6. példa:
N-[(2,3-Dihidro-2 - [(difenil-amino)-karbonill-1H-izoindol- 5 -il}-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid
a) N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N-[ {2 ,3-dihidro-2-[(difenil-amino)-karbonil]-lH-izoindol-5-il}-metil]-N2-(difenil-acetil) -ornitin-amid
Az 5d) példával analóg módon állítottuk elő (R)-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből és
2.3- dihidro-2 - [(difenil-amino)-karbonil] -1H-izoindol-5-me- til-aminból {olvadáspontja: 129-130 C°; előállítása az alábbi köztitermékeken keresztül történt: etil-(3,4-dimetil)benzoát, etil-[3,4-bisz(bróm-metil)]-benzoát[N-bróm-szűkeinimid/azo-2-metil-propionitril] ; etil-2,3-dihidro-2-benzil_-lH-izoindol-5-karboxilát [benzil-amin], olvadáspont: 72 C° (tere-butil-metil-éter); 2,3-dihidro-2-benzil-1H-izoindol-5-karbonsav [vizes-etanolos nátrium-hidroxid-oldat]; 2,3-dihidro-2-benzil-1H-izoindol-karbonsav-klórid-hidrogén-klorid [szulfinil-klorid]; olvadáspont: 226-228 C° (bomlás közben);
2.3- dihidro-2-benzil-lH-izoindol-5-karboxamid tömény, vizes ammónia oldat; 2,3-dihidro-2-benzil-1H-izoindol-5-metil-amin
138 • · · · · · · • · · · · · • · ·· ·· ·· (lítium[tetrahidro-aluminát(III)]); N-[(terc-butoxi)-karbonil]-2,3-dihidro-2-benzil-lH-izoindol-5-metil-amin [(di-terc-butil)-dikarbonát] , olvadáspont: 115-115 C° ; N- [(terc-butoxi)-karbonil]-2,3-dihidro-lH-izoindol-5-metil-amin [hidrogén/palládium/csontszén], olvadáspont: 114-115 C°; N-[(terc-butoxi)-karbonil]-2,3-dihidro-2-(N,N-difenil-karbamoil)-1H-izoindol-5-metil-amin [difenil-karbamoil-klorid] , végül reagáltatás metanolos hidrogén-klorid-oldattal majd nátrium-hidroxiddal} TBTU jelenlétében.
Kitermelés: az elméleti érték 34 %-a. Színtelen kristályok. IR-spektrum (CH2C12) : 1630, 1655 cm'l (C=O)
b) Ν-Γ{2,3-Dihidro-2-(N,N-difenil-karbamoil)-1H-izoindol-5-il}metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N6-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[{2,3-dihidro-2-[(difenil-amino)-karbonil]-lH-izoindol-5-il}-metil] -N2-(difenil-acetil)-ornitin-amidból palládiumfeketével 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 60 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,68.
IR-spektrum (KBr): 1630-1690 cm-1 (C=O)
Tömegspektrum (El): (M+H) + = 694
47. példa:
N2-(Difenil-acetil)-Ν-Γ3 -{1-[2-{5,11-dihidro-6(6H)-oxo-pirido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-5-il}-2-oxo-etil] -4-piperidinil}-propil]-arginin-amid • · ·
139
a) N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-
- f 3 -{1- [2 -{5,11-dihidro-6(6H)-oxo-pirido [2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-5-il}-2-oxo-etil]-4-piperidinil}-propil]-ornitin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, [3 -{1-[2-{5,11-dihidro-6(6H) -oxo-pirido[2,3-b] [1,4] -benzodiazepin-5-il}-2-oxo-etil]-4-piperidinil}-propil]-amin [olvadáspont: 232-234 C°; előállítása 2-bróm-N-[(terc-butil-oxi)-karbonil]-etil-aminból, N-[(terc-butoxi)-karbonil]-3-(4-piridil)-propil-aminon [4-metil-piridin/l-butil-lítium]; N-[(terc-butil-oxi)-karbonil]-3-(4-piperidinil)-propil-amin; [3 -{1-[2-{5,11-dihidro-6(6H)-oxo-pirido[2,3 -b] [1,4]-benzodiazepin-5-il}-2-oxo-etil] -4-piperidinil}-propil]-amin; 11-(klór-acetil)-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on köztitermékeken keresztül, végül az utolsó anyag ecetsavas hidrogén-bromid-oldattal való kezelésével történt] és TBTU felhasználásával.
Kitermelés: az elméleti érték 53 %-a. Színtelen, amorf anyag, amelyet nyers állapotban vittünk tovább.
b) N2-(Difenil-acetil)-N-[3-{1-Γ 2 -{5,11-dihidro-6(6H) -oxo-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-5-il}-2-oxo-etil]-4-piperidinil } -propil] -arqinin-amin
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N8-[amino-(nitro-imino)-metil] -N2- (difenil-acetil)-N-[3 -{1-[2-(5,11-dihidro-6(6H)-oxo-pirido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-5 -il}140
-2-oxo-etil]-4-piperidinil}-propil]-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 60 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont 172-174 C° és Rf-értéke: 0,23
IR-spektrum (KBr): 1630-1690 cm-1 (C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 744
48. példa:
N-[(1,1'-Bifenil- 2-il)-metil) -N2 -(difenil-acetil)-arqinin-amid-acetát
a) N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(1,1'-bifenil-2-il)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
Az 5d) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N3-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, (1,11-bifenil)-2-metil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 42 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 205-207 C°IR-spektrum (KBr): 1635, 1655, 1680 cm1 (C=O, C=N) Tömegspektrum( ESI): (M+H)+ = 579 (M+Na)+ = 601 (2M+Na)+ = 1179
b) N-[1,1'-Bifenil-2-il)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N5-[amino- (nitro-imino)-metil] -N- [ (1,1'-bifenil-2-il)-metil] -N2• ·
141
-(difenil-acetil)-ornitin-amidból palládiumfeketével, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 89 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 106-108 C°, Rf-értéke: 0,75.
IR-spektrum (CH2C12): 1630-1690 cm’1 (C=O) Tömegspektrum (El): (M+H)+ = 534
49. példa:
N2-(Difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-4-metoxi-fenil)-metill-arqinin-amid-acetát
a) N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-
-[(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-metil]-ornitin-amid
Az 5d) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, 4-hidroxi-3-metoxi-benzil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 14 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 197-198 C° (etil-acetát).
b) N2-(Difenil-acetil)-N- [ (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -me- _ til]-arqinin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-metil]-ornitin-amidból palládiumfekete katalizátorral, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 97 %-a. Színtelen, amorf
142 anyag, Rf-értéke: 0,65.
Tömegspektrum (El): (M+H)+ = 504
50. példa:
N- [ (3,4-Dimetoxi-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid
a) N2-[Amino-(nitro-imino)-metill-N-Γ(3,4-dimetoxi-fenil)-metill-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
Az 5d) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N2-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből,
3,4-dimetoxi-benzil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés az elméleti érték 68 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 135-137 C° (metanol)
IR-spektrum (KBr): 1640 cm-1 (C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 563 (M+Na)+ = 585 (M+K)+ = 601
b) N-[(3,4-Dimetoxi-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ar ginin-amid
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N2-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 58 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,62.
Ί
143
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 518
51. példa:
N-(Difenil-acetil)-N- [ (3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-metil] -arginin-amid-acetát
a) N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-metil]-ornitin-amid
Az 5d) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, 3-hidroxi-4-metoxi-benzil-aminból [olvadáspont: 162-163 C° (metanol); 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehidből nyertük ammónia és Raney-nikkel jelenlétében végzett katalitikus hidro-
génezéssel] és TBTU-ból
Kitermelés: az elméleti érték 66 %-a. Színtelen kristályok,
olvadáspont: : 183-185 C° (etil- -acetát).
IR-spektrum (KBr): 1875, 1655, 1630 cm’1 (C=O), C=N)
Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ =549 (M+Na)+ =571 (M+K)+ =587 (2M+Na) + =1119
b) N2-(Difenil-acetil)-N-[(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-metil] -arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-metil]-ornitin-amidból palládiumfeketével 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogéné• ·
- 144 - • ····· · 4 • · · · · · · «·· · ··· ·· · - zéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 90 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 152 C° és Rf-érték: 0,67.
IR-spektrum (KBr): 1620-1690 cm-1 (C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 504
52. példa:
(R,S)-N-[(4-Amino-3, 5-dibróm-fenil)-metil]-N6-(amino-imino-metil)-N2-difenil-acetil)-lizin-amid
a) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-lizin
A 27c) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N3-(benzil-oxi-karbonil)-lizinből palládium/csontszén katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 68 %-a. Színtelen kristályok. IR-spektrum (KBr): 1660 cm1 (C=0)
b) (R,S) -N6-[(terc-Butoxi) -karbonil] -N2-(difenil-acetil) -lizin
1,0 g (2,938 mmól) (R,S)-N2-(difenil-acetil)-lizint feloldunk 6 ml (6 mmól) ΙΜ-os nátrium-hidroxid-oldat és 10 ml tetrahidrofurán elegyében, és hozzáadunk 0,66 g (3,024 mmól) di(terc-butil)-dikarbonátot, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 20 ml vízzel hígítjuk, egyszer kirázzuk 30 ml terc-butil-metil-éterrel, és a vizes fázist csökkentett nyomáson megszabadítjuk az oldószertől. A vizes fázist ezt követően 20 %-os vizes citromsav-oldattál • *
145 megsavanyítjuk, a kivált csapadékról a vizet dekantáljuk, és a maradékot acetonban felvesszük. Az acetonos oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az acetont ledesztilláljuk.
Kapunk 1,1 g terméket, kitermelés: az elméleti érték 85 %-a.
A termék lassan , néhány nap alatt kristályos lesz.
IR-spektrum (CH2CI2): 1715 cm-1 (észter-C=O), 1675 cm-1 (amid-C=O)
c) (R,S)-N-[(4-Amino-3,5-dibróm-fenil)-metil] -Νθ-[(terc-butoxi)-karbonil]-N2-(difenil-acetil)-lizin-amid
0,75 g (1,7 mmól) (R,S)-N6-[(terc-butoxi)-karbonil]-N2-(difenil-acetil)-lizin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához először 0,325 g (2,0 mmól) Ν,N'-karbonil-diimidazolt adunk, majd 30 percig 40 C°-on végzett keverés után 0,56 g (2,0 mmol) 4-amino-3,5-dibróm-benzil-amint adunk be, és a keverést külső melegítés nélkül további egy órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet 30 ml vízhez öntjük, hozzáadunk 15 ml terc-butil-metil-étert, és a vízben oldhatatlan masszát addig keverjük, amíg átkristályosodik. Szívatással szűrjük, a csapadékot alaposan mossuk vízzel é_s terc-butil-metil-éterrel, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Kapunk 0,8 g terméket, kitermelés az elméleti érték 67 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 169-171 C°. IR-spektrum (KBr): 1685, 1640 cm-1 (C=O)
d) (R,S) -Ν- Γ(4-Amino-3,5-dibróm-fenil)-metil] -N2 -(dife nil-aceti1)-lizin-amid
146
A 36b) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N-
- [ (4-amino-3,5-dibróm-fenil)-metil]-N^-[tere-bútoxi)-karbonil]-N2-(difenil-acetil)-lizin-amidból metanolos hidrogén-klorid-oldattal történt kezeléssel.
Kitermelés: az elméleti érték 99 %-a. Színtelen kristályok. IR-spektrum (KBr): 1640 cm_1
Tömegspektrum: M+ = 600/602/604 (Br2)
e) (R,S)-N-[(4-Amino-3,5-dibróm-fenil)-metil]-N8-(amino-
-imino-metil)-N2-(difenil-acetil)-lizin-amid
A 42g) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N-
- [(4 -amino-3,5-dibróm-fenil)-metil] -N2-(difenil-acetil)-lizin-amidból és 3,5-dimetil-pirazol-l-karbonsav-midinium-nitrátból.
Kitermelés: az elméleti érték 78 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 139-140 C° (aceton).
IR-spektrum (KBr): 1640 cm'1 Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 643/645/647 (Br2)
53. példa:
N2- (Difenil-acetil) -N- [2- (4-imidazolil) -etil] -arcrinin-amid a) N^-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[2-(4-imidazolil-etil]-ornitin-amid
Az 5d) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, hisztaminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 45 %-a. Színtelen, amorf
147 • · · · · · · • · · · · · • ··· ·· · · anyag, Rf-értéke: 0,45 (Merek DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F254; kifejlesztő folyadék: etil-ace- tát).
b) N2-(Difenil-acetil)-N-[2-(4-imidazolil)-etil] -arginin-amid
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[2-(4-imidazolil)-etil]-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 88 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,34.
IR-spektrum (KBr): 1630-1690 cm’1 (C=O) Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 462, (M+2H)++ = 231
54. példa:
(R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N-f(4-hidroxi-fenil)-metil]-feni lalanin-amid
a) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-fenilalanin
Az la) példával analóg módon állítottuk elő difenil-acetil-kloridból és (R,S)-fenilalaninből.
Kitermelés: az elméleti érték 70 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 154 C° (metanol-víz = 4/1 térfogatarány szerint) .
IR-spektrum (KBr): 1710 cml (karbonsav-C=0), 1660 cm_1 (amid-C=0)
148 • · · ♦ · ♦ · ·· · · ♦ *· «· ·
b) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]- fenilalanin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil)-fenilalaninból, 4-hidroxi-benzil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 43 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 117-119 C°, és az Rf-ér- téke: 0,95.
IR-spektrum (KBr): 1645, 1630 cm’1 (C=0)
55. példa:
N-Γ(3,5-Dimetil-4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arqinin-amid-acetát
a) N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N-[ (3 ,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N2-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinbői, 3,5-dimetil-4-hidroxi-benzil-aminból (előállítása 3,5-dimetil-hidroxi-benzaldehid ammónia jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésével történt Raney-nikkel jelenlétében) és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 50 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 194 C° (etil-acetát).
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 547 (M+Na)+ = 569 (2M+Na)+ = 1115 (M+K)+
585
149
b) N-Γ(3,5-Dimetil-4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil) -arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[ (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-metil] -N2-(difenil-acetil)-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel 80 %-os vizes ecetsav-oldatbán.
Kitermelés: az elméleti érték 90 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,75.
IR-spektrum (KBr): 1620-1690 cm'1 (C=O)
Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ = 502
56. példa:
N- [ (lH-Benzimidazol-5-il)-metil]-N2-(difenil-acetil) -arqinin-amid
a) N^-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(lH-benzimidazol-5-il)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N^-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, lH-benzimidazol-5-metil-aminból (olvadáspont: 134 C°; előállítása lH-benzimidazol-5-karbonsavból történt lH-benzimidazol-5-karboxamid [ammónium-karbonát] , olvadáspont: 266 C° ; lH-benzimidazol-5-karbonitril [foszforil-(tri)klorid/piperidin] , olvadáspont: 230-231 C°; majd ennek katalitikus hidrogénezése ammónia jelenlétében Raney-nikkel katalizátorral köztitermékeken keresztül) és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 36 %-a. Színtelen kristályok,
150 ··· olvadáspont: 158-160 C°.
IR-spektrum (KBr): 1635 cm1 (C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 543 (M+Na)+ = 565
b) N-[(1H-Benzimidazol-5-il)-metil]-N2-(difenil-acetil)-
-arginin-amid
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(lH-benzimidazol-5-il)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amidból katalitikus hidrogénezéssel 80 %-os vizes ecetsav-oldatban, palládiumfekete katalizátor jelenlétében.
Kitermelés: az elméleti érték 21 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,45.
IR-spektrum (KBr): 1620-1690 cm-1 (C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 498
57. példa:
N2-(Difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-3-metil-fenil)-metil]-arginin-amid-acetát
a) N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-3-metil-fenil)-metil]-ornitin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, 4-hidroxi-3-metil-benzil-aminból (olvadáspont: 108 C° ,· előállítása 4-hidroxi-3-metil-benzaldehid ammónia és Raney-nikkel jelenlétében végrehajtott katalitikus hidrogénezésével
151 történt) és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 71 %-a.
Színtelen, amorf anyag.
IR-spektrum (KBr): 1620-1690 cm-1 (C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 533, (M+Na)+ = 555
b) N2 -(Difenil-acetil)-N-[1(4-hidroxi-3-metil-fenil)-metil] -arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-3-metil-fenil)-metil]-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel .
Kitermelés: az elméleti érték 83 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,72.
IR-spektrum (KBr): 1620-1690 cm’1 (C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 488
58. példa:
N-[(4-Karbamoil-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid-acetát
a) N-(4-Karbamoil-fenil)-metil]-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, 4-karbamoil-benzil-aminból (olvadáspont: 146 C°; előállítása 4-ciano-benzoil-kloridból történt 4-ciano-benzamidon kérész• · tül [olvadáspont: 227 C°; amelyet ammónia és Raney-nikkel jelenlétében katalitikusán hidrogéneztünk] és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 76 %-a. Színtelen, kristályok, olvadáspont: 215-216 C° (bomlás közben) (etil-acetát).
IR-spektrum (KBr): 1665, 1640 cm’1 (C=O, C= N)
b) N-[(4-Karbamoil-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arqinin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N-[(4-karbamoil-fenil)-metil]-N^-[amino-(nitro-imino)-metil] -N2-(difenil-acetil)-ornitin-amidból palládiumfeketével, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 85 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,60.
IR-spektrum (KBr): 1630-1690 cm’1 (C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 501
59. példa:
(R,S)-Νθ-(Amino-imino-metil)-N-[(3,5-dibróm-4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-lizin-amid
a) (R,S)-N^~ [(terc-butoxi)-karbonil] -N-[(3,5-dibróm-4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-lizin-amid
Az 52c) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N6-[(terc-butoxi)-karbonil]-N2-(difenil-acetil)-lizin, N,N'-karbonil-diimidazol és 3,5-dibróm-4-hidroxi-benzil-amin [olvadáspont: 179-181 C°; 3,5-dibróm-4-hidroxi-benzonitril• ·
- 153 - ..........
bői állítottuk elő lítium-tetrahidro-aluminát(III)-mai végzett redukcióval] reakciójával. Színtelen kristályok.
Kitermelés: az elméleti érték 67 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1690, 1635 cm1 (C=0)
b) (R,S)-N-[(3,5-Dibrőm-4-hidroxi-fenil)-metil]-N2 -(difenil-acetil) -lizin-amid
A 23b) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N^-(terc-butoxi-karbonil)-N-[(3,5-dibróm-4-hidroxi-fenil)-metil] -N2-(difenil-acetil)-lizin-amidból trifluor-ecetsavval. Kitermelés: az elméleti érték 73 %-a. Olvadáspontja: 244-246 C°.
IR-spektrum (KBr): 1680, 1640 cm-1 (C=O)
Tömegspektrum: M+ = 601/603/605 (Br2)
c) (R,S)-N^~(Amino-imino-metil)-N-Γ(3,5-dibróm-4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-lizin-amid
A 42g) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N-[(3,5-dibrőm-4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-lizin-amidból és 3,5-dimetil-pirazol-l-karbonsav-amidinium-nitrátból azzal az eltéréssel, hogy tetrahidrofurán helyett oldószerként Ν,Ν-dimetil-formamidot alkalmaztunk.
Kitermelés: az elméleti érték 47 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 186-188 C° és Rf-értéke: 0,72.
IR-spektrum (KBr): 1655 cm-1 (C=O)
Tömegspektrum (El): (M+H) + = 644/646/648 (Br2)
154
6Ο. példa :
(R,S)-N6-(Amino-imino-metil)-N2-(difenil-acetil)-N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-lizin-amid
a) (R,S)-N6-[(terc-Butoxi-karbonil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-lizin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N^-(terc-butoxi-karbonil)-N2-(difenil-acetil)-lizinből, 4-hidroxi-benzil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés az elméleti érték 51 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 161-162 C°.
IR-spektrum (KBr): 3280 (OH, NH), 1695, 1680, 1635 cm'1 (C=O), 1520 (amid-II) cm’1
b) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-lizin-amid
A 23b) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N^-(terc-butoxi-karbonil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-lizin-amidból trifluor-ecetsavval történt reagáltatással.
Kitermelés: az elméleti érték 78 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 198-200 C° (aceton).
IR-spektrum (KBr): 1650, 1680 cm'1 (C=O)
c) (R,S)-N6-(Amino-imino-metil)-N2-(difenil-acetil)-N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-lizin-amid
Az 59c) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-lizin-amidból
- 155 • · · ·
és 3,5-dimetil-pirazol-l-karbonsav-amidínium-nitrátból.
Kitermelés: az elméleti érték 37 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 194-197 C°, és az Rf-érték: 0,72.
IR-spektrum (KBr): 1640 cm-1 (C=O)
Tömegspektrum (El): (M+H) + = 488
61. példa:
(R,S)-N8-(Amino-imino-metil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-lizin-amid
a) (R,S)-N8-(tere-Butoxi-karbonil)-N2-(difenil-acetil)~N-
-Γ(4-metoxi-fenil)-metil]-lizin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N8-(terc-butoxi-karbonil)-N2-(difenil-acetil)-lizinből, 4-metoxi-benzil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 54 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 130-131 C° (acetonitril/dietil-éter).
IR-spektrum (CH2CI2) : 3430, 3310 cm-1 (NH) , 1710, 1665 crrr1 (C=O), 1510 cm’1 (amid-II)
b) (R, S) -N2- (Difenil-acetil) -N- Γ (4-metoxi-fenil) -metil] _ -lizin-amid-trifluor-acetát
Az 5e) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-lizin-amidból trifluor-ecetsavval való reagáltatással.
Kitermelés: az elméleti érték 87 %-a.
Színtelen kristályok, olvadáspont: 193 C° (etil-acetát).
• ·
- 156 IR-spektrum (KBr): 3280 cm’1 (NH). 1685, 1670, 1640 cm1 (C=O)
c) (R,S)-N6-(Amino-imino-metil)-N2-(difenil-acetil)-N-
-[(4-metoxi-fenil)-metil]-lizin-amid
Az 59c) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil] -lizin-amid-trifluor-acetátból és 3,5-dimetil-pirazol-1-karbonsav-amidínium-nitrátból.
Kitermelés: az elméleti érték 66 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 140-143 C°, és az Rf-értéke 0,62.
IR-spektrum (KBr): 1645 cm-1 (C=0) Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 502
62. példa:
(R)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N2-(fenil-acetát)-arginin-amid-acetát
a) (R)-N3-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil) -metil]-N2-(fenil-acetil)-ornitin-amid
Az 5f) példával analóg módon állítottuk elő (R) -N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amidból, fenil-ecetsavból és TBTU-ból
Kitermelés: az elméleti érték 61 %-a. Tisztítás nélkül vittük tovább.
b) (R)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N2-(fenil-acetil)-arqinin-amid-acetát
157
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(fenil-acetil)-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 76 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke 0,65.
IR-spektrum (KBr): 1650 cm'1 (C=O) Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ = 398
63. példa:
(R)-N2-Acetil-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-arqinin-amid-acetát
a) (R)-N2-Acetil-N2-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid
0,3 g (0,925 mmól) (R)-N^-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amidot feloldottunk 3 ml jégecetben, hozzáadtunk 3 ml (0,032 mól) ecetsavanhidridet, és 30 percen keresztül 50 C°-on melegítettük. Az illő komponensek ledesztillálása után visszamaradó terméket tisztítás nélkül vittük tovább.
b) (R)-N2-Acetil-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N2-acetil-N^-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil] -ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os
158 • · · · • · ·« · · · • · · · vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 65 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke 0,45.
IR-spektrum (KBr): 1655 cm-1 (C=0)
Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ = 322
64. példa:
N2-(Difenil-acetil) -N- [(1H-indol-5-il)-metil] -arginin-amid-acetát
a) N2 -[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-
-[(lH-indol-5-il)-metil]-ornitin-amid
Az 5d) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N2-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, (lH-indol-5-il)-metil-aminból [olvadáspont: 123-124 C°; (lH-indol-5-il)-karbonitrilből állítottuk elő Raney-nikkel katalizátorral, ammónia jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel] és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 62 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 203-204 C°.
IR-spektrum (KBr): 1640 cm'1 (C=O)
b) N2-(Difenil-acetil)-N-Γ(lH-indol-5-il)-metil]-arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N2-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(lH-indol-5-il)-metil]-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogéné• · «
- 159 zéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 54 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke 0,74.
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 797
65. példa:
(R)-Ν- Γ(4-Szulfamoil-fenil)-metil] -N2-(difenil-acetil) -arginin-amid
a) (R)-N3-ΓAmino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-szulfamoil-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
Az lb) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, 4-szulfamoil-benzil-aminból és izobutil-(klór-formiát)-ból. Kitermelés: az elméleti érték 30 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 162 C° (etanol).
IR-spektrum (KBr): 1685, 1645 cm-4 (C=0)
Tömegspektrum (ES): (M+H)+ = 582 (M+Na)+ = 604 (M+K)+ = 620
b) (R)-N-[(4-Szulfamoil-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arcrinin-amid
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N3-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-szulfamoil-fenil)-metil]-N2-(di fenil-acetil)-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
• · • «
- 160 Kitermelés: az elméleti érték 30 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,60.
IR-spektrum (KBr): 1630-1690 cm-1 (C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H) + = 537
6. példa:
N-([4-(N,N-Dimetil-karbamoil)-fenil]-metil·}-N2-(difenil-acetil) -arginin-amid-acetát
a) A- [Amino-(nitro-imino)-metil] -N-( f4 -(N,N-dimetil-karbamoil) -fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
Az 5d) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, 4 - (N,N-dimetil-karbamoil)-benzil-aminból és TBTU-ból. Kitermelés: az elméleti érték 36 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 192 C°.
IR-spektrum (KBr): 1680, 1640 cm'1 (C=O)
b) N~{Γ4-(N,N-Dimetil-karbamoil)-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil) -arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-{[4-(N,N-dimetil-karbamoil)-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 97 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,55.
IR-spektrum (KBr): 1660 cm'1 (C=O)
Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ = 529
- 161 67, példa:
(R)-N2-(Difenil-acetil)-N-{[4-(metoxi-karbonil)-fenil)-metil} -arqinin-amid-acetát
a) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-{ [4 - (metoxi-karbonil)-fenil]-metil}-ornitin-amid
2,1 g (5,08 mmól) (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin, 1,61 g (5,014 mmól) TBTU és
0,7 g (5,18 mmól) HOBt 50 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült elegyéhez keverés és külső jeges-vizes hűtés közben 2,6 ml (14,9 mmól) N,N-diizopropil-etil-amint és 1,1 g (5,45 mmól) 4 -(metoxi-karbonil)-benzil-amint [ezt 4-metoxi-karbonil)-benzonitrilből állítottuk elő palládium/csontszén katalizátor és metanolos sósavoldat tében végzett katalitikus hidrogénezéssel] adunk, jelenléengedj ük az elegyet szobahőmérsékletre felmelegedni, és ezen körül mények között egy órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután 500 ml vízhez hozzákeverjük, felülrétegezzük 200 ml terc-butil-metil-éterrel, és éjjelen át keverjük. A csapadékot szívatással szűrjük, vízzel alaposan kimossuk és levegőn megszárítjuk. A terméket melegen feloldjuk tetrahidrof urán/metanol 1:1 arányú elegyében, az oldatot leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Kapunk 2,1 g színtelen, kristályos terméket.
Kitermelés: az elméleti érték 73 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1724,3 cm1 (észter-C=O), 1639,4 cm 1 (amid-C=0) ··· · • · • ♦
162
b) (R)-N2-(Difenil-acetil)-N-{ [4-(metoxi-karbonil)-fenil] -metil}-arqinin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-{[4-(metoxi-karbonil) -fenil]-metil}-ornitin-amidból palládiumfekete katalizátor jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatbán végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 67 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,68.
IR-spektrum (CH2C12): 1720, 1665 cm’1 (C=0) Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ = 516
68. példa:
(R)-N2-(Difenil-acetil)-N- [ (4-piridil)-metil] -arqinin-amid-formiát
a) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-piridil)-metil]-ornitin-amid
Az lb) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5- [amino- (nitro-imino) -metil] -N2- (difenil-acetil) -ornitinbő.l, 4-piridil-metil-aminból és izobutil-klór-formiát)-ból. Kitermelés: az elméleti érték 70 %-a. Színtelen, kristályos anyag.
IR-spektrum (KBr): 1665, 1655, 1630, 1610 cm’1 (C=0, C=N)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 504 (M+Na)+
526 • · «
b) (R)-N2-(Difenil-acetil)-N-[(4-piridil)-metil]-arqinin-amid-formiát
A 14b) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N8-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-piridil)-metil]-ornitin-amidból ón-diklorid-víz (1/2)-vei 60 %-os vizes hangyasav-oldatban végrehajtott redukcióval.
Kitermelés: az elméleti érték 91 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-érték: 0,39.
IR-spektrum (KBr): 1650 cm“í (C=0)
Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ = 459
9. példa:
(R)-N-[(4-Amino-3,5-dibróm-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil) -arginin-amid-hidrogén-klorid
a) (R)-N- [ (4-Amino-3,5-dibróm-fenil) -metil]-N8- [amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(tere-butoxi-karbonil)-ornitin-amid
Az lb) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N8-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(terc-butoxi-karbonil)-ornitinből, 4-amino-3,5-dibróm-benzil-aminból és izobutil-(klór-formiát)-bői.
Kitermelés: az elméleti érték 80 %-a. Színtelen, amorf anyag.
IR-spektrum (KBr): 1700, 1660, 1625 cm-1 (C=O, C=N)
b) (R)-N-Γ(4-Amino-3,5-dibróm-fenil)-metil]-N^-[amino-
-(nitro-imino)-metil]-ornitin-amid-hidroqén-klorid • · · · · · • · · · · · · · • · · ♦ · · · ··· ♦ ··· ·· ··
- 164 A 36b) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N-[(4-amino-3,5-dibróm-fenil)-metil]-N5-[amino-(nitro-imino)-metil] -N2-(terc-butoxi-karbonil)-ornitin-amidból metanolos hidrogén-klorid-oldattal történt kezeléssel kvantitatív kitermeléssel .
Színtelen, amorf anyag, amelyet tisztítás nélkül vittünk a következő reakcióba.
c) (R)-[(4-Amino-3,5-dibróm-fenil)-metil]-N^~ramino-(nitro-imino) -metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
2,518 g (5 mmól) (R)-N-[(4-amino-3,5-dibróm-fenil)-metil] -N5- [ amino-(nitro-imino)-metil]-ornitin-amid-hidrogén-klorid és 2,8 ml (20,1 mmól) trietil-amin 80 ml tetrahidrofurán és 50 ml N,N-dimetil-formamid elegyével készült, jégbehűtött oldatához hozzácsepegtetjük 1,3 g (5,64 mmól) difenil-acetil-klorid és 20 ml tetrahidrofurán oldatát, és a hűtést megszüntetve 2 órán keresztül keverjük az elegyet 40-50 C° reakcióhőmérsékleten. A szokásos feldolgozást követően 2,3 g (kitermelés: az elméleti érték 68 %-a) színtelen, amorf anyagot kapunk.
d) (R)-N-[(4-Amino-3,5-dibróm-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid-hidrogén-klórid
A 14b) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N-[(4-amino-3,5-dibróm-fenil)-metil]-N5-[amino-(nitro-imino)-metil] -N2-(difenil-acetil)-ornitin-amidból ón-diklorid-víz (1/2)-vei 60 %-os vizes hangyasav-oldatban végzett reduk cióval .
165 • ·
Kitermelés: az elméleti érték 17 %-a. Színtelen kristályok, Rf-érték: 0,65.
IR-spektrum (KBr): 1645 cm-1 (C=0)
Tömegspektrum (El): (M+H)+ = 629/631/633 (Br2)
70. példa:
(R,S)- 3 - {4 -[(Amino-imino-metil)-amino]-fenil}-N2-(difenil-acetil) -N- Γ (4-metoxi-fenil) -metil] -alanin-amid-hidrocrén-klorid
a) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-3-(4-nitro-fenil)-alanin
Az la) példával analóg módon állítottuk elő difenil-acetil-kloridból és (R,S)-3 -(4-nitro-fenil)-alaninból nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében 100 %-os kitermeléssel. Színtelen, kristályos anyag, amelyet további tisztítás nélkül vittünk reakcióba.
b) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N-Γ(4-metoxi-fenil)-metil]-3-(4-nitro-fenil)-alanin-amid
Az 52c) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil)-3-(4-nitro-fenil)-alaninból, 4-metoxi-benzil-aminból és N,N'-karbonil-diimidazolból.
Kitermelés az elméleti érték 34 %-a. Színtelen, kristályos anyag, olvadáspont: 220-222 C°.
IR-spektrum (KBr): 3310 cm'1 (N-H), 1640 cm-1 (C=O) Tömegspektrum: M+ = 523
c) (R,S) -3 -(4-Amino-feni!)-N2- (difenil-acetil)-N-Γ(4-metoxi-fenil)-metil]-alanin-amid
166 • · · · • · · · · · · • · * 4 · · • ·«· ·« ««
A 25b) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-3-(4-nitro-fenil)-alanin-amidból palládium/csontszén katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 95 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 206-207 C°.
IR-spektrum (KBr): 3470, 3380, 3300 cm’1 (N-H, NH2), 1680,
1635 cm’1 (C=0)
Tömegspektrum: M+ = 493
d) (R,S)-3-(4-[(Amino-imino-metil)-amino]-fenil}-N2-(difenil-acetil) -N-Γ(4-metoxi-fenil)-metil]-alanin-amid-hidrogén-klorid
2,0 g (4,05 mmól) (R,S)-3-(4-amino-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-[ (4-metoxi-fenil)-metil]-alanin-amidot 50 ml metanol és 50 ml dioxán elegyében feloldunk és 4 ml IN vizes sósavoldattal elegyítjük. A kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott maradékot kétszer azeotróp desztillációnak vetjük alá toluollal abból a célból, hogy a víztől megszabadítsuk. Az így nyert hidrogén-kloridot fe.l_szuszpendáljuk 50 ml dioxánban és annyi metanolt adunk hozzá (mintegy 50 ml-t), hogy az anyag melegen (mintegy 60 C°-on) teljesen oldatba menjen. Hozzáadunk 0,42 g (10 mmól) ciánamidot, és 3 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ekkor további 1,0 g (23,8 mmól) ciánamidot adunk a elegyhez, és még 15 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet az oldószertől csökkentett • * nyomáson végzett desztillációval megszabadítjuk, a maradékot kevés vízben elszuszpendáljuk, majd a teljes oldódás el éréséig tetrahidrofuránnal elegyítjük. Az oldatot telítjük nátrium-kloriddal, a tetrahidrofurános fázist elválasztjuk, és csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk.
A maravégzett kromatográfiával tisztítjuk. Az eluens kezdetben metilén-diklorid/metanol 9:1 térfogatarányú elegye, pedig metilén-diklorid/metanol/tömény, vizes
8:2:0,3 térfogatarányú elegye. Kapunk 100 ezt ammónia-oldat mg színtelen, kristályos anyagot, olvadáspontja: 149-150 C° és Rf-értéke
0,77.
Kitermelés: az elméleti érték 4,3 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1660, 1640 cm’l (C=0)
Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ = 536
71. példa:
(R,S)-3- [4 -{ [(Ciano-imino)-metil] -amino}-fenil] -N2 -(difenil-acetil) -N-Γ(4-metoxi-fenil)-metil]-alanin-amid
10,0 g (20,25 mmól) (R,S)- 3 -(4-amino-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-alanin-amidot melegen feloldunk 50 ml metanol és 250 ml tetrahidrofurán elegyében. Hozzáadunk 4,0 g (40,77 mmól) etil-(N-ciano)-formimidátot, és az elegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó terméket szilikagélen (szemcsenagyság 200-500 μτα; mozgó fázis: metilén-diklorid/metanol 9:1 térfogatarányú elegye) kromatog168 ráfiéval tisztítjuk. Kapunk 6,6 g végterméket.
Kitermelés: az elméleti érték 60 %-a. Színtelen, kristályos anyag, Rf-értéke: 0,9.
IR-spektrum (KBr): 1685, 1665, 1645 cm’1 (C=0, C=N) Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 546
72. példa:
(R,S)-N2 -(Difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-3-Γ4-{[(metil-amino)-metilidén]-amino}-fenil]-alanin-amid
1,0 g (1,834 mmól) (R,S)-3-[4-{ [(ciano-imino)-metil]-amino}-fenil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil] -alanin-amidot feloldunk 20 ml N,N-dimetil-formamidban, hozzáadunk 1,7 ml (0,6 g = 18 mmól) 40 %-os vizes metil-amin-oldatot, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 napon keresztül. A reakcióelegyet bőséges mennyiségű vízzel elkeverjük, a kiváló szilárd anyagot szívatással szűrjük, és szilikagélen (szemcseméret: 200-250 μτη; mozgó fázis: metilén-diklorid/metanol 9:1 térfogatarányú elegye) végzett kromatográfiával tisztítjuk. Kapunk 25 mg végterméket színtelen kristályok formájában, melynek Rf-értéke : 0,9.
Kitermelés: az elméleti érték 2,5 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1690, 1660, 1640 cm’1 (C=0, C=N) Tömegspektrum (ESI) : (M+H) + = 535
73. példa:
(R)-N2-(Difenil-acetil)-N-Γ(2-tienil)-metil]-arginin-amid
-acetát
169 • · · · • ··· · · · • · · · ··· ·· »4
a) (R) -n5- [Amino- (nitro-imino) -metil] -N- |~ (2-tienil) -metil] -ornitin-amid
Először is Boc-Arg(NO2)-OH, tiofén-2-metil-amin és TBTU elegyét reagáltatjuk a 8a) példában ismertetett módon, és az így kapott (R)-N5- [amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(terc-butoxi-karbonil)-N-[(2-tienil)-metil]-ornitin-amidot tisztítás nélkül reagáltatjuk trifluor-ecetsavval a 23b) példában megadottak szerint. A kvantitatív kitermeléssel kapott nyersterméket tisztítás nélkül vittük tovább a következő reakciólépésbe.
b) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(2-tienil)-metil]-ornitin-amid
A 69c) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(2-tienil)-metil] -ornitin-amidból és difenil-acetil-kloridból.
Kitermelés: az elméleti érték 50 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 192 C° .
IR-spektrum (KBr): 3430, 3300 cm’l (NH), 1640 cm~l (C=O)
c) (R)-N2-(Difenil-acetil)-N- [(2-tienil)-metil] -arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-actil)-N-[(2-tienil)-metil]-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezés sel.
170
Kitermelés: az elméleti érték 12 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,72.
IR-spektrum (KBr): 1660 cm’1 (C=O) Tömegspektrum (El): (M+H)+ = 464
74. példa:
(R)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N2-(1-oxo-2-propil-pentil)-arginin-amid-acetát
a) (R) -N2- [Amino-(nitro-imino)-metill -N-[(4-hidroxi-fenil) -metil]-N2-(1-oxo-2-propil-pentil)-ornitin-amid
Az 5d) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amidból, 2-propil-pentánsavból és TBTU-ból azzal a különbséggel, hogy acetonitril helyett tetrahidrofuránt használtunk oldószerként.
Kitermelés: az elméleti érték 65 %-a. Színtelen, kristályos anyag, melyet tisztítás nélkül vittünk a következő reakciólépésbe.
b) (R)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metill-N2-(l-oxo-2-propil-pentil)-arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(l-oxo-2-propil-pentil)-ornitin-amidból palládiumfekete katalizátor jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 10 %-a. Színtelen, amorf
171 ··*· «>··· ·· «··· • · · · • ·*· · · C : ...· ·..· ·. · anyag, Rf-értéke: 0,7.
IR-spektrum )KBr): 1650 cm-1 (C=O) Tömegspektrum (El): (M+H)+ = 406 . példa:
(R,S)-N6-(Imino-metil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil) -metil]-lizin-amid-hidroqén-klorid
0,69 g (1,2 mmól) (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-lizin-amid-trifluor-acetátból, 40 ml acetonitrilből és 0,2 g (1,826 mmól) etil-formimidát-hidrogén-kloridból készült elegyet 3 napon keresztül keverünk szobahőmérsékleten. Az oldatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagélen (J.T. Baker, Kieselgel für Flash-Chromatographie, 30-60 μτη, mozgó fázis: etil-acetát/metanol/ecetsav 7:3:0,3 térfogatarányú elegye) végzett kromatográfiával tisztítjuk. Kapuk 0,15 g színtelen, amorf anyagot, Rf-értéke: 0,68. Kitermelés: az elméleti érték 24 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1640 cm1 (C=O)
76. példa:
(R,S)-3 -(3 -Γ(Amino-imino-metil)-amino]-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-Γ(4-metoxi-fenil)-metil]-alanin-amid-hidrogén-klorid
a) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-3-(3-nitro-fenil)-alanin
Az la) példával analóg módon állítottuk elő difenil-acetil-kloridból és (R,S)-3 -(3-nitro-fenil)-alanin-hidro- 172 -
gén-kloridból [olvadáspont: 251-252 C°; 3-nitro-benzil-kloridból állítottuk elő dietil-2-acetamido-2-(3-nitro-benzil)-malonáton keresztül (dietil-2-acetamido-malonát/nátrium-etilát), olvadáspont: 153-154 C°, melyet ecetsav és 6 M-os sósavoldat elegyével főzve kaptuk a kívánt terméket] nátrium-hidroxid jelenlétében.
Kitermelés: az elméleti érték 58 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 157-158 C°.
IR-spektrum (KBr): 1650, 1715, 1740 cm1 (C=O)
b) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-3-(3-nitro-fenil)-alanin-amid
Az lb) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-(difenil-acetil) -3-(3-nitro-fenil)-alaninból, 4-metoxi-benzil-aminból és izobutil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 93 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 220-222 C°.
IR-spektrum (KBr): 1676, 1637,5 cm’1 (C=0), 1352, 1527,5 cm’1 (NO2)
c) (R, S) - 3 -(3-Amino-fenil)-N2 -(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil) -metil]-alanin-amid
A 25b) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-3-(3-nitro-fenil)-alanin-amidból palládium/csontszén katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 82 %-a. Színtelen kristályok, • · olvadáspont: 184-185 C°.
IR-spektrum (KBr): 1641,3 cm-1 (C=O)
d) (R,S)-3 -{3 -Γ(Amino-imino-metil)-amino] -fenil}-N2 -(difenil-acetil) -N-Γ(4-metoxi-fenil)-metil]-alanin-amid-hidroqén-klorid-víz (1/2)
A 70d) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3-(3-amino-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil] -alanin-amidból és ciánamidból.
Kitermelés: az elméleti érték 84 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 127-128 C° (bomlás közben), és az Rf-érték 0,8. IR-spektrum (KBr): 1660,6 cm-4 (C=O)
Tömegspektrum (El): (M+H)+ = 536
77. példa:
(R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N-f(4-metoxi-fenil)-metil]-3-Γ3-{ [(metil-amino)-metilidén]-amino)-fenil] -alanin-amid
a) (R,S)-3 - [3-{ [ (Ciano-imino)-metil]-amino}-fenil] -N2-(difenil-acetil)-N-Γ(4-metoxi-fenil)-metil]-alanin-amid
A 71. példával analóg módon állítottuk elő (R, S)-3-(3_-amino-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N- [ (4-metoxi-fenil) -metil] -alanin-amidból és etil-(N-ciano)-formimidátból az elméletihez viszonyítva 86 %-os kitermeléssel. Színtelen, amorf anyag, amelyet tisztítás nélkül továbbvittünk a következő lépésbe.
b) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N-Γ(4-metoxi-fenil)-metil]-3-Γ3-{Γ(metil-amino)-metilidén]-amino}-fenil]-alanin-amid • · · ·
- 174
A 72. példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3-[3-{[(ciano-imino)-metil]-amino}-fenil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-alanin-amidból és metil-aminból.
Kitermelés: az elméleti érték 26 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,95
IR-spektrum (KBr): 1643,3 cm-1 (C=O)
Tömegspektrum: M+ = 534
78. példa:
(R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N5-(imino-metil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-ornitin-amid-hidrogén-klorid
a) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-Ν-Γ(4-metoxi-fenil)-metil]-N5-(benzil-oxi-karbonil)-ornitin-amid
Az 5d) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N3-(benzil-oxi-karbonil)-orinitinből és 4-metoxi-benzil-aminból TBTU jelenlétében kvantitatív kitermeléssel .
Színtelen kristályok, amelyeket tisztítás nélkül vittünk a következő reakciólépésbe.
b) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-Ν-Γ(4-metoxi-fenil)-metil]-ornitin-amid-acetát
A 27c) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-N5-(benzil-oxi-karbonil)-ornitin-amidból palládium/csontszén jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés az elméleti érték 75 %-a. Színtelen kristályok, • » · ·
- 175 olvadáspont: 141-143 C°.
IR-spektrum (KBr): 1649,0 cm-1 (C=0)
c) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N5-(imino-metil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-ornitin-amid-hidroqén-klorid
A 75. példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-ornitin-amid-acetátből és etil-formimidát-hidrogén-kloridból 4-metil-morfolin jelenlétében.
Kitermelés: az elméleti érték 20 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 145-147 C°, és az Rf-ér- teke 0,65.
IR-spektrum (KBr): 1714,6, 1652,9 cm'1 (C=N, C=O)
79. példa:
(R,S)-3-[3-(Amino-imino-metil)-fenil]-N2-(N,N-difenil-karbamoil)-N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metill-alanin-amid-hidrogén-klorid
a) Metil-(R,S)-3-(3-ciano-fenil)-alaninát-hidroqén-klorid
33,0 g (0,146 mól) 3 -(3-ciano-fenil)-alanin-hidrogén-klorid, 1 liter vízmentes metanol és 37,5 g (0,345 mól) klór-trimetil-szilán elegyét 3 napon keresztül kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradt anyagot felvettük 200 ml metilén-dikloridban, és alaposan kimostuk 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. Szárítás és a metilén-diklorid lepárlása után visszamaradt olajos terméket felvettük vízmentes etil-acetátban, és hidrogén-klorid dietil-éteres oldatával hidrogén176
-kloridjává átalakítottuk. Kaptunk 23,0 g színtelen, kristályos anyagot, olvadáspontja: 157-159 C°.
Kitermelés: az elméleti érték 65 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1733,9 cm-1 (észter-C=O), 2229,6 cm'1 (C=N)
b) (R, S)-2 -(3-ciano-fenil)-1-(metoxi-karbonil)-etil-izocianát
9,2 g (0,038 mól) metil-(R,S)-3 -(3-ciano-fenil)-alaninát-hidrogén-klorid, 150 ml vízmentes metilén-diklorid és 14,7 g (0,182 mól) vízmentes piridin elegyéhez keverés közben, 0 C° és +5 C° közötti reakcióhőmérsékleten hozzácsepegtetjük 30 ml (0,0585 mól) foszgén, 1,95 M-os toluolos oldatát. További két órán keresztül keverjük az elegyet 0 C°-on, majd a sószerű csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson beszűkítjük. A visszamaradó olajos anyagot feloldjuk 150 ml vízmentes metilén-dikloridban. Az oldat alikvot részét tisztítás nélkül visszük be a következő reakcióba.
c) Metil-(R,S)-3-(3-ciano-fenil)-Ν2-(N,N-difenil-karbamoil)-alaninát
Az előzőekben leírt (R,S)-2-(3-ciano-fenil)-1-(metoxi-karbonil)-etil-izocianát metilén-dikloridos oldatából 50 ml-t (0,0127 mól) elegyítünk 3,0 g (0,0177 mól) difenil-aminnal és 1,8 g (0,0147 mól) 4-dimetil-amino-piridinnel, és a kapott elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. További 50 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, és a szerves fázist
177 kétszer mossuk 50 ml 5 %-os vizes hidrogén-klorid-oldattal és egyszer vízzel, majd megszárítjuk magnézium-szulfáton, végül csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot (1,5 g, kitermelés: az elméleti érték 30 %-a) a további tisztítás nélkül továbbvittük a következő reakciólépésbe .
Tömegspektrum: M+ = 399
d) (R,S)- 3 -(3-Ciano-fenil)-N2 -(N,N-difenil-karbamoil) -alanin
5,78 g (0,0145 mól) metil-(R,S)-3 -(3-ciano-fenil)-N2(N,N-difenil-karbamoil)-alaninát 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát keverés közben hozzácsepegtetjük 2,5 g (0,60 mól) lítium-hidroxid-víz (1/1) 10 ml vízzel készült oldatához. Egy óra eltelte után a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A dietil-éteres fázist eldobjuk, a vizes fázist hígított sósav-oldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal kimerítően extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatból a szokásos feldolgozás után 5,4 g színtelen, lassan kristályosodó olajat kapunk, melyet további tisztítás nélkül visz_ünk be a következő reakciólépésbe.
Kitermelés: az elméleti érték 97 %-a.
IR-spektrum (KBr): 2229,6 cm-1 (C=N), 1733,9, 1672,2 cm1 (C=O)
e) (R,S)-3 -(3-Ciano-fenil)-N2-(N,N-difenil-karbamoil)-N-Γ(4 -hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid
178
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3-(3-ciano-fenil)-Ν2-(N,N-difenil-karbamoil)-alaninból, 4-hidroxi-benzil-aminból és TBTU-ból az elméletileg várható 53 %-ának megfelelő kitermeléssel.
Színtelen, amorf anyag, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel.
f) (R,S)-3 -Γ3-(Amino-imino-metil)-fenil]-Ν2-(Ν,N-difenil-
-karbamoil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid-hidroqén-klorid
3,9 g (7,95 mmól) (R,S)-3 -(3-ciano-fenil-N2-(N,N-difenil-karbamoil)-N- [(4-hidroxi-fenil)-metil] -alanin-amidot feloldunk 40 ml vízmentes hidrogén-kloriddal telített vízmentes etanolban, és szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk legfeljebb 30 C°-os fürdőhőmérsékletet alkalmazva. A maradékot felvesszük 30 ml vízmentes etanolban, és hozzáadunk 5 g (52 mmól) ammónium-karbonátot. További 24 órán keresztül szobahőmérsékleten végzett keverés után a nem oldódott részeket leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson az oldószertől megszabadítj_uk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot többször eldörzsöljük kevés vízzel és metanollal, végül pedig dietil-éterrel. Kapunk 2,1 g színtelen, amorf anyagot, Rf-értéke : 0,75.
Kitermelés: az elméleti érték 49 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1652,9 cm1 (C=0) • *
- 179 Tömegspektrum (ESI) : (M+H) + = 508
0. példa:
(R)-N-[(4-Amino-3,5-diklőr-fenil)-metil]-N2-(2-naftoil)-arginin-amid-acetát
a) (R)-N-[(4-Amino-3,5-diklőr-feni!)-metill -N5 -[amino-(nitro-imino) -metil)-N2-(2-naftoil)-ornitin-amid
A 38b) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N-[(4-amino-3,5-diklőr-fenil)-metil]-N5-[amino-(nitro-imino)-metil] -ornitin-amidból , 2-naftoesavból és TBTU-ból az elméletihez viszonyítva 59 %-os kitermeléssel.
Színtelen kristályok, olvadáspont: 232-133 C° (metanol). IR-spektrum (KBr): 1662,5, 1633,6 cm-1 (C=0)
b) (R)-N-[(4-Amino-3,5-diklőr-fenil)-metil]-N2-(2-naftoil)-arginin-amid-acetát
A 14b) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N5-[amino-(nitro-imino)-metil] -N2 -( 2 -naf toil ) -ornitin-amidból ón-diklorid-víz (1/2)-vei 60 %-os vizes hangyasav-oldatban végzett redukcióval. Kitermelés: az elméleti érték 62 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,65.
IR-spektrum (KBr): 1652,9 cm1 (C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 501/503/505 (Cl2)
A tömegspektrum és NMR-vizsgálatok szerint a terméket (R)-N-{[3,5-diklőr-4-(formi1-amino)-fenil]-metil}-N2-(2-naftil)-arginin-amid-acetát szennyezi.
• «
81. példa:
(R)-N2-(Difenil-acetil)-N-{Γ4-(N-metil-karbamoil)-fenil]-metil} -arqinin-amid-acetát
a) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-{[4-(N-metil-karbamoil)-fenil]-metil}-ornitin-amid
A 67a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, 4-(N-metil-karbamoil)-benzil-aminból [előállítása 4-ciano-N-metil-benzamid palládium/csontszén katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésével történt] és TBTU-ból az elméletihez képest 22 %-os kitermeléssel azzal az eltéréssel, hogy oldószerként acetonitrilt használtunk N,N-dimetil-formamid helyett.
Színtelen, amorf anyag, amelyet tisztítás nélkül vittünk be a következő reakciólépésbe.
b) (R)-N2-(Difenil-acetil)-N-{[4-(N-metil-karbamoil)-fenil]-metil}-arqinin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino) -metil] -N2- (difenil-acetil) -N-{ [4- (N-metil-_ -karbamoil)-fenil]-metil}-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 32 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,73.
IR-spektrum (KBr): 1652,9 cm'1 (C=O) Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 515
181
82. példa :
(R) -N- { [4-(N-Butil-karbamoil)-fenil] -metil)-N2-(difenil-acetil) -arginin-amid-acetát
a) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N-{[4-(N-butil-karbamoil)-fenil]-metil)-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
A 81a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N^- [amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, 4-(N-butil-karbamoil)-benzil-aminból és TBTU-ból az elméletihez viszonyítva 62 %-os kitermeléssel.
Színtelen kristályok, olvadáspont: 182 C° (bomlás közben). IR-spektrum (KBr): 3377,2, 3273,0 cm1 (NH), 1668,3, 1631,7 cm1 (C=O)
b) (R)-N-{ [4 -(N-Butil-karbamoil)-fenil]-metil)-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N^-[amino- (nitro-imino)-metil] -N-{ [4-(N-butil-karbamoil)-fenil] -metil)-N2 - (difenil-acetil)-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 45 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,80.
IR-spektrum (KBr): 1649 cm1 (C=O) Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 557
83. példa:
(R, S)-N5-(4,5-Dihidro-lH-imidazol-2-il)-N2-(difenil-acetil)-N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid
- 182 0,5 g (1,159 mmól) (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi- fenil) -metil] -ornitin-amid, 317,3 mg (1,3 mmól) 2-(metil-tio)-2-imidazolin-hidrogén-jodid, 0,43 ml (2,47 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin és 20 ml vízmentes etanol elegyét 5 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet ezt követően etil-acetát és bőséges mennyiségű víz között megoszlatjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, aktívszénnel kezeljük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Kromatográfiás tisztítás után [semleges alumínium-oxid, IV. aktivitás-fokozatú (ICN Biomedicals cég terméke); mozgó fázis: metilén-diklorid/metanol 9:1 térfogatarányú elegye] 50 mg színtelen, amorf anyagot kapunk. Kitermelés: az elméleti érték 6,3 %-a.
Tömegspektrum: M+ =499
84. példa:
(R) -N2- (Difenil-acetil) -N- [ (4-karboxi-fenil) -metil] -arcrinin-amid
a) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-karboxi-fenil)-metil]-ornitin-amid
A 79d) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-{[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-metil)-ornitin-amidból és lítium-hidroxid-víz (1/1)-bői azzal az eltéréssel, hogy oldószerként tetrahidrofurán helyett metanolt használtunk.
Kitermelés: az elméleti érték 17 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 157-158 C° (bomlás közben).
183
IR-spektrum (KBr): 1637,5 cm 1 (C=0)
b) (R)-N2-(Difenil-acetil)-N-Γ(4-karboxi-fenil)-metil]-arqinin-amid
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-karboxi-fenil ) -met il] -arginin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 58 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 164-165 C°.
IR-spektrum (KBr): 1652,9 cm’1 (C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 502 (M+Na)+ = 524
85. példa:
(R,S)-N2-(Difenil-acetil) -N- [ (4-hidroxi-fenil)-metil] -N5-(1H-imidazol-2-il)-ornitin-amid
1,0 g (2,317 mmól) (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil) -metil] -ornitin-amid, 1,9 g (5,685 mmól) N-[(2_,2-dietoxi)-etil]-S-metil-tiourónium-jodid, 1 ml (7,17 mmól) trietil-amin és 20 ml etanol elegyét 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ekkor metántiol szabadul fel. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot felvesszük 5 ml metanolban, hozzáadunk 5 ml tömény sósavoldatot, és egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a vizes
- 184 fázist egyszer extraháljuk 20 ml etil-acetáttal, majd vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk. 15 percig erősen keverjük, azután a keletkezett kristályokat szívatással szűrjük, és a szükséges mennyiségű dioxán/metanol 9:1 térfogatarányú elegyből átkristályosítjuk. Kapunk 430 mg színtelen kristályt, olvadáspont: 244-245 C° (bomlás közben).
Kitermelés: az elméleti érték 37 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1647,1 cm-1 (C=O)
Tömegspektrum: M+ = 497
86. példa:
(R,S)-3 - [3-(Amino-imino-metil)-fenil] -N2 -Γ(hexahidro-1H-azé pin-l-il)-karbonil] -N-[(4-hidroxi-fenil)-metil] -alanin-amid-hidrogén-klorid
a) Metil-(R,S)-3-(3-ciano-fenil)-N2- Γ(hexahidro-ΙΗ-azepin-1-il)-karbonil]-alaninát
A 79c) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-2-(3-ciano-fenil)-1-(metoxi-karbonil)-etil-izocianátból és hexametilén-iminből az elméletnek megfelelő 100 %-os kitermeléssel. Színtelen kristályok, olvadáspont: 111-112 C° (metilén-diklorid) .
IR-spektrum (KBr): 2227,5 cm1 (CN), 1743,5 cm-1 (észter-C=O), 1624,0 cm-1 (amid-C=O)
b) (R,S)-3-(3-Ciano-fenil)-N2-Γ(hexahidro-ΙΗ-azepin-1-il)-karbonil]-alanin
A 79d) példával analóg módon állítottuk elő metil-(R,S)• ·«*· ·<·· « ««*« • · ♦ f t t i »*'··· · • « · * · · · ··· * ··» ·· ··
- 185 -3-(3-ciano-fenil)-N2-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-karbonil]-alaninátból és lítium-hidroxid-víz (1/1)-bői az elméleti értékhez viszonyított 67 %-os kitermeléssel.
Színtelen kristályok, melyeket tisztítás nélkül vittünk tovább a következő reakciólépésbe.
c) (R,S)-3-(3-Ciano-feni!)-N2-Γ(hexahidro-lH-azepin-l-il)-karbonil]-N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3-(3-ciano-fenil)-N2-[(hexahidro-ΙΗ-azepin-1-il)-karbonil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-alaninból, 4-hidroxi-benzil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 64 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 155-157 C°.
IR-spektrum (KBr): 3294,2 cm-1 (NH), 2227,7 cm'1 (CN), 1664,5 cm’1 (amid-C=O)
d) (R,S)-3-[3-(Amino-imino-metil)-fenil]-N2-Γ(hexahidro-lH-azepin-l-il)-karbonil]-N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-
-amid-hidrogén-klorid
A 79f) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3-(3-ciano-fenil)-N2-[(hexahidro-ΙΗ-azepin-1-il)-karbonil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amidból, melyet először etanolos hidrogén-klorid-oldattal, majd pedig ammónium-karbonáttal kezeltünk .
Kitermelés: az elméleti érték 11 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 164-166 C°.
Tömegspektrum (ESI): (M+H) + = 438
• · • · • · • · *
- 186
87. példa :
(R)-N-[(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N2 -Γ(4-amino-3, 5-diklőr-fenil)-szulfonil]-arginin-amid
a) (R) -N-[(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-metil] -N2-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonill-N2-[amino-(nitro-imino)-metil]-ornitin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N2-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-N2-[amino-(nitro-imino)-metil]-ornitinből és 4-amino-3,5-diklór-benzil-aminból azzal a különbséggel, hogy trietil-amin helyett 4-metil-morfolint használtunk fel a reakcióban.
Kitermelés: az elméleti érték 67 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 186-188 C°.
IR-spektrum (KBr) : 1643,3, 1621,4 cm-1 (amid-C=O, NC>2) ,
1336,6, 1161,1 cm’1 (SO2-N)
b) (R) -N- [(4-Amino-3,5-diklór-fenil) -metil] -N2- [(4 -amino-
-3,5-diklór-fenil)-szulfonil]-arginin-amid
A 14b) példával analóg módon állítottuk elő (R) -N- [_(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N2-[(4-amino-3,5-diklór-fenil) -szulfonil]-N^-[amino-(nitro-imino)-metil]-ornitin-amidból ón-diklorid-víz (1/2)-vei 60 %-os vizes hangyasav-oldatban végzett redukcióval.
Kitermelés: az elméleti érték 67 %-a.
Színtelen kristályok, olvadáspont: 254-256 C° és az Rf-értéke
0,78.
IR-spektrum (KBr): 1672,2, 1625,9 cm’1 (C=O), 1342,4, 1137,9
187 cm 1 (SO2-N)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 570/572/574/576/578 (Cl4)
88. példa:
(R)-N- { [3 - { Γ1,2-Dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-l,2,4-triazol-4-ill-metil}-fenill-metil}-N2-(difenil-acetil·)-arginin-amid
a) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(terc-butoxi-karbonil)-N- { [3 -{ [1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-l,2,4-triazol-4-il]-metil}-fenil]-metil}-ornitin-amid
A 13a) példával analóg módon állítottuk elő Boc-D-Arg(N02)-OH-ból és 3-{[1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4-il]-metil}-benzil-aminból azzal az eltéréssel, hogy tetrahidrofurán helyett tetrahidrofurán és N,N-dimetil-formamid 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk oldószerként a reakcióban.
Kitermelés: az elméleti érték 28 %-a. Színtelen, amorf anyag. IR-spektrum (KBr): 1785 cm- (öttagú gyűrűben lévő C=0-csoport)
1725 cm’1 (észter-C=O)
1660, 1630 cm'1 (amid-C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 674 (M+Na)+ = 696 (M+K)+ = 712
b) (R)-N5- [Amino-(nitro-imino)-metil] -N- { [3 - { [1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4 -triazol-4-il] -metil}-fenil]-metil}-ornitin-amid
188
A 23b) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N2-[amino- (nitro-imino)-metill-N2-(tere-bútoxi-karbonil)-N-{ [3 -{ [1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4-il]-metil } -fenil] -metil} -ornitin-amidból trifluor-ecetsavval való kezeléssel azzal a különbséggel, hogy ammónia vizes oldata helyett nátrium-karbonát-oldatot használtunk fel a reakcióban. Kitermelés: az elméleti érték 80 %a.
Színtelen, amorf anyag, amelyet tisztítás nélkül vittünk be a következő reakciólépésbe.
c) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil] -N-{[3-{ [1,2-dihidro-
- 3,5(4H) -dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4 -triazol-4 -il] -metil}-fenill-metil}-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
A 69c) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N-{ [3 -{ [1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4-il]-metil}-fenil]-metil}-ornitin-amidból és difenil-acetil-kloridból azzal az eltéréssel, hogy oldószerként N,N-dimetil-formamid helyett tetrahidrofuránt, bázisként pedig trietil-amin helyett 4-metil-morfolint használtunk fel a reakció során.
Kitermelés: az elméleti érték 40 %-a. Színtelen, amorf anyag, amelyet tisztítás nélkül vittünk tovább.
IR-spektrum (KBr): 1785 cm'1 és 1725 cm'1 (triazolidin-dion)
1650 cm1 (amid-C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 768 (M+Na)+ = 790 (M+K)+ = 806
189
d) (R)-N-{ [3 - { [1,2-Dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-l,2,4-triazol-4-il]-metil}-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N-{[3-{[1,2-dihidro-3, 5 (4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-l,2,4-triazol-4-il]-metil}-fenil] -metil}-N2-(difenil-acetil )-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 48 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,78.
89. példa:
(R,S)-N-{ Γ3 -{ [1,2-Dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-l,2,4-triazol-4-il]-metil}-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil)-2-metil -arg inin -amid
a) Metil-(R,S)-2-(2-ciano-etil)-N2-(fenil-metilén)-alaninát
10,0 g (0,052 mól) metil-(R,S)-N2-(fenil-metilén)-alaninát [melyet benzaldehidből és metil-D,L-alaninátból állítottunk elő] 200 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk egymást követően 14 g ( 0,101 mól) kálium-karbonátot, 1,1 g (0,00483 mól) benzil-trietil-ammónium-kloridot és 3,3 g (0,05 mól) akrilnitrilt, és a kapott elegyet 4 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot megoszlatjuk víz és petroléter-etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegye között. A szerves fázist megszárítjuk, aktív szénnel kezeljük és bepároljuk. A visszamaradó színtelen
- 190 - • ···« ·*·· ·· ··»· • · · · · * » 4 4 4·· 4 9 • 4 4 4 4 *· •44 · ··· «4 4·
olajat (kitermelés: az elméleti érték 82 nélkül vittük a következő reakciólépésbe. %-a) tisztítás
IR-spektrum (CH2CI2) 1735 cm 1 (észter-C=O), 2240 cm’1 (CN)
Tömegspektrum: M+ = 244
b) Metil-(R,S)-2-(2-ciano-etil)-alaninát-hidrogén-klorid
10,0 g (0,041 mól) metil-(R,S)-2-(2-ciano-etil)-N2-(fenil -metilén)-alaninát, 25 ml metanol és 30 ml ΙΜ-os vizes sósavoldat elegyét szobahőmérsékleten keverjük egy órán keresztül. Ezután hozzáadunk 15 ml 4M-os vizes sósavoldatot, felülrétegezzük 100 ml dietil-éterrel és további 14 órán át keverjük. A dietil-éteres fázist még egyszer extraháljuk 20 ml ΙΜ-os vizes sósavoldattal, a vizes fázisokat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó viszkózus pépet felveszszük 50 ml metanolban, a metanolt ledesztilláljuk, és a műveletet még egyszer megismételjük. Kapunk 6,5 g (kitermelés: az elméleti érték 82 %-a) színtelen kristálytömeget, melyet tisztítás nélkül továbbviszünk a következő reakciólépésbe.
c) Metil-(R,S)-2-(2-ciano-etil)-N2-(difenil-acetil)-alaninát
A 69c) példával analóg módon állítottuk elő difenil-acetil -kloridból és metil-(R,S)-2-(2-ciano-etil)-alaninát-hidrogén-kloridból azzal az eltéréssel, hogy trietil-amin helyett 4-metil-morfolint, és az N,N-dimetil-formamid helyett oldószerként acetonitrilt használtunk fel a reakcióban.
Kitermelés: az elméleti érték 42 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 177-179 C°.
• ♦ ♦·· ··*· ·· ·♦·» • · · a » » • ·····« * a ·»*··· •·* « ··· *♦ a·
- 191 IR-spektrum (CH2C12): 2240 cm-1 (CN), 1740 cm’1 (észter-C=O),
1680 cm’1 (amid-C=O)
Tömegspektrum: M+ = 350
d) (R,S)-2-(2-Ciano-etil)-N2-(difenil-acetil)-alanin
A 79d) példával analóg módon állítottuk elő metil-(R,S)-2-(2-ciano-etil)-N2-(difenil-acetil)-alaninátból és lítium-hidroxid-víz (1/1)-bői.
Kitermelés: az elméleti érték 73 %-a.
Színtelen kristályok, olvadáspont: 167-169 C° (aceton).
IR-spektrum (KBr): 2250 cm-1 (CN), 1750, 1715 cm-1 (karbonsav-C=0), 1645 cm’1 (amid-C=O)
e) (R,S)-2 -(2-Ciano-etil)-N-{ [3 -{ Γ1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4-il1-metil)- feni11 -metil}-N2-
- (difenil-acetil)-alanin-amid
Az lb) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-2-(2-ciano-etil)-N2-(difenil-acetil)-alaninból, 3-{[1,2-dihidro-
- 3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4 -triazol-4-il]-metil}-benzil-aminból és izobutil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 48 %-a.
Színtelen, amorf anyag, amelyet tisztítás nélkül vittünk a következő reakciólépésbe.
IR-spektrum (KBr): 3440, 3270 cm-1 (NH, részben asszociált), 2250 cm-1 (CN), 1780 cm-1 és 1720 cm'1 (triazolin-dion-C=0), 1680 cm-4 (amid-C=0)
Tömegspektrum: M+ = 690 • »r
- 192 -
f) (R,S)-N-{ Γ3- { [Ί ,2-Dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-l,2,4-triazol-4-il]-metil)-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil)- 2-metil-ornitin-amid
0,69 g (1 mmól) (R,S)-2-(2-ciano-etil)-N-{ [3-{ [1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-l,2,4-triazol-4-il]-metil}-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil)-alanin-amidot feloldunk 10 ml tetrahidrofurán és 50 ml ammóniával telített metanol elegyében, hozzáadunk 0,6 g Raney-nikkel katalizátort, és 5 x 105 Pa nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük, amíg a hidrogén-felvétel befejeződik. A szokásos módon végrehajtott feldolgozás után 0,5 g (kitermelés: az elméleti érték 72 %-a) színtelen, amorf anyagot kapunk, amelyet tisztítás nélkül viszünk tovább a következő reakciólépésbe.
IR-spektrum (CH2CI2): 1680, 1630 cm'1 (amid-C=O)
Tömegspektrum: M+ = 694
g) (R,S)-N-{ Γ3-( [ 1,2-Dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-l,2,4-triazol-4-il]-metil}-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil)-2-metil-arginin-amid
A 42g) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N-{[3-{[1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4-il]-metil}-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil) -2-metil-ornitin-amidból és 3,5-dimetil-pirazol-l-karbonsav-amidínium-nitrátból.
Kitermelés: az elméleti érték 41 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,75.
IR-spektrum (KBr): 1685, 1630 cm’1 (amid-C=O) • · *·· · » · • · · · » · · »·· · ··♦ ·· · ·
- 193 Tömegspektrum (El): (M+H) + = 737
90. példa:
N5- [Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil) -N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N^-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, 4-hidroxi-benzil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 45 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 172-175 C° (aceton/dietiléter).
IR-spektrum (KBr): 3600 cm'1 (0-H), 1645 cm'1 (amid-C=O),
1550, 1275 cm'1 (N-NO2)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 519 (M+Na)+ = 541
91. példa:
N2-(Difenil-acetil)-N- [ (3-hidroxi-fenil)-metil] -arginin-amid-acetát
a) N^-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-
-[(3-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, 3-hidroxi-benzil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 38 %-a. Színtelen, amorf anyag. IR-spektrum (KBr): 1645 cm'1 (amid-C=O), 1550, 1275 cm'1 (N-NO2)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+
519
194 (Μ+ΝΗ4)+ = 536 (M+Na)+ = 541 (Μ+Κ)+ = 557
b) Ν2-(Difenil-acetil)-Ν-[(3-hidroxi-fenil)-metil]-arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N8-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(3-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 79 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,75
IR-spektrum (KBr): 1635-1670 cm'1 (C=0) Tömegspektrum (ESI): (M+H) + = 474
92. példa:
(R)-N-{ [3 -( [4,5-Dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenil-1H-imidazol-3-il]-metil}-fenil]-metil)-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid-acetát
a) 3 -Γ(3-Ciano-fenil)-metil] -4,5-dihidro-5,5-difenil- 1H-
-imidazol-2,4(3H)-dión
Az előállítás során 25,5 g (0,101 mól) 5,5-difenil-hidantoint reagáltatunk 21,15 g (0,108 mól) (3-bróm-metil)-benzonitrillel 12,0 g (0,107 mól) kálium-terc-butilát jelenlétében 200 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban. A szokásos módon végrehajtott feldolgozás után 34,0 g (kitermelés: az elméleti • ···· «··· ·· «V··
- 195 érték 92 %-a) színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja: 160-164 C°.
IR-spektrum (CH2C12): 3330 cm’1 (N-H), 2220 cm1 (CN),
1780, 1720 cm-1 (imidazolidin-dion-C=O)
Tömegspektrum: M+ = 367
b) 3 -{ [4,5-Dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenil-1H-imidazol-3 -il] -metil}-benzil-amin
A 89f) példával analóg módon állítottuk elő 3-[(3-ciano-fenil)-metil]-4,5-dihidro-5,5-difenil-1H-imidazol-2,4(3H)-diónból Raney-nikkellel, ammónia jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 100 %-a. Színtelen kristályok. IR-spektrum (CH2C12): 3430 cm-1 (NH), 1780, 1720 cm-1 (imidazol idin- dión- C=0)
Tömegspektrum: M+ = 371
c) (R)-N6- (Amino-(nitro-imino)-metil] -N2-(terc-butoxi-karbonil)-Ν-{ Γ3 -{ Γ4,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenil-1H-imidazol-3-il]-metil]-fenil]-metil}-ornitin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő Boc-D-Arg(NO2)-OH-ból, 3 -{ [4,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenil-1H-imidazol-3-il]-metil}-benzil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 65 %-a. Színtelen kristályok, melyet tisztítás nélkül vittünk a követ- kező reakciólépésbe.
• *··* *«·ν ·· «··· « · ··« · · · • · * · · · · •·· · »·· ·· ·
- 196 -
d) (R)-N^- [Amino- (nitro-imino)-metil]-N{ [3 - { Γ4,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenil-1H-imidazol-3-il]-metil}-fenil]-metil}-ornitin-amid-trifluor-acetát
Az 5e) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(terc-butoxi-karbonil)-N-{[3-{[4,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenil-1H-imidazol-3-il]-metil}-fenil]-metil}-ornitin-amidból trifluor-ecetsavval végzett reakcióval.
Kitermelés: az elméleti érték 100 %-a. Színtelen, amorf anyag, amelyet tisztítás nélkül vittünk a következő reakciólépésbe.
e) (R)-N2- [Amino-(nitro-imino)-metil] -N-{ [3-{ [4,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenil-1H-imidazol- 3-il]-metil}-fenil] -metil}-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
A 69c) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N-{ [3 -{ [4,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenil-1H-imidazol-3-il]-metil}-fenil] -metil}-ornitin-amid-trifluor-acetátból és difenil-acetil-kloridból.
Kitermelés: az elméleti érték 55 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 218-220 C° [diizopropil-éter/etilacetát 1:1 tér-
fogatarányú elegye]
IR-spektrum (KBr) : 3430, 3310, 3240 cm 1 (NH) ,
1770, 1710 cm1 (imidazolidin-dión-C=O)
1670 , 1660, 1615 cm 1 (C=O, C=N)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 767 (M-H)765
197
f) (R) -N - ( [3 - { [4 ,5 -Dihidro-2,4 (3H) -dioxo-5,5 -difen.il- 1H-imidazol-3-il] -metil}-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil)-arqinin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5- [amino- (nitro-imino)-metil]-N-{ [3-{ [4,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenil-lH-imidazol-3-il] -metil}-fenil] -metil}-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel. Kitermelés: az elméleti érték 93 %-a. Színtelen, amorf anyag. IR-spektrum (CH2CI2): 1770, 1715 cm1 (imidazolidin-dion-C=0)
1660 cm-1 (amid-C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 722
93. példa:
(R)-N2- (Difenil-acetil)-Ν-Γ(4-hidroxi-fenil) -metil] -arginin-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5- [amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel .
Kitermelés: az elméleti érték 81 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 223-225 C° (etil-acetát/metanol 98:2 térfogatarányú elegye). Rf-értéke: 0,73.
IR-spektrum (KBr): 1680, 1665 cm-1 (amid-C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 474
A bázis olvadáspontja: 152-154 C° (aceton).
- 198 94 . példa :
(R,S) -3 - (3-Ciano-fenil)-N-{ [3-{ [4,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo- 5,5-difenil-1H-imidazol-3-il]-metil}-fenill-metil)-N2-(difenil-acetil) -alanin-amid
a) (R,S)-N2 -(tec-Bútoxi-karbonil)-3 -(3-ciano-fenil)-alanin
Az 52b) példával analóg módon állítottuk elő 3-(3-ciano-fenil)-alanin-hidrogén-kloridból, di(terc-butil)-dikarbonátból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: az elméleti érték 28 %-a. Színtelen kristályok. IR-spektrum (CH2CI2): 3430 cm-1 (NH, részben asszociált), 2230 cm'1 (CN)
Tömegspektrum (ESI): (M-H) = 289
b) (R,S)-N2-(terc-Butoxi-karbonil)-3 -(3-ciano-fenil) -N-{ [3 -
-{ Γ4,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5 -difeni1-1H-imidazol-3 -il1-metil}-fenil]-metil}-alanin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(tere-butoxi-karbonil)-3 -(3-ciano-fenil)-alaninból, 3- [ (4,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenil-1H-imidazol-3-il-metil]-benzil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 49 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 185-187 C° (bomlás közben).
IR-spektrum (KBr): 2235 cm'1 (CN)
1781, 1725, 1715 cm’1 (észter-C=O, imidazolidin-dion-C=0)
1655 cm 1 (amid-C=0) * ·
- 199 -
c) (R,S)-3 -(3-Ciano-fenil)-N-{ [3 -{ [4 ,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenil-1H-imidazol-3 -i11 -metil}-fenil] -metil}-alanin-amid-trifluor-acetát
Az 5e) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2- (terc-butoxi-karbonil) -3 -(3-ciano-fenil) -N-{ [3 -{ [4,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenil-1H-imidazol-3 -il] -metil}-fenil]-metil }-alanin-amidból trifluor-ecetsavval történt kezeléssel. Kitermelés: az elméleti érték 100 %-a. Színtelen kristályok, amelyeket tisztítás nélkül továbbvittünk.
IR-spektrum (CH2C12): 2230 cm’1 (CN) , 1775, 1715 cm’1 (imidazol idin- dión- C=0)
1675 cm-1 (amid-C=0)
d) (R,S)- 3 -(3-Ciano-fenil)-N-{ Γ 3 -( [4,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo- 5 ,5-difenil-1H-imidazol-3-il] -metil}-fenil]-metil)-N2-(difenil-acetil) -alanin-amid
A 69c) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3-(3-ciano-fenil)-N-{ [3 -{ [4,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenil-1H-imidazol-3-il]-metil}-fenil] -metil}-alanin-amid-trifluor-acetátból és difenil-acetil-kloridból.
Kitermelés: az elméleti érték 45 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont 211-213 C° (etil-acetát).
IR-spektrum (KBr): 3290 cm’1 (NH), 2230 cm’1 (CN)
1770, 1715 cm-1 (imidazolidin-dion-C=0),
1645 cm-1 (amid-C=0)
Tömegspektrum: M+ = 737
200 . példa :
N2 -(Difenil-acetil)-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-arqinin-amid-acetát
a) N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-
-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-ornitin-amid
Az 5d) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N^-[amino- (nitro-imino)-metil] -N2-(difenil-acetil) -ornitinből, 2- (4-hidroxi-fenil)-etil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 44 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 144-145 C°.
IR-spektrum (KBr): 1645 cm-1 (amid-C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 533 (M+Na)+ = 555
b) N2-(Difenil-acetil)-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil] -arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N^-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[2-(4-hidroxi-fenil ) -etil] -ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 51 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,75
IR-spektrum (KBr): 1655 cm-1 (amid-C=0) Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 488 • · · · · · • ·’ *·· · · * ·
- 201 -
96. példa:
Ν2-(Difenil-acetil)-Ν-{ [4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-111 -metil} -arcfinin-amid-acetát
a) N5-[Amino-(nitro-imino)-metill -N2-(difenil-acetil)-N-( [4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4 -i1]-metil}-ornitin-amid
Az 5d) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5- [amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, 41 -hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-metil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 48 %-a. Színtelen, amorf anyag, amelyet tisztítás nélkül vittünk tovább a következő reakciólépésbe .
IR-spektrum (KBr): 1640 cm-1 (amid-C=O), 1575, 1265 cm1 (N-NO2), 1505 cm-1 (amid-II) Tömegspektrum (ESI) : (M-H) = 593 (M+Na)+ = 617
b) N2-(Difenil-acetil)-N-{ [4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-metil}-arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N2-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-{[4'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-4-il]-metil}-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 48 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,76.
IR-spektrum (KBr): 1655 cm-1 (amid-C=O), 1505 cm’l (amid-II) Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 550
202
97. példa:
N-{ Γ4-{ [1,2-Dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4 -triazol-4-il]-metil}-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid-acetát
a) N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N-{[4- {[1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4-il]-metil)-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
Az 5d) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, 4-{[1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4-il]-metil}-benzil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 28 %-a. Színtelen, amorf anyag, amelyet tisztítás nélkül vittünk be a következő reakciólépésbe .
IR-spektrum (KBr): 1755, 1725 cm'1 (triazolidin-dion-C=0)
1645 cm'1 (amid-C=O), 1505 cm'1 (amid-Il)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 768 (M+H)+ = 790
b) N-( Γ4- { [1,2-Dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4 -triazol-4-il]-metil}-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid- acet át
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N^-famino-(nitro-imino)-metil]-N-{[4- {[1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-l,2,4-triazol-4-il]-metil}-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil) -ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezés sel.
• · ·
- 203 -
Kitermelés: az elméleti érték 21 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,73.
IR-spektrum (KBr): 1780, 1730 cm'1 (triazolidin-dion-C=0),
1660 cm'1 (amid-C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 723
98. példa:
(R,S)-N5-Karbamoil-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)
-metill-ornitin-amid
Az 5d) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N^-karbamoil-N2-(difenil-acetil)-ornitinből [ez utóbbit az la) példának megfelelően difenil-acetil-kloridból és (R,S)-citrullinból szintetizáltuk] és 4-hidroxi-benzil-aminból, valamint TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 34 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 217-220 C° és az Rf-értéke: 0,89.
IR-spektrum (KBr): 1640 cm-1 (amid-C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 475 (M+Na)+ = 497 (M-H)- = 473
99. példa:
N2-(Difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-arginin-amid
-acetát
a) N^-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N
-[(4-metoxi-fenil)-metill-ornitin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[ami204 • · · · • · · · · · • · · · · • · · · · · · no-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, 4-metoxi-benzil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 37 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1635 cm'1 (amid-C=0), 1515 cm-1 (amid-II)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ =533 (M+Na)+ =555 (M+K)+ =571
b) N2-(Difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil] -arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 85 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,72.
IR-spektrum (KBr): 1660 cm'1 (amid-C=O)
Tömegspektrum (El): (M+H)+ = 488 (2M+H)+ = 975
100. példa:
N2-(Difenil-acetil)-N-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-arginin-amid-acetát
a) N5-TAmino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-ornitin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[ami• ···♦ *··· ·· ···· • · · · · · • ····· · · • · · · · · · ·· · · ··« ·· ··
- 205 no-(nitro-imino)-metil] -N2-(difenil-acetil) -ornitinből, (4-metoxi-fenil)-etil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 47 %-a. Színtelen kristályok.
Tisztítás nélkül továbbvittük a következő reakciólépésbe. IR-spektrum (KBr): 1670, 1655, 1630 cm-1 (C=O, C=N)
Tömegspektrum (El): (M+H)+ = 547 (M+Na)+ = 569
b) N2-(Difenil-acetil) -N- (2-(4-metoxi-fenil)-etil] -arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[2-(4-metoxi-fenil) -etil] -ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel .
Kitermelés: az elméleti érték 43 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,72.
IR-spektrum (KBr): 1655, 1630 cm1 (amid-C=O)
Tömegspektrum (El): (M+H)+ = 502
101. példa:
N2-(Difenil-acetil)-N-[(2-metoxi-fenil)-metil]-arpinin-amid-acetát
a) N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-
-[(2-metoxi-fenil)-metill-ornitin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, 2-me-
206 toxi-benzil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 29 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 182-185 C°.
Tömegspektrum (El): (M+H)+ = 533 (M+Na)+ = 555 (M+K)+ = 571
b) N2-(Difenil-acetil)-N-[(2-metoxi-fenil)-metil]-arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N2-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(2-metoxi-fenil)-metil]-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel .
Kitermelés: az elméleti érték 65 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,70.
IR-spektrum (KBr): 1650 cm-1 (amid-C=0) Tömegspektrum (El): (M+H)+ = 488.
102. példa:
N2-(Difenil-acetil)-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil] -arginin-amid-acetát
a) N2-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-ornitin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N2-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, (3-metoxi-fenil)-etil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 28 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 200-203 C° (etil-acetát).
IR-spektrum (KBr): 1670, 1655, 1635 cm1 (C=0, C=N) Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 547 (M+Na)+ = 569 (M+K)+ = 585
b) N2-(Difenil-acetil)-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etill-arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 63 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,76.
IR-spektrum (CH2C12): 1660 cm1 (amid-C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 502
103. példa:
Ν2 -[N2-(Difenil-acetil)-D-arqinil]-L-tirozin-amid
a) N2-{n5-ΓAmino-(nitro-imino)_metil]-N2-(difenil-acetil)-
-D-ornitil)-L-tirozin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, L-tirozin-amidból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 47 %-a. Színtelen, amorf anyag.
• « « ·
208
IR-spektrum (KBr): 1660 cm 1 (amid-C=O), 1515 cm'1 (amid-II)
b) N2 -[N2-(Difenil-acetil)-D-arginill-L-tirozin-amid
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N2-{n5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-D-ornitil}-L-tirozin-amidból palládiumfekete jelenlétében végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel 80 %-os vizes ecetsav-oldatban. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,70.
IR-spektrum (KBr): 1660 cm'1 (amid-C=O), 1515 cm-1 (amid-II) Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 531.
104. példa:
N2- (Difenil-acetil)-N-í(3-metoxi-fenil)-metil] -arginin-amid-acetát
a) N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-
-[(3-metoxi-fenil)-metil]-ornitin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, 3-metoxi-benzil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 55 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1670, 1655, 1635 cm1 (amid-C=0, C=N),
1495 cm-1 (amid-II)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 533 (M+Na)+ = 555
b) N2-(Difenil-acetil)-N-[3-metoxi-fenil)-metil]-arginin-amid-acetát • ·
- 209 Az le) példával analóg módon állítottuk elő N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(3-metoxi-fenil)-metil]-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel. Kitermelés: az elméleti érték 93 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,73.
IR-spektrum (CH2CI2): 1660 cm-1 (C=O), 1495 cm-1 (amid-II) Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ = 488
105. példa:
(R,S)-3-[4-(Amino-imino-metil)-fenil]-N2-(difenil-acetil)-N-Γ(4-metoxi-fenil)-metil]-alanin-amid-hidropén-klorid
a) (R,S)-3-(4-Ciano-fenil)-alanin-hidroqén-klorid
235 g (0,707 mól) dietil-2 - (acetamido) -2 - (4-ciano-benzil)-malonát [olvadáspont: 163-165 C°; dietil-2-acetamido-malonátból és 4 -(bróm-metil)-benzonitrilből nátrium-etilát jelenlétében állítottuk elő], 1,28 liter (3,84 mól) 3M-os vizes sósavoldat és 0,64 liter jégecet elegyét visszafolyató hűtő alatt forraltuk 7 órán keresztül. Az elegyet lehűtöttük +5 C°-ra, a kivált csapadékot szívatással szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot erőteljesen mostuk izopropil-alkohollal, majd csökkentett nyomáson megszárítottuk. Kaptunk 92,9 g (kitermelés: az elméleti érték 58 %-a) színtelen kristályos anyagot, amelynek olvadáspontja: 219 C° volt (bomlás közben).
b) (R,S)-3-(4-Ciano-fenil)-N-2-(difenil-acetil)-alanin
Az la) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3-(4• ·
- 210 -ciano-fenil)-alanin-hidrogén-kloridból és difenil-acetil-kloridból vizes nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében.
Kitermelés: az elméleti érték 82 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 110 C° (bomlás közben).
IR-spektrum (CH2CI2) : 2225 crrt- (CN) , 1655 cm-1 (amid-C=0)
c) (R,S)-3 -(4-Ciano-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-Γ(4-metoxi-fenil)-metil]-alanin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3-(4-ciano-fenil)-N2-(difenil-acetil)-alaninból, 4-metoxi-benzil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 61 %-a. Színtelen kristályok,
olvadáspont: 213-215 C° (izopropil-alkohol).
IR-spektrum (KBr): 1645 cm- 1 (amid-C=0) ; 2230 cm’1 (CN);
3270 cm-1 (N-H); 2840 cm-1 (OCH3);
1515 cm’ I (amid-II)
Tömegspektrum (ESI) 1 : M+ = 503
d) (R,S)-3 - Γ4-(Amino-imino-metil)-fenil] -N2-(difenil-acetil) -N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-alanin-amid-hidrogén-klorid
A 79f) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3-(4-ciano-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-alanin-amidból hidrogén-kloriddal etanol helyett metanol alkalmazásával, majd később ammónium-karbonáttal való reagáltatással.
Kitermelés: az elméleti érték 82 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 161-166 C°, és az Rf-értéke: 0,77.
···· *··· ·· ···· « · · · 9 · » «·<·· · * · · · · · · «·« · ··· ·· · ♦
- 211 IR-spektrum (KBr): 1665, 1645 cm’1 (C=0, C=N)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 521
106. példa:
(R,S)-3-Γ4-(Amino-imino-metil)-fenil] -N2-(difenil-acetil)-N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid-hidrogén-klorid
a) (R,S)-3-(4-Ciano-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil) -metil]-alanin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3-(4-ciano-fenil)-N2-(difenil-acetil)-alaninból, 4-hidroxi-benzil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 58 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 190-194 C° (bomlás közben).
IR-spektrum (KBr): 2230 cm’- (CN); 1645 cm-1 (amid-C=O);
1515 cm’1 (amid-II)
Tömegspektrum: M+ = 489
b) (R,S)-3-[4-(Amino-imino-metil)-fenil]-N2-(difenil-acetil) -N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid-hidroqén-klorid
A 105d) példával analóg módon állítottuk elő (R, S) -3-_(4-ciano-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amidból hidrogén-kloriddal, majd ezt követően ammónium-karbonáttal történt kezeléssel.
Kitermelés: az elméleti érték 67 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 136 C° (bomlás közben), és az Rf-értéke: 0,78. IR-spektrum (KBr): 1655 cm’1 (amid-C=O); 1515 cm’1 (amid-II)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+
507 .
• · · ·> V · • ·····» · • · · « · · · ·«· 4 ·*· 44 · ·
- 212 -
107. Példa:
(R,S)-3 -(3-Ciano-fenil)-N2 -(difenil-acetil)-Ν- Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid
a) (R,S)-3-(3-Ciano-fenil)-alanin-hidroqén-klorid
A 105a) példával analóg módon állítottuk elő dietil-2-acetamido-2-[(3-ciano-fenil)-metil] -malonátból (olvadáspont: 139-141 C°) sósavoldattal és jégecettel.
Kitermelés: az elméleti érték 69 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 206 C° (bomlás közben).
b) (R,S)-3 -(3-Ciano-fenil)-N2-(difenil-acetil)-alanin
Az la) példávan analóg módon állítottuk elő (R, S) -3-(3-ciano-fenil)-alanin-hidrogén-kloridból difenil-acetil-kloriddal vizes nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében.
Kitermelés: az elméleti érték 58 %-a.
Színtelen kristályok, olvadáspont: 145-147 C° (etil-acetát).
IR-spektrum (KBr): 3380 cm’1 (N-H); 2230 cm’1 (CN); 1725 cm-1 (karbonsav-C=0); 1665 cm-1 (amid-C=O); 1515 cm1 (amid-II)
c) (R,S)-3 -(3-Ciano-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-([(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3-(3-ciano-fenil)-N3-(difenil-acetil)-alaninból, 4-hidroxi-benzil-aminból és TBTU-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 58 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 115-118 C° (bomlás közben) (izopropil-alkohol),
213 • « ··· · · ♦ • · · · · · · ··· 4 ·»· ·· « és az Rf-értéke: 0,96.
IR-spektrum (KBr): 2230 cm'1 (CN), 1645 cm-1 (amid-C=O)
Tömegspektrum: M+ = 489
108. példa:
(R)-N,N-Dietil-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid-acetát
a) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N,N-dietil-N2-(difenil-acetil) -ornitin-amid
Az lb) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5- [amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből, N,N-dietil-aminból és izobutil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: az elméleti érték 37 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 141-144 C° (etil-acetát/izopropil-alkohol 1:1 térfogatarányú elegye).
IR-spektrum (CH2CI2): 1635, 1660 cm-1 (amid-C=0)
Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ =469 (M+Na)+ =491 (M+K) + =507 (M+NH4)+ =486
b) (R)-N,N-Dietil-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5- [amino- (nitro-imino)-metil]-N,N-dietil-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 64 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,63.
V··· ·*·« ·· «··· ·· * · · · · ·<4 · · 4 • · ♦ · · · · ··· · ··» ·· ·
- 214 IR-spektrum (KBr): 1680, 1620 cm’1 (amid-C=O) Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 424
109. példa:
(R)-N2-(Difenil-acetil)-N-{Γ4-{ΓΝ1- (2,2-difenil)-éti11-ureido}-fenil]-metil)-arqinin-amid-acetát
a) (R)-Ν5-ΓAmino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-Ν-{ Γ 4 -{ ΓΝ'- (2,2-difenil)-etil] -ureido)-fenil] -metil)-ornitin-amid
A 13a) példával analóg módon állítottuk elő (azzal az eltéréssel, hogy oldószerként tetrahidrofurán helyett metiléndikloridot használtunk, és nem használtunk trietil-amint) 4- [N'-(2,2-difenil)-etil] -ureido-benzil-aminból [olvadáspontj a: 161-163 C° ; előállítása: 4-ciano-fenil-izocianátot és 2,2-difenil-etil-amint reagáltatva kaptuk az N-(4-ciano-fenil)-N1 -(2,2-difenil-etil)-karbamidot, olvadáspontja: 235-237 C°; ezt a vegyületet katalitikusán redukáltuk Raney-nikkel és ammónia jelenlétében], (R)-N6-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitinből DCC és HOBt felhasználásával. Kitermelés: az elméleti érték 48 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 274-276 C° (izopropil-alkohol).
IR-spektrum (KBr): 1640 cm*1 (karboxamid-C=0) Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 741 (M+Na)+ = 763 (M-H) =739
b) (R)-N2-(Difenil-acetil)-N-{[4-{ΓΝ'-(2,2-difenil-etil]-ureido)-fenil]-metil)-arqinin-amid-acetát • · ·
- 215 - .:. : ...· ·..· ·..·
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N- { [4- { [Ν' -(2,2-difenil)-etil]-ureido}-fenil]-metil}-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 90 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 125-128 C° és az Rf-értéke: 0,80.
IR-spektrum (KBr): 1655 cm-1 (C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 696 (2M+H)+ = 1391
110. példa:
(R) -N-(Difenil-metil) -N2- [ (4-metoxi-fenil)-acetil] -arginin-amid-acetát
a) (R)-N8-[Amino-(nitro-imino)-metil] -N2-(terc-butoxi-karbonil)-N-(difenil-metil)-ornitin-amid
Az 5d) példával analóg módon állítottuk elő (azzal az eltéréssel, hogy oldószerként acetonitril helyett metilén-dikloridot alkalmaztunk) Boc-D-Arg(NO2)-OH, 1,1-difenil-metil-amin és TBTU reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 83 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 125-127 C° (etil-acetát/bisz[2-propil]-éter 1:9 térfogatarányú, elegye) .
b) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N-(difenil-metil)-ornitin-amid-trifluor-acetát
Az 5e) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[ami no-(nitro-imino)-metil] -N2-(t erc-butoxi-karbonil)-N-(difenil-metil)-ornitin-amidból trifluor-ecetsavas kezeléssel. Kitermelés: az elméleti érték 95 %-a.
Színtelen kristályok, olvadáspont: 130-133 C°.
c) (R)-N2- [Amino-(nitro-imino)-metil] -N-(difenil-metil)-N2-
-[(4-metoxi-fenil)-acetil]-ornitin-amid
A 110a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N-(difenil-metil)-ornitin-amid-trifluor-acetát, 4-metoxi-fenil-ecetsav és TBTU reagáltatásával. Kitermelés: az elméleti érték 47 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 185-187 C° (metanol).
IR-spektrum (KBr): 1675, 1655, 1630 cm-1 (C=0, C=N); 1515 cm-1 (amid-II)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 533, (M+Na)+ = 555
d) (R)-N-(Difenil-metil)-N2-[(4-metoxi-fenil)-acetil]-arqinin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N2-[amino- (nitro-imino)-metil]-N-(difenil-metil)-N2-[(4-metoxi-fenil ) -acetil] -ornitin amid palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végrehajtott katalitikus hidrogénezésével.
Színtelen kristályok, olvadáspont: 150-160 C° (bomlás közben). Az Rf-értéke: 0,71.
IR-spektrum (CH2CI2): 1660 cm-1 (amid-C=O), 1515 cm-1 (amid-II)
217
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 488
111. példa:
(R)-N-(Difenil-metil)-N2-(fenil-acetil)-arginin-amid-acetát
a) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil] -N-(difenil-metil)-N2-(fenil-acetil)-ornitin-amid
A 110a) példával analóg módon állítottuk elő fenil-ecetsav, (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil] -N-(difenil-metil)-ornitin-amid-trifluor-acetát és TBTU reagáltatásával.
Kitermelés: az elméleti érték 45 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 207-209 C° (metanol).
IR-spektrum (KBr): 1640 cm'1 (amid-C=O), 3430, 3290 cm'1 (NH)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 503 (M+Na)+ = 525 (M+K) + = 541
b) (R)-N-(Difenil-metil)-N2-(fenil-acetil)-arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N^-[amino- (nitro-imino) -metil] -N- (difenil-metil) -N2- (fenil-acetil)_-ornitin-amid palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végrehajtott katalitikus hidrogénezésével. Színtelen kristályok, olvadáspont: 150-160 C° (bomlás közben). Az Rf-értéke: 0,71.
IR-spektrum (KBr): 1645 cm'1 (C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 458
218
112. példa :
(R)-N-(Difenil-metil)-N2-[(4-hidroxi-fenil)-acetil] -arginin-amid-acetát
a) (R)-N2-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N-(difenil-metil)-N2-[(4-hidroxi-fenil)-acetil]-ornitin-amid
A 110a) példával analóg módon állítottuk elő (4-hidroxi-fenil)-ecetsavból, (R)-N2-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-(difenil-metil) -ornitin-amid-trifluor-acetátból TBTU jelenlétében végzett reakcióval.
Kitermelés: az elméleti érték 48 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 253-255 C° (metanol).
IR-spektrum (KBr): 1675, 1635, 1615 cm'1 (C=0, C=N),
1515 cm'1 (amid-II)
Tömegspektrum (ESI): (M+Na)+ = 541 (M+K)+ = 557
b) (R)-N-(Difenil-metil)-N2-[(4-hidroxi-fenil)-acetil]-
-arqinin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N2-[amino- (nitro-imino)-metil]-N-(difenil-metil)-N2-[(4-hidroxi-fenil)-acetil]-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel .
Kitermelés: az elméleti érték 75 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 150-160 C° (bomlás közben), és az Rf-értéke:
0,72.
IR-spektrum (KBr): 1650 cm'1 (amid-C=0), 1515 cm'1 (amid-II) • ·
219
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 474
113. példa:
N2-(Difenil-acetil)-N-[4-(4-metoxi-fenil)-butill -arginin-amid-acetát
a) ΓAmino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[4-(4-metoxi-fenil)-butil]-ornitin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R) -N^- [amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin, 4-(4-metoxi-fenil)-butil-amin és TBTU reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 34 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 161-164 C° (metanol).
IR-spektrum (KBr): 1670, 1655, 1635 cm’1 (C=O, C=N),
1515 cm-1 (amid-II)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 575 (M+Na)+ = 597 (M+K)+ = 613
b) N2-(Difenil-acetil)-N-[4-(4-metoxi-fenil)-butil] -arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[4-(4-metoxi-fenil)-butil]-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,74.
IR-spektrum )CH2C12): 1660 cm-1 (amid-C=0)
220
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 530
114. példa:
(R,S)-3-Γ3-(Amino-imino-metil)-fenil]-N2-(difenil-acetil)-N- r4-metoxi-fenil) -metil] -alanin-amid-hidrog-én-klorid
a) (R,S)-3-(3-Ciano-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-(4-(metoxi-fenil)-metil]-alanin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3-(3-ciano-fenil)-N2-(difenil-acetil)-alanin, 4-metoxi-benzil-amin és TBTU reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 46 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 208-210 C° (izopropil-alkohol).
IR-spektrum (KBr): 3270 cm-1 (NH), 2830 cm-1 (CN),
1675, 1655, 1640 cm’1 (C=O, C=N) Tömegspektrum (ESI): M+ = 503
b) (R,S)-3 -Γ3 -(Amino-imino-metil)-fenil]-N2-(difenil-acetil) -N- Γ (4-metoxi-fenil) -metil] -alanin-amid-hidrocrén-klorid
A 105d) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3-(3-ciano-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metilj -alanin-amidból hidrogén-kloriddal, majd ezt követően ammónium-karbonáttal történt reagáltatással.
Kitermelés: az elméleti érték 98 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,78.
IR-spektrum (KBr): 1655 cm-1 (C=O)
Tömegspektrum (ESI): M+ = 521
221
115. példa :
(R,S)-3- [3-(Amino-imino-metil)-fenil] -N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid-hidrogén-klorid
a) (R,S)-3-(3-Ciano-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3-(3-ciano-fenil)-N2-(difenil-acetil)-alanin, 4-hidroxi-benzil-amin és TBTU reagáltatásával.
Kitermelés: az elméleti érték 58 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 115-118 C° (bomlás közben) (izopropil-alkohol) IR-spektrum (KBr): 2230 cm-1 (CN), 1645 cm1 (amid-C=O),
1520 cm1 (amid-II)
Tömegspektrum: MN+ = 489
b) (R,S)-3 -[3-(Amino-imino-metil)-fenil]-N2-(difenil-acetil) -N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid-hidroqén-klorid
A 105d) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3-(3-ciano-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil-alanin-amidból először hidrogén-kloriddal, majd azt követően ammónium-karbonáttal történt reagáltatással. Kitermelés: az elméleti érték 97 %-a.
Színtelen kritályok, olvadáspont: 205 C° (bomlás közben) [etanol/bisz-(2-propil)-éter 1:9 térfogatarányú elegye]. IR-spektrum (KBr): 1655 cm1 (C=0), 1518 cm-1 (amid-II)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 507
222
116. példa :
(R, S)-3 - [3 -(Amino-imino-metil)-fenil]-N2 -(difenil-acetil)-N-( [3-{ Γ1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-l,2,4-triazol-4-il]-metil)-fenil]-metil}-alanin-amid-hidrogén-klorid
a) (R,S)-N2-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(3-ciano-fenil)-N-{[3-
- { Γ1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4il]-metil}-fenil]-metil}-alanin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(tere-bútoxi-karbonil)-3 -(3-ciano-fenil)-alanin, 3 -{ [1,2-dihidro -3 , 5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-l,2,4-triazol-4-il] -metil}-benzil-amin és TBTU reagáltatásával.
Kitermelés: az elméleti érték 7 0 %-a. Színtelen kristályok
olvadáspont: 148-151 C° (metanol).
IR-spektrum ( CH2C12): 3430 cm’1 (NH) , 2230 cm’1 (CN)
1780 cm'1, 1730 cm 1 (triazolidin-
-dion-C=0)
1685 cm’1 (amid- C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ 645, (m+nh4)+ = 662,
(M+Na)+ = 667, (M+K) + = 683,
(2M+H)+ = 1289, (M-H)- = 643
b) (R,S)-3 -(Ciano-fenil-Ν-{ Γ 3 -{Γ1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4-il]-metil}-fenil]-metil}-alanin-amid- trifluor-acetát
Az 5e) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2- (tere-bútoxi-karbonil)-3 -(3-ciano-fenil) -N-{ [3 -{ [1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4-il] -metil}-fe223 nil]-metil}-alanin-amid trifluor-ecetsavval történt kezelésével, kvantitatív kitermeléssel.
IR-spektrum (CH2CI2): 2230 cm-1 (CN), 1780, 1725 cm'1 (triazolidin-dion-C=0) ,
1685 cml (amid-C=0)
Tömegspektrum: M+ = 544
c) (R, S)-3 -(3-Ciano-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-( [3 -{ Γ1,2 -dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4 -triazol-4-il]-metil}-fenil]-metil}-alanin-amid
A 69c) példával analóg módon állítottuk elő (azzal az eltéréssel, hogy oldószerként kizárólag N,N-dimetil-formamidot használtunk) (R,S) -3 -(3-ciano-fenil) -N-{ [3 -{ [1,2-dihidro-3,5 (4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4-il]-metil}-fenil]metil}-alanin-amid-trifluor-acetátból és difenil-acetil-kloridból.
Kitermelés: az elméleti érték 78 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 186-190 C° (etil-acetát/diizopropil-éter 1:1 térfogatarányú elegye).
IR-spektrum (CH2C12): 3420 cm-1 (NH) , 2230 cm’1 (CN)
1780, , 1725 cm-1 (triazolidin-dion-C=0)
1675 cm'l (amid- C=O)
Tömegspektrum: M+ = 738
d) (R,S)-3 -[3 -(Amino-imino-metil)-fenil]-N2-(difenil-acetil) -N-{ Γ 3 -{ Γ1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4 -triazol-4-il]-metil}-fenil]-metil}-alanin-amid-hidrogén
-klorid
• · • » « • » · · ·♦ · ·
- 224 A 105d) példával analóg módin állítottuk elő (R,S)-3-(3-ciano-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-{[3-{[1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-l,2,4 -triazol-4il]-metil}-fenil]-metil}-alanin-amid először hidrogén-kloriddal, majd ezután ammónium-karbonáttal történő reagáltatásával.
Kitermelés: az elméleti érték 98 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 225 C° (bomlás közben), az Rf-értéke: 0,85. IR-spektrum (CH2C12): 1780, 1725 cm-1 (triazolidin-dion-C=0)
1675 cm-1 (amidínium, amid-C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M=H)+ = 756
117. példa:
(R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2{íbisz-(4-bróm-fenil)]-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid
0,9 g (2,775 mmól) (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához először 0,8 g (7,55 mmól) nátrium-karbonátot adunk 10 ml vízben oldva, majd az elegyhez hozzácsepegtetjük 1,259 g (3,32 mmól) [bisz-(4-bróm-fenil)]-acetil-klorid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és 30 C° reakcióhőmérsékleten 60 percig keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízben felvesszük és ecetsavval gyengén megsavanyítjuk. Az elegyet etil-acetáttal kimerítően extraháljuk, az egyesített etil-acetátos extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen (Baker, Kieselgel für die Flash-Chromatographie, 30-60 μπι} oszlopkromatográfiásan tisztítjuk; mozgó fázisként etil-acetátot használunk. Kapunk 1,0 g
225 színtelen, kristályos anyagot, amelynek olvadáspontja 163-167 C° (aceton/dietil-éter), és Rf-értéke 0,96.
Kitermelés: az elméleti érték 53 %-a. IR-spektrum (KBr): 1660, 1630 cm-1 (amid-C=0)
Tömegspektrum (El): (M-H) = 673/675/677 (Br2)
118. példa:
(R)-N2-{ ÍBisz-(4-bróm-fenil) 1 -acetil}-N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil] -arcrinin-amid-formiát
A 14b) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-{[bisz-(4-bróm-fenil)]-acetil}-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid ón-diklorid-víz (1/2)-vel 60 %-os vizes hangyasav-oldatban végrehajtott redukcióval .
Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,80. IR-spektrum (KBr) : 1655 cm-·'- (C=O)
Tömegspektrum (ESI): 630/632/634 (Br2)
119. példa:
(R,S)-3 -{ [(Amino-imino-metil)-aminol -metil}-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-alanin-amid-hidroqén-klorid
a) Metil-(R,S)-N2-(difenil-acetil)-szerinát
Az la) példával analóg módon állítottuk elő (azzal az eltéréssel, hogy nátrium-hidroxid helyett nátrium-karbonátot használtunk fel a reakcióban) difenil-acetil-kloridból és metil- szerinát -hidrogén -kloridból .
Kitermelés: az elméleti érték 85 %-a. Színtelen kristályok, ♦ ·<·
- 226 olvadáspont: 156-158 C°.
IR-spektrum (KBr): 1745 cm-1 (észter-C=O), 1655 cm1 (amid-C=0), 2850 cm1 (OCH3)
b) Metil-(R,S)-N2-(difenil-acetil)-0-(metil-szulfonil)-szerinát
12,11 g (0,0386 mól) metil-(R,S)-N2-(difenil-acetil)-szerinát, 3,32 ml (0,0429 mól) metánszulfonil-klorid és 250 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez 6,0 ml (0,043 mól) trietil-amin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük; ennek során vigyázunk arra, hogy a reakció hőmérséklete ne haladja meg a +40 C°-ot. Ezt követően az elegyet egy órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd leszűrjük az elegyet, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizoropil-éterrel eldörzsöljük, amíg az kristályos lesz, és még egyszer átkristályosítjuk forró etil-acetát/diizopropil-éter 3:7 térfogatarányú elegyéből. Olvadáspont: 117-119 C°.
Kitermelés: az elméleti érték 79 %-a, azaz 11,87 g.
c) Metil-(R,S)-3-ciano-N2-(difenil-acetil)-alaninát
1,191 g (0,039 mól) nátrium-cianid 150 ml dimetil-szülfoxiddal nyert oldatához részletekben hozzáadunk 15,5 g (0,0396 mól) metil-(R,S)-N2-(difenil-acetil)-O-metánszulfonil-szerinátot, és 60 C°-on melegítjük 90 percen keresztül. A reakcióelegyet lehűlés után 1 liter vízzel elkeverjük, majd az elegyet összesen 1 liter etilacetát/petroléter 1:1 térfogat• · ·
- 227 arányú elegyével kimerítően extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot eldörzsöljük bisz-(2-propil)-éterrel, amíg az kristályos lesz. Kapunk 10,11 g színtelen·, kristályos anyagot, olvadáspontja: 126-129 C°.
Kitermelés: az elméleti érték 80 %-a.
d) (R,S)-3-Ciano-N2-(difenil-acetil)-alanin
A 79d) példával analóg módon állítottuk elő metil-(R,S)-3-ciano-N2-(difenil-acetil)-alaninát és lítium-hidroxid-víz (1/1) reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 83 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 149-154 C° (etil-acetát és bisz(2-propil)-éter.
e) (R,SI)-3-Ciano-N2-(difenil-acetil)-N-Γ(4-metoxi-fenil)-metil]-alanin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3-ciano-N2-(difenil-acetil)-alanin, 4-metoxi-benzil-amin és TBTU reakciój ával.
Kitermelés: az elméleti érték 59 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 183-187 C° (etanol).
IR-spektrum (KBr): 3310, 3210 cm’1 (NH), 2840 cm'1 (OCH3), 2250 cm'1 (CN, gyenge), 1675, 1670, 1660, 1645 cm-1 (amid-C=0), 1515 cm-1 (amid-II)
Tömegspektrum: M+ = 427
f) (R,S)-3-(Amino-metil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-alanin-amid-hidrogén-klorid • »··· ···· ·· ···· • · · · · · • ····· · « • · · · · · · • · · · ··· ·· «·
- 228 A 29c) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3-ciano-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-alanin-amid palládium/csontszén és sósav jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésével.
Kitermelés: az elméleti érték 30 %-a. Színtelen, amorf anyag. IR-spektrum (CH2CI2): 1680, 1655 cm1 (amid-C=O), 2840 cm'1 (OCH3), 1515 cm’1 (amid-II)
g) (R,S)- 3 -{ ΓAmino-imino-metil)-amino]-metil}-N2-(difenil-acetil)-N- [ (4-metoxi-fenil)-metil]-alanin-amid-hidrogén-klorid
A 42g) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3 -(amino-metil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-alanin-amid-hidrogén-klorid, 3,5-dimetil-pirazol-1-karbonsav-amidínium-nitrát és trietil-amin reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 20 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke 0,73.
IR-spektrum (KBr): 2840 cm’1 (OCH3), 1695, 1675, 1655, 1630 cm-1 (C=O, amidínium), 1515 cm’1 (amid-II) Tömegspektrum (El): (M+H)+ = 474 (2M+H)+ = 947
120. példa:
(R)-N2-(Difenil-acetil)-N-[(4-etoxi-fenil)-metil]-arginin-amid-acetát
a) (R)-N5-(Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(terc-butoxi-kar bonil)-N-Γ(4-etoxi-fenil)-metil]-ornitin-amid • ·
229 • · · · • · · · · · • · · • · · · ·
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő Boc-D-Arg(N02)-0H, 4-etoxi-benzil-amin [olvadáspont: 262-264 C°; 4-etoxi-benzonitril katalitikus hidrogénezésével állítottuk elő palládium/csontszén jelenlétében, vizes sósavoldatban], trietil-amin és TBTU reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 77 %-a.
IR-spektrum (CH2C12): 1730 cm'1 (észter-C=O), 1675 cm1 (amid-C=0), 1510 cm'1 (amid-II)
b) (R) -N5-[Amino-(nitro-imino)-metil] -N-[(4-etoxi-fenil)-metil] -ornitin-amid-trifluor-acetát
Az 5e) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(terc-butoxi-karbonil)-N-[(4-etoxi-fenil)-metil]-ornitin-amid trifluor-ecetsavval való reagáltatásával.
Kitermelés: az elméleti érték 70 %-a.
A sóból 1 M-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal felszabadított bázis olvadáspontja: 182-184 C° (etil-acetát).
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 547 (M+Na)+ = 569 (M+K)+ = 585
c) (R)-N5- [ amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(etoxi-fenil)-metil]-ornitin-amid
A 69c) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N-[(4-etoxi-fenil)-metil]-ornitin-amidból és difenil-acetil-kloridból.
Kitermelés: az elméleti érték 62 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont 182-184 C° (etil-acetát/me- tanol 1:1 térfogatarányú elegye).
Tömegspektrum (ESI): (M+H) + = 547 (M+Na)+ = 569 (M+K)+ = 585
d) (R)-N2-(Difenil-acetil)-N-[(4-etoxi-fenil)-metil]-arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N^-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-etoxi-fenil)-metil]-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 97 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 97-100 C°, és az Rf-értéke 0,75.
IR-spektrum (CH2C12): 1665 cm'1 (C=0), 1515 cm’1 (amid-II) Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 502
121. példa:
(R)-N2-(Difenil-acetil)-N- [ (4-hidroxi-fenil)-metil]-N-metil-arginin-amid
a) (R)-N^~[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(tere-butoxi-karbonil) -N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N-metil-ornitin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő Boc-D-Arg(NO2)-OH, N-metil-4-hidroxi-benzil-amin [ennek hidrogén-kloridja 190-192 C°-on olvad (etanol)] és TBTU reagáltatásával.
• - 231 - • · · · • · · · · · · • · « · · · • · ··· »t ··
Kitermelés: az elméleti érték 80 %-a. Színtelen kristályok,
olvadáspont: 78-81 C°.
IR-spektrum (KBr): 1705 cm'1 (észter-C=O), 1635 cm'1 (C=0,
C=N), 1520 cm’1 (amid-II)
Tömegspektrum (ESI): (M+Na)+ = 461
(M+K) + = 477
(2M+Na)+ = 899
b) (R)-N2-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N-metil-ornitin-amid-trifluor-acetát
Az 5e) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N2-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(terc-butoxi-karbonil)-N-[(4-hidroxi-fenil) -metil] -ornitin-amidból trifluor-ecetsavval történt kezeléssel.
Kitermelés: az elméleti érték 93 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 114 C°.
IR-spektrum (KBr): 1650 cm'1 (C=0) Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 339 (M+Na)+ = 361 (2M+H)+ = 677
c) (R)-N2-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N-metil-ornitin-amid
A 69c) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N2-[amino- (nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N-metil-ornitin-amidból difenil-acetil-kloriddal történt reagáltatás sal.
232
Kitermelés: az elméleti érték 85 %-a. Színtelen, amorf anyag, amelyet tisztítás nélkül vittünk tovább a következő reakciólépésbe.
d) (R)-N2-(Difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N?
-metil-arginin-amid
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N3-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil ) -metil] -N-metil-ornitin-amid 80 %-os vizes ecetsav oldat bán, palládiumfekete jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 84 %-a. Színtelen, amorf anyag,
Rf-értéke: 0,73.
IR-spektrum (KBr): 1635,5 cm'1 (amid-C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 488
122. példa:
(R,S)-3 -[3 -(Amino-metil)-fenil] -N2-(difenil-acetil)-N- [ (4 -hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid
0,48 g (0,98 mmól) (R,S)-3 -(3-ciano-fenil)-N2- (difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amidot feloldunk 200 ml metanol és 5 ml ecetsav elegyében, hozzáadunk 2,0 g palládium/csontszén (10 %-os) katalizátort, és szobahőmérsékleten 5 χ 105 Pa nyomáson hidrogénezzük, amíg a hidrogén felvétele befejeződik. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson oldószermentesre bepároljuk. A maradékot felvesszük 50 ml metilén-dikloridban, és az oldatot egymást ··· · · * » « * V ··· · 233 követően vízzel, telített nátrium-karbonát-oldattal majd ismét vízzel mossuk. A metilén-dikloridos oldatból az oldószer ledesztillálása után visszamaradó terméket dietil-éter/diizopropil-éter/metanol 49:49:2 térfogatarányú elegyével eldörzsöljük, amíg az olaj átkristályosodik. Kapunk 0,47 g színtelen, kristályos anyagot, olvadáspont: 208, C° és Rf-értéke 0,78.
Kitermelés: az elméleti érték 97 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1643,3 cm-1 (amid-C=0) Tömegspektrum: M+ = 493.
123. példa:
(R,S)-N-Γ(4-Amino-3,5-dibróm-fenil)-metill -3-[3 -(amino-imino-metil)-fenil]-N2-(difenil-acetil)-alanin-amid-hidrogén-klorid
a) (R,S)-3-(3-Ciano-fenil)-N2-(difenil-acetil)-alanin
Az la) példával analóg módon állítottuk elő difenil-acetil-klorid, 3-(3-ciano-fenil)-alanin és vizes nátrium-hidroxid-oldat reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 58 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 145-147 C° (etil-acetát).
b) (R,S)-N-Γ(4-Amino-3,5-dibrőm-fenil)-metil]-3-(3-ciano-
-fenil )-N2-(dif enil-acetil)-alanin-amid
Az 5d) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3-(3-ciano-fenil)-N2-(difenil-acetil)-alanin, 4-amino-3,5-dibróm-benzil-amin és TBTU reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 38 %-a. Színtelen, amorf anyag.
• ····«· · • · 9 9 9 9· • · ί « · · · ·· ·- 234 IR-spektrum (KBr): 2230 cm1 (CN), 1640 cm'1 (amid-C=O)
c) (R,S)-N-Γ(4-Amino-3,5-dibróm-fenil)-metil] - 3-(amino-imino-metil)-fenil]-N2-(difenil-acetil)-alanin-amid-hidroqén-klorid
A 105d) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N-[(4-amino-3,5-dibróm-fenil)-metil]-3-(3-ciano-fenil)-N2-(difenil-acetil)-alanin-amidból először hidrogén-kloriddal, majd ammónium-karbonáttal történő reakcióval.
Kitermelés: az elméleti érték 57 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,84.
IR-spektrum (KBr): 1654,8 cm'1 (amidínium, amid-C=O),
1520 cm-1 (amid-II)
Tömegspektrum (ESI): (M+H) + = 662/664/666 (B^)
124. példa:
(R)-N2-{(racém-5,11-Dihidro-6-oxo-6H-dibenz [b, e]azepin-11-il)-karbonil{-N-[(4-etoxi-fenil)-metil]-arginin-amid-acetát a) (R)-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-{(racém-5,11-dihidro- 6-oxo-6H-dibenz[b,e]azepin-l-il)-karbonil}-N-[(4-etoxi-fenil) -metil]-ornitin-amid
A 69c) példával analóg módon állítottuk elő (azzal az eltéréssel, hogy trietil-amin helyett N,N-diizopropil-etil-amint használtunk a reakcióban) racém-5,ll-dihidro-6-oxo-6H-dibenz[b,e]azepin-ll-karbonsav-klorid és (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-etoxi-fenil)-metil]-ornitin-amid-trifluor-acetát reagáltatásával.
Kitermelés: az elméleti érték 85 %-a. Színtelen kristályok,
amelyek mintegy 140 C°-nál elbomlanak.
235
IR-spektrum (KBr): 1654 cm 1 (C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+
588 (M+Na)+
610 (M+NH4)+ = 605 (M+K) +
626
b) (R)-Ν2-Γ( racém-5,11-Dihidro-6-oxo-6H-dibenz[b, e]azepin—11-il) -karbonil] -N- [ (4-etoxi-fenil) -metil] -arcrinin-amid-ace tát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N2-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-[(racém-5,11-dihidro-6-oxo-6H-dibenz[b,e]azepin-11-il)-karbonil]-N-[(4-etoxi-fenil)-metil]-ornitin-amid 80 %-os vizes ecetsav-oldatban, palládiumfekete jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 90 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 135 C° [diizopropil-éter/izopropil-alkohol], Rf-értéke: 0,66.
IR-spektrum (KBr): 1654 cm-1 (amidínium, amid-C=0), 1510 cm'1 (amid-II)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 543
125. példa:
(R)-N-[{4-Γ(N,N-Dimetil-szulfamoil)-oxi]-fenil}-metil]-N2-(difenil-acetil) -arcrinin-amid-acetát
a) (R)-N2- [Amino-(nitro-imino)-metil] -N2-(terc-butoxi-karbonil)-N- [{4 -[(N,N-dimetil-szulfamoil)-oxi] -fenil}-metil]
-ornitin-amid • ···· ···· ·· *··· ·· · · · · • · ··· · « * • · · « · · · ··· · ♦·« ti ·
236
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő Boc-D-Arg(N02)-OH, 4-[(N,N-dimetil-szulfamoil)-oxi]-benzil-amin-hidrogén-klorid (olvadáspont: 215-218 C°; a kereskedelmi forgalomban beszerezhető 4-[ (N,N-dimetil-szulfamoil)-oxi]-benzonitril palládium/csontszén jelenlétében, 1 M-os vizes sósavoldatban végrehajtott katalitikus hidrogénezésével állítottuk elő), trietil-amin és TBTU reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 48 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 82-84 C° (bomlás közben).
IR-spektrum (CH2C12): 1715 cm’1 (észter-C=O), 1675, 1630 cm’1 (amid-C=O, C=N), 1505 cm’1 (amid-II), 1370, 1150 cm’1 (SO2)·
Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ = 532 (M+Na)+ = 554 (M+K)+ = 570
b) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N-[{4-[(N,N-dimetil-szulfamoil)-oxi]-fenil}-metil]-ornitin-amid-trifluor-acetát
Az 5e) példával analóg módon állítottuk elő (azzal az elétéréssel, hogy metilén-diklorid helyett tetrahidrofuránt alkalmaztunk oldószerként) (R)-N8-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(terc-butoxi-karbonil)-N-[{4-[(N,N-dimetil-szulfamoil)-oxi]-fenil}-metil]-ornitin-amid trifluor-ecetsavval történt reagáltatásával.
Kitermelés: az elméleti érték 92 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 150-160 C°.
IR-spektrum (KBr): 1678 cm’1 (C=O, C=N), 1369,4, 1149,5 cm'1 (so2) • ···· ···· ·· ··*· ·· V · · · • · ··· · · · • · 9 · · · · ··· 9 ♦·* ·· ·
237
c) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metill-N2-(difenil-acetil)-N- [{4 -Γ(N,N-dimetil-szulfamoil)-oxi] -fenil}-metil] -ornitin-amid
Az 5f) példával analóg módon állítottuk elő (azzal az eltéréssel, hogy acetonitril helyett metilén-dikloridot használtunk oldószerként), (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[{4 - [(N,N-dimetil-szulfamoil) -oxi] -fenil}-metil] -ornitin-amid-trifluor-acetát, difenil-ecetsav és TBTU reakciójával. Kitermelés: az elméleti érték 80 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 150-160 C° .
IR-spektrum (KBr) : 1651,0 cm’1 (C=O, N=N) , 1510 cm-1- (amid-II) 1371,3, 1149,5 cm’1 (SO2)
d) (R)-N-[(4-[(N,N-Dimetil-szulfamoil)-oxi] - fenil}-metil] -N2-(difenil-acetil)-arqinin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-)difenil-acetil)-N[{4 -[(N,N-dimetil-szulfamoil) -oxi]-fenil}-metil]-ornitin-amid 80 %-os vizes ecetsav-oldatban, palládiumfekete jelenlétében végrehajtott katalitikus hidrogénezésével.
Kitermelés: az elméleti érték 66 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 97-105 C°, és az Rf-értéke: 0,67.
IR-spektrum (KBr): 1656,8 cm-1 (amidínium, amid-C=O), 1369,4,
1149,5 cm’1 (SO2)
Tömegspektrum (ESI): (M=H)+ = 581
238
126. példa :
(R)-N2-(Difenil-acetil)-N-[(2-hidroxi-fenil)-metil]-arginin-amid-acetát
a) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-Γ(2-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid
A 12a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin, 2-hidroxi-benzil-amin és izobutil-(klór-formiát) reagáltatásával. Kitermelés: az elméleti érték 40 %-a. Színtelen kristályok. IR-spektrum (KBr): 1635 cm-1 (C=O, C=N)
Tömegspektrum (El): (M-H) = 517
b) (R)-N2-(Difenil-acetil)-N- [ (2-hidroxi-fenil)-metil] -
-arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N8-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(2-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid 80 %-os vizes ecetsav-oldatban palládiumfekete jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés: az elméleti érték 77 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,78.
IR-spektrum (KBr): 1652,9 cm-1 (amid-C=O)
Tömegspektrum (El): (M=H)+ = 474
127. példa:
(R)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N2-[(2-naftil)-szulfonil]-arginin-amid-acetát .a) (R)-n5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)
-metil]-N2-[(2-naftil)-szulfonil]-ornitin-amid
239
A 88c) példával analóg módon állítottuk elő [azzal az
eltéréssel, hogy 4-metil-morfolin helyett N,N-diizopropil-N-
-etil-amint használtunk a reakcióban] 2-naftalin-szulfonsav-
-klorid és (R)-N8-[amino-(nitro-imino) -metil] -N-[(4-hidroxi-
-fenil)-metil]-ornitin-amid reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 26 %-a.
Színtelen, erősen viszkózus olaj, Rf-értéke: 0,19 (Polygram(R) SIL G/UV254, Fertigfolien fúr die DC; Macherey-Nagel, Art. 805021; kifejlesztő elegy: metilén-dklorid/etil-acetát/metanol/ciklohexán/tömény vizes ammónia-oldat 59:25:7,5:7,5:1 térfogatarányú elegye)
IR-spektrum (KBr): 1639,4 cm'1 (amid-C=O, N-NŰ2)z 1330,8,
1159,2 cm'1 (N-SO2)
b) (R)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N2-[(2-naftil)-szulfonil]-arqinin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-[(2-naftil)-szulfonil]-ornitin-amid katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés: az elméleti érték 63 %-a.
Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,70.
IR-spektrum (KBr): 1663,2 cm'1 (amid-C=O, amidínium)
1323,1; 1159,2 cm'1 (N-SO2)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 470
128. példa:
(R)-N-{[4-(Amino-metil)-fenil]-metil)-N2-(difenil-acetil)-arqinin-amid-bisz-trifluor-acetát
240 • ·
a) (R)-N2 -Γ(9-Fluorenil-metoxi)-karbonil] -N5 - { [(2,2,5,7,8-pentametil-kromán-6-szulfonil)-amino] -(imino)-metil}-N-Γ{4 -[{ Γ(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-metil]-fenil}-metil]-ornitin-amid
A 109a) példával analóg módon állítottuk elő (azzal az eltéréssel, hogy oldószerként metilén-diklorid helyett tetrahidrofuránt alkalmaztunk) Fmoc-D-arg(Pmc)-OH és 4 -[{ [(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-metil]-benzil-amin [R. Epton et al., Polymer 21, 481-482 (1980); C.A. 93, 168654k (1980)] reagáltatásával.
Kitermelés: az elméleti érték 88 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 132-136 C°.
IR-spketrum (KBr): 3323,2 cm’1 (N-H), 1693,4 cm'1 (karboxi-C=O, észter-C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 915 (M+Na)+ = 937
b) (R)-N3- { [ (2,2,5,7,8-pentametil-kromán-6-szulfonil)-amino] - ( imino)-metil}-N-[(4 -[{ Γ(benzil-oxi)-karbonil] -amino}-metil]-fenil}-metil]-ornitin-amid
14,41 g (15,75 mmól) (R)-N2-[(9-fluorenil-metoxi)-karbonil] -N5-{[(2,2,5,7,8-pentametil-kromán-6-szulfonil)-amino]-(imino)-metil}-N-[{4-[{(benzil-oxi)-karbonil] -amino}-metil]-fenil}-metil]-ornitin-amid 86 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 19 ml (13,5 g; 184,6 mmól) dietil-amint adunk, és éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot felvesszük
200 ml etilacetátban, és üvegszálas szűrőn (Schleicher & Schüll, No. 8) leszűrjük. A szűrletet 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az üvegszerű maradékot szilikagélen (Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM; kifejlesztő elegy; metilén-diklorid/metanol/tömény, vizes ammónia oldat 90/10/0,25 arányú elegye) kromatográfiával tisztítjuk. Kapunk 9,8 g egységes, erősen viszkózus, nem kristályosodó anyagot.
Kitermelés: az elméleti érték 90 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1714,6; 1620,1 cm1 (C=0)
c) (R)-N2-(Difenil-acetil)-N6- { [ (2,2,5,7,8-pentametil-kró- mén- 6 - szülfőni1)-amino]-(imino)-metil}-N-Γ(4 -[ {Γ(benzil-oxi)-karbonil]-amino)-metil]-fenil)-metil]-ornitin-amid
A 128a) példával analóg módon állítottuk elő difenil-ecetsav, (R)-N6-{ [(2,2,5,7,8-pentametil-kromán-6-szulfonil)-amino]-(imino)-metil)-N-[{4-[{ [ (benzil-oxi)-karbonil] -amino)-metil]-fenil)-metil]-ornitin-amid és diciklohexil-karbodiimid reagáltatásával.
Kitermelés: az elméleti érték 96 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 118-121 C°.
IR-spektrum (KBr): 3442,7; 3307,7 cm1 (N-H), 1693,4; 1643,3 cm1 (C=O)
d) (R)-N-{ [4 -(Amino-metil)-fenil]-metil)-N2-(difenil-acetil)-N6-{[(2,2,5,7,8-pentametil-kromán-6-szulfonil)-amino]-(imino)
-metil}-ornitin-amid • ·
- 242 - ...........
A 27c) példával analóg módon állítottuk elő (azzal az eltéréssel, hogy oldószerként metanolt használtunk) (R)-N2-(difenil-acetil)-N3 - {[(2,2,5,7,8-pentametil-kromán-6-szulfonil)-amino] -(imino)-metil}-N-[{4-[{[(benzil-oxi)-karbonil]-amimo}-metil]-fenil}-metil]-ornitin-amid palládium/csontszén (10 %-os) katalizátor jelenlétében végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 79 %-a. Színtelen, amorf anyag. IR-spektrum (KBr): 1652,9 cm1 (amid-C=O), 1298,0; 1166,9 cm1 (N-SO2)
e) (R)- {[4-(Amino-metil)-fenil]-metil} -N2-(difenil-acetil)-arginin-amid-bisz(trifluor-acetát)
9,3 ml trifluor-ecetsav, 0,3 ml anizol és 0,2 ml 1,2-etán-ditiol tört jég és metanol keverékével hűtött elegyéhez keverés közben hozzáadunk 1,0 g (1,328 mmól) (R)-N-{[4-(amino-metil)-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil)-N5-[(2,2,5,7,8-pentametil-kromán-6-szulfonil)-amidino] -ornitin-amidot és a hűtés megszüntetése után 14 órán keresztül keverjük az elegyet szobahőmérsékleten. A keletkezett csapadékot kiszűr jük,_ a szűrlethez 5 ml dietil-étert adunk, és ismét leszűrjük. A kapott szűrletet csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten bepároljuk, és a visszamaradó viszkózus anyagot eldörzsöljük 50 ml dietil-éterrel. Szívatással szűrjük a kivált színtelen kristályokat; ezek mennyisége 0,50.
Kitermelés: az elméleti érték 53 %-a; olvadáspont: 98-103 C° . Az Rf-érték: 0,32. A termék könnyen oldódik vízben, metanol243
bán, dimetil-szulfoxidban és metilén-dikloridban.
IR-spektrum (KBr): 1670,3 cm’1 (amid-C=0, guanidínium) Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ = 487 (2M+H)+ = 973
129. példa:
(R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-metil-ornitin-amid
A 128d) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil) -N-[(4-hidroxi-fenil)-metil] -N5-metil-N5-benzil-ornitin-amid palládium-hidroxid/aktív szén (Pearlman's katalizátor) jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés: az elméleti érték 75 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 118-130 C° (metilén-diklorid). Az Rf-értéke:
0,52.
IR-spektrum (KBr): 3290 cm1 (N-H, O-H), 1635,5 cm1 (amid-C=O)
Tömegspektrum M+ = 445
130. példa:
(R)-N-{(4-(Szulfamoil-amino)-fenil]-metil)-N2-(difenil-acetil) -arginin-amid
a) (R)-n5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N{[4-(szulfamoil-amino)-fenil]-metil)-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
A 36a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin, 4-(szulfamoil-amino)-benzil-amin [olvadáspont: >250 C°; előállítása244 nál 4-amino-benzonitrilből indultunk ki, amelyből N-(terc-butil)-Ν'-(4-ciano-fenil)-szulfamid (olvadáspont: 162-163 C°),
N-(terc-butil)-szulfamoil-klorid, 4-(szulfamoil-amino)-benzonitril (olvadáspont: 163-165 C°; trifluor-ecetsav), végül Raney-nikkel katalizátor és ammónia jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezés reakciólépésekkel jutottunk el a kívánt termékhez] és TBTU reagáltatásával.
Kitermelés: az elméleti érték 29 %-a. Színtelen kristályok.
IR-spektrum (KBr): 3379,1, 3307,9, 3263,4 cm1 (N-Ή, NH2)
1641,3 cm'1 (amid-C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+Na)+ = 619 (M-H)“ = 595
b) (R)-N-( [4 -(Szulfamoil-amino)-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N^-[amino- (nitro-imino)-metil]-N-{[4-(szulfamoil-amino)-fenil]-metil} -N2-(dif enil-acetil)-ornitin-amid palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezésével.
Kitermelés: az elméleti érték 83 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 165-167 C°, és az Rf-értéke 0,62.
IR-spektrum (KBr): 1639,4 cm'1 (amid-C=0)
Tömegspektrum (ES): (M+H)+ = 552
131. példa:
(R)-N-[(4-Amino-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin
-amid-dihidroklórid • ·
- 245 - ...........
a) (R)-N^~[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-Γ(4-nitro-fenil)-metil]-ornitin-amid
A 74a) példával analóg módon állítottuk elő [azzal az eltéréssel, hogy trietilamin helyett bisz(2-propil)-etil-amint használtunk a reakcióban] (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(dif enil-acetil)-ornitin, (4-nitro-benzil)-amin-hidrogén-klorid és TBTU reagáltatásával.
Kitermelés: az elméleti érték 61 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 110-112 C°.
IR-spektrum (KBr) : 3290,4 cm2· (N-H) , 1641,3 cm1 (amid-C=O) ,
1517,9, 1346,2 cm’1 (NO2)
Tömegspektrum (ESI) : (M+Na)+ = 570 (2M+Na)+ = 1117
b) (R) -N-[(4-Amino-fenil)-metil] -N2-(difenil-acetil) -arginin-amid-dihidroqén-klór id
A 29c) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-nitro-fenil)-metil]-ornitin-amid palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végrehajtott katalitikus hidrogénezésével.
Kitermelés: az elméleti érték 81 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,48.
IR-spektrum (KBr): 1649,0 cm-1 (amid-C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 473 (2M+H)+ = 945 • · «
246
2. példa:
(R)-N-[(6-Kinolil)-metill-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid-acetát
a) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metill -N-[(6-kinolil)-metil] -N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
A 87a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin, (6-kinolil)-metil-amin [6-metil-kinolinból állítottuk elő kinolin-6-karbaldlehiden (szelén-dioxid) át ennek reduktív aminálásával (ammónium-acetát/nátrium[ciano-trihidro-borát(III)])] és TBTU reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 40 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 222-224 C°.
IR-spektrum (KBr): 1637,5 cm-1 (amid-C=0)
b) (R)-N-[(6-Kinolil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid-acetát
A 14b) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil] -N- [ (6-kinolil)-metil] -N2- (difenil-acetil) -ornit in-amid ón-diklorid-víz (1/2)-vei, 60 %-os vizes hangyasav-oldatban végrehajtott redukcióval.
Kitermelés: az elméleti érték 29 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,42.
IR-spektrum (KBr): 1645,2 cm'1 (amid-C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 509 (M+2H)++ = 255
247
t ·
133 . példa:
(R, S)-N5-(5-Amino-1H-1,2,4 -triazol-3-ol) -N2 ~(difenil-acetil) -N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid
a) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5- Tfenoxi-(ciano-imino)-metil] -ornitin-amid
0,75 g (1,74 mmól) (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N- [ (4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid, 0,41 g (1,74 mmól) (N-ciano-imino)-difenoxi-metán és 36 ml izopropil-alkohol elegyét szobahőmérsékleten keverjük 15 órán keresztül. A keletkezett kristálypépet szívatással szűrjük, kétszer 5-5 ml izopropil-alkohollal mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Kapunk 0,7 g színtelen, kristályos anyagot, kitermelés az elméleti érték 70 %-a, és az olvadáspontja 140-142 C° . IR-spektrum (KBr): 2189,1 cm-1 (C=N-CN), 1639,4 cm1 (amid-C=0)
b) (R,S)-N5-(5-Amino-1H-1,2,4-triazol-3-il)-N2-(difenil-acetil) -N- [(4-hidroxi-fenil)-metil] -ornitin-amid
0,4 g (0,695 mmól) (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil) -metil] -N8- [fenoxi- (ciano-imino) -metil] -ornitin-_ -amidot 16 ml metanolban felszuszpendálunk, hozzáadunk 0,19 ml (3,13 mmól) 80 %-os hidrazin-víz (1/1)-et, és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük a kapott reakcióelegyet, majd azt csökkentett nyomáson oldószermentesre bepároljuk. A maradékot vízmentes etanolban felvesszük, és éjjelen át hűtőszekrényben (mintegy +7 C°-on) tartjuk. A kapott színtelen kristályokat szívatással szűrjük, 3 ml jéghideg etanollal alaposan kimos248
suk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Kapunk 0,2 g színtelen, kristályos anyagot, olvadáspont: 133-136 C°, Rf-érték: 0,83.
Kitermelés: az elméleti érték 56 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1641,3 cm-1 (amid-C=0)
Tömegspektrum: M+ = 513
134. példa:
(R)-N2-[(3,4-Diklór-fenil)-acetill-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil·] -arginin-amid-acetát
a) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil] -N2-[(3,4-diklőr-feni!) -acetil]-N- [ (4-hidroxi-fenil)-metil] -ornitin-amid
A 12a) példával analóg módon állítottuk elő (3,4-diklór-fenil)-ecetsavból, (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N- [ (4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amidból TBTU reagenssel.
Kitermelés: az elméleti érték 39 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,59 (Polygram(R) SIL G/UV254, Fertigfolien für die DC; Macherey-Nagel, Art. 805021; kifejlesztő elegy; metilén-diklorid/metanol/ciklohexán/tömény, vizes ammónia-oldat 68:15:15:2 térfogatarányú elegye).
IR-spektrum (KBr): 1652,9 cm-1 (amid-C=O)
b) (R)-N2-[(3,4-Diklór-fenil)-acetil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil] -arcfinin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N^-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-[(3,4-diklór-fenil) -acetil] -N- [ (4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid palládium/csontszén je• «
- 249 - ...........
lenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végrehajtott katalitikus hidrogénezésével.
Kitermelés: az elméleti érték 88 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,65.
IR-spektrum (KBr): 1652,9 cm1 (amid-C=O) Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 466/468/470 (Cl2)
135. példa:
(R)-N2-(Difenil-acetil)-N-{ [4-(2-hidroxi-etil)-fenil] -metil}-arginin-amid
a) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-{[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil)-ornitin-amid
A 87a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin, 4-(2-hidroxi-etil) -benzil-amin [ (4-ciano-fenil)-acetonitrilből szintetizáltuk az alábbi lépéseken keresztül: (4-ciano-fenil)-ecetsav, olvadáspont: 152-154 C° (tömény sósavoldat), majd lítium-[tetrahidro-aluminát(III)]-mai végzett redukció] és TBTU reagáltatásával.
Kitermelés: az elméleti érték 52 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 168-170 C° (aceton).
IR-spektrum (KBr): 1641,3 cm'1 (amid-C=O)
b) (R)-N2-(Difenil-acetil)-N-{[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil)-arginin-amid
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N^-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-{[4-(2-hidroxi250
-etil)-fenil]-metil}-ornitin-amid palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezésével. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,65.
Tömegspektrum (ESI): (M+H) + = 502
136. példa:
(R,S)-N5-(3-Amino-1,2,4-oxadiazol- 5-il)-N2 -(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid és (R,S)-N5-(5-Amino-1,2,4-oxadiazol-3 -il)-N2-(difenil-acetil)-N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid
0,3 g (0,521 mmól) (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N8-[fenoxi-(ciano-imino)-metil]-ornitin
-amidot elszuszpendálunk 14 ml metanolban, hozzáadunk 46,2 mg (1,4 mmól) 0,5 ml vízben feloldott hidroxil-amint, és az ele gyet 24 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A keletkezett csapadékot leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson oldószermentesre bepároljuk, a maradékot felvesszük 15 ml vízmentes etanolban és ismét leszűrjük. Az így kapott szűrletet kromatográf iával, szilikagélen (Kieselgel Baker, 30-60 μπί; mozgó fázis: metilén-diklorid/etil-acetát/metanol/ciklo-
hexán/tömény, vizes ammónia-oldat 59:25:7,5:7,5:1 térfogat-
arányú elegye) két szerkezeti izomer termékre választjuk szét.
A.: Színtelen kristályok, olvadáspont: 92-96 C°, Rf-érték: 0,95, illetve Rf-érték: 0,20 (Poligram(R) SIL G/UV254, Fertigfolien für die DC, Macherey-Nagel, Art. 805021; kifej lesztő elegy:
metilén-diklorid/etil-acetát/metanol/ciklo hexán/tömény, vizes ammónia oldat 59:25:7,5:7,5:1 térfogat251
arányú elegye).
Kitermelés: 30 mg, az elméleti érték 11 %-a.
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 515 (M+Na)+ = 537 (M+Na)+ = 1051
B.: Színtelen kristályok, olvadáspont: 70-73 C°, Rf-érték:
0,95, illetve Rf-érték: 0,17 (a vizsgálati feltételek ugyanazok voltak, mint az A. anyag esetében).
Kitermelés: 30 mg (az elméleti érték 11 %-a.
Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ = 515 (M+Na)+ = 537 (2M+H) + = 1029 (2M+Na)+ = 1051
Az A vegyületnek feltételesen az (R,S)-N2-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil] -ornitin-amid, míg a B vegyületnek az (R,S)-N2-(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5 -il)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid szerkezetet tulajdonítjuk; arra vonatkozóan, hogy a szerkezet-hozzárendelés esetleg éppen fordított is lehet, egyelőre nem rendelkezünk minden kétséget kizáró spektroszkópiai adatokkal.
137. példa:
(R)-N- [ (4-Hidroxi-fenil)-metil]-N2-(1-naftoil) -arqinin-amid-acetát
a) (R)-N2- [Amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)
-metil]-N2-(1-naftoil)-ornitin-amid •««
252
A 116c) példával analóg módon állítottuk elő 1-naftoil-klorid és (R)-N8-[amino-(nitro-imino)-metil] -N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid-hidroklorid reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 49 %-a. Színtelen kristályok.
IR-spektrum (KBr): 1668,3; 1622,0 cm1 (C=0, C=N)
b) (R)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N2-(1-naftoil)-arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N8-[amino- (nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil) -metil]-N2-(1-naftoil)-ornitin-amid palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés: az elméleti érték 30 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,70.
IR-spektrum (KBr): 1637,5 cm1 (amid-C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 434 (2M+H)+ = 867
138. példa:
(R) -N- [ (4-Hidroxi-fenil) -metil] -N2- (2-naftoil) -arginin-ami.d-acetát
a) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(2-naftoil)-ornitin-amid
A 36a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5- [amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(2-naftoil)-ornitinből [az la) példával analóg módon nyertük 2-naftoil-klorid és H-D-Arg(NO2)-OH reagáltatásával], 4-hidroxi-benzil-aminból és TBTU-ból.
• ♦
253
Kitermelés: az elméleti érték 36 %-a. Színtelen, amorf anyag. IR-spektrum (KBr): 1639,4; 1626,7 crT1 (C=0, C=N)
Tömegspektrum (ESI): (M+Na)+ = 501 (M-H)’ = 477
b) (R)-Ν-Γ(4-Hidroxi-fenil)-metil] -N2-(2-naftoil)-arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N- [ (4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(2-naftoil) -ornitin-amid palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes esetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés: az elméleti érték 63 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,68.
IR-spektrum (KBr): 1652,9 cm1 (amid-C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 434 (2M+H)+ = 867
139. példa:
(R)-N2-(2,2-Difenil-2-hidroxi-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-arginin-amid-acetát
a) (R)-N2-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(2,2-difenil-2-hidroxi-acetil)-Ν-Γ(4-hidroxi-fenil)-metill -ornitin-amid
2-Klór-2,2-difenil-acetil-kloridból és (R)-N2-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid-hidrokloridból a 124a) példával analóg módon előállított nyers reakciótermék 0,01 mólnyi mennyiségét feloldjuk 50 ml 80 %-os vizes ecetsav-oldatban, hozzáadunk 5 g nátrium-acetátot, és az oldatot 30 percig hevítjük 80 C°-on. A reakcióterméket víz és etil-acetát között megoszlatjuk, az etil-acetátos extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot alumínium-oxidon (IV aktivitási fokozatú) kromatográfiásan tisztítjuk; eluensként etil-acetát/metanol 99:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A megfelelő frakciók feldolgozása után 2,4 g terméket kapunk, kitermelés: az elméleti érték 45 %-a.
Az amorf reakcióterméket további tisztítás nélkül vittük a következő reakciólépésbe.
IR-spektrum (KBr): 1649,0 cm-1 (amid-C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 535 (M+Na)+ = 557 (2M+Na)+ = 1091
b) (R)-N2-(2,2-Difenil-2-hidroxi-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil) -metill -arqinin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(2,2-difenil-2-hidroxi-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid palládiumfekete .Jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezésével.
Kitermelés: az elméleti érték 80 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,60.
IR-spektrum (KBr): 1652,9 cm-1 (amid-C=O, guanidínium) Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ = 490 (2M+H)+ = 979
140 . példa :
(R,S) -N2 -(Difenil-acetil)-N8-(1H-imidazol-2 -il)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-ornitin-amid
A 85. példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil) -N-[(4-metoxi-fenil)-metil] -ornitin-amidból és N-[(2,2-dietoxi)-etil]-S-metil-tiourónium-jodiból.
Kitermelés: az elméleti érték 12 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 200 C° (bomlás közben), és az Rf-értéke: 0,74. Tömegspektrum: M+ = 511
141. példa:
(R,S)-3 -(3-Amidino-fenil)-N2-[(difenil-metil)-karbamoil] -N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid-acetát
a) Metil-(R,S)-3-(3-Ciano-fenil)-N2-[(difenil-metil)-karbamoil] -alaninát
A 79c) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-2-(3-ciano-fenil)-1-(metoxi-karbonil)-etilizocianátból és difenil-metil-aminból.
Kitermelés: az elméleti érték 61 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 192-193 C°.
IR-spektrum (KBr): 2229,6 cm-1 (CN), 1732,0 cm-1 (észter-C=O),
1624,6 cm-1 (karbamid-C=O)
b) (R,S)-3-(3-Ciano-fenil)-N2-[(difenil-metil)-karbamoil]-alanin
A 79d) példával analóg módon állítottuk elő metil-(R,S)-3-(3-ciano-fenil)-N2-[(difenil-metil)-karbamoil]-alaninátból • ·
256 lítium-hidroxid-víζ (1/1) segítségével.
Kitermelés: az elméleti érték 41 %-a. Színtelen kristályok.
IR-spektrum ( KBr) : 3377,2 cm*1 (N-H), 2229,6 cm*1 (CN),
1714,6 cm'1 (karbonsav-C=0),
1633,6 cm*1 (karbamid-C=O)
Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ 400
(2M+H)+ = 799
(M+Na)+ = 422
(2M+Na)+ = 821
c) (R,S)-3-(3-Ciano-fenil)-N2-[(difenil-metil)-karbamoill-
-Ν-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid
A 36a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3-(3-ciano-fenil)-N2-[(difenil-metil)-karbamoil] -alanin, 4-hidroxi-benzil-amin és TBTU reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 82 %-a. Színtelen, amorf anyag. IR-spektrum (KBr): 1629,8 cm-1 (C=0)
d) (R,S)-3-[3-(N-Hidroxi-amidino)-fenil]-Ν2-Γ(difenil-metil)-karbamoil]-Ν-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil] -alanin-amid
2,6 g (5,15 mmól) (R,S)-3-(3-ciano-fenil)-N2-[(difenil-metil)-karbamoil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid,
1,0 g (14,4 mmól) hidroxil-amin-hidroklorid, 1,53 g (14,4 mmól) nátrium-karbonát, 30 ml metanol és 5 ml víz elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1,5 órán keresztül. Lehűlés után a reakcióelegyet 100 ml vízzel hígítjuk, felülrétegezzük
100 ml dietil-éterrel, végül pedig a keletkezett színtelen ···
257 csapadékot szívatással szűrjük. A terméket egymást követően
5-5 ml vízzel, acetonitrillel és dietil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Kapunk 0,7 g színtelen, kristályos terméket, olvadáspont: 175-177 C°.
Kitermelés: az elméleti érték 25 %-a. Rf-érték: 0,41 [Kieselgel 60 F254 für DC, Merek (Darmstadt); kifejlesztő elegy: metilén-diklorid/ciklohexán/metanol/tömény, vizes ammónia-oldat 68:15:15:2 térfogatarányú elegye].
e) (R,S)-3-(3-Amidino-fenil)-N2-Γ(difenil-metil)-karbamoil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid-acetát
A 27c) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3-[3-(N-hidroxi-amidino)-fenil]-N2-[(difenil-metil)-karbamoil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid palládium/csontszén katalizátor jelenlétében ecetsavban végrehajtott katalitikus hidrogénezésével.
Kitermelés: az elméleti érték 20 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,80.
IR-spektrum (KBr): 1658,8 cm-1 (amid-C=O, amidínium) Tömegsepktrum (ESI): (M+H)+ = 522 (2M+H)+ = 1043
142. példa:
(R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N5-(1H-imidazol-2-il)-N-benzil-ornitin-amid
a) (R,S)-N8-(Benzil-oxi-karbnil)-N-benzil-ornitin-amid
5,0 g (17,1 mmól) N2-karboxi-N8-(benzil-oxi-karbonil)···
- 258
-ornitin-anhidrid (M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984, S. 124) 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához külső hűtés és 5-10 C° reakcióhőmérséklet állandó fenntartása mellett hozzácsepegtetjük 12,2 ml (11,99 g; 0,112 mól) benzil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután még egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd a kapott szuszpenzióról ledesztilláljuk az oldószert csökkentett nyomáson, +50 C° fürdőhőmérsékleten. A terméket +40 C°-on elkeverjük 10 ml diizopropil-éterrel, és a keletkezett kristálypépet a teljes lehűlés után szívatással szűrjük, a kristályokat a szűrőn további 10 ml diizopropil-éterrel mossuk, végül 60 C°-on csökkentett nyomáson megszárítjuk.
Kitermelés: 4,90 g, az elméleti érték 81 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 87 C°.
IR-spektrum (KBr): 3330,9 cm-1 (N-H), 1693,4 cm-1 (uretán-C=0), 1643,3 cm'1 (amid-C=0)
Tömegspektrum: M+ = 355
b) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N5-(benzil-oxi-karbonil)-N-benzil-ornitin-amid
A 32d) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N5-(benzil-oxi-karbonil)-N-benzil-ornitin-amid és difenil-acetil-klorid reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 75 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 167-170 C°.
259 »Β • ♦··9 • ·
99999
c) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N-benzil-ornitin-amid-acetát
A 27c) példával analóg módon (azzal az eltéréssel, hogy oldószerkébnt metanol/víz/ecetsav 7:3:1 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk) állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N5-(benzil-oxi-karbonil ) -N-benzil-ornitin-amid palládium/csontszén katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés: az elméleti érték 70 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 159-160 C°.
d) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N^-(1H-imidazol-2-il)-N-benzil-ornitin-amid
A 85. példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil ) -N-benzil -ornitin-amid-acetátból és N-[(2,2-dietoxi)-etil]-S-metil-tiourónium-jodidból.
Kitermelés: az elméleti érték 25 %-a. Színtelen kristályok,
olvadáspont: 195 C° (bomlás közben), és az Rf-érték : 0,74.
IR-spektrum (KBr): 3309,7; 3240,2 cm'1 (N-H)
1639,4; 1666,4 cm-1 (amid-C=O)
Tömegspektrum: M+ = 481
143. példa:
(R,)-N2-(2,2-Difenil-etil)-N-[(4-hidroxi-fenil) -metil] -arginin-amid-hidroklorid
a) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(2,2-difenil-etil)-N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid-hidroklorid
1,8 g (5,0 mmól) (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-ΝΑ (4-hidroxi-fenil) -metil] -ornitin-amid-hidroklorid, 1,0 g
260 (5,096 mmól) difenil-acetaldehid, 0,75 g (11,94 mmól) nátrium- [ciano-trihidriro-borát(III) ] és 100 ml vízmentes metanol elegyét 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk, az etil-acetátos fázist 5 ml 1 M vizes sósavoldattal elegyítjük, és az ekkor keletkező csapadékot szívatással szűrjük, majd egymást követően vízzel és etil-acetáttal mossuk, végül csökkentett nyomáson megszárítjuk.
Kitermelés: 1,4 g, az elméleti érték 52 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 244-247 C°.
IR-spektrum (KBr): 3394,5 cm-1 (N-H)
1681,8; 1672,2; 1639,4 cm1 (C=O, C=N)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 505 (M+Na)+ = 527 (2M+H)+ = 1009
b) (R)-N2 -(2,2-Difenil-etil)-Ν-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-arginin-amid-hidroklorid
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N3-Lamino-(nitro-imino)-metil]-N2-(2,2-difenil-etil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid-hidroklorid palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezésével.
Kitermelés: az elméleti érték 78 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,55.
IR-spektrum (KBr): 1652,9 cm1 (amid-C=O, guanidínium)
261 .· ···* ···· ·· ··»· ·· ♦ ♦ * · • · ··· · · » .:. : ...· ·..· ·. ·
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 460
144. példa:
(R,S)-N- Γ (4-Amino-3,5-diklór-fenil)-metill -N2-(difenil-acetil) -N5-(lH-imidazol-2-il)-ornitin-amid
a) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N5-(benzil-oxi-karbonil)-ornitin
Az la) példával analóg módon állítottuk elő difenil-acetil-klorid és (R,S)-N3-(benzil-oxi-karbonil)-ornitin vizes nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében történt reagáltatásával. Kitermelés: az elméleti érték 100 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 128-130 C°.
b) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-ornitin
A 142c) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N8-(benzil-oxi-karbonil)-ornitinből palládium/csontszén jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel .
Kitermelés: az elméleti érték 81 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 170-172 C°.
c) (R,S)-N3-(terc-butoxi-karbonil)-N2-(difenil-acetil)-ornitin
Az 52b) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil)-ornitin és di(terc-butil)-dikarbonát vizes nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében végrehajtott reagáltatásával .
262 • ··
4*4
Kitermelés: az elméleti érték 99 %-a. Színtelen, anyag, amelyet további tisztítás nélkül vittünk a reakciólépésbe.
d) (R,S)-N-[(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-metil] -N5-(terc-butoxi-karbonil) -N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
A 67a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N5-(terc-butoxi-karbonil)-N2-(difenil-acetil)-ornitin, 4-amino-3,5-diklór-benzil-amin és TBTU reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 97 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 123 C°.
IR-spektrum (KBr): : 3444,7, : 3280,7 cm’1 (N-H),
1685,7 cm'1 (uretán-C=O),
1639,4 cm'1 (amid-C=O)
e) (R,S)-N-[(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N5-(lH-imidazol-2-il)-ornitin-amid
A 36b) példával analóg módon állítottuk elő az (R,S)-N-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N^ -(terc-butoxi-karbonil)-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid metanolos hidrogén-kLorid oldattal történt kezelése után kapott (R,S)-N-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amidból, amelyet nyerstermékként reagáltattunk a 85. példa szerint N-[(2,2-dietoxi)-etil]-S-metil-tiourónium-jodiddal majd vizes hidrogén-klorid-oldattal.
Kitermelés: az elméleti érték 4 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 184-186 C° és az Rf-értéke: 0,78.
• ·
263
IR-spektrum (KBr): 3384,9; 3307,7 cm’1 (N-H)
1651,0; 1635,5 cm’1 (amid-C=O) Tömegspektrum: M+ 564/566 (Cl2)
145. példa:
(R,S)-N-[(4-Amino-3 - fluor-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N5-(lH-imidazol-2-il)-ornitin-amid
a) (R,S)-N-[(4-Amino-3-fluor-fenil)-metil]-N5-(tere-bútoxi-karbonil)-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
A 67a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N^-(terc-butoxi-karbonil)-N2-(difenil-acetil)-ornitin, 4-amino-3-fluor-benzil-amin és TBTU reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 60 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 168-170 C°.
IR-spektrum (KBr): 3446,6; 3555,9; 3261,4 cm’1 (N-H)
1695,3 cm-1 (uretán-C=O), 1645,2 cm’1 (amid-C=O)
b) (R,S)-N-[(4-Amino-3-fluor-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil) -N^~(1H-imidazol-2-il)-ornitin-amid
A 144e) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N-[(4-amino-3-fluor-fenil)-metil]-N^-(terc-butoxi-karbonil)-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amidból, amelyet először metanolos hidrogén-klorid-oldattal, azután N-[(2,2-dietoxi)-etil]-S-metil-tiourónium-jodiddal, végül vizes sósavoldattal reagáltattunk .
Kitermelés: az elméleti érték 23 %-a. Színtelen kristályok, • ·
264 olvadáspont: 162 C° és az Rf-értéke: 0,69.
IR-spektrum (KBr): 1639,4 cm-1 (amid-C=0) Tömegspektrum: M+ = 514
146. példa:
(R,S)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N5-(1H-imidazol- 2 -il)-N2-(2-naftoil)-ornitin-amid-hidroklorid
a) (R,S)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-(benzil-oxi-karbonil) -ornitin-amid
A 142a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-4-{3-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-propil}-4,5-dihidro-l,3-oxazol-2,5-dion és 4-hidroxi-benzil-amin reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 86 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 162 C° (etil-acetát).
IR-spektrum (KBr): 1689,5 cm'1 (uretán-C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+= 372 (2M+H)+= 743 (M+Na)+=394 (2M+Na) + = 765
b) (R,S)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N2-(2-naftoil)-N5-
-(benzil-oxi-karbonil)-ornitin-amid
A 36a) példával analóg módon állítottuk elő 2-naftoesav, (R,S)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-(benzil-oxi-karbonil)-ornitin-amid és TBTU reagáltatásával.
Kitermelés: az elméleti érték 100 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 168-170 C°.
265 • · · · • · · · · · • · · · · • · *> · · · ·
IR-spektrum (KBr): 1687,6 cm'1 (uretán-C=O)
c) (R,S)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil] -N2-(2-naftoil)-ornitin-amid -acetát
A 142c) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(2-naftoil)-N^-(benzil-oxi-karbonil)-ornitin-amid palládium/csontszén (10 %-os) jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésével.
Kitermelés: az elméleti érték 100 %-a. Színtelen kristályok. IR-spektrum (KBr): 1635,5 cm'1 (amid-C=O),
1517,9 cm'1 (amid-II)
d) (R,S)-N- [ (4-Hidroxi-fenil)-metil] -N5-(1H-imidazol-2 -il) -N2- ( 2-naftoil)-ornitin-amid-hidroklorid
A 85. példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(2-naftoil)-ornitin-amid-acetát és N-[(2,2-dietoxi)-etil]-S-metil-tiourónium-klorid reagáltatásával.
Kitermelés: az elméleti érték 44 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 197 C° és az Rf-értéke 0,76.
IR-spektrum (KBr): 1670,3 cm'1 (amid-C=O) Tömegspektrum (ESI): (M+H) + = 458
147. példa:
(R,S) -N2- [ (Difenil-metil)-karbamoil] -N-Γ(4-hidroxi-fenil) -metil]-N5-(lH-imidazol-2-il)-ornitin-amid
a) Metil-(R,S)-2-izocianáto-5-{Γ(benzil-oxi)-karbonil]-amino)-valerát • ·
A 79b) példával analóg módon állítottuk elő metilén-dikloridos oldat formájában metil-N8-[(benzil-oxi)-karbonéi]-ornitinát-hidroklorid és foszgén reakciójával. Az oldat alikvot részét tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakcióban.
b) Metil-(R,S)-[(difenil-metil)-karbamoil]-N5-[(benzil-oxi)-karbonil]-ornitinát
A 79c) példával analóg módon állítottuk elő metil-(R,S)-2-izocianáto-4-{ [ (benzil-oxi)-karbonil]-amino}-valerátból és difenil-metil-aminból.
Kitermelés: az elméleti érték 69 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 104-105 C°.
IR-spektrum (KBr): 3398,4 cm'1 (N-H), 1749,3 cm-1 (észter-C=O), 1689,5 cm'1 (uretán-C=0),
1627,8 cm-1 (karbamid-C=O)
c) (R,S)-N2-[(Difenil-metil)-karbamoil]-N5-Γ(benzil-oxi)-karbonil]-ornitin
A 79d) példával analóg módon állítottuk elő metil-(R,S)-N2- [ (difenil-metil) -karbamoil] -N5- [ (benzil-oxi) -karbonil].-.ornitinát lítium-hidroxid-víz (1/1)-tál való elszappanosítással. Kitermelés: az elméleti érték 54 %.-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 172-173 C°.
IR-spektrum (KBr): 1718,5 cm'1 (karbonil-C=0)
1674,1 cm'1 (uretán-C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+Na)+ = 498 (M-H) = 474 • · ·
- 267 -
d) (R,S)-N2-[(Difenil-metil)-karbamoil] -N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-í(benzil-oxi)-karbonil]-ornitin-amid
A 67a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-[(difenil-metil)-karbamoil]-N5-[(benzil-oxi)-karbonil]-ornitin, 4-hidroxi-benzil-amin és TBTU reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 54 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 128-130 C°.
IR-spektrum (KBr): 1687,6 cm*1 (uretán-C=O)
1625,9 cm1 (karbamid-C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 581 (M+Na)+ = 603 (2M+Na)+ = 1183
e) (R,S)-N2-[Difenil-metil)-karbamoil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid-acetát
A 142c) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-[(difenil-metil)-karbamoil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-[(benzil-oxi)-karbonil]-ornitin-amidból palládium/aktív szén (10 %-os) jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel, kvantitatív kitermeléssel.
Színtelen kristályok.
IR-spektrum (KBr): 1649,0; 1554,5 cm1 (C=O)
f) (R,S)-N2- [ (Difenil-metil)-karbamoil] -N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-(lH-imidazol-2-il)-ornitin-amid
A 85. példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-[(difenil-metil)-karbamoil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid-acetát és N-[ (2,2-dietoxi)-etil]-S-metil-tiourónium268
-klorid reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 8 %-a. Színtelen kristályok,
Rf-értéke 0,77.
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 513
148. példa:
(R,S)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N5-(1H-imidazol-2-il)-N2-[2-(2-naftil)-acetil]-ornitin-amid
a) (R,S)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N8-[(benzil-oxi)-karbonil] -ornitin-amid
A 142a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3,4-dihidro-4 -[3 -{ [(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-propil]-1,3-oxazol-2,5-dion és 4-hidroxi-benzil-amin reagáltatásával. Kitermelés: az elméleti érték 87 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 162-163 C°.
IR-spektrum (KBr): 1691,5 cm-1 (uretán-C=O)
b) (R,S)-N-Γ(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N2-[2-(2-naftil)-acetil] -N5-Γ(benzil-oxi)-karbonil]-ornitin-amid
A 67a) példával analóg módon állítottuk elő [azzal.az eltéréssel, hogy bázisként N,N-diizopropil-etil-amin helyett trietil-amint alkalmaztunk, továbbá oldószerként N,N-dimetil-formamid helyett tetrahidrofurán/N,N-dimetil-formamid 5:2 térfogatarányú elegyét használtuk a reakcióban] (R,S)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-[(benzil-oxi)-karbonil]-ornitin-amid, 4-hidroxi-benzil-amin és TBTU reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 75 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 120-125 C° .
269
Tömegspektrum: M+ = 539
c) (R,S)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil] -N2-[2-(2-naftil)-acetil] -ornitin-amid-acetát
A 142c) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-[2-(2-naftil)-acetil] -N5-[(benzil-oxi)-karbonil]-ornitin-amid palládium/aktív szén (10 %-os) jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésével.
Kitermelés: az elméleti érték 86 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 160-162 C°.
Tömegspektrum: M+ = 405
d) (R,S)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N5-(lH-imidazol-2-il)-N2-[2-(2-naftil)-acetil]-ornitin-amid
A 85. példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-[2-(2-naftil)-acetil] -ornitin-amid-acetát és N-[(2, 2-dietoxi)-etil]-S-metil-tiourónium-klorid reakciój ával.
Kitermelés: az elméleti érték 33 %-a. Színtelen kristályok,
Rf-érték: 0,70.
IR-spektrum (KBr): 1645,2 cm'1 (amid-C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 472
149. példa:
(R,S)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N5-(1H-imidazol-2-il)-N2-Γ(2-naftil)-karbamoil]-ornitin-amid
a) Metil-(R,S)-N2-[(2-naftil)-karbamoil]-N5-[(benzil-oxi)
-karbonil]-ornitinát • · ·
- 270 A 79c) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-metil-2 -izocianáto-5 -{ [ (benzil-oxi)-karbonil]-amino}-valerátból 2 -naftil-aminnal.
Kitermelés: az elmélti érték 93 %-a. Színtelen kristályok. IR-spektrum (KBr): 1720,4 cm1 (észter-C=O)
b) (R,S)-N2-[(2-Naftil)-karbamoil]-N^-Γ(benzil-oxi)-karbonil] -ornitin
4,7 g (10,46 mmól) metil-(R,S)-N2-[(2-naftil)-karbamoil] -N^-[(benzil-oxi)-karbonil] -ornitinát, 0,42 g (10,5 mmól) nátrium-hidroxid, 50 ml etanol és 10 ml víz elegyét egy órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után 200 ml vízzel hígítjuk a reakcióelegyet, majd 5 %-os vizes sósavoldattal pH 3 értékig megsavanyítjuk. Kimerítően extraháljuk etil-acetáttal, az egyesített etil-acetátos extraktokat megszárítjuk nátrium-szulfáton, aktív szénnel derítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott kristályos maradékot további tisztítás nélkül vittük be a következő reakciólépésbe.
Kitermelés: az elméleti érték 83 %-a, azaz 3,8 g.
IR-spektrum (KBr): 1687,6 cm1 (uretán-C=O)
1677,1 cm1 (C=O)
c) (R,5)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-Ν2-Γ(2-naftil)-karbamoil] -Ν5-Γ(benzil-oxi)-karbonil]-ornitin-amid
A 67a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-[(2-naftil)-karbamoil]-N5-[(benzil-oxi)-karbonil]-ornitin, 4-hidroxi-benzil-amin és TBTU reakciójával kvantitatív kitér271 • · · · · · • ♦ · ·· « · • * · · · ··· · ··· «· meléssel. Színtelen kristályok, olvadáspont: 145-146 C° (etil-acetát).
IR-spektrum (KBr): 1685,7 cm-1 (uretán-C=O)
1635,5 cm’1 (C=0)
d) (R,S)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil] -N2-[(2-naftil)-karba- moil]-ornitin-amid-acetát
A 142c) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-[(2-naftil)-karbamoil]-N2-[(benzil -oxi -karbonil] -ornitin-amid palládium/aktív szén (10 %) jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésével.
Kitermelés: az elméleti érték 70 %-a. Színtelen kristályok.
IR-spektrum (KBr): 1637,5 cm'1 (C=0)
e) (R,S)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N2 -(1H-imidazol-2-il)-
-N2-[(2-naftil)-karbamoil]-ornitin-amid
A 85. példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-[(2-naftil)-karbamoil]-ornitin-amid-acetát és N- [ (2,2-dietoxi)-etil]-S-metil-tiourónium-klorid reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 6 %-a. Színtelen kristályok, az
Rf-értéke: 1,75.
IR-spekrum (KBr): 1670,3 cm’1 (amid-C=O)
Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ = 473
150. példa:
(R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N- [ (4-hidroxi-fenil)-metil]-3- [ (4-piperidil)-metil]-alanin-amid-hidroklorid • ····· · • · · · · 4 · • · 4 « ··· ·» ·- 272 -
a) (R,S)-Etil-2-(acetil-amino)-4-(4-piridil)-butirát
A 31a) példával analóg módon állítottuk elő (azzal az eltéréssel, hogy nátrium-etilát helyett kálium-etilátot, oldószerként pedig dioxán helyett vízmentes etanolt használtunk) dietil-2-acetamido-malonát és 4-vinil-piridin reakciójával. Kitermelés: az elméleti érték 39 %-a. Színtelen, erősen viszkózus olaj .
IR-spektrum (KBr): 1741,6 cm-1 (észter-C=O)
1658,7 cm’1 (amid-C=O) Tömegspektrum: M+ = 250
b) (R,S)-3-Γ(4-Piridil)-metil]-alanin-hidroklorid
9,0 g (0,036 mól) (R,S)-etil-2-(acetil-amino)-4 -(4-piridil)-butirát és 50 ml tömény, vizes sósavoldat elegyét 5 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson oldószermentesre bepároljuk, a maradékot felvesszük metanolban, és az oldószert csökkentett nyomáson ismét ledesztilláljuk. A maradékot eldörzsöljük izopropil-alkohollal, ekkor az egész kristályos lesz. Szívatással szűrjük, a terméket a szűrőn alaposan mossuk dietil-éterxel, majd levegőn megszárítjuk. Kapunk 7,5 g terméket.
Kitermelés: az elméleti érték 96 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 208-210 C°.
IR-spektrum (KBr): 1741,6 cm-1 Tömegspektrum: m/e = 135, m/e = 118, m/e = 93
c) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-3-Γ(4-piridil)-metil]-alanin
- 273 Az la) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3-[(4-piridil)-metil]-alanin-hidrokloridból difenil-acetil-kloriddal nátrium-hidroxid vizes oldatának jelenlétében.
Kitermelés: az elméleti érték 62 %-a. Színtelen kristályok.
IR-spektrum (KBr): : 3300,0 cm'1 (N-H, 0-H)
1703,0 cm'-' (karboxi-C=0
1635,5 cm-1 (amid-C=O)
Tömegspektrum: M+ = 374
d) (R,S)-N2-(Difenil-acetil) -N- [ (4-hidroxi-fenil) -metil] -3-
-Γ(4-piridil)-metil]-alanin-amid-hidroklorid
A 67a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil)-3-[(4-piridil)-metil]-alanin, 4-hidroxi-benzil-amin és TBTU reagáltatásával.
Kitermelés: az elméleti érték 26 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: >250 C°, és az Rf-értéke: 0,55 (Kieselgel 60 F254 für DC, Merek Darmstadt; mozgó fázis: metilén-diklorid/metanol/ciklohexán/tömény, vizes ammónia oldat 68:15:15:2 térfogatarányú elegye).
IR-spektrum (KBr): 1645,2 cm-1 (amid-C=0)
Tömegspektrum: M+ = 479
e) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-3
-Γ(4-piperidil)-metil]-alanin-amid-hidroklorid
1,4 g (2,713 mmól) (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil) -metil] -3- [ (4-piridil)-metil] -alanin-amid-hidrokloridot feloldunk 50 ml metanolban, hozzáadunk 0,2 g platina274
-dioxidot és 10 ml 1 M vizes sósavoldatot, és szobahőmérsékleten, 3 x 10^ Pa nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szúrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. Terc-butil-metil-éterrel történt mosás, és csökkentett nyomáson végzett szárítás után színtelen kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja: 234-235 C°, és az Rfértéke 0,57.
Kitermelés: 0,7 g, az elméleti érték 49 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1643,3 cm'1 (amid-C=O)
Tömegspektrum: M+ = 485
151. példa:
(R,S)-N2-[(2-Kinolil)-karbonil]-N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil·]-N^-(1H-imidazol-2-il)-ornitin-amid és az N- Γ(4-hidroxi-fenil) -metil]-N5-(1H-imidazol-2-il)-N2-[(1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolil)-karbonil]-ornitin-amid diasztereomeriei
a) (R,S)-N2-[(2-Kinolil)-karbonil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil] -n5-[(benzil-oxi)-karbonil]-ornitin-amid
A 148b) példával analóg módon állítottuk elő kinolin_-2-karbonsav, (R,S)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-[(benzil-oxi)-karbonil]-ornitin-amid és TBTU reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 88 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 189-192 C°.
Tömegspektrum (ESI): (M+Na)+ = 549 (M+K) +
565 • * · ·· · · · • · · v r · « ··· · ··· 99 9
- 275 -
b) Az (R, S) -N2- Γ (2-kinolil) -karbonil] -N- Γ (4-hidroxi-fenil) -metil]-ornitin-amid és az N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-[(1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolil)-karbonil] -ornitin-amid diasztereomerjeiből álló keverék
A 142c) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-[(2-kinolil)-karbonil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-[(benzil-oxi) -karbonil] -ornitin-amidból palládium/aktív szén (10 %-os) jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel. Kitermelés: az elméleti érték 74 %-a.
IR-spektrum (KBr): 1643 cm'1 (amid-C=0) Tömegspektrum (ESI): (Mx+H) = 393 (M2+H)+ = 397
A keveréket szétválasztás nélkül vittük a következő reakciólépésbe .
c) (R,S)-N2-[ (2-Kinolil)-karbonil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil] -N8-(lH-imidazol-2-il)-ornitin-amid és az N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N8-(lH-imidazol-2-il)-N2-[(1,2,3,4 -tetrahidro-2-kinolil)-karbonil]-ornitin-amid diasztereomerjei
A 85. példával analóg módon állítottuk elő ezeket olymódon, hogy az (R,S)-N2-[(2-kinolil)-karbonil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amidot és az N-[(4-hidroxi-fenil)-metil] -N2- [(1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolil)-karbonil]-ornitin-amid mindkét diasztereomerjét először N-(2,2-dietoxi-etil)-S-metil-tiourónium-jodiddal, majd vizes sósavoldattal reagáltattuk, végül a termékkeveréket szilikagélen (Baker, 30-60 gm) kromatográfiásan szétválasztottuk, mobil fázisként etilace« · *
276 tát/ciklohexán/metanol/tömény, vizes ammónia oldat 10:2:1:0,1 térfogatarányú elegyét használva, és valamennyi frakciót diizopropil-éterből átkristályosítottuk. A kapott anyagok a következők voltak:
I. N2-[(2-Kinolil)-karbonil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-(1H-imidazol-2-il)-ornitin-amid
Kitermelés: az elméleti érték 1 %-a. Színtelen kristályok,
Rf-érték 0,70.
Tömegsepktrum (ESI) : (M+H) + = 459
II. N- [(4-Hidroxi-fenil)-metil] -N6- (1H-imidazol-2-il) -N2-[(1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolil)-karbonil] -ornitin-amid (A diasztereomer)
Kitermelés: az elméleti érték 3 %-a. Színtelen kristályok,
Rf-érték 0,69
Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ = 463
III. N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N6-(lH-imidazol-2-il)-N2-[(1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolil)-karbonil] -ornitin-amid (B diasztereomer)
Kitermelés: az elméleti érték 1 %-a. Színtelen kristályok,
Rf-értéke 0,62
Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ = 463
152. példa:
Az________N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N6-(lH-imidazol-2-il)-N2-[(1,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-karbonil]-ornitin-amid diasztereomerjei
a) (R,S)-N2- [(3-Kinolil)-karbonil] -N-[(4-hidroxi-fenil)-metil] -Ν6-Γ(benzil-oxi)-karbonil]-ornitin-amid
277
A 148b) példával analóg módon állítottuk elő kinolin-3-karbonsavból és (R,S)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-[ (benzil-oxi)-karbonil]-ornitin-amidból TBTU jelenlétében.
Kitermelés: az elméleti érték 60 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspontja: 181-183 C°.
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 527 (M+Na)+ = 549 (M+K)+ = 565
b) N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil] -N2 -[(1,2,3,4-tetrahidro-3-ki nolil)-karbonill-ornitin-amid-acetát diasztereomerjeinek keveréke
A 142c) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-[(3-kinolil)-karbonil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil] -N5-[(benzil-oxi)-karbonil]-ornitin-amid palládium/aktív szén (10 %-os) jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésével.
Kitermelés: az elméleti érték 70 %-a. Színtelen, amorf termék, amelyet szétválasztás nélkül vittünk a következő reakciólépésbe .
IR-spektrum (KBr): 1649,0 cm-1 (amid-C=O)
c) Az N- [(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N2-(1H-imidazol-2-il)-N2-[(1,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-karbonil]-ornitin-amid diasztereomerj ei
A 85. példával analóg módon eljárva az N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2- [(1,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-karbonil]-ornitin-acetát diasztereomer keverékét először N-(2,2-dietoxi2ΊΒ
-etil)-S-metil-tiourónium-jodiddal majd vizes sósavoldattal reagáltatjuk, és a kapott termékkeveréket szilikagélen (Baker, 15-25 μιτι) , mobil fázisként etil-acetát/ciklohexán/metanol/tömény, vizes ammónia-oldat elegyét használva oszlopkromatográfiásan szétválasztjuk, és a frakciókat diizopropil-éterből átkristályosítj uk.
A kapott tiszta anyagok:
I. N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N8-(lH-imidazol-2-il)-N2-[(1,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-karbonil]-ornitin-amid (A diasztereomer)
Kitermelés: az elméleti érték 2 %-a. Színtelen kristályok,
Rf-érték 0,62.
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 463
II. N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N8-(lH-imidazol-2-il)-N2-[(1,2,3,4 -tetrahidro-3-kinőlil)-karbonil]-ornitin-amid (B diasztereomer)
Kitermelés: az elméleti érték 3 %-a. Színtelen kristályok,
Rf-érték 0,60
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ =463 (M+Na)+ =485 (M+K)+ =501
153. példa:
(R,S) -3-(2-Guanidino-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid-hidroklorid
a) Dietil-2-(acetil-amino)-2-[(2-nitro-fenil)-metil]-malonát
A 31a) példával analóg módon állítottuk elő dietil-2279
-(acetil-amino)-malonátból és 2-nitro-benzil-kloridból.
Kitermelés: az elméleti érték 86 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 108 C°.
IR-spektrum (KBr): 1745,5 cm” 1 (észter-C=O)
1643,3 cm’ ! (amid-C=0)
1527,5 cm’1 (amid-II, NC>2
1355,9 cm1 (N02)
b) (R,S)-3-(2-Nitro-fenil)-alanin-hidroklorid
A 31b) példával analóg módon állítottuk elő dietil-2-(acetil-amino)-2-[ (2-nitro-fenil)-metil] -malonátból vizes sósavoldattal .
Kitermelés: az elméleti érték 47 %-a. Színtelen kristályok.
IR-spektrum (KBr): 1730,0 cm’1 (karbonsav-C=0)
1523,7 cm’1 (amid-II, NO2)
1336,6 cm’1 (N02)
Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ = 211
(M-H)’ = 209
(M+Na)+ = 233
(2M+Na)+ = 443
(2M-2H+Na) = 441
c) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-3-(2-nitro-fenil)-alanin
Az la) példával analóg módon állítottuk elő difenil-acetil-klorid és (R,S)-3-(2-nitro-fenil)-alanin-hidroklorid vizes nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében végzett reagáltatásával.
Kitermelés: az elméleti érték 97
-a.
Színtelen kristályok,
280
olvadáspont: 150-151 C°.
IR-spektrum (KBr): 3320,0 cm' 1 (N-H, 0-H)
1710,8 cm'1 (karbonsav-C=O)
1652,9 cm í (amid-C=0)
1529,5 cm‘l (amid-II, NO2)
1344,3 cm1 (NO2)
d) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-3 -
-(2-nitro-fenil)-alanin-amid
A 67a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil)-3-(2-nitro-fenil)-alanin, 4-hidroxi-benzil-amin és TBTU reagáltatásával, az elméletileg számított 100 %-os kitermeléssel. Színtelen kristályok.
IR-spektrum (KBr): 3280 cm1 (N-H, 0-H)
1639,4 cm1- (amid- -C=0)
Tömegspektrum (ESI) i: (M+H)+ = 510
(M+Na)+ = 532
(M+K)+ = 548
e) (R, S) - 3 - (2 - Amino - fenil) -N2- (difenil-acetil) -N- [ (4 -hid-_ roxi-fenil)-metil]-alanin-amid
A 25b) példával analóg módon (azzal az eltéréssel, hogy oldószerként metanol/tetrahidrofurán 1:5 térfogatarányú elegyét használtuk) állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-3-(2-nitro-fenil)-alanin-amid palládium/aktív szén (10 %-os) jelenlétében végrehajtott katalitikus hidrogénezésével.
281
Kitermelés: az elméleti érték 83 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 194-195 C°.
IR-spektrum (KBr): 3450,4; 3359,8; 3265,3 cm1 (0-H, N-H)
1649,0 cm1 (amid-C=O)
1616,3 cm1 (amid-II)
Tömegspektrum: M+ = 479
f) (R,S)-3-(2-Guanidino-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-
-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid-hidroklorid
A 70d) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3-(2-amino-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid és ciánamid reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 9 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 175-176 C°, és az Rf-értéke 0,80.
IR-spektrum (KBr): 1678,0 cm1 (guanidínium)
1643,3 cm1 (amid-C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H) + = 522 (2M+H)+ = 1043 (2M+Na)+ = 1065
154. példa:
(R)-N2-[2-(2,4-Diklór-fenoxi)-acetil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-arginin-amid
a) (R)-N^~ΓAmino-(nitro-imino)-metil]-N2-Γ2 -(2,4-diklór-fenoxi)-acetil]-ornitin
Az la) példával analóg módon állítottuk elő 2-(2,4-diklór-fenoxi)-acetil-klorid és H-D-Arg(NO2)-OH vizes nátrium282
-hidroxid-oldat jelenlétében végzett reagáltatásával.
Kitermelés: az elméleti érték 56 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 235-237 C° (metanol/víz 1:1 térfogatarányú elegye).
IR-spektrum (KBr): 3386,8 cm’1 (N-H, O-H)
1732 cm- 1 (karbonsav-C=O)
1629,8 cm-1 (amid-C=O)
b) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-[2-(2,4-diklór-fenoxi)-acetil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid
A 67a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-[2-(2,4-diklór-fenoxi)-acetil]-ornitin, 4-hidroxi-benzil-amin és TBTU reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 66 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 205-210 C°, és az Rf-értéke 0,50 (Kieselgel 60 f254 für Dünnschichtchromatrographie, Merck-Darmstadt; mozgó fázis: etil-acetát/metanol/ecetsav 100/10/5 térfogatarányú elegye).
IR-spektrum (KBr): 1645 cm-1 (amid-C=O)
c) (R)-N2-[2-(2,4-Diklór-fenoxi)-acetil]-N-[(4-hidroxi-fenil) -metil]-arginin-amid
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-[2-(2,4-diklór-fenoxi)-acetil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezésével.
283
Kitermelés: az elméleti érték 87 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke: 0,51.
IR-spektrum (KBr): 1652,9 cm’1 (amid-C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 482/484/486 (Cl2)
155. példa:
(R)-N2-[(9-Fluorenil)-karbonil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-arginin-amid-acetát
a) (R)-N2-[Amino-(nitro-imino)-metil] -N2-Γ(9-fluorenil)-karbonil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid
A 67a) példával analóg módon állítottuk elő 9-fluoren-karbonsav, (R)-N2- [amino-(nitro-imino)-metil] -N- [(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid-hidroklorid és TBTU reakciójával. Kitermelés: az elméleti érték 9 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 230-234 C°, és az Rf-érték 0,36 (Kieselgel 60
F254 für DC, Merck-Darmstadt; mozgó fázis: etil-acetát/meta-
nol/ecetsav 100 : 2 : 1 térfogatarányú elegye).
IR-spektrum (KBr) : 1637,5 cm'1 (amid-C=O)
Tömegspektrum (ESI): : (M+H)+ = 517
(M+Na)+ = 539
(M+K)+ = 555
(M-H)“ = 515
b) (R)-N2-[(9-Fluorenil)-karbonil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-arqinin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N2-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-[(9-fluorenil)-karbnonil]-N-[(4··· ·
- 284 -hidroxi-fenil) -metil] -ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 40 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 93-96 C°, és az Rf-értéke 0,52.
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 472
156. példa:
(R)-N-Γ(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N2 -(2,2,2-trifenil-acetil)-arginin-amid
a) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(2,2,2-trifenil-acetil)-ornitin-amid
A 8a) példával analóg módon állítottuk elő 2,2,2-trifenil-ecetsav, (R)-N8-[-amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil) -metil] -ornitin-amid és TBTU reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 26 %-a. Színtelen kristályok. IR-spektrum (KBr): 1645 cm'1 (amid-C=0)
b) (R)-N-Γ(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N2-(2,2,2-trifenil-acetil)-arginin-amid
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N$~[amino- (nitro-imino)-metil] -N- [ (4-hidroxi-fenil)-metil] -N2-(2,2,2-trifenil-acetil)-ornitin-amidból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsavban végzett katalitikus hidrogénezéssel .
Kitermelés: az elméleti érték 50 %-a. Színtelen kristályok,
Rf-érték: 0,54.
285
IR-spektrum (KBr): 1664,5 cm 1 (amid-C=O, amidínium) Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 550
157. példa:
(R,S)-3-(4-Amino-butil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil) -metil]-alanin-amid-hidroklorid
a) Metil-(R,S)-N-(difenil-metilén)-2-(4-ciano-butil)-glicinát g (0,138 mól) metil-N-(difenil-metilén)-glicinát 300 ml acetonitrillel készült oldatához egymást követően 26,9 g (0,116 mól) 5-bróm-valeronitrilt, 4,45 g (0,0138 mól) (tetrabutil-ammónium)-bromidot és 76,2 g (0,551 mól) kálium-karbonátot adunk, és az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor további 5,0 g (0,031 mól) 5-bróm-valeronitrilt adunk hozzá, és a forralást még 5 órán keresztül végezzük. Az oldatlanul maradt részeket kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Kapunk 46,1 g viszkózus, olajos anyagot kvantitatív kitermeléssel, amelyet tisztítás nélkül viszünk tovább a következő reakciólépésbe.
b) Metil-(R,S)-2-(4-ciano-butil)-glicinát-hidroklorid
46,1 g (0,138 mól) metil-N-(difenil-metilén)-2-(4-ciano-butil)-glicinát és 179,5 ml 1M vizes sósavoldat elegyét 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután kétszer extraháljuk 100-100 ml dietil-éterrel, és a vizes fázist csökkentett nyomáson vízmentesre bepároljuk. A maradékot etanollal digeráljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ismét le-
·♦·
- 286 desztilláljuk. Ezt az eljárást még kétszer megismételjük. Ezt követően a szilárd anyagot tetrahidrofuránnal eldörzsöljük, és szívatással szűrjük. A szúrlet oldószermentesítése után kvantitatív kitermeléssel kapjuk a 23,5 g-nyi amorf reakcióterméket, amelyet nyerstermékként viszünk tovább a következő reakciólépésbe .
IR-spektrum (KBr): 2246,9 cm 1 (CN)
1749,3 cm'1 (észter-C=0)
Tömegspektrum (ESI) : (M+H)+ = 171
(2M+H)+ = 341
c) Metil-(R,S)-2-(4-ciano-bútil)-N2-(difenil-acetil)-qlici nát
Az la) példával analóg módon állítottuk elő (azzal az eltéréssel, hogy nátrium-hidroxid helyett nátrium-karbonátot alkalmaztunk a reakcióban) difenil-acetil-klorid, és metil-(R,S)-2-(4-ciano-butil)-glicinát reagáltatásával.
Kitermelés:
az elméleti érték %-a.
Színtelen kristályok, olvadáspont:
95-99 C°.
IR-spektrum
KBr): 3284,6 cm'1 (N-H),
2246,9 cm'1 (CN)
1749,9 cm’1 (észter-C=0)
1643,3 cm-1 (amid-C=O)
d) (R,S)-2 -(4-Ciano-butil)-N2-(difenil-acetil)-qlicin
3,0 g (8,23 mmól) metil-(R,S)-2 -(4-ciano-butil)-N2-(difenil-acetil)-glicinátot feloldunk 50 ml acetonban és 7,5 ml
287 _· · · · · · • · «·♦ ·· · «· (30 mmól) 4 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot adva hozzá éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó vizes fázist 1 M vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal kimerítően extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot eldörzsöljük diizopropil-éterrel, és a szilárd anyagot szívatással szűrjük. Kapunk 2,7 g terméket.
Kitermelés: az elméleti érték 94 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 131-133 C°.
IR-spektrum (KBr): 3305,8 cm’ ! (N-H)
2245,0 cm-1 (CN)
1716,5 cm’1 (karbonsav-C=0)
1649,0 cm-1 (amid-C=0)
e) (R,S)-2-(4-Ciano-butil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hid- roxi-fenil) -metil]-glicin-amid
A 67a) példával analóg módon állítottuk elő (azzal az eltéréssel, hogy oldószerként tiszta N,N-dimetil-formamid ..helyett tetrahidrofurán/N,N-dimetil-formamid 3:1 térfogatarányú elegyét használtuk a reakcióban) (R,S)-2-(4-ciano-butil)-N2-(difenil-acetil)-glicin, 4-hidroxi-benzil-amin és TBTU reakció j ával.
Kitermelés: az elméleti érték 91 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 158-160 C° (diizopropil-éter).
IR-spektrum (KBr): 3388,7; 3253,7 cm-1 (N-H, O-H)
288
2254,7 cm'1 (CN)
1643.3 cm-1 (amid-C=O)
f) (R,S)-3-(4-Amino-butil)-N2-(difenil-acetil)-N- [(4-hid- roxi-fenil) -metil]-alanin-amid-hidroklorid
0,7 g (1,537 mmól) (R,S)-2-(4-ciano-butil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-glicinamid 200 ml metanollal készült oldatához 1 ml tömény sósavoldatot adunk, és még 1,0 g 10 %-os palládium/aktív szén katalizátor hozzáadása után az oldatot 2,5 órán keresztül hidrogénezzük szobahőmérsékleten és 3 x 105 Pa nyomáson. Ezután további 0,5 g katalizátort adva hozzá a hidrogénezést még 2,5 órán keresztül folytatjuk változatlan körülmények között. A katalizátortól megszabadított oldatot bepároljuk, és a maradékot jéghideg etil-acetáttal eldörzsöljük. Kapunk 0,58 g színtelen, kristályos anyagot, olvadáspontja 210-211 C°, az Rf-érték 0,52. Kitermelés: az elméleti érték 76 %-a.
IR-spektrum (KBr): 3300 cm1 (N-H, O-H)
1639.4 cm1 (amid-C=0)
Tömegspektrum: M+ = 459
158. példa:
(R,S) - 6-Amidino-N2-(difenil-acetil) -N-[(4-hidroxi-fenil) -metil] -norleucin-amid-hidroklorid
A 79f) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-2-(4-ciano-butil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-glicin-amidból olymódon, hogy azt először vízmentes etanol289 bán vízmentes hidrogén-kloriddal, majd pedig ammónium-karbonáttal reagáltattuk.
Kitermelés: az elméleti érték 60 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 107 C° (bomlás közben), és az Rf-érték 0,54. IR-spektrum (KBr): 1687,6 cm-1 (amidínium)
1651,0 cm-1 (amid-C=0) Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 473
159. példa:
(R,S)-3-[4-(4,5-Dihidro-lH-imidazol-2-il)-feni11 -N2-(difenil-acetil)-N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid-hidroklorid
Vízmentes hidrogén-kloriddal telített 60 ml vízmentes etanol és 30 ml petroléter elegyéhez kis részletekben, 0 és +5 C° közötti hőmérsékleten beadagolunk összesen 5,2 g (10,62 mmól) (R,S)-3-(4-ciano-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil ) -metil] -alanin-amidot , és ezen a hőmérsékleten még 14 órán keresztül keverjük az elegyet. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot kétszer felvesszük 50-50 ml vízmentes etanollal, és az oldószert mindkét esetben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk legfeljebb +40 C°-os fürdőhőmérsékleterL. A lombikban maradó szilárd anyagot 50 ml vízmentes etanolban elszuszpendáljuk és szobahőmérsékleten, keverés közben 3,18 g (52,9 mmól) etilén-diaminnal elegyítjük. 20 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot vízzel gondosan digeráljuk, és szívatással szűrjük. Csökkentett nyomáson megszárítva 4,6 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 227-229 C°, és Rf-értéke 0,41.
290
Kitermelés: az elméleti érték 76 %-a.
IR-spektrum (KBr): 3533,4; 3274,9 cm’1 (N-H, O-H, N+-H)
1622 cm-1 (amid-C=O)
Tömegspektrum: M+ = 532
160. példa:
(R)-N-[{4-[3-(Dimetil-amino)-propoxi]-fenil}-metil]-N2-(difenil-acetil) -arcrinin-amid
a) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N-Γ{4 -Γ3-(dimetil-amino) -propoxi]-fenil·}-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
A 67a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin, 4-[3-(dimetil-amino) -propoxi] -benzil-amin és TBTU reakciójával. Kitermelés: az elméleti érték 62 %-a. Színtelen, amorf anyag. IR-spektrum (KBr): 3363,7; 3298,1 cm'1 (N-H)
2815,9; 2767,7 cm’1 (fenil-éter; N-CH3)
1639,4 cm-1 (amid-I)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ 604
(M+Na)+ = 626
(M+K) + 642
(2M+Na)+ = 1229
b) (R)-N-[{4-[3-(Dimetil-amino)-propoxi]-fenil}-metil]-N2- (difenil-acetil) -arcrinin-amid
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N-[{4-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-fenil} -metil] -N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid palládiumfekete • ·
291 jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezésével.
Kitermelés: az elméleti érték 54 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke 0,21.
IR-spektrum (KBr): 1649 cm-1 (amid-C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H) + = 559 (2M+H) + = 1117
161. példa:
(R,S)-3-[3-(Hidroxi-amidino)-fenil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid
0,5 g (1,0213 mmól) (R,S)-3-(3-ciano-fenil)-N2-(difenil-acetil)-alanin-amid 10 ml forró etanollal készített oldatához 0,09 g (1,295 mmól) hidroxil-amin-hidroklorid, 0,08 g (0,755 mmól) nátrium-karbonát és 0,5 ml víz elegyét adjuk, és az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet forrón szűrjük, a szűrletből az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot felvesszük 20 ml metanolban. Az oldathoz addig adunk vizet, amíg a csapadék leválása befejeződik. A keletkezett kristályokat szívatással szűrjük és csökkentett nyomáson, kalcium-klorid fölött megszárítjuk.
Kitermelés 0,41 g, az elméleti érték 77 %-a. Színtelen
tályok, olvadáspont : 157-160 C°, és az Rf-értéke 0,82.
IR-spektrum (KBr): 1641,3 cm’1 (amid-I)
1514,0 cm’1 (amid-II)
Tömegspektrum (ESI) : (M+H) + 523
(M+Na)+ = 545
(M+K) + 561
292
162. példa:
(R,S) -3- (3-Karbamoil-fenil) -N2- (difenil-acetil) -N- Γ (4-hidroxi-fenil)-metill-alanin-amid
0,5 g (1,0213 mmól) (R,S)- 3 -(3-ciano-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-[ (4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amidot 30 ml hidrogén-kloriddal telített metanol és 2 ml víz elegyével 12 órán keresztül keverünk szobahőmérsékleten. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen (Baker, 30-60 ptm) kromatografáljuk; eluensként metilén-diklorid/ciklohexán/metanol/tömény, vizes ammónia-oldat
350:75:75:10 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Kapunk 56 mg színtelen, kristályos anyagot, Rf-értéke 0,87.
Kitermelés: az elméleti érték 11 %-a. Tömegspektrum: m/e = 461
163. példa:
(R)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metill-N2-[3-(1-piperidil)-propionil]-arginin-amid-dihidroklorid
a) (R) -N5- [Amino- (nitro-imino) -metil] -N- Γ (4-hidroxi-feni.L) -metil]-N2-[3-(1-piperidil)-propionil]-ornitin-amid-hidroklorid
A 67a) példával analóg módon állítottuk elő 3-(1-piperidil) -propionsav, (R)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid-hidroklorid és TBTU reakciój ával.
Kitermelés: az elméleti érték 14 %-a. Színtelen, amorf anyag,
293
Rf értéke 0,70 (Kieselgelplatten für Dünnschichtchromatographie 60 F254, Merck-Darmstadt; mozgó fázis: metilén-diklorid/metanol/tömény, vizes ammónia-oldat 30:10:1 térfogatrányú elegye).
IR-spektrum (KBr): 1649 cm-1 (amid-C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ =464 (M+Na)+ =486 (2M+H)+ =949 (2M+Na)+ =971
b) (R)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metill-N2-[3-(1-piperidil)-propionill -arginin-amid-dihidroklorid
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2- [3-(1-piperidil)-propionil]-ornitin-amid-hidrokloridból palládiumfekete jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 78 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke 0,08.
IR-spektrum (KBr): 1658,7 cm-1 (amid-C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ =419 (M+2H)+ =210 (M+HC1+H)+ = 455/457(Cl)
164. példa:
(R,S) - 3 -(3-Amidino-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-{ [4 -(etoxi-karbonil-oxi)-fenil]-metil}-alanin-amid
294
0,38 g (0,7 mmól) (R,S)-3 -(3-amidino-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid-hidrokloridot 500 ml metilén-dikloridban elszuszpendálunk, keverés közben hozzáadunk 0,2 ml (2,1 mmól) trietil-amint, majd cseppenként 0,078 ml (0,082 mmól) etil-(klór-formiát) 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. 2 óra eltelte után még egyszer hozzáadjuk a fenti mennyiségű trietil-amint és etil-(klór-formiát)-ot, majd még 2 órán keresztül keverjük az elegyet. Végül az oldatot egymást követően vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5 %-os vizes citromsav-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot eldörzsöljük diizopropil-éter/petroléter/izopropil-alkohol 50:50:1 térfogatarányú elegyével. A terméket szívatással szűrjük, csökkentett nyomáson megszárítjuk .
Kitermelés: 390 mg, az elméleti érték 96 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 117-120 C°, az Rf-értéke 0,47.
IR-spektrum (KBr): 1760,9 cm-1 (uretán-C=0)
1652,9 cmí (amid-C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H) + = 651 (M+Na)+ = 673
165. példa:
(R, S) -N- {2-[1,2-Dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-l,2,4-triazol-4-il]-etil}-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid-hidro klorid * ·
- 295 -
a) (R,S)-N5-ΓAmino-(nitro-imino)-metill -N-{2-[1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-l,2,4-triazol-4-il1 -etil)-N2-
-(difenil-acetil)-ornitin-amid
A 157e) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin, 2-[1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-l,2,4-triazol-4-il]-etil-amin és TBTU reagáltatásával.
Kitermelés: az elméleti érték 23 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 188-189 C°.
IR-spektrum (KBr): 3342,4 cm-1 (N-H)
1780,2; 1724,3 cm-1 (triazolidin-dion-C=O)
1652,9 cm-1 (amid-C=O)
b) (R,S)-N-{2-Γ1,2-Dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4-ill-etil}-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid-hidroklorid
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N5-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[2-[1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2- difenil-3H-l, 2,4-triazol-4- il] -etil} -N2- (dif enil-acetiJL) -ornitin-amid palládiumfekete katalizátor jelenlétében, 80 %-os ecetsav-oldatban végrehajtott katalitikus hidrogénezésével.
Kitermelés: az elméleti érték 52 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 153 C°, Rf-értéke 0,53.
IR-spektrum (KBr): 1768,6 cm'1 (öttagú gyűrűben lévő C=O-csoport)
296
1676,0 cm 1 (amid-C=O, guanidínium) Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 647
166. példa:
(R,S)-N2-(Difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-2-metil-arginin-amid
a) Metil-(R,S)-2-(2-ciano-etil)-N2-benzilidén-alaninát (cisz/transz keverék
A 157a) példával analóg módon állítottuk elő metil-N2-benzilidén-alaninátból és akrilnitrilből az elméleti érték 78 %-ának megfelelő kitermeléssel. Színtelen olaj, amelyet tisztítás nélkül vittünk a következő reakciólépésbe.
b) (R,S)-Metil-2-(2-ciano-etil)-alaninát-hidroklorid
A 157b) példával analóg módon állítottuk elő metil-(R,S)-2-(2-ciano-etil)-N2-benzilidén-alaninát (cisz/transz keverék) 1 M vizes sósavoldattal való reagáltatásával.
Kitermelés: az elméleti érték 92 %-a. Színtelen, amorf anyag
IR-spektrum (KBr): 2252,7 cm’1 (CN)
1747,4 cm’1 (észter-C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ 157
(M+Na)+ = 179
(2M+H)+ = 313
(2M+Ma)+ = 335
c) (R,S)-Metil-2-(2-ciano-etil)-N2-(difenil-acetil)-ala- ninát
*·* «
297
A 89c) példával analóg módon állítottuk elő difenil-acetil-klorid és (R,S)-metil-2-(2-ciano-etil)-alaninát-hidroklorid reakciójával N-metil-morfolin jelenlétében.
Kitermelés: az elméleti érték 43 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 172-174 C°.
IR-spektrum (KBr): 3269,2 cm1 (N-H)
2248,9 cm'1 (CN)
1743,5 cm'1 (észter-C=O)
1643,3 cm-1 (amid-C=0)
d) (R,S)-2-(2-Ciano-etil)-N2-(difenil-acetil)-alanin
A 79d) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-metil-2-(2-ciano-etil)-N2-(difenil-acetil)-alaninát lítium-hidroxid-víz (1/1)-zel végzett hidrolízisével vizes közegben. Kitermelés: az elméleti érték 86 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 168-170 C°.
IR-spektrum (KBr): 3269,2 cm1 (N-H)
2252,7 cm'1 (CN)
1747,4 cm-1 (karbonsav-C=O)
1643,3 cm-1 (amid-C=0)
e) (R,S)-2-(2-Ciano-etil)-N2-(difenil-acetil) -Ν-Γ(4-hid- roxi-fenil) -metil]-alanin-amid
A 67a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-2-(2-ciano-etil)-N2-(difenil-acetil)-alanin- 4-hidroxi-benzil-amin és TBTU reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 85 %-a. Színtelen, amorf anyag.
·· · · : .· :·· *♦· · ··« • · • · · • · · · · ·· ·
298
IR-spektrum (KBr): 3334,7 cm1 (N-H, 0-H)
2248,9 cm_1 (CN)
1654,8 cnT1 (amid-I)
1516,0 cnT1 (amid-II)
f) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-Ν-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-2-metil-ornitin-amid-hidroklorid
A 157f) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-2-(2-ciano-etil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid palládium/aktív szén (10 %-os) és sósavoldat jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésével.
Kitermelés: az elméleti érték 21 %-a. Színtelen kristályok. IR-spektrum (KBr): 1652,9 cm-1 (amid-C=0)
Tömegspektrum: M+ = 445
g) (R,S)-N2-(Difenil-acetil)-Ν-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-2-metil-arginin-amid
A 42g) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil] -2-metil-ornitin-amid-hidroklorid és 3,5-dimetil-pirazol-l-karbonsav-amidínium-nitrát reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 15 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke 0,50.
IR-spektrum (KBr): 1652,9 cm-1 (amid-C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+
488
299 ···· «... ., ,,,, • · * · .· ·♦· · · · • .···#· • ··· ·· »
167. példa:
(R) -N2- (Difenil-acetil) -N-metil-N- (2-fenil-etil) -arcrinin-amid
a) (R) -N5- [Amino- (nitro-imino) -metil] -N2- (difenil-acetil) -N-metil-N-(2-fenil-etil)-ornitin-amid
A 148b) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil) -ornitin, N-metil-2-fenil-etil-amin és TBTU reagáltatásával.
Kitermelés: az elméleti érték 76 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 110 C°.
IR-spektrum (ESI): (M+H)+ = 531 (M+Na)+ = 553
b) (R)-N2- (Difenil-acetil)-N-metil-N-(2-fenil-etil)-arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-metil-N-(2-fenil-etil) -ornitin-amidból palládiumfekete katalizátor jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 90 %-a. Színtelen kristályok,
Rf-értéke 0,52.
IR-spektrum (KBr): 1627,8 cm-1 (amid-C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 486 (M+Na)+ = 508
168. példa:
(R)-N-{ [4 -{ [4,5-Dihidro-5,5-dimetil-2,4(3H)-dioxo-ΙΗ-imidazol-3-il] -metil}-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid300
-diacetát
a) 3-(4-Ciano-benzil)-4,5-dihidro-5,5-dimetil-lH-imidazol-2,4(3H)-dión
A 92a) példával analóg módon állítottuk elő 5,5-dimetil-hidantoin és 4-(bróm-metil)-benzonitril kálium-terc-butoxid jelenlétében végrehajtott reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 98 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 173-175 C°.
b) 4 - { [4 ,5-Dihidro-5,5-dimetil-2,4(3H)-dioxo-lH-imidazol-3-il] -metil}-benzil-amin-hidroklorid
A 89f) példával analóg módon állítottuk elő 3-(4-ciano-benzil)-4,5-dihidro-5,5-dimetil-lH-imidazol-2,4(3H)-dionból Raney-nikkel és ammónia jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel, majd az oldat dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal történő kezelésével.
Kitermelés: az elméleti érték 73 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: >250 C°.
c) (R) -N2- [Amino- (nitro-imino) -metil] -N- { Γ4- { [4,5-dihidr.o,-
- 5,5-dimetil-2,4(3H)-dioxo-ΙΗ-imidazol-3-il]-metil}-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid
A 81a) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N2-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin, 4-{[4,5-dihidro-5,5-dimetil-2,4(3H)-dioxo-lH-imidazol-3-il]-metil}-benzil-amin-hidroklorid és TBTU reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 60 %-a.
Színtelen kristályok,
301 olvadáspont: 224-226 C°.
IR-spektrum (KBr): 1755,1; 1706,9 cm-1 (hidantoin-C=0)
1641,3 cm’1 (amid-C=0)
d) (R)-N-{[4- {[4,5-Dihidro-5,5-dimetil-2,4(3H)-dioxo-1H-imidazol-3-il]-metil}-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid-diacetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N-{[4-{[4,5-dihidro-5,5-dimetil-2,4(3H)-dioxo-lH-imidazol-3-il]-metil}-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil)-ornitin-amid palládiumfekete katalizátor jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezésével.
Kitermelés: az elméleti érték 99 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke 0,54.
IR-spektrum (KBr): 1768,6; 1710,8 cm1 (hidantoin-C=0)
1656,8 cm'1 (amid-C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 598 (M+Na)+ = 620
169. példa:
(R)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N2-(5-fenil-valeril)-arginin-amid-diacetát
a) (R)-n5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N-Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(5-fenil-valeril)-ornitin-amid
A 67a) példával analóg módon állítottuk elő 5-fenil-valeriánsav, (R)-N5- [amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fe302 nil)-metil]-ornitin-amid-hidroklorid és TBTU reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 52 %-a. Színtelen, amorf anyag.
IR-spektrum (KBr): 3305,8 cm'1 (N-H, O-H)
1637,5 cm1 (amid-C=O)
b) (R)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N2-(5-fenil-valeril)-arginin-amid-diacetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2- (5-fenil-valeril)-ornitin-amidból palládiumfekete katalizátor jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Kitermelés: az elméleti érték 66 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke 0,58.
IR-spektrum (KBr): 1652,9 cm-1 (amid-C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 440 (2M+H)+ = 879
170. példa:
(R)-N2-(Difenil-acetil)-N-{[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-metil) -arginin-amid-acetát
a) (R)-N5-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-{[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-metil}-ornitin-amid
A 157e) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-ornitin, 4-(3-hidroxi-propil)-benzil-amin [olvadáspont: 79-83 C°; előállítása 4-{[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-metil}-fenil-propionsavból
303 történt; ezt először etil-(klőr-formiát)-tál, majd nátrium-[tetrahidro-borát(III)]-mai, végül tömény sósavoldat-víz 1:1 térfogatarányú elegyével reagáltattuk] és TBTU reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 41 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 131-133 C°.
IR-spektrum (KBr): 1641,3 cm-1 (amid-C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ =561 (M+Na)+ =583 (M+K)+ =599
b) (R)-N2-(Difenil-acetil)-N-{[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-metil}-arginin-amid-acetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N6-[amino- (nitro-imino)-metil]-N2-(difenil-acetil)-N-{ [4 -(3-hidroxi-propil)-fenil]-metil}-ornitin-amid palládiumfekete katalizátor jelenlétében, 80 %-os vizes ecetsav-oldatban végzett katalitikus hidrogénezésével, kvantitatív kitermeléssel. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke 0,57.
IR-spektrum (KBr): 1652,9 cm-1 (amid-C=0)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 516 (M+Na)+ = 538
171. példa:
(R)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N2-(4-fenil-butiril)-arginin-amid-diacetát
a) (R)-N6-[Amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(4-fenil-butiril)-ornitin-amid
- 304 A 67a) példával analóg módon állítottuk elő 4-fenil-vajsav, (R)-N8-[amino-(nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid-hidroklorid és TBTU reakciójával. Kitermelés: az elméleti érték 36 %-a. Színtelen, amorf anyag. IR-spektrum (KBr): 1639,4 cm-1 (amid-C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ =471 (M+Na)+ =493 (M+K)+ =509
b) (R)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N2-(4-fenil-bútíril)-arqinin-amid-diacet át
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N5-[amino- (nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(4-fenil-butiril)-ornitin-amid katalitikus hidrogénezésével 80 %-os vizes ecetsav-oldatban palládiumfekete katalizátor jelenlétében .
Kitermelés: az elméleti érték 89 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke 0,57.
IR-spektrum (KBr): 1652,9 cm-1 (amid-C=O)
Tömegspektrum (ESI) ': (M+H)+ = 426
(M+Na)+ = 448
(2M+H)+ = 851
172. példa:
(R)-N-Γ(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N2-(6-fenil-hexanoil)-arginin-amid-diacetát
a) (R)-N5-ΓAmino-(nitro-imino)-metil]-N-Γ(4-hidroxi-fenil)
-metil]-N2-(6-fenil-hexanoil)-ornitin-amid
305
A 67a) példával analóg módon állítottuk elő 6-fenil-hexánsav, (R)-N2-[amino-(nitro-imino)-metil] -N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitin-amid-hidroklorid és TBTU reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 36 %-a. Színtelen, amorf anyag.
IR-spektrum (KBr): 1639,4 cm-1 (amid-C=0)
b) (R)-N-[(4-Hidroxi-fenil)-metil]-N2-(6-fenil-hexanoil)-arginin-amid-diacetát
Az le) példával analóg módon állítottuk elő (R)-N2-[amino- (nitro-imino)-metil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(6-fenil-hexanoil) -ornitin-amid katalitikus hidrogénezésével 80 %-os vizes ecetsav-oldatban, palládiumfekete katalizátor jelenlétében .
Kitermelés: az elméleti érték 82 %-a. Színtelen, amorf anyag, Rf-értéke 0,59.
IR-spektrum (KBr): 1652,9 cm'1 (amid-C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H) + = 454 (M+Na)+ = 476
173. példa:
(R,S)-3-(3-Amidino-fenil)-N2-(2,2-difenil-etil)-N-[(4-hidroxi-fenil) -metil]-alanin-amid-hidroklorid
a) (R,S)-N2-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(3-ciano-fenil)-alanin
Az 52b) példával analóg módon állítottuk elő (azzal az eltéréssel, hogy koszolvensként tetrahidrofurán helyett terc-butil-alkoholt használtunk) 3 -(3-ciano-fenil)-alaninból és di(terc-butil)-dikarbonátból.
• ·
306
Kitermelés: az elméleti érték 78 %-a.
IR-spektrum (KBr): 2231,5 cm-1 (CN)
1716,5 cm-1 (uretán-C=O)
b) (R,S)-N2-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(3-ciano-fenil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid
A 67a) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(3-ciano-fenil)-alanin, 4-hidroxi-benzil-amin és TBTU reakciójával.
Kitermelés: az elméleti érték 77 %-a. Színtelen kristályok, olvadáspont: 141-144 C° (bomlás közben).
IR-spektrum (KBr): 2233,4 cm-1 (CN)
1685,7 cm'1 (uretán-C=0)
1631,7 cm'1 (amid-C=0)
c) (R,S)-3 -(3-Ciano-fenil)-N- Γ(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid
Az 5e) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-N2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(3-ciano-fenil)-N-[(4-hidroxi-fenil) -metil]-alanin-amid trifluor-ecetsavval történt kezelésével .
Kitermelés: az elméleti érték 95 %-a.
IR-spektrum (KBr): 2229 cm-1 (CN)
1649,0 cm-1 (amid-I)
d) (R,S)-3 -(3-Ciano-fenil)-N2-(2,2-difenil-etil)-N-Γ(4-hidroxi-fenil) -metil]-alanin-amid
- 307 • · · · · * ·· · ·
A 143a) példával analóg módon állítottuk elő difenil-acetaldehid, (R,S)-3-(3-ciano-fenil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-alanin-amid és nátrium-[ciano-trihidro-borát(III)] reakció jával.
Kitermelés: az elméleti érték 60 %-a. Színtelen, amorf anyag.
IR-spektrum (KBr): 2229,6 cm’1 (CN)
1647,1 cm’1 (amid-C=O)
e) (R, S)-3-(3-Amidino-fenil)-N2-(2,2-difenil-etil)-N- [ (4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid-hidroklorid
A 105d) példával analóg módon állítottuk elő (R,S)-3-(3-ciano-fenil)-N2-(2,2-difenil-etil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amidból. Ezt először metanolos hidrogén-kloriddal, majd ezt követően ammónium-karbonáttal reagáltattuk.
A kitermelés kvantitatív. Színtelen kristályok, Rf-értéke 0,58. IR-spektrum (KBr): 1674,1 cm-1 (amidínium-C=N)
1652,9 cm-1 (amid-C=O)
Tömegspektrum (ESI): (M+H)+ = 493 (M+Na)+

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű aminosav-származékok amely képletben n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5;
    R jelentése hidrogénatom, adott esetben fluor- klór-, brómvagy jódatommal, továbbá ciano-, alkil-, fenil-, hidroxi-, alkoxi-, (dialkil-amino)-alkoxi-, hidroxi-fenil-, fenil-alkoxi-, alkil-karbonil-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, (alkil-szulfonil)-amino-, (alkil-karbonil)-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, (alkoxi-karbonil)-oxi-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, N-alkil-karbamoil-, N,N-dialkil-karbamoil-, (alkil-karbonil)-oxi-, (alkil-szulfonil) -oxi-, hidroxi-metil-, hidroxi-etil-, hidroxi-propil-, hidroxi-butil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, (trifluor-metil ) -tio- , amino-alkil-, (alkil-amino)-alkil-, ureido-alkil-, benzoil-amino-, (alkanoil-amino)-alkil-, (alkoxi-karbonil-amino)-alkil-, [(benzil-oxi)-karbonil-amino]-alkil-, szulfamoil-, N-alkil-szulfamoil-, N,N-dialkil-szulfamoil-, szulfamoil-amino-, (N-alkil-szulfamoil)-aminő-, (N,N-dialkil-szulfamoil)-amino-, ciano-amino-, ureido-, N-alkil-ureido-, N,N-dialkil-ureido-, (szulfamoil-amino)-alkil-, (N-alkil-szulfamoil-amino)-alkil-, karboxi-alkil-, (alkoxi-karbonil)-alkil-, karbamoil-alkil-, (N-alkil-karbamoil)-alkil-, szulfamoil-alkil-, (N-alkil-szulfamoil)-alkil-, alkil-szulfonil-, szulfamoil-oxi-,
    311
    -lH-izoindol-2-il-csoport; vagy hidroxicsoport is, ha
    Y jelentése oxigénatom vagy egy -NR4-csoport, és n 2-től 5-ig terjedő számot jelent;
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos, elágazó vagy egyenes láncú alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben hidroxi- vagy hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy a fenil-részben adott esetben hidroxi- vagy hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált benzilcsoport;
    R2 jelentése 1-5 szénatomos, el nem ágazó alkilcsoport, amely tJ-helyzetben egy adott esetben aminocsoportok védelmére alkalmas védőcsoporttal védett amino- vagy alkil-amino-csoporttal, továbbá egy dialkil-amino-, N-(alkil-benzil)-amino-, karbamoil-, ureido-, (amino-metil)-imino-, amidino-, N-hidroxi-amidino-, N-alkoxi-amidino-, guanidino-, hidrazino-imino-metil-, amino-(nitro-imino)-metil-, [amino-(nitro-imino)-metil]-amino-, [amino-(ciano-imino)-metil]-, [amino-(ciano-imino)-metil]-amino-, [(alkil-amino)-imino-metil]-amino-, [(alkil-amino)-(alkil-imino)-metil]-amino-, [amino-(alkil-imino)-metil] -amino-, 2-amino-imidazol-l-il-, (5-amino-4H-l,2,4-triazol-3-il)-amino-, (5-amino-4H-l,2,4-triazol-3-il)-metil-amino-, (3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-il)-amino- vagy (5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-il)-amino-csoporttal vagy a szénvázon egy vagy két metilcsoporttal szubsztituált imidazol-4-il-, imidazol-2-il-, l-metil-imidazol-2-il-,
    312 (imidazol-2-il)-amino-, (imidazol-2-il)-metil-amino- vagy (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amino-csoprttál szubsztituált, vagy egy adott esetben az aromás részen egy ciano-, imino-metil-amino-, ciano-imino-metil-amino-, (metil-amino)-metilidén-amino-, amidino-, N-hidroxi-amidino-, N-alkoxi-amidino-, hidrazino-imino-metil-, amino-(ciano-imino)-metil- vagy guanidinocsoporttal vagy adott esetben a szénvázon egy vagy két metilcsoporttal szubsztituált imidazol-2-il-, l-metil-imidazol-2-il- vagy
    4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il-csoporttal szubsztituált fenil- vagy benzilcsoport, ahol az előzőekben az R2 meghatározásánál említett amidino-, N-hidroxi-amidino- és guanidinocsoportok egy vagy több, minden esetben a nitrogénatomokhoz kötött hidrogénatomja egymástól függetlenül alkilcsoportokkal helyettesített lehet, vagy két, különböző nitrogénatomhoz kötődő hidrogénatomot egy 2-4 szénatomos alkilén-híd helyettesíthet, és ahol ezenkívül az R2-maradékban jelenlevő HN<, HN= vagy t^N-csoportok egyik hidrogénatomját egy összesen 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, egy az alkil-részben 1-6 szénatomos (fenil-alkoxi)-karbonil-csoport, egy f enoxi-karbonil-csoport, egy R15-CO-O- (R^-^CR17) -0-C0vagy (R180)PO(OR19)-csoport helyettesítheti, amelyben
    R15 jelentése 1-15 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy egy az alkil-részben 1-3 szénatomos fenil-alkil-csoport,
    R1^ és R17 jelentése, amelyek azonosak vagy különbözőek
    313 lehetnek, hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy ezenfelül az R18 vagy R17 egyikének jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy egy fenilcsoport,
    R18 és R19 jelentése, amelyek azonosak vagy különbözőek lehetnek, hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
    T jelentése hidrogénatom, fenil- vagy egy szén- vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó öttagú heteroarilcsoport, amely egy, adott esetben egy alkilcsoporttal szubsztituált nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot, vagy egy adott esetben egy alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatomot, illetve egy további oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz, egy triciklo[3.3.1.I3·7]dec-l-il-, naftil-, naftil-metil-, naftil-amino-, 2-kinolil-,
    1,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil-, benzhidril-amino- vagy 5,10-dihidro-11(11H)-oxo-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-il-csoport, vagy ha Z kémiai kötést szimbolizál, egy,. _ az aminocsoport védelmére alkalmas védőcsoport, vagy egy (T^-T2!!) - (CH2) m- vagy egy T30- általános képletű csoport, amely képletben ψΐ-τ3 jelentése, amelyek azonosak vagy különbözőek lehetnek, fenilcsoport vagy szénatomon keresztül kapcsolódó hattagú heteroarilcsoport, amelyek mindenkor egy vagy két nitrogénatomot taartalmaznak, továbbá
    314 szén- vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó öttagú heteroarilcsoport, amely egy adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatomot, egy oxigén- vagy kénatomot vagy egy, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatomot, illetve egy további oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz;
    ahol az előzőekben a T maradékok meghatározásánál említett öt- és hattagú heteroarilcsoportokhoz ezenfelül két szomszédos szénatomon keresztül 1,4-butadienil-híd csatlakozhat, és az így keletkező aromás és heteroaromás gyűrűk az 1,4-butadienil-csoport egyik szénatomján keresztül össze is kapcsolódhatnak, és ezenfelül mind a fenil-, illetve az öt- és hattagú heteroarilcsoportok, mind pedig a biciklusos aromás és heteroaromás gyűrűk a szénvázukon fluor-, klór-, brómvagy jódatommal vagy ciano-, hidroxi-, amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, N-etil-metil-amino-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, (trifluor-metil)-tio-, acetil-amino-, propionil-amino-, metán-szulfonil-amino-, metán-szulfonil-oxi-, fenil-, benzil-oxi-, 2-fenil-etoxi-, alkil- vagy alkoxi-csoportokkal monovagy diszubsztituáltak, vagy egy amino- vagy hidroxicsoporttal és ezen felül még két klór- vagy brómatommal, vagy egy hidroxilcsoporttal és ezen felül még két alkil- vagy alkoxicsoporttal triszubsztituáltak lehetnek, továbbá a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek, és az előzőekben említett alkil- és
    - 315 ··· · alkoxi-részek 1-4 szénatomot tartalmazhatnak, hidrogénatomok, 1-12 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, bicikloalkil- vagy 6-12 szénatomos tricikloalkil-csoportok, vagy
    T1 és T2 együtt jelenthetnek egy 3-7 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoportot,
    U jelentése metilidéncsoport, amelyben a hidrogénatom egy alkil-, fenil-, hidroxi-, alkoxi-, alkanoil-oxi-, alkoxi-karbonil- vagy alkanoil-amino-csoporttal helyettesített lehet, amelynél az előzőekben említett alkil- és alkoxi-részek 1-3 szénatomosak, és az előzőekben említett alkanoil-részek 2 vagy 3 szénatomot tartalmazhatnak, jelenthet továbbá egy >CHCH2~ -csoportot vagy nitrogénatomot, és m értéke 0, 1, 2 vagy 3 lehet; vagy
    T jelenthet egy (T4T2U) - (CH2) m- általános képletű olyan csoportot is, amelyben
    T1, T2, U jelentése és m értéke azonos a fentebb megadottakkal, azzal a feltétellel, hogy a korábban említett mono- vagy biciklusos aromás vagy heteroaromás gyűrűk kémiai kötéssel, egy -CH2-, -C(CH3)2-/ -CH2CH2-, -CH=CHvagy -NHCO-hídon keresztül egymással össze vannak kapcsolva ;
    Y jelentése oxigénatom, -NR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése azonos az R4-re korábban megadottakkal, és az R1 és R4 maradékok azonosak vagy különbözőek lehetnek; és
    316
    Z jelentése egyes kötés, a -C0-, -CH2-, -SO- vagy -S02-csoportok valamelyike azzal a feltétellel, hogy (i) n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5 számértékeknek felel meg, ha
    R, R1 és R3 jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése 3-guanidino-propil-csoport,
    T jelentése aminocsoport védelmére alkalmas védőcsoport ,
    Y jelentése oxigénatom, és
    Z jelentése egyes kötés;
    (ii) R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha
    R jelentése hidrogénatom, fenil-, naftil- vagy cikloalkilcsoport,
    R2 jelentése a fenil-részben amidino-, guanidinovagy N-hidroxi-amidino-csoporttal szubsztituált benzilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom,
    T jelentése fenil-, naftil-, vagy kinolilcsoport,
    Y jelentése oxigénatom vagy -NH-csoport, és
    Z jelentése szulfonilcsoport;
    (iii) R2 jelentése 3-guanidino-propil-csoporttól eltérő abban az esetben, ha rí, r3 és T jelentése hidrogénatom,
    Z jelentése egyes kötés, és
    Y jelentése oxigénatom vagy egy -NR4 általános képletű csoport; továbbá (iv) Y jelentése -NH-csoport, ha ·♦··
    - 317 T jelentése 3-metil-fenil-, 3-klór-fenil- vagy 2-kinolilcsoport, vagy egy, adott esetben az 5-ös pozícióban fluor- vagy klóratommal szubsztituált indol-2-il-csoport,
    Z jelentése karbonilcsoport,
    R, R1 és R2 jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése fenil- vagy (4-imidazolil)-metilcsoport, és n értéke 5;
    ahol, amennyiben másként nem jellemezzük, a korábban említett alkil- és alkoxi-részek 1-3 szénatomosak lehetnek, és azok a vegyületek, amelyekben T hidrogénatomot és Z kémiai kötést jelent, az (I) általános képletű többi vegyület előállításának köztitermékeit képezik továbbá ezek tautomerjei, diasztereomerjei, enantiomerjei és ezek sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű aminosav- származékok, amelyekben az R-(CH2)n- általános képletű csoport jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely az Co-helyzetben 2 fenilcsoporttál szubsztituált lehet, továbbá
    2-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkiléncsoport, amely a láncvégi helyen egy hidroxicsoporttal szubsztituált lehet, továbbá fenil- vagy az alkilrészben 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport, ahol a fenilcsoport egy fluor-, klór- vagy
    318 • · · · • · · · · · • · · · · • ··· ·· brómatommal, egy az alkilrészben 1-4 szénatomos N-alkil-karbamoil-csoporttal, egy az etil-részben egy vagy két fenil-maradékkal szubsztituált N-etil-ureido-csoporttal, továbbá egy metil-, hidroxil-metil-, fenil-, hidroxi-fenil-, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, N,N-dimetil-szulfamoil-oxi-, ciano-, karboxi-, metoxi-karbonil-, acetil-, karbamoil-, N,N-dimetil-karbamoil-, amino-, metil-amino-, dimetil-amino-, acetil-amino-, (metoxi-karbonil)-amino-, (etoxi-karbonil)-amino-, ureido-, N-metil-ureido-, N,N-dimetil-ureido-, metil-szulfonil-amino-, szulfamoil-, amidino-, guanidino-, 1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-l,2,4-triazol-4-il-metil-, [1,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenil-imidazol-3-il]-metil-, amino-metil-, szulfamoil-amino-, hidroxi-etil-, hidroxi-propil-, hidroxi-butil-, 3-(dimetil-amino)-propoxi- vagy etoxi-karbonil-oxi-csoporttal szubsztituált lehet, metilcsoport, amely hidroxi-ciklohexil-, 4-hidroxi-3-metil-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 3-hidroxi-4-metoxi-fenil-, 3-metoxi-4-hidroxi-fenil-, 4-amino-3,5-dibróm-fenil-, 4-amino-3,5-diklór-fenil-, 4-hidroxi-3,5-dibróm.-_fenil-, 4-hidroxi-3,5-diklór-fenil-, 4-amino-3-fluor-fenil-, 4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil-, tienil-, piridil-, indolil-, benzimidazolil-, kinolil- vagy 2-(difenilkarbamoil)-2,3-dihidro-lH-izoindolil-csoporttal szubsztituált , etilcsoport, amely egy indolil-, 5-metoxi-indolil-, 1,2-difenil-3,5(4H)-dioxo-1,2,4-triazol-4-il- vagy imidazo•i ···» .· · · · ·:· :
    - 319 lilcsoporttal szubsztituált,
    2- (2-hidroxi-fenil)-etil-csoport, amely az «-helyzetben egy karbamoilcsoporttal szubsztituált,
  3. 3- {1-[2-{5,ll-dihidro-6(6H)-oxo-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-5-il}-acetil]-4-piperidil}-propil- vagy egy 3-hidroxi-1-propin-1-il-csoport;
    a T-Z általános képletű csoport jelentése hidrogénatom, karbonilcsoport, amely szubsztituálva lehet egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely az a- vagy β-helyzetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, amely egy vagy két, adott esetben metoxi- vagy hidroxi-csoporttal, klór- vagy brómatommal mono- vagy diszubsztituált fenil-maradékkal szubsztituált lehet, karbonilcsoport, amely egy benzil-oxi- vagy fenil-etoxi-csoporttal szubszutituált indolilcsoporttal, egy metil-, triciklo [3.3.1.I3-7]-dec-l-il-, benzil-, hidroxi-benzil-, metil-benzil-, bifenilil-metil-, diklór-benzil-, fenil-, 3,5-diklór-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, naftil-, naftil-metil-, α-ciklopentil-benzil-, difenil-amino-, naftil-amino-, hexametilén-imino-, (5-fenil-etoxi)-indolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolil-, 2-kinolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil-, (diklór-fenoxi)-metil-, 9-fluorenil-, trietil-, 1-piperidil-, benzhidril-aminovagy 5,10-dihidro-ll(11H)-oxo-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-il-csoporttal szubsztituált, vagy
  4. 4- amino-3,5-diklór-fenil-szulfonil- vagy naftil-szulfonil-csoport;
    R1 jelentése hidrogénatom;
    320
    R2 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-csoport, amely Gj -helyzetben olyan guanidinocsoporttal, amelyben a nitrogénatomokon lévő hidrogénatomokat 1-3 szénatomos alkilcsoportok helyettesíthetik, továbbá amino-, (terc-butoxi-karbonil)-amino-, dimetil-amino-, N-metil-benzil-amino-, metil-amino-, karbamoil-, ureido-, amino-metilidén-imino-, metil-amino-metilidén-imino-, [amino-(nitro-imino)-metil]-amino-, (lH-imidazol-2-il)-amino-, 4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-amino-, (5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-il)-amino-, (3 -amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)-amino-csoporttal szubsztituált, metilcsoport, amely fenil-, ciano-fenil-, (amino-metil)-fenil·-, amidino-fenil-, (metil-amino-metilidén-imino)-fenil-, [ (ciano-imino-metil)-amino]-fenil-, [(metil-imino-metil)-amino]-fenil-, (4,5-dihidro-lH-imidazol-2il)-fenil- vagy imidazolil-csoporttal szubsztituált;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
    Y jelentése adott esetben egy metil- vagy etilcsoporttal szubsztituált iminocsoport, azzal a feltétellel, hogy (i) R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha az R-(CH2)n- általános képletű csoport jelentése 1-3 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport,
    R2 jelentése amidino-benzil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom,
    T-Z jelentése 4-amino-3,5-diklór-fenil-szulfonilvagy naftil-szulfonil-csoport, és
    Y jelentése iminocsoport; továbbá ··· · ...· ·..· ·
    - 321 (ii) R2 jelentése a 3-guanidino-propil-csoporttól eltérő , ha
    R4, R2 és T-Z csoportok hidrogénatomot jelentenek;
    és
    Y jelentése egy adott esetben metil- vagy etilcsoporttal szubsztituált iminocsoport, valamint ezek tautomerjei, diasztereomerjei, enantiomerjei, keverékei és sói.
    3. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű aminosav- származékok, amelyekben az R-(CH2)n _ általános képletű csoport jelentése olyan benzilcsoport, amelyben a fenilcsoport fluor-, klór- vagy brómatommal, metil-, hidroxi-metil-, hidroxi-etil-, hidroxi-propil-, hidroxi-, metoxi-, etoxil-, N,N-dimetil-szulfamoil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi-, acetil-, metoxi-karbonil-, karbamoil-, ureido-, N-metil-ureido-, szulfamoil-, dimetil-amino-, [l,2-dihÍdro-3,5(4H)-dioxo-l,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4-il]-metil- vagy [1,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenil-imidazol-3-il]-metil-csoporttal szubsztituált, metilcsoport, amely 3,4-dimetoxi-fenil-, 3-hidroxi-4-metoxi-fenil-, 3-metoxi-4-hidroxi-fenil-, 4-amino-3,5-dibróm-fenil-, 4-amino-3,5-diklór-fenil-, 4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil-, 4'-hidroxi-4-bifenilil-, tienil-, piridil-, benzimidazolil- vagy {1-[2-(5,ll-dihidro-6(6H)-oxo-pirido [2 , 3 -b] [1,4]benzodiazepin-5-il}-acetil]-4-piperidil}vagy 4-amino-3-fluor-fenil-csoporttal szubsztituált,
    322 • · · · • ·♦· · · · • · · · 4>
    ♦ ··· it · ' a T-Z általános képletű csoport jelentése difenil-acetil-csoport, amelyben a fenilgyűrűk klór- vagy brómatommal szubsztituáltak lehetnek, karbonilcsoport, amely egy, benzil-oxi- vagy fenil-etoxi-csoporttal szubsztituált indolilcsoporttal, egy benzil-, diklór-benzil-, diklór-fenil-, naftil-, naftil-metil-, (o'-ciklopentil) -benzil-, 9-fluorenil- vagy benzhidril-amino-csoporttal szubsztituált;
    R1 jelentése hidrogénatom;
    R2 jelentése 2-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkilén-lánc, amely láncvégi helyzetben egy amino-, amidino-, guanidino-, karbamoil-, ureido- vagy (lH-imidazol-2-il)-amino-csoporttal szubsztituált; vagy metilcsoport, amely egy (amino-metil)-fenil-, amidino-fenil- vagy (4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-fenil-csoporttal szubsztituált;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
    Y jelentése egy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált imminocsoport, ezek tautomerjei, diasztereomerjei, enantiomerjei, keverékei és sói.
    4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű aminosav-származékok, amelyekben az R-(CH2)n _ általános képletű csoport jelentése olyan benzilcsoport, amelyben a fenilcsoport fluor-, klór- vagy brómatommal, metil-, hidroxi-metil-, hidroxi-etil-, hidroxi-propil-, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, N,N-dimetil-szulfa323 moil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi-, acetil-, metoxi-karbonil-, karbamoil-, ureido-, N-metil-ureido-, szulfamoil-, dimetil-amino-, [1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4-il]-metil- vagy [1,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenil-imidazol-3-il]-metil-csoporttal szubsztituált, metilcsoport, amely 3,4-dimetoxi-fenil-, 3-hidroxi-4-metoxi-fenil-, 3-metoxi-4-hidroxi-fenil-, 4-amino-3,5-dibróm-fenil-, 4-amino-3,5-diklór-fenil-, 4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil-, 4'-hidroxi-4-bifenilil-, tienil-, piridil-, benzimidazolil- vagy {1-[2-{5,ll-dihidro-6(6H)-oxo-pirido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin-5-il}-acetil]-4-piperidil}vagy 4-amino-3-fluor-fenil-csoporttal szubsztituált, a T-Z általános képletű csoport jelentése difenil-acetil-csoport, amelyben a fenilgyűrúk klór- vagy brómatommal szubsztituáltak lehetnek, karbonilcsoport, amely benzil-oxi- vagy fenil-etoxi-csoporttal szubsztituált indolilcsoporttal, benzil-, diklór-benzil-, diklór-fenil-, naftil-, naftil-metil-, a-ciklopentil-benzil-, 9-fluorenil- vagy benzhidril-amino-.qsoporttal szubsztituált,
    R1 jelentése hidrogénatom;
    R2 jelentése 2-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkilén-lánc, amely láncvégi helyzetben amino-, amidino-, guanidino-, karbamoil·-, ureido- vagy (lH-imidazol-2-il)-amino-csoporttal szubsztituált, vagy metilcsoport, amely (amino-metil)-fenil-, amidino-fenil···* ···· V ·
    324 vagy (4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-fenil-csoporttál szubsztituált;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
    Y jelentése adott esetben metilcsoporttal szubsztituált iminocsoport, és ezek tautomerjei, diasztereomerjei, enantiomerjei, keverékei és sói.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű aminosav-származékok, amelyekben az R(CH2)n- általános képletű csoport jelentése olyan benzilcsoport, amelyben a ienilcsoport fluor-, klór- vagy brómatommal, metil-, hidroxi-metil-, hidroxi-etil-, hidroxi-propil-, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, N,N-dimetil-szulfamoil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi-, acetil-, metoxi-karbonil-, karbamoil-, ureido-, N-metil-ureido-, szulfamoil-, dimetil-amino-, [1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4-il]-metil- vagy 1,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenil-imidazol-3-il]-metil-csoporttál szubsztituált, metilcsoport, amely 3,4-dimetoxi-fenil-, 3-hidroxcL-4-metoxi-fenil-, 3-metoxi-4-hidroxi-fenil-, 4-amino-3,5-dibróm-fenil-, 4-amino-3,5-diklór-fenil-, 4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil-, 4'-hidroxi-4-bifenilil-, tienil-, piridil-, benzimidazolil- vagy {1-[2-(5,ll-dihidro-6(6H)-oxo-pirido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-5-il}-acetil]-4-piperidil}- vagy 4-amino-3-fluor-fenil-csoporttal szubsztituált ;
    • ···. ···. .. . ί · · · · ; · «·· . .
    ··· · ···* ·».· ·,
    - 325 a T-Z általános képletű csoport jelentése difenil-acetil-csoport, amelyben a fenil-gyűrűk klór- vagy brómatommal szubsztituáltak lehetnek, karbonilcsoport, amely benzil-oxi- vagy fenil-etoxi-csoporttal szubsztituált indolilcsoporttal, benzil-, diklór-benzil-, diklór-fenil-, naftil-, naftil-metil-, a-ciklopentil-benzil-, 9-fluorenil vagy benzhidril-amino-csoporttal szubsztituált;
    R1 jelentése hidrogénatom;
    R2 jelentése 2-5 szénatomszámú, egyenes szénláncú alkilén lánc, amely láncvégi helyzetben amino-, amidino-, guanidino-, karbamoil-, ureido- vagy (lH-imidazol-2-il)-amino-csoporttal szubsztituált, vagy metilcsoport, amely (amino-metil)-fenil-, amidino-fenilvagy (4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -fenil-csoporttal szubsztituált;
    R3 jelentése hidrogénatom; és
    Y jelentése egy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált iminocsoport, továbbá ezek tautomerjei, diasztereomerjei, enantiomerjei, keverékei és sói.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű következő aminosav-származékok:
    (1) (R)-N2-(difenil-acetil)-N-benzil-arginin-amid, (2) (R) -N2-(difenil-acetil)-N-(4-metil-benzil)-arginin-amid, (3) (R)-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-N2-{[5-(2-fenil-etoxi)-lH-indol-2-il]-karbonil}-arginin-amid, ·&· • ·
    - 326 (Ν)-(4-ureido-benzil)-Ν2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (R)-N-(4-hidroxi-benzil)-N2-{[5-(2-fenil-etoxi)-lH-indol-2-il]-karbonil}-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-(4-fluor-benzil)-arginin-amid, (R)-N-(4-bróm-benzil)-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-(2-fenil-etil)-arginin-amid, N2-(α-ciklopentil-fenil-acetil)-N-(4-hidroxi-benzil)-D-arginin-amid optikailag aktív diasztereomer-keveréke, N-[4-(dimetil-amino)-benzil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-[4-(hidroxi-metil)-benzil]-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-(4-acetil-benzil)-arginin-amid, (R)-N-(4-klór-benzil)-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-[4-(N-metil-ureido)-benzil]-arginin-amid, (R)-N-(4-amino-3,5-diklór-benzil)-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (R) -N- (4 - amino-3,5-diklór-benzil) -N2 - (3,3 - dif enil-prctpionil)-arginin-amid, (R)-N-(4-amino-3,5-diklór-benzil)-N2-(3,4 -diklór-benzoil) -arginin-amid,
    N2-(difenil-acetil)-N-[3-{1-[2 -{5,ll-dihidro-6(6H)-oxo-pirido[2,3-b] [1,4]benzidiazepin-5-il}-acetil]-4-piperidil}-propil]-arginin-amid,
    N2-(difenil-acetil)-N-(4-hidroxi-3-metoxi-benzil)-arginin-amid,
    327 (20) Ν2-(difenil-acetil)-Ν-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-arginin-amid, (21) (R,S)-Ν-(4-amino-3,5-dibróm-benzil)-Νθ-amidino-N2-(difenil-acetil) -lizin-amid, (22) N-(3,5-dimetil-4-hidroxi-benzil)-N2-(difenil-acetil)-
    -arginin-amid, (23) N-[(lH-benzimidazol-5-il)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (24) N2 -(difenil-acetil)-N-(4-hidroxi-3-metil-benzil) -arginin-amid, (25) N-(4-karbamoil-benzil)-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (26) (R,S)-Νθ-amidino-N2-(difenil-acetil)-N-(4-hidroxi-benzil)-lizin-amid, (27) (R)-N-(4-hidroxi-benzil)-N2-(fenil-acetil)-arginin-
    -amid, (28) N2-(difenil-acetil)-N-[(lH-indol-5-il)-metil]-arginin-
    -amid, (29) (R)-N-(4-szulfamoil-benzil)-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (30) (R)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-karbonil)-benzil] -
    -arginin-amid, (31) (R)-N2-(difenil-acetil)-N-(4-piridil-metil)-arginin-
    -amid, (32) (R)-N-(4-amino-3,5-dibróm-benzil)-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (33) (R)-N2-(difenil-acetil)-N-(2-1ienil-metil) -arginin-
    -amid,
    328 (34) (R)-N-(4-amino-3,5-diklór-benzil)-N2-(2-naftoil)-arginin-amid, (35) (R,S)-N5-(4,5-dihidro-ΙΗ-imidazol-2-il)-N2-(difenil-
    -acetil)-N-(4-hidroxi-benzil)-ornitin-amid, (36) (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-(4-hidroxi-benzil)-N5-(1H-imidazol-2-il)-ornitin-amid, (37) (R)-N-{[3-{[l,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-l,2,4-triazol-4-il]-metil}-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (38) N2-(difenil-acetil)-N-(3-hidroxi-benzil)-arginin-amid, (39) (R)-{[3-{ [4,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenil-lH-
    -imidazol-3-il]-metil}-fenil] -metil}-N2-(difenil-acetil) -arginin-amid, (40) (R)-N2-(difenil-acetil)-N-(4-hidroxi-benzil)-arginin-amid, (41) N2-(difenil-acetil)-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-arginin-amid, (42) N2-(difenil-acetil)-N-[{41-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-
    -il}-metil]-arginin-amid, (43) N- { [4-{ [1,2-dihidro-3,5 (4H) -dioxo-1,2 -dif enil-3H-1,2.,.4-triazol-4-il]-metil}-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (44) N2-(difenil-acetil)-N-(4-metoxi-benzil)-arginin-amid, (45) N2-(difenil-acetil)-N-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-arginin-amid, (46) N2-(difenil-acetil)-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-arginin-amid,
    329 (47) N2-(difenil-acetil)-Ν-(3-metoxi-benzil)-arginin-amid, (48) (R,S)-3 -(4-amidino-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-(4-hidroxi-benzil)-alanin-amid, (49) (R,S)-3 -(3-amidino-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-(4-metoxi-benzil)-alanin-amid, (50) (R,S)-3-(3-amidino-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N-(4-hidroxi-benzil)-alanin-amid, (51) (R)-N2-[bisz(4-bróm-fenil)-acetil]-N-(4-hidroxi-benzil)-arginin-amid, (52) (R)-N2-(difenil-acetil)-N-(4-etoxi-benzil)-arginin-amid, (53) (R)-N2-(difenil-acetil)-N-(4-hidroxi-benzil)-N-metil-arginin-amid, (54) (R,S)-N-(4-amino-3,5-dibróm-benzil)-3-(3-amidino-fenil)-N2-(difenil-acetil)-alanin-amid, (55) (R)-N-[4-(N,N-dimetil-szulfamoil-oxi)-benzil]-N2-(difenil-acetil) -arginin-amid, (56) (R)-N-(4-hidroxi-benzil)-N2-(1-naftoil)-arginin-amid, (57) (R)-N-(4-hidroxi-benzil)-N2-(2-naftoil)-arginin-amid, (58) (R)-N2-[(2,2-difenil-2-hidroxi)-acetil]-N-(4-hidroxi-benzil)-arginin-amid, (59) (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N5-(lH-imidazol-2-il)-N-(3-metoxi-benzil)-ornitin-amid, (60) (R,S)-3-(3-amidino-fenil)-N2-(N-benzhidril-karbamoil)-N-(4-hidroxi-benzil)-alanin-amid, (61) (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N5-(lH-imidazol-2-il)-N-benzil-ornitin-amid, (62) (R,S)-N-(4-amino-3,5-diklór-benzil)-N2-(difenil-acetil)-N2-(lH-imidazol-2-il)-ornitin-amid,
    330 (63) ((R,S)-Ν-(4-hidroxi-benzil)-N2-(lH-imidazol-2-il)-N2-
    -(2-naftoil)-ornitin-amid, (64) (R,S)-N2 -(N-benzhidril-karbamoil)-N-(4-hidroxi-benzil)-N2-(lH-imidazol-2-il)-ornitin-amid, (65) (R,S)-N-(4-hidroxi-benzil)-N2-(lH-imidazol-2-il)-N2-[(2-
    -naftil)-acetil]-ornitin-amid, (66) (R,S)-N-(4-hidroxi-benzil)-N2-(lH-imidazol-2-il)-N2-[N-
    -(2-naftil)-karbamoil]-ornitin-amid, (67) (R,S)-N-(4-hidroxi-benzil)-N2-(lH-imidazol-2-il)-N2-[(1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-3 -il)-karbonil]-ornitin-amid, (68) (R,S)-N-(4-hidroxi-benzil)-N2-(1H-imidazol-2-il)-N2-
    -(1,2,3,4 -tétrahidro-kinolin-2-il)-karbonil]-ornitin-amid, (69) (R)-N-[(4-szulfamoil-amino)-benzil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (70) (R)-N-(4-amino-benzil)-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (71) (R)-N-[(6-kinolil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (72) (R) -N2- [ (3,4-diklór-fenil) -acetil] -N- (4-hidroxi-benzil.) -
    -arginin-amid, (73) (R) -N2-(difenil-acetil) -N- [4-(2-hidroxi-etil)-benzil] -arginin-amid, (74) (R,S)-N2-(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N2-(difenil-acetil) -N-(4-hidroxi-benzil)-ornitin-amid, (75) (R)-N2-[(9-fluorenil)-karbonil]-N-(4-hidroxi-benzil)-arginin-amid,
    331 (76) (R,S)- 6-amidino-N2-(difenil-acetil)-N-(4-hidroxi-benzil)-norleucin-amid, (77) (R,S) - 3- [4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2 -il)-fenil] -N2-(difenil-acetil) -N-(4-hidroxi-benzil)-alanin-amid, (78) (R,S)-3-(3-amidino-fenil)-N2-(difenil-acetil)-N- [ (4-etoxi-karbonil-oxi)-benzil]-alanin-amid, (79) (R,S)-N-{2-[1,2-dihidro-1,2-difenil-3,5(4H)-dioxo-1,2,4-triazol-4-il]-etil}-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (80) (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-(4-hidroxi-benzil)-2-metil-
    -arginin-amid, (81) (R)-N2-(difenil-acetil)-N-[4-(3-hidroxi-propil)-benzil]-
    -arginin-amid, (82) (R)-N-{[4-{[4,5-dihidro-5,5-dimetil-2,4(3H)-dioxo-lH-imidazol-3-il]-metil}-fenil]-metil}-N2-(difenil-acetil) -arginin-amid és ezek sói.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok szerinti, (I) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal képezett, fiziológiailag elviselhető sói azon vegyületek kivételével, amelyekben T jelentése hidrogénatom, és Z egyes ...kötést jelent.
  8. 8. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy, az 1-6. igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyületet - azon vegyületek kivételével, amelyekben T jelentése hidrogénatom, és Z egyes kötést jelent - vagy ezeknek a 7. igénypont szerinti fiziológiailag elviselhető sói mellett adott esetben egy vagy több inért hordozó és/vagy higítóanyagot tartalmaz.
    332
  9. 9. Egy, az 1-7. igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyület, valamint olyan (I) általános képletű vegyületek amelyekben (i) n értéke 0;
    R, R1 és R3 jelentése hidrogénatom;
    R2 jelentése 3-guanidino-propil-csoport;
    T jelentése aminocsoport védelmére alkalmas védőcsoport ;
    Y jelentése oxigénatom; és
    Z egyes kötést jelent; vagy (ii) n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5;
    R jelentése hidrogénatom, fenil-, naftil- vagy cikloalkilcsoport ;
    R1 és R3 jelentése hidrogénatom;
    R2 jelentése a fenil-részben amidino-, guanidino- vagy N-hidroxi-amidino-csoporttal szubsztituált benzil-csoport;
    T jelentése fenil-, naftil- vagy kinolil-csoport;
    Y jelentése oxigénatom vagy -NH-csoport; és
    Z jelentése szulfonilcsoport; vagy (iii) n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5;
    R jelentése azonos az 1. igénypontban meghatározottal ;
    R1 és R3 jelentése hidrogénatom;
    R2 jelentése 3-guanidino-propil-csoport;
    T jelentése hidrogénatom;
    Y jelentése oxigénatom vagy -NR4 általános képletű
    333 csoport, amelyben R4 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal; és
    Z egyes kötést jelent; vagy (iv) Y jelentése oxigénatom vagy -NR4 általános képletű csoport, amelyben
    R4 jelentése - a hidrogénatom kivételével - azonos az R4-re az 1. igénypontban megadottakkal;
    T jelentése 3-metil-fenil-, 3-klór-fenil- vagy 2-kinolil-csoport vagy az 5-ös pozícióban adott esetben fluor- vagy klóratommal szubsztituált indol-2-il-csoport;
    Z jelentése karbonilcsoport;
    R, R1 és R3 jelentése hidrogénatom;
    R2 jelentése fenil- vagy (4-imidazolil)-metil-csoport;
    és n értéke 5;
    azon vegyületek kivételévek, amelyekben T hidrogénatomot és Z egyes kötést jelent felhasználása a 8. igénypont szerinti olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek kardiovaszkuláris megbetegedések, krónikus szívelégtelenség, koronáriás szívbetegségek, a pókhálóhártya alatti vérzések, krónikus veseelégtelenség, daganatos megbetegedések, hipertireodizmus, elhízás és cukorbetegség kezelésére alkalmazhatók.
  10. 10. Eljárás egy 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet - azon vegyületek kivéte-
    334 lével, amelyekben T hidrogénatmot és Z egyes kötést jelent kémiai módszerektől eltérő módon egy vagy több szokásos hordozó és/vagy higítóanyagba beledolgozunk.
  11. 11. Egy 1-7. igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyület - azon vegyületek kivételével, amelyekben T hidrogénatomot, és Z egyes kötést jelent - segédanyagként történő alkalmazása antitestek termelésére és tisztítására.
  12. 12. Egy 1-7. igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyület - azon vegyületek kivételével, amelyekben T hidrogénatomot, és Z egyes kötést jelent - felhasználása radioaktív jelzésre RIA- vagy ELISA-vizsgálatokban való alkalmazás céljából.
  13. 13. Eljárás az 1-7. és 14. igénypontok szerinti (I) általános képletű új aminosav-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében T jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik az 1-6. igénypontokban megadottakkal, egy (II) általános képletű vegyületet amely képletben
    Z jelentése azonos az 1-6. igénypontokban megadottakkal;
    TA jelentése a hidrogénatom kivételével azonos a T-re megadottakkal; és
    X jelentése hidroxicsoport, halogénatom, 1-10 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport, adott esetben klór- vagy brómatommal, metil- vagy nitrocsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenil-szulfonil-oxi- vagy naftil-szulfo335 nil-oxi-csoport, ahol a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek egy (III) általános képletű a-aminosav-származékkal amely képletben n értéke R, R1, R2 és Y jelentése azonos az 1-6. igénypontban megadottakkal; és
    R2a jelentése megegyezik az R2-re az 1-6. igénypontokban megadottakkal, vagy egy védőcsoport-maradékkal szubsztituált R2 maradékot illetve az R2 kialakítására alkalmas prekurzor-maradékot jelent kapcsolunk, és ha szükséges, ezt követően egy alkalmazott védőcsoportot lehasítunk, illetve egy alkalmazott prekurzor- funkciót átalakítunk; vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében T jelentése hidrogénatom kivételével megegyezik a T-re az 1-6. igénypontokban megadottakkal, egy (IV) általános képletű vegyületet - amely képletben r1 , R2a, r3 ; -pA gs 2 jelentése megegyezik az 1-6. igénypontokban megadottakkal egy (V) általános képletű vegyülettel amely képletben n értéke, R és Y jelentése megegyezik az 1-6. igénypontokban megadottakkal kapcsolunk, és ha szükséges, ezt követően egy alkalmazott védőcsoportot lehasítunk, vagy egy alkalmazott prekurzor-funkciót átalakítunk; vagy
    - 336 -
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében Y oxigénatomot jelent, egy (VI) általános képletű aminosav-észtert - amely képletben
    R1-R3, T és Z jelentése megegyezik az 1-6. igénypontokban megadottakkal; és
    R3 az alkilrészben 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent egy (VII) általános képletű alkohollal amely képletben
    R jelentése és n értéke megegyezik az 1-6. igénypontokban megadottakkal átészterezünk; vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében T jelentése megegyezik - a hidrogénatom kivételével - a T-re az 1-6. igénypontokban megadottakkal, és R2 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, illetve fenil- vagy benzilcsoportot jelent, ahol az alkilcsoport
    -helyzetben, és az előzőekben említett aromások egy R8R9N-C(N=R7)-NR8- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, és R8-r9 jelentése (amelyek azonosak vagy különbözőek lehetnek) hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R7 és R8 együtt egyenes szénláncú 2-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, egy (VIII) általános képletű vegyületet amely képletben n értéke, R, R1, R3, TA, Y és Z jelentése megegyezik az 1-6. igénypontokban megadottakkal; és
    R213 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, il• ·
    337 letve fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport, és az előzőekben említett aromások egy R8NH-csoporttal szubsztituáltak, és R8 hidrogénatomot vagy egy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent egy (IX) általános képletű szénsavszármazékkal amely képletben
    R7, R8 és R9 (amelyek azonosak vagy különbözőek lehetnek) hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot, vagy R7 és R8 együtt 2-4 szénatomos, egyenes szénláncú alkiléncsoportot jelent; és
    X1 jelentése kilépő csoport vagy (X) általános képletű csoport, amely képletben
    R10 és R11 (amelyek azonosak vagy különbözőek lehetnek) hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkil-maradékot jelentenek reagáltatunk; vagy
    e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében T jelentése megegyezik a T-re az 1-6. igénypontokban megadottakkal, és R2 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkil-, valamint fenil- vagy benzilcsoportot jelent, ahol az alkilcsoport O-helyzetben és a fentebb említett aromások egy R8aR9N-C(=NH)-NR8- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, és R8, R8a és R9 (amelyek azonosak vagy különbözőek lehetnek) alkilcsoportot jelentenek, hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos egy (VIII) általános képletű vegyü letet amely képletben n értéke, R, R1, R3, TA,
    Y és Z jelentése megegyezik az 1-6.
    igénypontokban megadottakkal; és • ·
    338 r2L· i_5 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoportot, illetve fenil- vagy benzilcsoportot jelent, ahol az alkilcsoport -helyzetben és a fentebb említett aromások egy R6NHáltalános képletű csoporttal szubsztituáltak, és R6 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilkilcsoportot jelent egy (XI) általános képletű ciánamiddal amely képletben
    R8a és R9 (amelyek azonosak vagy különbözőek lehetnek) hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelentenek reagáltatunk; vagy
    f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében T jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik a T-re az 1-6. igénypontokban megadottakkal, R2 pedig 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoportot, fenilvagy benzilcsoportot jelent, ahol az alkilcsoport Qj-helyzetben, és a fentebb említett aromások egy HR8N-C(=NR7)-NR^- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, amely képletben R6, R7 és R8 (amelyek azonosak vagy különbözőek lehetnek) hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, egy (VIII) általános képletű vegyületet amely képletben n értéke, R, R1, R2, TA, Y és Z jelentése megegyezik az 1-6. igénypontokban megadottakkal; és
    R2*3 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport Qj -helyzetben, és a korábban említett aromások egy R8NH- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, amely képletben
    339 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport egy (XII) általános képletű karbodiimiddel amely képletben
    R7 és R8 jelentése megegyezik az 1-6. igénypontokban meghatározottakkal reagáltatunk; vagy
    g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében T jelentése a hidrogénatom kivételével azonos a T-re az 1-6. igénypontokban megadottakkal, és R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport GJ-helyzetben és a korábban említett aromások egy R8aR9N-C(=NCN)-NR6- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, amely képletben R6, R8a és R9 (amelyek azonosak vagy különbözőek lehetnek) hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, egy (VIII) általános képletű vegyületet amely képletben n értéke, R, R1, R3, TA, Y és Z jelentése megegyezik az 1-6. igénypontokban meghatározottakkal; és
    R2b 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoportot, fenilvagy benzilcsoportot jelent, ahol az alkilcsoport Gö-helyzetben és a korábban említett aromások egy R6NH- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, és R6 jelentése a fenti képletben hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport egy (III) általános képletű ciano-izotiokarbamiddal amely képletben • ·«
    - 340 R2a és R^ jelentése megegyezik az 1-6. igénypontokban meghatározottakkal; és
    R12 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport reagáltatunk; vagy
    h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében T jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik a T-re az 1-6. igénypontokban megadottakkal, és R2 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoportot, fenil- vagy benzilcsoportot jelent, ahol az alkilcsoport O-helyzetben és a korábban említett aromások egy R^aR^N-C(=NCN)-NR^- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, amely képletben R6, R7,
    R^a és r9 jelentése (amelyek azonosak vagy különbözőek lehetnek) hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, egy (VIII) általános képletű vegyületet amely képletben n értéke R, RÍ, R2, Τ·\ Y és Z jelentése megegyezik az 1-6. igénypontokban meghatározottakkal; és
    R2b jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncű alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport -helyzetben és a korábban említett aromások egy R^NH- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, ahol hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent ekvimoláris mennyiségű ciano-imino-difenil-karbonáttal, ezt követően pedig egy (XIV) általános képletű aminnal amely képletben
    R®a és R^ jelentése megegyezik az 1-6 igénypontokban megadottakkal 341 reagáltatunk; vagy
    i) olyan (I) általános képletű vegyületek esetén, amelyek képletében T jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik a T-re az 1-6. igénypontokban megadottakkal, és R2 jelentése 1-5 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport Q-helyzetben és a fentebb említett aromások egy H2N-C(=NCN)-NR6- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, ahol R6 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, egy (VIII) általános képletű vegyületet - amely képletben n értéke, R, R1, R3 , TA, Y és Z jelentése megegyezik az 1-6. igénypontokban megadottakkal; és
    R2*3 jelentése 1-5 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport CD-helyzetben és a fentebb említett aromások egy R6NH- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, amely képletben R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport egy alkáli-diciano-amiddal reagáltatunk; vagy
    j) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében T jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik a T-re az 1-6. igénypontokban megadottakkal, és R2 jelentése 1-5 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport CD-helyzetben és a fentebb említett aromások egy R8aR9N-C(=NH)- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, és R8a és R9 jelentése (amelyek azonosak vagy különbözőek lehetnek) hidrogénatom vagy
    342
    1-3 szénatomos alkilcsoport, egy (XV) általános képletű vegyületet amely képletben n értéke R, R1, R3, TA, Y és Z jelentése megegyezik az 1-6.
    igénypontokban megadottakkal; és
    R2c jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport Co-helyzetben és a fentebb említett aromások egy cianocsoporttal szubsztituáltak egy (XVI) általános képletű alkohollal amely képletben
    R3 jelentése megegyezik az 1-6. igénypontokban megadottakkal majd ezt követően egy (XIV) általános képletű aminnal amely képletben
    R8a és R9 jelentése megegyezik az 1-6. igénypontokban megadottakkal reagáltatunk; vagy
    k) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében T jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik a T-re az 1-6. igénypontokban megadottakkal, és R2 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport Gj-helyzetben és a fentebb említett aromások egy H2N-C(=NOH)-csoporttal szubsztituáltak, egy (XV) általános képletű nitrilre amely képletben n értéke, R, R1, R3, TA, Y és Z jelentése megegyezik az 1-6.
    igénypontokban meghatározottakkal; és • · ·
    - 343 r2c jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport GJ-helyzetben és a fentebb említett aromások egy cianocsoporttal szubsztituáltak hidroxil-amint addícionáltatunk; vagy
    l) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében T jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik a T-re az 1-6. igénypontokban meghatározottakkal, és R2 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport ö-helyzetben és az előzőekben említett aromások egy amidinocsoporttal szubsztituáltak, egy (XVII) általános képletű vegyületet amely képletben n értéke, R, R1, R3, TA, Y és Z jelentése megegyezik az 1-6. igénypontokban meghatározottakkal; és
    R2^ jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport Go-helyzetben és a fentebb említett aromások egy H2N-C(=N0H)csoporttal szubsztituáltak hidrogenolízisnek vetünk alá; vagy
    m) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében T jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik a T-re az 1-6. igénypontokban meghatározottakkal, és R2 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport O-helyzetben és a fentebb említett aromások egy R8aR9N-C(=NH)- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, ahol R8a és R^
    344 (amelyek azonosak vagy különbözők lehetnek) jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, egy (XV) általános képletű nitrilt amely képletben n értéke, R, R1, R3, TA, Y és Z jelentése megegyezik az 1-6. igénypontokban meghatározottakkal; és
    R2c jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport O-helyzetben és a fentebb említett aromások egy cianocsoporttal szubsztituáltak egy (XVIII) általános képletű tioamiddá amely képletben n értéke, R, R4, R3, TA, Y és Z jelentése megegyezik az 1-6. igénypontokban meghatározottakkal; és
    R2c' jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport GJ-helyzetben és a fentebb említett aromások egy tiokarbamoilcsoporttal szubsztituáltak alakítunk, és ezt követően egy (XIX) általános képletű vegyülettel amely képletben
    R3 jelentése azonos az 1-6. igénypontokban meghatározottakkal; és
    X2 kilépő csoportot jelent vagy egy (XX) általános képletű (trialkil-oxónium)-tetrafluoro-borát(III)-mai amely képletben
    345 r5 jelentése azonos az 1-6. igénypontokban meghatározottakkal alkilezünk, és ezt követően pedig egy (XIV) általános képletű aminnal amely képletben
    R3a és R® jelentése azonos az 1-6. igénypontokban meghatározottakkal reagáltatunk; vagy
    n) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében T jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik a T-re az 1-6. igénypontokban meghatározottakkal, és R2 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport QJ-helyzetben és a fentebb említett aromások egy NC-N=CH-NR^- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, ahol R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, egy (VIII) általános képletű vegyületet amely képletben n értéke, R, R1, R3, TA, Y és Z jelentése azonos az 1-6. igénypontokban meghatározottakkal; és
    R2b jelentése 1-5 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport helyzetben és a fentebb említett aromások egy HNR^- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, ahol R6 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent egy (XXI) általános képletű N-ciano-formimidsav-észterrel amely képletben
    I
    - 346
    R13 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport reagáltatunk; vagy
    o) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében T jelentése a hidrogénatom kivételével azonos a T-re az 1-6. igénypontokban meghatározottakkal, és R2 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport O-helyzetben és a fentebb említett aromások egy R8aR9N-CH=N- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, és R8a és R9 (amelyek azonosak vagy különbözők lehetnek) hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, egy (XXII) általános képletű vegyületet amely képletben n értéke, R, R1, R3, TA, Y és Z jelentése azonos az 1-6. igénypontokban meghatározottakkal; és
    R2^' jelentése 1-5 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport O-helyzetben és a fentebb említett aromások egy NC-N=C-NH-csoporttal szubsztituáltak egy (XIV) általános képletű aminnal amely képletben
    R8a és R9 jelentése azonos az 1-6. igénypontokban meghatározottakkal reagáltatunk; vagy
    p) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében T egy Άί^Ν- általános képletű csoportot jelent, egy (XXIII) általános képletű izocianátot 347 amely képletben
    R2a, R3, R4 és R jelentése, valamint n értéke megegyezik az
    1-6. igénypontokban meghatározottakkal egy (XXIV) általános képletű aminnal amely képletben
    T1 és T2 jelentése megegyezik az 1-6. igénypontokban meghatározottakkal reagáltatunk; vagy
    q) olyan (I) általános képletú vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R2 és R2a jelentése azonos az 1-6. igénypontokban meghatározottakkal, T jelentése hidrogénatom, és Z kémiai kötést jelent, egy (XXV) általános képletű vegyületből amely képletben n értéke, R, R1, R2a, R3 és Y jelentése azonos az 1-6. igénypontokban meghatározottakkal egy Boc-csoportot metilén-dikloridban trifluor-ecetsavval, vagy egy (XXVI) általános képletű vegyületből amely képletben n értéke, R, R1, R2a, R3 és Y jelentése azonos az X-6.
    igénypontokban meghatározottakkal; és
    R14 jelentése (9-fluorenil)-metil-csoport egy (9-fluorenil)-metoxi-karbonil-csoportot N,N-dimetil-formamidban piperidinnel lehasítunk; vagy
    r) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében az R2 szubsztituensben jelenlevő HN<, HN= vagy í^N-csoportok egy hidrogénatomját egy összesen 2-7 • · • · · * • ·♦♦ · · _ · · · « ··· ·· «
    - 348 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, egy, az alkil-részben 1-6 szénatomos fenil-alkoxi-karbonil-csoport, egy fenoxi-karbonil-csoport, egy R12-C0-0- (R18CR17) -0-C0- vagy egy (R180) P0(OR19)- általános képletű csoport helyettesíti, egy (I) olyan általános képletű vegyületet amely képletben
    R, R^-R2, T, Z és Y jelentése, n értéke azonos az 1-6. igénypontokban meghatározottakkal, azzal a feltétellel, hogy R2 legalább egy szabad HN<, HN= vagy H2N-csoportot tartalmaz egy (XXVII) általános képletű vegyülettel amely képletben
    W jelentése egy összesen 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, egy, az alkil-részben 1-6 szénatomos fenil-alkoxi-karbonil-csoport, egy fenoxi-karbonil-csoport, egy R12C0-0-(R16CR17)-0-C0- vagy egy (R180)PO(OR19)- általános képletű csoport, amely képletekben R12-R19 jelentése azonos az 1-6. igénypontokban meghatározottakkal; és
    X2 kilépő csoportot jelent reagáltatunk; vagy
    s) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása .esetén, amelyek képletében T jelentése egy T'NH- általános képletű csoport, és Z jelentése CO-csoport, egy (XXVIII) általános képletű izocianátot amely képletben
    Τ' jelentése azonos az 1-6. igénypontokban meghatározottakkal egy (III) általános képletű vegyülettel . ........ ..
    • ,. ... . ; k ····...· ·..» ·, ·
    - 349 amely képletben n értéke, R, R1, R2a, R2 és Y jelentése azonos az 1-6. igénypontokban meghatározottakkal reagáltatunk; és kívánt esetben egy így kapott, (I) általános képletű vegyületet diasztereomerjeire szétválasztunk; és/vagy egy így kapott (I) általános képletű vegyület racemátját enantiomerjeire szétválasztjuk; és/vagy egy így kapott (I) általános képletű vegyületet szervetlen savakkal vagy bázisokkal sóvá, különösen gyógyszerészeti alkalmazásra megfelelő, fiziológiailag elviselhető sóvá átalakítunk .
  14. 14. Az 1-6. igénypontok szerinti vegyületek (D)- és (R)-enantiomerjei.
HU9502174A 1993-01-20 1994-01-18 Aminoacid derivatives, medicaments containing these compounds and process for preparing the same HUT73770A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4301452A DE4301452A1 (de) 1993-01-20 1993-01-20 Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4326465A DE4326465A1 (de) 1993-01-20 1993-08-06 Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9502174D0 HU9502174D0 (en) 1995-09-28
HUT73770A true HUT73770A (en) 1996-09-30

Family

ID=25922394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502174A HUT73770A (en) 1993-01-20 1994-01-18 Aminoacid derivatives, medicaments containing these compounds and process for preparing the same

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5616620A (hu)
EP (1) EP0680469B1 (hu)
JP (1) JPH08505862A (hu)
AT (1) ATE192142T1 (hu)
AU (1) AU683442B2 (hu)
CA (1) CA2153582A1 (hu)
CZ (1) CZ187895A3 (hu)
DE (2) DE4326465A1 (hu)
ES (1) ES2147230T3 (hu)
FI (1) FI953467A0 (hu)
HU (1) HUT73770A (hu)
IL (1) IL108382A0 (hu)
NO (1) NO305074B1 (hu)
NZ (1) NZ259872A (hu)
TW (1) TW307747B (hu)
WO (1) WO1994017035A1 (hu)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4326465A1 (de) * 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9500601D0 (en) * 1995-01-12 1995-03-01 Wellcome Found Modified peptides
GB9523999D0 (en) * 1995-11-23 1996-01-24 Lilly Co Eli Indolyl neuropeptide y receptor antagonists
DE19541283A1 (de) 1995-11-06 1997-05-07 Boehringer Ingelheim Kg Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6114390A (en) * 1995-11-30 2000-09-05 Karl Thomae Gmbh Amino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
DE19544685A1 (de) * 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19544687A1 (de) * 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19544686A1 (de) * 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP4106711B2 (ja) * 1996-03-21 2008-06-25 萬有製薬株式会社 アミノピリジン誘導体
EP0984778B1 (en) * 1996-08-23 2002-06-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Neuropeptide-y ligands
FR2754709B1 (fr) 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition
SE9703414D0 (sv) * 1997-09-23 1997-09-23 Astra Ab New compounds
SE9703692D0 (sv) * 1997-10-10 1997-10-10 Astra Ab New use
DE19824175A1 (de) * 1998-05-29 1999-12-02 Novartis Ag Amino-azol-Verbindungen
SE9802075D0 (sv) * 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
FR2792314B1 (fr) * 1999-04-15 2001-06-01 Adir Nouveaux composes aminotriazoles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SE9902596D0 (sv) * 1999-07-06 1999-07-06 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
EP1095933A1 (en) 1999-10-30 2001-05-02 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them
DE10005631A1 (de) * 2000-02-09 2001-08-23 Max Planck Gesellschaft Arginin-Mimetika als Faktor X¶a¶-Inhibitoren
CA2408913A1 (en) * 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
FR2814367B1 (fr) * 2000-09-25 2008-12-26 Inst Nat Sante Rech Med Ligands du recepteur npff pour le traitement de la douleur et des hyperalgies
EP1337257A4 (en) * 2000-10-03 2004-04-07 Univ California USE OF NEUROPEPTIDE Y ANTAGONISTS IN THE TREATMENT OF ALCOHOLISM
FR2815346B1 (fr) * 2000-10-13 2004-02-20 Servier Lab Nouveaux composes aminotriazolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1535264A (zh) * 2001-05-15 2004-10-06 ������ҩ��ʽ���� 精氨酸衍生物
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
JP2005538175A (ja) * 2002-09-11 2005-12-15 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 血液凝固過程に関与する第Ｘａ因子および他セリンプロテアーゼのインヒビター
EP1620091B1 (en) 2003-05-05 2010-03-31 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
NZ546887A (en) 2003-11-03 2009-04-30 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
JP4996926B2 (ja) 2004-02-05 2012-08-08 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規の阻害剤
CN101492532B (zh) * 2006-01-27 2012-05-16 浙江海正生物材料股份有限公司 苯甲酸亚锡作为催化剂的用途
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
JP2010511034A (ja) * 2006-11-29 2010-04-08 ファイザー・プロダクツ・インク 第Ｘａ因子阻害剤としての（Ｒ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］５−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
MX2009009234A (es) 2007-03-01 2009-12-01 Probiodrug Ag Uso nuevo de inhibidores de ciclasa de glutaminilo.
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
KR101755737B1 (ko) 2009-09-11 2017-07-07 프로비오드룩 아게 글루타미닐 사이클라제의 억제제로서 헤테로사이클릭 유도체
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2789440C (en) 2010-03-10 2020-03-24 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN107935890A (zh) * 2017-12-28 2018-04-20 山东新华制药股份有限公司 布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质的制备方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2376424A (en) * 1940-12-23 1945-05-22 Parke Davis & Co Biological product and process of obtaining same
US2496882A (en) * 1942-12-18 1950-02-07 Geigy Ag J R N-aroyl alanine amides
US3412150A (en) * 1965-01-15 1968-11-19 Navy Usa Nalpha-benzoyl arginine p-nitroanilide hydrochloride
US3856848A (en) * 1973-12-26 1974-12-24 Lilly Co Eli Process for preparing a protected arginine
GB1538207A (en) * 1975-12-09 1979-01-10 Mitsubishi Chem Ind N2-arylsulphonyl-l-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
DD142804A3 (de) * 1977-11-07 1980-07-16 Wagner Guenter Verfahren zur herstellung von na-alkyl-bzw.na-aryl-sulfonylierten omega-amidinophenyl-alpha-aminoalkylcarbonsaeureamiden
JPS5833530B2 (ja) * 1978-06-30 1983-07-20 旭光学工業株式会社 コンパクトな標準ズ−ムレンズ
FR2508905B1 (hu) * 1981-07-01 1984-01-27 Roussel Uclaf
JPS60166657A (ja) * 1984-02-10 1985-08-29 Nitto Boseki Co Ltd アルギニル−３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリド
US4692455A (en) * 1985-01-25 1987-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Certain acyclic, alicyclic, aromatic or heterocyclic derivatives of 3-benzoylamino-2-oxo- butyl-amino-carbonyl-oxy-3-propanoic acids, esters thereof, pharmaceutical compositions containing same and their enkephalinase inhibiting properties
EP0190891A3 (en) * 1985-01-31 1988-04-20 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amino acid derivatives
EP0206807A3 (en) * 1985-06-28 1988-01-20 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amino acid derivatives
JPS6322081A (ja) * 1986-07-11 1988-01-29 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なアミノ酸誘導体
US4851387A (en) * 1986-10-14 1989-07-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 5-substituted amino-4-hydroxy-pentanoic acid derivatives and their use
US5346907A (en) * 1988-04-05 1994-09-13 Abbott Laboratories Amino acid analog CCK antagonists
US5229369A (en) * 1988-07-01 1993-07-20 G. D. Searle & Co. Aminoalkylaminocarbonyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents
DE3903382A1 (de) * 1989-02-04 1990-08-09 Franz Sperner Schuettfaehiges packmaterial
FR2643371B1 (fr) * 1989-02-17 1993-11-05 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 2-amino pentanedioique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2646847B1 (fr) * 1989-05-12 1991-07-12 Rhone Poulenc Sante N-phenyl amides, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
US5180744A (en) * 1989-12-04 1993-01-19 G. D. Searle & Co. Aralkyl-N-terminal amino hydroxy
EP0511347A1 (de) * 1990-11-15 1992-11-04 Pentapharm A.G. Meta-substituierte phenylalanin-derivate
DE4326465A1 (de) * 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5585358A (en) * 1993-07-06 1996-12-17 Yissum Research Development Corporation Of The Hebrew University Of Jerusalem Derivatives of valproic acid amides and 2-valproenoic acid amides, method of making and use thereof as anticonvulsant agents

Also Published As

Publication number Publication date
ATE192142T1 (de) 2000-05-15
AU5884194A (en) 1994-08-15
FI953467A (fi) 1995-07-18
CA2153582A1 (en) 1994-08-04
ES2147230T3 (es) 2000-09-01
AU683442B2 (en) 1997-11-13
WO1994017035A1 (de) 1994-08-04
IL108382A0 (en) 1994-04-12
US5616620A (en) 1997-04-01
CZ187895A3 (en) 1996-04-17
US5807875A (en) 1998-09-15
NZ259872A (en) 1997-07-27
NO952869L (no) 1995-09-19
JPH08505862A (ja) 1996-06-25
FI953467A0 (fi) 1995-07-18
NO305074B1 (no) 1999-03-29
TW307747B (hu) 1997-06-11
DE59409311D1 (de) 2000-05-31
NO952869D0 (no) 1995-07-19
HU9502174D0 (en) 1995-09-28
EP0680469A1 (de) 1995-11-08
EP0680469B1 (de) 2000-04-26
DE4326465A1 (de) 1995-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT73770A (en) Aminoacid derivatives, medicaments containing these compounds and process for preparing the same
CA2238859C (en) Amino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
JP4002067B2 (ja) シクロアルキル置換されたベンズイミダゾールおよびｐａｒｐ阻害剤としてのその使用
EP3309146A1 (en) Sulfonamide derivative and pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof
EP2573068A1 (en) Process for preparing intermediates of compounds useful as opioid receptor modulators
CA2115990A1 (en) Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
CA2514612A1 (en) 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
HUT75876A (en) Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
EP1644337A1 (en) Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
WO2001004103A1 (en) Benzazepinones and quinazolines
US6114390A (en) Amino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
JP5450407B2 (ja) 置換アミノ−キナゾリノン、前記化合物を含む薬物、それらの使用及び製造方法
JP2023540661A (ja) ＣＣＲ８阻害剤を使用してＴｒｅｇｓを標的とする方法および組成物
NZ199093A (en) Imidazolyl-phenyl amidines
JP4189216B2 (ja) Ｌｆａ−１アンタゴニストとして有用なジアザシクロアルカンジオン誘導体
JP2003506432A (ja) カルボン酸アミド、その調製法及び医薬組成物としてのその使用
CZ246495A3 (en) Imidazolequinoline derivative as eaa antagonist
JP2921760B2 (ja) フタルイミド誘導体及びそれら誘導体を含んでなる医薬
JPH03505583A (ja) 抗高血圧剤としてのアミノアルキルアミノカルボニルアミノジオールアミノ酸誘導体
US20080306044A1 (en) Spirobenzoazepanes as vasopressin antagonists
CZ20012378A3 (cs) Deriváty arylalkanoylu, způsoby jejich přípravy, použití a farmaceutické přípravky obsahující tyto deriváty
CA2104626A1 (en) Pharmaceutical compounds
AU3044300A (en) ((aminoiminomethyl) amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy
MX2008016399A (es) Inhibidores de canal de potasio kv1.5.
HUT73170A (en) Ureido-acetamide derivatives, preparation thereof and drugs containing same

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment