HUT72896A

HUT72896A - Cyclic compounds useful as inhibitors of platelet glycoprotein iib/iiia

Info

Publication number: HUT72896A
Application number: HU9502832A
Authority: HU
Inventors: William Frank Degrado; Sharon Anne Jackson; Shaker Ahmed Mousa; Anju Parthasarathy; Maria Rafalski; Michael Sworin
Original assignee: Du Pont Merck Pharma
Priority date: 1993-03-29
Filing date: 1994-03-28
Publication date: 1996-06-28
Also published as: HU9502832D0; FI954556A; NZ263456A; JPH08508498A; FI954556A0; CA2159070A1; WO1994022910A1; NO953832D0; NO953832L; EP0691987A1; AU6415894A; PL310896A1

Description

A találmány új ciklikus vegyületekre vonatkozik, amelyek karbociklikus gyűrűrendszereket tartalmaznak, és antagonista hatással rendelkeznek a vérlemezke glikoprotein llb/llla komplex vonatkozásában. A találmány kiterjed a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, amelyek gátolják a vérlemezkék aggregációját, és így trombolitikumként és/vagy más tromboembóliás betegségek kezelésére alkalmazhatók.

A vérlemezkék aktiválódása és ebből következő aggregálódása, valamint különböző faktorok kiválasztása patofiziológiás állapotokkal van összefüggésben. Ilyenekre példaként említhetők a kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris tromboembóliás rendellenességek, például a nem-stabil anginával párosult tromboembóliás rendellenességek, miokardiális infarktus, múló iskémiás roham, gutaütés, ateroszklerózis és diabétesz. A fenti betegségek esetében a vérlemezkék részvételének az az alapja, hogy képesek aggregátumok vagy vérrögök kialakítására, elsősorban sérülést vagy a plakk repedését kővetően az artériák falában.

824O3-734O/TEL

A vérlemezkékről ismert, hogy lényeges szerepet töltenek be a homeosztázis fenntartásában és az artériás trombózis kialakulásában. Kimutatták, hogy a vérlemezkék aktiválódása fokozódik koronáriás trombolízisnél, ami késlelteti az áramlás és az elzáródás újbóli kialakulását. Aszpirinnel, tiklopidinnel és vérlemezke glikoprotein llb/llla-ra vonatkozó monoklonális antitesttel végzett klinikai vizsgálatok szerint a vérlemezkék részt vesznek a nem-stabil anginában, az akut miokardiális infarktus korai stádiumában, a múló iskémiás rohamban, a cerebrális iskémiában és a gutaütésben.

A vérlemezkéket agonisták széles köre aktiválja, amelynek eredményeként megváltozik a vérlemezke alakja, kiválnak a szemcsés alkotóelemek, és a vérlemezke aggregálódik. A vérlemezkék aggregálódása elősegíti a vérrög kialakulását, mivel egy helyen koncentrálja az aktivált rögképző faktorokat. Különböző endogén agonistákat azonosítottak, amelyekre példaként említhető az adenozin-difoszfát (ADP), szerotonin, arachidonsav, trombin és kollagén. Mivel a vérlemezkék funkciójának és aggregálódásának aktiválásában több endogén agonista részt vesz, az összes agonistára ható inhibitor sokkal hatékonyabb trombocita romboló szer lenne, mint a jelenleg hozzáférhető, egy agonistára specifikus trombocita romboló hatóanyagok.

A jelenleg ismert trombocita romboló hatóanyagok csak az agonisták egyik típusa ellen hatékonyak. Ilyen az aszpirin, amely az arachidonsav ellen hat; a tiklopidin, amely az ADP ellen hat; a tromboxán A₂ szintetáz inhibitorok vagy receptor antagonisták, amelyek a tromboxán A₂ ellen hatnak; és a hirudin, amely a trombin ellen hat. Nemrég azonosították az összes ismert agonista közős útvonalát, jelesül a vérlemezke glikoprotein llb/llla komplexet (GPIIb/llla), amely a vérlemezkék aggregálódását közvetítő membrán fehérje. A GPIIb/llla széleskörű ismertetése megtalálható Phillips és munkatársai: Cell, 65. 359-362 (1991). A GPIIb/llla antagonisták kifejlesztése egy igéretes új lehetőség a trombocita romboló terápiában. A GPIIb/llla-ra specifikus monoklonális antitesttel végzett humán vizsgálatok szerint a GPIIb/llla antagonisták antitrombotikus hatással rendelkeznek.

Szükség van olyan GPIIb/llla-ra specifikus trombocita romboló szerre, amely gátolja a vérlemezkék bármely agonista által kiváltott aktiválódását és aggregálódását. Egy ilyen szer sokkal hatékonyabb trombocita romboló terápiát biztosítana, mint a jelenleg hozzáférhető, agonistára specifikus vérlemezke inhibitorok.

A GPIIb/llla oldható fehérjéket nem köt a nem-stimulált vérle mezkéken, de az aktivált vér lemezkékben a GPIIb/llla négy oldható adhéziós fehérjét köt meg, amelyek a fibrinogén, a von Willebrand faktor, a fibronektin és a vitronektin. A fibrinogénnek és a von Willebrand faktornak a GP11b/l11a-hoz történő kötődése kiváltja a vérlemezkék aggregálódását. A fibrinogén megkötését részben az Arg-Gly-Asp (RGD) felismerő szekvencia közvetíti, ami általánosan elterjedt a GPIIb/llla-hoz kötődő adhéziós fehérjékben.

Több olyan, RGD-t tartalmazó peptid és ezzel rokon vegyület ismert, amely blokkolja a fibrinogén megkötését, és gátolja a vérrög kialakulását (például Cadroy és munkatársai: J. Clin. Invest. 84, 939-944 (1989); valamint US 4952562, EP 0319506, EP 0422938, EP 0422937, EP 0341915, WO

89/07609, WO 90/02751, WO 91/04247 és EP 0343085 számú irat).

A találmány feszített szerkezetű, karbociklikus gyűrűrendszerekre vonatkozik, amelyek templátként szolgálnak olyan ciklizáló peptideknek, amelyek nagy affinitást és szelektivitást mutatnak a GPIIb/llla vonatkozásában.

A találmány tehát új ciklikus vegyületekre vonatkozik, amelyek karbociklikus gyűrűrendszereket tartalmaznak, és a vérlemezke glikoprotein llb/llla komplexre vonatkozó antagonistaként alkalmazhatók. A találmány kiterjed az ilyen ciklikus vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, amelyek gátolják a vérlemezkék aggregálódását, és így trombolitikumként és/vagy tromboembóliás rendellenességek kezelésére alkalmas szerként használhatók.

A találmány tárgyát képezik továbbá az olyan kombinációs termékek, vagyis gyógyszerkészítmények, amelyek a találmány szerinti új ciklikus vegyületeket tartalmazzák kombinációs partnerként antikoaguláns, így varfarin vagy heparin; trombocita romboló szer, így aszpirin, piroxikám vagy tiklopidin; trombin inhibitor, így boropeptid, hirudin vagy agratrobán; tromblitikus szer, így szővetplazminogén aktivátor, anisztrepláz, urokináz vagy sztreptokináz, vagy ezek kombinációja jelenlétében, amely kiszerelhető például a kombinációs partnereket tartalmazó gyógyszerkészlet formájában.

A találmány jobb megértését segítik a mellékelt ábrák.

Az I. ábra a ciklikus llb/llla antagonista ciklo-(D-AbuNMeArg-Gly-Asp-Mamb) (A vegyület) és ciklo-(D-Val-NMeArgGly-Asp-Mamb) (B vegyület) vérlemezke aggregációt gátló és trombolitikus hatását mutatja különböző koncentrációkban elő- 5 re kialakított, vérlemezkében dús vérrög esetében. A vérrög kialakításához a vérlemezkéket agonistával inkubáljuk 30 percen keresztül. A találmány szerinti ciklikus vegyületek hatékonyan roncsolják a vérrögöt, amikoris az A vegyület mintegy IC50 = 0,0005 mmól/1 értéket mutat, összehasonlításul, a lineáris RGDS peptid sokkal kevésbé hatékony trombolitikum, még lényegesen nagyobb koncentrációknál is.

A II. ábra a ciklikus llb/llla antagonista ciklo-(D-AbuNMeArg-Gly-Asp-Mamb) (A vegyület) és ciklo-(D-Val-NMeArg-GlyAsp-Mamb) (B vegyület) és a standard trombolitikus szövetplazminogén aktivátor (tPA), urokináz (UK) és sztreptokináz (SK) trombolitikus hatását mutatja korábban kialakított, vérlemezkében dús vérrög esetében. A vérrög kialakításához a vérlemezkéket agonistával inkubáljuk 30 percen keresztül. Mind az A vegyület, mind a B vegyület szignifikáns trombolitikus hatást mutat a standard trombolitikus szövetplazminogén aktivátorhoz, urokinázhoz és sztreptokinázhoz viszonyítva.

A III. ábra a ciklikus ciklo-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb) (A vegyület) és a standard trombolitikus szövetplazminogén aktivátor (tPA), urokináz (UK) és sztreptokináz (SK) trombolitikus hatását mutatja önmagában és kombinációban korábban kialakított, vérlemezkében dús vérrög esetében. A vérrög kialakításához a vérlemezkéket agonistával inkubáljuk 30 percen keresztül. Az A vegyület szignifikáns trombolitikus hatást mutat, amelyen belül 1,0 pmól/l értéknél jelentős mértékben roncsolja a vérrögöt. Emellett, az A vegyület szövetplazminogén aktivátorral, urokinázzal vagy sztreptokinázzal kombinálva lényegesen jobb, mint az A vegyület önmagában, és lényegesen • · · · • · · · * ·······

- 6 jobb, mint a két hatóanyag önmagában történő adagolásával elérhető hatások összege.

A IV. ábra a ciklikus llb/llla antagonista ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb) (B vegyület) és a standard trombolitikus szövetplazminogén aktivátor (tPA), urokináz (UK) és sztreptokináz (SK) trombolitikus hatását mutatja önmagában és kombinálva korábban kialakított, vérlemezkében dús vérrög esetében. A vérrög kialakításához a vérlemezkéket agonistával inkubáljuk 30 percen keresztül. A B vegyület szignifikáns trombolitikus hatást mutat, ezen belül lényegesen jobban roncsolja a vérrögöt, mint a szövetplazminogén aktivátor, az urokináz vagy a sztreptokináz. Emellett, a B vegyület szövetplazminogén aktivátorral, urokinázzal vagy sztreptokinázzal kombinálva lényegesen jobb, mint a B vegyület önmagában, és lényegesen jobb, mint a két hatóanyag hatásának összege.

Az V. ábra a ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Me-Mamb) (68. példa szerinti vegyület, 1 izomer) (C vegyület) trombolitikus hatását mutatja önmagában, és standard trombolitikus szövetplazminogén aktivátorral (tPA) urokinázzal (UK) és sztreptokinázzal (SK) kombinálva korábban kialakított, vérlemezkében dús vérrög esetében. A vérrög előállításához a vérlemezkéket agonistával inkubáljuk 30 percen keresztül. A C vegyület önmagában szignifikáns trombolitikus hatást mutat. Szövetplazminogén aktivátorral, urokinázzal vagy sztreptokinázzal kombinálva a trombolitikus hatás nagyobb, mint az önmagában adagolt hatóanyagokkal elért hatások összege.

A VI. ábra a ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Me-Mamb) (68a. példa szerinti vegyület, 2 izomer) (D vegyület) trombolitikus hatását mutatja önmagában és standard trombolitikus szövetplazminogén aktivátorral (tPA), urokinázzal (UK) és sztreptokinázzal (SK) kombinálva korábban kialakított, vérlemezkében dús vérrög esetében. A vérrög előállításához a vérlemezkéket agonistával inkubáljuk 30 percen keresztül. A D vegyület önmagában szignifikáns trombolitikus hatást mutat. Szövetplazminogén aktivátorral, urokinázzal vagy sztreptokinázzal kombinálva a trombolitikus hatás nagyobb, mint az önmagában adagolt hatóanyagokkal elérhető hatások összege.

A VII. ábra a ciklikus glikoprotein llb/llla antagonista ciklo-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb) (A vegyület) in vivő trombolitikus és trombózisgátló hatását mutatja önmagában és standard trombolitikus sztreptokinázzal (SK) kombinálva. A kísérletet artériás trombózissal rendelkező állati modellen végezzük. Az ábrán a kezdeti adagolás hatását mutatjuk meg a vérrög roncsolásának %-ában. Az A vegyület önmagában jó in vivő trombolitikus hatást mutat, és az A vegyület/sztreptokináz kombináció fokozott in vivő trombolitikus hatással rendelkezik, és egyidejűleg lehetővé teszi a sztreptokináz dózisának jelentős csökkentését. A vizsgálat szerint tehát a 100 %-os roncsoláshoz in vivő szükséges sztreptokináz dózisa szignifikánsan csökkenthető, ha a sztreptokinázzal együtt A vegyületet adagolunk.

A Vlll.a-d ábrák az A vegyület vagy sóoldat adagolásának hatását mutatja sztreptokináz (SK) vagy szövetplazminogén aktivátor (tPa) trombólizis után, amikoris eredményként az újbóli elzáródáshoz szükséges időt és az újbóli elzáródás %-át adjuk meg. A kontrollként alkalmazott sóoldat 100 %-os újbóli elzáródást mutat, míg az A vegyület adagolása esetén újbóli elzáródás gyakorlatilag nem következik be.

···· ·· ···· ·« • « · · · · ··· ··· « ··· • · · · * · · ·

A találmány szerinti új vegyületek (I) általános képletében R³¹ jelentése 6-14 szénatomos telített, részben telítetlen vagy aromás karbociklikus gyúrúrendszer, amely 0-4 R¹⁰ vagy R^10a csoporttal van szubsztituálva,

R³² jelentése -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)₂-, -S(=O)- vagy -P(=Z)(ZR¹³)- képletű csoport,

Z jelentése kénatom vagy oxigénatom, n és n' értéke egymástól függetlenül 0-2,

R¹ és R²² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1- 8 szénatomos alkilcsoport, amely 0-2 R¹¹ csoporttal van szubsztituálva,

2- 8 szénatomos alkenilcsoport, amely 0-2 R¹¹ csoporttal van szubsztituálva,

2- 8 szénatomos alkinilcsoport, amely 0-2 R¹¹ csoporttal van szubsztituálva,

3- 10 szénatomos cikloalkilcsoport, amely 0-2 R¹¹ csoport tál van szubsztituálva, arilcsoport, amely 0-2 R¹² csoporttal van szubsztituálva, 5-10-tagú heterociklikus gyűrúrendszer, amely egy-négy heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxi génatomot tartalmaz, és amely 0-2 R¹² csoporttal van szubsztituálva, oxigénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -CF₃, -CN, -CO₂R¹³, -C(=O)R¹³, -C(=O)N(R¹³)2i -CHO, -CH2OR¹³, -0C(=0)R¹³, -OC(=O)OR^13a, -OR¹³, -OC(=O)N(R¹³)2, -NR¹³C(=O)R¹³, -NR¹⁴C(=O)OR¹”, -NR¹³C(=O)N(R¹³)2i -NR¹⁴SO2N(R¹³)2i -NR¹⁴SO2R^13a, -SO3H, -SO2R^13a, -SR¹³, -S(=O)^R13a, -SO2N(R¹³)2, -N(R¹³)2i -NHC( = NH)NHR¹³,

-C(=NH)NHR¹³, = NOR¹³, -N0₂, -C(=O)NHOR¹³, -C(=O)NHNR¹³R^13a, vagy -OCH2CO2H képletü csoport vagy 2-(1-morfolino)-etoxi-csoport, vagy

R¹ és R²¹ együtt 3-7-tagú karbociklikus gyűrűt képez, amely 0-2 R¹² csoporttal szubsztituálva van, vagy n'=2 esetben R¹ vagy R²¹ a szomszédos szénatomon található R¹-gyel vagy R²¹-gyel együtt közvetlen kötést képez, és így a szénatomok között kettős kötés vagy hármas kötés alakul ki,

R²² és R²³ együtt 3-7-tagú karbociklikus gyűrűt képez, amely 0-2 R¹² csoporttal szubsztituálva van, vagy n=2 esetben R²² vagy R²³ a szomszédos szénatomon található R²²-vel vagy R²³-mal együtt közvetlen kötést képez, és így a szénatomok között kettős kötés vagy hármas kötés ala kul ki, vagy

R²¹ =hidrogénatom esetben R¹ és R² együtt 5-8-tagú karbociklikus gyűrűt képez, amely 0-2 R¹² csoporttal szubsztituálva van,

R¹¹ jelentése oxigénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -CF3, -CN, -CO2R¹³, -C(=O)R¹³, -C(=O)N(R¹³)2, -CHO, -CH₂OR¹³, -OC(=O)R¹³, -OC(=O)OR^13a, -OR¹³, -OC(=O)N(R¹³)2, -NR¹³C(=O)R¹³, -NR¹⁴C(=O)OR^13a, -NR¹³C(=O)N(R¹³)2, -NR¹⁴SO2N(R¹³)2, -NR¹⁴SO2R^13a, -SO3H, -SO₂R^13a, -SR¹³, -S(=O)R¹³’, -SO2N(R¹³)2, -N(R¹³)2, -NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, =NOR¹³, -NO2, -C(=O)NHOR¹³, -C(=O)NHNR¹³R^13a, -OCH2CO2H, képletü csoport vagy 2-(1 -morfolino)-etoxi-csoport, • · ·

- 10 1-5 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport (az alkilcsoport 1-5 szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituens lehet

-NR¹³R¹⁴, -CF₃, -NO_2i -SO₂R¹³· vagy -S(=O)R^13a képletü csoport), arilcsoport, amely 0-2 R¹² csoporttal szubsztituálva van, 5-10-tagú heterociklikus gyűrúrendszer, amely 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz, és amely 0-2 R¹² csoporttal szubsztituálva van, R¹² jelentése fenilcsoport, benzilcsoport, fenetilcfsoport, fenoxicsoport, benzil-oxi-csoport, halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 7-10 szénatomos áril-aIkil-csoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, -CO2R¹³, -C(=O)NHOR^13a, -C(=O)NHN(R¹³)2, =NOR¹³ vagy -B(R³⁴)(R³⁵) általános képletü csoport, 3-6 szénatomos cikloalkoxicsoport, -OC(=O)R¹³, -C(=O)R¹³,

-OC(=O)OR^13a, -OR¹³, -(1-4 szénatomos alkil)-OR¹³, -N(R¹³)2, -OC(=O)N(R¹³)2i -NR¹³C(=O)R¹³, -NR¹³C(=O)OR^13a, -NR¹³C(=O)N(R¹³)₂,

-NR¹³SO2N(R¹³)2, -NR¹³SO2R^13a, -SO3H, -SO₂R^13a, -S(=O)R^13a, -SR¹³ vagy -SO2N(R¹³)2 általános képletü csoport, 2-6 szénato- mos alkoxi-alkil-csoport, metilén-dioxi-csoport, etilén-dioxi-csoport, 1-4 szénatomos halogénalkil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport, 1-4

- 11 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, -OCH₂CO₂H képletű cső- port, 2-(1-morfolino)-etoxi-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport (az alkilcsoport -N(R¹³)₂, -CF_3i -NO2 vagy -S(=O)R¹³’ képletű csoporttal szubsztituálva van),

R¹³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-12 szénatomos aIkiI-cikloaIkiI-csορort, arilcsoport, -(1-10 szénatomos alkil)-arilcsoport vagy 3-10 szénatomos alkoxi-alkil-csoport,

R^13a jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-12 szénatomos alkil-cikloalkil-csoport, aril-csoport, -(1-10 szénatomos alkil)-arilcsoport vagy 3-10 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, azonos nitrogénatomhoz kapcsolódó két R¹³ csoport együtt -(CH₂)₂.₅- vagy -(CH₂)O(CH₂)- képletű csoportot képez,

R¹⁴ jelentése hidroxilcsoport, hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,

R²¹ és R²³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy-hat halogénatommal szubsztituálva lehet, valamint benzilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, R¹⁰ és R¹⁰’ jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, benzilcsoport, fenetilcsoport, fenoxicsoport, benzil-oxi-csoport, ha logénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos • ·« · • · ···♦ ·· • · « · · · ··· ··· · ··· • · · · •·· ·· · »·

- 12 cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 7-10 szénatomos aril-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -CO₂R¹³, -C(=O)NHOR¹³·, -C(=O)N(R¹³)2i -C(=O)NHN(R¹³)2, =N0R¹³ vagy -B(R³⁴)(R³⁵) képletű csoport, 3-6 szénatomos cikloalkoxicsoport, -OC(=O)R¹³, -C(=O)R¹³, -OC(=O)OR¹³’, -OR¹³, -(1-4 szénatomos alkil)-OR¹³, -N(R¹³)2, -OC(=O)N(R¹³)2, -NR¹³C(=O)R¹³, -NR¹³C(=O)OR¹³’, -NR¹³C(=O)N(R¹³)₂,

-NR¹³SO2N(R¹³)2, -nr¹³so2r¹³’, -so3h, -so₂r¹³’, -S(=O)R¹³’, -SR¹³ vagy -SO2N(R¹³)2 képletű csoport, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, metilén-dioxi-csoport, etilén-dioxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport (így C_VF_W képletű csoport, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1-(2v + 1)), 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos al kil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, -OCH₂CO₂H képletű csoport, 2-(1-morfolino)-etoxi-csoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport (az alkilcsoport -N(R¹³)₂, -CF_3i -NO₂ vagy -S(=O)R¹³’ képletű csoport tál szubsztituálva van),

J jelentése béta-Ala vagy -N(R³)C(R⁴)(R⁵)C(=O)- képletű L izomer vagy D izomer aminosav, ahol

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R⁵ jelentése hidrogénatom,

1-8 szénatomos alkilcsoport, amely 0-2 R¹¹ csoporttal szubsztituálva van, ···· «* «* ·♦ ·· • » · · · · «·· ··· · · ·· • » · · •«· ·« · ··

- 13 2-8 szénatomos alkenilcsoport, amely 0-2 R¹¹ csoporttal szubsztituálva van,

2- 8 szénatomos alkinilcsoport, amely 0-2 R¹¹ csoporttal szubsztituálva van ,

3- 10 szénatomos cikloalkilcsoport, amely 0-2 R¹¹ csoporttal szubsztituálva van, arilcsoport, amely 0-2 R¹² csoporttal szubsztituálva van, 5-10-tagú heterociklikus gyúrürendszer, amely egy-négy heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigén atomot tartalmaz, és amely 0-2 R¹² csoporttal szubsztituálva van, oxigénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -CF₃, -CN, -CO₂R¹³, -C(=O)R¹³, -C(=O)N(R¹³)2i -CHO, -CH2OR¹³, -OC(=O)R¹³, -OC(=O)OR^13a, -OR¹³, -OC(=O)N(R¹³)2, -NR¹³C(=O)R¹³, -NR¹⁴C(=O)OR¹³·, -NR¹³C(=O)N(R¹³)_2>-NR¹⁴SO2N(R¹³)2, -NR¹⁴SO2R^13a, -SO3H, -SO₂R^13a, -SR¹³, -S(=O)R^13a, -SO₂N(R¹³)2, -N(R¹³)2i -NHC( = NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, = NOR¹³, -NO2, -C(=O)NHOR¹³, -C(=O)NHNR¹³R^13a, =NOR¹³, -B(R³⁴)(R³⁵) vagy -OCH2CO₂H, képletü csoport, 2-(1 -morfolino)-etoxi-csoport, -SC(=NH)NHR¹³, -N₃, -Sí(CH₃)₃, -(1-5 szénatomos alkil)-NHR¹⁶, -(0-6 szénatomos alkil)-X vagy (a) általános képletü csoport, ahol q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, valamint (b) általános képletü csoport, vagy

-(CH₂)_mS(O)_p (CH₂)₂X általános képletü csoport, ahol m értéke 1 vagy 2, és p' értéke 0-2, vagy ··* « · · ··· ··· 4 ··· • · · · « ·* ·4 · ··

- 14 R³ és R⁴ együtt (c) általános képletü csoportot képeznek, ahol n értéke 0 vagy 1,

X jelentése (d) általános képletü csoport, vagy

R³ és R⁵ együtt -(CH2)_t- vagy -(CH₂)S(O)pC(CH₃)2- képletü cső- portot képez, ahol t értéke 2-4 és p' értéke 0-2, vagy

R⁴ és R⁵ együtt -(CH₂)_U- képletü csoportot képez, ahol u értéke 2-5,

R¹⁶ jelentése amin védőcsoport, 1-2 aminosav vagy amin védőcsoporttal szubsztituált 1-2 aminosav,

K jelentése -N(R⁶)CH(R⁷)C(=O)- képletü D izomer vagy L izomer aminosav, ahol

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ jelentése -(1-7 szénatomos alkil)-X képletü csoport, (e) képletü csoport, ahol q értéke egymástól függetlenül 0-2, és a szubsztituens a fenil gyűrű 3- vagy 4-helyzetében található, valamint (f) általános képletü csoport, ahol q értéke egymástól függetlenül 0-2, és a szubsztituens a ciklohexilcsoport 3- vagy 4-helyzetében található, valamint (g) általános képletü csoport, továbbá -(CH₂)_mO-(1 -4 szénatomos alkil)-X általános képletü csoport, ahol m értéke 1 vagy 2, ·

·· « • ·· · • · · < ·«« ♦· · ··

- 15 valamint -(CH₂)_mS(O)_p-(1-4 szénatomos alkil)-X általános képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2 és p' értéke 0-2,

X jelentése (d) általános képletű csoport, -N(R¹³)R¹³, -C(=NH)(NH2), -SC(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)(NHCN), -NH-C(=NCN)(NH2) vagy -NH-C(=N-OR¹³)(NH2) képletű csoport, vagy

R⁶ és R⁷ együtt (h) általános képletű csoportot képeznek, ahol q értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2, n értéke 0 vagy 1 és

X jelentése -NH₂ vagy (d) általános képletű csoport,

L jelentése -Y(CH₂)_VC(=O)- képletű csoport, ahol

Y jelentése -NH, -N-(1-3 szénatomos alkil), oxigénatom vagy kénatom, v értéke 1 vagy 2,

M jelentése (i) általános képletű D izomer vagy L izomer aminosav, ahol q' értéke 0-2,

R¹⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R⁸ -CO2R¹³, -SO3R¹³, -SO2NHR¹⁴, -B(R³⁴)(R³⁵), -NHSO2CF_3i-CONHNHSO₂CF₃, -PO(OR¹³)2, -PO(OR¹³)R¹³ vagy -SO2NH-heteroaril képletű csoport (a heteroarilcsoport 5-10 tagú és 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz), valamint -SOzNHCOR¹³, -CONHSO2R^13a, -CH2CONHSO₂R^13a, -NHSO2NHCOR^13a, -NHCONHSO2R^13a, -SO2NHCONHR¹³vagy -CO2R^13b képletű csoport, • · · • * * ·««« · * • * 9 · * •·· * «4* • · ♦ « · ·<

- 16 R³⁴ és R³⁵ jelentése egymástól függetlenül -OH, -F, -N(R¹³)₂képletű csoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, vagy

R³⁴ és R³⁵ együtt 2-20 szénatomos ciklikus bórésztert képez, amely adott esetben 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmazhat, vagy 2-20 szénatomos kétértékű ciklikus bóramidot képez, amely adott esetben 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmazhat, vagy 2-20 szénatomos ciklikus bóramidésztert képez, amely adott esetben 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz,

R^13b jelentése

a) 1-8 szénatomos alkilcsoport,

b) 2-8 szénatomos alkenilcsoport,

c) 2-8 szénatomos alkinilcsoport,

d) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,

e) 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálva van, ahol a szubsztituens lehet

i) arilcsoport, amely adott esetben 1-2 halogénatommal, fenilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(O)₀-₂-(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -CON(R¹³)2, és/vagy -C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1-(2v+1), ii) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, iii) (j) általános képletű csoport, «««· »r ·»«♦ ·« • · · · · · ·· ··« · «« ’ • ♦ · · ♦ ·· it « ··

f) arilcsoport, amely adott esetben 1-2 halogénatommal, fenilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO2, -S(O)₀-2-(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -CON(R¹³)2, és/vagy -C_VF_Wképletü csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1-(2v + 1),

g) 2-8 szénatomos alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, amelyek egy-kettő 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, fenoxicsoporttal, benzil-oxicsoporttal, halogénatommal, -NO₂, -CN, -CO₂R¹³, -CON(R¹³)2, -N(R³⁶)COR³⁶ képletü csoporttal, morfolinocsoporttal, 2-(1 -morfolino)-etoxi-cso- porttal, -N(R¹³)2, -N*(R¹³)₃ , -OCOCH3, -CF₃, és/vagy -S(O)₀-₂-R^13a képletü csoporttal szubsztituálva vannak,

h) -CH(R³⁶)OR³⁸ képletü csoport,

i) -CH(R^3e)OC(=O)R³⁷ képletü csoport,

j) -CH(R³⁶)OC(=O)OR³⁸ képletü csoport,

k) -CH(R³⁶)OC(=O)N(R³⁷)₂ képletü csoport,

l) -CH(R³⁶)N(R³⁶)C(=O)R³⁶ képletü csoport,

m) -CH(R³⁶)CO₂R³⁷ képletü csoport,

n) -CH(R³⁶)CON(R¹³)₂ képletü csoport,

o) -CH(R³⁶)N(R¹³)₂ képletü csoport,

q) (k) általános képletü csoport,

r) (I) általános képletü csoport,

s) (m) általános képletü csoport,

t) (n) képletü csoport, valamint

u) (o) képletü csoport, ···« • · to · <<

•·· ··· * ··· ν · *· • •V 4· ·44

- 18 R³⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport,

R³⁷ jelentése

a) hidrogénatom,

b) 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amelyek 1-2 szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehet

i) 1-4 szénatomos alkilcsoport, ii) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, iii) 1-5 szénatomos alkoxicsoport, iv) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(-O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletü csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1-(2v+1),

c) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletü csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1-(2v+1),

R³⁸ jelentése

- 19 R³⁹ ···» *v • «te · · * ··· ··« V ··· • · · * ··· ·» · *·

a) 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amelyek 1-2 azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva vannak, ahol a szubsztituens lehet

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1 -5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1-(2v+1),

b) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1-(2v + 1), jelentése

a) hidrogénatom,

b) 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amelyek 1-2 azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva vannak, ahol a szubsztituens lehet

i) 1-6 szénatomos alkilcsoport, ii) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, • · iii) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1-6 szénatomos adatcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO2. -S(1 -5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1-(2v+1),

c) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO2, -S(1 -5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1-(2v+1),

R⁴⁰ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, azzal a megszorítással, hogy a következő megkötések közül legalább az egyik teljesül:

1) R³² jelentése -C(=O)- csoporttól eltérő, vagy

2) p' értéke O-tól eltérő, vagy

3) q' értéke O-tól eltérő, vagy

4) q értéke 0-1 -tői eltérő, vagy (5) X jelentése -NH-C(=NH)NHCN, -NH-C(=NCN)(NH₂) vagy -NH-C(=NOR¹³)NH₂ képletű csoport, vagy

5) R⁸ jelentése -B(R³⁴)(R³⁵) vagy -CO₂R^13b képletű csoport.

A találmány kiterjed a fenti vegyületek farmakológiailag alkalmazható sóira vagy prodrug formáira.

- 21 A fenti vegyületek vérlemezke aggregációt gátló szerként, trombolitikumként és/vagy tromboembóliás betegségek kezelésére alkalmas hatóanyagként használhatók (ahol a fenti 1-5 megszorítás nem érvényes) önmagukban vagy egy vagy több további hatóanyaggal kombinálva, ahol a további hatóanyag lehet antikoaguláns, így varfarin vagy heparin; trombocita romboló szer, így aszpirin, piroxikám vagy tiklopidin; trombin inhibitor, így boropeptid, hirudin vagy argatrobán; trombolitikus szer, így szövetplazminogén aktivátor, anisztrepláz, urokináz vagy sztreptokináz.

Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében

R³¹ a karbociklikus gyűrű két különböző atomjához kapcsolódó (C(R²³)R²²)n- és (C(R²¹)R¹)n· csoporthoz kötődik.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében n értéke 0 és n' értéke 0, n értéke 0 és n' értéke 1, n értéke 0 és n' értéke 2, n értéke 1 és n' értéke 0, n értéke 1 és n' értéke 1, n értéke 1 és n' értéke 2, n értéke 2 és n' értéke 0, n értéke 2 és n' értéke 1 vagy n értéke 2 és n' értéke 2.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében

R⁶ jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy propilcsoport.

- 22 Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletü vegyületek vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sói vagy prodrugjai, amelyek képletében

R³¹ jelentése 6-14 szénatomos telített, részben telített vagy aromás karbociklikus gyűrű, amely 0-4 R¹⁰ vagy R¹⁰’ csoporttal szubsztituálva van,

R³² jelentése -C(=O)-, -C(=S)- vagy -S(=O)₂- képletü csoport, n és n' értéke egymástól függetlenül 0-2,

R¹ és R²² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1- 8 szénatomos alkilcsoport, amely 0-2 R¹¹ csoporttal van szubsztituálva,

3- 8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely 0-2 R¹¹ csoporttal van szubsztituálva,

6-10 szénatomos bicikloalkilcsoport, amely 0-2 R¹¹ csoporttal van szubsztituálva, arilcsoport, amely 0-2 R¹² csoporttal van szubsztituálva, 5-10-tagú heterociklikus gyúrúrendszer, amely egy-négy heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz, és amely 0-2 R¹² csoporttal van szubsztituálva, valamint oxigénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -CF₃, -CN, -CO₂R¹³, -C(=O)R¹³, -C(=O)N(R¹³)2, -CHO, -CH2OR¹³, -0C(=0)R¹³, -0C(=O)OR^13a, -OR¹³, -OC(=O)N(R¹³)2, -NR¹³C(=O)R¹³, -NR¹⁴C(=O)OR¹³·, -NR¹³C(=O)N(R¹³)₂, • - · · 4 · ···· ·· ‘9 · 9 9 • ♦ ♦ ·»· · · · ·

- 23 -NR¹⁴SO2N(R¹³)21 -nr¹⁴so2r¹³‘, -so3h, -so₂r¹³·, -sr¹³, -S(=O)R^13í, -SO2N(R¹³)21 -CH₂N(R¹³)2i -N(R¹³)2,

-NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, vagy -N0₂ képletű csoport. vagy

R¹ és R²¹ együtt 5-7-tagú karbociklikus gyűrűt képez, amely 0-2 R¹² csoporttal szubsztituálva lehet, vagy n'=2 esetben R¹ vagy R²¹ a szomszédos szénatomon található R¹-gyel vagy R²¹-gyel együtt közvetlen kötést képez, és így a szénatomok között kettős kötés vagy hármas kötés alakul ki, vagy

R²² és R²³ együtt 3-7-tagú karbociklikus gyűrűt képez, amely

0-2 R¹² csoporttal szubsztituálva lehet, vagy n=2 esetben R²² vagy R²³ a szomszédos szénatomon található R²²-vel vagy R²³-mal együtt közvetlen kötést képez, és így a szénatomok között kettős kötés vagy hármas kötés alakul ki, vagy

R²¹ =hidrogénatom esetben R¹ és R² együtt 5-8-tagú karbociklikus gyűrűt képez, amely 0-2 R¹² csoporttal szubsztituálva lehet,

R¹¹ jelentése oxigénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -CF3, -CN, -CO2R¹³, -C(=O)R¹³, -C(=O)N(R¹³)2, -CHO, -CH₂OR¹³, -OC(=O)R¹³, -OC(=O)OR^13a, -OR¹³, -OC(=O)N(R¹³)2, -NR¹³C(=O)R¹³, -NR¹⁴C(=O)OR^13a, -NR¹³C(=O)N(R¹³)2, -NR¹⁴SO²N(R¹³)2i -NR¹⁴SO2R¹³’, -SO3H, -SO2R^13a, -SR¹³, -S(=O)R^13a, -SO2N(R¹³)2, -CH2N(R¹³)2i -N(R¹³)2i -NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, =NOR¹³, -NO2 képletű csoport, vagy

- 24 R¹²

1-5 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcso port, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport (amely -NR¹³R¹⁴, -CF₃, -NO_2i -SO₂R¹³ vagy -S(=O)R¹³* képletű csoporttal szubsztituálva van), arilcsoport, amely 0-2 R¹² csoporttal szubsztituálva van, vagy

5-10-tagú heterociklikus gyűrűrendszer, amely 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz, és amely 0-2 R¹² csoporttal szubsztituálva van, jelentése fenilcsoport, benzilcsoport, fenetilcsoport, fenoxicsoport, benzil-oxi-csoport, halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 7-10 szénatomos áril-aIkil-csoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, -CO2R¹³, -C(=O)NHOR^13a, -C(=O)NHN(R¹³)2, =NOR¹³ vagy -B(R³⁴)(R³⁵) képletű csoport, 3-6 szénatomos cikloalkoxicsoport, -OC(=O)R¹³, -C(=O)R¹³, -OC(=O)OR^13a, -OR¹³, -(1-4 szénatomos alkil)-OR¹³, -N(R¹³)2, -OC(=O)N(R¹³)2, -NR¹³C(=O)R¹³, -NR¹³C(~O)OR^13a, -NR¹³C(=O)N(R¹³)₂, -NR¹³SO2N(R¹³)2, -NR¹³SO2R^13a, -SO3H, -SO₂R^13a, -S(=O)R^13a, -SR¹³ vagy -SO2N(R¹³)2 képletű csoport, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, metilén-dioxi-csoport, etilén-dioxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino- 25 -csoport, -OCH₂CO₂H képletü csoport, 2-(1-morfolino)-etoxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil csoport (az alkilcsoport -N(R¹³)₂, -CF_3i -NO2 vagy -S(=O)R¹³' képletü csoporttal szubsztituálva van),

R¹³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-12 szénatomos alkil-cikloalkil-csoport, arilcsoport, -(1-10 szénatomos alkil)-arilcsoport vagy 3-10 szénatomos alkoxi-alkil-csoport,

R^13a jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-12 szénatomos alkil-cikloalkil-csoport, arilcsoport, -(1-10 szénatomos alkil)-arilcsoport vagy 3-10 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, vagy azonos nitrogénatomhoz kapcsolódó két R¹³ csoport együtt -(CH₂)2-5- vagy -(CH₂)O(CH₂)- képletü csoportot képez,

R²¹ és R²³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben 1-6 halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy benzilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport,

R¹⁰ és R^10a jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, benzilcsoport, fenetilcsoport, fenoxicsoport, benzil-oxi-csoport, halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 7-10 szénatomos aril-alkil-csoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, -CO2R¹³, -C(=O)NHOR¹³*, -C(=O)NHN(R¹³)₂, « ·

- 26 = NOR¹³ vagy -B(R³⁴)(R³⁵) képletű csoport, 3-6 szénatomos cikloalkoxicsoport, -OC(=O)R¹³, -C(=O)R¹³, -OC(=O)OR¹³’, -OR¹³, -(1-4 szénatomos alkil)-OR¹³, -N(R¹³)2, -OC(=O)N(R¹³)2, -NR¹³C(=O)R¹³, -NR’³C(=O)OR¹³‘, -NR¹³C(=O)N(R¹³)₂, -NR¹³SO2N(R¹³)2, -NR¹³SO2R^13a, -SO3H, -SO₂R¹³·, -S(=O)R^13a, -SR¹³ vagy -SO₂N(R¹³)2 képletű csoport, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, metilén-dioxi-csoport, etilén-dioxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, -OCH2CO2H képletű csoport, 2-(1 -morfolino)-etoxi-csoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport (az alkilcsoport -N(R¹³)2, -CF₃, -NO₂ vagy -S(=O)R^13a képletű csoport- tál szubsztituálva van),

R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 1-6 szénatomos cikloalkil-etil-csoport, fenilcsoport, fenil-metil-csoport, -CH₂OH, -CH₂SH, -CH₂OCH₃, -CH₂SCH_3i -CH₂CH₂SCH_3i -(CH₂)_sNH₂, -(CH₂)_SNHC(=NH)(NH₂) vagy -(CH₂)_SNHR¹⁶ képletű csoport, ahol s értéke 3-5, vagy • · ·

- 27 R³ és R⁵ együtt -(CH₂)_t- (t=2-4) vagy -(CH₂)SC(CH₃)₂- képletű csoportot képez, vagy

R⁴ és R⁵ együtt -(CH₂)_U- képletű csoportot képez, ahol u értéke 2-5,

K jelentése -N(R⁶)CH(R⁷)C(=O)- képletű D izomer vagy L izomer aminosav, ahol

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, R⁷ jelentése -(1-7 szénatomos alkil)-X képletű csoport, (e) képletű csoport, ahol q értéke egymástól függetlenül 0-2, és a szubsztituens a fenilcsoport 3- vagy 4-helyzetében található, (f) képletű csoport, ahol q értéke egymástól függetlenül 0-2, és a szubsztituens a ciklohexilcsoport 3- vagy 4-helyzetében található, (g) képletű csoport,

-(0Η₂)™0-(1 -4 szénatomos alkil)-X általános képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2, vagy -(CH₂)_mS-(1 -4 szénatomos alkil)-X képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2,

X jelentése -NH-C(=NH)(NH₂), -NHR¹³, -C(=NH)(NH₂) vagy -SC(NH)-NH₂ képletű csoport, vagy

R® és R⁷ együtt (h') képletű csoportot képez, ahol *· «

- 28 n értéke Ο vagy 1,

X jelentése -ΝΗ₂ vagy -NH-C(=NH)(NH₂) képletű csoport,

L jelentése -Y(CH₂)_VC(=O)- képletű csoport, ahol

Y jelentése -NH, -N(1-3 szénatomos alkil)- képletű csoport, oxigénatom vagy kénatom, v értéke 1 vagy 2,

M jelentése (i) képletű D izomer vagy L izomer aminosav, ahol q' értéke 0-2,

R¹⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R⁸ jelentése -CO2R¹³, -SO3R¹³, -SO2NHR¹⁴, -B(R³⁴)(R³⁵), -NHSO2CF₃, -CONHNHSO₂CF_3i -PO(OR¹³)2, -PO(OR¹³)R¹³vagy -S02NH-heteroaril képletű csoport (a heteroarilcsoport 5-10-tagú és 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz), -SO₂NH-heteroaril képletű csoport (a heteroarilcsoport 5-10 tagú és 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz), valamint -SO₂NHCOR¹³, -CONHSO2R^13a, -CH2CONHSO₂R^13a, -NHSO2NHCOR^13a, -NHCONHSO2R^13a, -SO2NHCONHR¹³ vagy -CO2R^13b képletü csoport,

R³⁴ és R³⁵ jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, fluoratom, -NR¹³R¹⁴ képletű csoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, vagy

R³⁴ és R³⁵ együtt 2-20 szénatomos ciklikus bórésztert képez, amely adott esetben 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz, vagy 2-20 szénatomos kétértékű ciklikus bóramidot képez, amely • · adott esetben 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz, vagy 2-20 szénatomos ciklikus bóramidésztert képez, amely adott esetben 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz,

R^13b jelentése

a) 1-8 szénatomos alkilcsoport,

b) 2-8 szénatomos alkenilcsoport,

c) 2-8 szénatomos alkinilcsoport,

d) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,

e) 1-8 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubszti tuens lehet

i) arilcsoport, amely adott esetben 1-2 halogénatommal, fenilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal,

1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(O)₀-₂-(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -CON(R¹³)2, és/vagy -C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1-(2v+1), ii) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, iii) (j) képletű csoport,

f) arilcsoport, amely adott esetben 1-2 halogénatommal, fenilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(O)₀.₂-(1 -5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -CON(R¹³)2, és/vagy -C_VF_Wképletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1-(2v+1), « ·

R³⁶ r37

g) 2-8 szénatomos alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, amelyek egy-kettő 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicso- porttal, fenoxicsoporttal, benziloxi-csoporttal, halogénatom- mai, -NO₂, -CN, -CO₂R¹³, -CON(R¹³)2, -N(R³⁶)COR³⁶ képletü csoporttal, morfolinocsoporttal, 2-(1-morfolino)-etoxi-cso-porttal, -N(R¹³)2, -N⁺(R¹³)₃ , -OCOCH₃, -CF₃, és/vagy -S(O)₀.₂-R^13a képletü csoporttal szubsztituálva vannak,

h) -CH(R³⁶)OR³⁸ képletü csoport,

i) -CH(R³⁶)OC(=0)R³⁷ képletü csoport,

j) -CH(R³⁶)OC(=O)OR³⁸ képletü csoport,

k) -CH(R³⁶)OC(=0)N(R³⁷)₂ képletü csoport,

l) -CH(R³⁶)N(R³⁶)C(=O)R³⁶ képletü csoport,

m) -CH(R³⁶)CO₂R³⁷ képletü csoport,

n) -CH(R³⁶)CON(R¹³)₂ képletü csoport,

o) -CH(R³⁶)N(R¹³)₂ képletü csoport,

q) (k) képletü csoport,

r) (I) képletü csoport,

s) (m) képletü csoport,

t) (n) képletü csoport, valamint

u) (o) képletü csoport, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport, jelentése

a) hidrogénatom, • ·

R³⁸ • ·· · ·· ··*· • « · * · • · · ··· · • · 4 »·· «« ·

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO2, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1-(2v+1),

c) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1-(2v+1), jelentése

a) 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amelyek 1-2 azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehet

i) 1-4 szénatomos alkilcsoport, ii) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, • · ·

R³⁹ • ·« ···· ·· « · ♦ * « ··· · ··· •·· ♦· · ·· iii) 1-5 szénatomos alkoxicsoport, iv) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1 -5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1-(2v+1),

b) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1 -5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1 -(2v+1), jelentése

a) hidrogénatom,

b) 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amelyek 1-2 azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehet

i) 1-6 szénatomos alkilcsoport, ii) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, iii) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)₂, ···

- 33 -CO₂R¹³, -C(=O)N(R¹³)₂ és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1-(2v + 1),

c) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1-(2v + 1),

R⁴⁰ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport.

Előnyösek továbbá azok a fenti vegyületek, amelyek képletében

R³¹ jelentése

a) 6-tagú, telített, részben telítetlen vagy aromás karbociklikus gyűrű, amely 0-3 R¹⁰ vagy R^10a csoporttal szubsztituálva van,

b) 8-11-tagú telített, részben telített vagy aromás fuzionált biciklikus karbociklikus gyűrű, amely 0-4 R¹⁰ vagy R^10acsoporttal szubsztituálva van, vagy

c) 14-tagú telített, részben telített vagy aromás fuzionált triciklikus karbociklikus gyűrű, amely 0-4 R¹⁰ vagy R^10acsoporttal szubsztituálva van.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R³¹ jelentése • · · · · · • · · ·♦ · · ··« • · * · ··· ·· · ··

a) (p*) képletü, 6-tagú, telített, részben telített vagy aro más karbociklikus gyűrű, ahol a karbociklikus gyűrűt kialakító bármely kötés lehet egyszeres kötés vagy kettős kötés, és amely 0-4 R¹⁰ csoporttal szubsztituálva lehet,

b) (r’) képletü, 10-tagú, telített, részben telített vagy aro más biciklikus karbociklikus gyűrű, ahol a karbociklikus gyűrűt képező bármely kötés lehet egyszeres kötés vagy kettős kötés, és amely 0-4 R¹⁰ vagy R^10a csoporttal szubsztituálva lehet,

c) (s’) vagy (t’) képletü, (Magú, telített, részben telített vagy aromás biciklusos karbociklikus csoport, ahol a karbociklikus csoportot képező bármely kötés lehet egyszeres kötés vagy kettős kötés, és amely 0-4 R¹⁰vagy R^10a csoporttal szubsztituálva lehet.

R³¹ jelentése (u), (v), (x) vagy (y) képletü csoport, ahol a szaggatott vonal lehet egyszeres kötés vagy kettős kötés, amelyek 0-3 R¹⁰vagy R^10a csoporttal szubsztituálva lehet nek, n értéke 0 vagy 1, n' értéke 0-2.

R¹ és R²² jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, benzilcsoport, fenetilcsoport, fenoxicsoport, benziloxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil csoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 7-10 • ·

- 35 szénatomos aril-alkil-csoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, -CO2R¹³. -C(=O)NHOR¹³', -C(=O)NHN(R¹³)2, =NOR¹³vagy -B(R³⁴)(R³⁵) képletü csoport, 3-6 szénatomos cikloalkoxi- csoport, -OC(=O)R¹³, -C(=O)R¹³, -OC(=O)OR¹³’, -OR¹³, -(1-4 szénatomos alkil)-OR¹³, -N(R¹³)2, -OC(=O)N(R¹³)2, -NR¹³C(=O)R¹³, -NR¹³C(=O)OR¹³’, -NR¹³C(=O)N(R¹³)2,

-NR¹³SO2N(R¹³)2i -NR¹³SO2R^13a, -SO3H, -SO₂R^13a, -S(=O)R^13a, -SR¹³ vagy -SO2N(R¹³)2 képletü csoport, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, metilén-dioxi-csoport, etilén-dioxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, -OCH₂CO₂H képletü csoport, 2-(1 -morfolino)-etoxi-csoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport (az alkilcsoport -N(R¹³)2, -CFR³, -NO2 vagy -S(=O)R^13a képletü csoporttal szubsztituálva van.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletü vegyületek, és ezek farmakológjailag alkalmazható sói vagy prodrugjai, amelyek képletében

R³¹ jelentése (u), (v), (x), (y’) vagy (y”) képletü csoport, amelyek egymástól függetlenül 0-3 R¹⁰ vagy R^10a csoporttal szubsztituálva lehetnek, n” értéke 0 vagy 1, n’ értéke 0-2,

R¹ és R²² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, 2-4 «•e· ·· ·««· ·· • · · ·* · * • · · · · · · ··« • · · · •« · ·* · ··

- 36 szénatomos fenil-alkil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R²¹ és R²³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1-4 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport,

R^13a jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-12 szénatomos alkil-cikloalkil-csoport, aril-csoport, -(1-10 szénatomos alkil)-arilcsoport vagy 3-10 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, vagy azonos nitrogénatomhoz kapcsolódó két R¹³ csoport együtt -(CH₂)₂.₅- vagy -(CH₂)O(CH₂)- képletü csoportot képez,

R¹⁰ és R^10a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

J jelentése béta-Ala vagy -N(R³)C(R⁴)(R⁵)C(=O)- képletü L izomer vagy D izomer aminosav, ahol

R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilmetil-csoport, 1-6 szénatomos cikloalkil-etil-csoport, fenilcsoport, fenil-metil-csoport, -CH₂OH, -CH2_SH, * 9 9 > « « • · · ·· · · · · · ♦ * * · *·· ·* · ··

- 37 -ch₂och₃, -ch₂sch₃, -CH₂CH₂SCH_3i -(CH₂).NH₂, -(CH₂)_sNHC(=NH)(NH₂) vagy -(CH₂)_SNHR¹⁶ képletű csoport, ahol s értéke 3-5,

R¹⁶ jelentése amin védőcsoport, 1-2 aminosav vagy amin védőcsoporttal szubsztituált 1-2 aminosav, vagy

R³ és R⁵ együtt -(CH₂)_t- (t=2-4) vagy -(CH₂)_SC(CH₃)₂- képletű csoportot képez, vagy

R⁴ és R⁵ -(CH₂)_U- képletű csoportot képez, ahol u értéke 2-5,

K jelentése -N(R⁶)CH(R⁷)C(=O)- képletű L izomer aminosav, ahol

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ (e’) vagy (e”) képletű csoport, ahol q értéke 0 vagy 1,

-(CH₂)_rX képletű csoport, ahol r értéke 3-6, valamint (f’) vagy (r’”) képletű csoport, -(CH₂)_mS(CH₂)₂X képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2,

-(3-7 szénatomos alkil)-NH-(1-6 szénatomos alkil) képletű csoport, (g) képletű csoport,

-(CH₂)_mO-(1 -4 szénatomos alkil)-NH-(1-6 szénatomos alkil) képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2, vagy -(CH₂)_mS-(1 -4 szénatomos alkil)-NH-(1-6 szénatomos alkil) képletű csoport, ahol • t ·4· • · · · «·· Μ « •♦ · • · · ··· * • ·9

- 38 m értéke 1 vagy 2,

X jelentése -NH₂, -NH-C(=NH)(NH₂) képletü csoport, vagy

R⁶ és R⁷ együtt (c) képletü csoportot képez, ahol n értéke 0 vagy 1 és

X jelentése -NH₂ vagy -NHC(=NH)(NH₂) képletü csoport, L jelentése -Y(CH₂)_VC(=O)- képletü csoport, ahol

Y jelentése -NH képletü csoport, oxigénatom vagy kénatom, v értéke 1 vagy 2,

M jelentése (i) képletü D izomer vagy L izomer aminosav, ahol q' értéke 0-2,

R¹⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R⁸ -CO2R¹³, -SO3R¹³, -SO2NHR¹⁴, -B(R³⁴)(R³⁵), -NHSO2CF₃, -CONHNHSO₂CF₃, -PO(OR¹³)2i -PO(OR¹³)R¹³ vagy -SO2NH-heteroarilcsoport (a heteroarilcsoport 5-10 tagú és 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz), SO₂NH-heteroaril (a heteroaril csoport 5-10-tagú, és 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz), -SO2NHCOR¹³, -CONHSO2R¹³’, -CH₂CONHSO₂R^13a, -NHSO2NHCOR^13a, -NHCONHSO2R^13a, -SO2NHCONHR¹³ vagy -CO₂R^13b képletü csoport,

R^13b jelentése

a) 1-8 szénatomos alkilcsoport,

b) 2-8 szénatomos alkenilcsoport,

c) 2-8 szénatomos alkinilcsoport,

d) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,

e) 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálva van, « 4 ··· ··· 4 4«· • · · · 44 4 * «·

- 39 ahol a szubsztituens lehet

i) arilcsoport, amely 1-2 halogénatommal, fenilcso porttal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO2, -S(O)₀-2-(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³. -CON(R¹³)2i és/vagy -C_VF_W képletü csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1-(2v + 1), ii) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, iii) (j) képletü csoport,

f) arilcsoport, amely adott esetben 1-2 halogénatommal, fenilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO2, -S(O)₀-2-(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -CON(R¹³)2, és/vagy -C_VF_Wképletü csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1-(2v + 1),

g) 2-8 szénatomos alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, amelyek egy-kettő 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, fenoxicsoporttal, benzil-oxi-csoporttal, halogénatommal, -NO2, -CN, -CO2R¹³, -CON(R¹³)₂, -N(R³⁶)COR³⁶ képletü csoporttal, morfolinocsoporttal,

2-(1 -morfolino)-etoxi-csoporttal, -N(R¹³)2, -N ⁺ (R¹³)3 , -OCOCH3, -CF₃, és/vagy -S(0)o.₂-R^13a képletü csoporttal szubsztituálva vannak,

h) -CH(R³⁶)OR³⁸ képletü csoport,

i) -CH(R³⁶)OC(=O)R³⁷ képletü csoport,

j) -CH(R^3e)OC(=0)OR³⁸ képletü csoport, te*·» ·* ···· «· • · · · * « ··· ··· 9 ··· • a « • · · ·· a ♦·

k) -CH(R³⁶)OC(=O)N(R³⁷)₂ képletü csoport,

l) -CH(R³⁶)N(R³⁶)C(=O)R³⁶ képletü csoport,

m) -CH(R³⁶)CO₂R³⁷ képletü csoport,

n) -CH(R³⁶)CON(R¹³)₂ képletü csoport,

o) -CH(R³⁶)N(R¹³)₂ képletü csoport,

q) (k) képletü csoport,

r) (I) képletü csoport,

s) (m) képletü csoport,

t) (n) képletü csoport,

u) (o) képletü csoport,

R³⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport,

R³⁷ jelentése

a) hidrogénatom,

b) 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos ciklo- alkilcsoport, amelyek 1-2 azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva vannak, ahol a szubsztituens lehet

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -N0₂, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)₂,

-CO₂R¹³, -C( = O)N(R¹³)₂ és/vagy C_VF_W képletü csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1 -(2v + 1),

- 41 •·· ··· · ··· ···* ··’ ·

c) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1 -5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C( = O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1 -(2v+1),

R³⁸ jelentése

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1 -5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1 -(2v + 1),

b) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol *··· v« ···· *· ··· ··· ··

- 42 v értéke 1 -3 és w értéke 1 -(2v + 1),

R³⁹ jelentése

a) hidrogénatom,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -N0₂, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1-(2v+1),

c) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

- 43 Előnyösek továbbá a találmány szerinti vegyületek szükebb körét képező (II) általános képletű 1 -3-diszubsztituált fenil-származékok, a képletben a fenilgyürű 0-3 R¹⁰ csoporttal szubsztituálva lehet,

R¹⁰ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R¹³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-12 szénatomos alkil-cikloalkil-csoport, arilcsoport, -(1-10 szénatomos alkil)-aril-csoport, vagy 3-10 szénatomos alkoxi-aikil-csoport,

R^13a jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-12 szénatomos alkil-cikloalkil-csoport, arilcsoport, -(1-10 szénatomos alkil)-aril-csoport vagy 3-10 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, vagy azonos nitrogénatomhoz kapcsolódó két R¹³ csoport együtt -(CH₂)₂.₅- vagy -(CH₂)O(CH₂)- képletű csoportot képez,

R¹⁴ jelentése hidroxilcsoport, hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy benzilcsoport,

J jelentése béta-Ala vagy -N(R³)C(R⁴)(R^S)C(=O)- képletű L izomer vagy D izomer aminosav, ahol

R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

- 44 R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 1-6 szénatomos cikloalkil-etil-csoport, fenilcsoport, fenil-metil-csoport, -CH₂OH, -CH₂SH, -CH₂OCH₃₁ -CH₂SCH₃, -CH₂CH₂SCH₃, -(CH₂)_sNH₂, -(CH₂)_sNHC( = NH)(NH₂) vagy - (CH₂)_SNHR₁₆ képletű csoport, ahol s értéke 3-5,

R³ és R⁵ együtt -CH₂CH₂CH₂- képletű csoportot képez, vagy

K jelentése -N(R⁶)CH(R⁷)C(=O)- képletű L izomer aminosav, ahol

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ jelentése (aa) képletű csoport, (ab) képletű csoport, ahol q értéke 0 vagy 1,

-(CH₂)_r-X képletű csoport, ahol r értéke 3-6, (ac) képletű csoport, (ad) képletű csoport, -(CH₂)mS(CH₂)₂X képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2,

-(3-7 szénatomos alkil)-NH-(1-6 szénatomos alkil) képletű csoport, (ae) képletű csoport, -(CH₂)_m-O-(1-4 szénatomos alkil)-NH-(1 -6 szénatomos alkil) képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2, valamint -(CH₂)_m-S-(1-4 szénatomos alkil)-NH-(1 -6 szénatomos alkil) képletű csoport, ahol

- 45 m értéke 1 vagy 2,

X jelentése -NH₂ vagy -NH-C(=NH)(NH2) képletü csoport, azzal a megszorítással, hogy X jelentése -NH₂ csoporttól eltérő, ha r értéke 4 vagy

R⁶ és R⁷ együtt (c) képletü csoportot képez, ahol n értéke 0 vagy 1,

X jelentése -NH₂ vagy -NHC-(=NH)(NH₂) képletü csoport,

L jelentése -Y(CH₂)_VC(=O)- képletü csoport, ahol

Y jelentése -NH- képletü csoport, oxigénatom vagy kénatom, v értéke 1 vagy 2,

R¹⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R⁸ -CO2R¹³, -SO3R¹³, -SO2NHR¹⁴, -B(R³⁴)(R³⁵), -NHSO₂CF_3i-CONHNHSO₂CF₃, -PO(OR¹³)2, -PO(OR¹³)R¹³ vagy -SO2NH-heteroarilcsoport (a heteroarilcsoport 5-10 tagú és 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz), -SO₂NH-heteroaril (a heteroarilcsoport 5-10-tagú, és 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz), -SO₂NHCOR¹³, -CONHSO2R¹”, -CH₂CONHSO₂R¹³’, -NHSO2NHCOR^13a, -NHCONHSO2R¹³’, -SO2NHCONHR¹³ vagy -CO₂R^13b képletü csoport,

R^13b jelentése

a) 2-8 szénatomos alkenilcsoport,

b) 2-8 szénatomos alkinilcsoport,

c) szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet

i) arilcsoport, amely adott esetben 1-2 halogénatommal, fenilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(O)₀-2-(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -CON(R¹³)2, és/vagy -C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1-(2v + 1), ii) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, iii) (j) képletű csoport,

e) arilcsoport, amely 1-2 halogénatommal, fenilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicso porttal, -NO₂, -S(O)₀.₂-(1 -5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -CON(R¹³)2, és/vagy -C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva van, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1-(2v+1),

f) 2-8 szénatomos alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, amelyek 1-2 azonos vagy különböző szubsztitu enssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehet 1-4 széna-tomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos ciklo alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport, benzil-oxi-csoport, halogénatom, -NO₂, -CN, -CO₂R¹³, -CON(R¹³)2, vagy -N(R³⁶)COR³⁶ képletű csoport, morfolinocsoport, 2-(1-morfoli no)-etoxi-csoport, -N(R¹³)2, -N⁺(R¹³)₃-OCOCH3, -CF₃ vagy -S(O)₀-2-R^13a képletű csoport, • ·

g) -CH(R^3e)OR³⁸ képletü csoport,

h) -CH(R^3e)OC(=O)R³⁷ képletü csoport,

i) -CH(R³⁶)OC(=O)OR³⁸ képletü csoport,

j) -CH(R^3e)OC(=O)N(R³⁷)₂ képletü csoport,

k) -CH(R³⁶)CO₂R³⁷ képletü csoport,

l) (k) képletü csoport vagy

m) (m) képletü csoport,

R³⁷ jelentése

a) hidrogénatom,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletü csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1-(2v + 1),

c) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicso• · _R38

- 48 porttal, -NO2, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C( = O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1 -(2v+1), jelentése

i) 1-4 szénatomos alkilcsoport, ii) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, iii) 1-5 szénatomos alkilcsoport, iv) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1 -5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1-(2v + 1),

b) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO_2i -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és • · ·

- 49 w értéke 1-(2v + 1),

R³⁹ jelentése

a) hidrogénatom,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1-(2v+1),

c) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1-(2v + 1),

Előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a fenilgyürü 0-2 R¹⁰ vagy R^10a csoporttal szubsztituálva lehet, • · · ·

- 50 R¹⁰ vagy R¹⁰' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom,

R² jelentése hidrogénatom,

R¹³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-12 szénatomos alkil-cikloalkil-csoport, aril-csoport, -(1-10 szénatomos alkil)-arilcsoport vagy 3-10 szénatomos alkoxi-alkilcsoport,

R^13ajelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-12 szénatomos alkil-cikloalkil-csoport, arilcsoport, -(1-10 szénatomos aIkil)-aríI-csőport vagy 3-10 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, vagy azonos nitrogénatomhoz kapcsolódó két R¹³ csoport együtt -(CH₂)₂.₅- vagy -(CH₂)O(CH₂)- képletü csoportot képez,

J jelentése béta-Ala vagy -N(R³)CH(R⁵)C(=O)- képletü L izomer vagy D izomer aminosav, ahol

R³ jelentése hidrogénatom és

R⁵ jelentése hidrogénatom, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH_3i-CH₂CH₂SCH₃, -CH₂CH(CH₃)_2i -(CH₂)₄NH₂ vagy -(3-5 szénatomos alkil)-NHR¹⁶ képletü csoport, vagy

R³ jelentése metilcsoport és

R⁵ jelentése hidrogénatom, vagy

R³ és R⁵ együtt -CH₂CH₂CH₂- képletü csoportot képez, • · · · • · · · · · • · · · · •·· ··· « ·· • · « ♦·· ·· · ·«

- 51 R¹⁶ jelentése amin védőcsoport, 1-2 aminosav vagy amin védőcsoporttal szubsztituált 1-2 aminosav,

K jelentése -N(CH₃)CH(R⁷)C(=O)- képletű L izomer aminosav, ahol

R⁷ jelentése -(CH₂)3NHC(=NH)(NH₂) képletű csoport,

L jelentése -NHCH₂C(=O)- képletű csoport, ahol

M jelentése (i) képletű D izomer vagy L izomer aminosav, ahol q' értéke 1,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R¹⁷ jelentése hidrogénatom,

R⁸ -CO₂H, -S0₃H vagy -CO₂R^13b képletű csoport,

R^13b jelentése

-CH(R³⁶)0C(=0)R³⁷ képletű csoport,

-CH(R³⁶)OC(=O)OR³⁸ képletű csoport vagy (I) képletű csoport,

R³⁶ jelentése 1-4 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport vagy hidrogénatom,

R³⁷ jelentése

a) hidrogénatom,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicso···· • β ··

- 52 porttal, -ΝΟ2, -S(1 -5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1-(2v + 1),

c) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1 -(2v + 1),

R³⁸ jelentése

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1 -5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1-(2v + 1), • ·

- 53 b) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO2, -S(1 -5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletü csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1-(2v + 1),

R³⁹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenilcsoport.

Előnyösek továbbá azok a (II) általános képletü vegyületek, ezek farmakológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport,

J jelentése D-Val, D-2-aminovajsav, D-Leu, D-Ala, Gly, D-Pro, D-Ser, D-Lys, béta-Ala, Pro, Phe, NMeGly, D-NIe, D-Phg, D-lle, D-Phe, D-Tyr, Alá, Ν^ε -p-azidobenzoil-D-Lys, N^E-benzoil-benzoil-D-Lys, NMriptofanil-D-Lys, NT-o-benzil-benzoil-D-Lys, NT-p-acetil-benzoil-D-Lys, NT-danzil-D-Lys, N^E-glicil-D-Lys, N^e-glicil-p-benzoil-benzoil-D-Lys, Ν^ε-ρ-fenil-benzoil-D-Lys, Ν^ε -m-benzoil-benzoil-D-Lys, Ν^ε-ο-benzoil-benzoil-D-Lys,

K jelentése NMeArg vagy Arg,

L jelentése Gly, béta-Ala vagy Alá,

M jelentése Asp, alfaMeAsp, bétaMeAsp, NMeAsp, D-Asp, Asp-(metil-karbonil-oxi-metil-észter), Asp-(etil-karbonil-oxi-m etil-észter),

As p-(t-bu ti l-karbonil-oxi-m etil-észter), • · A · · · • · · ··· 4 ··· • « · « ··· ·· · « *

- 54 Asp-(ciklohexil-karbonil-oxi-meti l-észter),

Asp-(1 -(metil-karbonil-oxi)-etil-észter),

Asp-(1 -(etil-karbon il-oxi)-éti l-észter),

Asp-(1 -(t-butil-karbonil-oxi)-eti l-észter),

Asp-(1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-etil-észter), Asp-(i-propil-oxi-karbonil-oxi-metil-észter), As p-(c i kló h exi I-ka rbonil-oxi-m etil-észter), Asp-(t-butil-oxi-karbonil-oxi-metil-észter),

Asp-(1 -(i-p rop il-oxi-karbon il-oxi)-e ti l-észter),

Asp-(1 -(ciki oh exi l-oxi-karbon il-oxi)-etil-észter),

Asp-(1 -(t-bu ti l-oxi-karbonil-oxi)-eti l-észter),

Asp-(dimetil-amino-eti l-észter),

Asp-(dietil-amino-eti l-észter),

Asp-((1,3-d ioxa-5-m éti l-ci kló pentén-2-0 n-4-il)-m éti l-észter),

Asp-((5-(t-butil)-1,3-dioxa-ciklopentén-2-on-4-il)-metil-észter),

Asp-((1,3-d ioxa-5-f enil-ciklo pentén-2-on-4-il)-m éti l-észter) vagy

Asp-(1-(2-(2-metoxi-propil)-karbonil-oxi)-eti l-észter).

Előnyösek továbbá azok a (II) általános képletű vegyületek vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében

J jelentése D-Val, D-2-amino-vajsav, D-norvalin, D-Leu,

D-Ala, Gly, D-Pro, D-Ser, D-Lys, béta-Ala, Pro, Phe,

NMeGly, D-NIe, D-Phg, D-lle, D-Phe, D-Tyr, Alá,

K jelentése NMeArg,

- 55 L jelentése Gly,

M jelentése Asp, alfaMeAsp, bétaMeAsp, NMeAsp, D-Asp, Asp-(metil-karbonil-oxi-metil-észter), Asp-(etil-karbonil-oxi-metil-észter), Asp-(t-b úti l-karbonil-oxi-m etil-észter), Asp-(ciklohexil-karbonil-oxi-metil-észter), Asp-(1 -(metil-karbonil-oxi)-etil-észter), Asp-(1 -(etil-karbon il-oxi)-etil-észter), Asp-(1 -(t-butil-karbonil-oxi)-etil-észter), Asp-(1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-etil-észter), Asp-(i-propil-oxi-karbonil-oxi-metil-észter), Asp-(ciklohexil-karbonil-oxi-metil-észter), Asp-O-butil-oxi-karbonil-oxi-metil-észter),

Asp-(1 -(i-propil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észter),

Asp-(1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észter),

Asp-(1 -(t-butil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észter),

Asp-(dimetil-amino-etil-észter),

Asp-(di etil-ami no-etil-észter),

Asp-((1,3-dioxa-5-metil-ciklopentén-2-on-4-il)-metil-észter),

Asp-((5-(t-butil)-1,3-dioxa-ciklopentén-2-on-4-il)-metil-észter),

Asp-((1,3-dioxa-5-fenil-ciklopentén-2-on-4-il)-metil-észter) vagy

Asp-(1 -(2-(2-metoxi-propil)-karbonil-oxi)-etil-észter).

Külön kiemeljük a következő találmány szerinti vegyületeket és ezek farmakológiailag alkalmazható sóit:

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom, • · < · • · · « · · · · • · · · · • · · ··« · ··« • ♦ * · • *· ·· · ·<·

- 56 J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(metil-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(etil-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(t-butil-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(ciklohexil-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1 -(metil-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol * · V · · · ··» ·«· · ··· • · · · • * ♦ ·< · «<

- 57 R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1-(etil-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1-(t-butil-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(izopropil-oxi-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(ciklohexil-karbonil-oxi-metil-észter);

·· • V « « · «

*· t · ··· ··

• ·· ·♦·

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(t-butil-oxi-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1-(izopropil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1 -(t-butil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és • · · · * * •·· »·· 4 ««· • · · · ·· · ·«

- 59 M jelentése Asp-(dimetil-amino-etil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(dietil-amino-etil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-((1,3-dioxa-5-metil-ciklopentén-2-on-4-il)metil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-((5-(t-butil)-1,3-dioxa-ciklopentén-2-on-4-il)-metil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-((1,3-dioxa-5-fenil-ciklopentén-2-on-4-il)-metil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

- 60 R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1 -(2-(2-metoxi-propil)-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-ímetil-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(etil-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(t-butil-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

- 61 M jelentése Asp-(cikΙοhexiI-karboηiI-οχi-métil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1 -(metil-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1 -(etil-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1 -(t-bútiI-karboniI-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1 -(ci ki oh exi I-ka rbo n i I-oxi)-eti I-é szter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

- 62 L jelentése Gly és

M jelentése Asp-íizopropil-oxi-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(ciklohexil-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(t-butil-oxi-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1-(izopropil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

- 63 K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1 -(t-butil-oxi-karbonil-oxO-etil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(dimetil-amino-etil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(dietil-amino-etil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-((1,3-dioxa-5-metil-ciklopentén-2-on-4-il)-metil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-((5-(t-butil)-1,3-dioxa-ciklopentén-2-on-4-i l)-met i l-észter);

• · ·

- (II) általános képletű vegyület, ahol R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav, K jelentése NMeArg, L jelentése Gly és

M jelentése Asp-((1,3-dioxa-5-fenil-ciklopentén-2-on-4-il)-metil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom, J jelentése D-2-amino-vajsav, K jelentése NMeArg, L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1 -(2-(2-metoxi-propil)-karbonil-oxi)-etil-észter).

Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek gátolják a glikoprotein llb/llla-t (GPIIb/llla). Mint fent említettük, a GPIIb/llla közvetíti a vérlemezkék aktiválódásának és aggregálódásának folyamatát. A találmány szerinti vegyületek gátolják a vérlemezkék bármely ismert endogén vérlemezke agonistával kiváltott aktiválását és aggregálódását.

A vegyületek tehát felhasználhatók olyan folyamatok kezelésére vagy megelőzésére, amelyekben részt vesz a vérlemezkék aktiválása és aggregálódása. Ilyenekre példaként említhetők az artériás vagy vénás kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris tromboembóliás betegségek, így a nem-stabil anginával, összefüggő tromboembóliás betegségek, az első vagy visszatérő miokardiális infarktus, a hirtelen iskémiás halál, múló iskémiás roham, gutaütés, ateroszklerózis, mélyvénás trombózis, pulmonáris embólia vagy diabétesz. A fenti állapo• · • ·

- 65 tok kezeléséhez a betegnek farmakológiailag hatékony mennyiségben adagoljuk a találmány szerinti vegyületet. A találmány szerinti vegyületek gátolják a fibrinogén kötődését a vérlemezkékhez, és gátolják a vérlemezkék aggregálódását, ezért emlősöknél felhasználhatók a trombusz vagy embólusz kezelésére vagy a trombusz vagy embólusz kialakulásának megelőzésére. A találmány szerinti vegyületek tehát gyógyszerként alkalmazhatók a fibrinogén blokkolására, amelynek során megakadályozzuk, hogy a fibrinogén a receptorhelyeken kifejtse hatását.

A találmány szerinti vegyületek más hatóanyagokkal kombinálhatok vagy együtt adagolhatok. Ezekre példaként említhetők a koagulációs inhibitorok, így heparin vagy varfarin, valamint a trombocita romboló szerek vagy vérlemezke inhibitorok, így aszpirin, piroxikám vagy tiklopidin. A találmány szerinti vegyületek kombinálhatok továbbá trombin inhibitorokkal, így boropeptidekkel, hirudinnal vagy argatrobánnal. A találmány szerinti vegyületek kombinálhatok továbbá trombolitikus vagy fibrinolitikus szerekkel, így plazminogén aktivátorokkal, anisztreplázzal, urokinázzal vagy sztreptokinázzal. A találmány szerinti vegyületek kombinálhatok továbbá a fenti hatóanyagok kombinációjával és/vagy más terápiás szerekkel. Az ilyen kombinációs termékek hatása a találmány szerinti vegyületek fent ismertetett, például tromboembólikus betegségek kezelése vagy megelőzése során kifejtett hatásához viszonyítva lehet szinergetikus vagy additív.

A találmány szerinti GPIIb/llla antagonisták a vérlemezkék aggregálódását a szokásos vérlemezke aktivátorokkal kiváltott vérlemezre aggregálódás szokásos útvonalának utolsó szaka- 66

.... .. ..:

........

szában gátolja. Másrészről, a GPIIb/llla antagonisták nem befolyásolják a vérlemezkék szemcsés kiválasztását, vagyis különböző fontos biomolekulák kiválását az alfa-szemcséből (PAI-1) vagy a sürü szemcséből (szerotonin). A vérlemezkékből kiválasztott fenti molekulák fontos szerepet játszanak az artériás érgörcsben (szerotonin), és a természetes bomlasztóanyagok hatékonyságának csökkentésében (PAI-1). A találmány szerinti vegyületek és más hatóanyagok kombinációja befolyásolhatja ezt a mechanizmust, és ezáltal különösen hatékony terápiát biztosít különböző heterogén trombóembóliás betegségekre.

A vérlemezke GPIIb/llla receptorra erős affinitást (Kd < 0,01 pmól/l) mutató találmány szerinti GPIIb/llla antagonisták nemcsak a trombózis kialakulásának megelőzésében hatékonyak, hanem gyorsítják a vérlemezkében dús vérrög oldását, ezért az ilyen trombocita romboló szerek az akut és krónikus trombóembóliás betegségeknél jobban hasznosíthatók. Az ilyen stratégia hatékony kisegítő terápia lehet a trombolitikus terápiával együtt. A vérlemezkék aktiválásának a trombolitikus terápia után szignifikáns szerepe lehet az újbóli áramlás és az újbóli elzáródás késleltetésében.

Az antikoaguláns szer (vagy koagulációs inhibitor) kifejezés olyan hatóanyagok jelent, amely gátolja a vér koagulálódását. Az ilyen szerekre példaként említhető a varfarin, heparin és kis móltömegü heparin (az angol „low molecular weight heparin” kifejezés alapján rövidítve LMWH), valamint ezek farmakológiailag alkalmazható sói vagy prodrugjai. Hatékonyságuk alapján antikoaguláns szerként előnyösen alkalmazhatók a varfarin, heparin vagy LMWH. Varfarinként alkal• «

- 67 mazható például kristályos varfarin vagy amorf nátrium-varfarin. Heparinként alkalmazható például ennek nátrium- vagy szulfát-sója.

A trombocita romboló szer (vagy vérlemezke inhibitor) kifejezés olyan hatóanyagot jelent, amely gátolja a vérlemezke funkcióját, így gátolja a vérlemezkék aggregálódását, adhézióját vagy szemcsés kiválasztását. Ilyen hatóanyagként alkalmazhatók a különböző ismert, nem-szteroid gyulladásgátló szerek (az angol „non-steroidal anti-inflammatory drugs kifejezés alapján rövidítve NSAIDS), így aszpirin, ibuprofén, naproxén, szulindak, indometacin, mefenamát, droxikám, diklofenak, szulfinpirazon és piroxikám, valamint ezek farmakológiailag alkalmazható sói vagy prodrugjai. Az NSAIDS hatóanyagok közül előnyös a széles körben ismert és jó eredményekkel alkalmazható aszpirin (acetil-szalicilsav vagy ASA), valamint a napi egyszeri adagolással trombocita romboló hatással rendelkező piroxikám, elsősorban az aszpirin. A piroxikám hatóanyagot a Pfizer Inc. (New York, USA) forgalmazza FELDANE néven. Trombocita romboló szerként alkalmazható továbbá a tiklopidin, vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sói vagy prodrugjai. A gasztrointesztinális traktus kímélő tulajdonsága miatt előnyösen alkalmazható a tiklopidin is. Vérlemezke inhibitorként alkalmazhatók továbbá a tromboxán-A₂-receptor antagonisták és tromboxán-A₂-szintetáz inhibitorok, valamint ezek farmakológiailag alkalmazható sói vagy prodrugjai.

A trombin inhibitor kifejezés olyan hatóanyagot jelent, amely gátolja a szerin-proteáz trombint. A trombin gátlása alapján különböző, a trombin által közvetített folyamatok gátolha• · ·

- 68 tők, ilyen például a vérlemezkék trombin által közvetített aktiválódása (vagyis például a vérlemezkék aggregálódása és/vagy a plazminogén aktivátor inhibitor-1 és/vagy szerotonin szemcsés kiválasztása) és/vagy a fibrinképződés. Az ilyen inhibitorokra példaként említhetők a boropeptidek, a hirudin, és argatrobán, valamint ezek farmakológiailag alkalmazható sói és prodrugjai. Trombin inhibitorként előnyösen alkalmazhatók a boropeptidek, például a lizin, ornitin, arginin és homoarginin bórsav-származékai, így C-terminális alfa-amino-bórsav-származékai, valamint a megfelelő izotiurónium analógok. A hirudin kifejezés felöleli a hirudin megfelelő származékait vagy analógjait, amelyek másik neve hirulógok, ezekre példaként említhető a diszulfáto-hirudin.

Előnyösen alkalmazható boropeptid trombin inhibitorokat ismertet az US 5187157 és EP 293881 számú irat. További boropeptid trombin inhibitorokat ismertet a WO 92/07869 és az EP 471651 számú irat.

A trombolitikus (vagy fibrinolitikus) szer (vagy trombolitikum vagy fibrinolitium) kifejezés olyan hatóanyagot jelent, amely roncsolja a vérrögöt (trombusz). Az ilyen anyagokra példaként említhető a szővetplazminogén aktivátor, anisztrepláz, urokináz vagy sztreptokináz, valamint ezek farmakológiailag alkalmazható sói vagy prodrugjai. A szővetplazminogén aktivátort (tPA) a Genentech Inc. (South San Francisco, California, USA) forgalmazza. Az anisztrepláz kifejezés anizoilezett plazminogén sztreptokináz aktivátor komplexet jelent (EP 028489 számú irat). Az anisztreplázt a Beecham Group (Middlesex, Anglia) forgalmazza EMINASE néven. Az urokináz ki• ♦

- 69 fejezés felöleli a kettős és egyszeres láncú urokinázt, amelyen belül ez utóbbi előnyös, amely prourokináz néven is ismert.

A kombinációs termékek, ahol a találmány szerinti ciklikus vegyületeket megfelelő antikoaguláns szerrel trombocita romboló szerrel, trombin inhibitorral és/vagy trombolitikus szerrel kombináljuk vagy adagoljuk, előnyösebb hatással rendelkezik, mint a vegyületek önmagában történő adagolása, és így lehetővé teszi az egyes hatóanyagok dózisának csökkentését. Alacsonyabb dózis alkalmazása esetén csökken a mellékhatások veszélye, és így növekszik a kezelés biztonsága.

Az antikoaguláns szerként önmagában alkalmazott kristályos nátrium-varfarin klinikai vizsgálata igazolja a kezelés hatékonyságát vagy a koronár artériás betegség szekunder megelőzését. Az akut miokardiális infarktus három publikált, véletlenszerű, kontrollált kísérlete közül az orális antikoaguláns szer egy vizsgálatban szignifikánsan csökkentette az általános elhalálozást, és az infarktus újbóli kialakulásának gyakoriságát. Az orális antikoaguláns szer négy publikált, kiterjedt, véletlenszerű és kontrollált kísérlete közül a miokardiális infarktus szekunder megelőzésében három esetnél csökkent az újbóli infarktus előfordulása és a korai elhalálozás. A varfarinnak az infarktus újbóli kialakulására gyakorolt hatásának vizsgálata során szintén kimutatták, hogy a korábbi miokardiális infarktus után varfarin adagolása esetén a placéboval kezelt személyekhez képest szignifikánsan csökken az elhalálozás, az infarktus újbóli kialakulása és a gutaütés.

A trombocita romboló szerrel, így acetil-szalicilsavval (ASA) önmagában végzett kísérletek eredményei szintén ígéretesek voltak a koronáriás-artériás betegség megelőzésében és

- 70 kezelésében. Nem stabil anginás betegeknél az ASA csökkenti a miokardiális infarktus bekövetkezését és az elhalálozást két kiterjedt, véletlenszerű, kettős vakvizsgálattal és placébo kontroll alatt végzett klinikai vizsgálatokban. Emellett, az ASA több összesített vizsgálat szerint felhasználható a miokardiális infarktus szekunder megelőzésében, mivel csökkenti az infarktus újbóli kialakulását és az elhalálozást. Emellett, az ASAnak a koronár artériás betegség primer megelőzésében gyakorolt hatása vizsgálatára elvégzett két tanulmány egyike drámai, másika jelentéktelen hatásról számol be. A koronár artériás betegségre kifejtett hatásuk mellett a vérlemezkék funkcióját gátló hatóanyagok, így az ASA és tiklopidin felhasználhatók a gutaütés megelőzésére cerebrovaszkuláris betegségben szenvedő embereknél. Kilenc véletlenszerű vizsgálat egyesített adatai szerint az ASA önmagában hatásosan csökkenti a teljes gutaütés veszélyét korábban iskémiás rohamon átesett embereknél. Nemrég igazolták, hogy a fenti esetben önmagában a tiklopidin is hatásos.

A trombin inhibitorok, így a boropeptidek vonatkozásában igazolták, hogy ezek a vegyületek kiválóan szabályozzák a trombin által közvetített folyamatokat. A szintén trombin inhibitor hirudinnal végzett vizsgálatok szerint ez a vegyület hatásos a vénás és artériás trombózis kezelésében.

Akut miokardiális infarktusban szenvedő betegek kezelésében az utóbbi időben alkalmaznak trombolitikus szereket is, így plazminogén aktivátort (tPA), sztreptokinázt vagy urokinázt. Ezek a standard trombolitikus szerek önmagukban adagolva elősegítik a plazmin kialakulását, amely roncsolja a vérlemezkében dús fibrinrögöket.

- 71 Ismert azonban, hogy a tromboembóliás betegségek különböző patofiziológiát mutatnak. A betegségek terápiás kezelésénél tehát figyelembe kell venni a különböző patofiziológiás lehetőségeket, és olyan komponenseket kell alkalmazni, amelyek enyhítik a különböző patofiziológiás aspektumokat. Az olyan kombinációs termék, amely antikoaguláns szert, így varfarint vagy heparint, vagy trombocita romboló szert, így aszpirint, piroxikámot vagy tiklopidint, vagy trombin inhibitort, így boropeptidet, hirudint vagy argatrobánt, vagy trombolitikus szert, így szövetplazminogén aktivátort, anisztreplázt, urokinázt vagy sztreptokinázt, vagy ezek kombinációját tartalmazza a találmány szerinti új ciklikus vegyületekkel együtt, kielégíti ezt a feltételt. Emellett, az egyes hatóanyagok alacsonyabb dózisa, amely elegendő, ha additív vagy szinergetikus hatás lép fel, jelentős mértékben csökkenti az önmagában nagy dózisban adagolt hatóanyagnál fellépő mellékhatások veszélyét. Emellett, a találmány értelmében előnyös egyszeri dózisforma alkalmazása a beteg számára általában kényelmesebb. Az egyszeri dózisforma további előnye, hogy a beteg számára csökkenti az összekeverés veszélyét, ami gyakran előfordul több gyógyszer egyidejű adagolása esetén. Valamely antikoaguláns szer és egy találmány szerinti vegyület, egy trombocita romboló szer és egy találmány szerinti vegyület, egy trombin inhibitor és egy találmány szerinti vegyület, egy trombolitikus szer és egy találmány szerinti vegyület vagy ezek kombinációjának együttes alkalmazása kielégíti ezeket az igényeket.

Ismert, hogy az áttételes tumoros sejtek nagy mennyiségű GPIIb/llla-t fejeznek ki. A találmány szerinti vegyületek vagy

- 72 kombinációs termékek felhasználhatók az áttételes rák kezelésére és megelőzésére is.

Az ismertetett vegyületek aszimmetria centrumokat tartalmazhatnak. Ellenkező értelmű megjelölés hiányában az oltalmi körhöz tartozik az összes királis, diasztereomer és racém forma. Az ismertetett vegyületekben előfordulhatnak továbbá az olefinek, C = N kettős kötések és hasonlók külkönböző geometriai izomerjei is, és az oltalmi körhöz tartozik az összes stabil izomer. Az aszimmetrikusan szubsztituált szénatomokat tartalmazó találmány szerinti vegyületek optikailag aktív vagy racém formákban izolálhatok. Az optikailag aktív formákat a szokásos módon állítjuk elő, amelyre példaként említhető a racém formák rezolválása vagy optikailag aktív kiindulási anyagokkal végzett szintézis. Két különböző izomer (cisz és transz) jelenhet meg a peptid kötésen, a vegyületek között mindkettő előfordulhat, és az összes stabil izomer az oltalmi körhöz tartozik. Ellenkező értelmű megjelölés hiányában a találmány szerinti vegyületek J, K, L és M pozíciójában L izomer aminosav található. A fent megadott kivételektől eltekintve a szerkezethez tartozik az összes királis, diasztereomer, racém forma és az összes geometriai izomer forma, ellenkező esetben a speciális sztereokémiái vagy izomer formát megadjuk. Egy adott aminosav D és L izomer formáját a szokásos hárombetűs rövidítéssel adjuk meg a következő példáknak megfelelően: D-Leu, D-Leu, L-Leu vagy L-Leu.

Ha a molekulában egy változó többször fordul elő (például R¹-R⁸, m, η, ρ, X vagy Y), akkor ezek értelmezése az egyes megjelenési helyek vonatkozásában egymástól független. így például, ha egy csoport 0-2 R¹¹ csoporttal van szubsztituálva,

- 73 akkor az adott csoport adott esetben legfeljebb két R¹¹ csoportot hordozhat, és az egyes R¹¹ csoportok jelentését egymástól függetlenül választjuk meg az R¹¹-re megadott értelmezésből. Másik példaként említhető a -N(R¹³)₂ képletü csoport, ahol a nitrogénatomon található két R¹³ csoport jelentését a megadott értelmezésből egymástól függetlenül választjuk ki.

Ha egy csoporthoz tartozó kötés keresztezi a gyűrűt alkotó két atomot összekötő kötést, akkor az adott csoport a gyűrűben található bármely atomhoz kötődhet.

A különböző szubsztituensek és/vagy változók kombinációja akkor megengedhető, ha a kombináció stabil vegyületet eredményez.

Stabil vegyület vagy stabil szerkezet alatt olyan vegyületet értünk, amely a reakcióelegyből történő kívánt mértékű tisztaságig terjedő izolálást változatlan formában elviseli, és hatásos terápiás szerként formázható.

A szubsztituált kifejezés azt jelenti, hogy az adott atom egy vagy több hidrogénatomját a megadott értelmezésből kiválasztott csoporttal helyettesítjük, feltéve, hogy nem lépjük túl az adott atom normál vegyértékét, és a szubsztituálással stabil vegyületet kapunk. Ha a szubsztituens ketocsoport (vagyis = 0), akkor az atomon található két hidrogénatomot helyettesítünk.

Az alkilcsoport kifejezés elágazó vagy egyenes szénláncú telített alifás szénhidrogéncsoportot jelent, amely a megadott számú szénatomot tartalmazza. A halogén-alkil-csoport kifejezés olyan elágazó vagy egyenes szénláncú telített alifás szénhidrogéncsoportot jelent, amely a megadott számú szénatomot tartalmazza, és egy vagy több halogénatommal van

- 74 szubsztituálva (példaként említhető a -C_VF_W képletü csoport, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1-(2v + 1)), az alkoxicsoport oxigénhídon keresztül kapcsolódó megadott szénatomszámú alkilcsoport, a cikloalkilcsoport telített gyűrűs csoport, amely lehet mono-, bi- vagy policiklikus gyúrűrendszer, példaként említhető a ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, cikloheptilcsoport, ciklooktilcsoport és adamantilcsoport, míg a bicikloalkilcsoport telített biciklikus gyűrűrendszer, amire példaként említhető a [3.3.0]biciklo-oktán, [4.3.0]biciklo-nonán, [4.4.0]biciklo-dekán (dekalin) és [2.2.2]biciklo-oktán. Az alkenilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogénláncot és egy vagy több telítetlen szénszén kötést tartalmaz, amely a lánc bármely stabil pontján előfordulhat, példaként említhető az etenilcsoport és a propenilcsoport. Az alkinilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogénláncot és egy vagy több hármas szén-szén kötést tartalmaz, amely a lánc bármely stabil pontján előfordulhat, példaként említhető az etinilcsoport vagy propinilcsoport.

A bórsav kifejezés -B(R³⁴)(R³⁵) képletü csoportot jelent, ahol R³⁴ és R³⁵ jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, fluoratom, -NR¹³R¹⁴ képletü csoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, vagy R³⁴ és R³⁵ együtt ciklikus bórésztert képez, amely 2-20 szénatomot és adott esetben 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz, kétértékű ciklikus bóramidot képez, amely 2-20 szénatomot és adott esetben 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz, vagy ciklikus bóramidészter-csoportot képez, amely 2-20 szénatomot és adott 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénato• ·

- 75 mot tartalmaz. Az ilyen ciklikus bórészter, bóramid vagy bóramid-észter adott esetben 1-5 R¹¹ csoporttal szubsztituálva lehet.

A bórészter lehet valamely bórsav védőcsoport, így dióiból származó csoport, például pinán-diol és pinakol, amely pinándiol-bórsav-észtert és pinakol-bórsavat képez. A bórsav-észterekhez alkalmazható diolokra további példaként említhető a pefluor-pinakol, etilén-glikol, d ieti I én-g I i ko 1, 1,2-etán-diol,

1,3-propán-diol, 1,2-propán-diol, 1,2-bután-diol, 1,4-butándiol, 2,3-bután-diol, 2,3-hexán-diol, 1,2-hexán-diol, katechol, 1,2-diizopropil-etán-diol, 5,6-dikán-diol és 1,2-diciklohexil-etán-diol.

A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm vagy jódatom. Az elienion valamely kisméretű, negatív töltésű ion, így klorid, bromid, hidroxid, acetát vagy szulfát ion.

Az arilcsoport vagy aromás csoport lehet fenilcsoport vagy naftilcsoport. A karbociklikus csoport lehet bármely stabil 3-7tagú monociklikus vagy biciklikus gyűrű, 7-14-tagú biciklikus vagy triciklikus gyűrű és legfeljebb 26-tagú policiklikus gyűrű, amelyek lehetnek telítettek, részben telítetlenek vagy aromások. Az ilyen karbociklikus csoportra példaként említhető a ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, fenilcsoport, bifenilcsoport, naftilcsoport, indonilcsoport, adamantilcsoport és tetrahidro-naftil-csoport (tetralincsoport).

A heterociklikus csoport vagy heterociklikus gyűrűrendszer lehet bármely stabil 5-7-tagú monociklusos vagy biciklusos gyűrű, vagy 7-10-tagú biciklusos heterociklikus gyűrű, amely lehet telített, részben telítetlen vagy aromás, amely szénatomokat és 1-4-heteroatomként nitrogénatomot, oxigéna-

- 76 tomot és/vagy kénatomot tartalmaz, ahol a nitrogénatom és kénatom adott esetben oxidált formában fordul elő, és ahol a nitrogénatom adott esetben kvaternerizált formában fordul elő. Az értelmezés kiterjed az olyan biciklusos csoportokra, amelyekben valamely fent definiált heterociklikus gyűrű egy benzolgyűrűvel van fuzionálva. A heterociklikus gyűrű bármely heteroatomon vagy szénatomon keresztül kapcsolódhat, amely stabil szerkezetet eredményez. Az ismertetett heterociklikus gyűrűk szénatomon vagy nitrogénatomon szubsztituálva lehetnek. Az ilyen heterociklusos gyűrűkre példaként említhető a benzpirán, tiadiazin, tetrazol, benzofurán, benzotiofén, indolin, kinolin, izokinolin, benzimidazol, piperidin, 4-piperidon, 2pirrolidon, tetrahidrofurán, tetrahidrokinolin, tetrahidroizokinolin, dekahidrokinolin, oktahidroizokinolin, azocin, triazin (így 1,2,3-, 1,2,4- és 1,3,5-triazin), 6H-1,2,5-tiadiazin, 2H,6H1,5,2-ditiazin, tiofén, tetrahidrotiofén, tiantrén, furán, pirán, izobenzofurán, krómén, xantén, fenoxantin, 2H-pirrol, pírról, imidazol, pirazol, tiazol, izotiazol, oxazol (így 1,2,4- és 1,3,4oxazol), izoxazol, triazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, indolizin, izoindol, 3H-indol, indol, 1H-indazol, purin, 4H-kinolizin, izokinolin, kinolin, ftálazin, naftiridin, kinoxalin, kinazolin, cinnolin, pteridin, 4aH-karbazol, karbazol, béta-karbolin, fenantridin, akridin, perimidin, fenantrolin, fenazin, fenarszazin, fenotiazin, furazán, fenoxacin, izokromán, kromán, pirrolidin, pirrolin, imidazolidin, imidazolin, pirazolidin, pirazoiin, piperazin, indolin, izoindolin, kinuklidin vagy morfolin. Lehetségesek továbbá a fuzionált gyűrűrendszerek és a spiro gyűrűrendszerek, amelyek például a fent említett heterociklikus gyűrűket tartalmazzák.

- 77 A bármely olyan csoport, amely emlősnek adagolva szabad hidroxilcsoport, aminocsoport vagy szulfhidrilcsoport kialakulása közben lehasad kifejezés olyan, oxigénatomhoz, nitrogénatomhoz vagy kénatomhoz kapcsolódó csoportot jelent, amely lehasad az oxigénatomról, nitrogénatomról vagy kénatomról, ha a vegyületet emlősnek adagoljuk, és így szabad hidroxilcsoportot, aminocsoportot vagy szulfhidrilcsoportot tartalmazó vegyület keletkezik. Az emlősnek adagolva szabad hidroxilcsoport, aminocsoport vagy szulfhidrilcsoport kialakulása közben lehasadó csoportra példaként említhető az 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely 0-3 R¹¹ csoporttal szubsztituálva van, a 3-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, amely 0-3 R¹¹csoporttal szubsztituálva van, az 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, amely 0-3 R¹¹ csoporttal szubsztituálva van, az 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, amely 0-3 R¹¹ csoporttal szubsztituálva van, az 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonilcsoport, amely 0-3 R¹¹ csoporttal szubsztituálva van, a benzoilcsoport, amely 0-3 R¹² csoporttal szubsztituálva van, a fenoxi-karbonil-csoport, amely 0-3 R¹² csoporttal szubsztituálva van, és a fenil-amino-karbonil-csoport, amely 0-3 R¹² csoporttal szubsztituálva van. Az emlősnek adagolva szabad hidroxilcsoport, aminocsoport vagy szulfhidrilcsoport kialakulása közben lehasadó csoportra további példaként említhetők a hidroxil védőcsoportok, amin védőcsoportok vagy szulfhidril védőcsoportok.

Az amin védőcsoport kifejezés bármely olyan csoportot jelent, amit a szerves szintézis során amincsoport megvédésére használnak. Ilyen amin védőcsoportokat ismertet Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons,

- 78 New York (1981) és The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, 3. kötet, Academic Press, New York (1981). Bármely ismert amin védőcsoport felhasználható. Az amin védőcsoportokra példaként említhetők a következők:

1) acilcsoport, így formilcsoport, trifluor-acetil-csoport, ftalilcsoport és p-toluol-szulfonil-csoport,

2) aromás karbamátcsoport, így benzil-oxi-karbonilcsoport (Cbz) és szubsztituált benzil-oxi-karbonil-csoport, 1(p-bifenil)-l -metil-etoxi-karbonil-csoport és g-fluorenil-metil-oxi-karbonil-csoport (Fmoc),

3) alifás karbamátcsoport, így terc-butil-oxi-karbonilcsoport (Boc), etoxi-karbonil-csoport, diizopropil-metoxi-karbonil-csoport és allil-oxi-karbonil-csoport,

4) ciklikus alkil-karbamát-csoport, így ciklopentil-oxi-karbonil-csoport és adamantil-oxi-karbonil-csoport,

5) alkilcsoport, így trifenil-metil-csoport és benzilcsoport,

6) trialkil-szilán, így trimetil-szilán és

7) tiolcsoport, így feníl-tio-karbonil-csoport és ditia-szukcinoil-csoport.

Az amin védőcsoportra további példaként említhető az acilcsoport, így azido-benzoil-csoport, p-benzoil-benzoil-csoport, obenzil-benzoil-csoport, p-acetil-benzoil-csőport, danzilcsoport, glicil-p-benzoil-benzoil-csoport, fenil-benzoil-csoport, m-benzoil-benzoil-csoport és benzoil-benzoil-csoport.

A farmakológiailag alkalmazható só kifejezés az (I) általános képletü vegyületek savas vagy bázikus sóját jelenti. A farmakológiailag alkalmazható sókra példaként említhetők a bázikus csoportok, így aminok ásványi savval vagy szerves • · ·

- 79 savval képzett sói, valamint a savas csoportok, így karbonsavak alkálifémsói vagy szerves sói.

A prodrug kifejezés olyan kovalens kötésű hordozót jelent, amely emlősnek adagolva in vivő leadja az (I) általános képletű hatóanyagot. Az (I) általános képletű vegyületek prodrugjai előállíthatok a vegyületben található funkciós csoportok módosításával olymódon, hogy a módosított származék a szokásos módon vagy in vivő körülmények között az eredeti molekulára hasad. Az (I) általános képletű vegyületek prodrugjaira példaként említhetők azok, amelyekben a hidroxilcsoport, amincsoport vagy szulfhidrilcsoport olyan csoporthoz kapcsolódik, amely emlősnek adagolva szabad hidroxilcsoport, aminocsoport vagy szulfhidrilcsoport kialakulása közben lehasad. A prodrugra példaként említhető az (I) általános képletű vegyületben található alkohol és amin funkciós csoportok acetát, formiát és benzoát származékai.

A találmány szerinti vegyületek farmakológiailag alkalmazható sói előállíthatok, ha a szabad sav vagy bázis formájú vegyületet sztöchiometriai mennyiségű megfelelő bázissal vagy savval reagáltatjuk vízben, szerves oldószerben vagy ezek elegyében, előnyösen nem-vizes közegben, így éterben, etil-acetátban, etanolban, izopropanolban vagy acetonitrilben. A megfelelő sók felsorolása megtalálható például: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. kiadás, Mack Publishing Company, Easton, PA (USA), 1418. oldal (1985).

Az aminosav kifejezés olyan szerves vegyületet jelent, amely bázikus aminocsoportot és egyidejűleg savas karboxilcsoportot tartalmaz. A kifejezés felöleli a módosított és nem szokásos aminosavakat, például: Roberts and Vellaccio: The

- 80 Peptides, 5, 342-429 (1983). A találmány szerint alkalmazható módosított vagy nem szokásos aminosavakra példaként említhetők a D-aminosavak, hidroxilizin, 4-hidroxi-prolin, ornitin, 2,4-diamino-vajsav, homoarginin, norleucin, N-metil-aminovajsav, naftil-alanin, fenil-glicin, béta-fenil-prolin, terc-leucin, 4-amino-ciklohexil-alanin, N-metil-norleucin, 3,4-dehidro-prolin,4-amino-piperidin-4-karbonsav, 4-amino-kapronsav, transz4-(amino-metil)-ciklohexán-karbonsav, 2-, 3- és 4-(amino-metil)-benzoesav, 1-amino-ciklopen tán-karbonsav, 1-amino-ciklopropán-karbonsav és 2-benzil-5-amino-pentánsav.

Az aminosav-maradék az aminosavnak egy peptidben előforduló részét jelenti.

A peptid kifejezés olyan lineáris vegyületet jelent, amely két vagy több aminosavból áll, amelyek peptidkötéssel kapcsolódnak egymáshoz. A peptid kifejezés kiterjed a peptid komponensekből és nem-peptid komponensekből álló vegyületekre is, ilyenek a pszeudopeptidek vagy peptidszerü maradékok vagy más nem-aminosav komponensek. Az ilyen, peptid és nem-peptid komponensekből álló vegyület lehet valamely peptid analóg.

A pszeudopeptid vagy peptidszerü vegyület olyan vegyület, amely utánozza egy aminosav-maradék vagy egy peptid szerkezetét, amely például az amidkötéstől eltérő kötést tartalmaz a peptidszerü csoport és az aminosav-maradék között (pszeudopeptid-kötés) és/vagy nem-aminosav szubsztituenseket tartalmaz és/vagy módosított aminosav-maradékot tartalmaz.

A pszeudopeptid-maradék a pszeudopeptid vagy peptidszerü csoport peptidben jelenlévő részét jelenti.

***. ··; ·* *·· ··· ··* · ..

- 81 A peptidkötés kovalens amidkötést jelent, amely az egyik aminosav karboxilcsoportja és a másik aminosav aminocsoportja között víz kilépésével alakul ki.

A pszeudopeptid-kötés peptidkötés izosztérát jelent, amely a normál amidkötés helyett alkalmazható. Az ilyen amidekvivalens kötés kialakítható a peptidekben vagy fehérjékben általában elő nem forduló atomok között, amelyek utánozzák az amidkötés térigényét, és amelyek enzimatikus bomlással szemben stabilizálják a molekulát.

A találmány szerinti vegyületek különböző, szerves szintézisben ismert eljárásokkal előállíthatok. Néhány előnyösen alkalmazható eljárást az alábbiakban ismertetünk.

Ennek során a következő rövidítéseket használjuk:

D-Abu	= D-2-amino-vajsav
béta-Ala, b-Ala
vagy bétaAla	= 3-amino-propionsav
Boc	= terc-butoxi-karbonil-csoport
Boc-jód-Mamb	= terc-butil-oxi-karbonil-3-amino-metil-4-jód-
	-benzoésav
Boc-Mamb	= terc-butil-oxi-karbonil-3-amino-metil-benzo-
	ésav
Boc-ON	= [2-(terc-butil-oxi-karbonil-oxi-imino)-2-fenil-
	-acetonitril
CI₂Bzl	= diklór-benzil-csoport
CBZ vagy Cbz	= karbobenzil-oxi-csoport
DCC	= diciklohexil-karbodiimid
DIEA	= diizopropil-etil-amin
di-NMeOrn	= N-alfaMe-N-gammaMe-ornitin
DMAP	= 4-dimetil-amino-piridin

··· ··· ··

HBTU	= 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-
uró	nium-hexafluor-foszfát

NMeArg vagy

MeArg	= alfa-N-metil-arginin
NMeAmf	= N-metil-amino-metil-fenil-alanin
NMeAsp	= alfa-N-metil-aszparáginsav

NMeGly vagy

MeGly	= N-metil-glicin
NMe-Mamb	= N-metil-3-amino-metil-benzoésav
NMM	= N-metil-morfolin
OcHex	= O-ciklohexilcsoport
Obzl	= O-benzilcsoport
TBTU	= 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametil-
uro	nium-tetrafluor-borát
Tos	= tozilcsoport.

Az aminosavak jelölésére a következő hárombetűs rövidítéseket használjuk, az egybetüs aminosav rövidítést jelen leírásban nem alkalmazzuk:

Alá: alanin

Arg: arginin

Asn: aszparagin

Asp: aszparaginsav

Cys: cisztein

Gin: glutamin

Glu: glutaminsav

Gly: glicin

His: hisztidin

Ile: izoleucin

Leu: leucin ·

- 83 Lys: lizin

Met: metionin Nle: norleucin Phe: fenilalanin Phg: fenilglicin Pro: prolin Ser: szerin Thr: treonin Trp: triptofán Tyr: tirozin Val: valin.

A találmány szerinti vegyületek a szokásos standard szintetikus módszerekkel előállíthatok. Előnyösen alkalmazhatók az alább ismertetett eljárások.

A peptideket általában úgy hosszabbítjuk meg, hogy a Cterminális maradék alfa-amino-csoportjáról eltávolítjuk a védőcsoportot, és a következő megfelelően védett aminosavhoz kapcsoljuk egy peptidkötés kialakításával. A védőcsoport eltávolítását és a kapcsolást a kívánt szekvencia kialakításáig ismételjük. A kapcsolás megvalósítható lépésenként a megfelelő aminosavakkal vagy (két vagy több aminosavat tartalmazó) fragmensek kondenzálásával vagy a két eljárás kombinálásával vagy szilárd fázisú peptid-szintézissel (Merrifield: J. Am. Chem. Soc. 85, 2149-2154 (1963)).

A találmány szerinti vegyületek előállíthatok továbbá automata peptidszintetizátor segítségével is. További, peptidszintézist ismertető irodalomként idézhető: Stewart és Young: Solid Phase Peptide Synthesis, 2. kiadás, Pierce Chemical Co., Rockford, IL, USA (1984); Gross, Meienhofer és Udenfriend:

- 84 The Peptides: Analysís, Synthesis, Biology, 1., 2., 3., 5. és 9. kötet, Academic Press, New York, (1980-1987); Bodanszky: Peptide Chemistry: A Practical Textbook, Springer-Verlag, New York (1988); Bodanszky és munkatársai: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York (1984).

Két aminosav-származék, egy aminosav és egy peptid, vagy két peptidfragmens összekapcsolása vagy egy peptid ciklizálása megvalósítható a szokásos kapcsolási módszerekkel, így az azid módszerrel, a vegyes karbonsav-anhidrid módszerrel (izobutil-klór-formiát módszerrel), karbodiimid módszerrel (diciklohexil-karbodiimid, diizopropil-karbodiimid vagy vízben oldható karbodiimid módszerrel), aktív észter módszerrel (p-nitrofenil-észter vagy N-hidroxi-szukcinimido-észter módszerrel), a Woodward-féle K-reagens módszerrel, a karbonil-diimidazol módszerrel, foszfor reagenssel (így BOP-CI segítségével) vagy oxidációs-redukciós módszerrel. A fenti eljárások némelyike (elsősorban a karbodiimid módszer) 1-hidroxi-benzotriazol alkalmazásával javítható. Ezeket a kapcsolási eljárásokat oldatban (folyadékfázis) vagy szilárd fázisban végezzük.

A nemkívánatos kötések kialakulásának elkerülése érdekében a következő aminosav funkciós csoportjait a kapcsolási reakció során megvédjük. Ilyen védőcsoportokat ismertet például Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York (1981) és The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, 3. kötet, Academic Press, New York, (1981).

• · ·

- 85 A C-terminális maradék alfa-karboxil-csoportját általában olyan észterrel védjük, amely karboxilsav kialakulása közben lehasítható. Az ilyen védöcsoportokra példaként említhetők:

1) alkil-észterek, így metil-észter és terc-butil-észter,

2) aril-észterek, így benzil-észter és szubsztituált benzilészter, vagy

3) enyhe lúgos körülmények között vagy enyhén reduktív körülmények között lehasítható észterek, így triklór-etil-észter és fenacil-észter.

A szilárd fázisú reakciónál a C-terminális aminosavat oldhatatlan hordozóanyaghoz (általában polisztirol) kötjük. Az ilyen oldhatatlan hordozóanyag olyan csoportot tartalmaz, amely reakcióba lép a karboxilcsoporttal, és így a peptid kialakítása közben stabil, de később könnyen le hasítható kötést képez. Példaként említhetők az oxim-gyanták (DeGrado és Kaiser: J. Org. Chem. 45. 1295-1300 (1980)), a klór- vagy bróm-metilgyanták, hidroxi-metil-gyanták és amino-metil-gyanták. Ezek a gyanták általában a kereskedelmi forgalomban kaphatók, és tartalmazzák a kívánt C-terminális aminosavat.

Az egyes aminosavak alfa-amino-csoportját védeni kell. Ehhez bármely szokásos védőcsoport felhasználható. Példaként említhetők:

1) acil típusú védőcsoportok, így formilcsoport, trifluoracetil-csoport, ftalilcsoport és p-toluol-szulfonil-csoport,

2) aromás karbamát típusú védőcsoportok, így benzil-oxikarbonil-csoport (Cbz) és szubsztituált benzil-oxi-karbonil-csoport, 1-(p-bifenil)-1-metil-etoxi-karbonil-csoport és 9-fluorenilmetil-oxi-karbonil-csoport (Fmoc),

3) alifás karbamát típusú védőcsoportok, így terc-butil-oxikarbonil-csoport (Boc), etoxi-karbonil-csoport, diizopropil-metoxi-karbonil-csoport és allil-oxi-karbonil-csoport,

4) ciklikus alkil-karbamát típusú védőcsoportok, így ciklopentil-oxi-karbonil-csoport és adamantil-oxi-karbonil-csoport,

5) alkil típusú védőcsoportok, így trifenil-metil-csoport és benzilcsoport,

6) trialkil-szilán, így trimetil-szilán, és

7) tiolt tartalmazó védőcsoportok, így fenil-tio-karbonilcsoport és ditia-szukcinoil-csoport.

Alfa-amino védőcsoportként előnyösen alkalmazható a Boc és Fmoc. A kereskedelmi forgalomban hozzáférhető a legtöbb aminosav-származék a peptidszintézishez szükséges védett formában.

Az alfa-amino védőcsoportot lehasítjuk a következő aminosav megkötése előtt. Boc csoport alkalmazása esetén ez megvalósítható trifluor-ecetsavval önmagában vagy diklór-metánban vagy sósavval dioxánban. A kapott ammóniumsót a kapcsolás előtt vagy in situ semlegesítjük lúgos oldatban, így vizes pufferben vagy tercieraminnal diklór-metánban vagy dimetil-formamidban. Fmoc csoport alkalmazása esetén reagensként alkalmazható piperidin vagy szubsztituált piperidin dimetil-formamidban vagy bármely szekunderamin vagy vizes lúg oldat. A védőcsoport eltávolítását 0 °C és szobahőmérséklet között végezzük.

Az aminosavak oldalláncában található funkciós csoportokat a peptid kialakítása során valamely fent említett csoporttal védjük. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a megfelelő vé- 87 dőcsoportot az oldallánc funkciós csoportjai vonatkozásában az aminosav és a peptid védőcsoportjaitól függően választjuk meg. Az ilyen védőcsoport kiválasztásánál fontos, hogy az alfa-aminosav védőcsoportjának eltávolítása és kapcsolása során ne hasadjon le.

Ha például Boc csoportot alkalmazunk alfa-amino védőcsoportként, akkor a következő védőcsoportok használhatók: p-toluol-szulfonil-csoport (tozilcsoport) és nitrocsoport az arginin esetében, benzil-oxi-karbonil-csoport, szubsztituált benzil-oxi-karbonil-csoport vagy tozilcsoport a lizin esetében, benzilcsoport vagy alkil-észter, így ciklopentil-észter a glutaminsav és aszparáginsav esetében, benzil-éter a szerin és treonin esetében, benzil-éter, szubsztituált benzil-éter vagy 2bróm-benzil-oxi-karbonil-csoport a tirozin esetében, p-metilbenzil-csoport, p-metoxi-benzil-csoport, acetamido-metil-csoport, benzilcsoport vagy t-butil-szulfonil-csoport a cisztein esetében, míg a triptofán indol-része hagyható védőcsoport nélkül vagy védhető formilcsoporttal.

Ha alfa-amino védőcsoportként Fmoc csoportot használunk, akkor általában terc-butil alapú védőcsoportot alkalmazunk. így például Boc használható a lizin esetében, terc-butiléter a szerin, treonin és tirozin esetében és terc-butil-észter a glutaminsav és aszparáginsav esetében.

A peptid kialakítása és ciklizálása után az összes védőcsoportot eltávolítjuk. Folyadék fázisú szintézis esetében a védőcsoport eltávolítása bármely fent ismertetett módszerrel megvalósítható. Ezek a módszerek szakember számára ismertek.

- 88 Szilárd fázisú szintézis esetében a peptidet lehasítjuk a gyantáról a ciklizálást befolyásoló funkciós csoportok védőcsoportjainak eltávolítása nélkül. így, ha a peptidet oldatban ciklizáljuk, akkor lehasítás során szabad alfa-karboxilát és szabad alfa-aminocsoportokat állítunk elő a további védőcsoportok lehasítása nélkül. Alternatív módon, a peptid a gyantáról eltávolítható hidrazinolízissel, majd az azid-módszerrel kapcsoljuk. További lehetséges módszer, hogy a peptidet oxim-gyantán állítjuk elő, majd intramolekuláris nukleofil helyettesítéssel eltávolítjuk a gyantáról, és így ciklikus peptidet kapunk (Osapay, Profit és Taylor: Tetrahedron Letters, 43, 6121-6124 (1990)). Oxim-gyanta alkalmazása esetén védőcsoportként általában Boc csoportot használunk. Ebben az esetben az oldallánci védőcsoportok előnyösen eltávolíthatók vízmentes hidrogén-fluoriddal, amely adalékanyagként dimetilszulfidot, anizolt, tioanizolt vagy p-krezolt tartalmaz 0 °C hőmérsékleten. A peptid lehasítása megvalósítható más savas reagenssel is, így trifluor-metán-szulfonsav/trifluor-ecetsav eleggyel.

A találmány szerint alkamazható nem-szokásos aminosavak szakember számára ismert módon előállíthatók (The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, 5. kötet, 342-449, Academic Press, New York (1981)). N-alkil-aminosav állítható elő például a korábban ismertetett módszerrel (Cheung és munkatársai: Can. J. Chem. 55, 906 (1977); Freidinger és munkatársai: J. Org. Chem. 48, 77 (1982)).

A találmány szerinti vegyületek előállíthatók az alább ismertetett eljárásokkal, valamint a WO 93/07170 számú iratban ismertetett eljárással. A példaszámmal ellátott, de közelebbről nem ismertetett vegyületeket a WO 93/07170 számú irat ismerteti.

A találmány szerinti vegyületek előállításához alkalmazható anyagok és módszerek reprezentatív példáit az alábbiakban mutatjuk be.

Kézi szilárd fázisú peptidszintézist végzünk egy 25 ml-es polipropilén szürőcsőben (BioRad Inc.). Oxim-gyantát (szubsztituciós szint = 0,96 mmól/g) állítunk elő DeGrado és Kaiser: J. Org. Chem. 45, 1295 (1980) szerint. A reagenseket és oldószereket további tisztítás nélkül használjuk. A terc-butil-oxi-karbonil (Boc) aminosavak és más kiindulási aminosavak a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők (Bachem Inc., Bachem Biosciences Inc., Philadelphia, PA, USA, Advanced ChemTech, Louisville, KY, USA, Peninsula Laboratories, Belmont, CA, USA, valamint Sigma, St. Louis, MO, USA). A 2(1 H-benzotriazol-1 - i I) -1,1,3,3-tetrametil-uronium-hexafluorfoszfát (HBTU) és TBTU beszerezhető az Advanced ChemTech cégtől. Az N-metil-morfolin (NMM) m-krezol, D-2-amino-vajsav (Abu), trimetil-acetil-klorid, diizopropil-etil-amin (DIEA), 3-ciano-benzoesav, és [2-(terc-butil-oxi-karbonil-oxi-imino)-fenil-acetonitril] (Boc-ON) beszerezhető az Aldrich Chemical Company-tól. A dimetil-formamid (DMF), etil-acetát, kloroform (CHCI₃), metanol (MeOH), piridin és sósav (HCI) beszerezhető a Baker-től. Az acetonitril, diklór-metán (DCM), ecetsav (HOAc), trifluor-ecetsav (TFA), etil-éter, trietilamin, aceton és magnézium-szulfát beszerezhető az EM Science-től. A 10 % Pd/C katalizátor beszerezhető a Fluka Chemical Company-től. Az abszolút etanol beszerezhető a Quantum Chemical Corporation-től. A vékonyrétegkromatográfiás (VRK) vizsgálatot szi- 90 likagél 60 F₂₅₄ VRK lemezen (rétegvastagság 0,2 mm) végezzük, amely beszerezhető az EM Separations cégtől. A VRK vizsgálatok kifejlesztéséhez UV fényt, jódot és/vagy ninhidrin sprayt használunk. Az olvadáspontot Thomas Hoover vagy Electrothermal 9200 olvadáspontmérő berendezésben határozzuk meg, és korrekció nélkül adjuk meg. A HPLC analízist Hewlett Packard 1090, Waters Delta Prep 3000, Rainin vagy DuPont 8800 rendszeren végezzük. Az NMR spekrumokat 300 MHz-es Generál Electric QE-300, Varian 300 vagy Varian 400 spektrométeren vesszük fel. A fást atom bombardment tömegspektrometriás mérést (FAB-MS) VG Zab-E kettős fókuszú tömegspektrométeren Xenon FAB ionforrással vagy Finnigan MÁT 8230 berendezéssel végezzük.

A találmány szerinti vegyületek előállítása során intermedierként alkalmazható 3- vagy 4-szubsztituált Boc-amino-metil-benzoesav-származékokat a szokásos módon állítjuk elő (Tett. Lett. 4393, (1975); Modern Synthetic Reactions, H.O. House (1972); vagy Harting és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 50. 3370 (1928)). Az előállítás egyik példáját mutatja az A reakcióvázlat.

3-Amino-metil-benzoesav-hidroklorid előállításához 10,0 g (68 mmól) 3-ciano-benzoesavat 200 ml etanolban oldunk, és 35-50 °C hőmérsékletű vízfürdőn melegítjük. 6,12 ml (73 mmól) koncentrált sósavat adunk hozzá, és az oldatot 500 ml nitrogénnel átöblített gömblombikba visszük, amely 1,05 g 10 tömeg% Pd/C katalizátort tartalmaz. A szuszpenziót 38 órán keresztül hidrogén atmoszférában kevertetjük, majd zsugorított üvegszűrőn szűrjük, és vízzel alaposan mossuk. Az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a fehér szilárd anyagot

- 91 tartalmazó vizes fázist vízzel 250 ml-re hígítjuk. Ezt 250 ml etil-éterrel keverjük, és a szuszpenziót rázótölcsérbe visszük. Alaposan összerázzuk, és a szilárd anyagot így oldatba viszszük. A vizes fázist éterrel kétszer mossuk, és csökkentett nyomáson 150 ml térfogatra bepároljuk. Liofilizálás után 8,10 g (64 %) 3-amino-metil-benzoesav-hidrokloridot kapunk bézs színű szilárd anyag formájában.

’H-NMR (D₂O): δ 4,27 (s, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,06 (d, 2H).

Terc-butil-oxi-karbonil-3-amino-metil-benzoesavat (BocMamb) állítunk elő ltoh, Hagiwara és Kamiya: Tett. Lett. 4393 (1975) módszerével. 3,0 g (16,0 mmól) 3-amino-metil-benzoesav-hidrokloridot 60 ml vízben oldunk. Ehhez 4,33 g (17,6 mmól) Boc-ON 60 ml acetonban felvett oldatát adjuk, majd 5,56 ml (39,9 mmól) trietilamint adunk hozzá. A sárga oldatot további 1,0 ml (7,2 mmól) trietilaminnal pH = 9 értékre (nedves pH papír) állítjuk. Az oldatot egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a vizes fázist éterrel háromszor mossuk. A vizes fázist ezután 2n sósavval pH = 2 értékre állítjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva 2,58 g (64%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 123-125 °C.

- 92 ¹H-NMR (CDCIj): δ 1,47 (s, 9H), 4,38 (br s, 2H), 4,95 (br s,

1H), 7,45 (t, H), 7,55 (d, 1H), 8,02 (d, 2H).

Terc-butil-oxi-karbonil-N-metil-S-amino-metil-benzoésavat (Boc-NMeMamb) állítunk elő Olsen: J. Org. Chem. 35. 1912 (1970) módszerével, amit a B reakcióvázlat ábrázol.

Az amino-metil-benzoesav analógokat a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. Az R helyén -CH₃, -CH2CH3,

-CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH_3i -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₃)CH₂CH₃ képletű csoportot, benzilcsoportot, ciklopentilcsoportot vagy ciklohexilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítását a C-1 reakcióvázlat, az R helyén -CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃ képletű csoportot vagy fenilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítását a C-2 reakcióvázlat, míg az R helyén -CH₃ csoportot vagy fenilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítását a C-3 és C-4 reakcióvázlat szemlélteti.

3-[Γ-(Τ erc-butíl-oxi-karbonil)-amino]-etil-benzoésavat (Boc-MeMamb) állítunk elő a C-4 reakcióvázlat szerint. 0,50 g (3 mmól) 3-acetil-benzoesavat, 0,70 g (10 mmól) hidroxilaminhidrokloridot és 0,70 ml (9 mmól) piridint 10 ml etanolban 2 órán keresztül refluxálunk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékot vízzel elkeverjük, szűrjük, és szárítjuk. így 0,51 g (94,4 %) oxim-származékot kapunk fehér szilárd anyag formájában.

’H-NMR (CD3OD): δ 7,45-8,30 (m, 4H), 2,30 (s, 3H).

MS (CH4-CI) [M + H-O] = 164.

0,51 g (3 mmól) oxim-származékot etanolban 1,5 g 10 tömeg% Pd/C katalizátor és 0,25 ml (3 mmól) koncentrált sósav jelenlétében egy Parr berendezésben 2,1 x 10⁵ Pa hidrogén·»·

- 93 nyomáson 5 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot éterrel elkeverjük. így 0,48 g (85,7 %) amin-hidroklorid-származékot kapunk fehér szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (CDjOD): δ 7,6-8,15 (m, 4H), 4,55 (q, 1H), 1,70 (s, 3H).

MS [M + H] = 166.

0,40 g (2 mmól) amin-hidroklorid-származékot 15 ml vízben oldunk, és az oldathoz 0,52 g (2,1 mmól) Boc-ON 15 ml acetonban felvett oldatát, majd 0,8 ml (6 mmól) trietilamint adunk. Az elegyet 20 órán keresztül reagáltatjuk. Ezután bepároljuk, etil-acetát és víz között megosztjuk, a vizes fázist 10 tömeg% sósav-oldattal pH=2 értékre állítjuk, a terméket etil-acetáttal extraháljuk, majd a szokásos feldolgozás után etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. így 0,30 g (57 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 116-118 °C.

¹H-NMR (CDCIj): δ 7,35-8,2 (m, 4H), 4,6 (bs, 1,5H), 1,50 (d, 3H), 1,40 (s, 9H).

MS (NHs-CI) [M + NH<] = 283.

3-Γ1 ’-íTerc-bu ti I-oxi-karbon il)-ami no]-benzil-benzoésav (Boc-PhMamb)

A cím szerinti vegyületet a C-4 reakcióvázlat szerint állítjuk elő a metil-származék előállításához hasonló módon. 2,00 g (9 mmól) 3-benzoil-benzoesav, 2,00 g (29 mmól) hidroxilamin-hidroklorid és 2,00 ml (25 mmól) piridin etanolban felvett oldatát 12 órán keresztül refluxáljuk. A szokásos feldolgozás után 2,41 g fehér szilárd anyagot kapunk. A termék nyomokban • «

- 94 piridint tartalmaz, de a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználható.

2,00 g (mintegy 8 mmól) nyersterméket 200 ml etanolban oldunk, és 2,00 g 10 tömeg% Pd/C katalizátor és 1,3 ml (16 mmól) koncentrált sósav jelenlétében 2,1x10⁵ Pa nyomáson 1 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot éterrel elkeverjük, és vákuumban szárítjuk. Igy 2,12 g (97 %) amin-hidroklorid-származékot kapunk fehér szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (CDjOD): δ 7,4-8,15 (m, 10H), 5,75 (s, 1H).

MS (CH₄-CI) [M + H-OH] = 211.

1,00 g (4 mmól) amin-hidroklorid-származékot Boc-származékká alakítunk a metil-származéknál ismertetett módon. Etanol/hexán elegyből átkristályosítva 0,60 g (48 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 190-192 °C.

’H-NMR (CD3OD): δ 7,2-8,0 (m, 10H), 5,9 (2s, 1H, 2 izomer),

1,40 (s, 9H).

MS (NH3-CI) [M + NH₄-C₄H₈] = 289.

Terc-butil-oxi-karbonil-D-2-amino-vaisav

A cím szerinti vegyületet ltoh, Hagiwara és Kamiya: Tett. Lett. 4393 (1975) módszerének módosított változatával állítjuk elő a D reakcióvázlat szerint.

1,0 g (9,70 mmól) D-2-amino-vajsavat 20 ml vízben oldunk, és 2,62 g (10,6 mmól) Boc-ON 20 ml acetonban felvett oldatával elegyítjük. A kapott fehér csapadék 3,37 ml (24,2 mmól) trietilamin hozzáadására feloldódik, és halványsárga oldatot kapunk (pH=9, nedves pH papír). Az oldatot egy éjsza• · · ·

- 95 kán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradék vizes fázist éterrel háromszor extraháljuk, koncentrált sósavval pH=2 értékre állítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Igy 2,05 g tercbutil-oxi-karbonil-D-2-amino-vajsavat kapunk olaj formájában (a kvantitatívnál nagyobb kitermelés, oldószert tartalmaz), amely további tisztítás nélkül felhasználható.

’H-NMR (CDCh): δ 0,98 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,73 (m, 1H),

1,90 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 5,05 (m, 1H).

Terc-bu ti l-oxi-karbon il-3-amino-fe ni I-ecetsav

A találmány szerinti vegyületek előállításánál intermedierként alkalmazható terc-butil-oxi-karbonil-3-amino-fenil-ecetsavat a szokásos módon állítjuk elő. Példaként említhető Colimán és Groh: J. Am. Chem. Soc. 104. 1391 (1982) eljárása, amit az E reakcióvázlat mutat.

Terc-butil-oxi-karbonil-3-amino-fenil-ecetsav g (66 mmól) 3-amino-fenil-ecetsav (Aldrich), 15,8 g (72 mmól) di-terc-butil-dikarbonát és 8,6 g (66 mmól) DIEA 50 ml diklór-metánban felvett oldatát egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, diklór-metán és víz között megosztjuk, a vizes fázist elválasztjuk, 1n sósavval pH = 3 értékre állítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot heptánból átkristályo- 96 sítva 3,7 g (22 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 105 °C.

’H-NMR (CDCh): δ 7,35 (s, 1H), 7,25 (m, 3H), 6,95 (m, 1H),

6,60 (br s, 1H), 3,65 (s, 2H), 1,50 (s, 9H).

4-, 5- és 6-Szubsztituált 3-amino-metil-benzoesav-hidroklorid, valamint 4-, 5- és 6-szubsztituált terc-buti l-oxi-karbon i l-3-amino-m etil-be nzoesav-szárm azé kok

A találmány szerinti vegyületek előállításánál kiindulási anyagként alkalmazott 4-, 5- és 6-szubsztituált 3-amino-metilbenzoesav-hidrokloridot, valamint 4-, 5- és 6-szubsztituált terc-buti l-oxi-karbonil-3-amino-metil-benzoesav-származékokat a szokásos módon állítjuk elő. Példaként említhető Felder és munkatársai: Helv. Chim. Acta 48, 259 (1965); de Diesbach: Helv. Chim. Acta, 23. 1232 (1949); Truitt és Creagn: J. Org. Chem., 27. 1066 (1962); Sekiya és munkatársai: Chem. Pharm. Bull. 11, 551 (1963); továbbá az F reakcióvázlat szerinti eljárás.

4-Klór-3-amino-m éti l-benzoesav-hidro klorid

A cím szerinti vegyületet Felder és munkatársai: Helv. Chim. Acta, 48, 259 (1965) módszerének módosított változatával állítjuk elő. 15,7 g (100 mmól) 4-klór-benzoesav 150 ml koncentrált kénsavban felvett oldatához 23,7 g (150 mmól) Nhidroxi-metil-diklór-acetamidot adagolunk részletekben. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 375 g jégre öntjük, 1 órán keresztül kevertetjük, majd a szilárd anyagot szűrjük, és vízzel mossuk. A szilárd anyag

- 97 nagy része 5 tömeg% nátrium-hidrogén-karbonát oldatban oldódik, az oldatot szűrjük, és koncentrált sósavval pH = 1 értékre állítjuk. A kivált szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, és egy éjszakán keresztül levegőn szárítjuk. így 26,2 g (89 %) 4-klór-3-diklór-acetil-amino-metil-benzoesavat kapunk fehér por formájában.

26,2 g (88 mmól) 4-klór-3-diklór-acetil-amino-metil-benzoesav 45 ml ecetsavban, 150 ml koncentrált sósavban és 150 ml vízben felvett szuszpenzióját 3 órán keresztül refluxáljuk, majd forrón szűrjük, és hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A szilárd anyagot szűrjük, éterrel, majd aceton/éter eleggyel mossuk, és egy éjszakán keresztül levegőn szárítjuk. így 7,6 g (39 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában.

Olvadáspont: 278-279 °C.

¹H-NMR (D_e-DMSO): δ 13,40 (br s, 1H), 8,75 (br s, 3H), 8,20 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H),

4,20 (br s, 2H).

Terc-butil-oxi-karbonil-4-klór-3-amino-metil-benzoesav

6,7 g (30 mmól) 4-klór-3-amino-metil-benzoesav-hidroklorid és 9,3 g (92 mmól) trietilamin 50 ml vízben felvett oldatát 9,2 g (38 mmól) Boc-ON 50 ml tetrahidrofuránban felvett és 0 °C hőmérsékletre hűtött oldatához adjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az illékony részeket csökkentett nyomáson eltávolítjuk: A maradékot vízben felvesszük, éterrel mossuk, 1n sósavval pH = 3 értékre állítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmenten magnézium-szulfá- 98 tón szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot éter/hexán eleggyel elkeverve 7,4 g (87 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában. Olvadáspont: 159 °C (bomlik).

¹H-NMR (D_e-DMSO): δ 13,20 (br s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,55 (d,

1H), 4,20 (br d, 2H), 1,40 (s, 9H).

4- és 6-Szubsztituált terc-buti l-oxi-karboni l-3-am ino-m e ti I-be nzoe sav-szár mázé kok

A cím szerinti vegyületet a terc-butil-oxi-karbonil-4-klór-3amino-metil-benzoesavhoz hasonlóan állítjuk elő. így kapjuk a következő táblázatban felsorolt (III) általános képletű vegyületeket:

_R1°.	R¹⁰	Op. (°C)
H	Cl	159
H	I	168
H	Me	155
H	MeO	171
Cl	H	150
I	H	182
Me	H	166
MeO	H	79

2-Amino-metil-benzoesav-hidroklorid és 2-amino-metil-fenil-ecetsav-hidroklorid

A találmány szerinti vegyületek előállítása során intermedierként alkalmazható 2-amino-metil-benzoesav-hidrokloridot és 2-amino-metil-fenil-ecetsav-hidrokloridot a szokásos módon » · • ·· « · ·

- 99 állítjuk elő. Példaként említhető Naito és munkatársai: J. Antibiotics, 30. 698 (1977), Young és Sweet: J. Am. Chem. Soc. 80, 800 (1958), és G reakcióvázlat szerinti eljárás.

2-Amino-m éti l-fe ni l-ecetsav-D-l aktám

A cím szerinti vegyületet Naito és munkatársai: J. Antibiotics, 30. 698 (1977) módszerének módosított változatával állítjuk elő. 10,8 g (82 mmól) 2-indanon és 9,4 g (82 mmól) azido-trimetil-szilán 115 ml kloroformban felvett és jégen lehűtött szuszpenziójához 25 ml koncentrált kénsavat adunk olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 30-40 °C között maradjon. 3 óra elteltével az elegyet jégre öntjük, és a vizes fázist koncentrált ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. A kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szublimálással (145 °C, <1 mm), majd benzolból végzett átkristályosítással tisztítjuk. Igy 5,4 g (45 %) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga kristályok formájában.

Olvadáspont: 149-150 °C.

'H-NMR (CDCI₃): δ 7,20 (m, 5H), 4,50 (s, 2H), 3,60 (s, 2H).

2-Ami no-metil-feni l-ecetsav-h idroklorid

A cím szerinti vegyületet Naito és munkatársai: J. Antibiotics, 30, 698 (1977) módszerének módosított változatával állítjuk elő. 6,4 g (44 mmól) 2-amino-metil-fenil-ecetsav-D-laktám és 21 ml 6n sósav elegyét 4 órán keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet aktív szénnel (Norit A) kezeljük, majd szűrjük, szárazra pároljuk, és a maradék olajat acetonnal elkeverjük. Szü- 100 rés után 5,5 g (62 %) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.

Olvadáspont: 168 °C (bomlik).

’H-NMR (D_e-DMSO): δ 12,65 (br s, 1H), 8,35 (br s, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 4,05 (ABq, 2H), 3,80 (s, 2H).

2-Am in o-m etil-be nzoésav-q-laktam

A cím szerinti vegyületet Danishefsky és munkatársai: J. Org. Chem. 40, 796 (1975) módszerének módosított változatával állítjuk elő. 45 g (33 mól) metil-o-toluát, 57 g (32 mól) Nbróm-szukcinimid és 0,64 g dibenzoil-peroxid 175 ml széntetrakloridban felvett elegyét 4 órán keresztül refluxáljuk. A lehűtött reakcióelegyet szűrjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 250 ml metanolban oldjuk, és 75 ml (1,11 mól) koncentrált ammónium-hidroxiddal elegyítjük. Az elegyet 5 órán keresztül refluxáljuk, majd bepároljuk, szűrjük, és a szilárd anyagot vízzel, majd éterrel mossuk. Vízből átkristályosítva 11,0 g (26 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 150 °C.

’H-NMR (CDCI₃): δ 7,90 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,50 (t, 2H),

7,00 (br s, 1H), 4,50 (s, 2H).

2-Am i no-metil-benzoesa v-hidroklorid

A cím szerinti vegyületet a 2-amino-metil-fenil-ecetsavhidrokloridhoz hasonlóan állítjuk elő. 3,5 g (26 mmól) laktámból 2,4 g (50 %) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.

·*·· ·♦ • · » • ··· ··« ·

- 101 Olvadáspont: 233 °C (bomlik).

’H-NMR (D.-DMSO): δ 13,40 (br s, 1H), 8,35 (br s, 3H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 4,35 (br s, 2H).

Más ciklikus peptidintermedierek előállítása

A találmány szerinti ciklikus peptidek R³¹ karbociklikus csoportjaként alkalmazható Mamb alternatívájaként említhető az amino-alkil-naftoésav és amino-alkil-tetrahidro-naftoésav. A találmány szerinti ciklikus peptidek előállítása során intermedierként alkalmazható amino-alkil-naftoésav és amino-alkiltetrahidro-naftoésav reprezentatív képviselőit az alábbiakban ismertetjük. Ezeket a vegyületeket a H reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Ilyen eljárást ismertet például Earnest I., Kalvoda J., Rihs G. és Mutter M.: Tett. Lett. 31. kötet, 28, 4011-4014 (1990).

8-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoésav-hidroklorid ((8) képletű vegyület)

A H reakcióvázlat szerint az (1) képletű 4-fenil-vajsavat (2) képletű etil-észterré alakítjuk, amit aluminium-kloriddal és acetil-kloriddal acilezünk. A kapott (3) képletű 4-acetil-fenilvajsav-etil-észtert szappanosítva (4) képletű 4-acetil-fenil-vajsavat kapunk. Ezután az acetilcsoportot oxidáljuk, majd a kapott (5) képletű 4-karboxi-fenil-vajsavat (6) képletű 1 -tetralin-7-karbonsavvá alakítjuk aluminium-kloriddal Friedel-Crafts ciklizálással. Az eljárás megfelelő kitermeléssel játszódik le. Ezen a ponton a tetralont két részre osztjuk, és az egyiket (7) képletű oximmá alakítjuk nátrium-acetáttal és hidroxil-aminhidrokloriddal. Az oximot hidrogénezve (8) képletű 8-amino-

- 102 -5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoésav-hidrokloridot kapunk racém elegy formájában, amely intermedierként a ciklikus peptidbe építhető.

A rész

50,0 g (0,3 mól) 4-fenil-vajsav 140 ml etanolban felvett oldatához 0,53 ml koncentrált kénsavat adunk, és az elegyet 5 órán keresztül refluxáljuk. A lehűtött oldatot jeges vízre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázi-sokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Igy 56,07 g (0,29 mól, 97 %) 4-fenil-vajsav-etil-észtert kapunk sárga folyadék formájában.

'H-NMR (CDCI₃): δ 7,3-7,1 (m, 5H), 4,1 (q, 2H,J = 7,1Hz), 2,7 (t, 2H, J = 7,7Hz), 2,3 (t, 2H,J = 7,5Hz),

1,95 (kvintett, 2H,J = 7,5Hz), 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz).

B rész

153 g (1,15 mól) aluminium-klorid és 38,5 ml (42,5 g, 0,54 mól) acetil-klorid 1500 ml diklór-metánban felvett oldatához 50,0 g (0,26 mól) 4-fenil-vajsav-etil-észter 500 ml diklór-metánban felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2000 ml jéghideg koncentrált sósavra öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Igy 53,23 g (0,23 mól, 88 %) 4-acetilfenil-vajsav-etil-észtert kapunk sötétsárga folyadék formájában.

- 103 ¹H-NMR (CDCIj): δ 7,9 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,25 (d, 2H, J =

8,4Hz), 4,1 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 7,6Hz), 2,6 (s, 3H), 2,35 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,0 (kvintett, 2H, J = 7,5Hz), 1,25 (t, 3H, J = 7,1Hz).

C rész

50,0 g (0,21 mól) 4-acetil-fenil-vajsav-etil-észter 1250 ml etanolban felvett oldatához 50,0 g nátrium-hidroxid 1250 ml vízben felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 4 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd fele térfogatra bepároljuk, és 1n sósavval pH = 0 értékre állítjuk. A csapadékot szűrjük, és vízzel mossuk. így 53,76 g (0,26 mól, 99%) 4-aceti l-f enil-vajsavat kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 50-50 °C.

¹H-NMR (CDCI3): δ 7,9 (d, 2H, J=8,1Hz), 7,25 (d, 2H, J =

9,1 Hz), 2,75 (t, 2H, J=7,7Hz), 2,6 (s, 3H), 2,4 (t, 2H, J=7,3Hz), 2,0 (kvintett, 2H, J=7,4Hz).

D rész

330 ml (17,32 g, 0,234 mól) nátrium-hipoklorit 172 ml 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldatban felvett oldatához 55 °C hőmérsékleten részletekben 16,0 g (0,078 mól) szilárd 4-acetil-fenil-vajsavat adunk olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 60-70 °C között maradjon. Az elegyet 20 órán keresztül 55 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük, és a reakciót 330 ml 25 tömeg%-os nátrium-hidrogén-szulfit oldat hozzácsepegtetésével megállítjuk. Az elegyet főzőpohárba visszük, és koncentrált sósavval óvatosan megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk, majd klór-bután···* 4· • · 4 * ··♦

- 104 nal, utána hexánnal elkeverjük. így 15,31 g (0,074 mól, 95 %) 4-karboxi-fenil-vajsavat kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 190-195 °C.

¹H-NMR (DMSO): δ 12,55 (bs, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,85 (d, 2H, J=8,1Hz), 7,3 (d, 2H, J=8,1Hz), 2,7 (t, 2H, J=7,5Hz), 2,2 (t, 2H, J=7,4Hz), 1,8 (kvintett, 2H, J=7,5Hz).

E rész

10,40 g (0,05 mól) 4-karboxi-fenil-vajsav, 33,34 g (0,25 mól) aluminium-klorid és 2,90 g (0,05 mól) nátrium-klorid elegyét 30 percen keresztül 190 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 60 °C hőmérsékletre hütjük, óvatosan 250 ml 1n hideg sósavval elegyítjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat hígított sósavval, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A szilárd maradékot klór-butánnal elkeverve 9,59 g (0,05 mól, 100 %) 1-tetralon-7-karbonsavat kapunk barna szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 210-215 °C.

'H-NMR (DMSO): δ 8,4 (s, 1H), 8,1 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,5 (d,

1H, J=7,9Hz), 3,0 (t, 2H, J=6,0Hz), 2,65 (t, 2H, J=6,6Hz), 2,1 (kvintett, 2H, J=6,3Hz).

F rész

1,0 g (0,0053 mól) 1-tetralon-7-karbonsav, 1,93 g (0,024 mól) nátrium-acetát és 1,11 g (0,016 mól) hidroxilamin-hidroklorid 15 ml metanol/víz 1:1 elegyben felvett oldatát 4 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Az elegyet végül

- 105 lehűtjük, és 50 ml vízzel hígítjuk. A szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. Hexánnal elkeverve 0,78 g (0,0038 mól, 72 %) 1 -tetralon-oxim-7-karbonsavat kapunk fehér szilárd anyag formájában, olvadáspont: 205-215 °C. ¹H-NMR (DMSO): δ 11,3 (s,1H), 8,4 (s,1H), 7,8 (d, 1H,

J=7,7Hz), 7,3 (d, 1H, J=7,7Hz), 2,8 (t, 2H, J=5,9Hz), 2,7 (d, 2H, J=6,6Hz), 1,91,7 (m, 2H).

G rész

0,75 g (0,0037 mól) 1-tetralon-oxim-7-karbonsav 25 ml metanolban felvett elegyéhez 0,54 ml (0,20 g, 0,0056 mól) koncentrált sósavat és 0,10 g 5 tömeg% Pd/C katalizátort adunk, és szobahőmérsékleten 20 órán keresztül 4,14 x 10⁵ Pa nyomáson hidrogénezzük rázás közben. A reakcióelegyet ezután celiten szűrjük, és metanollal mossuk. A szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot flash-kromatográf iásan hexán/etil-acetát 1:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. Igy 0,225 g (0,001 mól, 27 %) 8-amino-5,6,7,8-tetrahidro-2naftoésav-hidrokloridot kapunk racém elegy és fehér szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 289-291 °C.

’H-NMR (DMSO): δ 8,55 (bs, 3H), 8,2-8,1 (m, 1H), 7,85-7,8 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 2,9-2,8 (m, 2H), 2,1-1,9 (m, 3H), 1,85-1,7 (m, 1H).

N-(BOC)-8-amino-m etil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoésav ((12) képletű vegyület)

- 106 ···» ·« ·«·. ,, —. ··: ·’ ’·.! ··· ·* χ

Α Η reakcióvázlat szerint a tetralon maradék részét (9) képletü metil-észterré alakítjuk. Gregory G.B. és Johnson A.L.: JOC, 55, 1479 (1990) módszere szerint a (9) képletü tetralonmetil-észtert először ciano-hidrinné alakítjuk trimetil-szilil-cianid és cink-jodid segítségével, majd foszfor-oxi-kloriddal piridinben in situ dehidratáljuk. Igy (11) képletü metil-8-ciano-5,6dihidro-2-naftoátot kapunk. Ezt két részre osztjuk, és az egyik részt hidrogénezzük, N-BOC csoporttal védjük, és elszappanosítjuk. így a ciklikus peptidbe beépíthető (12) képletü N-BOC8-amino-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoésavat kapunk.

A rész

7,0 g (0,037 mól) 1-tetralon-7-karbonsav 13,6 ml (10,8 g, 0,30 mól) metanolban felvett elegyéhez 0,07 ml (0,12 g, 0,0012 mól) sósavat adunk, és 5 órán keresztül vissazfolyatás közben kevertetjük. Lehűtés után a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot flash kromatográfiásan hexán/etil-acetát 75:25 eleggyel eluálva tisztítjuk. A szilárd anyagot hexánnal elkeverve 3,61 g (0,018 mól, 49 %) 1-tetralon-7-karbonsav-metil-észtert kapunk sárga szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 170-172 °C.

'H-NMR (CDCI₃): δ 8,7 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J=8,1Hz), 7,35 (d,

1H, J=8,1Hz), 3,95 (s, 3H), 3,05 (d, 2H, J=6,1Hz), 2,7 (t, 2H, J=6,4Hz), 2,15 (kvintett, 2H, J=6,2Hz).

- 107 B rész

3,50 g (0,017 mól) 1 -tetralon-7-karbonsav-metil-észter,

1,98 g (0,02 mól) trimetil-sziIiI-cianid és 0,10 g cink-jodid 20 ml benzolban felvett oldatát 15 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 20 ml piridint, majd 4,0 ml (6,55 g, 0,0425 mól) foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Igy 1,70 g (0,008 mól, 47 %) metil-8-ciano-5,6-dihidro-2naftoátot kapunk sárga szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 73-75 °C.

’H-NMR (CDCIs): δ 8,0-7,9 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 1H), 6,95 (t,

1H, J=4,8Hz), 3,95 (s, 3H), 2,9 (t, 2H, J=8,3Hz), 2,6-2,4 (m, 3H).

C rész

0,80 g (0,0038 mól) metil-8-ciano-5,6-dihidro-2-naftoát 25 ml metanolban felvett elegyéhez 0,56 ml koncentrált sósavat és 0,40 g 5 tömeg% Pd/C katalizátort adunk, és 20 órán keresztül szobahőmérsékleten 3,45 x 10⁵ Pa hidrogénnyomáson rázzuk. Az elegyet ezután celiten szűrjük, és metanollal mossuk. A szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot hexánnal elkeverjük. Igy 0,80 g (0,0037 mól, 97 %) metil-8-amino-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoátot kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 172-179 °C.

- 108 ¹H-NMR (DMSO): δ 8,2-8,0 (m, 4H), 7,9-7,7 (m, 6H), 7,5-7,2 (m, 4H), 3,9-3,8 (m, 7H), 3,3-2,7 (m,

10H), 2,0-1,6 (m, 8H).

D rész

0,78 g (0,0036 mól) metil-8-amino-metil-5,6,7,8-tetrahidro2-naftoát és 0,55 ml (0,40 g, 0,004 mól) trietilamin 75 ml 50 % vizes tetrahidrofuránban felvett oldatához részletekben 0,99 g (0,004 mól) szilárd 2-(terc-butoxi-karbonil-oxi-imino)-2-fenil-acetonitrilt adunk. Az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd fele térfogatra bepároljuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 1n sósavval pH = 1,0 értékre állítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan hexán/etil-acetát 8:2 eleggyel eluálva tisztítjuk. Igy 0,54 g (0,0017 mól, 47 %) metil-N-BOC-8-amino-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoátot kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 72-80 °C.

¹H-NMR (DMSO): δ 13,8 (s, 1H), 7,8-7,65 (m, 3H), 7,6-7,5 (m, 3H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 1H), 3,9-3,8 (m, 1H), 3,2-2,8 (m, 4H), 1,8-1,6 (m, 3H), 1,4 (s, 6H).

E rész

0,50 g (0,0016 mól) metil-N-BOC-8-amino-metil-5,6,7,8tetrahidro-2-naftoát 12,5 ml etanolban felvett oldatához 0,50 g nátrium-hidroxid 12,5 ml vízben felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 4 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd fele térfogatra bepároljuk, és 1n sósavval pH = 1,0 érték- 109 re állítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan hexán/etil-acetát 1:1 eleggyel, majd etil-acetát/metanol 9:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 0,19 g (0,00062 mól, 39 %) N-BOC-2-amino-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoésavat kapunk racém elegy és fehér szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 172-176 °C.

'H-NMR (DMSO): δ 7,8 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J=8,1Hz), 7,15 (d,

1H, J=8,1 Hz), 7,1-7,0 (m, 1H), 3,2-3,1 (m, 2H), 3,0-2,7 (m, 4H), 1,8-1,6 (m, 4H), 1,4 (s, 9H).

N-B0C-8-am i no-m éti l-2-naftoésa v ((14) képletü vegyület)

A maradék (11) képletü naftoátot 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinonnan (DDQ) kezeljük dioxánnal, amikoris a szomszédos gyűrű aromatizálásával (13) képletü metil-8-ciano-2-naftoátot kapunk. Ezután a nitrilt hidrogénezéssel redukáljuk, és a metil-észtert karbonsavvá szappanosítjuk. A savat N-BOC-csoporttal védve (14) képletü N-BOC-8-amino-metil-2naftoésavat kapunk, amely intermedierként a ciklikus peptidbe beépíthető.

A rész

1,0 g (0,0047 mól) metil-8-ciano-5,6-dihidro-2-naftoát és 1,07 g (0,0047 mól) 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinon 50 ml dioxánban felvett oldatát 16 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután jeges vízre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan e- 1 10 til-acetáttal eluálva tisztítjuk. így 0,72 g (0,0034 mól, 73 %) metil-8-ciano-2-naftoátot kapunk sárgásbarna szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 178-182 °C.

¹H-NMR (CDCIj): δ 8,95 (s, 1H), 8,3-8,2 (m, 1H), 8,15-8,10 (m,

1H), 8,0-7,95 (m, 2H), 7,7-7,6 (m, 1H), 4,05 (s, 1H).

B rész

1,0 g (0,0047 mól) metil-8-ciano-2-naftoát 35 ml metanolban felvett elegyéhez 0,69 ml koncentrált sósavat és 0,20 g 5 tömeg% Pd/C katalizátort adunk és 6 órán keresztül szobahőmérsékleten 3,45 x 10⁵ Pa hidrogénnyomáson rázzuk. A reakcióelegyet ezután celiten szűrjük, és metanollal mossuk. A szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot hexánnal elkeverjük. így 0,76 g (0,0035 mól, 75 %) metil-8amino-metil-2-naftoátot kapunk olaj formájában.

¹H-NMR (DMSO): δ 8,75 (s, 1H), 8,5 (bs, 2H), 8,2-8,05 (m, 3H), 7,75-7,70 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 3,95 (m, 3H).

C rész

0,75 g (0,0035 mól) metil-8-amino-metil-2-naftoát 50 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 5,83 ml 0,5 mól/l litium-hidroxid oldatot adunk. Az elegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd további alikvot rész litium-hidroxidot adunk hozzá, és további 20 órán keresztül kevertetjük. A szilárd anyagot szűrjük, és a szúrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A szilárd anyagot dietil-éterrel elkeverve 0,67 g (0,0033 mól, 95 %) 8-a • · · * · · • ·

-111mino-metil-2-naftoésavat kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 223-225 °C.

¹H-NMR (DMSO): δ 8,6 (s, 1H), 8,1-7,9 (m, 1H), 7,8-7,7 (m, 4H), 7,55-7,5 (m, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H),

4,2 (s, 2H).

D rész

0,50 g (0,00025 mól) 8-amino-metil-2-naftoésav és 0,038 ml (0,028 g, 0,000275 mól) trietilamin 5 ml 50 % vizes tetrahidrofuránban felvett oldatához részletekben 0,068 g (0,000275 mól) szilárd 2-(terc-butoxi-karbonil-oxi-imino)-2-fenil-acetonitriIt adunk. Az elegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd fele térfogatra bepároljuk, és dietiléterrel extraháljuk. A vizes fázist 1n sósavval pH = 1,0 értékre állítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Igy 0,050 g (0,00017 mól) N-BOC-8-amino-metil-2-naftoésavat kapunk szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 190-191 °C.

¹H-NMR (DMSO): δ 13,1 (bs, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,0 (q, 2H,

J=7,9Hz), 7,9 (d, 1H, J=8,1Hz), 7,6 (t, 1H, J=7,5Hz), 7,65-7,55 (m, 2H), 4,6 (d, 2H, J=5,5Hz), 1,4 (s, 9H).

Ciklikus peptidek előállítása

A terc-butil-oxi-karbonil-3-amino-metil-benzoesavat (Boc-Mamb) oxim-gyantához kapcsoljuk DeGrado és Kaiser: J. Org. Chem. 45. 1295 (1980) módszerének módosított változatával, • · · * · • · · · · ♦ · • · ·

- 1 12 amelynek során egyekvivalens 3-amino-metil-benzoesavat (a gyanta szubsztituciós szintjére vonatkoztatva), egyekvivalens HBTU-t és háromekvivalens NMM-t használunk. Alternatív módon, a Boc-Mamb (egyekvivalens) az oxim-gyantához kapcsolható egyekvivalens DCC és DMAP segítségével metilén-kloridban. A kapcsolási idő 15-96 óra. A szubsztituciós szintet pikrinsav teszttel (Sárin, Kent, Tam és Merrifield: Anal. Biochem. 117, 145-157 (1981)) vagy kvantitatív ninhidrin vizsgálattal (Gisin: Anal. Chim. Acta, 58, 248-249 (1972)) határozzuk meg. A reagálatlan oxim-csoportokat 0,5 mól/l trimetil-acetil-klorid/0,5 mól/l diizopropil-etil-amin segítségével dimetil-formamidban 2 óra alatt blokkoljuk. A Boc védőcsoport eltávolítását 25 % TFA-val végezzük DCM-ben 30 percen keresztül. A maradék aminosavat vagy aminosav-származékot 2-10-szeres feleslegü (a felvitt első aminosavra vagy aminosav-származékra vonatkoztatva) megfelelő aminosavval vagy aminosav-származékkal kapcsoljuk HBTU jelenlétében mintegy 8 ml DMF-ben. A gyantát ezután in situ háromekvivalens NMM-mel (az aminosav mennyiségére vonatkoztatva) semlegesítjük, amikoris a kapcsolási idő 1 óra és néhány nap közötti. A kapcsolás lefutását kvalitatív ninhidrin vizsgálattal vagy pikrinsav vizsgálattal ellenőrizzük, ha az aminosavat szekunderaminhoz kapcsoljuk. Az eredménytől függően az aminosav kapcsolását szükség szerint megismételjük.

A lineáris peptid előállítása után az N-terminális Boc csoportot 25 % TFA/DCM eleggyel 30 perc alatt eltávolítjuk. A gyantát ezután DIEA/DCM eleggyel semlegesítjük. A peptid ciklizálását és lehasitását Osapay és Taylor: J. Am. Chem. Soc. 112, 6046 (1990) módszerével végezzük, amelyhez a • · · ·

- 1 13 gyantát mintegy 10 ml/g DMF-ben szuszpendáljuk, egyekvivalens ecetsavat (az első aminosavra vonatkoztatva) adunk hozzá, és 60-72 órán keresztül 50-60 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután zsugorított üvegszűrőn szűrjük, a DMF szürletet bepároljuk, és ecetsavban vagy acetonitril/víz 1:1 elegyben oldjuk, végül liofilizáljuk. Alternatív módon, az anyagot metanolban oldjuk, és éterrel kicsapjuk. így védett ciklizált anyagot kapunk. Ezt a szokásos módon vízmentes hidrogén-fluoriddal kezeljük (Stewart és Young: Solid Phase Peptide Synthesis, 2. kiadás, Pierce Chemical Co., 85, (1984)), amely 1 ml/g m-krezolt vagy anizolt tartalmaz. A kezelést 0 °C hőmérsékleten 2060 percen keresztül végezve eltávolítjuk az oldallánci védőcsoportokat. A nyersterméket reverz fázisú HPLC analízissel tisztítjuk 2,5 cm preparatív Vydac C18 oszlopon 0,1 % TFA-t tartalmazó lineáris acetonitril gradienssel. így nyers ciklizált terméket kapunk. A szintézishez a következő N-alfa-Boc-védett aminosavak alkalmazhatók:

Boc-Arg(T os),

Boc-N-a-MeArg(Tos),

Boc-Gly,

Boc-Asp(OcHex),

Boc-3-amino-metil-4-jód-benzoésav, Boc-D-lle,

Boc-NMeAsp(OcHex), Boc-NMe-Mamb, Boc-D-Phg,

Boc-D-Asp(OBzl), Boc-L-Asp(OcHex), Boc-aMe-Asp(OcHex),

-114···· ♦ · ···· ·· • · · · · ·

Boc-bMe-Asp(OcHex),

Boc-L-Ala, Boc-L-Pro, Boc-D-NIe, Boc-D-Leu, Boc-D-Val, Boc-D-2-amino-vajsav (Boc-D-Abu), Boc-Phe,

Boc-D-Ser(Bzl), Boc-D-Ala, Boc-3-amino-metil-benzoésav (Boc-Mamb), Boc-D-Lys(2-CIZ),

Boc-béta-Ala,

Boc-D-Pro, Boc-D-Phe, Boc-D-Tyr(CI₂Bzl), Boc-NMe-Amf(CBZ), Boc-amino-tetralin-karbonav, Boc-amino-metil-naftoésav,

Boc-4-am ino-m éti l-benzoésav, Boc-NMeGly.

A találmány szerinti vegyületek előállítására további példaként említhető a WO 93/07170 számú iratban ismertetett eljárás, valamint a következő példák. A példákhoz csatlakozó táblázatokban a találmány szerinti vegyületeket reprezentáló vegyületeket adunk meg.

3a. példa

Ciklo-(Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb) ♦ · · · * · ···· · · • · · · · • ·· ··· · ·· • · · · · *

- 1 15 (A (II) általános képletben J jelentése Abu, K jelentése NMeArg, L jelentése Gly, M jelentése Asp, R¹ jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidrogénatom)

A cím szerinti vegyületet a ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-AspMamb) vonatkozásában megadott általános eljárás (4. példa) szerint állítjuk elő. A Boc-Mamb kiindulási anyag oxim-gyantához történő megkötését a DCC/DMAP módszerrel végezzük. Kapcsoló reagensként TBTU-t használunk. A peptidet 0,596 mmól léptékkel előállítva 182 mg (38,4 %) védett ciklikus peptidet kapunk. 176 mg peptidet és 0,176 ml anizolt vízmentes hidrogén-fluoriddal kezelünk 0 ^qC hőmérsékleten 20 percen keresztül. A nyersterméket éterrel kicsapjuk, vizes acetonitrilben oldjuk, és Iiofilizáljuk. Igy 116 mg (90,4 %) cím szerinti vegyületet kapunk (fluorid-sóként számolva). A tisztítást reverz fázisú HPLC eljárással végezzük preparatív Vydac C18 oszlopon (2,5 cm) 0,45 %/perc 9-27 % acetonitril/0,1 % TFA gradienssel, majd a terméket TFA só formájában liofilizáljuk. így pelyhes fehér szilárd anyagot kapunk (1,92 % feltárás, teljes kitermelés 0,574 %).

FAB-MS: [M + H] = 561,39.

4. példa

A 4. példa szerinti vegyület ciklizálása és sóvá alakítása

Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek szerves vagy vizes oldatból kristályosítva izolálhatok.

A 4. példa szerinti ikerionos vegyületet mezilsóvá (metánszulfonát sóvá) alakítjuk (4. példa (metán-szulfonát)), amelyhez az ikerionos vegyületet 25 mg/ml koncentrációnál izopro• · · ·

- 116 panolban kevertetjük visszafolyatás mellett, és lassan 1,0 mólekvivalens metánszulfonsav (az ikerionos vegyület víztartalmát figyelembe véve) izopropanolban felvett oldatát adagoljuk hozzá. A melegítést megszüntetjük, és az oldatot jégfürdőn 5 °C hőmérsékletre hütjük. Egy órán keresztül kevertetjük, majd szűrjük, a szilárd anyagot háromszor hideg izopropanollal mossuk, és vákuumban tömegállandóságig szárítjuk.

A 4. példa szerinti vegyületből a következő sókat állítjuk elő a fenti eljárással 1,0 ekvivalens megfelelő sav felhasználásával:

4. példa (bifenil-szulfonát):

ikerionos vegyület + 1,0 ekvivalens bifenil-szulfonsav;

4. példa (alfa-naftalln-szulfonát):

ikerionos vegyület + 1,0 ekvivalens alfa-naftalin-szulfonsav;

4. példa (béta-naftalin-szulfonát):

ikerionos vegyület + 1,0 ekvivalens béta-naftalin-szulfonsav;

4. példa (benzol-szulfonát):

ikerionos vegyület + 1,0 ekvivalens benzol-szulfonsav;

4. példa (p-toluol-szulfonát):

ikerionos vegyület + 1,0 ekvivalens p-toluol-szulfonsav.

A 4. példa szerinti vegyületből a következő sókat állítjuk elő vizes rendszerből történő kristályosítással.

4. példa (szulfát):

mg amorf 4. példa szerinti vegyületet (az ikerionos vegyületet két mólekvivalens ecetsav vízben felvett oldatából liofilizáljuk) ml-enként 1n kénsavban oldjuk pH=2,5 értéken. Szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot zsugorított üvegszűrőn szűrjük, és vákuumban tömegállandóságig szárítjuk.

• · ·

-1174. példa (metán-szulfonát (mezil)):

100 mg amorf DMP728-t ml-enként vízben és 1,2 mólekvivalens metán-szulfonsavban (4 mól/l vizes oldat) oldunk. Szobahőmérsékleten állni hagyjuk, amelynek során nagyméretű lapos kristályok képződnek.

4. példa (benzol-szulfonát):

100 mg ikerionos vegyületet ml-enként vízben és 1,2 ekvivalens benzol-szulfonsavban oldunk. Szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot szugorított üvegszűrőn szűrjük, kevés izopropanollal mossuk, és vákuumban tömegállandóságig szárítjuk.

4. példa (p-toluol-szulfonát):

100 mg ikerionos vegyületet ml-enként vízben és 1,2 mólekvivalens toluol-szulfonsavban oldunk. Szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot szugorított üvegszűrőn szűrjük, és vákuumban tőmegállandóságig szárítjuk.

17. példa

Ciklo-(D-Met-NMeArg-Gly-Asp-Mamb) (A (II) általános képletben J jelentése D-Met, K jelentése NMeArg, L jelentése Gly, M jelentése Asp, R¹ jelentése hidrogénatom és R² jelentése hidrogénatom)

A cím szerinti vegyületet a ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-AspMamb) vegyületre (4. példa) megadott általános eljárás szerint állítjuk elő. A Boc-Mamb kiindulási anyagot a gyantán a DCC/DAMP módszerrel kötjük meg. A peptidet 0,179 mmól léptékben állítjuk elő, és így 105 mg (69,7 %) védett ciklikus peptidet kapunk. 105 mg peptidet és 0,105 ml anizolt vízmentes hidrogén-fluoriddal kezelünk 0 °C hőmérsékleten 20 percen ···· · * * · «· · · • · · · · · • · · ··· · «·· • · * · • · · «· · ««

- 118 keresztül. A nyersanyagot éterrel kicsapjuk, vizes acetonitrilben oldjuk, majd liofilizáljuk. Igy 72 mg (92,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk (a fluoridsó alapján számolva). A tisztítást reverz fázisú HPLC eljárással végezzük preparatív Vydac C18 oszlopon (2,5 cm) 0,23 %/perc 14,4-23,4 % acetonitril/0,1 % TFA gradienssel. Liofilizálás után a cím szerinti vegyület TFA sóját kapjuk pelyhes fehér szilárd anyag formájában (13,2 % feltárás, általános kitermelés 7,4 %), FAB-MS: [M+H] = 607,3.

401. példa

Ciklo-(D-Abu-NMeArg-Gly-D-Asp-Mamb) (A (II) általános képletben J jelentése D-Abu, K jelentése NMeArg, L jelentése Gly, M jelentése D-Asp, R¹ jelentése hidrogénatom és R² jelentése hidrogénatom)

A cím szerinti vegyületet a ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-AspMamb) vegyületre megadott általános eljárás (4. példa) szerint állítjuk elő. A Boc-Mamb kiindulási anyagot az oxim-gyantán a DCC/DMAP módszerrel kötjük meg. Kapcsoló reagensként TBTU-t használunk. A peptidet 0,596 mmól szinten állítjuk elő, és így 273 mg (57,6 %) védett ciklikus peptidet kapunk. 263 mg peptidet és 0,263 ml anizolt vízmentes hidrogén-fluoriddal kezelünk 0 °C hőmérsékleten 20 percen keresztül. A nyersterméket éterrel kicsapjuk, vizes acetonitrilben oldjuk, és liofilizáljuk. Igy 218 mg cím szerinti vegyületet kapunk (kvantitatívnál nagyobb kitermelés, fluoridsó alapján számolva). A tisztítást reverz fázisú HPLC eljárással végezzük preparatív Vydac C18 oszlopon (2,5 cm) 0,23 %/perc 10,8-19,8 % acetonitril/0,1 % TFA gradienssel. A cím szerinti vegyületet TFA só formája·♦·

- 119 bán liofilizáljuk. így pelyhes fehér szilárd anyagot kapunk (40,4 % feltárás, teljes kitermelés 21,9 %).

FAB-MS: [M + H] = 561,37.

402. példa

Ciklo-(D-Abu-D-NMeArg-Gly-Asp-Mamb) (A (II) általános képletben J jelentése D-Abu, K jelentése DNMeArg, L jelentése Gly, M jelentése Asp, R¹ jelentése hidrogénatom és R² jelentése hidrogénatom)

A cím szerinti vegyületet a ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-AspMamb) vegyületre megadott általános eljárás (4. példa) szerint állítjuk elő. A Boc-Mamb kiindulási anyagot az oxim-gyantán a DCC/DMAP módszerrel kötjük meg. Kapcsoló reagensként TBTU-t használunk. A peptidet 0,596 mmól szinten állítjuk elő, és így 241 mg (50,8 %) védett ciklikus peptidet kapunk. 235 mg peptidet és 0,235 ml anizolt vízmentes hidrogén-fluoriddal kezelünk 0 °C hőmérsékleten 20 percen keresztül. A nyersanyagot éterrel kicsapjuk, vizes acetonitrilben oldjuk, és liofilizáljuk. így 168 mg (98,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk (fluoridsó alapján számolva). A tisztítást reverz fázisú HPLC eljárással végezzük preparatív Vydac C18 oszlopon (2,5 cm) 0,23 %/perc 12,6-21,6 % acetonitril/0,1 % TFA gradienssel. A cím szerinti vegyületet TFA só formájában liofilizáljuk. így pelyhes fehér szilárd anyagot kapunk (2,3 % feltárás, teljes kitermelés 0,99 %).

FAB-MS [M + H] = 561,36.

403. példa

Ciklo-(D-Ala-p-guanidinil-Phe-Gly-Asp-Mamb) • · · ·* · ··· ··· ν«ν· • · ·· ··· ·· ···

- 120 (A (II) általános képletben J jelentése D-Ala, K jelentése pguanidinil-Phe, L jelentése Gly, M jelentése Asp, R¹ jelentése hidrogénatom és R² jelentése hidrogénatom) mg (38,3 pmól) ciklo-(D-Ala-p-amino-Phe-Gly-AspMamb) TFA sót 14,3 mg (114,9 pmól) formamidin-szulfonsavat és 18,7 mg (153,2 pmól) 4-dimetil-amino-piridint 5 ml etanolban oldunk egy 10 ml-es gömblombikban. Az elegyet 3 órán keresztül refluxáljuk, majd további 14,3 mg formamidin-szulfonsavat és 18,7 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk hozzá. 3 órán keresztül ismét refluxáljuk, amikoris a reakció reverz fázisú HPLC eljárás szerint közel 75 %-ban komplett. Az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot preparatív Vydac C18 oszlopon (2,5 cm) 0,45 %/perc 0-18 % acetonitril/0,1 % TFA gradienssel tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet TFA sóként liofilizáljuk. így fehér szilárd anyagot kapunk (28 % feltárás, teljes kitermelés 26,4 %).

FAB-MS: [M + H] = 581,30.

404. példa

Cikio-(D-Abu-(DiNMe-guanidinil-Orn)-Gly-Asp-Mamb) (A (II) általános képletben J jelentése D-Abu, K jelentése DiNMe-guanidinil-Orn, L jelentése Gly, D jelentése Asp, R¹ jelentése hidrogénatom és R² jelentése hidrogénatom)

10,53 mg (16,3 μπιόΙ) ciklo-(D-Abu-DiNMeOrn-Gly-AspMamb) TFA-sót, 6,08 mg (48,99 pmól) formamidin-szulfonsavat és 8,00 mg (65,57 pmól) 4-dimetil-amino-piridint 2,5 ml etanolban oldunk egy 10 ml-es gömblombikban. Az elegyet 2 órán keresztül refluxáljuk, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Egy órán keresztül ismét refluxáljuk,

- 121 majd további 6,08 mg formamidin-szulfonsavat és 8,00 mg 4dimetil-amino-piridint adunk hozzá, és a refluxálást további 2 órán keresztül folytatjuk. Végül az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot preparatív Vydac C18 oszlopon (2,5 cm) 0,45 %/perc 3,6-18 % acetonitril/0,1 % TFA gradienssel tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet TFA só formájában liofilizáljuk. így fehér szilárd anyagot kapunk (57,2 % feltárás, teljes kitermelés 53,5 %).

FAB-MS: [M + H] = 575,34.

405. példa

Ciklo-(D-Abu-Di-NMeLys-Gly-Asp-Mamb) (A (II) általános képletben J jelentése D-Abu, K jelentése DiNMeLys, L jelentése Gly, M jelentése Asp, R¹ jelentése hidrogénatom és R² jelentése hidrogénatom) és

Ciklo-(D-Abu-NMeLys-Gly-Asp-Mamb) (A (II) általános képletben J jelentése D-Abu, K jelentése NMeLys, L jelentése Gly, M jelentése Asp, R¹ jelentése hidrogénatom és R² jelentése hidrogénatom)

A di-N-metil-aminosav-származékokat Olsen: J. Org. Chem. 35. 1912 (1970) szerint állítjuk elő vagy NaH/CH₃l módszert használjuk. A mono-NMe-lizin aminosav a szintézis során a megfelelő di-NMe-lizin-származék melléktermékeként keletkezik. A cím szerinti vegyületeket a szokásos oldatfázisú peptidszintézissel állítjuk elő. A ciklo-(D-Abu-DiNMeLys-Gly-AspMamb) teljes kitermelése 0,31 %, FAB-MS: [M + H] = 547,3; a ciklo-(D-Abu-NMeLys-Gly-Asp-Mamb) teljes kitermelése 0,25 %, FAB-MS [M + H] = 533,3.

122 100a. példa

Ciklo-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-3-amino-metil-6-klór-benzoésav)

A cím szerinti vegyületet a ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-AspMamb) vegyületre megadott általános oldatfázisú eljárással állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy 4,4’-dinitro-benzofenonoximot használunk. A ciklikus peptidről (330 mg, 0,40 mmól) felesleges mennyiségű hidrogén-fluoriddal anizol jelenlétében távolítjuk el a védőcsoportot. A tisztítást reverz fázisú HPLC eljárással végezzük preparatív Vydac C18 oszlopon (2,5 cm) 1,0 %/perc 10-38 % acetonitril/0,1 % TFA gradienssel. A cím szerinti vegyületet TFA só formájában kapjuk (114 mg, 41 %), amely pelyhes fehér szilárd anyag.

¹H-NMR (D_e-DMSO): δ 9,00 (d, 1H), 8,40 (m, 2H), 7,50 (m,

1H), 7,40 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,00 (br s, 4H), 5,15 (dd, 1H), 4,65 (q, 1H), 4,50 (dd, 1H), 4,40 (q, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,10 (q, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,75 (dd, 1H), 2,50 (m, 1H),

1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,35 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).

FAB-MS: [M + H] = 595,4.

100b. példa

Ciklo-(D-Abu-N MeArg-G ly-Asp-3-am ino-metil-6-jódbenzoésav)

A cím szerinti vegyületet a ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-AspMamb) vegyületre megadott általános oldatfázisú eljárással állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy 4,4’-dinitro-benzofenon-oximot használunk. A ciklikus peptidről (350 mg, 0,38 • ·

- 123 mmól) felesleges mennyiségű hidrogén-fluoriddal anizol jelenlétében távolítjuk el a védőcsoportot. A tisztítást reverz fázisú HPLC eljárással végezzük preparatív Vydac C18 oszlopon (2,5 cm) 1,0 %/perc 10-38 % acetonitril/0,1 % TFA gradienssel. A cím szerinti vegyületet TFA só formájában izoláljuk (150 mg, 49 %), amely pelyhes fehér szilárd anyag.

¹H-NMR (Dc-DMSO): δ 8,90 (d, 1H), 8,40 (m, 2H), 7,70 (d,

1H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,00 (br s, 4H), 5,15 (dd, 1H), 4,65 (q, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,40 (q, 1H), 4,00 (q, 1H), 3,90 (q, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,10 (q, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,70 (dd, 1H),

2,50 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,40 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).

FAB-MS: [M + H] = 687,3.

100c. példa

C i kló-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-3-am in o-m etil-6-metil benzoésav) (A (X) általános képletben J jelentése D-Abu, K jelentése NMeArg, L jelentése Gly, M jelentése Asp, R¹⁰ jelentése Me)

A cím szerinti vegyületet a ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-AspMamb) vegyületre megadott általános oldatfázisú eljárással állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy 4,4’-dinitro-benzofenonoximot használunk. A ciklikus peptidről (130 mg, 0,16 mmól) felesleges mennyiségű hidrogén-fluoriddal anizol jelenlétében távolítjuk el a védőcsoportot. A tisztítást reverz fázisú HPLC eljárással végezzük preparatív Vydac C18 oszlopon (2,5 cm) 1,0 %/perc 10-38 % acetonitril/0,1 % TFA gradienssel. A cím • · • · • ·

- 124 szerinti vegyületet TFA só formájában izoláljuk (31 mg, 28 %), amely pelyhes fehér szilárd anyag.

¹H-NMR (D_e-DMSO): δ 8,70 (d, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,30 (t,

1H), 7,50 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,15 (q, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,00 (brs, 4H), 5,15 (dd, 1H), 4,65 (q, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,65 (dd, 1H), 3,10 (q, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,75 (dd, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,35 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).

FAB-MS: [M + H] = 575,4.

Reprezentatív prodruq-származékok előállítása

1. lépés

N “-benzil-oxi-karbonil-N“-metil-4-c iano-L-2-am i novajsav

28,03 g (100 mmól) Z-GIn 300 ml THF-ben felvett oldatát a nedvesség kizárása mellett 100 ml 1,93 mól/l koncentrációjú, toluolban felvett foszgénnel (193 mmól) elegyítjük. Az oldatot 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 30 °C hőmérsékleten 200 ml térfogatra bepároljuk. Lassan és kevertetés közben 200 ml vizet adunk hozzá, 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat négyszer sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos terméket egy éjszakán keresztül kálium-hidroxid felett szárítjuk.

A száraz olajos terméket 300 ml száraz THF-ben felveszszük, és 49,8 ml (800 mmól) metil-jodiddal reagáltatjuk a ned* « · · • ·

- 125 vesség kizárása mellett és jeges fürdőn. Az elegyhez lassan 10 g (250 mmól, 60 tömeg%-os olajos diszperzió) nátrium-hidridet adunk, és 1 órán keresztül jeges fürdőn, majd 22 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 10 percen keresztül kevertetjük, majd lassan 100 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot néhány csepp 4n sósavval pH = 8-9 értékre állítjuk, majd a szerves oldószert 30 °C hőmérsékleten eltávolítjuk. 100 ml vízzel, majd 10 ml 0,1n nátrium-tioszulfát oldattal hígítjuk, és az oldatot éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist jeges fürdőn lehűtjük, és lassan 4n sósavval kevertetés közben pH = 3 értékre állítjuk. A savanyítás során kristályosodó terméket szűrjük, vízzel többször mossuk, és szárítjuk. Igy 26,0 g (94 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 81-83 °C.

’H-NMR (CDCI₃): δ 2,15 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,42 (m, 2H),

2,96 és 2,98 (2s, cisz és transz N-CH₃), 4,62 (m, 1H), 4,90 (b, 1H), 5,19 (s, 2H), 7,35 (m, 5H).

2. lépés N^a-metil-4-ciano-L-2-amino-vajsav-N-karboxianhidrid 11,05 g (40 mmól) 1. példa szerinti vegyület 5 ml száraz THF-ben felvett oldatához jeges fürdőn 15 g (72 mmól) foszfor-pentakloridot adunk, és az elegyet 2 órán keresztül kevertetjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot petroléterrel elkeverve szilárd anyagot kapunk. Ezt szűrjük, petroléterrel mossuk, és száraz acetonitrilben oldjuk. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük, és az oldatot bepároljuk. A szilárd anyagot hideg é• « · · • · ··«· ·· • « · · · · ··· ··· · ·«· • · · · ··· «· « ··

- 126 terrel mossuk, és szárítjuk. így 5,86 g (87 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 90-92 °C.

¹H-NMR (CDCIj): δ 2,18 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,60 (m, 2H),

3,02 (s, 3H), 4,28 (m, 1H).

3. lépés

N-Boc-D-2-amino-butiril-N^a-metil-4-ciano-L-2-aminobutiri l-gl ici n-t-bu ti I-észter

3,68 g (22 mmól) glicin-t-butil-észter-hidroklorid 40 ml kloroformban felvett oldatához 4,84 ml N-metil-morfolint adunk, majd -40 °C hőmérsékletre hütjük, és 3,36 g (20 mmól) 2. példa szerinti vegyület 20 ml száraz acetonitrilben felvett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán keresztül -20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert mintegy 10 ml térfogatra bepároljuk.

8,08 g (21 mmól) N-Boc-D-2-amino-vajsav-diciklohexil-aminsó 30 ml kloroformban felvett oldatához -10 °C hőmérsékleten 3,91 ml (20,5 mmól) difenil-foszfin-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán keresztül -5 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 10 ml fent előállított oldatot, majd 2,42 ml N-metil-morfolint adunk hozzá. Az elegyet 24 órán keresztül 0 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. Etil-acetáttal hígítjuk, és az oldhatatlan részeket kiszűrjük. A szürletet négyszer nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd háromszor sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és kis térfogatra bepároljuk. Eközben a termék kristályosodik. Ezt petroléterrel hígítjuk, majd hűtés után a szilárd

- 127 ···· · · «··· · · • · · · · « ··· ··· * ♦ · · • · · · ·«· ·« · ♦ · anyagot szűrjük, petroléterrel mossuk, és szárítjuk. így 6,2 g (70 %) cím szerinti vegüyletet kapunk.

Olvadáspont: 90-92 °C.

FAB-MS (MH⁺): számolt 441,3; talált 441,3.

4. lépés

N-Boc-D-2-amino-butiril-N^a-metil-N“,N“’-(bisz-benziloxi-karboni l)-L-argini I-g I icin-t-bu ti I-észter

4,63 g (10,5 mmól) 3. lépés szerinti vegyület 70 ml metanolban felvett oldatát egy Parr berendezésben 1,2 ml koncentrált sósav 10 ml metanolban felvett és lehűtött oldatával, majd 200 ml platina(IV)-oxiddal elegyítjük. Az elegyet 1 órán keresztül 3,8 x 10⁵ Pa nyomáson hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük, és 2,09 ml (15 mmól) trietilamint adunk hozzá. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 20 ml THF-ben felvesszük. Ehhez 3,58 g (10 mmól) N,N’bisz-benzil-oxi-karbonil-S-metil-izotiokarbamidot, majd 2,09 ml (15 mmól) trietilamint adunk. Az elegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, amelynek során az edényt többször vákuum alá helyezve eltávolítjuk a melléktermékként keletkező metántiolt. Ezután etil-acetátot adunk hozzá, és az oldatot 1% citromsavval, sóoldattal, 5 tömeg% nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és ismét sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Etil-éter/petroléter elegyből kristályosítva 7,2 g (95 %) terméket kapunk.

FAB-MS (MH⁺): számolt 755,4; talált 755,4.

- 128 -

5. lépés

D-2-amino-butiril-N^a-metil-N^<B _>N^e'-(bi8z-benzil-oxikarbonil)-L-arginil-glicin TFA-só g (11,9 mmól) 4. lépés szerinti vegyület 90 ml 50 %, metilén-kloridban felvett TFA elegyben felvett oldatát 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 30 °C hőmérsékleten bepároljuk. Hideg étert adunk hozzá, majd állás után a kivált szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk, és szárítjuk. Igy 8,4 g (99 %) cím szerinti vegyületet kapunk. FAB-MS (MH⁺): számolt 599,3; talált 599,3.

6. lépés

3-(Amino-metil)-benzoésav-hidroklorid

5,88 g (40 mmól) 3-ciano-benzoesavat 50 ml THF-ben szuszpendálunk, és az elegyet kevertetés közben melegítjük. A szilárd anyag teljes oldódása után 50 ml izopropanolt adunk hozzá, és hagyjuk szobahőmérsékletre hülni. Ezután 4,2 ml hideg koncentrált sósavat, majd 300 mg platina(IV)-oxidot adunk hozzá, és egy éjszakán keresztül 3,8 χ 10⁵ Pa nyomáson hidrogénezzük. Majd 50 ml éterrel hígítjuk, a csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, és metanolban oldjuk. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Igy 6,2 g (82 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

¹H-NMR (DMSO-d_e): δ 4,08 (d, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,80 (d, 1H),

7,94 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,65 (s, 3H).

7. lépés

Fmoc-L-aszpartil-(t-butil)-3-(amino-metil)-benzoésav • · · · «·* »·*» ·« • 9 · · · 9 ··· ··· · ·4· • · · · ··« ·· · ··

- 129 17,33 g (30 mmól) FmocAsp(But)OPfp és 6,19 g (33 mmól) 6. lépés szerinti vegyület 50 ml DMF-ben felvett oldatához jeges fürdőn 11,5 ml (66 mmól) diizopropil-etil-amint adunk, és 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 200 ml 5 % citromsavat adunk hozzá, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A szilárd anyagot éter/petroléter eleggyel mosva és szárítva 16,3 g (100 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

’H-NMR (DMSO-dt): δ 1,35 (s, 8H), 2,48 (dd, 1H), 2,70 (dd,

1H), 4,2-4,4 (m, 6H), 7,30 (t, 2H),

7,4-7,5 (m, 4H), 7,7-7,9 (m, 7H), 8,55 (t, 1H), 12,92 (s, 1H).

8. lépés

Fmoc-L-aszpartil-(t-butil)-3-(amino-metil)-benzoil-D-2amino-butiril-N*-metil-N^w,N^w’-(bisz-benzil-oxi-karbonil)L-arginil-gl icin

10,89 g (20 mmól) 7. lépés szerinti vegyület, 4,05 g (22 mmól) pentafluor-fenol és 4,13 g (20 mmól) DCC 50 ml THFben felvett elegyét egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, THF-fel mossuk, és a szürletet bepároljuk. Ehhez 14,25 g (20 mmól) 5. lépés szerinti vegyület 40 ml DMF-ben felvett oldatát, majd 7,32 ml (42 mmól) diizopropil-etil-amint adunk. Az elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szürletet 200 ml 3 %-os citromsavhoz adjuk kevertetés közben, majd etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, magV ·

- 130 nézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot éter/petroléter eleggyel elkeverve 22 g (98 %) terméket kapunk. FAB-MS (MH*): számolt 1125,5; talált 1125,7.

9. lépés Ciklo-[L-aszpartin-(t-butil)-3-(amino-metil)-benzoil-D-2am ino-butiril-N^ro,N^m-(bisz-benzi l-oxi-karbonilj-L-arginilglicil]

22,5 g (20 mmól) 8. lépés szerinti vegyület és 14,66 g (120 mmól) 4-dimetil-amino-piridin 100 ml DMF-ben felvett oldatát egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd lassan 6,42 g (20 mmól) TBTU 200 ml DMF-ben felvett oldatához adagoljuk 3 óra alatt, majd további 1 órán keresztül kevertetjük. 1000 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 1 % citromsavval kétszer, majd sóoldattal háromszor mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot THF-ben felvesszük, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A szilárd anyagot éterrel mosva és szárítva 16 g (90 %) terméket kapunk, FAB-MS (MH⁺): számolt 885,4; talált 885,2.

10. lépés

Ciklo-[L-aszpartil-3-(amino-metil)-benzoil-D-2-aminobutiriI-N^w, N^w’-(bisz-benzil-oxi-karboniI)-L-arginil-glicil] 16 g (18 mmól) 9. lépés szerinti vegyület 200 ml 50 % TFA/metilén-klorid elegyben felvett oldatát 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. A maradékot éterrel elkeverve 14,5 g (97 %) terméket kapunk. FAB-MS (MH⁺): számolt 829,4; talált 829,1.

- 131 ν«·ν 44 *««·* » ♦ · » · · ♦ * »4 ·«· ·«44 • · · · • 4» 4« «· ·

301. példa

Ci kló-[L-aszpar ti l-(acetoxi-meti l)-3-(amin o-m etilbe nzoil-D-2-am ino-butiril-L-arginil-glicil]

1,42 g (1,7 mmól) 10. lépés szerinti vegyület, 980 ml (10 mmól) bróm-metil-acetát és 976 ml (7 mmól) trietilamin 10 ml DMF-ben felvett elegyét egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Etil-acetáttal hígítjuk, és az oldatot háromszor sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és szárítjuk. A maradékot 8 ml DMF-ben felvesszük, és 130 ml (2 mmól) metán-szulfonsavval, majd 150 mg 10 tömeg% Pd/C katalizátorral elegyítjük. Az elegyet 2 órán keresztül légköri nyomáson hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük, és az oldatot vízzel hígítjuk. Szemipreparatív HPLC eljárással tisztítva 650 mg tiszta terméket ((51) képlet) kapunk.

FAB-MS (MH⁺): számolt 633,3; talált 633,2.

308. példa

Ci ki o-[L-aszpartil-(pi valói l-oxi-m éti l)-3-(am in o-m etilbe nzoil-D-2-am ino-butiril-L-arginil-glicil]

4,14 g (5 mmól) 10. lépés szerinti vegyület, 4,3 ml (30 mmól) klór-metil-pivalát, 2,8 ml (20 mmól) trietilamin és 4,5 g (30 mmól) nátrium-jodid 10 ml DMF-ben felvett elegyét 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd sóoldattal háromszor mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 15 ml etil-acetátban felvesszük, és szilikagéllel töltött oszlopon etil-acetát/THF 1:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. Igy 1,5 g tiszta terméket kapunk, amit 10 ml DMF-ben oldunk, és légköri nyomáson

- 132 130 mg 10 tömeg% Pd/C katalizátoron 100 ml metán-szulfonsav jelenlétében 2 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, DMF-fel mossuk, és az oldatot vízzel hígítjuk. Szemipreparatív HPLC eljárással tisztítva 1 g (26 %) tiszta terméket kapunk.

FAB-MS (ΜH*): számolt 675,3; talált 675,3.

351. példa

Ciklo-[L-aszpartil-(izopropil-oxi-karbonil-oxi-metil)-3am ino-metil)-benzoil-D-2-am ino-butiril-L-arginil-glicil] 4,14 g (5 mmól) 10. lépés szerinti vegyület, 4,58 g (30 mmól) klór-metil-izopropil-karbonát, 2,8 ml (20 mmól) trietilamin és 4,5 g (30 mmól) nátrium-jodid 10 ml DMF-ben felvett elegyét 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és az oldatot háromszor sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 10 ml etil-acetát/THF 1:1 elegyben felvesszük, és szilikagéllel töltött oszlopon etil-acetát/THF 1:1 eleggyel eluáljuk. így 1,6 g terméket kapunk, amit 100 ml DMF-ben oldunk, és 150 mg 10 tömeg% Pd/C katalizátoron 2 órán keresztül légköri nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, DMF-fel mossuk, és az oldatot vízzel hígítjuk. Szemipreparatív HPLC eljárással tisztítva 1 g (25 %) tiszta terméket kapunk.

FAB-MS (MH⁺): számolt 667,3; talált 667,3.

További irodalmi forrásként hivatkozunk a jelen bejelentéssel azonos napon benyújtott következő USA-beli szabadalmi bejelentésekre: képviselői aktaszám: DM-6535, feltaláló: Maduskuie és Pesti; képviselői aktaszám: DM-6650, feltaláló:

- 133 Zhang, Ma és DeGrado; képviselői aktaszám: DM-6665, feltaláló: DeGrado, Dorow, Ward és Xue.

A találmány szerinti vegyületek trombocita romboló hatékonysággal rendelkeznek, ami standard vérlemezke aggregációs vizsgálattal vagy vérlemezke fibrinogén kötő vizsgálattal igazolható. Ezekben a vizsgálatokban egy vegyület akkor tekinthető aktívnak, ha IC₅o értéke kisebb, mint mintegy 1 mmól/l. A találmány szerinti vegyületek trombocita romboló hatását demonstráló vérlemezke aggregáció és fibrinogén kötés vizsgálatot az alábbiakban ismertetjük.

A vérlemezke aggregációs vizsgálatnál vénás vért veszünk egészséges humán donor karjából, aki a vérvételt megelőző legalább 2 héten keresztül drog- és aszpirin-mentes. A vért 10 ml-es citrátozott Vacutainer csövekbe gyűjtjük. A vért 15 percen keresztül 150 g értéken szobahőmérsékleten centrifugáljuk, majd a vérlemezkében dús plazmát (az angol „platelet-rich plasma” kifejezés alapján rövidítve PRP) eltávolítjuk. A maradék vért 15 percen keresztül 1500 g értéken szobahőmérsékleten centrifugáljuk, és a vérlemezkében szegény plazmát (az angol „platelet-poor plasma” alapján rövidítve PPP) eltávolítjuk. A mintákat aggregométeren (PAP-4 Platelet Aggregation Profiler) vizsgáljuk PPP vakmintához (100 % áteresztőképesség) viszonyítva. Minden vizsgálati csőbe 200 μΙ PRP-t adunk, és az áteresztőképességet 0 %-ra állítjuk. 20 μΙ különböző agonistát (ADP, kollagén, arachidonát, epinefrin, trombin) adunk a csövekhez, és felvesszük az aggregációs profilt (%-os áteresztőképesség az idő függönyében). Az eredményeket az agonista által kiváltott vérlemezke aggregáció %-os gátlásában fejezzük ki. Az IC₅o érték meghatározásához a vizsgált ha- 134 tóanyagokat különböző koncentrációban adagoljuk a vérlemezkék aktiválása előtt.

A vérlemezke fibrinogén kötővizsgálat során ¹²⁵l fibrinogénnek a vérlemezkéhez történő kötődését mérjük Bennett és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80, 2417-2422 (1983) módszerének módosított változatával. Humán PRP-ből (h-PRP) Sepharose oszlopon szétválasztjuk a vérlemezke frakciókat. A vérlemezkék alikvot részét (5 χ 10⁸ sejt) 1 mmól/l kalcium-kloriddal együtt 96 mérőhelyes lemezre visszük a humán géltisztított vérlemezkék (az angol „humán gél purified platelets” alapján rövidítve HGPP) aktiválása előtt. A humán géltisztított vérlemezkék aktiválását ADP, kollagén, arachidonát, epinefrin és/vagy trombin segítségével végezzük a ligandumként szolgáló ¹²⁵l fibrinogén jelenlétében. A ¹²⁵l fibrinogén az aktivált vérlemezkékhez kötődik, és ezeket centrifugálással elválasztjuk a szabad vérlemezkéktől, és gamma-számlálóval számoljuk. Az IC₅o érték meghatározásához a vizsgált hatóanyagokat különböző koncentrációban adagoljuk a vérlemezkék aktiválása előtt.

A találmány szerinti új, ciklikus glikoprotein llb/llla vegyületek trombolitikus hatással rendelkeznek, vagyis képesek a kialakult, vérlemezkében dús fibrin vérrög roncsolására, és így felhasználhatók a trombusz képződés kezelésére, amit az alább bemutatott vizsgálatok igazolnak. A trombolízis esetében előnyösen alkalmazhatók azok a találmány szerinti ciklikus vegyületek, amelyek IC50 értéke (vagyis az 50 %-os vérrög roncsoláshoz szükséges moláris koncentráció) legfeljebb mintegy 1 mmól/l, előnyösen legfeljebb mintegy 0,1 mmól/l, különösen előnyösen legfeljebb mintegy 0,01 mmól/l, elsősorban

- 135 legfeljebb mintegy 0,0001 mmól/l, ezen belül mintegy 0,0005 mmól/l.

Az IC₅₀ értéket a standard trombolízis vizsgálatokkal határozzuk meg. Előnyös trombolitikus szerek továbbá azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek esetében a Kd érték kisebb, mint 100 nmól/l, előnyösen kisebb, mint 10 nmól/l, különösen előnyösen 0,1-1,0 nmól/l.

A trombolitikus vizsgálathoz vénás vért veszünk egészséges humán donorok karjából, akik a vérvételt megelőző legalább két héten belül drog- és aszpirin-mentesek, és a vérmintákat 10 ml-es citrátozott Vacutainer csövekbe töltjük. A vért 15 percen keresztül 1500 g értéken centrifugáljuk szobahőmérsékleten, és a vérlemezkében dús plazmát (PRP) eltávolítjuk. A PRP-hez ezután egyszer 10’³ mól/l agonista ADP-t, epinefrint, kollagént, arachidonátot, szerotonint, trombint vagy ezek elegyét adjuk, és a PRP-t 30 percen keresztül inkubáljuk. A PRP-t ezután 12 percen keresztül 2500 g értéken centrifugáljuk szobahőmérsékleten. A felülúszót leöntjük, és a vizsgálati csőben visszamaradó vérlemezkéket vérlemezkében szegény plazmában (PPP) szuszpendáljuk, amely plazminogén forrásként szolgál. A szuszpenziót Coulter Counter berendezésben (Coulter Electronics, Inc. Hialeah, FL, USA) vizsgálva meghatározzuk a vérlemezkék 0 időponthoz tartozó számát. A 0 időponti érték meghatározása után vizsgált hatóanyagokat adagolunk különböző koncentrációban. Különböző időpontokban mintát veszünk, és a vérlemezkéket Coulter Counter berendezésben megszámoljuk. A százalékos roncsolás meghatározásához a vizsgált hatóanyag hozzáadása után mért vérlemezke számot levonjuk a 0 időpontban mért vérlemezke számból, és a kapott számot elosztjuk a 0 időpontban mért vérlemezke számmal. Az eredményt 100-zal szorozva megkapjuk a vérrög vizsgált hatóanyaggal kiváltott százalékos roncsolását. Az IC₅o érték meghatározásához a vizsgált hatóanyagokat különböző koncentrációkban adagoljuk, és meghatározzuk a százalékos roncsolást.

A vérlemezke szemcsés kiválasztás vizsgálata során ellenőrizzük az igényelt vérlemezke GP llb/llla receptor antagonisták szerepét az alfa-szemcséből vagy sürü szemcséből történő szemcsés kiválasztás vagy az intracelluláris Ca²⁺ kötőfehérjék módosítására. Ezek a vegyületek nem gyakorolnak szignifikáns hatást a plazminogén aktivátor inhibitor 1-típus (PAI1) alfa-szemcsékből történő szemcsés kiválasztására, az intracelluláris kalcium-tartalékok mobilizálására, vagy a vazokonsztriktor szerotonin sürü szemcséből történő kiválasztására. Más trombocita romboló szerek, így az aszpirin vagy az antitrombin hirudin gátolja az antifibrinolitium (PAI-1) vagy a vazokonsztriktor (szerotonin) szemcsés kiválasztását. Az általános antiaggregációs hatás és a vérlemezke kiválasztást gátló hatás kombinálásával optimális klinikai hatás érhető el.

A találmány szerinti új ciklikus vegyületek kombinációs termék formájában is alkalmazhatók, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerkészítmény a találmány szerinti új ciklikus vegyület mellett antikoaguláns szert, így varfarint vagy heparint, vagy trombocita romboló szert, így aszpirint, piroxikámot vagy tiklopidint, vagy trombin inhibitort, így boropeptidet, hirudint vagy argatrobánt, vagy trombolitikus szert, így szövetplazminogén aktivátort, anisztreplázt, urokinázt vagy sztreptokinázt, vagy ezek kombinációját tartalmazza. Az ilyen kombinációs termé- 137 kék trombocita romboló és trombolitikus hatással rendelkeznek, amit az elvégzett vizsgálatok igazolnak.

A találmány szerinti új ciklikus vegyületek és ezeket tartalmazó kombinációs termékek fent ismertetett, és további alkalmazási területeit az alábbiakban mutatjuk be.

A vérlemezke GP llb/llla kötési aktivitás vizsgálatához humán gél tisztított vérlemezkéknél (h-GPP) mérjük a ¹²⁵l fibrinogén megkötését. A találmány szerinti vegyületek képviselői nagy affinitást mutatnak a ¹²⁵l fibrinogén h-GPP-hez történő kötésében (IC₅o = 5-100 nmól/l), ami független az agonista alkalmazásától. Az enzimmel kötött immunoszorbens vizsgálatnál (ELISA) humán vérlemezkékből nyert tisztított GP llb/llla receptorokat használunk. A találmány szerinti vegyületek képviselői közvetlenül gátolják a fibrinogén kötődését az RGD felismerő helyekhez, ahol az IC₅o érték 0,5-10 nmól/l. Az igényelt vegyületeknek a fibrinogén vérlemezke GP llb/llla receptorhoz történő kötődését gátló hatékonysága összefüggésben van a kötőhelyek számával, amit igazol az a tény, hogy az IC₅o érték a vérlemezkék számával együtt csökken.

Az A vegyület (3. példa) helyettesíti az aktivált vérlemezkéhez kötődött ¹²⁵l fibrinogént. Ennél a vizsgálatnál az aktivált vérlemezkéhez kötött fibrinogént 20 percen keresztül inkubáljuk az A vegyület adagolása előtt. Ez azt jelenti, hogy az A vegyület nagy affinitást mutat a korábban kialakított, vérlemezkében dús vérrögnél a fibrinogén helyettesítésére. Ez a hatás megmagyarázza a találmány szerinti vegyületek roncsoló hatását. Nagy affinitású kötés (Kd=0,1 nmól/l) mutatható ki ³H jelölésű A vegyületnél az aktivált humán vérlemezkék esetében, amit Scatchard analízissel végzünk. Emellett, tisztított • « · · • · · V

- 138 GP llb/llla biotinilezett fibrinogén ELISA vizsgálatban az A vegyület kompetitív inhibitor hatást mutat, ahol a Ki érték 0,4 nmól/l a Michaelis-Menten analízis szerint.

Mint később igazoljuk, a humán PRP aggregációs vizsgálatban az A vegyület nemcsak gátolja a vérlemezkék agonisták által kiváltott aggregálódását, hanem az aggregálódás megkezdődése után roncsolja az aggregálódott vérlemezkéket. Az A vegyület aggregációt roncsoló hatása függ a koncentrációtól, és az adagolás időpontjától a vérlemezkék aktiválásához viszonyítva. Minél korábbi az A vegyület adagolása az aggregálódás kiváltása után, annál nagyobb a roncsoló hatás (la. ábra).

Vizsgáljuk továbbá az A vegyület hatékonyságát az előre kialakított, vérlemezkében dús vérrög roncsolásában. Ennek során mértük az A vegyület trombolitikus hatását is (Ib. és II. ábra). Az A vegyület és a B vegyület (4. példa) szignifikáns roncsoló hatást mutat előre kialakított, vérlemezkében dús vérrög esetén (Ib. ábra). Emellett, az A vegyület in vitro és in vivő körülmények között szinergetikus hatást mutat a szokásos trombolitikumokkal a vérlemezkében dús trombusz roncsolásában (IIIb. ábra). Az A és B vegyület koncentrációtól függő roncsoló hatását az Ib. ábra mutatja, ahol az ICso = 0,5-1,0 pmól/l. Ezzel ellentétben, az RGDS tetrapeptid azonos körülmények között hatástalan (Ib. ábra).

Emellett, in vitro vizsgálatok szerint szinergetikus hatással rendelkezik az A vegyület (0,1-1,0 pmól/l), és a sztreptokináz, urokináz vagy t-PA az előre kialakított, vérlemezkében dús vérrög roncsolásában (III. ábra). Ezek az eredmények igazolják a találmány szerinti vegyületek in vivő roncsoló po•··· ·< ···· ·· • « · · · · ··· · ·· « ··· • · · ·

- 139 tenciáját. Emellett, az új antagonisták adagolásától várható, hogy szignifikánsan csökkenti a vérrög roncsolásához és az újraelzáródás és/vagy az újbóli beszűkülés megelőzéséhez szükséges trombolitikus szer dózisát. Ismereteink szerint a vérlemezkék aktiválása a trombolitikus terápia után jelentős szerepet tölt be az újbóli áramlás és az elzáródás ismételt kialakulása késleltetésében. A találmány szerinti vegyületek tehát hatékony segítséget nyújtanak a trombolitikus terápiában vagy érplasztikában.

A találmány szerinti ciklikus glikoprotein llb/llla antagonista vegyületek helyettesítik az aktivált vérlemezkékhez kötött ¹²Ί fibrinogént a vérlemezke fibrinogén kötő vizsgálatban. Az eredmények szerint a vegyületek nagy affinitással helyettesítik a fibrinogént a korábban kialakított, vérlemezkében dús vérrögön. Anélkül, hogy egy adott elmélethez kötnénk magunkat, ezek az eredmények magyarázhatják a találmány szerinti vegyületek meglepő trombolitikus hatékonyságát.

I. ábra:

A találmány szerinti ciklikus vegyületek reprezentatív képviselői, nevezetesen a 3. példa szerinti vegyület (ciklo-(DAbu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb), a (II) általános képletben R¹ és R² jelentése hidrogénatom, J jelentése D-2-amino-vajsav, K jelentése alfa-N-metil-arginin, L jelentése glicin és M jelentése aszparáginsav) (más néven A vegyület) és a 4. példa szerinti vegyület (ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb), a (II) általános képletben R¹ és R² jelentése hidrogénatom, J jelentése D-valin, K jelentése alfa-N-metil-arginin, L jelentése glicin és M jelentése aszparáginsav) (más néven B vegyület) hatékony9 9 9· • « · · · «

9 9 9 9 9 9 ··· • · · ·

9 9 · · · « 9

- 140 ságát humán PRP aggregációs vizsgálattal vizsgáljuk (la. ábra). Az I. ábra szerint 0,1 pmól/l vegyület hatásosan gátolja a 10 μηιόΙ/Ι ADP-vel kiváltott aggregációt (aggregáció roncsolása), az aggregálódás megindítását követő 1,5 perc után adagolva.

A humán PRP aggregációs vizsgálat szerint a találmány szerinti vegyületek képviselői nemcsak gátolják a vérlemezkék agonistákkal kiváltott aggregálódását, hanem az aggregálódás megindulása után roncsolják az aggregálódott vérlemezkéket (la. ábra). Az A vegyület roncsoló hatása függ a koncentrációtól és az adagolás időpontjától a vérlemezkék aktiválása után. Minél korábban adagoljuk az A vegyületet az aggregálódás megindulása után, annál nagyobb a hatékonyság.

Az A és B vegyületet különböző koncentrációban vizsgáljuk a trombolitikus vizsgálatban (Ib. ábra). Az Ib. ábra szerint az A és B vegyület roncsolja a korábban kialakított, vérlemezkében dús vérrögöt. A vérrög kialakításához a vérlemezkéket agonista eleggyel (TEAC elegy) inkubáljuk 30 percen keresztül, ahol az elegy összetétele 0,01 U/ml trombin, 250 pmól/l epinefrin, 250 gmól/l ADP és 10 gg/ml kollagén. Összehasonlító anyagként a trombolitikus vizsgálatban az arginin-glicin-aszparág insav-szerin szekvenciájú lineáris peptidet (RGDS) használjuk. Az eredményeket az I. ábra mutatja. A találmány szerinti vegyületek (A és B vegyület) hatásosan roncsolják a korábban kialakított, vérlemezkében dús vérrögöt. Az eredmények szerint az A és B vegyület mintegy IC50 = 0,5-1,0 pmól/l értéket mutat, összehasonlításként, az RGDS lineáris peptid lényegesen nagyobb koncentráció mellett is kevésbé hatékony (IC₅o > 1 μΓπόΙ/Ι).

• · 4 ·· ··

- 141 -

II. ábra:

Az A és B vegyületet 0,001 mmól/l koncentrációban vizsgáljuk a fenti trombolitikus vizsgálatban, ahol a vérlemezkéket 1 x 10'³ mól/l ADP-vel stimuláljuk, összehasonlító anyagként a standard trombolitikum szövetplazminogén aktivátort (tPa, 10 pg/ml), urokinázt (UK, 900 U/ml) és sztreptokinázt (SK, 500 U/ml) használjuk. Az eredményeket a II. ábra mutatja. A találmány szerinti vegyületek (A és B vegyület) hatékonyan roncsolják a korábban kialakított, vérlemezkében dús vérrögöt, ahol az A vegyület lényegesen jobb roncsoló hatást mutat, mint a szövetplazminogén aktivátor, az urokináz és a sztreptokináz, és a B vegyület lényegesen jobb roncsoló hatást mutat, mint a sztreptokináz. Az eredmények szerint az A vegyület roncsoló hatása legalább 70 %.

Ili, ábra:

A III. ábra 1 pmól/l A vegyület hatását mutatja korábban kialakított, vérlemezkében dús vérrög roncsolásában. A vérrög előállításához TEAC elegyet használunk 30 percen keresztül, amelynek összetétele 0,01 U/ml trombin, 250 pmól/l epinefrin, 250 pmól/l ADP és 10 pg/ml kollagén. Az A vegyület lényegesen hatásosabban roncsolja a vérrögöt, mint a szövetplazminogén aktivátor (tPA, 10 pg/ml), urokináz (UK, 900 U/ml) és sztreptokináz (SK, 500 U/ml). Szinergetikus (az additívnál nagyobb) hatás figyelhető meg a standard trombolitikum és a llb/llla antagonista A vegyület között. A megadott adatok átlagérték ± szórás, ahol csoportonként n = 3.

- 142 • · · · · · ··· ··· · · · · • · · · • · · «· · ··

V. ábra:

A C vegyületet 1 pmól/l koncentrációban vizsgáljuk a fenti trombolitikus vizsgálatban önmagában és standard trombolitikummal kombinálva, amely lehet szővetplazminogén aktivátor (tPA, 10 pg/ml), urokináz (UK, 900 U/ml) és sztreptokináz (SK, 500 U/ml). Az eredmények szerint a C vegyület szövetplazminogén aktivátorral, urokinázzal vagy sztreptokinázzal kombinálva az additívnál nagyobb hatást mutat.

VI. ábra:

A D vegyületet 1 gmól/l koncentrációban alkalmazzuk a fenti trombolitikus vizsgálatban önmagában és standard trombolitikummal kombinálva, amely lehet szővetplazminogén aktivátor (tPA, 10 pg/ml), urokináz (UK, 900 U/ml) és sztreptokináz (SK, 500 U/ml). Az eredmények szerint a D vegyület szövetplazminogén aktivátorral, urokinázzal vagy sztreptokinázzal kombinálva az additívnál nagyobb hatást mutat.

VII. ábra:

A Vlla. ábra 1 pmól/l A vegyület hatását mutatja korábban kialakított, vérlemezkében dús vérrög roncsolásában. A vérrög kialakításához TEAC elegyet használunk 30 percen keresztül, amelynek amelynek összetétele 0,001 U/ml trombin, 250 μΓηόΙ/Ι epinefrin, 250 μΓηόΙ/Ι adenozin-difoszfát és 10 pg/ml kollagén. Az A vegyület hatásosabban roncsolja a rögöt, mint az SK (500 U/ml), UK (900 U/ml) vagy tPA (10 pg/ml). Szinergetikus hatás figyelhető meg a standard trombolitikum és a llb/llla antagonista A vegyület között. A megadott adatok átlag ± szórás, csoportonként n = 3.

• ·

- 143 A VIIb. ábra az A vegyület in vivő trombolítikus hatását és a standard trombolitikumokkal kialakított kölcsönhatását mutatja. Az A vegyület 1 mg/kg i.v. dózisban a módosított Lucchesi modellben hatásosan roncsolja a combartériában található trombuszt. Emellett, az A vegyület standard trombolitikumok optimálisnál kisebb dózisával, így 75 KU sztreptokinázzal kombinálva szinergetikus hatást mutat, a trombuszt teljesen elroncsolja, az áramlást visszaállítja, és az újbóli elzáródást megelőzi. A megadott adatok átlag ± szórás, csoportonként n = 3-6.

Vili, ábra:

A vegyület és sóoldat hatását vizsgáljuk elaltatott hím vagy nőstény korcs kutyáknál 1,0 mg/kg i.v. dózisban sztreptokinázzal (250-300 x 1000 lU/kg) vagy tPA-val végzett trombolízis után a combartéria újbóli elzáródásának megakadályozásában. Az A vegyület 100 %-ban megakadályozza az újbóli elzáródást legalább 240 percen keresztül, míg a sóoldattal kezelt állatoknál az újbóli elzáródás 42 ± 10 percen belül bekövetkezik. Az A vegyület 1,0 mg/kg i.v. dózisban az SK vagy tPA trombolízis után hatásosan gátolja az újbóli elzáródást. A megadott adatok átlag ± szórás, csoportonként n = 6.

A találmány szerinti ciklikus GP llb/llla receptor antagonista és aszpirin és/vagy heparin kombináció trombocita romboló hatásának vizsgálatához 12 tetszőleges nemű, erre a célra tenyészetett korcs kutyát (8-15 hónap, 8-12 kg) tiamiIál-nátrium 15 mg/kg i.v. dózissal és alfa-kloralóz 100 ng/kg i.v. dózissal elaltatunk. A kutyákat pozitív lélegeztető nyomásnak tesszük ki (15 mg/kg (a), 20 lélegzet/perc). Megnyitjuk a

- 144 combartériát és -vénát, és így mérjük az artériás vérnyomást és a szívritmust, emellett vérmintát veszünk és intravénás injekciót adunk.

Kezelési csoportok:

/. csoport (sóolat): sóoldat i.v. injekció formájában;

//. csoport (aszpirin): 10 mg/kg p.o. dózis 30 perccel a vér mintavétel előtt;

III. csoport (A vegyület): 0,08 mg/kg i.v. injekció;

IV. csoport (aszpirin/A vegyület): aszpirin 10 mg/kg p.o. 30 perccel a 0,08 mg/kg i.v. dózisú A vegyület adagolása előtt.

Mérések:

(a) a vérmintákat ex vivő vizsgáljuk vérlemezke aggregációra és megszámoljuk a vérlemezkék számát;

(b) vérzési időt mérünk a teljes időtartamban percben kifejezve;

(c) minden csoportban ELISA vizsgálattal mérjük az A vegyület plazmaszintjét.

Eredmények:

Az A vegyület/aszpirin, A vegyület/heparin és A vegyület/varfarin kombinációk jobb trombocita romboló hatást mutatnak, mint az A vegyület önmagában. Ez a hatás jelentős mértékben nem befolyásolja a vérzési időt vagy a vérlemezkék számát.

A találmány szerinti vegyületek bármilyen módon adagolhatok, amellyel a hatóanyag a testen belül érintkezésbe hozható a hatás helyével, glikoprotein llb/llla (GP llb/llla). Ennek megfelelően adagolhatok a gyógyszereknél szokásos módon egyedi terápiás szerként vagy kombinált terápiás szerként, ahol második trombocita romboló hatóanyagként alkalmazható az a4 • ·

- 145 gonista specifikus aszpirin, piroxikám, tiklopidin, az antikoaguláns varfarin vagy heparin, a trombin inhibitor boropeptid, hirudin vagy argatrobán, a trombolitikus szer szövetplazminogén aktivátor, anisztrepláz, urokináz vagy sztreptokináz, valamint ezek kombinációja. A találmány szerinti vegyületek, illetve a találmány szerinti vegyületek és más terápiás hatóanyagok kombinációja adagolható önmagában vagy általában az adagolás módjától és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlattól függően kiválasztott gyógyszerészeti hordozóanyaggal.

A találmány szerinti új ciklikus vegyületek dózisa különböző ismert faktoroktól függ. Ezekre példaként említhetők a kezelt beteg farmakodinamikus jellemzői, a kezelés módja, a kezelt beteg életkora, egészségi állapota és testtömege, a szimptómák természete és mértéke, a kiegészítő kezelések fajtája, a kezelés gyakorisága és az elérni kívánt hatás. A hatóanyag napi dózisa általában mintegy 0,01-10 mg/kg testtömeg.

Az adagolásra alkalmas dózisforma mintegy 1-100 mg hatóanyagot tartalmaz dózisegységenként. Az ilyen gyógyszerkészítményben a hatóanyag mennyisége általában 0,5-95 tömeg% a készítmény ossz tömegére vonatkoztatva.

A hatóanyag adagolható orálisan szilárd dózisformaként, így kapszula, tabletta vagy por formájában, folyékony dózisformaként, így elixir, szirup és szuszpenzió formájában. Adagolható továbbá parenterálisan, steril folyékony dózisformaként.

A zselatin kapszula hatóanyagot és porított hordozóanyagot tartalmaz, amelyre példaként említhető a laktóz, keményítő, cellulóz származékok, magnézium-sztearát, sztearinsav és hasonló anyagok. Ehhez hasonló hordozóanyagok alkalmazha- • 4 V · · « * 4 ··*4 • VI4 · V ··· ··« »4»« • · ·4 • · · ·· ··9

- 146 tók préselt tabletta előállításához. A tabletta és kapszula készítmények előállíthatok nyújtott hatóanyagleadású készítmény formájában is, amelyek a hatóanyagot több órán keresztül folyamatosan adják le. A préselt tabletta cukor vagy film bevonattal látható el a kellemetlen íz elfedése érdekében, és a tabletta környezeti hatásoktól történő megvédése érdekében, illetve bélben oldódó bevonattal látható el a gasztrointesztinális traktusban bekövetkező szelektív szétesés biztosítása érdekében.

Az orális adagolásra alkalmas folyékony dózisforma adalékanyagként színezéket és izesítőanyagot tartalmazhat.

Parenterális oldatoknál hordozóanyagként általában vizet, megfelelő olajat, sóoldatot, vizes dextróz (glükóz) oldatot és megfelelő cukoroldatot vagy glikolt, így propilén-glikolt vagy polietilén-glikolt használunk. A parenterális adagolásra alkalmas oldatok a hatóanyagot előnyösen vízben oldódó só formájában tartalmazzák megfelelő stabilizálószer és kívánt esetben puffer mellett. További komponensként alkalmazhatók antioxidánsok, így nátrium-hidrogén-szulfit, nátrium-szulfit vagy aszkorbinsav, illetve ezek kombinációja, valamint citromsav és sói, nátrium EDTA, továbbá tartósítószerek, így benzalkóniumklorid, metil- vagy propil-parabén és klór-butanol.

A megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyagokat a Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company című kézikönyv ismerteti.

A találmány szerinti vegyületek adagolására alkalmas előnyös dózisformákat az alábbiakban mutatjuk be:

• · · ···

- 147 Kapszula:

Nagy mennyiségű kapszulát állítunk elő, amelynek során a szokásos, két részből álló kemény zselatin kapszulába 100 mg porított hatóanyagot, 150 mg laktózt, 50 mg cellulózt és 6 mg magnézium-sztearátot töltünk.

Lágy zselatin kapszula:

A hatóanyag emészthető olajban, így szójabab olajban, gyapotmag olajban vagy olíva olajban felvett elegyét szivattyúval zselatinba fecskendezve 100 mg hatóanyagot tartalmazó lágy zselatin kapszulát állítunk elő. A kapszulát mossuk és szárítjuk.

Tabletta:

Nagy mennyiségű tablettát állítunk elő a szokásos módon, ahol a dózisegység összetétele 100 mg hatóanyag, 0,2 mg kolloid szilicium-dioxid, 5 mg magnézium-sztearát, 275 mg mikrokristályos cellulóz, 11 mg keményítő és 98,8 mg laktóz. Az íz javítása vagy a felszívódás késleltetése érdekében a tabletta bevonattal látható el.

A találmány szerinti kombinációs termék, amely találmány szerinti új ciklikus llb/llla antagonista vegyületet és antikoaguláns szert, így varfarint vagy heparint vagy trombocita romboló szert, így aszpirint, piroxikámot vagy tiklopidint, vagy trombin inhibitort, így boropeptidet, hirudint vagy argatrobánt, vagy trombolitikus szert, így szövetplazminogén aktivátort, anisztreplánt, urokinázt, vagy sztreptokinázt vagy ezek kombinációját tartalmazza, kiszerelhető bármely fent ismertetett dózisformában, és adagolható bármely fent ismertetett módon.

• ·· ···

- 148 A találmány szerinti kombinált terméket előnyösen egyetlen dózisformaként szereljük ki (vagyis egy kapszulában, tablettában, por- vagy folyékony készítményben kombináljuk). Ha a kombinált terméket nem szereljük ki közös dózisformaként, akkor a találmány szerinti ciklikus glikoprotein llb/llla vegyület és az antikoaguláns szer, trombocita romboló szer, tromin inhibitor és/vagy trombolitikus szer adagolható egyszerre (vagyis együtt), vagy tetszőleges sorrendben, amikoris például először a találmány szerinti vegyületet adagoljuk, majd ezután adjuk az antikoaguláns szert, trombocita romboló szert, trombin inhibitort és/vagy trombolitikus szert. Ha a hatóanyagokat nem egyszerre adagoljuk, akkor a találmány szerinti vegyületet és az antikoaguláns szert, trombocita romboló szert, trombin inhibitort és/vagy trombolitikus szert legfeljebb mintegy 1 óra, előnyösen legfeljebb mintegy 30 perc, különösen előnyösen legfeljebb mintegy 15 perc, elsősorban legfeljebb mintegy 5 perc különbséggel adagoljuk. A kombinációs terméket előnyösen orálisan adagoljuk. Az orális szer, orális inhibitor, orális vegyület és ehhez hasonló kifejezések orálisan adagolható vegyületet jelentenek. A találmány szerinti ciklikus llb/llla antagonista vegyületet és az antikoaguláns szert, trombocita romboló szert, trombin inhibitort és/vagy trombolitikus szert előnyösen azonos módon (vagyis például mindkettőt orálisan) adagoljuk, de az adagolás megvalósítható eltérő módon is (vagyis például a kombinációs termék egyik komponensét orálisan és a másik komponenst intravénásán adagoljuk). A találmány szerinti kombinációs termék dózisa különböző faktoroktól függ, amelyekre példaként említhetők a kezelt beteg farmakodinamikus jellemzői, az adagolás módja, a kezelt

- 149 beteg kora, egészségi állapota és testtömege, a szimptómák természete és mértéke, a kiegészítő kezelés típusa, a kezelés gyakorisága és az elérni kívánt hatás.

A találmány szerinti kombinációs termék megfelelő dózisát szakember a leírásban adott általános kitanítás alapján könynyen meghatározhatja. Ha a találmány szerinti ciklikus vegyületet antikoaguláns szerrel kombináljuk, akkor a tipikus napi dózis mintegy 0,01-10 mg találmány szerinti ciklikus vegyület és mintegy 1-7,5 mg antikoaguláns, előnyösen mintegy 0,1-1 mg találmány szerinti ciklikus vegyület és mintegy 1-5 mg antikoaguláns a beteg 1 kg testtömegére vonatkoztatva. Az ilyen típusú kombinált termék jellemző dózisformájában, így tabletta formában kiszerelve a találmány szerinti új vegyület menynyisége általában mintegy 5-10 mg, az antikoaguláns mennyisége mintegy 1-5 mg.

Ha a találmány szerinti új vegyületet egy másik trombocita romboló szerrel kombináljuk, akkor a tipikus napi dózis mintegy 0,01-25 mg találmány szerinti ciklikus vegyület és mintegy 50-100 mg további trombocita romboló szer, előnyösen mintegy 0,1-1 mg találmány szerinti új vegyület és mintegy 1-3 mg trombocita romboló szer a beteg 1 kg testtömegére vonatkoztatva. Az ilyen típusú kombinációs termék jellemző dózis formájában, így a tablettában a találmány szerinti új vegyület mennyisége például mintegy 5 mg, és a további trombocita romboló szer mennyisége mintegy 150 mg, vagy a találmány szerinti ciklikus vegyület mennyisége mintegy 25 mg, és a további trombocita romboló szer mennyisége mintegy 50 mg.

Ha a találmány szerinti új vegyületet trombolitikus szerrel kombináljuk, akkor a tipikus napi dózis mintegy 0,1-1 mg talál- 150 mány szerinti ciklikus vegyület a beteg 1 kg testtömegére vonatkoztatva, amikoris a trombolitikus szer mennyisége az önmagában alkalmazott trombolitikus szernél szokásos dózishoz viszonyítva mintegy 70-80 %-kal csökkenthető a találmány szerinti vegyülettel együtt adagolva. Az ilyen típusú kombinációs termék jellemző dózis formájában, így a tablettában a találmány szerinti új vegyület mennyisége például mintegy 10 mg.

Ha a találmány szerinti vegyülettel két vagy több fent említett terápiás hatóanyagot kombinálunk vagy adagolunk egyidejűleg, akkor a jellemző napi dózis az önmagában alkalmazott hatóanyag szokásos dózisához viszonyítva csökkenthető a találmány értelmében adagolt további hatóanyaggal elérhető additív vagy szinergetikus hatás figyelembevételével.

Egyetlen dózisforma alkalmazása esetén fennáll annak a lehetősége, hogy kémiai kölcsönhatás alakul ki a kombinált hatóanyagok között (például a találmány szerinti vegyület és egy antikoaguláns, így varfarin vagy heparin között, vagy a találmány szerinti új vegyület és egy trombocita romboló szer, így aszpirin, piroxikám vagy tiklopidin között, vagy a találmány szerinti új vegyület és egy trombin inhibitor, így boropeptid, hirudin, vagy argatrobán között, vagy a találmány szerinti új vegyület és egy trombolitikus szer, így szövetplazminogén aktivátor, anisztrepláz, urokináz vagy sztreptokináz között, vagy ezek kombinációiközött). Ezért a találmány szerinti kombinált terméket előnyösen olyan dózisformában szereljük ki, amely a hatóanyagokat egyetlen dózisformában kombinálja, de minimalizálja (vagyis csökkenti) a hatóanyagok közötti fizikai érintkezést.

• · ·

- 151 Orálisan adagolt készítmény esetében az érintkezés csökkenthető, ha az egyik hatóanyagot bélben oldódó bevonattal látjuk el. Az egyik hatóanyag bélben oldódó bevonattal történő ellátásával nemcsak a kombinált hatóanyagok közötti érintkezést csökkentjük, hanem lehetővé válik az érintett komponensnek a gasztointesztinális traktusban történő felszabadulásának szabályozása úgy, hogy ez a komponens nem a gyomorban, hanem inkább a bélben szabadul fel. Orálisan adagolható készítmény esetében a másik lehetőség, hogy az egyik hatóanyagot nyújtott hatóanyagleadást biztosító bevonattal látjuk el, amelynek hatására a hatóanyag a gasztrointesztinális traktusban késleltetve szabadul fel, és egyidejűleg csökken a kombinált hatóanyagok közötti fizikai érintkezés. Eljárhatunk továbbá úgy, hogy a nyújtott hatóanyagleadású komponenst kiegészítésként bélben oldódó bevonattal látjuk el, amikoris ez a komponens csak a bélben szabadul fel. További lehetőség, hogy a találmány szerinti kombinált készítmény egyik komponensét nyújtott hatóanyagleadást biztosító és/vagy bélben oldódó polimerrel vonjuk be, és a másik komponenst egy másik polimerrel, így alacsony viszkozitású hidroxi-propil-metil-cellulózzal (HPMC) vagy más megfelelő ismert anyaggal vonjuk be a hatóanyagok további elválasztása érdekében. A polimer bevonat további akadályt jelent a komponensek kölcsönhatása vonatkozásában.

Az olyan találmány szerinti kombinált termék, ahol az egyik hatóanyag bélben oldódó bevonattal van ellátva, kiszerelhető tabletta formájában, amelynek során a bélben oldódó bevonattal ellátott komponenst és a másik hatóanyagot összekeverjük, és tablettává préseljük, vagy a bélben oldódó be• · · ·

- 152 vonattal ellátott komponensből préseléssel egy tabletta réteget képezünk, a másik hatóanyagból pedig préseléssel egy további réteget alakítunk ki. A két réteg további elválasztása érdekében adott esetben egy vagy több placébo réteg is alkalmazható, amelyek a hatóanyag rétegek között helyezkednek el. A találmány szerinti készítmény kiszerelhető továbbá kapszula formájában, ahol az egyik hatóanyagot tablettává préseljük vagy mikrotablettává, szemcsékké, vagy granulátumokká alakítjuk, és ezt bélben oldódó bevonattal látjuk el. Az így bevont mikrotablettát, szemcsét vagy granulátumot ezután kapszulába töltjük, vagy a másik hatóanyag granulátumával kombinálva kapszulába visszük.

Az egyetlen dózisformában adagolt vagy a külön formában, de azonos időpontban és azonos módon adagolt találmány szerinti kombinált termék komponensei közötti érintkezés csökkentésére alkalmas fent ismertetett és további eljárások a megadott általános kitanítás alapján szakember számára közismertek.

A találmány szerinti megoldás kialakítható továbbá olyan farmakológiai készlet formájában, amely alkalmazható a vérlemezkék aggregálódásának gátlására, a vérrög kezelésére és/vagy tromboembóliás rendellenességek kezelésére, és amely terápiásán hatékony mennyiségben találmány szerinti új ciklikus vérlemezke glikoprotein llb/llla vegyületet tartalmaz terápiásán hatékony mennyiségű antikoaguláns, így varfarin vagy heparin, vagy trombocita romboló szer, így aszpirin, piroxikám vagy tiklopidin, vagy trombin inhibitor, így boropeptid, hirudin vagy argatrobán, vagy trombolitikus szer, így szövetplazminogén aktivátor, anisztrepláz, urokináz vagy sztreptoki- 153 náz, vagy ezek kombinációja mellett, egy vagy több steril tartóedényben. A tartóedény sterilizálását a szokásos sterilizáló eljárásokkal végezzük szakember számára ismert módon. Az anyagok steril tartóedénye lehet külön tartóedény vagy egy vagy több többrészes tartóedény, például az UNIVIAL néven forgalmazott kétrészes tartóedény (Abbott Labs, Chicago, Illinois, USA). A találmány szerinti új vegyület, az antikoaguláns szer, trombocita romboló szer, trombin inhibitor, trombolitikus szer és/vagy ezek kombinációi kiszerelhető külön vagy egyesíthetők egyetlen dózis formában a fent ismertetett módon. A készlet kívánt esetben egy vagy több különböző szokásos farmakológiai készlet komponenst tartalmazhat, amire példaként emlthető egy vagy több gyógyszerészeti hordozóanyag vagy a komponensek összekeverésére alkalmas fiola, amelyek szakember számára ismertek. A készlet tartalmazhat továbbá olyan instrukciót, például betétlap vagy címke formájában, amely megadja az adagolandó komponensek mennyiségét, az adagolás módját és/vagy a komponensek összekeverésének módját.

A találmány szerinti vegyület képviselőit a következő táblázatokban adjuk meg. A táblázatokban szereplő vegyületek biológiai hatását a fenti vérlemezke aggregációs vizsgálatban meghatározott IC₅o érték adja meg. Az IC₅o érték jelölésére a következőket használjuk:

+++: az IC₅₀ érték kisebb, mint 1 pmól/l ++: az IC₅₀ érték 1-10 pmól/l +: az IC 50 érték nagyobb, mint 10-100 pmól/l

Ha a vegyület izomerjeinek elegyét vizsgáljuk, például az 1 izomer és 2 izomer jellel jelölt izomerek esetében, az elegy bi-

- 154 ológiai hatékonyságát az egyes izomerekre zárójelben adjuk meg.

- 155 I. táblázat (IV) általános képletü vegyületek (a képletben J jelentése -N(R³)-C(R⁴)(R⁵)C(=O)- képletü csoport; az optikai izomerformát megadjuk; R¹⁰ jelentése ellenkező értelmű megjelölés hiányában hidrogénatom)

Pld.sz.	R³	R⁴	R⁵	FAB-MS/M+H/	Optikai izomer	^IC5O
1	H	H	H	533.26		++ +
2	H	H	CH3	547.23	(D)	+++
2a	H	H	CH3		(L)
3	H	H	CH2CH3	561.46	(D)	+++
3a	H	H	CH2CH3		(L)
3c	H	H	CH2CH3 _R10.i	687.33	(D)	+++
4	H	H	CH(CH3)2	575.45	(D)	++ +
4a	H	H	CH(CH3)2		(L)
5	H	H	CH2CH(CH3)2	589.48	(D)	++ +
5a	H	H	CH2CH(CH3)2		(L)
6	H	H	CH2CH2CH3		(D)
6a	H	H	CH2CH2CH3		(L)
7	H	H	CH2CH2CH2CH3	589.26	(D)	+++
7a	H	H	CH2CH2CH2CH3		(L)
8	H	H	(CH2)5CH3		(D)
8a	H	H	(CH2)5CH3		(L)

• · · « · «

- 156 -

Pld.sz.	R³	R⁴	R⁵	FAB-MS/M+H/	Optikai izomer	^IC5O
9	H	H	(CH2)7CH3		(D)
9a	H	H	(CH2)7CH3		(L)
10	H	H	C(CH3)3		(D)
10a	H	H	C(CH3)3		(L)
11	H	H	fenil	609.27	(D)	++ +
11a	H	H	fenil		(L)
12	H	H	fenil-metil	623.28	(D)	+++
12a	H	H	fenil-metil		(L)
13	H	H	CH2OH		(D)
13a	H	H	CH2OH		(L)
13b	H	H	(CH2)3NH2		(D)
13c	H	H	(CH2)3NH2		(L)
13d	H	H	(CH2)3NHC(=NH)NH2		(D)
13e	H	H	(CH2)3NHC(=NH)NH2		(L)
13f	H	H	(CH2)4NH2	604 .32	(D)	++ +
13g	H	H	(CH2)4NH2		(L)
13h	H	H	(CH2)4NHC(=NH)NH2		(D)
13i	H	H	(CH2)4NHC(=NH)NH2		(L)
13 j	H	H	(CH2)5NH2		(D)
13k	H	H	(CH2)5NH2		(L)
131	H	H	(CH2)5NHC(=NH)NH2		(D)
13m	H	H	(CH2)5NHC(=NH)NH2		(L)
13n	H	H	(CH2)4CH3		(D)
13o	H	H	(CH₂)4CH3		(L)

157 -

Pld.sz.	R³	R⁴	R⁵	FAB-MS/M+H/	Optikai izomer	^IC50
13p	H	H	(CH2)6CH3		(D)
13q	H	H	(CH2)6CH3		(L)
13r	H	H	CH(CH3)CH2CH3	589.34	(D)	++ +
13s	H	H	CH(CH3)CH2CH3		(L)
14	H	H	CH2SH		(D)
14a	H	H	CH2SH		(L)
15	H	H	CH2OCH3		(D)
15a	H	H	CH2OCH3		(L)
16	H	H	CH2SCH3		(D)
16a	H	H	CH2SCH3		(L)	+++
17	H	H	CH2CH2SCH3		(D)
17a	H	H	CH2CH2SCH3		(L)
18	CH3	H	H	547.34		+++
19	H	CH₃	CH₃
20	H	CH2 CH3	CH2CH3
21	H	H	ciklopentil		(D)
21a	H	H	ciklopentil		(L)
22	H	H	ciklohexil		(D)
22a	H	H	ciklohexil		(L)	++ +
23	H	H	c iklohexi1-meti1		(D)
23c	H	H	ciklohexil-metil		(L)
23a	H	H	CH(CH3)2 R¹⁰=I	701.37	(D)
23b	H	H	CH(CH₃)2 R^10aI		(L)

···* ·« Ι_Μ( ··

-15823d

23e

-(CH₂)₄ -n-c

23f

23g

23h

-(CH,)₄

H

I

-(CHj)₄ -n-c

O NHiH

I I I

C—C j

H I

Η Η O

II I I II

CH,

I — (CHj)₄ — N — C—c— N —C-O-C—CH,

I

H

23k i CH>

231

H

I

-(CH_a)₄ — n—

23m

23n

Η O I II -(CHjh -N-C

• * ♦ ··< ··· « • · · » ··· ·< · «· +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ • · ·

23ο Η Η

- 159 -

23ρ Η Η

Ο

Η Ο θ⁼⁰I II J».

-(CHj)₄ -n-c··· ·

I. táblázat folytatása

- 160 FAB-MS/M+S/ Optikai izomer

573.46 (L)

573.35 (D) (D) ^IC5O +++

Pld.sz. J

- 161 FAB-MS/M+S/ Optikai izomer

28b

28c

28d

28e

547.28 (D) (L) (L) +++ a táblázat folytatása

Pld.sz.

FAB-MS/M+S/

Optikai IC_5Qizomer

28f Η H

639.54 (D) ++ +

28g Η H /=\ y~^0H (L) ··· /· ···* .·* : *,·

- 162 A találmány értelmében előnyösek továbbá azok az I. táblázat szerinti vegyületek, amelyekben Asp helyett a következő csoportok egyike áll: alfa-MeAsp, béta-MeAsp, NMeAsp, D-Asp,

Asp-(metil-karbonil-oxi-metil-észter),

As p-(eti I-ka rbonil-oxi-metil-észter),

Asp-(t-butil-karbonil-oxi-metil-észter), Asp-(ciklohexil-karbonil-oxi-metil-észter),

Asp-(1 -(metil-ka rbonil-oxi)-etil-észter),

Asp-(1 -(etil-karbonil-oxi)-etil-észter),

Asp-(1 -(t-butil-karbonil-oxi)-etil-észter),

Asp-(1 -(ciklohexil-ka rbonil-oxi)-etil-észter), Asp-(i-propil-oxi-karbonil-oxi-m etil-észter), Asp-(ci ki ohexil-karbonil-oxi-m etil-észter), Asp-(t-butil-oxi-karbonil-oxi-metil-észter),

Asp-(1 -(i-propil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észter),

Asp-(1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxO-etil-észter),

Asp-(1 -(t-bu ti l-oxi-karbon il-oxi)-etil-észter),

As p-(d i m etil-a mino-etil-észter),

Asp-(dietil-amino-etil-észter),

Asp-((1,3-dioxa-5-metil-ciklopentén-2-on-4-il)-metilészter),

Asp-((5-(t-butil)-1,3-dioxa-ciklopentén-2-on-4-il)-metil-észter),

Asp-((1,3-dioxa-5-fenil-ciklopentén-2-on-4-il)-metil-észter) vagy

Asp-(1 -(2-(2-metoxi-propil)-karbonil-oxi)-etil-észter).

- 163 -

2. táblázat (V) általános képletű vegyületek (a képletben J jelentése -NH-C(R⁴)(R⁵)-C(=O)- képletű csoport, a J csoport optikai izomerformáját megadjuk)

Pld.sz.	R⁴	R⁵	FAB-MS/M+H/	Optikai izomer	^IC50
29	H	H	519.26		++
30	H	CH3	533.26	(D)	++
31	H	CH3	533.25	(L)
32	H	CH(CH3)2	561.22	(D)	++
32a	H	CH(CH3)2		(L)
33	H	CH2CH(CH3)2	575.45	(D)	++
33a	H	CH2CH(CH3)2		(L)
34	H	CH2CH3	547.21	(D)	++
34a	H	CH2CH3		(L)
35	H	CH2OH	549.31	(D)	++
35a	H	CH2OH		(L)
36	H	fenil-metil	609.25	(D)	+
37	H	fenil-metil	609.26	(L)	+

- 164 -

3, táblázat (VI) általános képletü vegyületek (a képletben K jelentése -N(R6)-CH(R7)-C(=O)- képletü csoport, a K csoport optikai izomerformáját megadjuk)

d.sz.	R⁶	R⁷	FAB-MS/M+H/	Optikai izomer
32	H	-(CH2)3NHC(=NH)(NH2)	561.22	(L)
32a	H	-(CH2)3NHC(=NH)(NH2)		(D)
4	CH3	-(CH2)3NHC(-NH)(NH2)	575.45	(L)
4b	CH3	-(CH2)3NHC(=NH)(NH2)	575.31	(D)
38	CH3	-(C«2)4NHC(-NH)(NH2)		(L)
38a	CH3	-(CH2/4NHC(=NH)(NH2)		(D)
39	H	-ch₂-^^_ch₂nh₂		(L)
39a	H	-CH₂-^~~y-CH₂NH₂		(D)
40	CH3	-CH₂-^2^“CH₂NH2	595.23	(L)
4Öa	CH3	-ch₂-^~^-ch₂nh₂		(D)
41	CH3	NH - C H C H 2 Ν H \=/ nh₂		(L)

- 165 a táblázat folytatása

41a	CH3	NH \=/ nh₂	(D)
42	CH3	-CH2SCH2CH2NH2	(L)
42a	C«3	-CH2SCH2CH2NH2	(D)
43	CH3	-CH2SCH2CH2NHC (“NH) (NH2)	(L)
43a	CH3	-CH2SCH2CH2NHC (»NH) (NH2)	(D)
44	CH3	-CH2CH2SCH2CH2NH2	(L)
4 4a	CH3	-CH2CH2SCH2CH2NH2	(D)
45	CH3	CH2CH2SCH2CH2NHC(=NH) (NH 2)	(L)
45a	CH3	CH2CH2SCH2CH2NHC(-NH)(NH 2)	(D)
46	CH3	NH	(L)
4 6a	CH3	NH	(D)
47	CH3		(L)
4 7a	CH3		(D)
48	CH3	— CH₂ CHjNHj	(L)
48b	CH3	- ch₂ ch₂nh₂	(D)

• · ·

- 166 a táblázat folytatása

Pld.sz.	R⁶	R⁷	FAB-MS/M+H/ Optikai IC_5Qizomer
48a	ch₃	-^ch’-O-C	(L)
48d	ch₃		(D)
49	CH3		(L)
4 9a	CH3	^ch,O^cB!8h^“^h	(D)

a táblázat folytatása

Pld.sz. K

FAB-MS/M+H/

o • · ♦ · · · ♦ ··· ·· • « · · · · ··· ··· · ···

- 167 -

4. táblázat (VII) általános képletü vegyületek

Pld.sz.	L	FAB-MS/M+H/	Optikai izomer IC^q
4	-NHCH2C(-0)-	575.45	+++
54	-NHCH2CH2C(=0)-	589.32	++
55	-0CH2C(-0)-
56	-OCH2CH2C(=0)-
57	-SCH2C (-0)-
58	-SCH2CH2C(=0)-

589.31 (L) +

58c -NHCH (CH3)C(=0)- 168 -

5. táblázat (Vili) általános képletű vegyületek (a képletben M jelentése -NR(R¹⁰)C(R⁸)(R⁹)C(=O)- képletű csoport)

Pld.sz.	R⁸	R⁹	R¹⁰	FAB-MS/M+H/	Optikai IC^Q izomer
4	-CH2COOH	H	H	575.45		(L) +++
63	-CH2COOH	CH3	H	589.29	1	izomer
63a	-CH2COOH	CH3	H	589.27	2	izomer
64	-CH(CH3)COOH	H	H	589.43	1	izomer
64a	-CH(CH3)COOH	H	H	589.45	2	izomer *
64b	-CH2COOH		CH3	589.42
64c	-CH2C00H	H	H	575.42		(D) + +
66	-CH2SO3H	H	H

• · · · · · ··« · · · « ·«· • · · · ··· · · · ·«

- 169 -

6. táblázat (IX) általános képletü vegyületek (a táblázatban a -CH(R¹)N(R²)- rész optikai izomer formáját adjuk meg)

Pld.sz.	R¹	R²	FAB-MS/M+H/	Optikai izomer	^IC5O
4	H	H	575.45			++ +
68	CH3	H	589.31	1	izomer	+++
68a	CH3	H	589.31	2	izomer	+++
69	CH2CH3	H			R
69a	CH2CH3	H			S
7G	CH(CH3)2	H			R
70a	CH(CH3)2	H			S
71	CH2CH2CH3	H			R
71a	CH2CH2CH3	H			S
72	CH2CH2CH2CH3	H			R
72a	CH2CH2CH2CH3	H			S
73	C(CH3) 3	H			R
73a	C(CH3)3	H			S
74	CH(CH3)CH2CH3	H			R
74a	CH(CH3)CH2CH3	H			S
75	benzil	H			R
75a	benzil	H			S

*· · · • · ·

Pld.sz. R¹

FAB-MS/M+H/ Optikai izomer

76	fenil	H	651.33	1	izomer	+ +
7 6a	fenil	H	651.33	2	izomer	+ +
77	ciklopentil	H			R
77a	ciklopentil	H			S
78	ciklohexil	H			R
78a	ciklohexil	H			S
79	H	CH3	589.33
80	H	CH2CH3
81	H	CH2CH2CH3
82	H	CH(CH3)2
83	H	CH2CH2CH2CH3
84	H	C(CH3)3
85	H	CH(CH3)CH2CH3
86	H	benzil

• «

- 171 - • · · · e · · • · · • ·· ·· ·

Példasz.	Szerkezet
87	NMeArg D-Val	Gly \ Asp
	^οτΊι	/
		^^NH
	NMeArg / D-Val 1	Gly
88	\ Asp
	°	/
		.NH

7, táblázat

	FAB-MS/M+H/	^IC5O
	575.41	++ +
1 izomer
	575.44	++ +

izomer

89a

615.34 +++

89b ^Gly_x

615.35 +++

89c

NMeArg

I

625.32 ++

Példaszám

- 172 8. táblázat

Szerkezet

Gly

89d	X NMeArg I	Asp I
	1 D-Abu \|	NH t
	O a	J
		r
		L

FAB-MS/M+H/ IC^

687.33 +++

533.34 ++

89e _x ^Glydl-NMeOrn ^A*^P l

589 +++

575 +++

N-MaArg /

575 +++

D-Val

• · « · ··♦

- 173 9, táblázat (X) általános képletü vegyületek (a képletben J jelentése D-val, K jelentése NMeArg, L jelentése Gly és M jelentése Asp)

Példaszám	_Rl°a	R¹⁰	FAB-MS/M+H/	^IC5O
93	Cl	H	609	++ +
94	I	H	701.37	+++
95	MeO	H	623(+H2O)
96	Me	H	589	+++
97	H	Cl	609	++ +
98	H	I	701
99	H	MeO	605	+++
100	H	Me	589	+++

táblázat folytatása (a képletben J jelentése D-Abu, K jelentése NMeArg, L jelentése Gly és M jelentése Asp)

100aH

100bH

100cH

Cl	595.4	++ +
I	687.3	++ +
Me	575.4	+++

Előnyösek továbbá azok a 3-9. táblázat szerinti vegyületek, ahol D-Val helyett a következő maradékok egyike áll: D-2amino-vajsav, D-Leu, D-Ala, Gly, D-Pro, D-Ser, D-Lys, bétaAla, Pro, Phe, NMeGly, D-NIe, D-Phg, D-lle, D-Phe, D-Tyr, Alá.

10. táblázat (XI) általános képletü vegyületek (a képletben L jelentése Gly, M jelentése Asp, R² és R¹ jelentése hidrogénatom, K jelentése -N(R⁶)CH(R⁷)C(=0)- képletü ··· ··· · • < ♦ •♦· ·· «

- 174 -

csoport	és J jelentése D-val)
Példasz	. R⁶	R⁷	Optikai IC_5Qizomer
101	CH3	-(Ch₂)₂—/~\h	L
102	CH3	-(CH₂)₂—ΛΑη	D
103	CH3	-(Ch₂)₃—	L
104	CH3	-(CH₂>3—ζ~\ΐΗ	D
105	CH3	—(CH₂)₄—\h	L
106	CH3	-<ch₂)₄—	D

··«· ·· ·« • · · R « W •·· ··· · »«· • ·» · » ··· <· « ·«

- 175 -

107 CH3	—ch₂o—\h
108	CH3	—CH₂O—\lH
109	CH3	L -CH₂OCH₂—\\|H
110	CH3	-CH₂QCH₂—\lH
111	CH3	L “CH₂O(CH₂)₂—\lH
112	CH3	-CH₂O(CH₂)₂—\\|H
113	CH3	~(CH₂)₂O—\1H
114	CH3	D ~(CH₂)₂O—\h
115	CH3	-(CH₂)₂OCH₂—\h
116	CH3	-(CH₂)₂OCH₂—\1H

*··· ··· ·* » « » ··· ··» »·

- 176 -

CH3	L
	—-CH₂S—\h
CH3	D —CH₂S
CH3	L -CH₂SCH₂—/NH
CH3	~*CH₂SCH₂—/NH
CH3	L -CH₂S(CH₂)₂—/NH
CH3	D -CH₂S(CH₂)₂—/NH
CH3	—(CH₂)₂S—/NH
CH3	D ~(CH₂)₂S—/NH
CH3	L - (CH₂)₂SCH₂—/NH
CH3	D - (CH₂)₂SCH₂—/NH
CH3	-CH2-S-(CH2)3-NH-CH3 L
CH3	-CH2-S-(CH2)3-NH-CH3 D

- 177 -

129	CH3	-CH2-S-(CH2)3-NH- CH2CH3	L
130	CH3	-CH2-S- (CH2)3-NH- CH2CH3	D
131	CH3	-CH2-S-(CH2)3-NH- CH(CH3)2	L
132	CH3	-CH2-S-(CH₂)3-NH- CH(CH3) 2	D
133	CH3	-CH2-S-(CH2)3-NH- CH2CH2-CH3	L
134	CH3	-CH2-S-(CH2)3NH- CH2CH2-CH3	D
135	CH3	-CH2-S-(CH2)3-NH- C(CH3)3	L
136	CH3	-CH2-S-(CH2)3-NH- C(CH3)3	D
137	CH3	CH2-O-(CH2)3-NH-CH3	L
138	CH3	CH2-O-(CH2)3-NH-CH3	D
139	CH3	CH2-O-(CH2)3-NH- CH2CH3	L
140	CH3	CH2-0-(CH₂)3-NH- CH2CH3	D
141	CH3	CH₂-O-(CH2)3-NH- CH(CH3)2	L
142	CH3	CH2-O-(CH2)3-NH- CH(CH3)2	D
143	CH3	CH2-O-(CH2)3-NH- CH2CÜ2CH3	L
144	CH3	CH2-O-(CH2)3-NH- CH2CH2CH3	D
145	CH3	CH2-O-(CH2)3-NH-	L

C(CH₃)3

- 178 -

146	CH3	CH2-O-(CH2)3-NH- C(CH3)3	D
147	CH3	-CH2-S-(CH2)2-NH-CH3	L
148	CH3	-CH2-S-(CH2)2-NH-CH3	D
149	CH3	-CH2-S-(CH2)2-NH- CH2CH3	L
150	CH3	-CH2-S- (CH2)2-NHCH2CH3	D
151	CH3	-CH2-S-(CH2)2-NH- CH(CH3)2	L
152	CH3	-CH2-S-(CH2)2-NH- CH(CH3)2	D
153	CH3	-CH2-S- (CH2)2-NH- CH2CH2-CH3	L
154	CH3	-CH2-S- (CH2)2-NH- CH2CH2-CH3	D
155	CH3	-CH2-S- (CH2)2-NH- C(CH3)3	L
156	CH3	-CH2-S-(CH2)2-NHC(CH3)3	D
157	CH3	CH2-O-(CH2)2-NH-CH3	L
158	CH3	CH2-O-(CH2)2-NH-CH3	D
159	CH3	CH2-O-(CH2)2-NH- CH2CH3	L
160	CH3	CH2-O-(CH2)2-NH- CH2CH3	D
161	CH3	CH2-O-(CH2)2-NH- CH(CH3)2	L
162	CH3	CH2-O-(CH2)2-NH- CH(CH3)2	D
163	CH3	CH2-O-(CH2)2-NH-	L

CH2CH2CH3

- 179 -

164	CH3	CH2-O-(CH₂)2-NH- CH2CH2CH3	D
165	CH3	CH2-O-(CH2)2-NH- C(CH₃)3	L
166	CH3	CH2-O-(CH₂)2-NH- C(CH₃)3	D
167	CH3	-CH2-S-(CH₂)4-NH-CH3	L
168	CH3	-CH2-S-(CH₂)4-NH-CH3	D
169	CH3	-CH2-S-(CH₂)4-NH- CH₂CH₃	L
170	CH3	-CH2-S-(CH₂)4-NH- CH₂CH₃	D
171	CH3	-CH2-S-(CH₂)4-NH- CH(CH3) 2	L
172	CH3	-CH2-S-(CH2)4-NH- CH(CH3)2	D
173	CH3	-CH2-S-(CH₂)4-NH- CH2CH2-CH3	L
174	CH3	-CH2-S-(CH₂)4-NH- CH2CH2-CH3	D
175	CH3	-CH2-S-(CH₂)4-NH- C(CH3) 3	L
176	CH₃	-CH₂-S-(CH₂)4-NH- C(CH3)3	D
177	CH3	CH₂-O-(CH₂)4-NH-CH3	L
178	CH3	CH₂-O-(CH₂)4-NH-CH3	D
179	CH3	CH₂-O-(CH₂)4-NH- CH₂CH3	L
180	ch₃	CH₂-O-(CH₂)4-NH- CH2CH3	D
181	CH3	CH₂-O-(CH₂)4-NH-	L

CH(CH3)2

-180-

182	CHa	CH2-O-(CH2)4-NH- CH(CH3)2	D
183	CH3	CH2-O-(CH2)4-NH- CH2CH2CH3	L
184	CH3	CH2-O-(CH2)4-NH- CH2CH2CH3	D
185	CH3	CH2-O-(CH2)4-NH- C(CH₃)3	L
186	CH3	CH2-O-(CH2)4-NH- C(CH₃)3	D
187	CH3	-CH2-S- (CH2)5-NH-CH3	L
188	CH3	-CH2-S- (CH2)5-NH-CH3	D
189	CH3	-CH2-S- (CH2)5-NH- CH2CH₃	L
190	CH3	-CH2-S- (CH2)5-NHCH2CH₃	D
191	CH3	-CH2-S-(CH2)5-NH- CH(CH3)2	L
192	CH3	-CH2-S- (CH2)5-NH- CH(CH3)2	D
193	CH3	-CH2-S-(CH2)5-NH- CH2CH2-CH3	L
194	CH3	-CH2-S- (CH2)5-NH- CH2CH2-CH3	D
195	CH3	-CH2-S-(CH2)5-NH- C(CH3)3	L
196	CH3	-CH2-S- (CH2)5-NH- C(CH3)3	D
197	CH3	CH2-O-(CH2)5-NH-CH3	L
198	ch₃	CH2-O-(CH2)5-NH-CH3	D
199	CH3	CH2-O-(CH2)5-NH-	L

CH2CH3 • ·

- 181 -

200	CH3	CH2-O- (CH2)5-NH- CH2CH3	D
201	CH3	CH2-O-(CH2)5-NH- CH(CH3) 2	L
202	CH3	CH2-O-(CH2)5-NH- CH(CH3)2	D
203	CH3	CH2-O-(CH2)5-NH- CH2CH2CH3	L
204	CH3	CH2-O- (CH2)5-NH- CH2CH2CH3	D
205	CH3	CH2-O-(CH2)5-NH- C(CH₃)3	L
206	CH3	CH2-O-(CH2)5-NH- C(CH₃)3	D

207	CH3	-(CH2)2-S-(CH2)3-NH-CH3	L
208	CH3	-(CH2)2-S-(CH2)3-NH-CH3	D
209	CH3	-(CH2)2-S(CH2)3-NH-CH2CH₃	L
210	CH3	-(CH2)2-S-(CH2)3NH-CH2CH₃	D
211	CH3	-(CH2)2-S-(CH2)3-NH- CH(CH3)2	L
212	CH3	-(CH2)2-S(CH2)3-NHCH(CH3)2	D
213	CH3	-(CH2)2-S(CH₂)3-NH- CH2CH2-CH3	L
214	CH3	-(CH2)2-S-(CH2)3-NHCH2CH2-CH3	D
215	CH3	-(CH2)2-S-(CH2)3-NHC(CH3)3	L
216	CH3	-(CH2)2-S-(CH2)3-NHC(CH3)3	D
217	CH3	-(CH2)2-0-(CH2)3-NH-CH3	L

- 182 -

218	CH₃	-(CH2)2-0-(CH2)3-NH-CH3	D
219	CH3	-(CH2)2-0-(CH2)3-NH-CH2CH3	L
220	CH3	-(CH2)2-0-(CH2)3-NH-CH2CH3	D
221	CH3	-(CH2)2-O-(CH2)3-NH- CH(CH₃)2	L
222	CH3	-(CH2)2-0-(CH2)3-NHCH(CH3)2	D
223	CH3	-(CH2)2-0-(CH2)3-NH- CH2CH2CH3	L
224	CH3	-(CH2)2-0-(CH2)3-NH- CH2CH2CH3	D
225	ch₃	-(CH2)2-0-(CH2)3-NH- C(CH₃)3	L
226	CH3	-(CH2)2-0-(CH2)3-NH- C(CH₃) 3	D
227	CH3	-(CH2)2-S-(CH2)2-NH-CH3	L
228	CH3	-(CH2)2-S(CH2)2-NH-CH3	D
229	CH3	-(CH2)2-S-(CH2)2“NH-CH2CH₃	L
230	CH3	-(CH2)2-S-(CH2)2-NH-CH2CH₃	D
231	CH3	- (CH2) 2-S- (CH2) 2-NH- CH(CH3)2	L
232	CH3	-(CH2)2-S-(CH2)2-NH- CH(CH3)2	D
233	CH3	-(CH2)2-S-(CH2)2-NHCH2CH2-CH3	L
234	CH3	- (CH2)2-S-(CH2)2-NHCH2CH2-CH3	D
235	CH3	-(CH2)2-S-(CH2)2-NHC(CH3)₃	L
236	ch₃	-(CH2)2-S-(CH2)2-NH-	D

C(CH3)3

- 183 -

237	CH3	- (CH2>2-0-(CH2)2-NH-CH3	L
238	CH3	-(CH2)2-0-(CH2)2-NH-CH3	D
239	CH3	- (CH2)2-0-(CH2)2-NH-CH2CH3	L
240	CH3	-(CH2)2-0-(CH2)2-NH-CH2CH3	D
241	ch₃	- (CH₂)2-0-(CH2)2-NHCH(CH3)2	L
242	CH3	- (CH2)2O-(CH2)2-NHCH(CH3)2	D
243	CH3	- (CH2)2-0-(CH2)2-NHCH2CH2CH3	L
244	ch₃	-(CH2)2-0-(CH2)2-NHCH2CH2CH3	D
245	CH3	-(CH2)2-O-(CH2)2-NH- C(CH₃)3	L
246	CH3	-(CH2)2-0-(CH2)2-NH- C(CH₃)3	D
247	CH3	-(CH2)2-S-(CH2)4-NH-CH3	L
248	CH3	-(CH2)2-S-(CH2)4-NH-CH3	D
249	CH3	-(CH2)2-S-(CH2J4-NH-CH2CH₃	L
250	CH3	-(CH2)2-S-(CH2)4-NH-CH2CH₃	D
251	CH3	-(CH2)2-S-(CH2)4-NHCH(CH3)2	L
252	CH3	-(CH2)2-S-(CH2)4-NHCH(CH3)2	D
251	CH3	-(CH2)2-S-(CH2)4-NH- CH2CH2-CH3	L
254	CH3	-(CH2)2-S-(CH2)4-NHCH2CH2-CH3	D
255	ch₃	-(CH2)2-S-(CH2)4-NH-	L

C(CH3)3

- 184 -

256	CH3	- (CH2)2-S-(CH2)4-NH- C(CH3)3	D
257	CH3	-(CH2)3-NH-CH3	L
258	CH3	-(CH2)3-NH-CH3	D
259	CH3	- (CH2)3-NH-CH2CH3	L
260	CH3	- (CH2)3-NH-CH2CH3	D
261	CH3	-(CH2)3-NH-CH(CH3)2	L
262	CH3	- (CH2)3-NH-CH(CH3)2	D
263	CH3	- (CH2)3-NH-CH2CH2CH3	L
264	CH3	- (CH2)3-NH-CH2CH2CH3	D
265	ch₃	- (CH2)3-NH-C(CH3)3	L
266	CH3	- (CH₂)3-NH-C(CH3)3	D
267	CH3	- (CH2)4-NH-CH3	L
268	CH3	-(CH2)4-NH-CH3	D
269	CH3	-(CH2)4-NH-CH2CH3	L
270	CH3	- (CH2)4-NH-CH2CH3	D
271	CH3	-(CH2)4-NH-CH(CH3)2	L
272	CH3	- (CH2)4-NH-CH(CH3)2	D
273	CH3	- (CH2)4-NH-CH2CH2CH3	L
274	CH3	-(CH2)4-NH-CH2CH2CH3	D
275	CH3	-(CH2)4-NH-C(CH₃)3	L
276	CH3	-(CH2)4-NH-C(CH₃)3	D
277	CH3	-(CH2)5-NH-CH3	L
278	CH3	-(CH2)5-NH-CH3	D
279	CH3	-(CH2)5-NH-CH2CH3	L
280	CH3	- (CH2)5-NH-CH2CH3	D

• · ·

- 185 -

281	CH3	-(CH2)5-NH-CH(CH3)2	L
282	CH3	-(CH2)5-NH-CH(CH3)2	D
283	CH3	- (CH2)5-NH-CH2CH2CH3	L
284	CH3	- (CH2)5-NH-CH2CH2CH3	D
285	CH3	- (CH2)5-NH-C(CH₃)3	L
286	CH3	-(CH2)5-NH-C(CH₃)3	D
287	CH3	- (CH2)6-NH-CH3	L
288	CH3	- (CH2)6-NH-CH3	D
289	CH3	- (CH2)6-NH-CH2CH3	L
290	CH3	- (CH2)6-NH-CH2CH3	D
291	CH3	-(CH2)6-NH-CH(CH3)2	L
292	CH3	-(CH2)6“NH-CH(CH3)2	D
293	CH3	- (CH2)6-NH-CH2CH2CH3	L
294	CH3	- (CH2)6-NH-CH2CH2CH3	D
295	CH3	-(CH2)6-NH-C(CH₃)3	L
296	CH3	- (CH2)6-NH-C(CH₃)3	D

• · « « · · ··· ··· · ··· • « · · • ·· ·· · · ·

- 186 Előnyösek továbbá azok a 10. táblázat szerinti vegyületek, ahol D-Val helyett a következő csoportok egyike áll: D-2-amino-vajsav, D-Leu, D-Ala, Gly, D-Pro, D-Ser, D-Lys, béta-Ala, Pro, Phe, NMeGly, D-NIe, D-Phg, D-lle, D-Phe, D-Tyr, Alá.

Előnyösek továbbá azok a 10. táblázat szerinti vegyületek, ahol Asp helyett a következő csoportok egyike áll: alfa-MeAsp, béta-MeAsp, NMeAsp, D-Asp,

Asp-(metil-karbonil-oxi-metil-észter),

Asp-(etil-karbon il-oxi-metil-észter),

Asp-(t-butil-karbonil-oxi-metil-észter), Asp-(ciklohexil-karbonil-oxi-metil-észter), Asp-(1 -(m éti I-ka rbonil-oxi)-etil-észter), Asp-(1 -(etil-karbon il-oxi)-etil-észter),

Asp-(1 -(t-butil-karbonil-oxi)-etil-észter),

Asp-(1 -(ciklohexil-karbon il-oxi)-etil-észter),

As p-(i-p rop il-oxi-ka rbonil-oxi-m etil-észter),

As p-(ci ki ohexil-kar bon il-oxi-m etil-észter), Asp-(t-butil-oxi-karbonil-oxi-metil-észter),

Asp-(1 -(i-propil-oxi-karbon il-oxi)-etil-észter),

Asp-(1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észter),

Asp-(1 -(t-butil-oxi-ka rbonil-oxi)-etil-észter),

Asp-(dimetil-amino-etil-észter), Asp-(dietil-amino-etil-észter), Asp-((1,3-dioxa-5-metil-ciklopentén-2-on-4-il)-metilészter),

Asp-((5-(t-butil)-1,3-dioxa-ciklopentén-2-on-4-il)-metil-észter),

Asp-((1,3-dioxa-5-fenil-ciklopentén-2-on-4-il)-metil-észter) vagy • ··

Asp-(1 -(2-(2-metoxi-propil)-karbonil-oxi)-etil-észter).

11. táblázat (XII) általános képletü vegyületek (a képletben J jelentése D-Abu)

Példászám

301 -CH2-O-C(=0)-CH3

302 -CH2-O-C(=0)-CH2CH3

303 -CH2-O-C(=0)-CH(CH3)2

304 -CH2-O-C(=0)-(CH2)2-CH3

305 -CH2-O-C(=0)-(CH2)3-CH3

306 -CH2-O-C(=0)-CH2~CH(CH3)2

307 -CH2-O-C(=0)-CH (CH3)-CH2-CH3

308 -CH2-O-C(=0)-C(CH3)3

309 -CH2-O-C (=0) -ciklopropil

310 -CH2-O-C (=0) -ciklobutil

311 -CH2-O-C (=0) -ciklopentil

312 -CH2-O-C (=0) -ciklohexil

313 -CH2-0-C (=0) -fenil

314 -CH2-O-C (=0)-4-metilrfenil

315 -CH2-O-C(=O)-4-_etil-fenÍl

FAB-MS/M+H/

633.2

675.3

-188-CH2-O-C (—0) -4-izopropil-fenil

-CH2-O-C (·Ο) -4-propil-fenil

-CH2-O-C (=0) -4-^-butil-f enil

-CH2~O-C (^BO) -4-metoxi-fenil

-CH2-O-C (“0) -4-etoxi-fenil —CH₂~0—C (=C) -4-i_ZOp_rQpii-oxi-fenil

-CH2-0-C (-0) -4-propil-oxirfenil

-CH2-0-C (=0) -4-t,'t>utoxi-fenil

-CH2-0-C (-0) -4-bifenil

-CH(CH3)-O-C(»O)-CH3

-CH(CH3)-O-C(=0)-CH2CH3

-CH(CH3)-O-C (-0)-CH(CH3)2

-CH(CH3)-O-C (=0)-(CH2)2-CH3

-CH(CH3)-O-C(-0)-(CH2)3“C^h3

-CH(CH3)-O-C(=0)-CH2-CH(CH3)2

-CH(CH3)-O-C (=0)-CH(CH3)-CH2-CH3

-CH(CH3)-O-C(=0)-C(CH3)3

-CH (CH3) -O-C (=0) -ciklopropil

-CH (CH3) -O-C <-0) -ciklobutil

-CH (CH3) -O-C (=0) -ciklopentil

-CH (CH3) -O-C (=0) -ciklohexil

-CH (CH3) -O-C (-0) -fenil

-CH (CH3) -O-C (=0) -4-metil-fenil

-CH (CH3) -O-C (=0) -4- etil-fenil

-CH (CH3) -O-C (=0) -4- izopropil-fenil

-CH (CH3) -O-C (-0) -4-propil-fenil

- 189 -CH (CH3) -O-C (=0) -4-r-butil-fenil

-CH (CH3) -O-C (-0) -4-metoxi-fenil

-CH (CH3) -O-C (-0) -4“etoxi-fenil

-CH (CH3) -O-C (=0) ~4-£_ZOp_rOpi^__ox£_f_enil

-CH (CH3) -O-C.(-O) -4-propil-oxi-fenil

-CH (CH3) -O-C (»0) -4-t.-butoxi-fenil

-CH (CH3) -O-C (-0) -4-bif_enil

-CH2-O-C (-0)-O-CH3

-CH2-0-C(=0)-O-CH2CH3

-CH2-0-C(=0)-O-CH(CH3)2

-CH2-O-C(=0)-0-(CH2)2^ch3

-CH2-O-C(=0)-0-(CH2)3-CH3

-CH2-0-C(-0)-0-CH2-CH(CH3) 2

-CH2-0-C(=0)-O-CH(CH3)-CH2-CH3

-CH2-C-C(=0)-O-C(CH3)3

-CH2~0“C (=0) -Ο-Ciklopropil

-CH2^-0“C (=0) -0- ciklobutil

-CH2~0~C (=0) -0- ciklopentil

-CH2“0-C (—0) -0- ciklohexil

-CH2-0-C(=0)-0-f_enii

-CH2“0“C (=0) -0-4-metil-fenil

-CH2”0~C (=0) -0-4-etil-fenil

-CH₂~O-C (=0) ~0-4-i_ZOp_rOpii_f_enii

-CH2“C~C (-0) -0-4- p_ropil-fenil

-CH2“0-C (-0) -0-4-t-butil-fenil

667.3 itt

- 190 -CH2O-C (-0) ~O^-4^_metoxi-fenil

-CH2-0-C (-0) -Ο-4-etoxi-fenil

-CH2-O-C (-0) -Ο-4-izopropil-oxi-fenil

-CH2“O“C (=0) -Ο-4-propii-oxi-fenil

-CH2-O-C (=0) -O-4“t.butoxi-fenil -CH2-O-C (=0) -Ο-4-bifeniI

-CH (CH3) -O-C (-0) -O-CH3

-CH(CH3)-O-C(=0)-O-CH2CH3

-CH(CH3)-O-C(=0)-0-CH(CH3) 2

-CH (CH3) -O-C (=0) -0- (CH2) 2-CH3

-CH (CH3) -O-C (=0) -0- (CH2) 3-CH3

-CH (CH3) -O-C (=0) -O-CH2-CH (CH3) 2

-CH (CH3) -O-C (-0) -O-CH (CH3) -CH2-CH3

-CH(CH3)-O-C(=0)-O-C(CH3) 3

-CH (CH3) -O-C (=0) -O-ciklopentil

-CH(CH3) -O-C (=0) -0- ciklobutil

-CH(CH3)-O-C (=0) -O-ciklopentil

-CH (CH3) -O-C (=0) -O-ciklohexil

-CH (CH3) -O-C (=0) -O-feníl

-CH (CH3) -O-C (=0) -0-4- metil-fenil

-CH (CH3) -O-C (=0) -0-4- etil-fenil

-CH (CH3) -O-C (=0) -0-4- izopropil-fenil

-CH (CH3) -0—C (=0) -0-4- propil-fenil

-CH (CH3) -O-C (=0) -0-4-£,-b_util-fenil

- 191 -CH (CH3)-O-C (-0) -0-4- metoxi-fenil

-CH (CH3) -O-C (-0) -Ο-4-etoxi-fenil

-CH (CH3) -O-C (”>0) -0-4-£_ZOp_ropH-oxi-fenil

-CH (CH3) -O-C (-0) -0-4-p_ropii__oxi-fenil

-CH (CH3) -O-C (-0) -O-4-L- butoxi-fenil

-CH (CH3)-O-C (=0) -0-4-bifenii

CH₂-N(CH₃)2

CH₂-N(CH2-CH3) 2

CH₂CH₂-N(CH3)2

CH2-CH2-N(CH2CH3) 2

CH2-CH₂-N

CH2-CH₂- o

-CH (CH3) 0C (=0) C (CH3) 2OCH3 o

o

CH₂C(=O)OCH3

CH₂C(-O)O-tBu

- 192 Előnyösek azok a 10. táblázat szerinti vegyületek, ahol DAbu helyett a következő csoportok egyike áll: D-Val, D-Leu, DAla, Gly, D-Pro, D-norvalin, D-Ser, D-Lys, béta-Ala, Pro, Phe, NMeGly, D-NIe, D-Phg, D-lle, D-Phe, D-Tyr és Alá.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1 -5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C( = O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1-(2v+1), • · · · • · ··

- 230 b) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C( = O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1-(2v + 1),

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO_2i -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1-(2v + 1),

R³⁸ jelentése

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicso- 229 porttal, -NO2, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)₂, •CO₂R’³, -C(=O)N(R¹³)₂ és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1-(2v + 1),

c) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletü csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1 -(2 v +1),

R³⁹ jelentése

a) hidrogénatom,

- 226 -

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletü csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1 -(2v + 1),

b) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1 -5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletü csoporttal szubsztituálva lehet, ahol * ·

- 225 v értéke 1 -3 és w értéke 1 -(2v + 1),

R³⁸ jelentése

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -N0₂, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletü csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1 -(2v+1),

c) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)₂,

-CO₂R¹³, -C(=O)N(R¹³)₂ és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1-(2v + 1),

- 218 ·««· · · · · * · · · • · · · « · ··· ··· · ··· • « · · ··« ·* · ··

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO2, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)₂,

-CO₂R¹³, -C(=O)N(R¹³)₂ és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1 -(2v + 1),

c) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -N0₂, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1-3 és

- 217 ···· ·· ···· ·· • · · · · · ··· ··· · ·«· • · · * • ·· ·· · · · w értéke 1-(2v + 1),

R³⁹ jelentése

a) hidrogénatom,

b) 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos ciklo- alkilcsoport, amelyek 1-2 azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehet

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -N0₂, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)₂₁

-CO₂R¹³, -C(=O)N(R¹³)₂ és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1 -(2v+1),

b) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicso9 · · _R3S • · · · · · ··· · · 9 · · ·· ··· * · · *·

- 216 porttal, -NO₂, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1 -(2v + 1), jelentése

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -N0₂, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C( = O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletü csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1 -(2v + 1),

c) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1-5 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcso port, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport (amely -NR¹³R¹⁴, -CF₃, -NO₂, -SO₂R¹³ vagy -S(=O)R^13a képletű csoporttal szubsztituálva van), arilcsoport, amely 0-2 R¹² csoporttal szubsztituálva van, vagy

1-8 szénatomos alkilcsoport, amely 0-2 R¹¹ csoporttal van szubsztituálva, »· te·*· ·*>

- 207 -

1) R³² jelentése -C(=O)- csoporttól eltérő, vagy

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1 -(2v+1),

R⁴⁰ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, azzal a megszorítással, hogy a következő megkötések közül leg-alább az egyik teljesül:

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1 -5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)₂,

- 205 -CO₂R¹³, -C(=O)N(R¹³)₂ és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1-(2v+1),

c) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(1-5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénato mos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_VF_W képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1-(2v+1),

R³⁹ jelentése

a) hidrogénatom,

b) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

R³⁸ jelentése

i) 1-4 szénatomos alkilcsoport,

- 204 - ii) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, iii) 1-5 szénatomos alkoxicsoport, iv) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -N0₂, -S(1 -5 szénatomos alkil), -SO(1-5 szénatomos alkil), -SO₂(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -C(=O)N(R¹³)2 és/vagy C_vFw képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1 -(2v + 1),

c) arilcsoport, amely 0-2 halogénatommal, fenilcsoporttal,

1- 8 szénatomos alkilcsoport, amely 0-2 R¹¹ csoporttal szubsztituálva van,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, R¹⁰ és R^10a jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, benzilcsoport, fenetilcsoport, fenoxiesoport, benzil-oxi-csoport, halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos

- 197 cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 7-10 szénatomos aril-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -CO₂R¹³, -C(=O)NHOR^13a, -C(=O)N(R¹³)2, -C(=O)NHN(R¹³)2, =NOR¹³ vagy -B(R³⁴)(R³⁵) képletü csoport, 3-6 szénatomos cikloalkoxicsoport, -OC(=O)R¹³, -C(=O)R¹³, -OC(=O)OR^13a, -OR¹³, -(1-4 szénatomos alkil)-OR¹³, -N(R¹³)2, -OC(=O)N(R¹³)2, -NR¹³C(=O)R¹³, -NR¹³C(=O)OR^13a, -NR¹³C( = O)N(R¹³)₂,

-NR¹³SO2N(R¹³)2i -NR¹³SO2R^13a, -SO3H, -SO₂R^13a, -S(=O)R^13a, -SR¹³ vagy -SO2N(R¹³)2 képletü csoport, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, metilén-dioxi-csoport, etilén-dioxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, -OCH₂CO₂H képletü csoport, 2-(1 -morfolino)-etoxi-csoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport (az alkilcsoport -N(R¹³)₂, -CF₃, -NO₂ vagy -S(=O)R^13a képletü csoporttal szubsztituálva van),

1-5 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport (az alkilcsoport 1-5 szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituens lehet -NR¹³R¹⁴, -CF3, -NO2, -SO2R^13a vagy -S(=O)R^13a képletű csoport), arilcsoport, amely 0-2 R¹² csoporttal szubsztituálva van, 5-10-tagú heterociklikus gyűrúrendszer, amely 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz, és amely 0-2 R¹² csoporttal szubsztituálva van, R¹² jelentése fenilcsoport, benzilcsoport, fenetilcsoport, fenoxicsoport, benzil-oxi-csoport, halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 7-10 szénatomos ariI-aIkiI-csoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, -CO2R¹³,

-C(=O)NHOR^13a, -C(=O)NHN(R¹³)₂, =NOR¹³ vagy -B(R³⁴)(R³⁵) általános képletű csoport, 3-6 szénatomos cikloalkoxicsoport, -OC(=O)R¹³, -C(=O)R¹³,

-OC(=O)OR^13a, -OR¹³, -(1-4 szénatomos alkil)-OR¹³, -N(R¹³)2, -OC(=O)N(R¹³)2, -NR¹³C(=O)R¹³,

-NR¹³C( = O)OR^13a, -NR¹³C(=O)N(R¹³)2, -NR¹³SO2N(R¹³)2, -NR¹³SO2R^13a, -SO₃H, -SO₂R^13a, -S(=O)R^13a, -SR¹³ vagy

-SO₂N(R¹³)2 általános képletű csoport, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, metilén-dioxi-csoport, etilén-dioxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénato- 196 mos halogén-alkoxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, -OCH2CO2H képletü csoport, 2-(1-morfolino)-etoxi-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport (az alkilcsoport -N(R¹³)2, -CF₃, -NO₂ vagy -S(=O)R¹³’ képletü csoporttal szubsztituálva van),

R¹³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-12 szénatomos alkil-cikloalkil-csoport, arilcsoport, -(1-10 szénatomos aIkil)-arilesöpört vagy 3-10 szénatomos alkoxi-alkil-csoport,

R^13a jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-12 szénatomos alkil-cikloalkil-csoport, arilcsoport, -(1-10 szénatomos alkil)-arilcsoport vagy 3-10 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, azonos nitrogénatomhoz kapcsolódó két R¹³ csoport együtt -(CH₂)₂.₅- vagy -(CH₂)O(CH₂)- képletü csoportot képez,

R²¹ és R²³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1- 8 szénatomos alkilcsoport, amely 0-2 R¹¹ csoporttal van szubsztituálva,

1. (I) általános képletü vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói vagy prodrugjai, a képletben

R³¹ jelentése 6-14 szénatomos telített, részben telítetlen vagy aromás karbociklikus gyürúrendszer, amely 0-4 R¹⁰ vagy R^10a csoporttal van szubsztituálva,

R³² jelentése -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)₂-, -S(=O)- vagy -P(=Z)(ZR¹³)- képletü csoport,

R¹ és R²² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

2-8 szénatomos alkenilcsoport, amely 0-2 R¹¹ csoporttal van szubsztituálva,

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sói vagy prodrugjai, amelyek képletében R³¹ a (C(R²³)R²²)n- és (C(R²¹)R¹)n· részhez kapcsolódik a karbociklikus gyűrű két különböző atomjánál.

- 206 -

2) p' értéke O-tól eltérő, vagy

2- 8 szénatomos alkenilcsoport, amely 0-2 R¹¹ csoporttal szubsztituálva van, * · · • · ·

- 198 -

2-(1 -morfolino)-etoxi-csoport,

-(3-7 szénatomos aIkil)-NH-(1 -6 szénatomos alkil) képletű csoport, (ae) képletű csoport, -(CH₂)_m-O-(1-4 szénatomos alkil)-NH-(1 -6 szénatomos alkil) képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2, valamint -(CH₂)_m-S-(1-4 szénatomos aIkiI)-ΝH-(1 -6 szénatomos alkil) képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2,

X jelentése -NH₂ vagy -NH-C(=NH)(NH₂) képletű csoport, vagy

R⁶ és R⁷ együtt (c) képletű csoportot képez, ahol n értéke 0 vagy 1,

X jelentése -NH₂ vagy -NHC-(=NH)(NH₂) képletű csoport,

L jelentése -Y(CH₂)_VC(=O)- képletű csoport, ahol

Y jelentése -NH- képletű csoport, oxigénatom vagy kénatom, v értéke 1 vagy 2,

R¹⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R⁸ jelentése -CO₂R^13b képletű csoport,

R^13b jelentése

a) 2-8 szénatomos alkenilcsoport,

b) 2-8 szénatomos alkinilcsoport,

c) szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet < * • · · • 99

- 223 -

i) arilcsoport, amely adott esetben 1-2 halogénatommal, fenilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(O)₀-2-(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -CON(R¹³)2, és/vagy -C_VF_W képletü csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1-(2v+1), ii) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, iii) (j) képletü csoport,

e) arilcsoport, amely 1-2 halogénatommal, fenilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicso porttal, -NO₂, -S(O)₀-₂-(1 -5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -CON(R¹³)2, és/vagy -C_VF_W képletü csoporttal szubsztituálva van, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1-(2v + 1),

f) 2-8 szénatomos alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, amelyek 1-2 azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport, benzil-oxi-csoport, halogénatom, -NO₂, -CN, -CO₂R¹³, -CON(R¹³)2, vagy -N(R³⁶)COR³⁶ képletü csoport, morfolinocsoport, 2-(1 -morfoli no)-etoxicso port, -N(R¹³)2, -N⁺(R¹³)₃ , -OCOCH₃, -CF₃ vagy -S(0)o-₂-R^13a képletü csoport,

g) -CH(R³⁶)OR³⁸ képletü csoport,

h) -CH(R³⁶)OC(=O)R³⁷ képletü csoport,

i) -CH(R³⁶)OC(=O)OR³⁸ képletü csoport,

- 224 ···« ·· ··♦·· ·· • 4 4 · 4* ··· ··· 44·· • « · · ··· 4· «*4

j) -CH(R³⁶)OC(=O)N(R³⁷)₂ képletü csoport,

k) -CH(R³⁶)CO₂R³⁷ képletü csoport,

l) (k) képletü csoport vagy

m) (m) képletü csoport,

R³⁷ jelentése

a) hidrogénatom,

3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sói vagy prodrugjai, a képletben n értéke 0 és n' értéke 0, n értéke 0 és n' értéke 1, n értéke 0 és n' értéke 2, n értéke 1 és n' értéke 0, n értéke 1 és n' értéke 1, n értéke 1 és n' értéke 2, n értéke 2 és n' értéke 0, n értéke 2 és n' értéke 1 vagy n értéke 2 és n' értéke 2.

3) q' értéke O-tól eltérő, vagy

3- 10 szénatomos cikloalkilcsoport, amely 0-2 R¹¹ csoport tál szubsztituálva van, arilcsoport, amely 0-2 R¹² csoporttal szubsztituálva van, 5-10-tagú heterociklikus gyúrürendszer, amely egy-négy heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigén atomot tartalmaz, és amely 0-2 R¹² csoporttal szubsztituálva van, oxigénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -CF₃, -CN, -CO₂R¹³, -C(=O)R¹³, -C(=O)N(R¹³)2, -CHO, -CH2OR¹³, -OC(=O)R¹³, -OC(=O)OR^13a, -OR¹³, -OC( = O)N(R¹³)2, -NR¹³C( = O)R¹³, -NR¹⁴C(=O)OR^13a, -NR¹³C( = O)N(R¹³)2, -NR¹⁴SO2N(R¹³)2, -NR¹⁴SO2R^13a, -SO3H, -SO2R^13a, -SR¹³, -S(=O)R^13a, -SO2N(R¹³)2i -N(R¹³)2i -NHC( = NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, = NOR¹³, -NO2, -C(=O)NHOR¹³, -C(=O)NHNR¹³R^13a, = NOR¹³, -B(R³⁴)(R³⁵) vagy -OCH2CO₂H, képletü csoport, 2-(1-morfolino)-etoxi-csoport, -SC(=NH)NHR¹³, -N₃, -Sí(CH₃)₃, -(1-5 szénatomos alkil)-NHR¹⁶, -(0-6 szénatomos alkil)-X vagy (a) általános képletü csoport, ahol q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, valamint (b) általános képletü csoport, vagy -(CH₂)_mS(O)p (CH₂)₂X általános képletü csoport, ahol m értéke 1 vagy 2, és p' értéke 0-2, vagy

R³ és R⁴ együtt (c) általános képletü csoportot képeznek, ahol n értéke 0 vagy 1, ···· ·· ♦··· ·· • · · · ♦ · ··· ··· · ··· • 9 * ·

- 199 X jelentése (d) általános képletü csoport, vagy

R³ és R⁵ együtt -(CH2)_t- vagy -(CH₂)S(O)_PC(CH₃)₂- képletü csoportot képez, ahol t értéke 2-4 és p' értéke 0-2, vagy

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ jelentése -(1-7 szénatomos alkil)-X képletü csoport, (e) képletü csoport, ahol q értéke egymástól függetlenül 0-2, és a szubsztituens a fenil gyűrű 3- vagy 4-helyzetében található, valamint (f) általános képletü csoport, ahol q értéke egymástól függetlenül 0-2, és a szubsztituens a ciklohexilcsoport 3- vagy 4-helyzetében található, valamint (g) általános képletü csoport, továbbá

-(CH₂)_mO-(1-4 szénatomos alkil)-X általános képletü csoport, ahol m értéke 1 vagy 2, valamint -(CH₂)_mS(O)p -(1-4 szénatomos alkil)-X általános képletü csoport, ahol • · ·

- 200 m értéke 1 vagy 2 és p' értéke 0-2,

X jelentése (d) általános képletü csoport, -N(R¹³)R¹³, -C(=NH)(NH2), -SC(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)(NHCN), -NH-C(=NCN)(NH2) vagy -NH-C(=N-OR¹³)(NH2) képletü csoport, vagy

R⁶ és R⁷ együtt (h) általános képletü csoportot képeznek, ahol q értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2, n értéke 0 vagy 1 és

X jelentése -NH₂ vagy (d) általános képletü csoport,

L jelentése -Y(CH₂)_vC(=O)- képletü csoport, ahol

M jelentése (i) általános képletü D izomer vagy L izomer aminosav, ahol q' értéke 0-2,

R¹⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R⁸ -CO2R¹³, -SO3R¹³, -SO2NHR¹⁴, -B(R³⁴)(R³⁵), -NHSO2CF_3i

-CONHNHSO₂CF_3i -PO(OR¹³)2, -PO(OR¹³)R¹³ vagy -SO2NH-heteroaril képletü csoport (a heteroarilcsoport 5-10 tagú és 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz), valamint -SO₂NHCOR¹³, -CONHSO2R^13a, -CH2CONHSO₂R^13a, -NHSO2NHCOR^13a, -NHCONHSO2R^13a, -SO2NHCONHR¹³vagy -CO2R^13b képletü csoport,

R³⁴ és R³⁵ jelentése egymástól függetlenül -OH, -F, -N(R¹³)₂képletü csoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, vagy

- 201 ···· ·· ···· ·· • · · · · · • · · ··· · ··· • · « · ··· ·· · ··

R³⁴ és R³⁵ együtt 2-20 szénatomos ciklikus bórésztert képez, amely adott esetben 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmazhat, vagy 2-20 szénatomos kétértékű ciklikus bóramidot képez, amely a dott esetben 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmazhat, vagy 2-20 szénatomos ciklikus bóramidésztert képez, amely adott esetben 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz,

R^13b jelentése

a) 1-8 szénatomos alkilcsoport,

b) 2-8 szénatomos alkenilcsoport,

c) 2-8 szénatomos alkinilcsoport,

d) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,

i) arilcsoport, amely adott esetben 1-2 halogénatommal, fenilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(O)₀.₂-(1 -5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -CON(R¹³)21 és/vagy -C_VF_W képletü csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1-(2v+1), ii) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, iii) (j) általános képletü csoport,

f) arilcsoport, amely adott esetben 1-2 halogénatommal, fenilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(O)₀.₂-(1 -5 szénatomos

- 202 alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -CON(R¹³)2, és/vagy -C_VF_Wképletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1-(2v+1),

g) 2-8 szénatomos alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, amelyek 1-2 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, fenoxicsoporttal, benzil-oxi-csoporttal, halogénatommal, -NO₂, -CN, -CO₂R¹³, -CON(R¹³)2, -N(R³⁶)COR³⁶ képletű csoporttal, morfolinocsoporttal, 2-(1-morfolino)-etoxi-cso-porttal, -N(R¹³)2, -N⁺(R¹³)₃ , -OCOCH₃, -CF₃, és/vagy -S(O)₀.₂-R^13a képletű csoporttal szubsztituálva vannak,

h) -CH(R³⁶)OR³⁸ képletű csoport,

i) -CH(R³⁶)OC(=O)R³⁷ képletű csoport,

j) -CH(R³⁶)OC(=0)OR³⁸ képletű csoport,

k) -CH(R³⁶)OC(=O)N(R³⁷)₂ képletű csoport,

l) -CH(R³⁶)N(R³⁶)C(=O)R³⁶ képletű csoport,

m) -CH(R³⁶)CO₂R³⁷ képletű csoport,

n) -CH(R³⁶)CON(R¹³)₂ képletű csoport,

o) -CH(R³⁶)N(R¹³)₂ képletű csoport,

q) (k) általános képletű csoport,

r) (I) általános képletű csoport,

s) (m) általános képletű csoport,

t) (n) képletű csoport, valamint

u) (o) képletű csoport,

R³⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport, • ·· · « * «*· ··

- 203 R³⁷ jelentése

a) hidrogénatom,

3- 10 szénatomos cikloalkilcsoport, amely 0-2 R¹¹ csoporttal van szubsztituálva, arilcsoport, amely 0-2 R¹² csoporttal van szubsztituálva, 5-10-tagú heterociklikus gyűrűrendszer, amely egy-négy heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz, és amely 0-2 R¹² csoporttal van szubsztituálva, oxigénatom, fluor-, klór-, bróm-vagy jódatom, -CF₃, -CN, -CO₂R¹³, -C(=O)R¹³, -C(=O)N(R¹³)2, -CHO, -CH2OR¹³, -OC(=O)R¹³, -OC(=O)OR^13a, -OR¹³, -OC(=O)N(R¹³)2,

- 194 νν·ι ·· /··· »· • « · · · · ··· ··· * ··· • · · · ··· ·♦ · ··

-NR¹³C(=O)R¹³, -NR¹⁴C(=O)OR^13a, -NR¹³C(=O)N(R¹³)2, -NR¹⁴SO2N(R¹³)2, -NR¹⁴SO2R^13a, -SO3H, -SO2R^13a, -SR¹³, -S(=0)^R13a, -SO2N(R¹³)2, -N(R¹³)2, -NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, = NOR¹³, -N02, -C(=O)NHOR¹³, -C(=O)NHNR¹³R^13a, vagy -OCH2CO₂H képletű csoport vagy 2-(1 -morfolino)-etoxi-csoport, vagy

R²² és R²³ együtt 3-7-tagú karbociklikus gyűrűt képez, amely 0-2 R¹² csoporttal szubsztituálva van, vagy n=2 esetben R²² vagy R²³ a szomszédos szénatomon található R²²-vel vagy R²³-mal együtt közvetlen kötést képez, és így a szénatomok között kettős kötés vagy hármas kötés alakul ki, vagy

R¹¹ jelentése oxigénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -CF₃, -CN, -CO₂R¹³, -C(=O)R¹³, -C(=O)N(R¹³)2i -CHO, -CH2OR¹³, -OC(=O)R¹³, -OC(=O)OR^13a, -OR¹³, -OC(=O)N(R¹³)2, -NR¹³C(=O)R¹³, -NR¹⁴C(=O)OR^13a, -NR¹³C( = O)N(R¹³)2, -NR¹⁴SO2N(R¹³)2, -NR¹⁴SO2R^13a, -SO3H, -SO2R^13a, -SR¹³, -S(=O)R^13a, -SO2N(R¹³)2, -N(R¹³)2, -NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, =NOR¹³, -NO₂, -C(=O)NHOR¹³,

- 195 C(=O)NHNR¹³R¹³‘, -OCH₂CO₂H, képletű csoport vagy

4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sói vagy prodrugjai, a képletben R⁶ jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy propilcsoport.

4) q értéke 0-1 -töl eltérő, vagy (5) X jelentése -NH-C(=NH)NHCN, -NH-C(=NCN)(NH₂) vagy -NH-C(=NOR¹³)NH₂ képletű csoport, vagy

5-10-tagú heterociklikus gyűrűrendszer, amely 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz, és amely 0-2 R¹² csoporttal szubsztituálva van,

R¹² jelentése fenilcsoport, benzilcsoport, fenetilcsoport, fenoxicsoport, benzil-oxi-csoport, halogénatom, hidroxilcso• · · ·

- 209 port, nitrocsoport, cianocsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 7-10 szénatomos aril-aIkil-csoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, -CO₂R¹³, -C(=O)NH0R¹³’, -C(=O)NHN(R¹³)₂, =NOR¹³ vagy -B(R³⁴)(R³⁵) képletü csoport, 3-6 szénatomos cikloalkoxicsoport, -OC(=O)R¹³, -C(=O)R¹³, -OC(=O)OR^13a, -OR¹³, -(1-4 szénatomos alkil)-OR¹³, -N(R¹³)2, -OC(=O)N(R¹³)2, -NR¹³C(=O)R¹³, -NR¹³C(=O)OR^13a, -NR¹³C(=O)N(R¹³)2, -NR¹³SO2N(R¹³)2, -NR¹³SO2R^13a, -SO₃H, -SO₂R^13a, -S(=O)R^13a, -SR¹³ vagy -SO2N(R¹³)2 képletü csoport, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, metilén-dioxi-csoport, etilén-dioxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-kar- bonil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, -OCH₂CO₂H képletü csoport, 2-(1-morfolino)-etoxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil csoport (az alkilcsoport -N(R¹³)₂, -CF_3i -NO₂ vagy -S(=O)R^13a képletü csoporttal szubsztituálva van),

R^13a jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-12 szénatomos alkil-cikloalkil-csoport, arilcsoport, -(1-10 szénatomos alkil)-arilcsoport vagy 3-10 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, vagy • · ·

- 210 azonos nitrogénatomhoz kapcsolódó két R¹³ csoport együtt -(CH₂)₂.₅- vagy -(CH₂)O(CH₂)- képletű csoportot képez,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, R¹⁰ és R^10a jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, benzilcsoport, fenetilcsoport, fenoxicsoport, benzil-oxi-csoport, halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 7-10 szénatomos aril-alkil-csoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, -CO2R¹³, -C(=O)NHOR^13a, -C(=O)NHN(R¹³)2, = NOR¹³ vagy -B(R³⁴)(R³⁵) képletű csoport, 3-6 szénatomos cikloalkoxi- csoport, -OC(=O)R¹³, -C(=O)R¹³, -OC(=O)OR^13a, -OR¹³, -(1-4 szénato- mos alkil)-OR¹³, -N(R¹³)2, -OC(=O)N(R¹³)2i -NR¹³C(=O)R¹³, -NR¹³C(=O)OR^13a, -NR¹³C(=O)N(R¹³)2, -NR¹³SO2N(R¹³)2, -NR¹³SO2R^13a, -SO₃H, -SO₂R^13a, -S(=O)R^13a, -SR¹³ vagy -SO2N(R¹³)2 képletű csoport, 2-6 szénatomos aIkoxi-alkil-csoport, metilén-dioxi-csoport, etilén-dioxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, -OCH₂CO₂H képletű csoport, 2-(1 -morfo-lino)-etoxi-csoport vagy 1-4 szénatomos

-211alkilcsoport (az alkil csoport -N(R¹³)₂, -CF₃, -NO₂ vagy -S(=O)R¹³* képletű csoporttal szubsztituálva van),

R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilmetil-csoport, 1-6 szénatomos cikloalkil-etil-csoport, fenilcsoport, fenil-metil-csoport, -CH₂OH, -CH₂SH, -CH₂OCH₃, -CH₂SCH₃, -CH₂CH₂SCH₃, -(CH₂)_SNH₂,

-(CH₂)_SNHC(=NH)(NH₂) vagy -(CH₂)_SNHR¹⁶ képletű csoport, ahol s értéke 3-5, vagy

R³ és R⁵ együtt -(CH₂)_t- (t=2-4) vagy -(CH₂)SC(CH₃)₂- képletű csoportot képez, vagy

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ jelentése -(1-7 szénatomos alkil)-X képletű csoport, (e) képletű csoport, ahol q értéke egymástól függetlenül 0-2, és a szubsztituens a fenilcsoport 3- vagy 4-helyzetében található,

- 212 - (f) képletű csoport, ahol q értéke egymástól függetlenül 0-2, és a szubsztituens a ciklohexilcsoport 3- vagy 4-helyzetében található, (g) képletű csoport,

-(CH₂)mO-(1 -4 szénatomos alkil)-X általános képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2, vagy -(CH₂)_mS-(1-4 szénatomos alkil)-X képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2,

X jelentése -NH-C(=NH)(NH₂), -NHR¹³, -C(=NH)(NH₂) vagy

-SC(NH)-NH₂ képletű csoport, vagy

R⁶ és R⁷ együtt (h*) képletű csoportot képez, ahol n értéke 0 vagy 1,

X jelentése -NH₂ vagy -NH-C(=NH)(NH₂) képletű csoport,

L jelentése -Y(CH₂)_VC(=O)- képletű csoport, ahol

Y jelentése -NH, -N(1 -3 szénatomos alkil)- képletű csoport, oxigénatom vagy kénatom, v értéke 1 vagy 2,

R¹⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R⁸ jelentése -CO2R¹³, -SO3R¹³, -SO2NHR¹⁴, -B(R³⁴)(R³⁵), -NHSO2CF₃, -CONHNHSO₂CF₃, -PO(OR¹³)2, -PO(OR¹³)R¹³vagy -SO2NH-heteroaril képletű csoport (a heteroarilcso« · · •« ···· · · • · · · ··· ··· · ··· « · « «

- 213 port 5-10-tagú és 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz), -SO₂NH-heteroaril képletű csoport (a heteroarilcsoport 5-10 tagú és 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz), valamint -SO₂NHCOR¹³, -CONHSO2R^13a, -CH2CONHSO₂R^13a, -NHSO2NHCOR^13a, -NHCONHSO2R^13a, -SO2NHCONHR¹³ vagy -CO2R^13b képletű csoport,

R³⁴ és R³⁵ együtt 2-20 szénatomos ciklikus bórésztert képez, amely adott esetben 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz, vagy 2-20 szénatomos kétértékű ciklikus bóramidot képez, amely a dott esetben 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz, vagy 2-20 szénatomos ciklikus bóramidésztert képez, amely adott esetben 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz,

R^13b jelentése

a) 1-8 szénatomos alkilcsoport,

b) 2-8 szénatomos alkenilcsoport,

c) 2-8 szénatomos alkinilcsoport,

d) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,

e) 1-8 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet

i) arilcsoport, amely adott esetben 1-2 halogénatommal, fenilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, ···· · · ···· ·« • · · · · · ··· ··· · · ♦ · • · · · ··« ·· · ··

- 214 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(O)₀.₂-(1 -5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -CON(R¹³)2, és/vagy -C_VF_W képletü csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1-3 és w értéke 1 -(2v + 1), ii) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, iii) (j) képletü csoport,

f) arilcsoport, amely adott esetben 1-2 halogénatommal, fenilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, -NO₂, -S(O)₀-2-(1-5 szénatomos alkil), -OH, -N(R¹³)2, -CO2R¹³, -CON(R¹³)2, és/vagy -C_VF_Wképletü csoporttal szubsztituálva lehet, ahol v értéke 1 -3 és w értéke 1-(2v + 1),

g) 2-8 szénatomos alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, amelyek 1-2 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, fenoxicsoporttal, benzil-oxi-csoporttal, halogénatommal, -NO₂, -CN, -CO₂R¹³, -CON(R¹³)2, -N(R³⁶)COR³⁶ képletü csoporttal, morfolinocsoporttal, 2-(1-morfolino)-etoxi-csoporttal, -N(R¹³)2, -N⁺(R¹³)₃ , -OCOCH₃, -CF₃, és/vagy -S(O)₀-2-R^13a képletü csoporttal szubsztituálva vannak,

h) -CH(R³⁶)OR³⁸ képletü csoport,

i) -CH(R³⁶)OC(=O)R³⁷ képletü csoport,

j) -CH(R³⁶)OC(=O)OR³⁸ képletü csoport,

k) -CH(R³⁶)OC(=O)N(R³⁷)₂ képletü csoport,

l) -CH(R³⁶)N(R³⁶)C(=O)R³⁶ képletü csoport, ··· ·

- 215 -

m) -CH(R³⁶)CO₂R³⁷ képletü csoport,

n) -CH(R³⁶)CON(R¹³)₂ képletü csoport,

o) -CH(R³⁶)N(R¹³)₂ képletü csoport,

q) (k) képletü csoport,

r) (I) képletü csoport,

s) (m) képletü csoport,

t) (n) képletü csoport, valamint

u) (o) képletü csoport,

R³⁷ jelentése

a) hidrogénatom,

5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói vagy prodrugjai, a képletben

R³¹ jelentése 6-14 szénatomos telített, részben telített vagy aromás karbociklikus gyűrű, amely 0-4 R¹⁰ vagy R^10a csoporttal szubsztituálva van,

R³² jelentése -C(=O)-, -C(=S)- vagy -S(=0)₂- képletü csoport, n és n' értéke egymástól függetlenül 0-2,

R¹ és R²² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

5) R⁸ jelentése -B(R³⁴)(R³⁵) vagy -CO₂R^13b képletű csoport.

6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sói vagy prodrugjai, a képletben

R³¹ jelentése

a) 6-tagú, telített, részben telítetlen vagy aromás karbo ciklikus gyűrű, amely 0-3 R¹⁰ vagy R^10a csoporttal szubsztituálva van,

6-10 szénatomos bicikloalkilcsoport, amely 0-2 R¹¹ csoporttal van szubsztituálva, arilcsoport, amely 0-2 R¹² csoporttal van szubsztituálva, 5-10-tagú heterociklikus gyűrűrendszer, amely egy-négy heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz, és amely 0-2 R¹² csoporttal van szubsztituálva, valamint oxigénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -CF₃, -CN, -CO₂R¹³, -C(=O)R¹³, -C(=O)N(R¹³)2, -CHO, -CH20R¹³, -OC(=O)R¹³, -OC(=O)OR^13a, -OR¹³, -OC(=O)N(R¹³)2, -NR¹³C(=0)R¹³, -NR¹⁴C(=O)OR^13a, -NR¹³C(=O)N(R¹³)2, -NR¹⁴SO2N(R¹³)2, -NR¹⁴SO2R¹³‘, -SO3H, -SO2R^13a, -SR¹³, -S(=O)R^13a, -SO2N(R¹³)2, -CH2N(R¹³)2, -N(R¹³)2i -NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, vagy -NO2 képletü csoport, vagy

R²² és R²³ együtt 3-7-tagú karbociklikus gyűrűt képez, amely 0-2 R¹² csoporttal szubsztituálva lehet, vagy

- 208 n=2 esetben R²² vagy R²³ a szomszédos szénatomon található

R²²-vel vagy R²³-mal együtt közvetlen kötést képez, és így a szénatomok között kettős kötés vagy hármas kötés alakul ki, vagy

R¹¹ jelentése oxigénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -CF3, -CN, -CO2R¹³, -C(=O)R¹³, -C(=O)N(R¹³)2, -CHO, -CH₂OR¹³, -OC(=O)R¹³, -0C(=0)0R^13a, -OR¹³, -OC(=O)N(R¹³)2, -NR¹³C(=O)R¹³, -NR¹⁴C(=O)OR¹³·, -NR¹³C(=O)N(R¹³)2i -NR¹⁴SO²N(R¹³)2i -nr¹⁴so2r¹³’, -so3h, -so2r¹³·, -sr¹³, -S(=O)R^13a, -SO2N(R¹³)2, -CH2N(R¹³)2i -N(R¹³)2, -NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, =NOR¹³, -NO2 képletű csoport, vagy

7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sói vagy prodrugjai, a képletben

R³¹ jelentése

a) (p) képletú, 6-tagú, telített, részben telített vagy aromás karbociklikus gyűrű, ahol a karbociklikus gyűrűt kialakító bármely kötés lehet egyszeres kötés vagy kettős kötés, és amely egymástól függetlenül 0-4 R¹⁰ csoporttal szubsztituálva van,

b) (r) képletü, 10-tagú, telített, részben telített vagy aromás biciklikus karbociklikus gyűrű, ahol a karbociklikus gyűrűt képező bármely kötés lehet egyszeres kötés vagy kettős kötés, és amely egymástól függetlenül 0-4 R¹⁰ vagy R^10a csoporttal szubsztituálva lehet,

c) (s) vagy (t) képletü, 9-tagú, telített, részben telített vagy aromás biciklikus karbociklikus gyűrű, ahol a karbociklikus gyűrűt képező bármely kötés lehet egyszeres • ·· · • · · · · · ··· ··· · ··· • · · * ··· ·» · ··

- 219 kötés vagy kettős kötés, és amely egymástól függetlenül 0-4 R¹⁰ vagy R¹⁰' csoporttal szubsztituálva lehet.

8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sói vagy prodrugjai, a képletben

R³¹ jelentése (u), (v), (x) vagy (y) képletű csoport, ahol a szaggatott vonal lehet egyszeres kötés vagy kettős kötés, amelyek egymástól függetlenül 0-3 R¹⁰ vagy R^10a csoporttal szubsztituálva lehetnek, n értéke 0 vagy 1, n' értéke 0-2.

9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sói vagy prodrugjai, a képletben

R¹ és R²² jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, benzilcsoport, fenetilcsoport, fenoxicsoport, benziloxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 7-10 szénatomos aril-alkil-csoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, -CO2R¹³, -C( = O)NHOR^13a, -C(=O)NHN(R¹³)2, =NOR¹³vagy -B(R³⁴)(R³⁵) képletű csoport, 3-6 szénatomos cikloalkoxi- csoport, -OC(=O)R¹³, -C(=O)R¹³, -OC(=O)OR^13a, -OR¹³, -(1-4 szénatomos alkil)-OR¹³, -N(R¹³)2, -0C(=0)N(R¹³)2, -NR¹³C(=O)R¹³, -NR¹³C(=O)OR^13a, -NR¹³C(=O)N(R¹³)2, -NR¹³SO2N(R¹³)2, -NR¹³SO2R^13a, -SO₃H, -SO₂R^13a, -S(=O)R^13a, -SR¹³ vagy -SO2N(R¹³)2 képletű csoport, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, metilén-dioxi-csoport, • · · ··«

- 220 etilén-dioxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, -OCH2CO2H képletü csoport, 2-(1 -morfolino)-etoxi-csoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport (az alkilcsoport -N(R¹³)2, -CFR³, -NO2 vagy -S(=O)R^13a képletü csoporttal szubsztituálva van.

10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ezek farmakológiailag alkalmazható sója vagy prodrugja szükebb körét képező (II) általános képletü vegyületek, a képletben a fenilgyürű 0-3 R¹⁰ csoporttal szubsztituálva lehet, R¹⁰ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R¹³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-12 szénatomos alkil-cikloalkil-csoport, arilcsoport, -(1-10 szénatomos alkil)-aril-csoport, vagy 3-10 szénatomos alkoxi-alkil-csoport,

R^13a jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-12 szénatomos alkil-cikloalkil-csoport, arilcsoport, -(1-10 szénatomos alkil)-aril-csoport vagy 3-10 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, vagy • · · · · · «·· · ·♦ · ·*· • · · · ·«« ι. « · · *

- 221 azonos nitrogénatomhoz kapcsolódó két R¹³ csoport együtt -(CH₂)₂.₅- vagy -(CH₂)O(CH₂)- képletű csoportot képez,

R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilmetil-csoport, 1-6 szénatomos cikloalkil-etil-csoport, fenilcsoport, fenil-metil-csoport, -CH₂OH, -CH₂SH, -CH2OCH3, -CH₂SCH₃₍ -CH₂CH₂SCH_3i -(CH₂)_sNH₂, -(CH₂)_sNHC(=NH)(NH₂) vagy - (CH₂)_sNHRi₆ képletű csoport, ahol s értéke 3-5,

R^1G jelentése amin védőcsoport, 1-2 aminosav vagy amin védőcsoporttal szubsztituált 1-2 aminosav, vagy

R³ és R⁵ együtt -CH₂CH₂CH₂- képletű csoportot képez, vagy

K jelentése -N(R⁶)CH(R⁷)C(=O)- képletű L izomer aminosav, ahol

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport,

-(CH₂)_r-X képletű csoport, ahol r értéke 3-6, (ac) képletű csoport, (ad) képletű csoport, « « « 4 ··· ··· ♦ ·V· • · · · «·· «* · · 9

- 222 -(CH₂)_mS(CH₂)₂X képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2,

11. A 10. igénypont szerinti vegyületek vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sói vagy prodrugjai, a képletben a fenilgyürü 0-2 R¹⁰ vagy R^10a csoporttal szubsztituálva lehet, • · · · • · ·

- 227 R¹⁰ vagy R¹⁰* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom,

R² jelentése hidrogénatom,

R^13ajelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-12 szénatomos alkil-cikloalkil-csoport, arilcsoport, -(1-10 szénatomos alkil)-aril-csoport vagy 3-10 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, vagy azonos nitrogénatomhoz kapcsolódó két R¹³ csoport együtt -(CH₂)₂.₅- vagy -(CH₂)O(CH₂)- képletű csoportot képez,

J jelentése béta-Ala vagy -N(R³)CH(R^S)C(=O)- képletű L izomer vagy D izomer aminosav, ahol

R³ jelentése hidrogénatom és

R⁵ jelentése hidrogénatom, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂SCH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -(CH₂)₄NH₂ vagy -(3-5 szénatomos alkil)-NHR¹⁶ képletű csoport, vagy

R³ jelentése metilcsoport és

R⁵ jelentése hidrogénatom, vagy

R³ és R⁵ együtt -CH₂CH₂CH₂- képletű csoportot képez,

- 228 R¹⁶ jelentése amin védőcsoport, 1-2 aminosav vagy amin védőcsoporttal szubsztituált 1-2 aminosav,

K jelentése -N(CH₃)CH(R⁷)C(=O)- képletű L izomer aminosav, ahol

R⁷ jelentése -(CH₂)₃NHC(=NH)(NH₂) képletű csoport,

L jelentése -NHCH₂C(=O)- képletű csoport, ahol

M jelentése (i) képletű D izomer vagy L izomer aminosav, ahol q' értéke 1,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R¹⁷ jelentése hidrogénatom,

R⁸ -CO₂R^13b képletű csoport,

R^13b jelentése

-CH(R³⁶)OC(=O)R³⁷ képletű csoport,

-CH(R³⁶)OC(=O)OR³⁸ képletű csoport vagy (I) képletű csoport,

R³⁷ jelentése

a) hidrogénatom,

12. A 10. igénypont szerinti vegyületek vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben

J jelentése D-Val, D-2-aminovajsav, D-Leu, D-Ala, Gly, DPro, D-Ser, D-Lys, béta-Ala, Pro, Phe, NMeGly, D-NIe, DPhg, D-lle, D-Phe, D-Tyr, Alá, Ν^ε -p-azidobenzoil-D-Lys, N⁶-benzoil-benzoil-D-Lys, NMriptofanil-D-Lys, N^E-o-benzil-benzoil-D-Lys, N^E-p-acetil-benzoil-D-Lys, IST-danzil-D-Lys, N^E-gIicil-D-Lys, N^E-glicil-p-benzoil-benzoil-D-Lys, Ν^ε-ρ-fenil-benzoil-D-Lys, Ν^ε -m-benzoil-benzoil-D-Lys, Ν^ε-ο-benzoil-benzoil-D-Lys, D-norvai in,

K jelentése NMeArg vagy Arg,

L jelentése Gly, béta-Ala vagy Alá,

M jelentése

Asp-(metil-karbonil-oxi-m etil-észter), Asp-(etil-karbonil-oxi-metil-észter), Asp-(t-butil-karbonil-oxi-metil-észter), • · · · • · ·· • · ·

-231Asp-(ciklohexil-karbon il-oxi-metil-észter),

Asp-(1 -(metil-karbonil-oxi)-etil-észter),

Asp-(1 -(etil-karbonil-oxi)-etil-észter),

Asp-(1 -(t-b úti I-karbon il-oxi)-etil-észter),

Asp-(1 - (ciklohexil-karbonil-oxi)-etil-észter), Asp-(i-propil-oxi-karbon il-oxi-metil-észter), Asp-(ciklohexil-karbonil-oxi-m etil-észter), Asp-(t-bu ti l-oxi-karbon il-oxi-metil-észter),

Asp-(1 -(i-propil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észter),

Asp-(1 - (ciklohexi l-oxi-karbon il-oxi)-etil-észter),

Asp-(1 -(t-butil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észter),

Asp-(dimetil-amino-etil-észter),

Asp-(dietil-amino-etil-észter),

Asp-((1,3-dioxa-5-metil-ciklopentén-2-on-4-il)-metil-észter),

Asp-((5-(t-butil)-1,3-dioxa-ciklopentén-2-on-4-il)-metil-észter),

Asp-((1,3-dioxa-5-fenil-ciklopentén-2-on-4-il)-metil-észter) vagy

Asp-(1 -(2-(2-metoxi-propil)-karbonil-oxi)-etil-észter).

13. A 10. igénypont szerinti vegyületek vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy me tilcsoport,

J jelentése D-Val, D-2-amino-vajsav, D-norvalin, D-Leu,

D-Ala, Gly, D-Pro, D-Ser, D-Lys, béta-Ala, Pro, Phe, NMeGly, D-NIe, D-Phg, D-IIe, D-Phe, D-Tyr, Alá,

K jelentése NMeArg, • · ·· • · · · · · ··· ··· · ··· • · · « ··· * · · · ·

- 232 L jelentése Gly,

M jelentése

Asp-(metil-karbonil-oxi-metil-észter), Asp-(etil-karbonil-oxi-metil-észter), Asp-(t-butil-karbonil-oxi-metil-észter), Asp-(ciklohexil-karbonil-oxi-metil-észter), Asp-(1 -(metil-ka rbonil-oxi)-etil-észter), Asp-(1 - (etil-karbonil-oxi)-etil-észter), Asp-(1 - (t-butil-karbonil-oxi)-etil-észter), Asp-(1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-etil-észter), Asp-(i-prop il-oxi-ka rbonil-oxi-metil-észter), As p-(ci ki oh exil-ka rbonil-oxi-metil-észter), Asp-(t-butil-oxi -ka rbonil-oxi-m etil-észter), Asp-(1 - (i-propil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észter), Asp-(1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észter), Asp-(1 -(t-butil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észter), Asp-(dimetil-amino-etil-észter), Asp-(dietil-amino-etil-észter),

Asp-((1,3-dioxa-5-metil-ciklopentén-2-on-4-il)-m etil-észter),

Asp-((5-(t-butil)-1,3-dioxa-ciklopentén-2-on-4-il)-metil-észter),

Asp-((1,3-d ioxa-5-f en i l-ciklopentén-2-0 n-4-il)-m etil-észter) vagy

Asp-(1 -(2-(2-metoxi-propil)-karbonil-oxi)-etil-észter).

14. A 10. igénypont szerinti vegyületek vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sója szükebb körét képező következő vegyületek:

• · · · · · · • · · · »·* ·· · ··

- 233 -

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(metil-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(etil-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(t-butil-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(ciklohexil-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

- 234 • · · · · ··· ·«· · · • · ·

M jelentése Asp-(1 -(metil-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1 -(etil-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1 -(t-butil-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(izopropil-oxi-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg, • · · · · · • · · ··· · ··· • · » · ··· · · · · ·

- 235 L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(ciklohexil-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(t-butil-oxi-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1 -(izopropil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1 -(t-butil-oxi-karbοnil-oxi)-etiI-észtér);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val, ···· ·· ···» ·· • · · · · · ··« ··· · ··· • · · * ♦ · β ·« · ··

- 236 Κ jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(dimetil-amino-etil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(dietil-amino-etil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-((1,3-dioxa-5-metil-ciklopentén-2-on-4-il)-metil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-((5-(t-butil)-1,3-dioxa-ciklopentén-2-on-4- i l)-m e t i I-észté r);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-((1,3-dioxa-5-fenil-ciklopentén-2-on-4-il)• · • *

- 237 -metil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-Val,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1-(2-(2-metoxi-propil)-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(metil-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(etil-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(t-butil-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav, • 9 · · • · · ··

- 238 K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(ciklohexil-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1 -(metil-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1-(etil-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1 -(t-butil-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletü vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom, *·ι« • ·· * « · · · « ··« ··· · ««· • · · · •·· «« · ·*

- 239 J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(izopropil-oxi-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(ciklohexil-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(t-butil-oxi-karbonil-oxi-metil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1 -(izopropil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol ··»· ·· • · · ·«· ··· « « • ·· ·· »·4« *>

• · · • *·· • · • *·

- 240 R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1 -(t-bútiI-oxi-karboniI-oxi)-etiI-észtér);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(dimetil-amino-etil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(dietil-amino-etil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-((1,3-dioxa-5-metil-ciklopentén-2-on-4-il)-metil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és ···» ··· ··· • · · ··· · • · ·· ·

- 241 M jelentése Asρ-((5-(t-butiI)-1,3-dioxa-ciklopentén-2-on-4-i l)-m et i I-é szte r);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-((1,3-dioxa-5-fenil-ciklopentén-2-on-4-il)-metil-észter);

- (II) általános képletű vegyület, ahol

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

J jelentése D-2-amino-vajsav,

K jelentése NMeArg,

L jelentése Gly és

M jelentése Asp-(1 -(2-(2-metoxi-propil)-karbonil-oxi)-etil-észter).

15. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy terápiásán hatékony mennyiségben 1-14. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.