HUT70549A - Sulfonate and carbamate derivatives of 3-aroylbenzo[b] thiophenes pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation - Google Patents
Sulfonate and carbamate derivatives of 3-aroylbenzo[b] thiophenes pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70549A HUT70549A HU9400774A HU9400774A HUT70549A HU T70549 A HUT70549 A HU T70549A HU 9400774 A HU9400774 A HU 9400774A HU 9400774 A HU9400774 A HU 9400774A HU T70549 A HUT70549 A HU T70549A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- benzo
- formula
- piperidinyl
- ethoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
|A találmány szerint úgy járnak el, hogy—az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvát formáját, ahoJ-^zValtalános képletben X kötés vagy -CH2~ -csoport, R2 jelentése pirrolidino-csoport, piperidino-csoport vagy hexametilén-imino-csoport, R jelentése hidroxilcsoport -OSO2-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport vagy (II) általános képletű csoport, R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluoratom, klóratom -OSO2~(CH2)n-CH2 általános képletű csoport vagy (II) általános képletű csoport, R3 jelentése egymástól füg-
getlenül alkilcsoport, cikloalkil-csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport, n jelentése 3, 4 vagy 5, azzal a feltétellel, hogy R és R1 legalább egyikének jelentése -0S02-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport vagy (II) általános képletű Csoport,, kalmazható '...........
/Π h/%
S.B.G. & K.
Budapesti Nem»etkozi .Szabadalmi b otfa H-lOc-j iiudapcst, iiiiizpiíiáz u. 10. Telefon: 153-3733, Fax: 153-3664
Éli Lilly and Company, INDIANAPOLIS,
Feltalálók: BLACK Larry John,
BRYANT Henry Uhlman,
CULLINAN George Joseph,
INDIANA,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
INDIANAPOLIS,
INDIANAPOLIS,
TRAFALGAR,
INDIANA,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A bejelentés napja: 1994. 03. 16.
Elsőbbsége: 1993. 03. 19. (08/035,121)
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A találmány tárgya 3-aroil-benzotiofén vegyületek, gyógyszerkészítmények, amelyek ezen vegyületeket tartalmazzák, ill. ezen gyógyszerkészítmények felhasználási eljárása, amelynek során csontvesztés, magas vér koleszterinszint kezelés, ill. hormonfüg • · gő mell, valamint méhrák kezelését hajtják végre.
A csont mennyiségének csökkenése nem ismert mechanizmussal történik, azonban gyakorlati szempontból az a helyzet áll fenn az ilyen jelenség bekövetkezésekor, hogy az új egészséges csontképződés, ill. az idős csont reszorpció egyensúlya felborul, amely ahhoz vezet, hogy a csontszövet határozott csökkenése következik be. Ez a csontveszteség ahhoz vezet, hogy a csont ásványi tartalma, valamint fehérje, mátrix komponens tartalma csökken és megnövekedett csonttörés áll elő, amely elsősorban combcsont, ill. alsókarcsont, valamint csigolyacsont törésben jelentkezik. Ezek a csonttörések ugyanakkor az általános elhalás %-ának növekedéséhez vezetnek, ill. azt eredményezik, hogy a betegek munkaképessége és mozgóképessége csökken, ill. sok esetben megnövekszik a mortalitás, amely a különböző járulékos komplikációkból ered.
A csontveszteség a betegek széles körében létrejöhet, ilyen betegek lehetnek, pl. a menopausa utáni nők, a méh eltávolítási operációt szenvedett betegek, ill. azok a betegek, amelyek hoszszú távon kortikoszteroid kezelésben részesülnek jelenleg, ill. a jövőben, továbbá azok, amelyek Cushing szindrómában szenvednek, ill. azok a betegek, amelyek ivarmirigy rendellenességben szenvednek.
A nem szabályozott csontveszteség osteoporosishoz vezethet (csontritkulás), továbbá nagymértékben gyöngíti a csontok állapotát, amely elsősorban abban jelentkezik, ahogy a csonttömeg mennyisége csökken (csökkent sűrűség, ill. a csonttérköz menynyiségének növekedése) anélkül, hogy a csont térfogata csökkenne. Emiatt a csont porozitását, ill. törékenységét eredményezi.
• · · • · ·
A csontritkulás menopausa utáni elsődleges és normális típusa az a csontritkulás, amely az Amerikai Egyesült Államokban önmagában csak 20-25 millió nőt veszélyeztet. A menopausa utáni osteoporosis alapvető jellemzője az, hogy gyors csonttömeg veszteség közvetkezik be amiatt, hogy a petefészek a továbbiakban nem termel ösztrogén hormont. Kísérleti adatok bizonyítják, hogy az ösztrogén hormonok behatárolják az osteoporosis révén létrejövő csonttömeg csökkenést, ill. az ösztrogén helyettesítés esetleg kezelés lehet menopausa utáni osteoporosis kezelésében az Amerikai Egyesült Államokban, ill. több más országban.
Valamennyi emlős sejtnek szüksége van koleszterinre, mivel ez a sejtmembránok szerkezeti eleme, ill. számos nem szterin típusú végtermék kiindulási anyaga. Koleszterin szükséges további szteroid-hormon szintézisekhez is. A sejtmembránok számára a koleszterin alapvető tulajdonsága az, hogy vízben nem oldható, ez azonban ugyanakkor lekális (halálos) jellemzője is ezeknek a vegyületeknek. Amennyiben a koleszterin nem megfelelő helyen felgyülemlik, pl. az artéria falában, ezt ezután nehezen lehet innen elmozdítani és jelenléte egy atherosclerotik lemez létrejöttét eredményezi. A szérum magas koleszterin koncentrációja, amely alacsony sűrűségű lipoprotein jelenléttel jár együtt kimutatható és ez az egyik legfőbb oka annak, hogy az atherosclerosis kialakul.
Emlősökben a szérum lipoprotein tartalma részben koleszterin valamint kölesztéril-észterek-trigliceridek-foszfolipidek-apoproteinek. A szérum vagy a plazma lipoprotein különféle frakciókat tartalmaz. A plazma lipoprotein fő frakciói vagy osztályai igen alacsony sűrűségű lipoprotein (VLDL), alacsony sűrűségű lipopro-
tein (LDL), közbenső sűrűségű lipoprotein (IDL) és nagy sűrűségű lipoprotein (HDL). Ezek a frakciók egymástól abban különböznek, hogy trigliceridek, ill. a koleszteril-észterek magbani mérete, ill. sűrűsége eltér, ill. a felületen található apoproteinek természete eltérő.
Emlősökben a szérum koleszterin tartalma exogén étrendi fórrásokból, valamint endogén szintézis révén keletkezik. A koleszterin endogén szintetikus előállítása egy komplex enzim katalizátor reakciósor révén történik és szabályozott mechanizmussal zajlik le, amelyet általában a mevalonát útnak neveznek. A sejtek számára nagy nehézségbe ütközik a mevalonát szintézis szabályozása, mivel a mevalonát metabolizmus fő végterméke a koleszterin, a plazma alacsony sűrűsége lipoprotein tartalmából ered, amely a sejtbe bekerül receptor médiáit endocitózis révén, valamint a sejten belüli szintézis eredménye. Valamennyi sejtnek szabályozni kell a külső és belső forrásokat, abból a célból, hogy fenntartsa a mevalonát szintézist és ugyanakkor elkerülje a szterin túlzott felgyülemlését. Ezt a szabályozást és egyensúlyt úgy éri el a sejt, hogy visszacsatolás révén legalább két szekvenciális (sorrendi) enzimet szabályoz a mevalonát szintézisben a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) szintatáz enzimet és a HMG-CoA reduktáz enzimet, valamint ezen túlmenően az LDL receptorokat is szabályozza. LDL hiányában az emlősök sejtjei igen magas fenti két enzim aktivitással rendelkeznek és ennek révén mevalonátot szintetizálnak koleszterin, valamint nem szterin típusú termékek szintézise céljából. Amennyiben LDL van jelen exogén forrásokból eredően a HMG-CoA szintetáz és reduktáz aktivitás csökkentett és így a sejtek kisebb mennyiségű me valonátot termelnek, amely mevalonát alkalmas a nem szterin típusú végtermékek képzésére.
Számos bizonyíték áll rendelkezésünkre arról, hogy a hiperlipoproteinemia kezelése csökkenti, ill. megakadályozza az atherosclerozisból eredő kompolikációk megjelenését. Azon a diétás kezelésen túl, amely fenntartja a normális testtömeget és mit nimálisra csökkenti a plazmában a lipidek koncetrációját, más terápiás stratégia lehet, amelynek során az olyan faktorokat kiküszöböljük, amelyek súlyosbítják a hiperlipoproteinemia betegséget, ill. olyan terápiás szerek adagolása, amelyek csökkentik a lipoprotein plazma koncentráció vagy annak révén, hogy a lipoproteinek képződését csökkentik vagy úgy, hogy ezek plazmából történő eltávolítását elősegítik.
A jelenleg magas vér koleszterinszint csökkenés céljából alkalmazott hatóanyagok úgy működnek, hogy ezek inhibiálják a HMG-CoA reduktáz enzimet és így ezt az endogén koleszterin szintézisben szerepet játszó enzimet adott sebességgel működtetik. Az ilyen osztályba tartozó hatóanyagok kompetitív módon inhibiálják az enzim aktivitását. Adott esetben ez a koleszterin endogén szintézisét csökkenti, ill. a normális homeostatikus mechanizmus révén a plazma koleszterinszintjét a LDL receptorok révén fenntartják és így a sejten belüli koleszterin egyensúlyt biztosítják.
A testben található sejtek közül a máj sejtek különösen fontos szerepet játszanak a szérum koleszterin homeostasis fenntartásában, annak révén, hogy egyrészt kibocsájtják az LDL prekurzorokat, ill. receptor médiáit módon LDL anyagot vesznek fel a szérumból. Emberi és állati modellekben egyaránt fordított arány • « jelentkezik a máj LDL receptorok, ill. a LDL vegyülettel kapcsolatos szérum koleszterin koncentráció között. A hepatocitákban kibocsátott koleszterin-észter formában felgyülemlik, átalakul epesavakká és az epevezetékbe kerül vagy egy oxi-koleszterin gyűjtőbe kerül. Úgy vélik, hogy ez az oxi-koleszterin felgyülemlett anyagmennyiség részt vesz az LDL receptor génjeinek és a koleszterin szintetikus előállítási útban szerepet játszó enzimek elnyomásában.
Olyan népességben, amelynek fő egészségügyi problémája a koronaér betegség, az ilyen fenti betegségek előfordulása nőkben lényeges alacsonyabb, mint férfiakban. Ez különösen igaz a fiatal korosztály esetében, pl. a 35 és 44 év közötti nők és férfiak esetére.
Általában a lipoprotein metabolizmust befolyásolja az ivarmirigy szteroidok keringésben fellépő koncentrációja. A szérum (vérsavó) ösztrogén és androgén koncentrációjának változása, amely abból ered, hogy az ivarmirigy állapota megváltozik vagy exogén ivarmirigy szteroidokat adagolunk, azzal jár együtt, hogy a szérum lipoprotein koncentrációja is megváltozik. Az ösztrogén és androgén hormonok változása által kifejtett hatás alátámasztja azt a feltételezést, hogy a lipoproteinek szexustól történő függése, ill. eltérése a férfi és a nő közötti hormon eltérésekből ered.
Az ivarmirigy szteroidok, ill. a plazma lipoprotein koncentrációja közötti összefüggést általában úgy tételezik fel, hogy az androgén hormonok csökkentik a HDL koncentrációt és növelik az LDL koncentrációt és ezzel azt idézik elő, hogy férfiakban alacsony HDL és magas LDL koncentráció tapasztalható a nők ugyan • · a · ilyen koncentrációival összehasonlítva. Az ösztrogén hormonok pont ellenkező hatást fejtenek ki a lipoproteinek koncentrációjára, azaz az HDL koncentrációt növelik és az LDL koncentrációt csökkentik. Ezek a szexuális szteroid indukált eltérések a lipoprotein koncentrációkban valószínűleg komoly szerepet játszanak abban, hogy a nőkben a férfiakkal összehasonlítva alacsonyabb gyakorisággal fordul elő szív érrendszeri megbetegedés. A menőpauza bekövetkezése után a nőkben az ösztrogén hormonok védőhatása megszűnik és így a szív érrendszeri megbetegedések gyakorisága a férfiakban előforduló gyakoriság irányába növekszik. A menopauza kór utáni korú nők, akik ösztrogén hormonokat szednek általában kisebb mértékben szenvednek szív érrendszeri megbetegedést, mint a hasonló korú olyan nők, akik ilyen hormonokat nem szednek. Az ösztrogén hormonok különösen orálisan adagolva csökkentik a plazma LDL koncentrációját és növelik a plazma HDL· koncentrációj át.
A folyamat mechanizmusa, amelyben az ösztrogén hormonok csökkentik az LDL koncentrációt és növelik a HDL koncentrációt nem ismert. Általában amennyiben a plazmában egy lipoprotein koncentrációja megváltozik ez abból ered, hogy szintézisének sebessége változott vagy lebontásának (katabolizmusának) sebessége megváltozott. Pl. az ösztrogén hormon csökkentheti az LDL koncentrációt úgy, hogy megnöveli az LDL eltávolítási sebességét a plazmából, mivel az ösztrogén hormonok megnövelik állatokban a máj LDL receptor számot.
A tamoxifén [1-p-(β-dimetil-amino)-etoxi-fenil-transz-1,2-difenil-but-l-en] jól ismert antiösztrogén hatású vegyület, amely emlős mellrák ellenes hatással rendelkezik. Lásd pl. The • · • · -4
Merek Index, 11. Ed., 1430 (1989). Ezen túlmenően a tamoxifén analógok antiösztrogén aktivitással is rendelkeznek, amelybe beleértjük az emlős mellrák ellenes aktivitást (4,623,660 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés). Számos más vegyület is ismert, amely hasonlóan antiösztrogén aktivitással rendelkezik és így az emlős mellrák növekedését visszaszorítja. Pl. 2-fenil-3-aroil-benzotiofének és 2-fenil-3-aroil-benzotiofén-1-oxidok, amelyek a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben írtak le; továbbá a 3-fenil-4-aroil-1,2-dihidro-naftalinok és l-aroil-2-fenil-naftalinok, amelyet a 4,230,862 számú amerikai egyesült államokbel szabadalmi bejelentésben írtak le; és a 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzo[b]-tiofén, amelyet a 4,418,068 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben írtak le ilyen hatással rendelkeznek.
Annak ellenére, hogy az ösztrogénekkel jól kezelhető a csont és szérum lipid tartalom ezt a nők széles körében nem alkalmazhatják, mivel még alacsony koncentrációban történő adagolás esetében is, hosszú ideig tartó kezelés során különféle mellékhatások jelentkeznek, amelyek pl. a méh- és a mellrák gyakoriságának növekedése. Újabban majd olyan terápiás kezelést javasolnak, amelyben a rákos megbetegedés veszélyének csökkentése érdekében progesztogén és ösztrogén kombinációt adagolnak. Azonban ez a kezelés a betegben sok esetben azt eredményezi, hogy a havi vérzés szisztematikusan megszűnik, amely jelenség legtöbb idős nő számára elfogadhatatlan. Az ösztrogén terápiával kapcsolatos jelentős nem kívánt mellékhatások, ill. az, hogy az ösztrogének csak kismértékben fordítják meg a fennálló csontvesztést, azt eredmé • «•4 nyezte, hogy egy valamely más kezelés kidolgozása vált szükségessé, amellyek az emelkedett vér koleszterinszint, ill. a hormonfüggő emlős méh- és mellrák kezelhető, ugyanakkor, amely nem eredményez nem kívánt mellékhatásokat.
Számos kísérletet végeztek antiösztrogén vegyületekkel, amelyek ismert anyagok és az ösztrogén receptorral lépnek kölcsönhatásba. Ezek a kísérletek korlátozott sikert eredményeztek, valószínűleg azért, mert ezek a vegyületek általában kevert, agonista/antagonista hatással rendelkeznek. Ez alatt azt értjük, hogy a vegyületek antagonista hatást fejtenek ki az ösztrogén receptorral történő kölcsönhatására, azonban önmagukban a vegyületek ösztrogén választ fejthetnek ki azokban a szövetekben, amelyek ösztrogén receptort tartalmaznak. Ennélfogva egyes antiösztrogén hatóanyagok ugyanolyan mellékhatásokat fejtenek ki, mind amilyet az ösztrogén kezelés eredményez.
A találmány tárgya vegyületek, gyógyszerkészítmények, amelyek a vegyületeket tartalmazzák, ill. eljárás csontvesztés inhibiálására, emelkedett vér koleszterinszint kezelésére, ill. hormonfüggő emlős mell- és méhkarcinoma kezelésére úgy, hogy nem hozzuk létre az ösztrogén terápiával kapcsolatos mellékhatásokat és így hatásos és elfogadható kezelést végzünk a fenti betegségek és rendellenességek esetében.
A találmány tárgya új 3-aroil-benzo[b] tiofén (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
X jelentése egy kötés vagy -CH2-csoport;
R2 jelentése heterociklusos gyűrű, amely lehet pirrolidino-csoport, piperidino-csoport vagy hexametilén-imino
-csoport;
··*· *· « • · « * · · ♦ • *·« ··· · · · · • · · ·4 ····· ···« ·« ··♦ · ♦ *
- 10 R jelentése hidroxilcsoport, -OSO2-(CH2)n~CH3 általános képletű csoport vagy (II) általános képletű csoport;
R1 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluoratom, klóratom, -OSO2-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport vagy (II) általános képletű csoport;
Mindenegyes R3 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 3-6 szénatomszámú cikloalkil-csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehet fluoratom, klóratom, 1-3 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-3 szénatomszámú alkoxi-csoport.
Mindenegyes n jelentése egymástól függetlenül 3, 4 vagy 5; és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy szolvátjai; azzal a feltétellel, hogy R és R1 legalább egyikének jelentése -OSO2-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport vagy (II) általános képletű csoport.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal, hígítóanyagokkal vagy kiszerelő anyagokkal együtt tartalmazza.
A találmány tárgya továbbá eljárás csontveszteség emelkedett vér koleszterinszint, ill. hormonfüggő emlős mell- és méhkarcinoma kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő emlősnek (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek több féle módon elnevezhetők vagy úgy, hogy a metanon-egységet alkalmazzuk a nevezőkben adott molekula részként vagy a benzotb] • · · · · · ♦ • ··· ··· · · · · • · · · · · ···· ···· ·· ··· ·· · tiofén-csoportot alkalmazzuk alapmolekula egységként. Példaként az (I) általános vegyületeket vagy az egyik névvel vagy mindkét név alkalmazásával megnevezzük.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület szerkezetének leírása során alkalmazott elnevezések a szokásos jelentést tartalmazzák. Pl. az alkilcsoport elnevezés alatt önmagá* bán vagy valamely más szubsztituens részeként egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat értünk, amelyek a megadott szénatomszámot tartalmazzák és pl. lehetnek metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport és izopropilcsoport, ill. ezek magasabb homolog-csoportjai vagy izomerjei amennyiben ezt is megadjuk.
Az alkoxicsöpört elnevezés alatt olyan alkilcsoportokat értünk, amelyek a megadott szénatomszámot tartalmazzák és oxigénatomon keresztül kapcsolódnak a molekulához, ezek lehetnek, pl. metoxicsoport, etoxicsoport, propoxi-csoport, továbbá lehetnek elágazó szénláncú csoportok, mind pl. izopropoxi-csoport.
Az (I) általános képletű benzotb] tiofén vegyületek inhibiálják a csontveszteséget, amely abból ered, hogy az endogén ösztrogén hormonok hiánya lép fel. Ez általában előfordul nőkben a mestruáció megszűnése után, amely történhet természetes módon, sebészeti okból eredően vagy más folyamatból eredően. A csontsűrűség és csonttömeg csökkenés, amely férfiakban megtörténik ugyancsak hormonális szabályozásból ered és ennélfogva ez is kezelhető a találmány szerinti terápiás eljárás segítségével.
Az (I) általános képletű találmány szerinti benzoíb] tiofén vegyületek továbbá csökkentik emberekben a szérum koleszterin koncentrációt. A túlzottan magas szérum koleszterin koncentráció különféle betegségekből eredhet, amelyek lehetnek, pl.
·· ·· «·«« ·· « • · · · · · ♦ • ··· ··· · ··· • · · · · ····* ···· ·· ··· ·· · endogén, ösztrogén hormonhiány, amely pl. nőkben fellép a menstruálás megszűnése után, amely természetes módon, sebészeti beavatkozás következtében vagy más folyamat révén szűnhet meg, ill. olyan betegekben, amelyek ivarmirigy sterilitásban szenvednek.
Az (I) általános képletű vegyületek továbbá alkalmasak hormonfüggő emlősökben előforduló mell- és méhkarcinoma terápis kezelésére, amennyiben ezeket hatásos mennyiségben adagoljuk. A hormonfüggő mell- és méhkarcinoma terápiás kezelés elnevezés alatt a leírásban azt értjük, hogy ellentétesen befolyásoljuk a meglevő mell- és méhkarcinomát emlősökben, ill. hogy ennek megelező kezelését alkalmazzuk. A hatásos mennyiség elnevezés alatt azt értjük, hogy az adagolt aktív hatóanyag mennyisége elegendő ahhoz, hogy megelőző vagy terápiás hatást fejtsen ki emlős mell- vagy méhkarcinoma kezelésében.
A hormonfüggő karcinoma elnevezés alatt általában a szakirodalomban azt értik, hogy a karcinoma növekedését befolyásolja valamely módon az emlős hormonok jelenléte, ezek hiánya vagy túlzott mennyisége, ill. nem eléggé hatásos működése. Az ilyen hormonok lehetnek nem limitáltan az ösztrogén, ill. a prolaktin hormonok .
A találmány szerinti (I) általános képletű benzotiofén-vegyületek nem szteroid vegyűlet csoportot jelentenek, amely nagy affinitással rendelkeznek az elsődleges szexuális szövetek ösztrogén receptoraival szemben. Ugyanakkor ezek a vegyületek minimális ösztrogén válaszfüggvényt eredményeznek ezekben a szövetekben, ennélfogva igen hatásos antagonistaként működnek a természetes ösztrogénekkel, mint pl. az ösztradiollal szemben. Az egyéb antiösztrogén hatású vegyületekkel szemben, amelyek szerkezete a ·· ·· ··♦♦ «· · • · * ♦ · · ♦ « ··· ··· · « * · • · · ·· ····· ·»·· ·· ··· ·· · jelen vegyületekétol eltérő az (I) általános képletű találmány szerinti benzotiofén-vegyületek alkalmasak az elsődleges szexuális szövetekben a szokásos ösztrogén válaszfüggvényre antagonista hatást kifejteni, ugyanakkor ösztrogén válaszfüggvényt eredményeznek a csontsűrűségre, ill. a szérum koleszterin koncentrációra vonatkozóan. Ez a kettős tulajdonság azt jelzi, hogy a vegyületek szelektív agonista/antagonista hatást fejtenek ki adott cél sejtekre és ez a sajátosság igen kívánatos csontveszteség megakadályozásában, ill. magas vér koleszterinszint kezelésében. Ennek megfelelően a jelen találmány szerinti eljárás elsődleges előnye az, hogy az (I) általános képletű benzotiofén vegyületek inhibiálják a csontveszteséget és csökkentik a szérum koleszterin koncentrációt, azonban ugyanekkor nem fejtenek ki jelentős ösztrogén válaszfüggvényt az elsődleges szexuális szövetekben. Ennek megfelelően a jelen találmány tárgya eljárás csontveszteség inhibiálására és szérum koleszterin koncentráció csökkentésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő embernek az (I) általános képletű vegyület olyan mennyiségét adagoljuk, amely inhibiálja a csontveszteséget és/vagy csökkenti a szérum koleszterin koncentrációját anélkül, hogy jelentős mértékben hatást fejtene ki az elsődleges szexuális célszövetekre.
Előnyös találmány szerinti vegyületek az olyan (I) általános képletű anyagok, ahol az általános képletben R2 jelentése pirrolidino-csoport vagy piperidino-csoport; R jelentése -OSO2 -(CH2)n_CH3 általános képletű csoport, R1 jelentése fluoratom, klóratom vagy -OSO2(CH2)n-CH^ általános képletű csoport; és valamennyi n jelentése egymástól függetlenül 3, 4 vagy 5, valamint ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savad«4 ··♦· ·· * • · Λ 9 · ·· • 9 · · · « · ··«« « » · · · ··«·· _ 14 - .......... ‘ diciós sói és szolvátjai.
Különösen előnyös találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben R2 jelentése piperidino-csoport; R jelentése -OSO2-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport; R1 jelentése -0S02-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport; és mindegyik n jelentése egymástól függetlenül 3 vagy 4, továbbá ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói és szolvátjai.
Mint fent leírtuk a találmány tárgy körébe beleértjük az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit. Az (I) általános képletű vegyületek reagálhatnak számos nem toxikus szervetlen bázisokkal és nem toxikus szervetlen, valamint szerves savval és így gyógyszerészetileg elfogadható só képezhető. Általában gyógyszerészetileg elfogadható savaddicós sók előállításában alkalmazott savak, ill. szervetlen savak, mint pl. sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav és hasonlók, valamint szerves savak, mint pl. p-toluol szulfonsav, metán szulfonsav, p-bróm-benzolszulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, ecetsav és hasonlók alkalmazhatók erre a célra. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadhatók lehetnek ennek megfelelően, pl. a szulfátok, a piroszulfátok, a hidrogénszulfátok, a szulfitok, a hidrogénszulfitok, a foszfátok, a monohidrogén-foszfátok, a dihidrogén-foszfátok, a metafoszfátok, a pirofoszfátok, a kloridok, a bromidok, a jodikok, az acetátok, a propionátok, a dekanoátok, a kaprilátok, az akrilátok, a formátok, az izobutirátok, a kaproátok, a heptanoátok, a propiolátok, a malonátok, a szukcinátok, a szuberátok, a szebacátok, a fumarátok, a maleátok, a butin-1,4-dioátok, a hexin-1,6-dioátok, a benzoátok, a klór15 • · »· ·«·-· ·· · • « * · · i • ·· · ·* ♦ · ·«« • · · ·· ··««· ··· ·· ··· ·· ·
-benzoátok, a metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, a hidroxil-benzoátok, a metoxi-benzoátok, a ftalátok, a szulfonátok, a xilol-szulfonátok, a fenil-acetátok, a fenil-propionátok, a fenil-butirátok, a citrátok, a laktátok, a gamma-hidroxi-butirátok, a glikolátok, a tartarátok, a metánszulfonátok, a propán-szulfonátok, a naftalin-l-szulfonátok, a naftalin-2-szulfonátok, a mándelátok és hasonlók. Előnyös gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sók, amelyeket ásványi savakkal, mint pl. sósavval és hidrogén-bromiddal képzűnk és azok amelyeket szerves savakkal, mint pl. citromsavval képzünk.
Bázis addiciós sók pl. a nem toxikus szervetlen bázisokkal képzett sók, mint pl. az ammónium sók vagy alkáli vagy alkáli földfém-hidroxidokkal-karbonátokkal-hidrogénkarbonátokkal és hasonló bázisokkal képzett sók. A találmány szerinti sók előállításában alkalmazható bázisok pl. a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, az ammónium-hidroxid, a kálium-karbonát. Különösen előnyösek a kálium- és nátrium-sóformák.
A találmány szerinti vegyületeket szakirodalomban leírt eljárások segítségével állíthatjuk elő, mint pl. a 4,133,814 számú és a 4,418,068 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben leírt eljárások, ezeket a bejelentéseket referenciaként adjuk meg. A fenti amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben a találmány szerinti vegyületekkel analóg vegyületek előállítási eljárását írták le. Általában az eljárás a
6-hidroxi-csoportot és 2-(4-hidroxi-fenil)-csoportot tartalmazó benzotb] tiofén vegyületekből kiindulva történik. A kiindulási anyagot védőcsoporttal látjuk el, majd alkilezzük és kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk, így az (I) általános kép16 ·**♦ j·** · *· 1 • ··· ·*«· » · · 4 • 4 · · · · ···· < 4»4 ·» ·«· ·· · letű vegyületeket állítjuk elő. További (I) általános képletű vegyületet állíthatunk elő ezután kívánság szerint. A találmány szerinti vegyületek részletes előállítási eljárását az alábbiakban ismertetjük. A fenti eljárások módosítása lehet szükséges ahhoz, hogy az adott szubsztituensek reaktív funkciós jellemzőit figyelembe vegyük. Az ilyen módosításokat a szakember könnyen felismeri.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókat jellemzően úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet ekvimoláris vagy felesleg mennyiségű bázissal vagy savval reagálhatjuk. A reaktánsokat általános közös oldószerben, mint pl. dietil-éterben vagy benzolban elegyítjük. A só általában az oldatból csapadékként kiválik kb. 1 óra - 10 nap időtartam után és ezt követően szűrés segítségével izolálható vagy az oldószert elpárologtathatjuk a csapadékról szokásos eljárások alkalmazásával.
Ezen túlmenően bizonyos (I) általános képletű vegyületek vízzel vagy szerves oldószerekkel, mint pl. etanollal szolvátot képezhetnek. Ezeket a szolvátokat ugyancsak beleértjük a találmány tárgykörébe.
A találmány szerinti eljárás a találmány szerinti vegyületek előállítására az alábbi példákon részletesen bemutatjuk, a példák nem jelentik a találmány tárgykörébe korlátozását.
1. Példa [6-(n-butil-szulfonil)-2-[4-(n-butil-szulfonil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il] [4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil] -metánon előállítása.
5,1 g (10 mmol) [6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi-fenil]-metánon, hidrokloridot szuszpendálunk 250 ml száraz tetrahidrofuránban, majd a szuszpen>· *··· ·
- 17 zióhoz 7,1 g (70 mmol) trietil-amint adagolunk. A reakció elegyet jeges fürdő segítségével 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 10 mg dimetil-amino-piridint (DMAP) adagolunk hozzá. Ezt követően az elegyhez lassú ütemben 4,7 g (30 mmol)n-butil-szulfonoil-kloridot adagolunk. A reakció elegyet nitrogénatmoszférába helyezzük és hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, majd 72 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakció elegyet leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajos maradékot kloroformban oldjuk, majd szilikagél oszlopon lineáris gradiens kloroform-kloroform-metanol (19:1, térfogat/térfogat) eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A kívánt frakciókat egyesítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 5,60 g barna, amorf, porszerű címbeli vegyületet nyerünk. C36H43NO8S3
MS spektrum (FD) : m/e = 714 (M+l)
NMR spektrum a kívánt szerkezettel konzisztens.
2. Példa [6-(n-butil-szulfonil)-2-[4-(n-butil-szulfonil)-fenil] -benzo[b]tien-3-il]- [4- [2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil] -metánon hidroklorid előállítása.
5,4 g [6-(n-butil-szulfonil)-2-[4-(n-butil-szulfonil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il)-[4- [2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metanont oldunk etilacetátban (EtOAC) és sósavval telített éteroldatot adagolunk hozzá mindaddig, amíg több csapadék már nem keletkezik. Ezután a folyadékot a csapadékról dekantáljuk, majd a szilárd anyagot éterrel eldolgozzuk. A címbeli vegyületet forró etilacetátból (EtOAc) átkristályosítjuk és így 3,74 g fehér, por18
4· ·· ···· ♦· · » · < « * · · • ··· ··* · · · · « · · · · · ···« ··· · ·» ·«· %» » szerű terméket nyerünk.
Elemanalízis a C3gH43NOgS3HCl képlet alapján:
Számított: C, 57.7; H, 5.88; N, 1.87 Mért: C, 57.75; H, 5.93; N, 1.93.
NMR spektrum konzisztens a javasolt szerkezettel.
3. Példa [6-(n-pentil-szulfonil)-2-[4-(n-pentil-szulfonil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il] [4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-penil]-metánon előállítása.
g (5,9 mmol) [6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon, hidrokloridot szuszpendálunk 100 ml tetrahidrofuránban, majd az elegyhez 10 mg dimetil-amino-tiridint (DMAP) adagolunk és ezt követően 3 g (30 mmol) trietil-amint adunk. A reakció elegyet nitrogén atmoszférával kb. 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez lassú ütemben az elegy erős keverése közben 2,5 g (14,7 mmol) n-pentil-szulfonoil-kloridot adagolunk. A reakció elegyet nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután az elegyet leszűrjük, majd az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kis mennyiségű kloroformban oldjuk, majd nagy nyomású folyadék kromatográfia segítségével szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A kromatográfia során lineáril gradiens eluenst alkalmazunk kloroformtól kezdődően és kloroform-metanol (19:1, térfogat/térfogat) elegyig haladva. A kívánt frakciókat vékony réteg kromatográfiás analízis segítségével választjuk ki. Ezeket a frakciókat egyesítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és így sűrű, olajos 3,82 g címbeli vegyületet nyerünk.
·· ·* ·♦·· ·· t • · · ♦ f * 1 • ··♦ ··· · · * · • · · * · · «··· • «· ··* ·· 4
NMR spektrum, a javasolt szerkezettel konzisztens.
MS spektrum (ED): m/e = 743 (M+2) Elemanalízis a C38H47NO8S3 képlet alapján: Számított: C, 61.51; H, 6.39; N, 1.89 Mért: C, 57.63; H, 6.44; N, 1.50.
4. Példa [6-(n-pentil-szulfonil)-2-[4-(n-pentil-szulfonil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon dihidroklorid előállítása.
3,7 g [6-(n-pentil-szulfonil)-2-[4-(n-pentil-szulfonil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metanont oldunk 25 ml etilacetátban (EtOAC) majd az oldathoz dietiléter sósavas oldatát (HCl-Et2O) adagoljuk. A keletkező csapadékról a folyadékot dekantáljuk. A gumiszeru szilárd anyagot dietiléterrel eldolgozzuk, majd vákuumban szobahőmérsékleten megszárítjuk 2,12 g címbeli vegyületet kapunk, amely fehér, amorf, higroszkópos, szilárd anyag.
NMR spektrum, konzisztens a javasolt szerkezettel.
Elemanalízis a CggH^·? | NO | 8S3 HC1 | . képlet alapján: |
Számított: C, 58.63; | H, | 6.22; | N, 1.80 |
Mért: C, 57.35; | H, | 6.45; | N, 1.38. |
5. Példa [6-(n-hexil-szulfonil)-2-[4-(n-hexi-szulfonil)-fenil] -benzo[b]tien-3-il] [4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon előállítása.
g (5,9 mmol) [6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon hidrokloridot szuszpendálunk 250 ml tetrahidrofuránban, majd az oldathoz 10 mg ·· ·· ♦··· ·· · ♦ · · · « · X • »·4 ··· · · · · • · · · · · ··«· • ••· ·« ·«· ·· <
dimetil-amino-piridint (DMAP) adagolunk. Ezt követően az elegyhez 4 g (40 mmol) trietil-amint adagolunk, majd a reakció elegyet nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. Ezt követően az elegyhez 3,6 g (19,6 mmol) n-hexil-szulfonoil-klorid, 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk lassú ütemben. A reakció elegyet 3 napon át nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakció elegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etilacetátban (EtOAc) újra szuszpendáljuk és vízzel mossuk. A szerves fázis megszárítjuk úgy, hogy a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton (Na2SO4) leszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. Sárga, olajos maradékot kapunk, amelyet kloroformban oldunk és az oldatot nagynyomású folyadék kromatográfia segítségével szilikagél oszlopon tisztítjuk. Az eluciot lineáris gradiens eluenssel végezzük, amely kloroformtól indul és kloroform-metanol (CHCl^-MeOH) elegyig (19:1 térfogat/térfogat) halad. A kívánt frakciókat vékony réteg kromatográfiás analízis segítségével választjuk ki, majd ezeket egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk, 3,14 g sűrű olajos, címbeli vegyületet nyerünk.
NMR spektrum: konzisztens a kívánt szerkezettel.
MS spektrum (FD): m/e = 771 (M+l) Elemanalízis a C4qH51NO8S3 képlet alapján: Számított: C, 62.39; H, 6.68; N, 1.82
Mért:
C, 62.33; H, 6.62; N, 2.03.
«« ·· 1··· ·* * * e · · «· · • «·χ> ««· ·· · · • · · · · * ···· ···· ·· ··· 4··
6. Példa [6-(n-hexil-szulfonil)-2-[4-(n-hexi-szulfonil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon hidroklorid előállítása.
g [6-(n-hexil-szulfonil)-2-[4-(n-hexi-szulfonil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metanont oldunk 20 ml etilacetátban (EtOAc) és az oldathoz sósavas dietiléter oldatot adagolunk (HCl-Et2O). Nem keletkezik csapadék, a reakció elegyet bepároljuk sűrű, olajos maradékot nyerünk, amelyet több alkalommal dietiléterrel (Et2O) eldolgozunk és végül szobahőmérsékleten vákuumban megszárítunk. 1,64 g fehér, amorf, higroszkópos, porszerű címbeli vegyületet nyerünk. NMR spektrum, konzisztens a javasolt szerkezettel.
Elemanalízis a C^qH^^NOgSg-HCl képlet alapján:
Számított: C, 59.67; H, 6.50; N, 1.74 Mért: C, 59.47; H, 6.59; N, 1.77.
7. Példa [6-(n-butil-szulfonil)-2-[4-(n-butil-szulfonil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il] [4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon citrát előállítása.
g (2,8 mmol) [6-(n-butil-szulfonil)-2-[4-(n-butil-szulfonil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il] [4-[2-(1-piperidinil)-etoxi] -fenil]-metanont oldunk 200 ml acetonban, majd az oldathoz 0,63 g (3 mmol) citromsavat adagolunk. A reakció elegyet szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 18 órán át keverjük. Ezután a reakció elegyet 50 °C hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot több alkalommal éterrel eldolgozzuk, majd szobahőmérsékleten vákuumban megszárítjuk. 2,35 g fehér, amorf, higroszkópos, porszerű címbeli vegyületet nyerünk.
Elemanalízis:
Számított: C, 55.68; H, 5.67; N, 1.55 Mért: C, 55.39; H, 5.60; N, 1.60.
NMR spektrum: konzisztens a javasolt szerkezettel.
8. Példa [6-(n-butil-szulfonil)-2-[4-(n-butil-szulfonil-)-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[3-(1-piperidinil)-propiloxi]-fenil]-metánon előállítása.
2,5 g (4,77 mmol) [6-hidroxi-2-[4-hidroxi-fenil]-benzo[b] tien-3-il]-[4-[3-(1-piperidinil)-propiloxi]-fenil]-metánon hidrokloridot oldunk 100 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz 3,9 g (39 mmol) tirétil-amint adagolunk, majd 10 mg dimetil-amino-piridint (DMAP) adunk. A reakció elegyet szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 15 percen át keverjük. Ezután az elegyhez 4 g (25,5 mmol) n-butil-szulfonoil-klorid, 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk lassú ütemben. A reakció elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában keverjük, ezután a reakciót 25 ml metanol (MeOH) adagolásával leállítjuk, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A nyers terméket kromatográfia segítségével szilikagél oszlopon kloroform-metanol (CHCl^-MeOH) (19:1 térfogat/térfogat) eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt frakciókat vékony réteg kromatográfiás analízis segítségével választjuk ki, majd bepároljuk barna, olajos anyagot nyerünk.
• · · · · · · « ·*· · · · · ··· • · · ·· ·····
- 23 - ............
9. Példa [6-(n-butil-szulfonil)-2-[4-(n-butil-szulfonil)-fenil] -benzo[b]tien-3-il]-[4-[3-(1-piperidinil)-propiloxi]-fenil]-metánon hidroklorid előállítása.
[6-(n-butil-szulfonil)-2-[4-(n-butil-szulfonil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[3-(1-piperidinil)-propiloxi]-fenil]-metanont oldunk etilacetát-hexán elegyben, majd az elegybe sósavgázt (HC1) buborékoltatunk. A reakció elegyet ezután bepároljuk, majd nagy nyomású folyadék kromatográfia segítségével szilikagén oszlopon kloroform majd kloroform-metanol (19:1 térfogat/térfogat) eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt frakciókat vékony réteg kromatográfiás analízis segítségével választjuk ki, majd egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. 2,5 g címbeli, barna, amorf por vegyületet nyerünk.
NMR spektrum: konzisztens a javasolt szerkezettel.
MS spektrum: (FD) m/e = 728 (M-HC1)
Elemanalízis a C37H4gNOgS3-HC1 képlet alapján:
Számított: C, 58.14; H, 6.07; N, 1.83 Mért: C, 57.90; H, 6.05; N, 1.82.
10. Példa [6-(n-butil-szulfonil)-2-[4-butil-szulfonil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]-fenil]-metánon előállítása.
1,5 g [6-hidroxi-2-[4-hidroxi-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]-fenil]-metánon hidrokloridot (3 mmol) szuszpendálunk 200 ml tetrahidrofuránban. A szuszpenzióhoz 1,5 g trietil-amint (15 mmol) és 10 mg 4-N,N-dimetil-amino-piridint • ·
- 24 - ............
adagolunk. Az elegyet több percen át nitrogén atmoszférában keverjük, majd 20 perc időtartam alatt lassú ütemben 1,56 g (10 mmol) n-butil-szulfonoil-klorid 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk hozzá. A reakció elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk és gumiszerű maradékot nyerünk. A nyers tér* méket 100 ml etilacetátban (EtOAc) szuszpendáljuk, majd nátrium-hidrogénkarbonát oldattal (NaHCOg) és ezt követően vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton (Na2SO4) történő szűréssel megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, sárga, olajos maradékot kapunk, amelyet forró etilacetát-hexán oldószer elegyből átkristályosítunk és így 410 mg címbeli vegyületet nyerünk.
NMR spektrum: konzisztens a javasolt szerkezettel.
MS spektrum: m/e = 700 (M+l) FD
MS spektrum = 699
Elemanalizis a CggH^NOgS képlet alapján:
Számított: C, 60.2; H, 5.86; N, 2.01
Mért: C, 59.94; H, 5.94; N, 2.00.
11. Példa [6-(n-butil-szulfonil)-2-[-(n-butil-szulfonil)-2-[4-(n-butil-szulfonil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxil]-fenil]-metánon hidroklorid előállítása.
350 mg [6-(n-butil-szulfonil)-2-[4-butil-szulfonil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]-fenil]-metanont (0.5 mmol) oldunk 10 ml etilacetátban, (EtOAc) majd telített éteres sósav oldatot (HC1) adagolunk hozzá. Nem történik csapa • · · · · 4 • 4 · dék kiválás és a reakció elegyet bepároljuk, gumiszeru, fehér, szilárd anyagot nyerünk, amelyet kétszer dietil-éterrel (Et2O) eldolgozunk, majd a szilárd anyagot leszűrjük és vákuumban szobahőmérsékleten megszárítjuk, 220 mg címbeli vegyületet nyerünkNMR spektrum: konzisztens a javasolt szerkezettel.
Elemanalízis a | NO | 8S3 | HC1 | képlet alapján: | |
Számított: | C, 57.09; | H, | 5.75; | N, | 1.90 |
Mért: | C, 57.27; | H, | 5.91; | N, | 1.86. |
M tömeg = 736.37
12, Példa [6-hidroxi-2-[4-(n-butil-szulfonil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il] -[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]fenil]-metánon előállítása. 20 g [6-hidroxi-2-[4-hidroxi-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon (raloxifén) hidrokloridot (0.04 mól) szuszpendálunk 250 ml tetrahidrofuránban. A szuszpenzióhoz 10 g trietil-amint (0.1 mól) és 10 mg 4-N,N-dimetil-amino-piperidint adagolunk. A reakció elegyet nitrogén atmoszférában több percen át keverjük. Ezután az elegyhez kb. 20 perc időtartam alatt lassú ütemben 6,25 g n-butil-szulfonoil-klorid (0.04 mól) 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. A reakció elegyet 5 napon át nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakció elegyet bepároljuk és a gumiszerű maradékot etilacetátban (EtOAc) szuszpendáljuk. Az etilacetátos elegyet sorrendben vízzel híg nátrium-hidrogénkarbonát (NaHCO^) oldattal, majd ismét vízzel mossuk. Az etilacetátos (EtOAc) oldatot megszárítjuk úgy, hogy az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton (Na2S04) leszűrjük, ezután az oldószert · «
elpárologtatjuk és amorf, szilárd anyagot kapunk.
A kapott szilárd anyagot 50 ml diklórmetánban oldjuk, majd nagy nyomású kromatográfia segítségével szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluensként lineáris gradiens kloroformtól kloroform-metanol (19:1 térfogat/térfogat) eluensig haladó eluenst alkalmazunk. Négy frakció vékony réteg kromatográfiás analízis szerint a kívánt anyagot tartalmazza, ezeket egyesítjük és vákuumban az oldószert elpárologtatjuk, amorf, szilárd anyagot kapunk:
A frakció: [6-(n-butil-szulfonil)-2-[4-(n-butil-szulfonil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon, 5.43g
B frakció: [6-hidroxi-2-[4-(n-butil-szulfonil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon, 2.19 g
Rf = 0.50 szilikagél, CHCl3-MeOH (19:1) térfogat/térfogat
C frakció: [6-(n-butil-szulfonil-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b] tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi] -fenil] -metánon, 3,60 q
Rf = 0.41, szilikagél, CHCl3-MeOH (19:1) térfogat/térfogat
D frakció: raloxifén, 3.94 q
A B frakció teljes mennyiségét forró etilacetátban oldjuk, (EtoAc) majd az oldathoz hexánt adagolunk, amíg a címbeli vegyű let kristályos formában kiválik és így 1,89 g címbeli vegyületet nyerünk.
NMR spektrum: konzisztenst a javasolt szerkezettel.
MS spektrum: m/e = 594 (M+l) FD ·· ·» · «
Elemanalízis Számított : | a c, | C32H35NO6S2 kéPlet | alapján: 2.36 | |||
64.8; | H, | 5.90; | N, | |||
Mért: | C, | 64.85; | H, | 6.07; | N, | 2.49 . |
13. Példa [6-hidroxi-2-[4-(n-butil-szulfonil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon hidroklorid előállítása.
1,7 g [6-hidroxi-2-[4-(n-butil-szulfonil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metanont (2.86 mmol) oldunk etilacetátban, (EtOAc) majd az oldathoz HC1-Et2O telített oldatot adagolunk. Fehér sűrű csapadék válik ki. A folyadékot dekantáljuk, a maradó csapadékot, ill. szilárd anyagot dietiléterrel (Et2O) kétszer eldolgozzuk, majd megszárítjuk, 1,57 g fehér, amorf, porszerű címbeli vegyületet nyerünk.
NMR spektrum: konzisztens a javasolt szerkezettel.
Elemanalízis a C32 H35NO6S2 “ HC1 képlet alapján:
Számított: C, 60.99; H, 5.76; N, 2.22
Mért: C, 61.17; H, 5.88; N, 2.27.
M tömeg = 630.23
MS spektrum: m/e - 594 (M-HC1) F.D.
14. Példa [6-n-butil-szulfonil-2-[4-hidroxi-fenil]-benzo[b]tien- 3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon előállítása.
A 17. Példa C teljes frakcióját 50 ml forró etilacetátban (EtOAc) és hexánban oldjuk. Nem történik kristálykivállás, emiatt az oldószert elpárologtatjuk és így 3,17 g címbeli, olajos, fe28 • · · · · · · • ··· ·*· · * · · • · · · 4 ····· ···· ·· ··· ·· · hér, szilárd terméket nyerünk.
NMR spektrum: konzisztens a javasolt szerkezettel.
Elemanalízis a C32H35 | ,NO | 6S képlet | alapj án: | ||
Számított: | C, 64.8; | H, | 5.90; | N, | 2.36 |
Mért: | C, 64.37; | H, | 5.87; | N, | 2.28. |
M tömeg = | 593 |
15. Példa [6-n-butil~szulfonil-2-[4-hidroxil-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon hidroklorid előállítása.
g [6-n-butil-szulfonil-2-[4-hidroxil-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metanont oldunk 50 ml etilacetátban, (EtOAc) majd az elegyhez telített sósavas dietil-éter oldatot adagolunk. Sűrű, fehér csapadék válik ki, amelyről a folyadékot dekantáljuk. A szilárd anyagot kétszer dietil-éterrel eldolgozzuk, majd megszárítjuk. 2,51 g fehér, amorf, por alakú címbeli vegyületet nyerünk.
NMR spektrum: konzisztens a javasolt szerkezettel.
Elemanalízis a C32H35NOgS2 - HC1 képlet alapján: | |||||
Számított: | C, 60.99; | H, | 5.76; | N, | 2.22 |
Mért: | C, 60.71; | H, | 5.84; | N, | 2.21. |
M tömeg = | 630.23 |
MS spektrum m/e = 594 (M-HC1) F.D.
16. Példa [6-[N-(4-klór-fenil)-karbamil]-2-[4-[N-(4-klór-fenil)-karbamil] -fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon előállítása.
5,56 g (10.7 mmol) [6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metanont oldunk 200 ml száraz tetrahidrofuránban, majd az oldathoz 5,45 g (35,2 mmol) 4-klór-fenil-izocianátot adagolunk. A reakció elegyet nitrogén atmoszférába szobahőmérsékleten keverjük. 18 óra elteltével az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot kloroformban újra oldjuk. A kloroformos oldatot -20 °C hőmérsékletre hűtjük 24 órán át és a kivált csapadékot leszűrjük. A maradék oldatot kromatográfia segítségével (Waters Prep 500, HPLC) szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként lineáris gradiens kloroformtól induló és kloroform-metanol (19:1 térfogat/térfogat) eluensig tartó eluens alkalmazunk. A kívánt frakciókat vékony réteg kromatográfiás analízis segítségével választjuk ki, egyesítjük, majd szárazra pároljuk 4,01 g címbeli amorf, barna porszerű anyagot nyerünk.
Elemanalízis a C42C35C12N3°6S képlet alapján:
Számított: C, 64.6; H, 4.48; N, 5.38
Mért: C, 65.69; H, 4.81; N, 4.83.
MS spektrum (FD) m/e = 779,781
• * • · · • · · ··
17. Példa [6-[N-(4-klór-fenil)-karbamil]-2-[4-[N-(4-klór-fenil)-karbamil] -fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]- -fenil]-metánon hidroklorid előállítása.
4,01 g [6-[N-(4-klór-fenil)-karbamil]-2-[4-[N-(4-klór-fenil) -karbamil] -fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil] -metanont oldunk 200 ml éterben és kis mennyiségű tetrahidrofuránban, amelyet az oldás teljessé tételének érdekében adagolunk. Az elegyhez sósav gázzal telített éteroldatot adagolunk mindaddig, amíg további csapadék nem képződik, ezután a reakció elegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot éterrel többször eldolgozzuk. A sót forró etilacetát és száraz etanol elegyéből megpróbáljuk átkristályosítani, azonban ez sikertelen. Az oldószert elpárologtatjuk és így 2,58 g barna, amorf, porszerű címbeli vegyületet nyerünk.
Elemanalízis a 0^2^35^2^3^6-^^^ képiet alapján:
Számított: C, 61.73; H, 4.44; N, 5.14
Mért: C, 57.43; H, 4.29; N, 4.19.
NMR spektrum: konzisztens a javasolt szerkezettel és meghatároz hatatlan mennyiségű oldószert tartalmaz.
18. Példa [6-(N-n-butil-karbamil]-2-[4-(N-n-butil-karbamil)-benzo[b] tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil] -metánon előállítása.
4,47 g (9 mmol) [6-hidroxi-2 -(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metanont oldunk 250 ml tetrahidrofuránban, majd az oldathoz 4 g (40 mmol) n-butil-izo31 ·«»« ·· • * • · · • ·· ·· • · · · · • ··· ··· · • · · · « ···· ·· ··· ·· · cianátot adagolunk. A reakció elegyet nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük. Ezután az elegyet bepároljuk, majd a maradékot minimális mennyiségű kloroformban oldjuk. Az oldatot nagy nyomású folyadék kromatográfia segítségével szilikagél oszlopon tisztítjuk. Gradien eluenst alkalmazunk, amely kloroformtól indulva, kloroform-metanol (CHC^-MeOH) (19:1) elegyig halad, 4,87 g barna, amorf, porszerű címbeli vegyületet nyerünk.
Elemanalízis:
Számított: C, 67.73; H, 6.75; N, 6.52 Mért: C, 66.43; H, 6.67; N, 6.24
MS spektrum (FD) m/e = 672 (M+l) NMR spektrum: konzisztens a javasolt szerkezettel.
19. Példa [6-(N-metil-karbamil)-2-[4-(N-metil-karbamil)-fenil] -benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon előállítása.
g (5,9 mmol) [6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon hidroklorid 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült szuszpenzióját állítjuk elő. A szuszpenzióhoz 2 g (10 mmol) trietil-amint adagolunk, majd a reakció elegyet kb. 15 percen át nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. A kevert elegyhez ezután 5,8 g (20 mmol) metil-izocianátot adagolunk. A reakció elegyet 36 órán át keverjük. Ezután a reakció elegyet leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml kloroformban oldjuk, majd nagy nyomású kromatográfia segítségével szilikagél oszlopon tisztítjuk.
• 9
9 ·
Eluensként lineáris gradiens oldószert alkalmazunk, amely kloroformtól kloroform-metanol (19:1) elegyig halad. A frakciókat vékony réteg kromatográfia segítségével analizáljuk és a kívánt frakciókat egyesítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, 2,2 g amorf, porszerű címbeli vegyületet nyerünk.
NMR spektrum: konzisztens a javasolt szerkezettel.
IR spektrum: 3465, 2942*, 1741 cm-1 (CHC13)
MS spektrum: m/e = 588 (M+l) FD C32H33N3°6S
20. Példa [6- (N-metil-karbamil)-2-[4-(N-metil-karbamil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon hidroklorid előállítása.
g [6-(N-metil-karbamil)-2-[4-(N-metil-karbamil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metanont oldunk 20 ml etilacetátban, (EtOAc) majd az elegyhez sósavas éter oldatot adagolunk és eközben csapadék keletkezik. A reakció elegyet vákuumban bepároljuk. A maradék szilárd anyagot aceton-etilacetát elegyből átkristályosítjuk, majd leszűrjük és a szilárd anyagot etilacetáttal mossuk, ezután a szilárd anyagot megszárítjuk és így 1,98 g címbeli vegyületet nyerünk.
NMR spektrum: konzisztens a javasolt szerkezettel.
Elemanalízis a C32H34CIN3O5S képlet alapján:
Számított: C, 61.58; H, 5.49; N, 6.73
Mért:
C, 61.25; H, 5.96; N, 5.97.
• · ·· ··«· ·· · • · ♦ · · · · • ··· ··· · · · · • · · · · · ···· _ 33 — ···· ·· ··· ·· ·
21. Példa [6-(N-etil-karbamil)-2-[4-(N-etil-karbamil)-fenil]-benzo[b] tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon előállítása.
g (7,85 mmol) [6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon hidrokloridot szuszpendálunk 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd a szuszpenzióhoz 3 g (30 mmol) trietil-amint adagolunk. A reakció elegyet nitrogén atmoszférába, szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, ezután az elegyhez 1,67 g (23,5 mmol) etil-izocianátot adagolunk. Az elegyet 24 órán át keverjük, majd a reakció előrehaladását vékony réteg kromatográfiás analízis segítségével ellenőrizzük. A reakció nem fejeződött be, így továbbá 4,5 g izocianátot adunk az elegyhez. 96 óra elteltével a reakció elegyet leszűrjük, majd a 19. Példa szerinti eljárásnak megfelelően kromatográfia segítségével tisztítjuk, így 4,23 g fehér, amorf, porszerű címbeli vegyületet nyerünk.
NMR spektrum: konzisztens a javasolt szerkezettel.
MS spektrum: m/e = 616 (M+l) FD C34H37N3°6S
22. Példa [6-(N-etil-karbamil)-2-[4-(N-etil-karbamil)-fenil]-benzo[b] tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon hidroklorid előállítása.
A címbeli vegyületet lényegében a 20. Példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő és 3,58 g címbeli anyagot nye rünk .
• « • ··
NMR spektrum: konzisztens javasolt szerkezettel.
Elemanalízis a Ca^sgClNjOgS képlet alapján:
Számított: C, 62.61; H, 5.87; N, 6.44
Mért:
C, 62.33; H, 6.16; N, 6.41.
23. Példa [6-(N-izopropil-karbamil)-2-[4-(N-izopropil-karbamil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon előállítása.
g (7,85 mmol) [6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tien-3il]-[4-[2-(1-piperidnil)-etoxi]-fenil]-metánon hidrokloridot szuszpendálunk 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd a szuszpenzióhoz 3 g (30 mmol) trietil-amint adagolunk. A reakció elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában keverjük.
Ezután az elegyhez 2,77 g (32,6 mmol) izopropil-izocianátot adagolunk. A reakció elegyet 24 órán át keverjük, majd a reakció előrehaladását vékony réteg kromatográfia segítségével ellenőrizzük. A reakció ebben az időpontban nem fejeződött be, így az elegyhez további 10,8 g (134,4 mmol) izocianátot adagolunk, majd a reakció elegyet további 96 órán át keverjük. Ezután a kívánt vegyületet lényegében a 19. Példa szerinti eljárásnak megfelelően izoláljuk. 4,01 g barna, amorf, porszeru címbeli vegyületet nyerünk.
NMR spektrum: konzisztens a javasolt szerkezettel.
MS spektrum: m/e = 644 (M+l) FD C36H41N3°6S • « · · · · • ·*« ·«· · · · · • · · ♦ · ····· ··· ·· ··· ·· ·
24. Példa [6-(N-izoporil-karbamil)-2-[4-(N-izoporil-karbamil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon hidroklorid előállítása.
A vegyületet lényegében a 20. Példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő 3,58 g címbeli, fehér, kristályos por anyagot kapunk.
NMR spektrum: konzisztens a javasolt szerkezettel. Elemanalízis a C^gH^ClN^OgS képlet alapján.
Számított: C, 63.56; H, 6.22; N, 6.18 Mért: C, 63.63; H, 6.52; N, 5.95.
25. Példa [6-(N-ciklohexil-karbamil)-2-[4-(N-ciklohexil-karbamil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il]- [4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon előállítása.
g (5,9 mmol) [6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon hidrokloridot szuszpendálunk 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd a szuszpenzióhoz 2 g (20 mmol) trietil-amint adagolunk. A reakció elegyet szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 15 percen át keverjük. Ezután az elegyhez 14,5 g (105 mmol) ciklohexil-izocianátot adagolunk. A reakció elegyet 48 órán át keverjük, majd további 20 mmol izocianátot adagolunk hozzá. Ezután az elegyet további 24 órán át keverjük, majd a kívánt terméket lényegében a 19. Példa szerinti eljárásnak megfelelően izoláljuk 4,07 g barna, amorf, porszerű címbeli vegyületet nyerünk.
NMR spektrum: konzisztens a javasolt szerkezettel.
MS spektrum: m/e = 724 (M+l) FD c42h49n3°6s
4« ·« ···· ♦ · · • * * * · · · • ··· ··« · ··· _ 36 _ ···· *.··..·**·.· ··;·
26. Példa
6-(N-ciklohexil-karbamil)-2-[4-(N-ciklohexil-karbamil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi] -fenil]-metánon hidroklorid előállítása.
3,9 g 6-(N-ciklohexil-karbamil)-2-[4-(N-ciklohexil-karbamil) -fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metanont átalakítunk sósavas só formává lényegében a 20. Példa szerinti eljárásnak megfelelően, majd a kapott terméket forró etilacetátból kristályosítjuk. 3 g fehér porszerű címbeli vegyületet nyerünk.
NMR spektrum: konzisztens a javasolt szerkezettel. Elemanalízis a C42 H50clN3°6s k®Plet alapján.
Számított: C, 66.34; H, 6.63; N, 5.53 Mért: C, 66.32; H, 6.92; N, 5.62.
27. Példa [6-(N-fenil-karbamil)-2-[4-(N-fenil-karbamil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil] -metánon előállítása.
g (5,9 mmol) [6-hidroxi-2-[4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon hidrokloridot szuszpendálunk 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd a szuszpenzióhoz 2 g (20 mmol) trietil-amint adagolunk. A reakció elegyet szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 15 percen át keverjük, majd az elegyhez 15 ml fenil-izocianátot adagolunk és az elegyet 96 órán át tovább keverjük. Ebben az időpontban további 5 ml izocianátot adunk a keverékhez, majd az elegyet további 48 órán át keverjük, ezután a reakció elegyet leszűrjük, majd az ol37 • · < · · · · ··* ··« · 4 * · * · · · 9 · ··«· ··· · «« «4· ·4 « dószert elpárologtatjuk, olajos maradékot nyerünk, amelyet heptánnal eldolgozunk, majd a folyadékot dekantáljuk. Az olajos anyagot ezután kloroformban oldjuk, majd nagy nyomású folyadék kromatográfia segítségével szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluensként lineáris gradiens eluenst alkalmazunk, amely kloroformtól kloroform-metanol (19:1) elegyig halad. A kívánt frakciókat egyesítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és így 3,31 g címbeli olajos vegyületet nyerünk.
NMR spektrum: konzisztens a javasolt szerkezettel.
MS spektrum: m/e - 711 és kevés (difenil-karbamid) c42h37n3°6s·
28. Példa [6-(N-fenil-karbamil)-2-[4-(N-fenil-karbamil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon hidroklorid előállítása.
3,2 g [6-(N-fenil-karbamil)-2-[4-(N-fenil-karbamil)-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metanont oldunk etilacetátban, majd az oldatot leszűrjük. Ezután az oldathoz sósavas étert adagolunk, miközben fehér csapadék képződik. A folyadékot a csapadékról dekantáljuk, ezután a szilárd anyagot kis mennyiségű acetonban oldjuk, majd leszűrjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk és így 270 mg címbeli vegyületet, barna, amorf, porszeru anyagot nyerünk.
Elemanalízis a C42H38C1N3°6S alapján:
Számított: C, 67.42; H, 5.12; N, 5.62
Mért:
C, 67.51; H, 5.37; N, 5.50.
4» ·· ·»νν 4· φ • · · · · · ·
4*4 «·« V · · · • · · · · · ····
A fent leírt eljárások követésével a szakember előállíthatja az (I) általános képletű vegyületeket.
Fent leírtuk a találmány szerinti vegyületek alkalmas csontvesztés inhibiálására, a szérum koleszterin koncentráció csökkentésére, ill. a hormonfüggő emlős mell- és méhkarcinoma kezelésére. Ennélfogva a találmány tárgya továbbá eljárás csontveszteség * csökkentésére, ill. inhibiálására, szérum koleszterin koncentráció csökkentésére, ill. hormonfüggő mell- méhkarcinoma kezelésére úgy, hogy az ilyen kezelést igénylő emlősnek a találmány szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja csontveszteség inhibiáló, szérum koleszterin koncentráció csökkentő vagy hormonfüggő mell vagy méhkarcinoma inhibiáló dózisát (hatásos mennyiségét) adagoljuk.
A hatásos mennyiség alatt a leírásban a találmány szerinti vegyület olyan mennyiségét értjük, amely képes a csontvesztés inhibiálására, a szérum koleszterin koncentráció csökkentésére vagy a hormonfüggő mell- és méhkarcinoma inhibiálására. A találmány szerinti eljárás orvosi terápiás és/vagy megelőző kezelés lehet igény szerint. A találmány szerinti eljárásban adagolt, adott találmány szerinti vegyület dózis, amellyel a terápiás és/vagy megelőző hatást kiválthatjuk természetesen az adott körülmények függvényében határozandók meg, pl. ez függ az alkalmazott vegyület típusától, az alkalmazás ütjától, ill. a kezelendő betegség fajtájától. Jellemzően alkalmazott napi dózis kb. 0,1 mg/kg - kb. 1000 mg/kg testtömeg közötti, nem toxikus dózis lehet a találmány szerinti aktív vegyületből, amely vegyületet önmagában vagy ösztrogénnel együtt vagy ösztrogén kombinációval adagolhatunk. Előnyösen alkalmazható napi dózisok általában a kb. 0,5 kb. 600 *· <· «*** ο · • · · · · · · • «·· ··« · · « V
...· ·..· ··:· mg/kg és legelőnyösebben a kb. 1,0 - kb. 300 mg/kg közötti dózis. Általában az ösztrogén napi elfogadott hatásos dózisa kb. 0,01 - kb. 4 mg, különösen előnyösen kb. 0,1 - kb. 2,0 mg közötti dózis.
A találmány szerinti eljárást alkalmazhatjuk nőkön és férfiakon is. Mivel a kezelés során ösztrogén válaszfüggvény lényegében nem alakul ki, ez lehetővé teszi, hogy a találmány szerinti eljárást férfiakra alkalmazzuk anélkül, hogy az elnőiesedés válaszfüggvény az ösztrogén vagy ösztrogén agonista vegyületek hatására kifejlődnek, amely mellékhatás az egyéb esetekben a gynecomastia lehet. Előnyösen azonban a találmány szerinti eljárást nők esetében alkalmazhatjuk, különösen előnyösen olyan nők esetében, amelyek ösztrogénhiányban szenvednek. A csontvesztés egy olyan betegség, amelynek során a csonttömege, ill. a statikus csonttérfogat csökken és ilyen betegség, pl. az oszteoporozis és a Cushing betegség. Az ösztrogénhiány természetes úton is kialakulhat, amely lehet pl. a menopauza utáni időszak vagy kialakulhat sebészeti okok következtében. Olyan betegek esetében is alkalmazhatjuk a találmány szerinti vegyületeket, készítményeket és eljárásokat, amelyek hosszú időtartamon át kortikoszteroiddal kezeltek, ill. akik ivarmirigy fejlődési rendellenességben szenvednek .
A találmány szerinti vegyületeket számos úton adagolhatjuk, amely lehet pl. orális, rektális, transzdermális, szubkután, intravénás, intramuszkuláris és intranazális adagolás. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen adagolás előtt készítmény formává alakítjuk. Ennélfogva a találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű «· ····*« • · · · • «··«*( • * · · ··*· ···«« ·· . J • · V • ···· vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja hatásos mennyiségét tartalmazza önmagában vagy ösztrogén vegyülettel együtt és valamely gyógyszerészetileg hordozó, hígító vagy kiszerelő anyaggal kombinációban.
Az ilyen készítményekben az aktív hatóanyag tartalom lehet 0,1% - 99,9 tömeg% közötti érték a készítmény tömegére vonatkoztatva. A gyógyszerészetileg elfogadható elnevezés alatt olyan hordozó, hígító vagy kiszerelő anyagot értünk, amely a készítmény egyéb komponenseivel kompatibilis és nem fejt ki káros befolyást a készítményre.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények ismert eljárásokkal a szakirodalomban jól ismert és könnyen rendelkezésre álló alkotó elemek felhasználásával állíthatók elő. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítása során az aktív hatóanyagot általában valamely hordozóanyaggal keverjük vagy egy hordozóanyaggal hígítjuk vagy valamely hordozóanyagba foglaljuk és az előállított forma lehet kapszula, zacskó, ostya vagy egyéb tartó. Amennyiben a hordozóanyag hígítóanyagként is szolgál ez lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely hordozóanyag, kiszerelőanyag vagy az aktív hatóanyag közege lehet. Ennélfogva a találmány szerinti készítmények lehetnek tabletta, pilula, por, pirula, zacskó, ostya, elixir, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (egy szilárd vagy folyékony közegben) lágy vagy kemény zselatin kapszula, kúp, steril injektálható oldat, steril csomagolt por és hasonló forma. Jellemző helyi alkalmazásra használható készítmények lehetnek kenőcsök, krémek, gélek, ill. lemosószerek, amelyek pl. egészen 10 tömeg% aktív hatóanyagot tartalmazhatnak .
Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a készítmény előállítási eljárásokat, amely példák nem jelentik a találmány tárgykörének a korlátozását. Az aktív hatóanyag elnevezés alatt természetesen az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátják érjük.
1. Készítmény
Kemény zselatin kapszula formát állítunk elő az alábbi alkotóelemek felhasználásával:
Mennyiség (mq/kapszula)
Aktív hatóanyag | 250 |
Szárított keményítő | 200 |
Magnézium-sztearát | 10 |
Összesen | 460 mg |
2. Készítmény | |
Tabletta formát állítunk elő | az alábbi alkotóelemek alkal- |
mazásával: |
Mennyiség (mq/kapszula)
Aktív hatóanyag | 250 |
Mikrokristályos cellulóz | 400 |
Szilicium-dioxid, füst | 10 |
Sztearinsav | 5 |
Összesen | 66 5 mg |
♦ ·· ···
Az egyes alkotó elemeket elkeverjük, majd 665 mg tömegű tablettává préseljük.
3. Készítmény
Aeroszol oldatot állítunk elő, amely az alábbi alkotóelemeket tartalmazza:
Tömeg
Aktív hatóanyag0,25
Etanol25,75
Propellens 22 (klór-difluor-metán)70,00
Összesen 100,00
Az aktív hatóanyagot az etanollal elegyítjük, majd az elegyet hozzáadagoljuk az propellens 22 egy részletéhez, majd -30 °C hőmérsékletre hűtjük és töltőegységbe adagoljuk. A kívánt mennyiséget azután rozsdamentes acéltartályba töltjük, majd a maradék propellenssel hígítjuk. A szelepegységet ezután a tartályra szereljük.
4. Készítmény
Egyenként 60 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta formát állítunk elő az alábbiak szerint:
- 43 - | • ··· ··· · • · · · · ···· ·· ··· · |
Aktív hatóanyag | 60 mg |
Keményítő | 4 5 mg |
Mikrokristályos cellulóz | 35 mg |
Polivinil-pirrolidon | |
(10%-os vizes oldat) | 4 mg |
Nátrium-karboxi-metil-keményítő | 4,5 mg |
Magnézium-sztearát | 0,5 mg |
Talkum | 1 mq |
Összesen | 150 mg |
Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt No. 45 mesh U.S. szitán (4,3 μ) szitáljuk, majd alaposan elkeverjük. A polivinil-pirrolidont tartalmazó vizes oldatot a kapott porral elkeverjük, majd az elegyet No. 14 mesh U.S. (1,3 μ) szitán szitáljuk. Az így kapott granulátumot 50 °C hőmérsékleten megszárítjuk, majd No. 18 mesh U.S. szitán (1,7 μ) szitáljuk. A nátrium-karboxi-metín-keményítőt a magnézium-sztearátot és a talkumot előzetesen No. 60 mesh U.S. szitán (5,7 μ) szitáljuk, majd a granulátumhoz adagoljuk. Ezután az elegyet elkeverjük, majd tablettává préseljük tablettázó gép alkalmazásával, így egyenként 150 mg tömegű tablettákat nyerünk.
5. Készítmény
Egyenként 80 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kapszula formát állítunk elő az alábbiak szerint:
« · «
Aktív hatóanyag | 80 | mg |
Keményítő | 59 | mg |
Mikrokristályos-cellulóz | 59 | mg |
Magnézium-sztearát | 2 | mq |
Összesen | 200 | mg |
Az aktív hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sztearátot elkeverjük, majd No. 45 mesh U.S. (4,3 μ) szitán szitáljuk és ezt követően 200 mg mennyiségben kemény zselatin kapszulába töltjük.
6. Készítmény
Egyenként 225 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kúp formát állítunk elő az alábbiaknak megfelelően:
Aktív hatóanyag 225mg
Telített zsírsav-gliceridek 2,000mg
Összesen 2,225mg
Az aktív hatóanyagot No. 60 mesh U.S. szitán (5,7 μ) szitáljuk, majd előzetesen minimális hő segítségével megolvasztott, telített zsírsav-gliceridekben szuszpendáljuk. Az elegyet ezután kúp öntőformába töltjük, amelynek névleges kapacitása 2 g, majd hagyjuk lehűlni.
7. Készítmény ml dózisban egyenként 50 mg aktív hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió formát állítunk elő az alábbiaknak megfelelően:
Aktív hatóanyag | 5 0 mg |
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz | 50 mg |
Szirup | 1,25 ml |
Benzoesav oldat | 0,10 ml |
ízanyag | q.v. |
Színanyag | q.c. |
Tisztított víz összesen | 5 ml-re kiegészítő mennyiség |
Az aktív hatóanyagot No. 45 mech U.S. szitán (4,3 μ) szitáljuk, majd a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal elegyítjük és sima pasztát állítunk elő. A benzoesav oldatot, az ízanyagot és a színanyagot a víz egy részével hígítjuk, majd keverés közben a fenti pasztához adagoljuk. Ezután megfelelő menynyiségu vizet adunk az elegyhez, hogy a kívánt térfogatot elérjük.
8. Készítmény
Intravénás készítményt állítunk elő az alábbiaknak megfelelően :
Aktív hatóanyag 100 mg
Izotoniás sóoldat 1.100 ml
A fenti hatóanyagok oldatát általában egy betegnek intravénás úton 1 ml/perc sebességei adagoljuk.
Az alábbi vizsgálatokat egy menopauza utáni osteoporozis modellen végezzük, ahol a különféle kezelések distalis combcsont sűrűségre kifejtett hatását, ill. szérum koleszterin koncentrációra kifejtett hatását vizsgáljuk.
Csontsűrűség napos nőstény Sprague Dawley patkányokat szerzünk be (testtömegük 225 - 275 g közötti) a Charles River Laboratories (Portage, MI) cégtől. Az állatokat hármas csoportokban ketrecekbe helyezzük és kívánság szerinti mennyiségű táplálékkal látjuk el, (kálcium tartalom kb. 1%) továbbá kívánság szerinti vizet adagolunk nekik. A helyiség hőmérsékletét 22,2 ° ± 1,7 °C értéken tartjuk úgy, hogy minimális relatív nedvességtartalom 40% legyen. A helyiségben a fotó periódusok változása 12 óra világítás és 12 óra sötétség volt.
Érkezés után egy héttel a patkányokat kétoldali petefészek eltávolításnak vetettük alá, érzéstelenítés alatt (44 mg/kg Ketamin és 5 mg/kg Xylazine /Butler, Indianapolis, IN/, amelyet intramuskuláris úton adagolunk). Az állatok hordozóanyaggal, ösztrogénnel vagy (I) általános képletű vegyülettel történő kezelését az operáció napján kezdjük az érzéstelenítésből való felépülés után. Az orális dózist étkezéssel adagoljuk 0,5 ml, 1%-os karboxi-metil-cellulózban (CMC). Az állatok testtömegét az operáció napján, ill. ezt követően minden héten meghatározzuk és a dózist a testtömeg változásának függvényében változtatjuk. Párhuzamosan értékeljük a hordozóanyaggal vagy ösztrogénnel kezelt petefészek kimetszéssel operált (OVX) patkányok és a petefészek eltávolításnak nem alávetett (intakt) patkányok esetét, amelyeket a kísérleti csoporttal összehasonlítva negatív és pozitív kontrollként használtunk.
·· ·· ··<· ·· · • · · ♦ · · · • *·· ··· · ··· * * * · * ·····
- 47 - ...........
A patkányokat 35 napon át napi adagban kezeljük (6 patkányt tartalmazó kezelési csoportokban), majd széndioxid segítségével a 36. napon megfojtással elpusztítjuk. Néhány esetben szív vérmintát veszünk (koleszterin analízis céljára) az érzéstelenített (ketamin/xylazin) patkányokban a széndioxiddal történő megfojtás előtt. A 35 napos időtartam elegendő ahhoz, hogy a csontsűrűség csökkenés maximálisan kialakuljon, amelyet az alábbiak szerint mértünk. Az elpusztítás időpontjában a mehet eltávolítjuk, erről a külső szövetet lemetszük, majd a folyadéktartalmat eltávolítjuk és ezután mérjük a nedves tömeget, abból a célból, hogy a teljes petefészek eltávolítás következtében létre jövő ösztrogénhiányt megerősítsük. A méhtömeg általában a petefészek eltávolítás következtében kb. 75%-ra csökken. A méhet ezután 10%-os semleges pufferrel kezelt formaiin oldatba helyezzük és így az ezt követő hisztologiai analízisre előkészítjük.
A jobb combcsontokat kimetszük és a distalis metaphysis helyzetében 1 mm-re a térdkalács barázdától egy foton abszorpcieo mérés segítségével szkendeljük. A sűrűség mérés eredményei alapján kiszámoljuk a csontsűrűséget a csont ásványi anyagtartalmának és a csont szélességének függvényében.
Szérum koleszterin tartalom (4 napos próba) napos nőstény Sprague Dawley patkányokat szerzünk be (tömegű 200 - 225 g közötti) a Charles River Laboratories (Portage, MI) cégtől. Az állatokat vagy kétoldalú petefészek eltávolításnak vetjük alá (OVX) vagy Sham sebészeti beavatkozást végzünk rajtuk a Charles River Laboratories cégnél és ezután egy héttel szállítjuk azokat. A megérkezés után az állatokat fém ·«*· ·« ··· függő ketrecekben tartjuk 3 vagy 4 db/ketrec csoportokban és kívánság szerint tápláljuk (kálciumtartalom kb. 0,5%), ill. vízzel látjuk el egy hét időtartamon át. A szobahőmérsékletet 22,2 ± 1,7 °C értéken tartjuk úgy, hogy a minimális relatív nedvességtartalom 40% legyen. A fotóperiódus a helyiségben 12 óra napfény és 12 óra sötétség volt.
Alkalmazott dózis/szövet mintavétel
Egy hét aklimatizálódási idő eltelte után (azaz két héttel a petefészek eltávolítást követően) a tesztvizsgálati vegyülettel történő napi dózis kezelést elkezdjük. Valamennyi vegyületet orális úton 1 ml/kg testtömeg dózisban adagoljuk, hacsak másképp nem jelezzük. 17£-ösztradiolt adagolunk szubkután úton 20%-os polietilén-glikol hordozóanyagban, 17a-etinil-ösztradiolt és a tesztvizsgálati vegyületet orálisan adagoljuk, hacsak másképp nem jelezzük egy 1% karboxi-metil-cellulóz vagy 20% ciklodextrin szuszpenzió formába. Az állatokat 4 napon át egy napi dózissal látjuk el. A 4. napot követően a dózisnak alávetett állatok tömegét meghatározzuk, majd érzéstelenítjük ketamin/Xylazine (2:1, térfogat/térfogat) eleggyel és a szívpungálás segítségével vérmintát veszünk. Az állatokat ezután széndioxid segítségével megfojtjuk, majd a méhet eltávolítjuk egy középvonalú bemetszésen keresztül és meghatározzuk ezzek nedves tömegét.
Koleszterin analízis
A vérmintákat 2 órán át szobahőmérsékleten hadjuk megalvadni, majd a szérumot 10 perc, 3000 fordulat/perc centrifugálás segítségével kinyerjük. A szérum koleszterin tartalmát Boehringer ♦· ·· ··a * · « * • · · · · · · • ··· ··« · « « · • ♦ · ·· ··«·· ···· ·· ··· ·· ·
- 4 9 Mannheim Diagnostics nagy teljesítő képességű koleszterin próba segítségével határozzuk meg. Ennek során a koleszterint koleszt-4-én-3-on vegyületté és hidrogén-peroxiddá oxidáljuk. Ezután a hidrogén-peroxidot fenollal és 4-amino-fenazonnal reagáltatjuk peroxigáz jelenlétében és így p-kinonin-imin festéket állítunk elő, amelynek mennyiségét ezután 500 nm értéknél spektrofotometria segítségével határozzuk meg. A koleszterin koncentrációt ezután standard görbe segítségével mérjük. A teljes tesztvizsgálat automatikus úton történik Biomek Automated Workstation segítségével .
Méh eozinofil peroxidáz próba
A csontsűrűség meghatározás és a szérum koleszterin meghatározás próbákból nyert méhet 4 °C hőmérsékleten tároljuk az enzimes analízis időpontjáig. A méhet ezután 50 térfogat mennyiségű, 50 nm Tris bufferben (pH =8,0) homogenizáljuk, ahol a buffer 0,005% Triton Χ-100-at tartalmaz. 0,01% hidrogén-peroxid és 10 mm o-fenilén-diamin (végső koncentráció) Tris bufferben történő adagolás után mérjük 450 nm értéknél 1 percen át az abszorció növekedést. A méhben eozinofilek jelenléte azt jelzi, hogy a vegyület ösztrogén aktivitást fejt ki. A kezdeti lineáris reakció görbében az első 15 másodpercenben tapasztalt maximális sebesség intervallumot határozzuk meg.
Alkalmazott vegyületek:
17B-ösztradiol és 17g-etinil-ösztradiol, amelyet a Sigma
Chemical Co., St. Louis, MO. termékei.
«· ···*
- 5 0
Statisztikai vizsgálat
Valamennyi kísérleti csoport 5 vagy 6 állatot tartalmaz. A statisztikai összehasonlításokat egy változás analízissel végezzük és amennyiben statisztikai jelentős eltérést tapasztalunk (p < 0,05) az átlagértékeket egy utólagos hoc-analízissel választjuk el. Az eredményeket % értékben adjuk meg, amelyet a kontroll OVX állatok hordozóanyaggal történő kezelt csoportjára vonatkoztatunk.
A 4,418,068 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírták [6-metil-szulfoniloxi)-2-[4-(metil-szulfoniloxi)-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon hidroklorid és [6-(fenil-szulfoniloxi)-2-[4-(fenil-szulfoniloxi)-fenil]-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon hidroklorid előállítási eljárását, mint olyan hidroxi-védőcsoporttal ellátott közbenső termékek előállítását, amelyek alkalmasak a találmány szerint leírt, kívánt vegyületek előállításában. Ezeket a közbenső termékeket a fenti tesztvizsgálati eljárásban ugyancsak megvizsgáltuk, ill. előállítottuk .
A 4 napos elemzés eredményeit az 1. Táblázatban adjuk meg a 35 napos elemzés eredményeit a 2. Táblázatban adjuk meg. A 3. és 4. Táblázatban megadjuk a 4,418,068 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejentésben leírt védett, közbenső termékekkel nyert eredményeket, ugyanolyan eljárásokat alkalmazva, ill. a találmány szerinti vegyületek tárgy körén kívüli szulfonát-analógok eredményeit, amely analógok olyan (I) általános képletű vegyülete, ahol R és R1 jelentése az általános képletben -OSC^-(CH2)n~CH3 θΞ n jelentése 2 vagy 6; X jelentése egy kötés; és R2 jelentése piperidino-csoport (csak 4 napos elemzés).
- 51 «· · ·· · ♦ ·« • · · · · · • · ·· ··· · · • · · · · · ···· ·· ··« ·· ω 'Ο c φ ,Χ =Ο ω υ
Λ5
ΟΝ | Γ- | |
γ—1 | <0 | ΓΟ |
οο co ι <Ό Ο <Ο
I I
σ> | ||
LíO | ||
σ> | ||
Τ—1 | 00 | |
τΡ | τ—1 |
ι—1 | <0 | <ο |
<ο | <0 | τ—1 |
τ—1 | Ρ |
θ | |
<0 | • m |
Ρ | |
ΟΟ | οο |
Táblázat οο
X > ο
Ρ (Ö C sr ω
& | 'Φ | ||||
φ g =ο 4-> | τ3 φ X φ | <0 | C0 | 00 | ο> |
b | > Ο | σ> | ο | Γ- | Ο Γ- |
Ό | Ö | Ρ | ΟΝ | V-1 | CN 1 |
£ | ae | 1 | 1 |
ΟΝ | οο | σ> • ον | LÍ0 | ||
σ> | ΟΝ 1 | 00 | |||
ΟΝ | ΟΝ | ρ | |||
Γ- | ΟΝ | Ρ | |||
ΟΝ | I | 1 |
r—1 | ο | ο |
ο | τ—1 | ο τ—1 |
Γ—i | ο | ο |
ο | ιΡ | ο V—1 |
Ρ | ο | ο |
ο | 1—1 | ο τΡ |
ο | ||
τ~1 | ι—1 | ο |
ο | ο | |
Ρ |
II II II II
Ρ | ι----------1 | I---------------1 | ι | ι—1 | Ρ | ,—> | |||||||||||||
'—· | 1—1 | \—1 | —> | ι—1 | ,—1 1 | —1 | Η | Ρ | ι | —1 | ι—1 | t—1 | |||||||
1 | Ρ | ,---------------| | 1 | Ρ | >---------1 | 1 | Ή | ,----------, | 1 | Ρ | ι--------------1 | ||||||||
ΟΝ | C | 1—1 | ΟΝ | d | 1 ι—1 | ΟΝ | £ | 1--------1 | ΟΝ | ρ | |||||||||
1 | Φ | 03 | •Η | I | φ | ΟΝ Ρ | I | (1) | ΟΝ | Ρ | I | Φ | esi | Ρ | |||||
ζ—χ | 4-4 | '—1 | £ | ζ—X | 4-1 | £ | ζ-χ | 4-1 | 1—1 | α | ζ~χ | Ρ | '—' | C | |||||
•Η | φ | •Η | ι Φ | —1 | I | φ | —1 | φ | |||||||||||
X | ζ—> | Ρ | X | sj< 4-1 | •Η | ζ-χ | Ρ | 4-1 | Ή | Ζ~Χ | Μ< | Ρ | |||||||
0 | •Η | '—1 | 0 | •Η | 1----------> | | 0 | Ρ | -----------1 | 0 | 1—1 | <----------1 | ||||||||
Γ—ι | X | —> | Ό | —1 | X | 1 ι—. | Ό | £ | •Η | <-------, | Ό | •Η | 1---------, | Ό | |||||
Ή | 0 | <----------1 | Ή | •Η | Ή | Ο | 1—1 Ή | •Η | 0 | 0 | ,----------, | •Η | •Η | 0 | Ο | ,—( | Ρ | •Η | |
0 | 1--------1 | 1—1 | X | Ρ | 0 | Ρ | Ρ X | Ρ | 4-4 | £ | ι—1 | X | Ρ | 4-4 | Π | Ρ | X | Ρ | |
C | •Η | Η | ο | Ο | £ | •Η | •Η 0 | Ο | —1 | 0 | Ή | Ο | Ο | —1 | Ο | ρ | 0 | Ο | |
0 | 0 | Ρ | ι—1 | 0 | 0 | ι Ρ | ι—1 | £ | 4-4 | Ρ | ι--------1 | 3 | 4-4 | Ρ | ι—1 | ||||
Ρ | £ | 00 | φ | X | 4-1 | £ | οο φ | X | Ν | Η | οο | φ | b | Ν | ι—1 | οο | φ | X | |
Η | 0 | 0 | —1 | 0 | ι ι | 0 | ω | 2 | I | 0 | ω | Ρ | 0 | ||||||
2 | '4-1 | ζ— | Ρ | 2 | Ρ | Μ | I | Ν | < <— | I | Ν | α | .—χ | Ρ | |||||
Ν | •—1 | φ | Η | Ό | ΰΝ | 1—1 | φ Η | Ό | —i | ω | Φ | ι—1 | Ό | —1 | ω | φ | Ρ | Ό | |
ω | 0 | Ή | •Η | Ή | ω | 73 | Η ·Η | •Η | •Η | I | •Η | Ή | Η | •Η | Ρ | Ρ | •Η | ||
ι | Ν | Ρ | £ | I | Ν | Ρ ΰ | b | a | Η | Ρ | α | b | Ρ | 1—I | Ρ | £ | £ | ||
I--------1 | ω | <—> | Ρ | 1—ι | ω | ι--1 Ή | 0 | •Η | ,—, | Ρ | & | ·γ4 | <—> | Ρ | |||||
Ρ | •Η | Ρ | Ρ | C | •Η | Λ Ό | μ | Ρ | Ρ | tí | Φ | Ρ | Ρ | ρ | Ρ | ||||
Φ | Ρ | 1—I | •—· | •Η | 0 | £ | Ρ | 1--’ Ρ | ο | a | 0 | •—· | Η | ο | Ρ | 04 | Ρ | ο | |
ι—1 | 0) | Ή | 0 | μι | £ | Φ | •Η | 0 Η | Ρ | I | Μ | 0 | Μ | ό | ι | φ | 0 | μ | ρ |
b | £ | Ρ | Ν | Φ | rcs | Ρ | £ | Ν Ο | <0 | Ν | Φ | (Ö | Π | Ρ | Ν | φ | ÍÜ | ||
> | Φ | α | Ρ | Φ | Ρ & | Ρ | ι | C | C4 | Ρ | 1 | C | a | Ρ | |||||
& | ι | £ | φ | •Η | Φ | I | Ρ | φ ·Η | φ | 1 | £ | φ | Ή | φ | I | α | φ | Ρ | φ |
φ | <0 | Ρ | g | <0 | -— | b & | g | νο | ·—' | Ρ | g | <0 | --- | Ρ | a | g | |||
> | '---------1 | I | ---------------1 | ι ι | 1 | —1 | ι | I | ι | I | —> | I | I |
- 52 • · • · * ·· • · ··♦ • · · «V • * ··«· ·· · ö Ή
Φ P N
ω | ω | co | pl | o | in | ||||
φ | Ό | kO | kO | in | • | ||||
<—I | ö | • | o | ΟΛ | in | ||||
o | φ | CO | m | r~1 | x-1 | x—1 | x—1 | ||
42 | 1 | 1 | |||||||
X | |||||||||
e | :O | ||||||||
p | ω | .— | |||||||
P | u | X | |||||||
>φ | > | ||||||||
N | de | o | |||||||
ω | —· |
ö | φ | o | in | 0Ί | ||
Φ | X | |||||
é | Φ | Γ | o | ΓΩ | Γ | |
:O | > | χ—I | x—1 | x—1 | ||
P | =O | 1 | 1 | |||
£ | X | |||||
> | ||||||
'Φ | ae | o | ||||
S | — |
Sí< | > | cn | |
kO | Γ' | cn | ΟΊ co |
Ilii
5 nap OVX
E | ||
H | O | |
>1 | 1—{ | |
aj | P | |
'(0 | P | P |
> | P | Φ |
ω | (Ű | Ό |
P | vé | |
P | ö | |
c | rö | de |
o | > | |
ω | C | |
o | rö |
CO | kŰ | co | kO |
co | in | co | m |
m | σ> | kO | o |
in | in | o | |
cn | x—1 | in |
I I
ω | Cn | x—1 |
Ή | 42 | O P Ο O |
tO | \ | |
Ό | Cn | Ο O r-i O |
Q | e | x~H |
x~1 o | 1—I | o | Q |
O | o | <—1 | O x—1 |
P Φ <—I ö >
Ö Φ >
II II
1----------1 1 | 1---------------1 1 | ||||||||
1—' | 1—1 | x—1 | 1 | 1—1 | 1—1 | X—1 | 1 | ||
1 | •rd | (----------1 | 1 | •rH | 1----------. | ||||
CO | P | 1 | i—1 | CO | P | 1 | ι—1 | ||
1 | Φ | co | •H | 1 | Φ | co | Ή | ||
z—> | P | —1 | P | z_-x | P | 1—· | P | ||
•rd | 1 | 1 | Φ | •H | 1 | 1 | Φ | ||
X | P | X | P | ||||||
o | •rd | '—1 | 1 | 0 | •H | •—< | 1 | ||
t—I | X | 1 | 1----------, | l—1 | X | 1 | 1----------. | Ό | |
•rd | 0 | 1----------1 | Ή | •H | Ή | 0 | ,—, | Ή | H |
O | 1—1 | 1—1 | X | M | 0 | 1—1 | 1—1 | X | |
P | •rd | •H | 0 | O | P | •rd | •H | o | 0 |
0 | 0 | 1 | P | 1—I | o | 0 | 1 | P | 1—1 |
P | p | m | Φ | 42 | P | P | m | Φ | 42 |
1—1 | 0 | 1 | 1 | O | 1—1 | 0 | 1 | 1 | 0 |
p | P | P | ,-- | P | P | P | P | z—> | μ |
N | i—1 | Φ | r~d | Ό | N | 1—1 | Φ | 1--------1 | Tj |
ω | P | •H | •H | •H | ω | P | •rd | Ή | •H |
1 | 10 | P | P | .c | 1 | tO | P | P | P |
1---------1 | ω | ,—, | •H | 1—1 | ω | ,----------, | •rd | ||
•H | 1 | P | P | ö | •H | 1 | P | P | Ö |
P | 1--------1 | 1— | •H | o | P | i—1 | 1—1 | Ή | o |
Φ | •H | 0 | P | g | Φ | •rd | 0 | P | g |
P | to | Φ | rö | P | P | to | Φ | fö | |
Φ | p | Ο. | P | — | Φ | P | P | ||
1 | e | 0 | •rd | Φ | 1 | P | Φ | •rd | Φ |
kŰ | P | e | kO | ·—· | P | E |
Ilii 1-'Ilii • ··· ··» · • · · · · ···· ·· ··· • · · • ···
1. Táblázat nap OVX
Példa | Dózis | Méh tömeg | Eozinofil peroxidáz | Szérum koleszterin |
száma | (mg/kg) | (% növekedés) | (Vmax; ‘ | (% csökkenés) |
1 | 0 . 1 | -7.2 | 5.2 | 32.0 |
1 | -3.'9 | 5.6 | 44.8 | |
10 | '-6.4 | 5.0 | 65.2 | |
2 | 0.01 | 0 | 4.2 | 0 |
0.1 | 22.4 | 4.2 | 32.9 | |
1 | 32.6 | 5.2 | 58.0 | |
10 | 27.6' | 7.0 | 69.9 | |
4 | 0 . 1 | -3.4 | 5.2 | -10.9 |
1 | -1.3 | 3.2 | 14.7 | |
10 | 24.2 | 5.6 | 37.7 | |
6 | 0 . 1 | -11.8 | 3.8 | 29.7 |
1 | -11.8 | 4 . 1 | 15.1 | |
10 | 10.1 | 4.4 | 26.6 | |
9 | 0 . 1 | 19.5 | 4.7 | 31.7 |
1 | 43 .9 | 7.3 | 52.0 | |
10 | 56.1 | 22.9 | 73.0 | |
11 | 0.1 | 2.8 | 14.9 | 33 . 4 |
1 | 17.7 | 14.4 | 61.7 | |
10 | 22.3 | 10.1 | 62.3 | |
13 | 0.1 | 33 . 3 | 7 .7 | 44.4 |
1 | 12.5 | 7.6 | 72.0 | |
10 | 25.0 | 5.5 | 75.2 | |
15 | 0.1 | 6.3 | 5.3 | 72.7 |
1 | 16.7 | 4.8 | 69 . 9 | |
10 | -2.0 | 5.3 | 72.1 | |
20 | 0.01 | 16.7 | 5.3 | 24.3 |
0.1 | 19 . 0 | 4.9 | 23 . 0 | |
1 | 45.2 | 10.7 | 52.0 | |
22 | 0.1 | 48.8 | 3 . 1 | 43 .8 |
1 | 35.1 | 3 .Ί | 65.5 | |
10 | 41.8 | 1.2 | 63 . 0 | |
24 | 0.1 | 34.9 | 4.8 | 28.2 |
1 | 42.3 | 7 . 1 | 56.1 | |
10 | 50.5 | 5.3 | 55.7 | |
26 | 0.1 | 13 . 0 | 3 . 5 | 12.2 |
1 | 23.7 | 4.6 | 51.3 | |
10 | 14 . 4 | 5.2 | 52.8 ' |
*· • · « «<· · ·· · • · · · · t • ··♦ ··* · · · · • · · ·· ··«·· ···· ·· ··· ·« · . Táb.lázat nap OVX
Példa | Dóz is | Csont ásványi anyag tartalom | Méh tömeg | Szérum koleszterin |
s zárna | (mg/ka) | (% védett) | (% növekedés OVX) | (% csökkenés OVX) |
2 | 0.01 | -40 | 14.4 | 0.9 |
0.1 | -17.5 | 49.0 | 16.4 | |
1.0 | -7.5 | 71.2 | 30.7 | |
10.0 | 50 | 73.5 | 48.2 | |
4 | 0.01 | 10.7 | -1.0 | 2.3 |
0.1 | 14.7 | -4.8' | -37 | |
1.0 | 4 1.3 | 74.8 | -24 | |
10.0 | 54.2 | 83.3 | 51.3 | |
6 | 0.01 | 6.7 | 13.4 | -1.5 |
0.1 | 10.0 | 16.2 | -15.8 | |
1.0 | 0 | 27.6 | -1 1.6 | |
10.0 | 40.0 | 77.6 | -2.0 | |
20 | 0.01 | 2.1 | 38.6 | 45.0 |
0.1 | 20.8 | 89.2 | 42.6 | |
1.0 | 12.5 | 78.4 | 57.7 | |
10.0 | 25 | 90.6 | 53.6 | |
22 | 0.01 | -24.4 | -2.3 | 9.2 |
0.1 | 6.7 | 55.0 | 31.9 | |
1.0 | ^4.4 | 48.4 | 53.5 | |
10.0 | 42.2 | 48.8 | 59.5 | |
24 | 0.01 | -24.4 | 4.2 | 19.9 |
0.1 | 33.3 | 40.0 | 30.6 | |
1.0 | 31.1 | 81.6 | 49.6 | |
10.0 | 6-4.4 | 42.0 | 50.5 | |
26 | 0.01 | 0 | 1.3 | 0.5 |
0.1 | -29.2 | 41.1 | 39.4 | |
1.0 | 54.2 | 96.9 | 51.8 | |
10.0 | 50.0 | 62.5 | 45.0 | |
28 | 0.01 | -0.6 | 13.4 | -6.1 |
0.1 | 42.7 | 61.8 | 10.4 | |
1.0 | 22.1 | 80.8 | 4.4 |
·· ·· *»«· ·* · • · · » * · · * ··« ··♦ · 9 ·» • · · 9 · ···«« ···· ·» itt 999
DNBA indukált emlők tumor inhibiálás
Harlan Industries, Indianapolis, Indiana cégtől nyert nőstény Sprague-Dawley patkányokban emlőtumort állítunk elő. Kb.55 napos korukban a patkányoknak egyetlen orális 20 mg 7,12 dimetil-benz[a]antracén (DMBA) dózist adagolunk. Kb. 6 héttel a DMBA adagolás után az emlőmirigyeket kitapintjuk, ettől kezdve egy hetente, hogy megvizsgáljuk a tumor kialakulását. Amikkor egy vagy több tumort észlelünk az egyes tumorok leghosszabb és legrövidebb átmérőjét megmérjük egy metrikus mérővel.· A méréseket felírjuk és az állatot kísérletre kiválasztjuk. Megpróbálkozunk, hogy egyenletesen osszuk el a különböző méretű tumorokat a kezelt és a kontroll csoportban és így az átlag méretű tumorok egyenletesen elosztottak a tesztcsoportok között. A kontroll és a tesztvizsgálati csoportok minden egyes kísérletben 5-9 állatot tartalmaznak. A tesztvizsgálati állatok átlagos számát mindenegyes kísérlet esetében a kísérletben adott adattábla szerint állapítjuk meg.
A találmány szerinti vegyületeket vagy intraperitoneális injektális formájában 2%-os akáciában adagoljuk vagy orálisan adagoljuk. Az orális adagolt vegyületek 0,2 ml kukoricaolajban oldottak vagy szuszpendáltak. Valamennyi kezelés beleértve az akácia és a kukoricaolaj kontroll kezelést is napi egy alkalommal adagolt, minden egyes tesztvizsgálatnak alávetett állat számára. A kezdeti tumor mérést követően, valamint a tesztvizsgálati állatok kiválasztása után a tumorokat minden héten a fent leírt eljárás segítségével mérjük. A kezelést, ill. az állatok mérését 3-5 héten át folytatjuk, majd ekkor meghatározzuk a tumorok végső méretét. Minden egyes vegyület esetében, ill. a kont<· ·· ·»«.· ·* V • · · » · · · • ··· ··♦ · · ♦ » • · · · ♦ ·««·« ••·· ·* ··· «· · roll kezelés esetében az átlagos tumor terület változását meghatározzuk. Az átlagos változást ennek mértéke vonatkozásában analizáljuk Student t-tesztvizsgálat segítségével. Az eredményeket az alábbi 5. Táblázatban adjuk meg.
Claims (10)
1. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy szolvátjait, ahol az általános képletben,
X jelentése egy kötés vagy -CH2~csoport;
R2 jelentése heterociklusos gyűrű, amely lehet pirrolidino-csoport, piperidino-csoport vagy hexametilén-imino-csoport;
R jelentése hidroxilcsoport, -0S02-(CH2)n-CH2 általános képletű csoport vagy (II) általános képletű csoport;
R1 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluoratom, klóratom, -0S02-(CH2)n-CH2 általános képletű csoport vagy (II) általános képletű csoport;
mindenegyes R2 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 3-6 szénatomszámú cikloalkil-csoport, nem szubsztituált vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek fluoratom, klóratom, 1-3 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-3 szénatomszámú alkoxi-csoport; mindenegyes n jelentése egymástól függetlenül 3, 4 vagy 5; azzal a feltétellel, hogy R és R·1· legalább egyikének jelentése -0S02-(CH2)n~CHg általános képletű csoport vagy (II) általános képletű csoport, legalább egy hordozó, hígító vagy kiszerelő anyaggal elegyít j ük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan aktív hatóanyagot alkalmazunk, ahol az általános képletben ♦ · ·
9 ··· • · « ·«·· «4 φ·.
·*· 4 • ·
444 ·· . ι • · * • 4444
R2 jelentése pirrolidino-csoport vagy piperidino-csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan aktív hatóanyagot alkalmazunk, ahol az általános képletben R jelentése -0S02-(CH2)η-ΟΗβ általános képletű csoport és n jelentése 3, 4 vagy 5.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan aktív hatóanyagot alkalmazunk, ahol az általános képletben Rx jelentese hidrogénatom, hidroxilcsoport, kloratom, fluoratom vagy -0S02-(CH2)η-ΟΗβ általános képletű csoport és n jelentése 3, 4 vagy 5.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan aktív hatóanyagot alkalmazunk, ahol az általános képletben R2 jelentése piperidino-csoport; R és R1 jelentése -0S02-(CH2)n~ -CH2 általános képletű csoport; és mindenegyes n jelentése egymástól függetlenül 3 vagy 4.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely [6-(n-butil-szulfonil)-2-[4-(n-butil-szulfonil)-fenil]-benzo[b] tien-
- 3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvát formája.
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely [6-(n-pentil-szulfonil) -2-[4-(n-pentil-szulfonil)-fenil]-benzo[b] tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil] -metánon vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvát formája.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt humán egyedek esetében csontvesztés kezelésére alkalmazzuk.
•υ ·· • · · * ··· • · · ···· «·
9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt humán beteg esetében szérum koleszterin koncentráció csökkentésére alkalmazzuk.
10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt humán beteg kezelésére hormonfüggő mell vagy méhkarcinoma kezelésre alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/035,121 US5482949A (en) | 1993-03-19 | 1993-03-19 | Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9400774D0 HU9400774D0 (en) | 1994-06-28 |
HUT70549A true HUT70549A (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=21880778
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9400774A HUT70549A (en) | 1993-03-19 | 1994-03-16 | Sulfonate and carbamate derivatives of 3-aroylbenzo[b] thiophenes pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US5482949A (hu) |
EP (1) | EP0617030B1 (hu) |
JP (1) | JPH06321937A (hu) |
CN (1) | CN1097420A (hu) |
AT (1) | ATE180479T1 (hu) |
AU (1) | AU670177B2 (hu) |
BR (1) | BR9401183A (hu) |
CZ (1) | CZ57894A3 (hu) |
DE (1) | DE69418639T2 (hu) |
DK (1) | DK0617030T3 (hu) |
ES (1) | ES2132339T3 (hu) |
FI (1) | FI941262A (hu) |
GR (1) | GR3030317T3 (hu) |
HU (1) | HUT70549A (hu) |
IL (1) | IL108958A0 (hu) |
NO (1) | NO940940L (hu) |
NZ (1) | NZ260085A (hu) |
PH (1) | PH30177A (hu) |
SI (1) | SI0617030T1 (hu) |
TW (1) | TW304953B (hu) |
YU (1) | YU12794A (hu) |
ZA (1) | ZA941786B (hu) |
Families Citing this family (97)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5811447A (en) * | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6515009B1 (en) * | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
USRE39049E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-03-28 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss |
TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
USRE38968E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-02-07 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride |
US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
US5770609A (en) | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5482949A (en) * | 1993-03-19 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes |
CA2162586C (en) | 1993-05-13 | 2006-01-03 | David J. Grainger | Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells |
US5482950A (en) * | 1993-10-15 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol |
US5441964A (en) * | 1993-10-15 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using substituted benzothiophene |
JPH09507071A (ja) * | 1993-12-21 | 1997-07-15 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | アミロイド原性ペプチドに関連した状態を治療又は予防する方法 |
US6417198B1 (en) | 1993-12-21 | 2002-07-09 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women |
US5478847A (en) | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
CA2198119A1 (en) * | 1994-08-22 | 1996-02-29 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting endometrial cancer |
IL115582A0 (en) * | 1994-10-14 | 1996-01-19 | Lilly Co Eli | Methods for treating resistant tumors |
US6562862B1 (en) * | 1994-10-20 | 2003-05-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y |
EP0707852A3 (en) * | 1994-10-20 | 1998-08-19 | Eli Lilly And Company | Bicyclic bradykinin receptor antagonists |
EP0895781A3 (en) * | 1994-10-20 | 1999-07-07 | Eli Lilly And Company | Use of benzofurans, benzothiophenes or indoles for the manufacture of a medicament for the treatment of conditions associated with an excess of tachykinins |
US5552412A (en) | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
US5571808A (en) * | 1995-01-31 | 1996-11-05 | Eli Lilly And Company | Method for treating smoking-related bone loss |
US20030083733A1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-05-01 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5552401A (en) * | 1995-02-28 | 1996-09-03 | Eli Lilly And Company | 2-benzyl-3-arylbenzothiophenes |
US6479517B1 (en) | 1995-02-28 | 2002-11-12 | Eli Lilly And Company | Phosphorous-containing benzothiophenes |
US6451817B1 (en) | 1995-03-10 | 2002-09-17 | Eli Lilly And Company | Alpha-substituted-1-benzyl-napthyls |
US6653328B1 (en) | 1995-03-10 | 2003-11-25 | Eli Lilly And Company | 3-benzyl-benzothiophenes |
US5622974A (en) * | 1995-03-10 | 1997-04-22 | Eli Lilly And Company | α-substituted-3-benzyl-benzofurans |
US6384053B1 (en) | 1995-03-10 | 2002-05-07 | Eli Lilly And Company | α-substituted-1-benzyl-napthyls |
US6417199B1 (en) | 1995-03-10 | 2002-07-09 | Eli Lilly And Company | 3-benzyl-benzothiophenes |
US6395755B1 (en) * | 1995-03-10 | 2002-05-28 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene pharmaceutical compounds |
US5705507A (en) * | 1995-03-10 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Aplha-substituted-3-benzyl-benzofurans |
US5523309A (en) * | 1995-03-10 | 1996-06-04 | Eli Lilly And Company | Benzofuran pharmaceutical compounds |
US6391892B1 (en) * | 1995-03-10 | 2002-05-21 | Eli Lilly And Company | Naphthyl pharmaceutical compounds |
US5514704A (en) * | 1995-03-13 | 1996-05-07 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes to inhibit leukotrienes |
US5532382A (en) * | 1995-03-13 | 1996-07-02 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes substituted at the 3-carbonyl |
US5514703A (en) * | 1995-03-13 | 1996-05-07 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds useful for inhibiting lipoxygenase |
US20020091433A1 (en) * | 1995-04-19 | 2002-07-11 | Ni Ding | Drug release coated stent |
US6099562A (en) * | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
US5837313A (en) * | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
US6608090B1 (en) | 1995-04-21 | 2003-08-19 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes with novel basic side chains |
WO1996032937A1 (en) * | 1995-04-21 | 1996-10-24 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes with novel basic side chains |
PT747056E (pt) * | 1995-06-06 | 2000-05-31 | Lilly Co Eli | Processos para a minimizacao da perda ossea |
US5567828A (en) * | 1995-06-07 | 1996-10-22 | Eli Lilly And Company | Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side |
US6444688B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-09-03 | Eli Lilly And Company | Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side chains |
EP0747380B1 (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-30 | Eli Lilly And Company | Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side chains |
JPH11510479A (ja) | 1995-06-07 | 1999-09-14 | ネオルックス コーポレイション | タモキシフェン類似体による心臓血管疾病の予防及び治療 |
US5728724A (en) * | 1995-08-17 | 1998-03-17 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds |
GB9523999D0 (en) | 1995-11-23 | 1996-01-24 | Lilly Co Eli | Indolyl neuropeptide y receptor antagonists |
US5726168A (en) * | 1995-10-12 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Lipophilic benzothiophenes |
AU7602896A (en) * | 1995-11-07 | 1997-05-29 | Eli Lilly And Company | Methods for treating resistant tumors |
US6432982B1 (en) * | 1996-02-21 | 2002-08-13 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes, and formulations and methods using same |
IL125863A (en) * | 1996-02-22 | 2000-10-31 | Lilly Co Eli | Benzothiophenes and formulations containing same |
IL120266A (en) * | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
US5688796A (en) * | 1996-03-12 | 1997-11-18 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic substituted benzothiophenes, compositions, and methods |
IL126320A (en) * | 1996-03-26 | 2001-08-08 | Lilly Co Eli | Reloxifen and pharmaceuticals containing it |
US5843984A (en) * | 1996-05-09 | 1998-12-01 | Eli Lilly And Company | Sulfated benzothiophene derivatives, methods of use and formulations containing same |
KR20000022040A (ko) * | 1996-06-20 | 2000-04-25 | 보오드 오브 리젠츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 약학적 활성 제제를 제공하기 위한 화합물, 방법 및 그의 용도 |
CA2206752A1 (en) * | 1996-07-02 | 1998-01-02 | George Joseph Cullinan | Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use |
CA2206997A1 (en) * | 1996-07-10 | 1998-01-10 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds and methods of use |
NZ333839A (en) * | 1996-08-28 | 2001-06-29 | Lilly Co Eli | Amorphous benzothiophenes |
CA2213810C (en) * | 1996-08-29 | 2006-06-06 | Lewis Dale Pennington | Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods |
CA2214072C (en) * | 1996-08-29 | 2006-11-14 | Eli Lilly And Company | Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods |
CA2214922A1 (en) * | 1996-09-27 | 1998-03-27 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, compositions, and methods |
US5948796A (en) * | 1996-10-10 | 1999-09-07 | Eli Lilly And Company | Benzo B!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods |
CA2217373A1 (en) * | 1996-10-10 | 1998-04-10 | Michael John Martin | Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods |
JPH10204082A (ja) * | 1996-10-25 | 1998-08-04 | Eli Lilly & Co | 選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとしての活性を有する置換されたベンゾ[b]チオフェン化合物 |
AU6959898A (en) * | 1997-04-11 | 1998-11-11 | David J. Grainger | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathol ogies |
US6025373A (en) * | 1997-04-22 | 2000-02-15 | Eli Lilly And Company | Methods for reducing fibrinogen |
JP2001522373A (ja) | 1997-04-30 | 2001-11-13 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 抗血栓剤 |
CA2236254A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-10-30 | David Warren Hoard | Process for preparing benzo¬b|thiophenes |
CA2231013A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-10-30 | Eli Lilly And Company | Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals |
AU7274098A (en) | 1997-04-30 | 1998-11-24 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
EP0979076A4 (en) * | 1997-04-30 | 2003-03-19 | Lilly Co Eli | INTERMEDIATES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION OF BENZO b] THIOPHENES |
JP2001522372A (ja) * | 1997-04-30 | 2001-11-13 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ベンゾチオフェンの製造方法 |
AU7261598A (en) * | 1997-04-30 | 1998-11-24 | Eli Lilly And Company | Intermediates and a process for preparing benzo{b}thiophenes |
CA2288224A1 (en) | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Mary George Johnson | Antithrombotic agents |
WO1998048794A1 (en) | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
CN1254280A (zh) * | 1997-04-30 | 2000-05-24 | 伊莱利利公司 | 用于制备取代的苯并[b]噻吩的区域选择性烷基化方法 |
US6008232A (en) * | 1997-08-20 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Methods for preventing headaches |
US6103740A (en) * | 1997-08-21 | 2000-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering platelet counts |
US6017914A (en) * | 1997-09-03 | 2000-01-25 | Eli Lilly And Company | Benzo[b]thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods |
US5990129A (en) * | 1997-09-23 | 1999-11-23 | Eli Lilly And Company | Methods for regulating trkA expression |
FR2777784B1 (fr) * | 1998-04-27 | 2004-03-19 | Arepa | Composition pharmaceutique a base d'estrogene et de progesterone |
US6284756B1 (en) | 1998-04-30 | 2001-09-04 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
DE19826213A1 (de) * | 1998-06-09 | 1999-12-16 | Schering Ag | Neue Antiestrogene, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
US6353003B1 (en) | 1998-06-17 | 2002-03-05 | Eli Lilly And Company | Method for reducing levels of homocysteine and C-reactive protein |
DK0997460T3 (da) * | 1998-10-28 | 2003-03-31 | Lilly Co Eli | Benzothiophenforbindelser som antithrombotiske midler og mellemprodukter |
FR2813308B1 (fr) * | 2000-08-23 | 2005-07-01 | Sanofi Synthelabo | Aminoalkoxybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant |
FR2813306B1 (fr) | 2000-08-23 | 2005-10-21 | Sanofi Synthelabo | Aminoalkybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant |
DK1334094T3 (da) | 2000-11-02 | 2005-05-02 | Hoffmann La Roche | Cholesterolsænkende benzo[b]thiophener og benzo[d]isothiazoler |
US6613083B2 (en) * | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
DE60202954T2 (de) * | 2001-05-22 | 2006-01-05 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Tetrahydrochinolin-derivate zur behandlung von krankheiten ausgelöst durch zu hohem oder zu niedrigem oestrogenspiegel |
US7056931B2 (en) * | 2001-05-22 | 2006-06-06 | Eli Lilly And Company | 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and derivatives thereof, compositions and methods |
US20030216358A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-11-20 | Muchmore Douglas Boyer | Method for enhancing bone mineral density gain |
US7901457B2 (en) | 2003-05-16 | 2011-03-08 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Cartilage allograft plug |
US20060106010A1 (en) * | 2003-05-27 | 2006-05-18 | Black Larry J | Methods for inhibiting bone loss |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
US4358593A (en) * | 1981-04-03 | 1982-11-09 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes |
US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
US4729999A (en) * | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
US4970237A (en) * | 1987-03-20 | 1990-11-13 | Yale University | Use of clomiphene to increase bone mass in premenopausal women |
JPH04312526A (ja) * | 1991-04-09 | 1992-11-04 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 骨疾患治療剤 |
TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
TW383306B (en) * | 1992-12-22 | 2000-03-01 | Lilly Co Eli | New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol |
US5482949A (en) * | 1993-03-19 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes |
JP3804824B2 (ja) * | 2001-09-19 | 2006-08-02 | ヤマハ株式会社 | ディジタルミキサ |
JP4665805B2 (ja) * | 2006-03-17 | 2011-04-06 | カシオ計算機株式会社 | 印字装置 |
-
1993
- 1993-03-19 US US08/035,121 patent/US5482949A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-26 TW TW082102292A patent/TW304953B/zh active
-
1994
- 1994-03-14 IL IL10895894A patent/IL108958A0/xx unknown
- 1994-03-14 NZ NZ260085A patent/NZ260085A/en unknown
- 1994-03-14 PH PH47918A patent/PH30177A/en unknown
- 1994-03-14 CZ CZ94578A patent/CZ57894A3/cs unknown
- 1994-03-14 ZA ZA941786A patent/ZA941786B/xx unknown
- 1994-03-16 AU AU57863/94A patent/AU670177B2/en not_active Ceased
- 1994-03-16 EP EP94301871A patent/EP0617030B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-16 HU HU9400774A patent/HUT70549A/hu unknown
- 1994-03-16 SI SI9430259T patent/SI0617030T1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 DE DE69418639T patent/DE69418639T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-16 NO NO940940A patent/NO940940L/no unknown
- 1994-03-16 BR BR9401183A patent/BR9401183A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-03-16 DK DK94301871T patent/DK0617030T3/da active
- 1994-03-16 ES ES94301871T patent/ES2132339T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-16 AT AT94301871T patent/ATE180479T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 YU YU12794A patent/YU12794A/sh unknown
- 1994-03-17 JP JP6047091A patent/JPH06321937A/ja active Pending
- 1994-03-17 CN CN94102910A patent/CN1097420A/zh active Pending
- 1994-03-17 FI FI941262A patent/FI941262A/fi not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-02-22 US US08/392,445 patent/US5994371A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-17 US US08/588,670 patent/US5599833A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-17 US US08/588,663 patent/US5605924A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-10-27 US US08/958,535 patent/US5798351A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-05-27 GR GR990401404T patent/GR3030317T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU9400774D0 (en) | 1994-06-28 |
NZ260085A (en) | 1995-12-21 |
TW304953B (hu) | 1997-05-11 |
US5994371A (en) | 1999-11-30 |
PH30177A (en) | 1997-01-21 |
AU670177B2 (en) | 1996-07-04 |
ZA941786B (en) | 1995-09-14 |
US5482949A (en) | 1996-01-09 |
DK0617030T3 (da) | 1999-11-08 |
FI941262A (fi) | 1994-09-20 |
ATE180479T1 (de) | 1999-06-15 |
US5798351A (en) | 1998-08-25 |
US5605924A (en) | 1997-02-25 |
BR9401183A (pt) | 1994-11-01 |
CN1097420A (zh) | 1995-01-18 |
GR3030317T3 (en) | 1999-09-30 |
ES2132339T3 (es) | 1999-08-16 |
EP0617030A1 (en) | 1994-09-28 |
DE69418639T2 (de) | 1999-10-07 |
JPH06321937A (ja) | 1994-11-22 |
CZ57894A3 (en) | 1994-12-15 |
DE69418639D1 (de) | 1999-07-01 |
US5599833A (en) | 1997-02-04 |
AU5786394A (en) | 1994-09-22 |
NO940940L (no) | 1994-09-20 |
SI0617030T1 (en) | 1999-10-31 |
YU12794A (sh) | 1997-01-08 |
EP0617030B1 (en) | 1999-05-26 |
FI941262A0 (fi) | 1994-03-17 |
IL108958A0 (en) | 1994-06-24 |
NO940940D0 (no) | 1994-03-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT70549A (en) | Sulfonate and carbamate derivatives of 3-aroylbenzo[b] thiophenes pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation | |
RU2165924C2 (ru) | Нафтилсодержащие соединения, фармацевтическая композиция, способ смягчения симптомов постклимактерического синдрома и других связанных с эстрогеном физиологических состояний, способы получения нафтилсодержащих соединений | |
RU2167849C2 (ru) | Нафтилпроизводные или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества | |
JPH07267861A (ja) | 骨損失を抑制し、および血清コレステロールを低下させる医薬品製剤 | |
HUT72446A (en) | Pharmaceutical compositions for inhibiting bone loss containing benzotiophene-derivatives | |
BG61429B1 (bg) | 2-фенил-3-ароилбензотиофени и тяхното използване | |
US6004971A (en) | Pentacyclic compounds, intermediates, processes, compositions, and methods | |
JPH09118676A (ja) | 窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物および医薬製剤 | |
CZ250094A3 (en) | Pharmaceutical preparation for reducing content of cholesterol in a serum | |
RU2167158C2 (ru) | Производные нафталина или дигидронафталина, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и промежуточные вещества | |
JPH11501031A (ja) | 2−ベンジル−3−アリールベンゾチオフェン | |
TW467909B (en) | 2-arylbenzo[b]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome | |
US6403615B1 (en) | 2-Aryl-3-aroylbenzo {b} thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome | |
JP2000511515A (ja) | ベンゾチオフェン類、それを含む製剤、および方法 | |
JPH09118677A (ja) | 窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物および製剤 | |
JPH11501929A (ja) | 新規ナフチル医薬化合物 | |
JP2000505455A (ja) | ベンゾチオフエン類、それらを含む製剤、および方法 | |
JPH08268909A (ja) | α−置換−1−ベンジルナフチル類 | |
LT4790B (lt) | Nauja 6-hidroksi-3(4-[2-(piperidin-1-il)-etoksi]fenoksi)-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofeno hidrochlorido kristalinė forma | |
JP2001525318A (ja) | ベンゾチオフェン類 | |
JPH08283254A (ja) | α−置換−3−ベンジル−ベンゾフラン類 | |
JPH08269045A (ja) | 3−ベンジル−ベンゾチオフェン類 | |
JPH11510163A (ja) | ピリジン化合物、中間体、製法、組成物及び方法 | |
MXPA97006741A (en) | Novedous pharmaceutical compounds of naft |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |