HUT64848A - Medical preparatives for preventing and treating osteoporises after menopausa - Google Patents
Medical preparatives for preventing and treating osteoporises after menopausa Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64848A HUT64848A HU9302183A HU9302183A HUT64848A HU T64848 A HUT64848 A HU T64848A HU 9302183 A HU9302183 A HU 9302183A HU 9302183 A HU9302183 A HU 9302183A HU T64848 A HUT64848 A HU T64848A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ipriflavone
- estrogen
- treatment
- estrogens
- day
- Prior art date
Links
- 229960005431 ipriflavone Drugs 0.000 claims description 52
- SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N Ipriflavone Chemical compound C=1C(OC(C)C)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 47
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 47
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 claims description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 claims description 9
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 10
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 8
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 5
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 206010039984 Senile osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001592 luteinising effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 235000019222 white chocolate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Az oszteoporózis a nyugati világ egészségügyi problémáinak egyik legnagyobbika, mind magas szociális költségei tekintetében, mind azokat a károsodásokat tekintve, amelyeket a betegekben okoz, különösen az alkarcsont, a combcsont és a csigolyák törése révén.
Tény, hogy az oszteoporózisra a csont mennyiségének csökkenése jellemző, ami azt jelenti, hogy a csontszövet minősége normális, de mennyisége nem kielégítő, ez okozza a csont törékenységének növekedését.
Az oszteoporózis különösen gyakori a klimaxon túli (posztmenopauzális) nőknél, kapcsolatos a petefészek működésének csökkenésével és az ösztrogének hiányával.
Ennek folytán az ösztrogének jó terápiás védelmet jelentettek a klimaxot követő oszteoporózis megelőzésében, és ezt jelentik ma is, mivel lelassítják a csontveszteséget és csökkentik a törési arányt.
Az ösztrogének alkalmazása klimax utáni tünetek kezelésében különösen előnyös azért, mivel nem csupán a csont ásványianyag-tartalmának veszteségét ellensúlyozzák és egyenlítik ki, hanem a klimaxos rendellenességeket is szabályozzák (vazomotoros, neuropszichés és húgy- és ivarszervi rendellenességeket).
Az ösztorgéneknek több fajtája ismert, ezek között vannak természetes és szintetikus ösztrogének.
A klimaxot követő időszak helyettesítő terápiájában célszerű a természetes ösztrogének alkalmazása, ezek kevesebb mellékhatással bírnak. A természetes ösztrogének közül főként a konjugált ösztrogéneket alkalmazzák, ezek minimá lis hatékony napi dózisa 0,625 mg, még olyan irodalmi források is akadnak, amelyek szerint 0,300 mg elegendő a csont tömegveszteség megakadályozására szolgáló kezelésre akkor, ha megfelelő kalciumkiegészítéssel kombinálják az ösztrogén alkalmazását.
A fentinél alacsonyabb dózisokat semmiképpen nem tartják hatékonynak.
Az ösztrogének terápiában való alkalmazása azonban elővigyázatos kockázatértékelést kíván, mivel alkalmazásuk komoly mellékhatásokkal járhat. Teljes mértékben ellenjavallt az ösztrogének alkalmazása akut és krónikus májbetegségeknél, patológiás agyi ér esetén és tromboembóliás megbetegedésnél, magas vérnyomásnál, emlő és endometrium daganatos megbetegedésénél, ezenkívül néhány esetben relatívan ellenjavallt, így például epehólyag betegség, endometriózis, rostos-cisztás masztopátia, méh rostos izomdaganat, diabétesz, obezitás, lipidanyagcsere-zavar, szív-keringési elégtelenség és epilepszia esetén.
A krónikus ösztrogén adagolással kapcsolatos kockázat korlátozása érdekében, és elsősorban az endometrium szintjén karcinogén hatás kockázatának csökkentésére, az ösztrogéneket szokásosan progeszterontartalmú készítménynyel kombinálják, amely az endometrium szintjén védőhatást gyakorol. A progeszteron készítmények azonban a szív-érrendszerre gyakorolnak fontos mellékhatást, valamint a szérum lipid koncentrációját megváltoztatják.
Az utóbbi időben az ipriflavonról kiderült, hogy ez egy olyan hatóanyag, amely hatásos a klimaxot követő és öregkori oszteoporózis megelőzésére és kezelésére, ez a vegyület komplex hatásmechanizmussal bír, mindenképpen csontfelszívódást közvetlen gátló hatásúnak tűnik.
Más izoflavonoktól eltérően az ipriflavon nem fejt ki ösztrogén aktivitást.
Yamazi I. és munkatársai [Life Science, 38., 757-764] bizonyították, hogy az ipriflavon olyan patkányokban, amelyeknek petefészkét eltávolították, képes kis dózisú ösztron uterotróp hatásának fokozására anélkül azonban, hogy közvetlenül ösztrogén hatást fejtene ki.
Az ösztrogén hatás hiányát ismertették 10 klimaxon túli nőn végzett vizsgálat alapján is, akiknek orálisan 600 vagy 1000 mg ipriflavont adtak, és 24 órás időszakban értékelték LH (luteinizáló hormon) és FSH (tüszőstimuláló hormon) kiválasztását. Az LH kiválasztást naloxon (NAL) infúzió során is értékelték az ipriflavonos kezelés előtt és 20 nappal utána.
A naloxont szokásosan használják arra, hogy ösztrogéneknek klimaxon túli nők endogén opioid rendszerére gyakorolt stimuláló hatását értékeljék.
Ismeretes, hogy klimaxon túli nőknél NAL hatására nem jelentkezik az LH válasz, és ez a válasz helyreállítható ösztrogén adagolással.
Az ipriflavon adagolása nem befolyásolta az LH és FSH alapszinteket, eltérően a kontrollcsoporttól, amelyben EC-kezelt nőknél a NAL kezelésre LH válasz jelentkezett; ezzel bizonyították azt, hogy az ipriflavon hatására hipotalamusz és hipofízis szinten nem jelentkezik ösztrogén ak tivitás.
Továbbá, az ipriflavonnal való kezelés után 20 nap múlva az ebben a csoportban lévő egyéneknél nem volt észlelhető citológiai változás a hüvelyben.
Yamazi I. és munkatársai [Life Sci., 38. 1535-1541] meghatározták növekvő dózisú ipriflavon hatását petefészküktől megfosztott patkányok kalcitonin kiválasztására is, a vizsgálatot ösztrogének jelenlétében és távollétében végezték kimutatva, hogy ösztrogének jelenlétében az ipriflavon fokozza a kalcitonin kiválasztást.
Az ipriflavont orálisan adagolták, az ösztrogént szubkután.
A kapott adatok alapján a szerzők azt a következtetést vonták le, hogy az ipriflavon, legalábbis részben, ösztrogének jelenlétében a kalcitonin kiválasztás növelése révén a csonttömeg veszteséget gátló mechanizmussal bír.
Azonban soha nem vizsgálták sem állaton, sem emberen az ipriflavon és az ösztrogének kombinációjának hatását és lehetséges kölcsönhatását.
Másrészt, ebben a terápiás megközelítésben nem hanyagolható el az az alapvető szerep, amelyet a helyettesítő hormonterápia játszik a klimaxos tünetek szabályozásában, valamint az ezzel járó közvetlen dózis-hatás kapcsolat [Jensen J., Christiansen C., Maturitas, 5, 125 (1983)].
Arra a felismerésre jutottunk, és ez képezi a találmány alapját, hogy az ipriflavon kedvezően adagolható ösztrogénekkel kombinálva szabad, konjugált vagy észterezett formában, hatékonyabb és biztonságosabb terápiát biz tosítva a komplex klimaxos tünetek esetén.
Bizonyosságot szereztünk arról, hogy az ipriflavon, amely önmagában hatásos a csontmetabolizmusra és képes az ásványi csontveszteség megállítására, normál terápiás dózisban, ösztrogénekkel kombinálva nem csak kölcsönhatásba kerül az ösztrogén hatásával, hanem rendkívüli mértékben csökkenti az utóbbiból szükséges dózist, miközben annak a klimaxos tünetek szabályozására gyakorolt hatékonysága megmaradt .
Ez az eredmény különösen meglepő azért, mert a két hatóanyag között egy előre nem látható funkciós szinergizmust bizonyít, és a klimax utáni állapot (oszteoporózis megelőzése és klimaxos rendellenességek kezelése) teljes terápiájának kivitelezését teszi lehetővé nyilvánvaló előnyök jelentkezése mellett.
Tényként állapítható meg, hogy
a) az ipriflavon normál terápiás dózisban (600 mg/nap) változatlanul megtartja csont ásványi anyagának csökkenése terén kifejtett hatékonyságát,
b) az ösztrogén a klimaxos tünetek szabályozására igen alacsony dózisokban (0,300 mg/nap sőt 0,150 mg/nap) hatékonynak bizonyul, ez a mennyiség mintegy fele, illetve mintegy negyede a szokásos napi dózisnak (0,625 mg/nap),
c) az ösztrogén napi dózisának rendkívüli csökkenése csökkenti a komoly mellékhatások rizikójának mértékét,
d) ennek következtében a progeszteron-terápia dózisa és az adagolás gyakorisága is jelentős mértékben csökkent hető.
Az ipriflavon és az ösztrogének kombinált adagolásának hatását egy 1 éves tanulmányban vizsgáltuk betegek megfelelő csoportján, olyan nőkön, akik 12-24 hónapja a fiziológiás menopauza állapotában voltak, a vizsgálatokat laboratóriumi vizsgálatokkal erősítettük meg, a betegek korábban semmiféle kezelést nem kaptak.
A vizsgált csoportokat az alábbi különböző terápiás sémák szerint kezeltük:
- 1. csoport: természetes konjugált ösztrogének (CE)
0,3 mg/nap + placebo
- 2. csoport: CE 0,3 mg/nap + ipriflavon 600 mg/nap
- 3. csoport: CE 0,15 mg/nap + placebo
- 4. csoport: CE 0,15 mg/nap + ipriflavon 600 mg/nap.
Egy kontrollcsoport is volt a vizsgálatban, amelynek csak placebot adtunk.
A kontrollcsoport iránti etikai okokból, valamint a megfelelő exogén kalciumbevitel érdekében minden, a vizsgálatban részt vevő betegnek napi 1 g kalciumot is adtunk.
Az ipriflavon és a placebo nem volt megkülönböztethető, és ezek összehasonlítására a kettős-vak körülményeket alkalmaztuk.
A kezelés kezdete után 3 hónap múlva végeztük az első klinikai ellenőrzést, ebben többek között a jellemző klimaxos tüneteket értékeltük. A kezelés kezdete után 6 hónappal a klinikai ellenőrzésen kívül mineralometriás vizsgálatot is végeztünk rögzített pontokon végzett kettős-foton-abszorpciometriás eljárással.
Az 1. táblázatban közöljük 76 nő csont-ásványianyag-tartalmának meghatározási eredményeit az orsócsonton mérve hónappal a kezelés megkezdése után.
1« táblázat
Csont-ásványianyag-tartalom mg/cm2 (+S.E.) értékben kifejezve, klimaxon túli nők orsócsontjának disztális részén mérve 6 hónappal az ipriflavon + konjugált ösztrogén kezelés megkezdése után
| P (n=13) | P+CE 0,15 (=16) | P+CE 0,30 (n=17) | Ip+CE 0,15 (n=13) | Ip+CE 0,30 (n=17) | |
| alap | 377,54 | 397,25 | 396,58 | 403,85 | 382,24 |
| érték | 17,60 | 20,27 | 17,46 | 17,24 | 16,49 |
| 6 | X X | X | X | X | |
| hónap | 372,00 | -1,44 394,31 -0,23 | 401,12 +1,47 | 414,85 +3,08 | 393,35 +3,16°* |
| 17,55 | 18,95 | 17,03 | 16,96 | 15,72 |
P = placebo
P+CE 0,15 - placebo + konjugált ösztrogének 0,15 mg/nap
P+CE 0,30 - placebo + konjugált ösztrogének 0,30 mg/nap
Ip+CE 0,15 - ipriflavon 600 mg/nap + konjugált ösztrogének
0,15 mg/nap
Ip+CE 0,30 - ipriflavon 600 mg/nap + konjugált ösztrogének
0,30 mg/nap n - a betegek száma az egyes csoportokban % - különbség az alapértéktől * - Wilcoxon teszt kezelések között p < 0,001 placebóhoz mérten ° - t Student teszt kezeléseken belül p < 0,002 az alapértékekhez mérten.
Az 1. táblázatban bemutatott eredmények azt igazolI • ♦· * • · • · · ják, hogy az ösztrogének szubaktív dózisban való kombinált alkalmazása nem csak változatlanul fenntartja az ipriflavon csont-ásványianyag-veszteséget gátló hatását, hanem fokozza ezt a hatást.
Valójában, már a betegeknek azon csoportjánál is hatékony csonttömeg-ellenőrzés jelentkezik 6 hónapos kezelés után, akik Ip+CE 0,15 kezelésben részesülnek, nem várt módon a betegek azon csoportjánál, akik Ip+CE 0,30 kezelést kaptak, a csont ásványianyag tartalmában nem várt módon statisztikusan szignifikáns gyarapodás következett be.
Ez az eredmény annál inkább meglepő, mivel ez ideig nem közöltek semmiféle olyan eredményt csontmetabolizmusra ható hatóanyagokkal kapcsolatban, hogy azok hatását az ösztrogénekkel· való kombináció fokozza.
Az egyes jellemző klimaxos tünetek értékelésénél kapott eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be. A tünetek értékelésénél az értékelési számok jelentése a következő:
- hőhullámok: 0 = nincs; 1 = kevesebb, mint napi 5;
= napi 5-10; 3 = több mint napi 10.
- egyéb tünetek: 0 - nincs; 1 = enyhe; 2 = közepes;
= súlyos.
A 2. táblázatban az értékelési átlagértékeket és az ezekhez tartozó standard hibát minden időpontra és minden kezelésre megadjuk. A tüneteket Wilcoxon Signed-Rank szignifikancia teszt szerint analizáltuk a t3 és t6 idők különbségeire alkalmazva.
• ··· «* * « ♦··
2. táblázat
Klimaxon túli nők néhány vazomotoros tünetének értékelése ipriflavon + konjugált ösztrogén kezelés előtt, azt követően 3 és 6 hónap múlva
| Tünetek | P | P+CE 0,15 | P+CE 0,30 | Ip+CE 0,15 | Ip+CE 0,30 |
| n to t3 | 12 l,42(±0,19) l,17(±0,17) N.S. | 15 1,80(±0,17) 0,87(±0,26) p<0,01 | 14 1,93(+0,22) 0,79(+0,24) p<0,01 | 11 1,73(+0,30) 0,18(+0,18) p<0,01 | 13 2,08(±0,26) 0,69(±0,21) p<0,01 |
hőhullámok
| t6 | 0,83(±0,21) p<0,05 | 0,60(+0,21) p<0,01 | 0,64(±0,23) p<0,01 | 0,09(±0,09) p<0,01 | 0,69(+0,21) p<0,01 |
| n | 12 | 12 | 14 | 13 | 14 |
| to | l,42(±0,23) | 1,83(+0,21) | l,79(±0,21) | l,77(±0,20) | l,86(±0,25) |
izületi fájdalom/izomfájdalom
| t3 | 1,00(+0,25) | 1,00(±0,28) | 1,14(+0,29) | 0,77(±0,26) | l,07(±0,30) |
| N.S. | p<0,05 | p<0,01 | p<0,01 | p<0,05 | |
| t6 | 1,00(+0,28) | 0,75(+0,28) | l,00(±0,26) | 0,38(+0,18) | 1,00(+0,26) |
| N.S. | p<0,05 | p<0,05 | p<0,01 | p<0,05 | |
| n | 10 | 11 | 12 | 7 | 13 |
| to | 1,00(+0,30) | 1,36(+0,15) | l,33(±0,14) | 1,14(+0,14) | 1,46(+0,24) |
szívdobogás (palpitatio)
| t3 | l,10(±0,23) | 0,64(+0,20) | 0,58(±0,19) | 0,57(±0,20) | 0,69(±0,21) |
| N.S. | p<0,01 | p<0,01 | N.S. | p<0,01 | |
| t6 | 0,80(+0,20) | 0,64(±0,20) | 0,33(+0,22) | 0,29(+0,18) | 0,69(+0,17) |
| N.S. | p<0,01 | p<0,01 | p<0,05 | p<0,05 |
P = placebo
| P+CE 0,15 P+CE 0,30 | - placebo + konjugált ösztrogének 0,15 mg/nap - placebo + konjugált ösztrogének 0,30 mg/nap |
Ip+CE 0,15 - ipriflavon 600 mg/nap + konjugált ösztrogének ·*·· ··♦4 • ·» • · · ·
0,15 mg/nap
Ip+CE 0,30 - ipriflavon 600 mg/nap + konjugált ösztrogének
0,30 mg/nap n - a betegek száma az egyes csoportokban.
A 2. táblázatban megadott eredmények bizonyítják, hogy igen alacsony ösztrogén dózisokkal, például 0,15 mg/nap dózissal a klimaxos tünetek hatásos szabályozása érhető el.
Azonban az ilyen alacsony dózisban alkalmazott ösztrogének önmagukban nem alkalmasak a csont ásványianyag-veszteségének szabályozására, amint az az 1. táblázatból világosan látható. Az ipriflavonnal, amely egy a csont ásványi metabolizmusára ható hatóanyag, kombinált terápia lehetővé teszi az igen alacsony ösztrogén dózis alkalmazását, és így elérhető:
- a csont ásványianyag-veszteség megelőzése és szabályozása ;
- a klimaxos rendellenességek megelőzése és szabályozása; és emellett az ösztrogének alkalmazásából származó mellékhatások rendkívüli mértékben csökkennek.
A két hatóanyag kombinálása végezhető egyidejűleg, a két hatóanyagot külön, együtt vagy egymást követően beadva vagy alkalmazható a két, egymással kombinált hatóanyagot tartalmazó egységes gyógyászati kompozíció is.
Az első esetben, amely egy jóval alakíthatóbb, flexibilisebb kezelési rendet tesz lehetővé, megfelelő kiszerelési egységeket kell készíteni részekből álló kit formájában, amely az egyes hatóanyagok adagolási egységeit tartalmazza elkülönítve, olyan mennyiségben, hogy az egységek egy adott kezelési időtartamra elegendőek legyenek.
A második esetben új gyógyászati kompozíciókat alkalmazunk, amelyek a két hatóanyagot egyetlen dózisegységben tartalmazzák.
A példa kedvéért az alábbiakban bemutatunk néhány kompozíciót. A kompozíciókban 0,15 mg vagy 0,30 mg ösztrogén dózisegységet és 600 mg ipriflavon dózisegység alkalmazását mutatjuk be az egyszerűség kedvéért, bármely más ösztrogén vagy ipriflavon dózis (magasabb, közepes vagy alacsonyabb) alkalmazható mindaddig, amíg az hatékony és nem toxikus, ezek a dózisok a találmány oltalmi körén belül értendők.
1. példa
Lágyzselatin kapszula egységdózis készítmény, amely 300 mg ipriflavon hatóanyagot és ezzel kombináltan 0,15 mg konjugált ösztrogént tartalmaz.
| Ipriflavon | 300,00 mg |
| Természetes konjugált ösztrogének | 0,15 mg |
| Szójalecitin | 50,00 mg |
| Közepes lánchosszúságú trigliceridek | 259,85 mg |
| Hidrogénezett növényi olajak | 70,00 mg |
2. példa
Lágyzselatin kapszula egységdózis készítmény, amely
300 mg ipriflavon hatóanyagot és ezzel kombináltan 0,30 mg konjugált ösztrogént tartalmaz.
Ipriflavon 300,00 mg
Természetes konjugált ösztrogének 0,30 mg ««4« *··· ·»4 4 *4· * *444 φ »* · 4 »4 » » ·4 • · · · » · · « 4·»4
- 13 Szójalecitin
50,00 mg
Közepes lánchosszúságú trigliceridek
259,70 mg
Hidrogénezett növényi olajak
70,00 mg
3. példa
Összenyomható kapszula egységdózis kompozíció, amely
600 mg ipriflavon hatóanyagot és ezzel kombináltan 0,30 mg konjugált ösztrogént tartalmaz.
Ipriflavon
600,00 mg
Természetes konjugált ösztrogének
0,30 mg
Szójalecitin
27,00 mg
Közepes lánchosszúságú trigliceridek
870,70 mg
Palmitinsav és sztearinsav mono-, di56,00 mg és trigliceridek elegye
Fehér csokoládé
600,00 mg
Nátrium-szacharinát
1,00 mg
Szorbit
300,00 mg
Narancs ízesítő
25,00 mg
Az 1-3. példák szerinti gyógyászati készítmények a WO 91/14429 közzétételi számú PCT szabadalmi leírásban szereplő eljárással állíthatók elő.
Ha az orvos számára a két hatóanyag elkülönített egységekben, valamint egy vagy több, a két hatóanyagot meghatározott dózisokban tartalmazó kompozíció hozzáférhető, ez lehetővé teszi számára, hogy a legalkalmasabb kezelési típust és kezelési rendet válassza meg.
Különféle adagolási rendek alkalmazhatók, például 200-600 mg ipriflavon és 0,15-0,30 mg ösztrogén.
Az ipriflavont 200 mg-os kapszulák formájában adjuk be naponta háromszor étkezésnél.
Újabban két új, ipriflavont tartalmazó gyógyászati kompozíciót készítenek.
Az egyik 300 mg ipriflavont tartalmazó lágyzselatin kapszula, amelyet naponta kétszer adagolnak, a másik összenyomható kapszula, amely 600 mg ipriflavont tartalmaz, és naponta egyszer kell bevenni az esti étkezésnél.
A találmány körébe tartoznak azok a gyógyászati kompozíciók is, amelyek a két hatóanyagot megadott dózisban együtt tartalmazzák, nevezetesen:
300 mg ipriflavont és 0,15-0,30 mg konjugált ösztrogént együttesen tartalmazó egységdózis készítmények; és
600 mg ipriflavont és 0,15-0,30 mg konjugált ösztrogént tartalmazó egységdózis készítmények.
Ennek megfelelően a lehetséges napi terápiás rend a következő:
A. 200 mg-os ipriflavon tabletták: 300 tabletta/nap az étkezéseknél + 0,15-0,30 mg ösztrogén, amelyet az esti étkezés után kell bevenni.
B. 300 mg-os ipriflavon kapszula: 2 kapszula naponta, amelyeket a két főétkezésnél kell bevenni + 0,15-0,30 mg ösztrogén, amelyet az esti étkezés után kell bevenni.
C. 300 mg-os kapszula ipriflavon: 1 kapszula/nap, amelyet a déli étkezésnél kell bevenni + 1 kapszula a találmány szerinti példa szerint előállított 300 mg ipriflavont és 0,15-0,30 mg ösztrogént tartalmazó kombináció, amelyet az esti étkezés után kell bevenni.
D. 300 mg-os ipriflavon kapszula: 2 kapszula/nap 0,15 mg ösztrogénnel kombinált készletben, amelyet a két főétkezésnél kell bevenni.
E. 600 mg-os összenyomható ipriflavon kapszula: 1 kapszula/nap 0,15-0,30 mg ösztrogénnel kombinált készletben, amelyet az esti étkezésnél kell bevenni.
A fentiek közül az előnyös kezelési rendet az orvos saját megítélése szerint választja meg.
Mivel a találmány tárgyai közül a legfontosabbak egyikét egy olyan kombinációs termék képezi, amely igen alacsony ösztrogén dózist tartalmaz, olyan dózist, amely önmagában nem hatékony a csonttömeg veszteség megelőzésére, de a klimaxos tünetek szabályozásában aktív, az ilyen termék számos módon előállítható, az ösztrogének minden lehetséges adagolási formában használhatók, többek között bőrön át ható (transzdermális) tapaszok formájában.
Annak érdekében, hogy a terápiás ciklust megkönnyítsük, megfelelő kiszerelések készíthetők a találmány szerinti minden termék esetében, és ezek a kezelési rendre vonatkozó információkkal láthatók el.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Orális gyógyászati kompozíció klimaxos szindróma kezelésére, különösen klimaxot követő oszteoporózis megelőzésére és kezelésére, valamint klimaxos rendellenességek kezelésére, amely készítmény 200-600 mg ipriflavont tartalmaz dózisegységenként 0,15-0,30 mg dózisegységenkénti ösztrogénnel kombinálva.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati kompozíció, azzal jellemezve, hogy ösztrogénként konjugált ösztrogént vagy észterezett ösztrogént tartalmaz.
- 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati kompozíció részekből álló kit formájában, amely ipriflavont és ösztrogént tartalmaz kombinált készítményként egyidejű, elkülönített vagy egymást követő alkalmazásra.
- 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény lágy kapszulák formájában, amelyek mindegyike 300 mg ipriflavon hatóanyagot tartalmaz mintegy 0,15-0,30 mg ösztrogénnel kombinálva.
- 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely dózisegységenként 600 mg ipriflavont tartalmaz mintegy 0,15-0,30 mg ösztrogénnel kombinálva.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy ösztrogénként ösztradiolt tartalmaz.
- 7. Ösztrogének és ipriflavon kombinált alkalmazása klimaxot követő oszteoporózis megelőzésére és kezelésére, valamint klimaxos rendellenességek kezelésére szolgáló orá lis gyógyászati készítmény előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI910253A IT1244697B (it) | 1991-02-01 | 1991-02-01 | Associazione farmaceutica per la prevenzione e il trattamento dell'osteoporosi post-menopausale |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9302183D0 HU9302183D0 (en) | 1993-10-28 |
| HUT64848A true HUT64848A (en) | 1994-03-28 |
Family
ID=11358374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302183A HUT64848A (en) | 1991-02-01 | 1992-01-28 | Medical preparatives for preventing and treating osteoporises after menopausa |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0569415A1 (hu) |
| AU (1) | AU1188492A (hu) |
| CA (1) | CA2101547A1 (hu) |
| HU (1) | HUT64848A (hu) |
| IE (1) | IE920219A1 (hu) |
| IT (1) | IT1244697B (hu) |
| NZ (1) | NZ241418A (hu) |
| WO (1) | WO1992013538A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA92661B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0693927A4 (en) * | 1993-04-16 | 1997-05-28 | Univ Tufts Med | METHOD FOR TREATING MENAUPOSIC AND PREMENSTRUAL SYMPTOMS |
| HU212932B (en) * | 1993-08-02 | 1996-12-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Parmaceutical composition containing ipriflavone, hydroxyapatit and tricalciumphosphate for treating lack of bones and process for producing the composition |
| US6319914B1 (en) | 1993-11-05 | 2001-11-20 | Apollo Biopharmaceuticals, Inc. | Cytoprotective effect of polycyclic phenolic compounds |
| US5554601A (en) * | 1993-11-05 | 1996-09-10 | University Of Florida | Methods for neuroprotection |
| US5506211A (en) * | 1994-05-09 | 1996-04-09 | The Uab Research Foundation | Genistein for use in inhibiting osteroclasts |
| US6326365B1 (en) | 1999-07-20 | 2001-12-04 | Apollo Biopharmaceutics, Inc. | Methods of prevention and treatment of ischemic damage |
| US6339078B1 (en) | 1999-07-20 | 2002-01-15 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Methods of prevention and treatment of ischemic damage |
| CA2441252A1 (en) * | 2001-03-16 | 2002-10-10 | Wyeth | Estrogen replacement therapy |
| EP2081570A2 (en) | 2006-10-24 | 2009-07-29 | David W. Krempin | Anti-resorptive and bone building dietary supplements and methods of use |
-
1991
- 1991-02-01 IT ITMI910253A patent/IT1244697B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-01-24 IE IE021992A patent/IE920219A1/en unknown
- 1992-01-27 NZ NZ241418A patent/NZ241418A/xx unknown
- 1992-01-28 EP EP92903484A patent/EP0569415A1/en not_active Ceased
- 1992-01-28 CA CA002101547A patent/CA2101547A1/en not_active Abandoned
- 1992-01-28 AU AU11884/92A patent/AU1188492A/en not_active Abandoned
- 1992-01-28 WO PCT/EP1992/000174 patent/WO1992013538A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-01-28 HU HU9302183A patent/HUT64848A/hu unknown
- 1992-01-30 ZA ZA92661A patent/ZA92661B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA92661B (en) | 1992-10-28 |
| NZ241418A (en) | 1993-03-26 |
| ITMI910253A0 (it) | 1991-02-01 |
| WO1992013538A1 (en) | 1992-08-20 |
| AU1188492A (en) | 1992-09-07 |
| IE920219A1 (en) | 1992-08-12 |
| ITMI910253A1 (it) | 1992-08-01 |
| CA2101547A1 (en) | 1992-08-02 |
| IT1244697B (it) | 1994-08-08 |
| HU9302183D0 (en) | 1993-10-28 |
| EP0569415A1 (en) | 1993-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3113269B2 (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
| DE602004002591T2 (de) | Verwendung von zusammensetzungen enthaltend ein oestrogen zur behandlung und verhinderung von muskelskelettschmerzen | |
| JP3208482B2 (ja) | 避妊製剤 | |
| US4590213A (en) | Anti-anxiety method | |
| JP2003095971A (ja) | 骨粗鬆症治療剤または組成物 | |
| US4970237A (en) | Use of clomiphene to increase bone mass in premenopausal women | |
| HUT64848A (en) | Medical preparatives for preventing and treating osteoporises after menopausa | |
| AU2017206480B2 (en) | Composition, containing Loganin or a derivative thereof as an active ingredient for preventing, remedying, or treating female climacteric syndrome | |
| EP3833370A1 (en) | Compositions for use in the treatment of obesity | |
| US4820736A (en) | Use of clomiphene to predict fertility in a human female | |
| Breslau | Calcium, estrogen, and progestin in the treatment of osteoporosis | |
| AU2008235006A1 (en) | New drospirenone/17beta-estradiol regimen, pharmaceutical combination product and kit for performing this regimen | |
| Nakamura et al. | Treatment of uterine leiomyomata with a luteinizing hormonereleasing hormone agonist: the possibility of nonsurgical management in selected perimenopausal women | |
| Maddox | Women at midlife: Hormone replacement therapy | |
| KR102225792B1 (ko) | 에키노크롬 a를 유효성분으로 함유하는 폐경기 증후군의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 | |
| US20220160734A1 (en) | Treatment of fibroids with vitamin d and an agent such as epigallocatechin gallate (egcg) | |
| RU2220712C1 (ru) | Средство и набор для нормализации функциональных нарушений, возникающих в предклимактерический и климактерический период | |
| JPH07109222A (ja) | 骨粗鬆症予防及び治療剤 | |
| JP3248170B2 (ja) | コンドロイチン硫酸蛋白複合体含有食品 | |
| AU692155B2 (en) | Method and composition for treatment of osteoporosis | |
| Hale et al. | Exploring the role of progestins and phytoestrogens in menopause | |
| JP4465963B2 (ja) | 高脂血症の予防または改善用組成物 | |
| JPH1129488A (ja) | ピコスルファートナトリウムを含有する医薬組成物 | |
| US20200129573A1 (en) | Use of euycoma longifolia extract in alleviating symptoms and/or conditions associated with hormonal imbalance in females | |
| Avioli et al. | Osteoporosis: the clinical problem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |