HUT64081A - Process for producing inosite phosphate analogs and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing inosite phosphate analogs and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64081A HUT64081A HU9202103A HU9202103A HUT64081A HU T64081 A HUT64081 A HU T64081A HU 9202103 A HU9202103 A HU 9202103A HU 9202103 A HU9202103 A HU 9202103A HU T64081 A HUT64081 A HU T64081A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- compound
- mmol
- group
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 20
- -1 inosite phosphate analogs Chemical class 0.000 title description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 abstract description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 22
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)([O-])OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 6
- JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYMWSBVKAPVTPI-UHFFFAOYSA-N N1N=[C-]N=C1 Chemical compound N1N=[C-]N=C1 GYMWSBVKAPVTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008585 IP3 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000007640 Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005340 bisphosphate group Chemical group 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- SGECHWQKWQJBAO-UHFFFAOYSA-N n-bis(phenylmethoxy)phosphoryl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(N(C(C)C)C(C)C)OCC1=CC=CC=C1 SGECHWQKWQJBAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- JLEXUIVKURIPFI-UHFFFAOYSA-N tris phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(N)(CO)CO JLEXUIVKURIPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- DGIBHCWBCOAPDN-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-6-(trifluoromethyl)benzotriazole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2N(O)N=NC2=C1 DGIBHCWBCOAPDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGSGBCBFJJASJA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(methylamino)propylamino]ethylsulfanylphosphonic acid Chemical compound CNCCCNCCSP(O)(O)=O ZGSGBCBFJJASJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFDYSJCMAFSRDH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 BFDYSJCMAFSRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000021908 Myocardial disease Diseases 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical class OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 description 1
- LGIMXGRVDNGOJY-UHFFFAOYSA-N [Ir].CP(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.CP(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Ir].CP(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.CP(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 LGIMXGRVDNGOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- QWTGPOQRFUIAQY-UHFFFAOYSA-N cycloocta-1,5-diene iridium methyl(diphenyl)phosphane Chemical compound [Ir].C1CC=CCCC=C1.CP(c1ccccc1)c1ccccc1.CP(c1ccccc1)c1ccccc1 QWTGPOQRFUIAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 108700041286 delta Proteins 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKGZVYCZFNVMME-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryl(difluoro)methane Chemical compound FC(F)P(Cl)(Cl)=O JKGZVYCZFNVMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XUBMPLUQNSSFHO-UHFFFAOYSA-M hydrogen carbonate;tetraethylazanium Chemical compound OC([O-])=O.CC[N+](CC)(CC)CC XUBMPLUQNSSFHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- SCLFRABIDYGTAZ-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid dichloride Chemical compound CP(Cl)(Cl)=O SCLFRABIDYGTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- NCGWKCHAJOUDHQ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;formic acid Chemical compound OC=O.OC=O.CCN(CC)CC NCGWKCHAJOUDHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4081—Esters with cycloaliphatic alcohols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
A találmány tárgyát új inozit-foszfát-származékok, kalcium-antagonistaként való alkalmazásuk különböző farmakológiai célból, így a kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére szolgáló alkalmazásuk képezi.
Általánosan elfogadott tény, hogy a foszfatidil-inozit- (4.5) biszfoszfátnak (PIP2) receptor- és G-protein által aktivált PIP2 specifikus foszfolipáz C-vel (PIP2-PLC) végzett hidrolízise útján két különböző szekunder messanger keletkezik a sejtek citoplazmájában: a d-mio-inozit(l,4,5)triszfoszfát (IP3) és a diacil-glicerin. Az IP3 a megfelelő receptorokat megköti az intracellulári szervecskéken, és így kalcium szabaddáválást okoz. A receptorral közvetített kalcium szabaddáválást két metabolikus út határolja be: a) az IP3-3-kináz hatása, amely a 3-helyzetben foszforilez, és így inozit (1.3.4.5) tetrakisz-foszfát (IP4) keletkezik, és b) az IP3-5foszfatáz hatása, amely inozit(l,4)biszfoszfátot eredményez. Mivel a sejt ATP formájában energiát használ el az IP4 gerjesztéséhez, az IP4 egy vélhető másodlagos massenger, amely a sejtekben a kalcium metabolizmus további lépéseit szabályozza [M.J. Berridge (1987) Ann. Rév. Biochem. 56, 159-193; és M.J. Berridge és R.F. Irvine (1989) Natúré 341, 197-205]. Az IP3nak mint kalciumot mobilizáló intracelluláris szekunder messenger-nek a fontossága miatt fejlesztették ki az IP3~nak és származékainak a szintézisét.
A foszfor-tioátoknak, amelyek hosszan ható agonisták, az előállítását már leírták [A.M. Cooke és mtsai. (1987) , J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1525-1526; és J. Strupish és munkatársai, (1988) Biochem. J. 253, 901-905], Nem történt említés azonban az IP3 receptorként és így intracelluláris kalcium antagonistaként ható IP3 analógokról. Olyan IP4 analógok, amelyek hosszú hatású agonisták vagy antagonisták, még nem hozzáférhetők.
Találmányunk tárgyát képezi az 5-helyzetben módosított specifikus IP3-, IP4- és PIP/PIP2-analógok előállítási eljárása. Találmányunk szerint meglepő módon olyan IP3 receptor antagonistákat találtunk, amelyek intracelluláris kalcium antagonistákként hatnak. Ezek a vegyületek nagy hatású farmakológiai vegyületek, és különösen antitrombotikus szerként és különböző kardiovaszkuláris megbetegedések esetén alkalmazhatók.
Találmányunk tárgyát képezik különösen az (I) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiailag elfogadható sóik. A képletben
Rl jelentése
1) foszfátcsoport,
2) OH
3) 1,2-diacil-sn-glicer-3-il-foszfát-csoport, ahol az acilcsoport 2-20 szénatomos zsírsavból származó csoport, és 0 - 4 C-C kettőskötést tartalmaz, vagy
4) 1,2-dialkil-sn-glicer-3-il-foszfát-csoport, ahol az alkilcsoport 2-20 szénatomos szénhidrogéncsoport, és 0-4 kettőskötést tartalmaz,
R2 jelentése
1) OH, vagy
• ·
2) foszfátcsoport,
R3 jelentése
1) foszfátcsoport, vagy
2) OH, vagy
3) (II) általános képletű csoport, ahol
| a) | Y | = | z | = 0 és | X | = C^-Cg alkilcsoport, |
| b) | Y | = | z | = 0 és | X | = Cg-Cig arilcsoport, |
| c) | Y | = | s | és Z = | 0 | és X = C^-Cg alkilcsoport, |
| d) | Y | = | s | és Z = | 0 | és X = Cg-C18 arilcsoport, |
| e) | Y | = | 0 | és Z = | X | = C^-Cg alkilcsoport, |
| f) | Y | = | 0 | és Z = | X | = Cg-Cig arilcsoport, |
| g) | Y | = | s | és Z = | X | = Cj-Cg alkilcsoport, |
| h) | Y | = | s | és Z = | X | = Cg-C^g arilcsoport, |
| i) | Y | = | z | = 0 és | X | = cf2h, |
| j) | Y | = | 0 | és Z = | X | = F |
| k) | Y | = | z | = 0 és | X | = O-C^-Cg alkilcsoport, |
| 1) | Y | = | z | = 0 és | X | = O-Cg-Cig arilcsoport, |
| m) | Y | = | s | és Z = | 0 | és X = O-Ci~Cg alkilcsoport |
| n) | Y | = | s | és Z = | 0 | és X = O-Cg-Cig arilcsoport |
| 0) | Y | = | 0 | és Z = | X | = O-C^-Cg alkilcsoport, |
| P) | Y | = | 0 | és Z = | X | = O-Cg-C^g arilcsoport, |
| q) | Y | = | s | és Z = | X | = O-C^-Cg alkilcsoport, |
| r) | Y | = | s | és Z = | X | = O-Cg-C^g arilcsoport, |
4) (III) általános képletű csoport, ahol
a) X = OR általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, Ci-C8 alkilcsoport vagy C6-Cig arilcsoport,
b) X = C1-C3 alkilcsoport,
c) X = Cg-Cjg arilcsoport,
d) X = NH-Ci-Cg alkilcsoport,
e) X = NH-Cg-Cig arilcsoport,
5) (IV) általános képletű csoport, ahol
a) X = OR általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, C^-Cg alkilcsoport vagy Cg-Cjg arilcsoport,
b) X = C]_—Cg alkilcsoport,
c) X = Cg—C^g arilcsoport,
d) X = NH-Cj-Cg alkilcsoport,
e) X = NH—Cg—Cjg arilcsoport,
R4 jelentése
1) (V) általános képletű csoport, ahol
| a) | Y | = | z | = 0 és | X | = Cj—Cg alkilcsoport, |
| b) | Y | = | z | = 0 és | X | = Cg—C^g arilcsoport, |
| c) | Y | = | s | és Z = | 0 | és X = Cj—Cg alkilcsoport, |
| d) | Y | = | s | és Z = | 0 | és X = Cg—C^g arilcsoport, |
| e) | Y | = | 0 | és Z = | X | = Cj-Cg alkilcsoport, |
| f) | Y | = | 0 | és Z = | X | = Cg-C^g arilcsoport, |
| g) | Y | = | s | és Z = | X | = C^-Cg alkilcsoport, |
| h) | Y | = | s | és Z = | X | = Cg-C^g arilcsoport, |
| i) | Y | = | z | = 0 és | X | = cf2h, |
| j) | Y | = | 0 | és Z = | X | = F |
| k) | Y | = | z | = 0 és | X | = 0-Cj-Cg alkilcsoport, |
| 1) | Y | = | z | = 0 és | X | = 0—Cg—Cj_g arilcsoport, |
| m) | Y | = | s | és Z = | 0 | és X = O-C^-Cg alkilcsoport, |
• · «
-δη) Υ = S és Ζ = Ο és X = Ο—Cg—Cj_g arilcsoport,
o) Y = OésZ = X = O-Cf-Cg alkilcsoport,
p) Y=OésZ=X= O-Cg-Cjg arilcsoport,
q) Y=SésZ=X= O-Cj-Cg alkilcsoport,
r) Y = S és Ζ = X = O-Cg-Cig arilcsoport,
2) (VI) általános képletű csoport, ahol
a) X = OR általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, Cj-Cg alkilcsoport vagy Cg-Cjg arilcsoport,
b) X = C^-Cg alkilcsoport,
c) X = Cg-Cfg arilcsoport,
d) X = NH-Cf-Cg alkilcsoport,
e) X = NH-Cg-C^g arilcsoport,
3) (VII) általános képletű csoport, ahol
a) X = OR általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, C3-Cg alkilcsoport vagy Cg-Cjg arilcsoport,
b) X = C]_—Cg alkilcsoport,
c) X = Cg-Cfg arilcsoport,
d) X = NH-Cf-Cg alkilcsoport,
e) X = NH-Cg-C3g arilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében
R1 jelentése foszfátcsoport, vagy 1,2-diacil-sn-glicer-3-il-foszfát-csoport, ahol az acilcsoport 2-20 szénatomos zsírsavból származó csoport, amely 0-4 C-C kettőskötést tartalmaz, □t it
0ín, /e• · * · • · · · · · · • ··· · ·« ·· gyületek értágító hatása alkalmazható például a magas vérnyomás kezelésére. A vegyületek általános kalcium antagonista hatását felhasználhatjuk például az asztma, szívizombetegség, atheroszklerózis, ischémia (szív és agy) és gyulladásos megbetegedések kezelésére.
A vegyületeket megfelelő adagolási mennyiségben, előnyösen 0,01 - 100 mg/kg mennyiségben adagolhatjuk orálisan, intranazálisan, intraperitoneálisan, intravénásán, topikusan vagy szubkután. Az adagolási mennyiség és az adagolás módja függ a kezelt betegtől, testtömegétől és korától.
A gyógyászati készítmények a vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazzák megfelelő hordozóanyaggal, így kompatibilis szervetlen vagy szerves hordozóanyaggal. Az orális, intravénás, topikus és egyéb alkalmazási formáknál az egyéb szokásos adalékanyagokat is alkalmazhatjuk.
A találmányunkat továbbiakban a példákkal mutatjuk be. A vegyületek előállítását az A, B és C reakcióvázlat szemlélteti.
1. példa
Mio-izozit-5-(metil-foszfonát)-1,4-biszfoszfát szintézise (1) képletű vegyület, X jelentése (a) képletű csoport
a) 3,6-Di-O-allil-4,5-di-0-benzil-l,2-0-ciklohexilidénmio-inozit [(2a) képletű vegyület], 3,6-di-O-allil-4-O-benzil-1,2-0-ciklohexilidén-mio-inozit [(2b) képletű vegyület] és 3,6-di-0-allil-5-0-benzil-l,2-0-ciklohexilidénmio-inozit [(2c) képletű vegyület] előállítása.
Az (1) képletű vegyületnek [C.E. Dreef és munkatársai, • * · · • · · · · · · • · · · · · · •· ··· · ·· ··
Recl. Trav. Chim Pays-Bas, 106, 161 (1987)] (6,80 g, 20,00 mmól) és tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátnak (6,78 g, 20,00 mmól) CH2C12-ben (200 ml) készített oldatához benzil-bromidot (3,00 ml, 25,23 mmól) és 5 %-os vizes NaOH-oldatot (200 ml) adunk. A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel, 1 m NaHC03 oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás kezelés (140 g, eluálószer: hexán/Et2O, 100/0 -> 50/50 térf./térf. elegye) után a nyersterméket kapjuk.
Ily módon (2a) képletű vegyületet kapunk (kitermelés: 0,52 g, 5 %) olajos termék formájában.
1H-NMR (CDC13): 6 = 1,27-1,80 (m, 10H, 5 X CH2, ciklohexilidén), 3,37 (dd, 1H, H-5, J5/6 = 9,5 Hz), 3,63 (dd, 1H, H-3, J3,4 = 8,5 Hz), 3,68 (dd, 1H, H-6, J6íl = 7,0 Hz), 3,87 (dd, 1H, H-4, J4z5 = 8,5 Hz), 4,07 (dd, 1H, H-l, J1/2 = 5,5 Hz), 4,18-4,29 (m, 3H, 2 x OCH2, All), 4,34-4,43 (m, 1H, 2 x OCH3, All), 4,39 (dd, 1H, H-2, J2,3 = 4,0 Hz), 4,77-4,85 (m, 4H, 2 X OCH2, Bzl), 5,14-5,20 (m, 4H, 2 x = CH2, All), 5,89 - 6,05 (m, 2 H, 2 x -CH=, All), 7,25-7,38 (m, 10H, CH, H, aromás).
(2b) képletű vegyületet kapunk (kitermelés; 4,56 g, 53 %) olajos anyag formájában.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,25-1,82 (m, 10H, 5 x CH2, ciklohexilidén), 2,69 (d, 1H, 5-OH (kicserélhető)), 3,46 (ddd, 1H, H5, J5,6 - 9,5 Hz, J5zoH = 2,0 Hz), 3,60 (dd, 1H, H-6, J6>1 = 7,0 Hz), 3,64 (dd, 1H, H-3, J3,4 = 8,0 Hz), 3,76 (dd, 1H, H-4, J4,5 = 8/° Hz)/ 4/°7 (dd/ 1H, H-l, Jl,2 = 5,5 Hz), 4,19-4,25
-oldatot (25 ml, 2,50 mmól) adunk, és a reakcióelegyet 5 órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet Et3N-nel semlegesítjük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük CH2C12~ben, vízzel, 1 m NaHCC^-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatográfiás kezelés (60 g, eluálószer: CH2C12/MeOH, 100/0 -> 95/5 térf./térf. elegye) után a tiszta (4) képletű vegyületet kapjuk. Kitermelés: 4,09 g (87 %).
Op.: 97-98 ’C (Et2O/hexán elegyéből).
1H-NMR (CDC13): δ = 2,52 (s, (br), 1H, 2-OH, kicserélhető), 2,55 (d, 1H, 3-OH, kicserélhető), 3,36 (dd, 1H, H-l, Jif2 = 3,0 Hz), 3,39 (dd, 1H, H-5, J5/6 = 9,5 Hz), 3,46 (ddd, 1H, H-3, J3,4 = 9,5 HZ, J3/OH = 4,5 Hz), 3,68 (dd, 1H, H-4, J4f5 = 9,5 Hz), 3,80 (s, 3H, OCH3, pMeOBzl), 3,86 (dd, 1H, H-6, J6/1 = 9,5 Hz), 4,13-4,29 (m, 3H, 2 X 0CH2, All), 4,22 (dd(br), 1H, H-2, J2,3 = 3,0 Hz, J2,OH < X,0 Hz)> 4,40-4,47 (m, 1H, 2 x OCH2, All), 4,70-4,89 (m, 4H, 2 x OCH2, Bzl és pMeOBzl), 5,17-5,34 (m, 4JH, 2 x = CH2, All), 5,87-6,03 (m, 2H, 2 x -CH=, All), 6,82-6,87 és 7,21-7,37 (m, 9H, H aromás). Az enantiomereket például királis csoportok útján választhatjuk el.
c) 1,4-Di-0-alil-2,3,6-tri-O-benzil-5-O-(p-metoxi-benzil)-mio-inozit [(5) képletű vegyület]
A (4) képletű vegyületnek (1,75 g, 3,72 mmól) és nátrium-hidridnek (0,23 g, 9,58 mmól) száraz dimetil-formamidban (20 ml) készített oldatához hozzácsepegtetünk 0 ’C hőmérsékleten benzil-bromidot (1,00 ml, 8,44 mmól). A reakcióelegyet 2 órán • · · ·
- 12 ~ át keverjük 20 °C hőmérsékleten. A feleslegben lévő nátrium-hidridet metanollal elbontjuk és a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük CH2Cl2-ben, vízzel, 1 m ΝβΗΟΟβ-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás kezelés (30 g, eluálószer hexán/Et2O 100/0 -> 50/50 térf./térf. elegye) után az (5) képletű vegyületet kapjuk. Kitermelés: 2,30 g (95 %). Op.: 69,5 - 70,5 °C (pentán).
•lH-NMR (CDC13): S = 3,23 (dd, 1H, H-l, J1/2 = 2,5 Hz), 3,30 (dd, 1H, H-3, J3/4 = 10,0 Hz), 3,38 (dd, 1H, H-5, J5/6 = 9,0 Hz), 3,79 (s, 3H, OCH3, pMeOBzl), 3,91 (dd, 1H, H-4, J4,5 = 9,0 Hz), 3,96 (dd, 1H, H-6, J6/1 = 10,0 Hz), 3,99 (dd, 1H, H-2, J2,3 = 2,5 Hz)« 4,03-4,13 (m, 2H, OCH2, All), 4,29-4,44 (m, 2H, OCH2, All), 4,58-4,90 (m, 8H, 4 x OCH2, Bzl és pMeOBzl), 5,135,32 (m, 4JH, 2 X = CH2, All), 5,83-6,06 (m, 2H, 2 X -CH=, All), 6,82-6,86 és 7,22-7,41 (m, 19H, aromás).
d) 2,3,6-Tri-O-benzil-5-O-(p-metoxi-benzil)-mio-inozit [(6) képletű vegyület]
AZ (5) képletű vegyületnek (1,95 g, 3,00 mmól) 1,2-diklór-etánban (15 ml) készített oldatához inért hélium légkörben hozzáadunk 1,5-ciklooktadién-bisz[metil-difenil-foszfin]iridium-hexafluor-foszfátot [L.M. Haines és munkatársai, J. Chem. Soc. Dalton Trans., 1891 (1972)] (20 mg) 1,2-diklór-etánban (0,5 ml). A katalizátort hidrogén átvezetésével 2 percig aktiváljuk. A kapott reakcióelegyet gázmentesítjük, és argon légkörben hagyjuk 4 órán át. A kapott reakcióelegyet vákuumban • · * · · * · • · · · «··· ·· · · V · · · · · bepároljuk, és a kapott nyers 2,3,6-tri-O-benzil-5-O-(p-metoxi-benzil)-1,4-di-0-transz-prop-l-enil-mio-inozitot további tisztítás nélkül használjuk fel.
A nyers 2,3,6-tri-O-benzil-5-O-(p-metoxi-benzil)-1,4-di-O-transz-prop-l-enil-mio-inozitnak CH2Cl2-ben (15 ml) készített oldatához hozzáadunk 0,2 n metanolos sósav-oldatot (15 ml, 3,0 mmól), és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet Et3N-nel semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük CH2C12ben, vízzel, 1 m NaHCö3-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás kezeléssel (25 g, eluálószer CH2Cl2/aceton, 100/0 -> 97/3 térf./térf. elegye) a (6) képletű vegyületet kapjuk.
Kitermelés: 1,58 g (92 %).
Op.: 97,5-98,5 °C (Et2O/hexán).
ÍH-NMR (CDC13): δ = 2,28 (d, 1H, 1-OH, kicserélhető), 2,52 (d,
1H, 4—OH, kicserélhető), 3,30 (dd,
1H, H-3, J3/4 = 10,0 Hz),
3,38 (dd, 1H, H-5, J5/6 = 9,0
Hz) ,
3,52 (ddd, 1H,H-1, J1/2 =
2,5 Hz; J1,OH = 6,5 Hz), 3,78 (dd,
1H, H-6, J6<1 = 9,5 Hz),
3,80 (s, 3H, OCH3, pMeOBzl), 4,07 (dd, 1H, H-2, J2,3 = 2,5 Hz),
4,14 (ddd, 1H, H-4, J4/5 = 9,0 Hz, J4,oh = b5 Hz), 4,59-4,94 (m, 8H, 4 x OCH2, Bzl és pMeOBzl), 6,84-6,89 és 7,21-7,40 (m,
19H, H, aromás).
e) 2,3,6-Tri-0-benzil-5-0-(p-metoxi-benzil)-mio-inozit-
-1,4-bisz-(dibenzil-foszfát) [(10) képletű vegyület]
A (6) képletű vegyületnek (1,43 g, 2,51 mmól) és N,N-diizopropil-dibenzil-foszfor-amiditnek (K.L.Yu és B. Fraser-Reid, Tetrahedron Lett., 29, 979, (1988)) (2,60 g, 7,54 mmól) az elegyét toluollal (2 x 25 ml) együtt bepároljuk, majd feloldjuk CH2Cl2-ben (20 ml). A kapott reakcióelegyhez lH-tetrazolnak (0,65 g, 9,29 mmól) CHgCN-ben (20 ml) készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 15 percig keverjük. A 31P-NMR alapján két csúcs van jelen (delta 141,04 és 141,88). A reakcióelegyet lehűtjük (0 °C) és hozzáadunk terc-butil-hidroperoxidot (3,75 ml), majd a reakcióelegyet 45 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet CH2C12~vel hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatográfiás kezelés (35 g, eluálószer: hexán/EtOAc, 100/0 -> 25:75 térf./térf. elegye) homogénen kapjuk a (10) képletű vegyületet. Kitermelés: 2,57 g (94 %), olaj. 31P-NMR (CH2C12): δ -1,03 (2P).
f) 2,3,6-Tri-0-benzil-mio-inozit-l,4-bisz(dibenzil-foszfát) [(11) képletű vegyület]
A (10) képletű vegyületnek (2,18 g, 2,00 mmól) CH2C12~ben (48,75 ml) készített oldatához trifluor-ecetsavat (1,25 ml) adunk, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük 20 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet CH2Cl2-vel hígítjuk, és vízzel, 1 m tetraetil-ammónium-hidrogén-karbonát-pufferrel (TEAB) és
1/3) .
h) Mio-inozit-5-(metil-foszfonát)-1,4-biszfoszfát (Na + -alak) [(14) képletű vegyület]
A (13) képletű vegyületet (225 mg, 0,20 mmól) feloldjuk metanol és víz elegyében (50 ml, 4/1, térf./térf.) és 10 %-os, csontszénre felvitt palládium (0,20 g) felett hidrogénezzük 500 kPa nyomáson 16 órán át 20 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szűrjük és vákuumban kis térfogatra pároljuk be (30 °C). Sephadex C-25 oszlopon (Na+ alak, 4,5 g, 10,4 mmól) végzett kationcsere, majd liofilizálás után a (14) képletű vegyületet kapjuk fehér szilárd anyagként.
Kitermelés: 101 mg (97 %) .
31P-NMR (D20, pH = 2,00); delta 0,29 (P-l), 1,20 (P-4) és 31,68 (P-5).
1H-NMR (D20, pH = 2,00); delta 1,48 (d, 3H, CH3, JH,p = 17,5 Hz), 3,75 (dd, 1H, H-3, J3,4 = 10,0 Hz), 3,88 (dd, 1H, H-6, 6/1 = 10,0 Hz), 4,03 (ddd, 1H, H-l, J1/2 = 2,5 Hz, JH/p = 8,5 Hz), 4,12 (ddd, 1H, H-5, J5/6 = 9,5 Hz, JHfP = 9,0 Hz), 4,28 (dd, 1H, H-2, J2,3 = 3,0 Hz), 4,34 (ddd, 1H, H-4, J4/5 = 9,0 Hz, JH,P ~ 0 Hz)· lb. példa
Az 1. példa szerinti vegyület farmakológiai hatása
A mio-inozit 5-(metil-foszfonát)-1,4-biszfoszfát (IP2-5-MP) kalcium antagonizáló hatását humán vérlemezkékben vizsgáltuk a következők szerint.
Humán vérlemezkéket citrát jelenlétében tisztítottunk differenciál centrifugálással, majd reszuszpendáltunk mintegy
- 18 zitásának a növekedése révén. Az EC50 értéket (hatásos koncentráció) 2xl0exp-7 m értéknél kaptuk 7,4 pH-érték mellett. Az IP2-5-MP maga nem hat a kalcium szabaddáválásra. Ha azonban az 5xl0exp-7 m IP3 adagolása előtt 15 másodperccel 10 exp-4 m-t adagolunk 7,4 pH-érték alatt, az IP3 kalcium válasza gátolt.
A következő gátlási értékeket kaptuk az IP3 (5x10-7 m) és IP2-5-MP (1x10-4 m) a megadott koncentrációinál.
pH Kalcium szabaddáválás gátlása (%)
7,60
7,40
7,368
7,2100
7,1100
2. példa
Mio-inozit-5-(etil-foszfonát)-1,4-biszfoszfát (Na +-alak) szintézise (1) képletű vegyület, X jelentése (b) képletű csoport
A (11) képletű vegyülethez bisz[1-(6-trifluor-metil)-etil]-foszfonátot adunk a (13) képletű vegyület átalakításánál leírtaknak megfelelő körülmények között. A (13) és (14) képletű vegyületeknél megadott mennyiségeket és reakciókörülményeket alkalmazva kapjuk végtermékként a mio-inozit-5-(etilfoszfonát) -1, 4-biszfoszfátot (Na+-alak).
31P-NMR (D20): delta 3,54 (P-l és P-4), 32,70 (P-5).
3. példa
Mio-inozit-5-[(difluor-metil)-foszfonát]-1,4-bisz-foszfát (Na+-alak) szintézise (1) képletű vegyület, X jelentése (c) képletű csoport
a) 2,3,6-tri-0-benzil-mio-inozit-5- [benzil- (dif luor-metil) -foszfonát]-1,4-bisz(dibenzil-foszfát) [(15) képletű vegyület] (Difluor-metil)-foszfono-di(1,2,4-triazolid)-nak dioxánban készített oldatát (0,2 m, 3,5 ml, 0,780 mmól) hozzáadjuk a (11) képletű vegyülethez (0,34 g, 0,35 mmól), amelyet piridinnel együtt való ismételt lepárlás útján szárítottunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 20 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez benzil-alkoholt (0,15 ml, 1,45 mmól) és N-metil-imidazolt (0,15 ml, 1,88 mmól) adunk, és a reakcióelegyet további 1 órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten. 1 m TEAB adagolása után a reakcióelegyet CH2C12_vel hígítjuk, és vízzel, 1 m TEAB-bal és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás kezelés (5 g, eluálószer: hexán/EtOAc 100:0 -> 25:75 térf./térf.) után a tiszta (15) képletű vegyületet kapjuk olajként.
Kitermelés: 0,29 g (70 %) 31P-NMR (CH2C12): delta -1,45, -1,36, -1,18 és -1,00 (2P); 4,32 (JP, F = 93,0 Hz) , és 6,66 (JpzF = 85,5 Hz és Jp^p = 97,5 Hz) (IP) ·
J
- 20 b) Mio-inozit-5-[(difluor-metil)-foszfonát]-1,4-biszfoszfát (Na+-alak) [(16) képletű vegyület]
A (15) képletű vegyületet (220 mg, 0,19 mmól) feloldjuk metanol és víz elegyében (50 ml, 4:1 térf./térf.) és 10 %-os, csontszénre felvitt palládium (0,20 g) felett hidrogénezzük 500 kPa nyomáson 16 órán át 20 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szűrjük és vákuumban kis térfogatra pároljuk be (30 °C). Sephadex C-25 oszlopon (Na+-alak, 4,0 g, 9,2 mmól) történő kationcsere és liofilizálás után a (16) képletű vegyületet kapjuk fehér szilárd anyagként.
Kitermelés: 0,10 g (95 %).
31P-NMR (D20, pH = 2,00); delta 0,27 (P-l), 1,16 (P-4) és 4,68 (P-5, JP,F = 85,0 Hz).
4. példa
Mio-inozit-5-(metil-foszfonát)-1,3,4-triszfoszfát (Na+-alak) szintézise [(2) képletű vegyület, X jelentése (a) képletű csoport]
a) 1,3,4-Tri-O-allil-6-O-benzil-5-O- (p-metoxi-benzil) -mio-
-inozit [(7) képletű vegyület]
A (4) képletű vegyületnek (2,00 g, 4,26 mmól) és dibutil-ón-oxidnak (1,20 g, 4,82 mmól) száraz metanolban (25 ml) készített oldatát 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot toluollal együtt lepároljuk (3x25 ml), majd feloldjuk száraz DMF-ben (45 ml) és ezután cézium-fluoridot (0,85 g, 5,59 mmól) és allil-bromidot (0,55 ml, 6,50 mmól) adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten, majd vákuumban • « bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük Et2O-ban, vízzel, 1 m NaHC03 oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagél ostzlopon végzett kromatográfiás kezelés (30 g, eluáló szer: hexán/EtOAc 100/0 -> 50:50 térf./térf. elegye) után a tiszta (7) képletű vegyületet kapjuk.
Kitermelés: 1,81 g (83 %).
Op.: 77-78 °C (Et2O/pentán).
XH-NMR (CDC13): δ = 2,42 (s, (br), 1H, 2-OH, kicserélhető), 3,25 (dd, 1H, H-3, J3,4 = 9,5 Hz), 3,29 (dd, 1H, H-l, Jlí2 = 3,0 Hz), 3,36 (dd, 1H, H-5, J5/6 = 9,5 Hz), 3,77 (dd, 1H, H-4, J4,5 = 9'5 Hz), 3/θθ (s, 3H, OCH3, pMeOBzl), 3,87 (dd, 1H, H-6, J6,l = 9/5 HZ), 4,18-4,22 (m, 4H, 2 X OCH2, All), 4,21 (dd(br), 1H, H-2, J2/3 = 3,0 Hz), 4,25-4,39 (m, 2H, OCH2, All), 4,724,87 (m, 4H, 2 X OCH2, Bzl és pMeOBzl), 5,14-5,35 (m, 6H, 3 X = CH2, All), 5,88-6,05 (m, 3H, 3 X -CH=, All), 6,82-6,87 és 7,237,38 (m, 9H, H, aromás).
b) 1, 3,4-Tri-O-allil-2,6-di-O-benzil-5-O- (p-metoxi-benzil) -
-mio-inozit [(8) képletű vegyület]
A (7) képletű vegyületnek (1,75 g, 3,43 mmól) és nátrium
-hidridnek (0,11 g, 4,58 mmól) száraz DMF-ben (20 ml) készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk benzil-bromidot (0,45 ml, 3,78 mmól). A reakcióelegyet 2 órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten. A feleslegben lévő nátrium-hidridet metanollal elbontjuk és a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A visszama radó anyagot felvesszük CH2Cl2-ben, vízzel, 1 m NaHC03~oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett • ·
- 22 szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás kezelés (30 g, eluálószer: hexán/Et2O 100/0 -> 50/50 térf.térf. elegye) után a (8) képletű vegyületet kapjuk. Op.: 39,5-40,5 °C (megszilárdul).
Kitermelés: 1,96 g (95 %) .
l-H-NMR (CDC13): 6 = 3,19 (dd, 1H, H-3, J3/4 = 10,0 Hz), 3,24 (dd, 1H, H-l, J1/2 = 2,5 Hz), 3,37 (dd, 1H, H-5, J5/6 = 9,0 HZ), 3,79 (s, 3H, OCH3, pMeOBzl), 3,86 (dd, 1H, H-4, J4,5 = 9,0 HZ), 3,96 (dd, 1H, H-6, J6/1 = 10,0 Hz), 3,99 (dd, 1H, H-2, J2,3 = 2,5 Hz), 4,02-4,16 (m, 4H, 2 X OCH2, All), 4,26-4,41 (m, 2H, OCH2, All), 4,69-4,90 (m, 6H, 3 x OCH3, Bzl és pMeOBzl), 5,13-5,34 (m, 6H, 3 x = CH2, All), 5,85-6,06 (m, 3H, 3 X -CH=, All), 6,82-6,86 és 7,23-7,44 (m, 14H, H aromás).
c) 2,6-Di-O-benzil-5-O-(p-metoxi-benzil)-mio-inozit [(9) képletű vegyület]
A (8) képletű vegyületnek (1,80 g, 3,00 mmól) 1,2-diklór-etánban (15 ml) készített oldatához inért hélium légkörben hozzáadunk 1,5-ciklooxadién-bisz[metil-difenil-foszfin]-iridium-hexafluor-foszfátot [L.M. Haines és munkatársai, J. Chem. Soc. Dalton Tans. 1891 (1972)] (20 mg) 1,2-diklór-etánban (0,5 ml). A katalizátort hidrogén átvezezésével 2 percen keresztül aktiváljuk. A kapott reakcióelegyet gázmentesítjük és argon légkörben hagyjuk 4 órán át. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a nyers 2,6-di-0-benzil-5-0(p-metoxi-benzil)-1,3,4-tri-O-transz-prop-l-enil-mio-inozitot további tisztítás nélkül használjuk fel.
A nyers 2,6-di-0-benzil-5-0-(p-metoxi-benzil)-1,3,4-tri-023 transz-prop-l-enil-mio-inozitnak CH2C12~ben (15 ml) készített oldatához hozzáadunk 0,2 n metanolos sósav-oldatot (15 ml, 3,00 mmól), és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük 20 ’C hőmérsékleten. A reakcióelegyet Et3N-nel semlegesítjük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük CH2Cl2-ben, vízzel, 1 m NaHCO3-oldattal és vízzel mossuk.
A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás kezelés (20 g, eluálószer: CH2C12/MeOH, 100/0 -> 95/5 térf./térf. arányú elegye) után a tiszta (9) képletű vegyületet kapjuk.
Op.: 108,5-109,5 ’C (CH2C12/hexán).
Kitermelés: 1,31 g (91 %) .
1H-NMR (CDC13): δ = 2,33 (d, 1H, 1-OH, kicserélhető), 2,38 (d, 1H, 3-OH, kicserélhető), 2,48(d, 1H, 4-OH, kicserélhető), 3,32 (dd, 1H, H-5, J5/6 = 9,0 Hz), 3,46 (ddd, 1H, H-3, J3(4 = 9,5
Hz, J3,0H = 7/θ Hz),3,57 (ddd, 1H, H-l, Jlf2 = 2,5 Hz, J1/0H =
5,0 Hz), 3,77 (dd, 1H, H-6, J6íl = 9,5 Hz), 3,80 (s, 3H, OCH3, pMeOBzl), 3,82 (ddd, 1H, H-4, J4,5 = 9,0 Hz, J4/0H = 2/° Hz),
4,01 (dd, 1H, H-2, J2,3 = 2/5 Hz), 4,71-4,95 (m, 6H, 3 x 0CH2,
Bzl és pMeOBzl), 6,85-6,89 és 7,25-7,39 (m, 14H, H aromás).
d) 2,6-Di-O-benzil-5-0-(p-metoxi-benzil)-mio-inozit-1,3,4-trisz(dibenzil-foszfát) [(17) képletű vegyület]
A (9) képletű vegyületnek (1,20 g, 2,50 mmól) és N,N-diizopropil-dibenzil-foszfor-amiditnek [K.L. Yu és B. Fraser-Reid, Tetrahedron Lett. 29, 979 (1988)] (3,90 g, 11,30 mmól) az elegyét toluollal együtt lepároljuk (2 x 25 ml) és feloldjuk • · «
- 24 CH2Cl2-ben (30 ml). A reakcióelegyhez ezután lH-tetrazolnak (1,00 g, 14,29 mmól) CH3CN-ben (30 ml) készített oldatát adjuk, és a kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük. A 31P-NMR spektrum alapján három csúcs látható (delta 141,10, 141,19 és 142,55). A reakcióelegyet lehűtjük (0 °C) és terc-butil-hidroperoxidot (5,65 ml) adunk hozzá, és a keverést 45 percig folytatjuk 0 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet CH2C12vel hígítjuk, és vízzel, 1 m TEAB-bal és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás kezelés (40 g, eluálószer: hexán/EtOAc 100/0 -> 25/75 térf./térf. elegye) után homogénen kapjuk a (17) képletű vegyületet olajként.
Kitermelés: 2,74 g (87 %) . 31P-NMR (CH2C12): δ = -1,45 (IP), -1,12 (IP) és -0,82 (IP).
e) 2,6-Di-O-benzil-mio-inozit-l,3,4-trisz(dibenzil-foszfát) [(18) képletű vegyület]
A (17) képletű vegyületnek (2,52 g, 2,00 mmól) CH2Cl2-ben (48,75 ml) készített oldatához hozzáadunk trifluor-ecetsavat (1,25 ml), és a reakcióelegyet 30 percig keverjük 20 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet CH2Cl2-vel hígítjuk, és vízzel, 1 m TEAB-bal és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás kezelés (30 g, eluálószer: hexán/EtOAc 100/0 -> 25/75 térf./térf. arányú elegye) után a tiszta (18) képletű vegyületet kapjuk olajként. Kitermelés: 1,78 g (78 %) ··«
- 25 31P-NMR (CH2C12): 6 = -1,30 (2P) és 0,82 (IP).
f) 2,6-Di-0-benzil-mio-inozit-5- (benzil-metil-foszfonát) [(20) képletű vegyület]
Bisz-[1-(6-trifluor-metil)-benzotriazolil]-metil-foszfonátnak dioxánban készített oldatát (0,2 m, 3,5 ml, 0,70 mmól) hozzáadjuk a (18) képletű vegyülethez (0,40 g, 0,35 mmól), amelyet piridinnel együtt ismételten történő lepárlás útján szárítottunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 20 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyhez benzil-alkoholt (0,15 ml, 1,45 mmól) és N-metil-imidazolt (0,15 ml, 1,88 mmól) adunk, és a reakcióelegyet további 1 órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyhez 1 m TEAB-ot adunk, majd CH2Cl2-vel hígítjuk és vízzel, 1 m TEAB-bal és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás kezelés (7,5 g, eluálószer hexán/EtOAc 100/0 -> 25/75 térf./térf. arányú elegye) után a tiszta (20) képletű vegyületet kapjuk olajként.
Kitermelés:0,29 g (63 %) .
31P-NMR (CH2C12): S = -1,45 (IP), -1,21 (IP),és -0,70 (IP); 31,46 és 33,12 (IP, arány 1:3).
g) Mio-inozit-5-(metil-foszfonát)-1,3,4-triszfoszfát (Na+-alak) [(21) képletű vegyület]
A (20) képletű vegyületet (215 mg, 0,16 mmól) feloldjuk metanol és víz elegyében (50 ml, 4/1 térf./térf.) és 10 %-os, csontszénre felvitt palládium (0,20 g) felett hidrogénezzük 500 kPa nyomáson 16 órán át 20 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióI • ·»· » . .
• · · · . · . · · ... · .· ·
- 26 elegyet szűrjük és vákuumban kis térfogatra pároljuk be (30 °C). Kationcsere és liofilizálás után a (21) képletű vegyületet kapjuk fehér szilárd anyagként.
Kitermelés: 102 mg (95 %).
31P-NMR (D2O, pH = 2,00): δ = 0,25 (P-l), 0,43 (P-3), 0,25 (P-4), és 31,76 (P—5).
Ιη-NMR (D2O, pH = 2,00): δ = 1,48 (d, 3H, CH3, JH,p = 1,75 Hz),
3,90 (dd, 1H, H-6, J6zl = 10,0 Hz), 4,08 (ddd, 12H, H-l, Jlf2 =
2.5 Hz, JH,p = 8,5 Hz), 4,18 (ddd, 1H, H-5, J5/6 = 9,5 Hz, JH/p = 9,0 Hz), 4,20 (ddd, 1H, H-3, J3,4 = 9,5 Hz, JH,p = 9,5 Hz), 4,44 (dd, 1H, H-2, J2,3 = 2,5 Hz), 4,50 (ddd, 1H, H-4, J4/5 =
9.5 Hz, JH,p = 9,5 HZ).
5. példa
Mio-inozit-5-(etil-foszfonát)-1,3,4-trifoszfát (Na+ -alak) előállítása (2) képletű vegyület, X jelentése (képletű csoport)
A (18) képletű vegyülethez hozzáadjuk bisz-[l-(6-trifluor-metil)-benzotriazolil]-etil-foszfonátnak az oldatát a (20) képletű vegyület átalakításánál megadott körülmények között. A (20) és (21) képletű vegyületek reakciójánál megadott mennyiségeket és reakciókörülményeket alkalmazva kapjuk végtermékként a mio-inozit-5-(etil-foszfonát)-1,3,4-triszfoszfátot (Na+-alak). FAB-tömegspektrum: molekulacsúcs: 666.
• ·
6. példa
Mio-inozit-5-[(difluor-metil)-foszfonát]-l, 3,4-triszfoszfát (Na+ -alak) (2) képletű vegyület, X jelentése (c) képletű csoport
a) 2,6-Di-0-benzil-mio-inozit-5-[benzil-(difluor-metil)-foszfonát]-1,3,4-trisz(dibenzil-foszfát] [(22) képletű vegyület] (Difluor-metil)-foszfono-di(1,2,4-triazolid)-nak dioxánban készített oldatát (0,2 m, 3,5 ml, 0,70 mmól) hozzáadjuk a (18) képletű vegyülethez (0,40 g, 0,35 mmól), amelyet piridinnel együtt való ismételt lepárlás útján szárítottunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 20 °C hőmérsékleten. Ezután benzilalkoholt (0,15 ml, 1,45 mmól) és N-metil-imidazolt (0,15 ml, 1,88 mmól) adunk hozzá, és további 1 órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten. 1 m TEAB-nak a reakcióelegyhez való adagolása után a reakcióelegyet CH2Cl2-vel hígítjuk és vízzel, 1 m TEAB-bal és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás kezelés (7,5 g, eluálószer: hexán/EtOAc 100:0 -> 25/75 térc./térf. arányú elegye) után a tiszta (22) képletű vegyületet kapjuk olajként.
Kitermelés: 0,29 g (61 %).
31P-NMR (CH2C12): δ = -1,39,-1,14,-0,97 és 0,79 (3P), 4,35 (JpzF = 95,0 Hz) és 6,86 (JpzF = Hz, és JpzF = 102,5 Hz) (1P).
b) Mio-inozit-5-[(difluor-metil)-foszfonát]-1,3,4-trisz-
-foszfát (Na+ -alak) [(23) képletű vegyület]
A (22) képletű vegyületet (240 mg, 0,18 mmól) feloldjuk metanol és víz elegyében (50 ml, 4/1 térf./térf. arányú elegy), és 10 %-os, csontszénre felvitt palládium (0,20 g)) felett hidrogénezzük 500 kPa nyomáson 16 órán át 20 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szűrjük, és vákuumban kis térfogatra pároljuk be (30 °C). Kationcsere és liozililálás után a (23) képletű vegyületet fehér szilárd anyagként kapjuk.
Kitermelés: 114 mg (93 %).
31P-NMR (D20, pH = 2,00): 6 = 0,21 (P-l), 0,2 (P-3), 0,62 (P4), és 4,81 (P-5, Jp,F = 85,5 Hz).
1H-NMR (D2O, pH = 2,00): S = 3,91 (ddd, 1H, H-6, J6/1 = 10,0 Hz), 4,07 (ddd, 1H, H-l, J1/2 = 2/5 Hz, JH,P = 8,5 Hz), 4,20 (ddd, 1H, H-5, J5f6 = 9,5 Hz, JH/p = 9,0 Hz), 4,22 (ddd, 1H, H3, J3,4 = θ/5 Hz, JH,p = 9,5 Hz), 4,42 (dd, 1H, H-2, J2,3 = 2,5 Hz), 4,53 (ddd, 1H, H-4, J4,5 = 9,5 Hz, JH,p = 9,5 Hz), 6,09 (ddd, 1H, CHF2, Jh,f = 49,0 Hz, JHíp = 24,0 Hz).
Általános eljárási paraméterek és anyagok
A mio-inozit a Pfanstiel Laboratoris Inc. (Amerikai Egyesült Államok) által forgalmazott termék.
Az l-hidfroxi-6-(trifluor-metil)-benzotriazolt [W. König és R. Geiger, Chem. Bér. 103, 788 (1970)] és az 1,2,4-triazolt vákuumban P2O5 felett szárítjuk 70 órán át 50 °C hőmérsékleten.
A trietil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffér (TEAB, 2 m) trietil-amin (825 ml) és víz (2175 ml) elegye, amelyet szén-dioxid-gázzal 0 °C hőmérsékleten pH = 7,0 értékig telítettünk.
• · · t ···· • ·
- 29 Az oszlopkromatográfiás kezelést Merek Kieselgél 60-on (230-400 mesh, ASTM) végezzük, az olvadáspontok korrigálatlanok.
Az íh-NMR spektrumokat Bruker WM-300 spektrométeren vesszük fel, amely ASPECT-2000 komputerrel van felszerelve, és a Fourier transzformáló módban dolgozik 300 MHz-en.
A 31P-NMR spektrumot Jeol JNM-FXX 200 spektrométerrel vesszük fel JEC 980B komputerrel 50,1 és 80,7 MHz-en. Az 1Hkémiai vonalakat ppm-ben (delta) adjuk meg tetrametil-szilánhoz (TMS) mint belső standardhoz viszonyítva és a 31P-kémiai vonalakat szintén ppm-ben (delta) adjuk meg külső standardként 85 %-os H3PO4~et használva.
A bisz[1-(6-trifluor-metil)-benzotirazolil]-metil-foszfonát szintézise
Metil-foszfonsav-dikloridnak (0,67 g, 5,04 mmól) vízmentes dioxánban (5 ml) készített oldatát keverés közben hozzácsepegtetjük száraz l-hidroxi-6-(trifluor-metil)-benzotriazolnak (2,05 g, 10,10 mmól) és piridinnek (0,81 ml, 10,03 mmól) vízmentes dioxánban (20 ml) készített oldatához 20 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten, majd a sókat szűréssel eltávolítjuk. 0,2 m bisz[1-(6-trifluor-metil)-benzotriazolil]-metil-foszfonát-oldatot (31P-NMR: delta 47,60) kapunk, amelyet több hétig lehet tárolni -20 °C hőmérsékleten.
A (difluor-metil)-foszfono-di(1,2,4-triazolid) szintézise (Difluor-metil)-foszfonsav-dikloridnak [D.E. Bergstrom és munkatársai, J. Org. Cem. 53, 3953 (1988)] (0,85 g, 5,03 mmól) intés dioxánban (5 ml) készített oldatát keverés közben 20 □mérsékleten hozzácsepegtetjük száraz 1,2,4-triazolnak g, 12,32 mmól) és Et3N-nek (1,40 ml, 10,06 mmól) vízmendioxánban (20 ml) készített oldatához. A kapott reakciózet 1 órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten, majd a sókat éssel eltávolítjuk. így a (difluor-metil)-foszfonol,2,4—triazolid)—nak 0,2 m oldatát kapjuk (31P-NMR: delta 1, JP,F ~ 1θ6,θ Hz), amely több hétig tárolható -20 °C hő‘kleten.
Claims (7)
1) OH, vagy
1) foszfátcsoport,
1. Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
Rj jelentése
2) (VI) általános képletű csoport, ahol
a) X = OR általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, Cj-Cg alkilcsoport vagy Cg-C^g arilcsoport ,
b) X = C^-Cg alkilcsoport,
c) X = Cg-Cig arilcsoport,
d) X = NH-Cj-Cg alkilcsoport,
e) X = NH-Cg-Cig arilcsoport,
X ··· zékból kiindulva.
2) foszfátcsoport, jelentése foszfátcsoport, vagy képletű csoport, ahol alkilcsoport,
arilcsoport, alkilcsoport, arilcsoport, alkilcsoport, arilcsoport, alkilcsoport, arilcsoport, ··· r
- 33 1) (V) általános képletű csoport, ahol
2) OH
3) 1,2-diacil-sn-glicer-3-il-foszfát-csoport, ahol az acilcsoport 2-20 szénatomos zsírsavból származó csoport, és 0 - 4 C-C kettőskötést tartalmaz, vagy
4) 1,2-dialkil-sn-glicer-3-il-foszfát-csoport, ahol az alkilcsoport 2-20 szénatomos szénhidrogéncsoport, és 0-4 kettőskötést tartalmaz,
R2 jelentése
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyszerként.
6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerként.
7. Gyógyászati készítmény, amely az 1. igénypont szerinti vegyületeknek vagy ezek fiziológiailag elfogadható sóinak a hatásos mennyiségét tartalmazza fiziológiailag elfogadható hordó z óanyagga1 együtt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP91110546 | 1991-06-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202103D0 HU9202103D0 (en) | 1992-10-28 |
| HUT64081A true HUT64081A (en) | 1993-11-29 |
Family
ID=8206868
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202103A HUT64081A (en) | 1991-06-26 | 1992-06-24 | Process for producing inosite phosphate analogs and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU95P/P00494P HU211491A9 (en) | 1991-06-26 | 1995-06-28 | Inositol phosphate analogues as calcium-antagonistic substances |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00494P HU211491A9 (en) | 1991-06-26 | 1995-06-28 | Inositol phosphate analogues as calcium-antagonistic substances |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5395828A (hu) |
| EP (1) | EP0520372B1 (hu) |
| JP (1) | JP3161813B2 (hu) |
| KR (1) | KR930000527A (hu) |
| AT (1) | ATE145911T1 (hu) |
| CA (1) | CA2072303A1 (hu) |
| DE (1) | DE69215588T2 (hu) |
| DK (1) | DK0520372T3 (hu) |
| ES (1) | ES2095985T3 (hu) |
| GR (1) | GR3022546T3 (hu) |
| HU (2) | HUT64081A (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2978995A (en) * | 1994-06-30 | 1996-01-25 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Methods for treating cell proliferative disorders by modulating signal transduction |
| US6939857B2 (en) | 2000-05-12 | 2005-09-06 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Compounds and their uses |
| US6716826B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-04-06 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Compounds and their uses |
| US6759390B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-07-06 | Manuel Martin-Lomas | Compounds and their uses |
| US6953781B2 (en) | 2000-05-12 | 2005-10-11 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Compounds and their uses |
| ATE358486T1 (de) * | 2000-11-09 | 2007-04-15 | Contrimmune Biotechnology Inc | Verwendung von xestospongin c zur behandlung oder vorbeugung einer hiv-infektion |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4515722A (en) * | 1982-03-30 | 1985-05-07 | Merck & Co., Inc. | Phosphatidyl inositol analogs useful as anti-inflammatory/analgesic agents |
| DE3783694T2 (de) * | 1986-03-11 | 1993-05-19 | Mitsui Toatsu Chemicals | Verfahren zur herstellung von myoinositolabkoemmlingen. |
| SE8605063D0 (sv) * | 1986-11-26 | 1986-11-26 | Matti Siren | Derivatives of cyclohexane |
-
1992
- 1992-06-23 DK DK92110563.1T patent/DK0520372T3/da active
- 1992-06-23 AT AT92110563T patent/ATE145911T1/de active
- 1992-06-23 EP EP92110563A patent/EP0520372B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-23 DE DE69215588T patent/DE69215588T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-23 ES ES92110563T patent/ES2095985T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 US US07/903,485 patent/US5395828A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 HU HU9202103A patent/HUT64081A/hu unknown
- 1992-06-25 KR KR1019920011075A patent/KR930000527A/ko active IP Right Grant
- 1992-06-25 JP JP16740192A patent/JP3161813B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-25 CA CA002072303A patent/CA2072303A1/en not_active Abandoned
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00494P patent/HU211491A9/hu unknown
-
1997
- 1997-02-12 GR GR970400235T patent/GR3022546T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5395828A (en) | 1995-03-07 |
| CA2072303A1 (en) | 1992-12-27 |
| ATE145911T1 (de) | 1996-12-15 |
| JP3161813B2 (ja) | 2001-04-25 |
| EP0520372B1 (en) | 1996-12-04 |
| ES2095985T3 (es) | 1997-03-01 |
| DE69215588D1 (de) | 1997-01-16 |
| JPH05213975A (ja) | 1993-08-24 |
| HU9202103D0 (en) | 1992-10-28 |
| EP0520372A1 (en) | 1992-12-30 |
| DE69215588T2 (de) | 1997-05-15 |
| GR3022546T3 (en) | 1997-05-31 |
| HU211491A9 (en) | 1995-11-28 |
| DK0520372T3 (da) | 1997-05-12 |
| KR930000527A (ko) | 1993-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3347723B2 (ja) | 含リンプロドラッグ | |
| JP2743099B2 (ja) | 炭素環状ヌクレオシドおよびヌクレオチド | |
| KR100748299B1 (ko) | 아졸 화합물의 수용성 프로드럭 | |
| JPH01213288A (ja) | 含リンスクアレンシンセターゼ抑制剤およびその製法と新規中間体 | |
| JPH0259833B2 (hu) | ||
| EP0579643A1 (en) | Atp analogues | |
| PL188604B1 (pl) | Nowe inozytoglikany, sposób wytwarzania nowych inozytoglikanów, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego i zastosowanie nowych inozytoglikanów do wytwarzania środka farmaceutycznego przeznaczonego do stosowania w leczeniu cukrzycy | |
| US4873355A (en) | Process for regioselectively preparing phosphorylated inositols and other cyclitols | |
| SK281788B6 (sk) | Deriváty kyseliny bisfosfónovej, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom | |
| HUT64081A (en) | Process for producing inosite phosphate analogs and pharmaceutical compositions comprising same | |
| FR2926081A1 (fr) | Derives d'acide hydroxy-bisphosphonique comme vecteur ciblant le tissu osseux | |
| JP3102798B2 (ja) | イノシトールの誘導体、それを含む製剤及びそれらの使用法 | |
| US4268507A (en) | Monophosphonate compounds as hypoglycemic and/or antiartherogenic agents | |
| JP4579496B2 (ja) | 水溶性アゾール化合物の改良された方法 | |
| US5347029A (en) | Dialkyl (dialkoxyphosphinyl)methyl phosphates as anti-inflammatory agents | |
| JPH041759B2 (hu) | ||
| US4924023A (en) | Phosphorylated inositols | |
| FR2571374A1 (fr) | Nouveaux derives de 5-fluoro-2'-desoxyuridine et leurs sels, leur procede de preparation, et agents antitumoraux les contenant | |
| Endová et al. | 3′, 5′-O-Phosphonoalkylidene derivatives of 1-(2-deoxy-β-D-threo-pentofuranosyl) thymine: synthesis and reactivity | |
| JP3479299B2 (ja) | セコ‐ヌクレオシドのリポヌクレオチド、その製法及びその抗ウィルス製剤としての使用 | |
| McKenna et al. | . alpha.-Halo [(phenylphosphinyl) methyl] phosphonates as specific inhibitors of Na+-gradient-dependent Na+-phosphate cotransport across renal brush border membrane | |
| Dreef et al. | Synthesis of racemic 5-phosphonate analogues of myo-inositol 1, 4, 5-tris-and 1, 3, 4, 5-tetrakis-phosphate | |
| EP1334108B1 (en) | ARYL PHOSPHATE DERIVATIVES OF d4T | |
| US5026898A (en) | Process for regioselectively preparing phosphorylated inositols and other cyclitols | |
| FR2694935A1 (fr) | Dérivés du désoxy-cyclitol, procédé pour leur préparation et leur utilisation dans des médicaments. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |