HUT62853A - Process for producing new salts of 2-(2-6-dichloranilino)-phenylacetic acid and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient - Google Patents
Process for producing new salts of 2-(2-6-dichloranilino)-phenylacetic acid and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HUT62853A HUT62853A HU9200363A HU9200363A HUT62853A HU T62853 A HUT62853 A HU T62853A HU 9200363 A HU9200363 A HU 9200363A HU 9200363 A HU9200363 A HU 9200363A HU T62853 A HUT62853 A HU T62853A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenylacetic acid
- salts
- dichloroanilino
- pharmaceutical compositions
- rubidium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 22
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 title description 12
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 title description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 2
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical group [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- -1 2- (2,6-dichloroanilino) -phenyl Chemical group 0.000 claims description 19
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 4
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- NCCSSGKUIKYAJD-UHFFFAOYSA-N rubidium(1+) Chemical compound [Rb+] NCCSSGKUIKYAJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 159000000006 cesium salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXVYLFHTJZWTRF-UHFFFAOYSA-N Ethyl isobutyl ketone Chemical compound CCC(=O)CC(C)C DXVYLFHTJZWTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 150000004005 nitrosamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRZWRJVWKAMMF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloroanilino)-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl IVRZWRJVWKAMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNRODVUXSZWUHE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)CC1=CC=CC=C1 GNRODVUXSZWUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 208000027700 hepatic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000012243 magnesium silicates Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- WPFGFHJALYCVMO-UHFFFAOYSA-L rubidium carbonate Chemical compound [Rb+].[Rb+].[O-]C([O-])=O WPFGFHJALYCVMO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000026 rubidium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
- C07C229/58—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position having the nitrogen atom of at least one of the amino groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-phenyl-anthranilic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a 2-/2,6-diklór-anilino/-fcnil-ecetsav új sóinak, valamint az ezeket a sókat tartalmazó gyógyászati készítményeknek előállítására.
A 2-/2,6-diklór-anilino/-fenil-ecetsav INN-neve diklofenak, mely a nem-szteroid gyulladásgátlók csoportjához tartozik és az /la/ képlettel rendelkezik. A vegyületet vízben és alkoholban jól oldható nátriumsója alakjában alkalmazzák gyulladásos és reumatikus folyamatok terápiájánál és fájdalmas állapotoknál. Kiváló gyulladásellenes és fájdalomcsillapító hatással rendelkezik. Előnyben részesülnek a galer.ikus készítmények, tabletták, drazsék, kapszulák, injekciós oldatok és kúpok formájában. Minthogy különösen orális alkalmazásnál mellékhatások, mint gyomor-bél-panaszok, vese- és májfunkció zavarok léphetnek fel, kívánatos volna, ha a 2-/2,6-diklór-anilino/-fenil-ecetsav sóinak helyileg vagyis perkután alkalmazható készítményei állnának rendelkezésre, mert ily módon a célszerv, pl. a megbetegedett ízület közvetlenül elérhető volna. Továbbá kizárható volna a májban végbemenő első metabolizálódás, mely orális alkalmazásnál elkerülhetetlen.
A DE-OS 33 36 047 /GB 2,128,087/ sz. szabadalmi dokumentumban a
2-/2,6-diklór-anilino/-fenil-ecetsav dietil-amnóniumsójával készült olaj-a vízben-emulzión alapuló, helyileg alkalmazható gyógyászati készítményeket írnak le, de dietil-aminnál karcinogén nitrozam.nok képződésének veszélye áll fenn. Ennélfogva 1987 tavaszán e Szövetségi Egészségügyi Hivatal olyan ajánlást hozott nyilvánosságra, hogy a gyógyszerekben és a kozmetikai készítményekben mellőzzék azoknak a szekunder aminoknak a használatát, melyek nitrozamin képződésre hajlamosak.
A DE-OS 37 20 896 sz. /GB 2,192 539/ szabadalmi dokumentumban olyan gyógyászati készítményeket írnak le, különösen transzáé.máiis terápiái módszerekhez, melyek 2-/2,6-diklór-anilino/-fenil-eceísavat vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sóját, különösen nátrium-, kálium- vagy dietil-ammóniumsóját tartalmazzák, egy, az áteresztőképességet erősítő vegyülettel együtt.
Találmányunk azon a feladaton alapul, hogy a 2-/2,6-d.klór-anilino/-fenil-ecetsav javított tulajdonságú új sóit állítsuk elő, valamint helyileg alkalmazható, javított penetrációs tulajdonságokkal rendelkező gyógyászati készítményeket hozzunk létre.
Találmányunk értelmében ezt a feladatot az /1/ általános képletű
2-/2,6-diklór-anilino/-fenil-ecetsav új sóival oldjuk meg, a képletben Me jelentése rubidium- vagy céziumatom.
A 2-/2,6-diklór-anilino/-fenil-ecetsav találmányunk szerinti alkálifémsóit eddig még nem ismertette az irodalom. Ezek a sók magas hőfokon olvadó szilárd anyagok, melyek nem várt módon magas lijofilia révén tűnnek ki, vagyis viszonylag csekély sószerű karakterrel rendelkeznek. így a két só csak igen mérsékelten oldódik vízben, de jól oldódnak nempoláris, szerves oldószerekben, például ketonokban, mint iietil-izobutil-ketonban. A rubidium- és a céziumsó ezzel szemben a 2-/2,6-diklór-anilino/-fenil-ecetsav valamennyi eddig leírt sóihoz viszonyítva a bőrön keresztül való meglepő és nem várt áteresztő képességével tűnik ki.
A találmány szerinti sókat úgy állítjuk elő, hogy 2-/2,6-diklór-anilin/-fenil-ecetsavat vagy annak nátriumsóját vizes-alkoholos oldat bán, vagy egy vizes-szerves kétfázisú rendszerben valamely alkalmas rubidium- vagy céziumsóval reagáltatunk.
Alkalmas rubidium- vagy céziumsók a kloridok, bromidok, szulfátok vagy karbonátok, előnyben részesülnek a karbonátok.
A 2-/2,6-diklór-anilino/-fenil-ecetsav vagy nátriumsója és a rubidium- vagy céziumsók átalakítására egyfelől vízből vagy vízzel keverhető kis szénatomszámú alkoholból, például metanolból, etanolból vagy izopropanolból álló homogén közegben kerülhet sor. Másfelől az is lehetséges, hogy egy vizes és egy szerves fázisból álló kétfázisú rendszerben dolgozzunk. Megfelelő szerves oldószerek ehhez az éterek, mint tercier butilmetil-éter vagy dietil-éter, észterek, mint például etil-acetát, vagy ketonok, például metil-etil-keton vagy metil-izobutil-keton, előnyben részesülnek a ketonok. A reakciót előnyösen 1:1 mőlarányban, 0-80 °C között előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A 2-/2,6-diklór-anilino/-fenil-ecetsav új sóit szokásos módszerekkel különítjük el és tisztítjuk, például megfelelő oldószerekből történő extrahálás, kicsapás és/vagy kristályosítás útján.
Találmányunk tárgyköréhez tartoznak még olyan gyógyászati készítmények, melyek hatóanyagként a 2-/2,6-diklór-anilino/-fenil-(cetsav valamelyik, a fentiekben meghatározott sóját tartalmazzák gyógyászati szempontból elfogadható, a helyi alkalmazáshoz megfelelő szerves oldószerrel és adott esetben további segédanyaggal együtt.
Amint a fentiekben már kifejtettük, a találmány szerinti sók a
2-/2,6-diklór-anilino/-fenil-ecetsav ismert sóival szemben, a bőrön keresztül
nem várt módon nagymértékű áteresztő képességükkel tűnnek ki. Ezeket a meglepő tulajdonságokat a következőkben leírt, szőrtelen patkányokon tapasztalt in vitro-bőráteresztc-képesség modelljében bizonyítottuk. Ehhez a szőrtelen patkányok mellkasi-hasi területéről vett 3,14 cm nagyságú bőrdarabokat montíroztunk T.J. Franz módszerével egy penetrációs kamrában /J. Invest. Dermatol. 64, 190 /1975/ /.
A 2-/2,6-diklór-anilino/-feni 1-ecetsav megvizsgálandó sóit 1:1 arányú etanol/izopropanolban feloldottuk, mimellett a sók súlyhiányát 10,0 mg/ml 2-/2,6-diklór-anilino/-fenil-ecetsav-nátriumra vonatkoztattuk. A bőrfelületekre 1-1 ml oldatot vittünk fel.
Az akceptorfolyadék kb. 8 ml 1/15 M Sörensen foszfátpufferből /pH 7,4/ állt. 8-8 órás állás után HPLC útján meghatároztuk a 2-/2,6-diklór-anilino/-fenil-ecetsav összmennyiségét az összes akceptorfolyadékban.
Eredmények:
A 2-/2,6-diklór-anilino/- Az egyes kísérletek A 2-/2,6-diklór-anilino/-fenil-ecetsav sója száma -fenil-ecetsav össztömege ^»g/
Nátrium- 10 Kálium- 19 Dietil-anmónium- 5 Rubidium- 5 Cézium- 5
11,2 - 7,4
19,0 - 7,7
5,2 t 1,4
52.1 - 9,8
44.1 -10,9
Összehasonlító kísérlet:
szabad sav
1,6 - 0,3
- 6 A gyógyszerek helyi, perkután alkalmazására krémek, kenőcsök, zselék vagy paszták formájában kerülhet sor. E gyógyszerformák előállításához a szokásos oldószereket és segédanyagokat alkalmazhatjuk. A krémekhez szükséges olajos fázisként pl. zsíralkoholokat, zsírsavakat, a glicerin részleges zsírsavésztereit vagy természetes vagy félszintetikus zsírokat használhatunk. A kenőcsökhöz megfelelő, a testmelegnél folyékony parafin vagy vazelinolaj szolgálhat olajos fázisként. A krémek és kenőcsök vizes fázisai polialkoholókat, mint glicerint vagy propilénglikolt tartalmazhatnak.
A zselékben oldószerként dimetil- szulfoxidot, kis széuatomszámú alkoholokat, mint etanolt vagy izopropanolt, és glikolokat alkalmazhatnak.
A találmány egyik előnyös megvalósításánál a gyógyászati készítmények az áteresztő képességet erősítő vegyületet tartalmaznak. Ilyen vegyületek például a hosszabb szénláncú zsírsavak amidjai, mint az N,N-dimetil-lauroil-amid. Gélképző anyagként szervetlen és szerves makromolekulák jönnek számításba. Szervetlen gélképző vegyületek például a szilikátok, különösen alumínium- és magnézium-szilíkátok, és kolloid kovasavak. A szerves makromolekulák területéről természetes, félszintetikus vagy szintetikus polimereket lehet gélképzőként alkalmazni. Az első két csoportból példaként említjük a políszacharidokat és származékait, mint a keményítőt, zselatint, agar-agart, alginátokat vagy karboxi-metil - cellulózt. Megfelelő gélképző, szintetikus makromolekulák a vinil-alkoholok, vinil-pirrolidon, akrilsav- és metakrilsav-származékok polimerjei.
Az említett gyógyszerformákhoz szükséges további segédanyagok lehetnek az emulgátorok, mint nemionos vagy anionos felületaktív anyagok, továbbá konzerválószerek, illatanyagok, stb.
• ·
A fent leírt segéd- és hordozóanyagok a szokásos termékek közé tartoznak, melyeket a felsorolt gyógyszerformák előállításánál szoktak használni. A gyógyászati preparátumokat is a galenuszi készítményeknél megszokott módszerek szerint lehet előállítani. így például az említett komponenseket és segédanyagokat az előírt mennyiségekben össze lehet keverni és a kapott keverékekből önmagában ismert módon, helyi alkalmazáshoz megfelelő formákat készíthetünk.
Az ilyen módon kapott helyileg alkalmazható gyógyászati készítményeket az ember- és állatgyógyászatban gyulladások és fájdalmas állapotok, különösen reumás megbetegedések kezeléséhez lehet felhasználni. Ilyen megbetegedések például a gyulladásos-reumatikus izületi- és gerincoszlop-panaszok, beleértve köszvényes rohamokat is, ingerállapotok degenerativ izületi- és gerincoszlop-panaszoknál, lágyék-reumatizmus és fájdalmas duzzadások vagy gyulladások, sérülések vagy operáció után, mimellett különösen a reumatizmus gyulladásos, vagy gyulladásosán aktivált degenerativ formáinak kezelésénél jó eredmények várhatók.
A következő példák a találmányt magyarázzák:
1. példa
2-/2,6-diklór-anilino/-fenil-ecetsav-rubidiumsó
17,3 g /75 mmól/ rubidium-karbonát 180 ml etanolban és 30 ml vízben készített oldatához 44,3 g /150 mmól/ 2-/2,6-diklór-anilino/-fenil-ecetsavat adagolunk.
• ·
I
I ...........
r - 8 Rövid keverés után az oldatot vákuumban bepároljuk, 50 ml metil-izobutil-ketonnal történő azeotrop desztillációval víztelenítjük és vákuumban újra szárazra pároljuk.
A maradékot izopropanolból átkristályosítva 52,0 g /a: elméleti hozam 91Z-a/ nagy szemű, színtelen prizmákat kapunk, melyek 90 °C-on elveszítik kristályvizüket és 270 °C-nál olvadnak.
C14HCl2NO2Rb/38O,62/
2. példa
2-/2,6-diklór-anilino/-f enil-ecetsav-céziumsó
Az 1. példával analóg módon 19,61 /60 mmól/ cézium-kai bonátot és
35,4 g /120 mmól/ 2-/2,6-diklór-anilino/-fenil-ecetsavat reagáltatunk.
Metil-izobutil-ketonból történő átkristályosítás után 51,0 g /az elméleti hozam 99%-a/ színtelen pikkelyeket kapunk, o.p. = 245 °C.
C14H10C1CsN02/428,5/<
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás /1/ általános képletű 2-/2,6-diklór-anilin/- feni 1-ecetsav sóinak előállítására - a képletben M jelentése rubidiumvagy céziumatom - azzal jellemezve, hogy 2-/2,6-diklór-anilino/-fenil-ecetsavat vagy nátriumsóját megfelelő rubidium- vagy céziumsóval vizes-alkoholos oldatban vagy vizes-szerves kétfázisú rendszerben reagáltatjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy rubidium- vagy céziumsóként kloridot, bromidot, szulfátot vagy karbonátot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP91101674A EP0498011B1 (de) | 1991-02-07 | 1991-02-07 | Neue Salze der 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für topisch anwendbare pharmazeutische Zubereitungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9200363D0 HU9200363D0 (en) | 1992-04-28 |
| HUT62853A true HUT62853A (en) | 1993-06-28 |
Family
ID=8206378
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200363A HUT62853A (en) | 1991-02-07 | 1992-02-06 | Process for producing new salts of 2-(2-6-dichloranilino)-phenylacetic acid and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient |
| HU94P/P00039P HU210536A9 (en) | 1991-02-07 | 1994-10-17 | Salts of 2-(2,6-dichloroanilino)-phenylacetic acid, a process for their preparation and their use for pharmaceutical preparations to be applied locally |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU94P/P00039P HU210536A9 (en) | 1991-02-07 | 1994-10-17 | Salts of 2-(2,6-dichloroanilino)-phenylacetic acid, a process for their preparation and their use for pharmaceutical preparations to be applied locally |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5254583A (hu) |
| EP (1) | EP0498011B1 (hu) |
| JP (1) | JP3188741B2 (hu) |
| KR (1) | KR100203459B1 (hu) |
| AT (1) | ATE121724T1 (hu) |
| AU (1) | AU640299B2 (hu) |
| CA (1) | CA2059783C (hu) |
| DE (1) | DE59105323D1 (hu) |
| DK (1) | DK0498011T3 (hu) |
| ES (1) | ES2072462T3 (hu) |
| GR (1) | GR3015937T3 (hu) |
| HU (2) | HUT62853A (hu) |
| IE (1) | IE67183B1 (hu) |
| IL (1) | IL100637A (hu) |
| NZ (1) | NZ241455A (hu) |
| PT (1) | PT100098B (hu) |
| ZA (1) | ZA92288B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPN104895A0 (en) * | 1995-02-10 | 1995-03-09 | Lai, John | Methods of and preparations for the treatment of ailments and disorders |
| US20080038376A1 (en) * | 2003-08-28 | 2008-02-14 | Pharmaionx, Inc. | Anti-cancer composition and method for using the same |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3558690A (en) * | 1965-04-08 | 1971-01-26 | Gelgy Chemical Corp | Substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and a process of preparation |
| CH655656B (hu) * | 1982-10-07 | 1986-05-15 | ||
| JPH06104624B2 (ja) * | 1986-05-07 | 1994-12-21 | 太郎 小木曽 | 経皮吸収剤 |
| CH666621A5 (de) * | 1986-06-27 | 1988-08-15 | Ciba Geigy Ag | Topisch applizierbare pharmazeutische zusammensetzungen mit systemischer wirkung. |
| ATE116636T1 (de) * | 1989-01-27 | 1995-01-15 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Verfahren zur herstellung von 2,6- dichlordiphenylaminessigsäurederivaten. |
| TW225536B (hu) * | 1990-08-23 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag |
-
1991
- 1991-02-07 AT AT91101674T patent/ATE121724T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-07 DE DE59105323T patent/DE59105323D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-07 EP EP91101674A patent/EP0498011B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-07 DK DK91101674.9T patent/DK0498011T3/da active
- 1991-02-07 ES ES91101674T patent/ES2072462T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-01-12 IL IL10063792A patent/IL100637A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-15 ZA ZA92288A patent/ZA92288B/xx unknown
- 1992-01-17 AU AU10275/92A patent/AU640299B2/en not_active Ceased
- 1992-01-21 CA CA002059783A patent/CA2059783C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-23 KR KR1019920000940A patent/KR100203459B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-01-30 NZ NZ241455A patent/NZ241455A/xx unknown
- 1992-01-31 JP JP01685192A patent/JP3188741B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-05 IE IE920374A patent/IE67183B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-05 US US07/831,477 patent/US5254583A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-06 PT PT100098A patent/PT100098B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-02-06 HU HU9200363A patent/HUT62853A/hu unknown
-
1994
- 1994-10-17 HU HU94P/P00039P patent/HU210536A9/hu unknown
-
1995
- 1995-04-27 GR GR950400163T patent/GR3015937T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL100637A0 (en) | 1992-09-06 |
| CA2059783A1 (en) | 1992-08-08 |
| NZ241455A (en) | 1993-02-25 |
| HU210536A9 (en) | 1995-04-28 |
| IL100637A (en) | 1996-11-14 |
| US5254583A (en) | 1993-10-19 |
| ZA92288B (en) | 1992-10-28 |
| DE59105323D1 (de) | 1995-06-01 |
| ATE121724T1 (de) | 1995-05-15 |
| HU9200363D0 (en) | 1992-04-28 |
| IE920374A1 (en) | 1992-08-12 |
| KR100203459B1 (ko) | 1999-06-15 |
| PT100098A (pt) | 1993-03-31 |
| EP0498011B1 (de) | 1995-04-26 |
| GR3015937T3 (en) | 1995-07-31 |
| IE67183B1 (en) | 1996-03-06 |
| JP3188741B2 (ja) | 2001-07-16 |
| AU1027592A (en) | 1992-08-13 |
| DK0498011T3 (da) | 1995-07-03 |
| KR920016404A (ko) | 1992-09-24 |
| PT100098B (pt) | 1999-08-31 |
| AU640299B2 (en) | 1993-08-19 |
| CA2059783C (en) | 2003-03-25 |
| JPH04312561A (ja) | 1992-11-04 |
| ES2072462T3 (es) | 1995-07-16 |
| EP0498011A1 (de) | 1992-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2128160C1 (ru) | Трометаминная соль (+)-(s)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты, способ ее получения, фармацевтическая композиция | |
| US5484833A (en) | Derivatives of non-steroidal anti-inflammatory, analgesic and/or antipyretic substances, their use and pharmaceutical formulations containing them | |
| US5206262A (en) | Soluble salts of ibuprofen and naproxen with N-(2-hydroxyethyl) pyrrolidine and pharmaceutic compositions containing said salts | |
| WO1995000134A1 (en) | Liquid pharmaceutical composition for oral use containing 2-(4-isobutylphenyl)propionic acid | |
| KR20170061616A (ko) | 피마살탄의 신규 염 | |
| JPH0447649B2 (hu) | ||
| JPS605580B2 (ja) | 新ナフタレン誘導体の製法 | |
| HUT62853A (en) | Process for producing new salts of 2-(2-6-dichloranilino)-phenylacetic acid and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| KR880002289B1 (ko) | 2-아미노-3-(할로벤조일)-메틸페닐아세트산 및 그 유도체의 제조방법 | |
| JPH0234951B2 (hu) | ||
| EP0237495A2 (en) | Halogenides of the ester of 2,N,N,N-dimethyl-alkyl-amino-ethanol with substituted acetic acid and pharmaceutical compositions having antiinflammatory and antiseptic activities containing same | |
| EP1963270B1 (en) | Quaternary 3 -amido, n-methylpyridinium salts as anti -inflammatory agents | |
| US4189499A (en) | Lysine 4-allyloxy-3-chlorophenylacetate and method of its preparation | |
| US5093361A (en) | D-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionic acid and pharmaceutical compositions containing it | |
| US4960793A (en) | Diethylene glycol monoester derivatives, compositions and therapeutic use | |
| HU185038B (en) | Process for the preparation of thiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing said compounds as active ingredients | |
| US4585764A (en) | Gastric cytoprotection with 3,3'-thiobis[propanoic acid] in oral administration of aspirin | |
| FR2473039A1 (fr) | Nouveau medicament antiagregant plaquettaire et analgesique a base d'acide acetyl melilotique | |
| US3074996A (en) | Cyclohexylsulfamic acid salt | |
| JPS6123796B2 (hu) | ||
| US3644648A (en) | Antiadrenal compositions comprising triphenylpropyl amines | |
| JP2928261B2 (ja) | 安定なポリプレニル系化合物含有組成物の製法 | |
| US4812482A (en) | Application of α-[[(2-hydroxy-1, 1-dimethyl-ethyl) amine] methyl] benzene methanol hydrochloride (EL-508) as a drug with antiinflammatory action | |
| JPS58110518A (ja) | 皮膚投与用鎮痛消炎剤 | |
| JPS6144874B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |