JPS58110518A - 皮膚投与用鎮痛消炎剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種の公知キナゾリン化合物を含有する皮
膚薬剤に関する。

一般式（１）の化合物の＃薬学的使用及びその製造はド
イツ特許出動公開第２，４５９，０６０号及び第４４１
Ｓ＆０１１０号にすでに開示されている。

薬理学的効果はこの物質のげつ歯類動物への腹腔内又は
経口投与によって示されている。この物質の経口投与は
、多くの場合かなりの副作用例えば嘔気又はタキフィラ
キシーを伴なう。

今回、本発明は一般式 〔式中、Ｒは水素原子或いはＣ、−Ｃ、。アルキルＸ’
ｔ〜Ｃ會・アルク１ル１Ｃ鵞〜Ｃ１・アルキニル、アル
キル部分に１〜２０個の炭素原子を有するアラルキル、
及びアルケニル又はアルキニル部分に２〜２０個の炭素
原子を有するアルキニル基はアラルキル 基ら構成される装置換されていてもよい基を表わし、 Ｘは酸素又は硫黄を示し、そして ｙＶｉ、窒素又はＣＨｔ示す〕 の化合物を含有する皮膚投与に適する薬剤、特に炎症及
び／又は苦痛の過程（ｐａｉｎｆｔ＆ｌ　ｐｒｏｃｅｓ
ｇｅｓ）を処置するのに役立つ薬剤を提供する。

Ｒのアルキル基又はアラルキル基のアルキル部分は１壕
しくは炭素原子を１〜６個、特に好ましくは炭素原子を
１〜４個有し、Ｒのアルケニル又はアルキニル基は好ま
しくは炭素原子を２〜６個、特に好ましくは炭素原子ｔ
−２〜４個有する。

驚ろくべきことに、一般式（１）の化合物は、適当な形
において、上述の副作用を含むことなしに、局所的使用
において強力な抗炎症性効果を示すことが見出された。

本発明の皮膚薬剤は、局所的投与が可能な＠態であるこ
とに特色がある。

更に、本発明は、式（１）の化合物を活性成分として、
固体又は液化気体希釈剤の混合物として或いは表面活性
剤の存在下を除いて２００より小さい分子量の溶媒以外
の液体希釈剤との混合物として含有し；該固体、液体又
は液化気体希釈剤が皮膚投与に対する製薬学的組成物に
のみ適する希釈剤である製薬学的組成物に関する。

更に本発明は、式（１）の化合物を活性成分として、単
独で又は希釈剤との混合物として或いは本発明の皮膚薬
剤の形態で動物の皮膚に投与することから成る人間以外
の動物の炎症及び／又は苦痛の過程を防除する方法に関
する。

本発明の意味における皮膚への投与は、一般に、局所的
投与及び口の粘！ＩＦｔ−除く粘膜への使用又は施用を
含むものとして理解すべきである。

不発明によ、る製薬学的組成物は、例えば軟こう、ダル
、ペースト、クリーム、噴１１を剤（エーロゾルを含む
）、ローション、及び水性又は非水性希釈式１１中活性
化合物の懸濁液、溶液及び乳化液或いは散剤の形１ｉ１
ｆｉ−とることができる。

製薬学的処方物は、活性化合物を、通常の賦形剤例えば
（α）充填剤及び伸展剤、例えば殿粉、ラクトース、ス
クロース、ダルコース、マンニトール及びシリカ；（ｂ
）結合−、例えばカルがキシルメチルセル口・−ス、ア
ルギン酸塩１．ゼラチン及びポリビニルピロリドｙｔＣ
ａ＞付湿剤、例えばグリセリン；（ｄ）溶解遅効剤、例
えば、ｅ２フィン；（＃）再吸収促進剤、例えば第四級
アンモニウム化合物；（ｆ）湿潤剤、例えばセチルアル
コール、グリセリンモノステアレイトｓ（ｇ）吸着担体
、例えばカオリン及びベントナイト；（ｋ）潤滑剤、例
えばタルク、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸
マグネシウム並びに固体のポリエチレングリコール、或
いは（ａ）〜（Ａ）で示した物質の混、金物を含有する
ことができる。

処方物は、それが活性化合中を徐放形で放出するような
組成のものであってよい。このとき使用できる被覆化合
一の例は重合体物置及びロウである。

生薬に成形するために適する薬剤組成物に用いる希釈剤
は例えば普通の水溶性例えば４リエチレンダリコール及
び脂肪（例−えばココア油及び高級ニス゛チル〔例え′
１ＩｉＣｔｓ　−Ｄ肪酸によるＣニーアルコール〕）ま
たはこれらの希釈剤の混合物であることができる。

軟膏、塗布剤、クリーム及びダルである薬剤組成物には
例えば普通の希釈剤、例えば動物性及び植物性月ド肋、
ロウ、ノ９ラフイン、殿粉、トラガヵント、セルロース
誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベント
ナイト、ケイ醐、タルク及びｉ９化亜鉛またはこれらの
物質の混合物を含ませることができる。

粉末及びスグレーである薬剤組成物には例えば普通の希
釈剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アル
ミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末または
これらの物質の混合物を含ませることができる。エーロ
ゾルスグレーには例えば普通の噴射基剤例えばクロルフ
ルオル炭化水素を含ませることができる。

溶液及び乳液である薬剤組成物には例えば普通の希釈剤
（勿論、表面活性剤が存在する場合を除いて、分子横２
００以下をもつ上記の溶媒は除去する）、例えば溶媒、
溶解剤及び乳化剤を含ませることができる：かかる希釈
剤の特定の例は水、エチルアルコール、イソプロピルア
ルコール、炭酸エチル、酢ヤニチル、ペンツルアルコー
ル、害、ｉ８２ベンツル、フロピレンゲリコール、ｌ、
３−ブチレングリコール、ツメチルホルムアミド、油、
特に綿実油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油及ヒコマ
油、グリセリン、グリセロールーホルマル、テトラヒド
ロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及び
ソルビトールの脂肪酸エステルまたはこれらの混合物で
ある。

次のものは、皮膚に投与しうる物質の溶液、懸濁液又は
乳化液の調製のために本発明で特に好適に使用される：
ツメチルスルホキシド、ツメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ルトロール、クレモフオー、ヒマシ油
、落花生油、Ｎ−メチルピロリドン、エトフェナメート
及びサリチル酸メチル。

懸濁液剤は、活性化合物の他に通常の賦形部、例えば液
体希釈剤、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、表面活性剤（例えばエトキシル化インステア
リルアルコール、ポリオキシエチレンソルビット及びソ
ルビタンエステル）、微結を性セルロース、メタ水酸化
アルミニウム、ぺ／トナイト、寒天及びトラガカントま
たはこれらの混合物を含ませることができる。

また全ての薬剤組成物には着色剤及び保存剤並びに風味
を改善する添加物、例えばはっか油及びユーカリ油を含
ませることができる。

本発明による薬剤組成物は全組成物ｑ京都に対して活性
成分を一般に約０．１〜９Ｑ、５重ｆｒ％、通常は約０
．５〜９５重量％含有する。

本発明における化合物に加えて、また上記薬剤組成物及
び薬剤には他の薬剤的に活性な化合物を含゛ませること
ができる。また該組成物は本発明における化合物の複数
を含むことができる。

上記の薬剤調製物は当分野においては公知の方法によっ
て、例えば活性成分（複数）と希釈剤（複数）とを混合
して製造される。

更に本発明は、本発明における化合物を単独で、または
希釈剤との混合物として、或いは上記薬剤の形態で人間
以外の動物に投与して核動物における上記の病気を防除
（予防、救済及び治療を含む）する方法を提供する。

一般に所望の成果を得るために、医薬及び獣医薬の双方
において本発明における活性化合物ま九はその複数を０
．１−１００、好ましくは０．５〜１０Ｍ９／体重ＫＩ
Ｉ／日の全体量で随時数回の投与形態で投与することが
有利であることがわかった。

個々の投与物は本発明における活性化合物ｉたはその複
数を０．１〜７０．特に０．１　’＝　１０１１１　／
　ｋ体重の鴬で含有する。しかしながら時には上記の投
薬量からはずれる必要があり、特にそのことは処置を受
ける動物の種類及び体重、病気の性質及び重さ、調剤の
性情及び薬剤の投与方法、並びに投与を行なう時期及び
間隔に依存する。かくして成る場合には活性化合物の上
記量より４少なく用いて十分であり、一方性の場合には
上記量を超えなければならない場合４起るであろう。多
量で投与する場合Ｋｔｉ、これｔ？１日数回の各投与量
に分割することが得策である。

本発明による皮膚への投与に対する式（１）の好適な化
合物は、 Ｙ及びＸがＬ記の意味を有し、そして Ｒが水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素
ｊｐ子数３〜５個のアルケニル基、ハロゲノアルキル基
、プロパギル又はシクロゾロビルメチル基、炭素原子数
１〜３個のハロゲノアルキル基、序章原子数１〜３個の
トリハロｒノアルキルノー・、アセトキシエチル基、炭
素原子数２又は３個のヒドロキシアルキル基、炭素原子
数２〜４個のアルコキシアルキル基、或いはビニルオキ
シエチル、ヒドロキシエトキシエチル、カルボキシメチ
ル、二トキ゛シカルゲニルメチル、２．３−工承キシフ
ロビル、ジエチルアミンエチル、４−メチルピペラヅノ
エチル、ペンツル、フェネチル又はシンナ之ル基を表わ
す、 亀のである。

本発明で使用される式（１）の特に好適な化合物は次の
通シである： 化合物（ｌｉ：１−（３−ニトロフェニル）−３−エチ
ルキナシリ７−２．４（１＃、３＃）−ジオン 化合物（２）：１−（３−ニトロフェニル）−３−（２
−フルオルエチル）−キナゾリン −２，４（ＬＨ’□、３Ｈ）−ジオン 化合物（３１：　１−　（，３−ニトロフェニル）−３
−エチルピリド（２，３−ｄ）ピリミジノ ー２．４（ＩＨ，３Ｈ）−フォノ 試験物質の局所使用後の浮腫に対する抑制効果１１カオ
リンで誘導されるラットの足の浮肺の助けを借りて見出
すことができる。

実験は雄のラット（種：　Ｂｏｒ：ＷＩＳＷ（ＳＰＦ−
Ｃｐｂ）体１ｊ：１５０〜２２０ｆ）ｆ：用いて行なっ
た。浮−〇誘導〔動物当りカオリン＠濁液サブプランタ
−（５ｕｂｐｌａｎｔａｒ　）　０．５　ｔｌ　）の１
時間前に、特別力溶媒にｆｆ４Ｍシた物質を、前日に毛
をそった動物の背面の皮膚に施用し、やさしくすり込ん
だ；第２の動物群は対照として物質を含まない純溶媒で
装置した。足の容量社Ｆ、Ｋａｔｎｐｅｒ及びＧ、Ａｍ
ｅｌｎ。

Ｚ、ｇａｓ、ａｚｐ、Ｍｇｄ、１３１　、４０７　（１
９５９）の方法により測定した。浮廃の誘導から５時間
後の足の容量及び足の正常な容量の差は浮肺の容量を示
す。

例として、化合物（１）に対するＥＤ、ｏをジメチルス
ルホキシド中における皮膚へ−の投与後に先ず決定した
。ジメチルスルホキシド中の化合物ｆ１１０．３■／に
４の皮膚への投与による消炎効果は０．３■／Ｋｇの経
口投与後のそれと同一であることが判明した。

継続した研究において、同一量の化合物（１）を種々の
溶媒中で皮膚に投与した（各々の場合０３１１９／Ｋｆ
）。これによれば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルサリチレー
ト及び好ましくはＮ−メチルピロリドンは消炎効果に関
し、化合物（１）の皮膚への投与に対する溶融として特
に遼当であった（第１表）。

第１表 化合物（１）の消炎効果 ０．３η／Ｖ４、投与方法：皮膚、電ラット、外（ラッ
ト数）＝５ 溶　媒　　　　　　　　　　　カオリン浮腫の抑ツメチ
ルスルホキシド　　　　　　　４＆３ジメチルホルムア
ミド　　　　　　　　３五〇ツメチルアセトアミド　　
　　　　　５０．５ルトロール　　　　　　　　　　　
　　　　１８．３タレモフオー　　　　　　　　　　　
　１４，２ヒマシ油　　　　　　　　　　　　　　１４
２南京豆釉　　　　　　　　　　　　　　　１ａ？Ｎ−
メチルピロリドン　　　　　　　　６＆２メチルサリチ
レート　　　　　　　　　７７、ｌ（メチルサリチレー
ト単独　　　　　３９．４）一般式（１）の他の化合物
も同一の方法で皮膚に使用することができた（幀２表）
。

第２表 ジメチルスルホキシド中試験化合物の溶液の皮膚投δ後
におけるカオリン浮腫の抑制 （１）　　　　　０．３　　　　　　４８．３　　　　
　　　　０．３（２）　　　　　０．３　　　　　　５
６．０　　　　　　　０．２（３）　　　　　０．３　
　　　　　７９．８　　　　　　　　　αｌ経口に対す
る本発甲による皮膚投与の利点は、物質の薬理学的に有
用な効果がこの投写法の選択のために保持され、一方望
オしからぬ副作用が避けられる、即ち一般式（１）によ
る化合物が適当な溶媒中で皮膚に使用することによって
はじめて製薬学的に利用できるということにある。

化合物（１）の皮膚投与による副作用の回避は次の実施
例において記述される。

実施例Ａ 化合物（１）の経口及び筋肉内投与の双方は、約ｏ、　
１ｓｖ　／　Ｋ９程度の少量及びそれ以上において犬に
ひどい嘔吐の徴候を誘導した。この犬の嘔吐の影智は、
物’Ｒ５ｑ／Ｋｅの皮膚への投与においてでさえ起こら
なかった。

実施例Ｂ 化合物（＋１はラットへ数日間経口投与した時、３〜４
日後に重大な過耐性を誘導した。この物質の活性の消失
は、皮膚への投与によって完全に避けられた。ツメチル
スルホキシドに溶第した物質（ｏ、５ｗ１ｊ／Ｖ４／日
）を用いてラットを局所的に連続的に予備処置した６日
後でさえ、化合物（１）はその浮軸に対する明白な抑制
効果を依然として示した。

即ち、一般式（１）の化合物が、適当外形において、局
所使用した場合、上述のそして実施例Ａ及びＢに例示し
た副作用を誘導することなしに強力な抗炎症性効果を示
すことは驚くべきことであった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中、Ｒは水素原子或いはＣ１〜Ｃ１゜アルキル、Ｃ
   １〜Ｃｗｈアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１゜アルキニル、アル
   キル部分に１〜２０個の炭素原子をへするアラルキル、
   及びアルケニル又σアルキニル部分に２〜２０個の炭素
   原子ヲ不するアラルケニル又はアラルケニルがら選択さ
   れる随時置換されていてもよい基を表わし、 Ｘは酸素又は硫黄を示し、そして Ｙは審素又はＣＨを示す〕 の化合物を含有することを特徴とする皮膚投与に遺した
   薬剤。 ｚＹ及びＸが特許請求の範囲第１項に記載した意味を有
   し、そして Ｒが水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素
   原子数３〜５個のアルケニル基、ハロｒノアルキル基、
   フロＡｄｆル又はシクロプロピルメチル基、炭素原子数
   １〜３個のハロｒノアルキル基、炭素原子数１〜３個の
   トリハロゲノアルキル基、アセトキシエチル基、炭素原
   子数２又は３個のヒドロキシアルキル基、炭素胤子数２
   〜４個のアル−キシアルキル基、或い１よビニルオキシ
   エチル、ヒドロキシエトキシエチル、カルｄｆ中ジメチ
   ル、エトキシカルがニルメチル、２．３−工ＩｄＰシフ
   ロビル、ジエチルアミノエチル、４−メチルピペラジノ
   エチル、ベンジル、フェネチル又はシンナミル基金表わ
   す場合の式（１）の化合物を含有する特許請求の範囲第
   １項記載の薬剤。 λ　式（１）の化合物が１−（３−二トロフェニル）−
   ３−エチルキナゾリン−２，４（ＩＨ。 ３Ｈ）−フォノ、１−（３−ニトロフェニル）−ａ−（
   ２−フルオルエチル）−キナゾリン−２゜４（１１１，
   ３Ｈ）−ジオン、又は１−（３−ニド。 ロフェニル）−３−エチルピリド（３ａ−ｄ）ピリミジ
   ン−２，４（１＃、３Ｈ）−ジオンである特許請求のい
   開鎖１項記載の薬剤。 表　生薬の形態の特許請求の範囲第１〜３項のいずれか
   に記載の薬剤。 ５、　１Ｆｆ許請求の範囲第１〜３項のいずれかに定義
   された化合物を活性成分として、固体又は液化気体希釈
   剤との混合物として或いは表面活性剤の存在下を除いて
   ２００より小さい分子量の溶媒以外の液体希釈剤との混
   合物として含卆し、但し該固体、液体又は液化気体希釈
   剤が皮膚投与に対する製薬学的組成物にのみ適する希釈
   剤である製薬学的組成物。 ４ｓ、ｒル；ペースト；噴−剤（エーロゾルを含む）蓄
   水性又は非水性希釈剤中活性成分のｐｆｊＩＡ液、溶液
   又は乳化液；或いは散剤の形−の特許請求の範囲第５項
   記載の組成物。 ７、　　％許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の
   定義した化合物を活性成分とし、固体又は液化気体希釈
   剤の混合物として或いは表面活性剤の存在下を除いて２
   ００より小さい分子量の溶媒以外の液体希釈剤との混合
   物として含有する軟こう、クリーム又はローション剤の
   形−〇製薬学的組成物。 ＆　該活性成分をα５〜９５重都鴫含有する特許請求の
   範囲第５〜７項のいずれかに記載の組成物。 ９、特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の定義
   した化合物を単独で或いは希釈剤との混合物の形で又は
   特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の薬剤の形
   で動物の皮膚に投与することを特徴とする人間以外の動
   物の炎症及び／又は苦痛の過程を防除する方法。 １０、　　活性化合物をαｏｘ−ｔｏｏｓｗ／体重〜／
   日の１で皮膚に投与する特許請求の範囲第９項記載の方
   法。 １１、　　活性化合物をｏ、ｓ　〜ｔＯｖ／体重に９／
   日の量で皮膚に投与する特許請求の範囲第１θ項記載の
   方法。 １２　炎症及び／又は苦痛の過程を！＠除するために皮
   膚に使用する特許請求の範囲第１項記歓の一般式（１）
   の化合物。