HUT59821A - Macrograin aerosole carriers and process for producing them - Google Patents
Macrograin aerosole carriers and process for producing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT59821A HUT59821A HU913284A HU328491A HUT59821A HU T59821 A HUT59821 A HU T59821A HU 913284 A HU913284 A HU 913284A HU 328491 A HU328491 A HU 328491A HU T59821 A HUT59821 A HU T59821A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carrier
- pharmaceutical composition
- composition according
- macroparticulate
- inhalation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgyát olyan, különösen száraz por formájában előállított gyógyszerkészítmények készítésekor felhasználható, új hordozóanyagok képezik, melyek előnyösen alkalmazhatóak inhalációs aeroszolok formájában. A találmány tárgyát képezi továbbá az ezen hordozóanyagok előállítására szolgáló eljárás is.
A gyógyszerészeti hatóanyagok inhalációs eljárással, azaz szájon át történő belélegeztetéssel végzett adagolása értékes eljárásnak tekinthető, elsősorban a légzőrendszeri megbetegedések kezelése során. Ezen eljárás hatékonyságát az korlátozza, hogy a megfelelő dózisoknak a tüdőbe történő bejuttatása bizonyos nehézségekkel jár. A jelenleg kapható, e célra alkalmas adagoló eszközök a következők: porlasztó készülékek, túlnyomásos - meghatározott dózisok adagolására alkalmas - inhaláló készülékek és a száraz por belélegeztetésére szolgáló inhalációs berendezések. A porlasztó készülékek viszonylag hatékonyak, hátrányuk azonban a költségességük és nagy tömegük, aminek következtében főként kórházakban alkalmazzák őket. A túlnyomással működő, meghatározott dózisok adagolására alkalmas inhaláló készülékek azért okoznak számos betegnek nehézségeket, mert használatuk során ügyelni kell a készülék működtetésének és a belélegzésnek megfelelő öszszehangolására. További hátrányos tulajdonságuk, hogy működésükhöz valamilyen hajtógázra van szükség, mely nemkívánatos környezeti károsodásokat okozhat.
A száraz por-inhalátorok számos változatát fejlesztették már ki. Valamennyi típus közös jellemzője, hogy a beteg belélegzéskor kifejtett erőfeszítésén alapszik, miáltal finom eloszlású gyógyszerrészecskék keletkeznek, melyek könnyen jutnak be a tü dőbe. Számos különböző javaslat is született az ilyen inhalációs készülékekben előnyösen alkalmazható száraz por formájó gyógyszerkészítményekkel kapcsolatban is, a kezelés hatékonyságának javítása érdekében. Például a WO 87/05213 nemzetközi közzétételi számú leírás egy olyan hordozóanyagot ismertet, mely olyan mikrogranulákat - mikroszemcséket - tartalmaz, melyek egy vagy több szilárd, vízben oldódó töltőanyagnak valamilyen síkosító szerrel, például magnézium-sztearáttal alkotott konglomerátumai. A gyakorlatban az a további nehézség is felmerül, hogy a szükségszerűen viszonylag kis méretű gyógyszerrészecskékre az a tendencia jellemző, hogy egymással, vagy még gyakrabban a hozzájuk kevert hordozóanyag-részecskékkel halmazokat képeznek, agglomerálódnak. Az ilyen agglomerátumok újra történő diszpergálásával kapcsolatos nehézségek következtében a hatóanyagnak csak egy kis része, csupán 5 %-a jut be lényegében a szervezetbe, a tüdőn keresztül.
A találmány tárgyát olyan új anyagok képezik, melyek előnyösen alkalmazhatóak hordozóanyagként a száraz por formájában előállított, belélegeztetésre alkalmas - inhalációs - gyógyszerkészítményekhez. Vizsgálataink során megállapítottuk, hogy a hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények esetében a hatóanyagrészecskék rediszperziója fokozódik abban az esetben, ha csökken a hordozóanyag-részecskék felületi érdessége. Ezen anyagok felületi érdességi értékeit levegő-permeametriás (áteresztőképesség-vizsgálati) eljárással határozhatjuk meg. A fentieknek megfelelően, találmányunk egyfelől olyan, makrorészecskékből álló hordozóanyagot ismertet, mely előnyösen alkalmazható az 5,0-1000 mikron közötti átlagos részecskenagyságú és 1,75-nél alacsonyabb felületi érdességű részecskékből álló gyógyszerkészítmények előállítási eljárása során. A felületi érdesség levegő-permeametriás mérése során nyert eredmények a vizsgált anyag külső felületének jellegzetes tulajdonságait tükrözik, míg az egyéb eljárásokkal végzett vizsgálatok - amilyen például a nitrogén-adszorpció -, az anyag teljes felületének tulajdonságait mutatják, beleértve tehát olyan részeket is, ahová nem jutnak el a szilárd makrorészecskék. A hagyományos kötőanyagok levegő-permeametriás módszerrel meghatározott érdessége a vizsgálatok szerint legalább 1,96 volt, általában azonban nagyobbnak adódott, mint 2,0. A hordozóanyag bármilyen kristályos, nem-toxikus anyag lehet, mely megfelelően alkalmazható a gyógyszerkészítmények előállítása során, és amely nem destabilizálja azt a gyógyszerészetileg aktív hatóanyagot, mellyel közös készítményben található, végül amely olyan formában állítható elő, melynek felületi érdességi értéke nem haladja meg az 1,75—öt. Előnyös hordozóanyagoknak azok tekinthetők, melyek jól ismert tulajdonsága, hogy előnyösen alkalmazhatóak száraz por formájú, belélegeztetésre alkalmas, inhalációs gyógyszerészitményekben, előnyösen a következők: a monoszaccharidok, mint például a laktóz, a mannit, az arabinóz, a xilit és a dextróz, valamint ezek monohidrátjai; a diszaccharidok, mint például a maltóz vagy a szaccharóz; valamint a poliszaccharidok, mint például keményítők, dextrinek és dextránok.
A hordozóanyag előnyösen valamilyen, makroszemcsékből álló, kristályos cukrot tartalmaz, például glukózt, fruktózt, mannitot, szaccharózt vagy - legelőnyösebben - laktózt.
• ·
- 5 A hordozóanyag-részecskék átlagos mérete előnyösen az és 1000 /Um közötti tartományba esik, még előnyösebben 30 és
250 yum, legelőnyösebben azonban 50 és 100 yum közé. Előnyös esetben a részecskéknek legalább a 95 %-a olyan méretű, hogy a fent említett tartományba esik, de még jelentős mennyiségű, finomabb elosztású anyag felhasználása is lehetséges, bár kevésbé előnyös.
A találmány szempontjából előnyös, makrorészecskékből álló cukorkristályok előállítása hagyományos módon úgy történhet, hogy valamilyen, előnyösen vizes oldatból kristályosítjuk ki őket. A kikristályosítás körülményeit ellenőrizni kell annak érdekében, hogy elősegítsük a kívánt, alacsony érdességi értékű kristályok képződését. Általában azok a feltételek tekinthetők előnyöseknek, melyek lehetővé teszik a kristályok lassú keletkezését, míg a gyors kristályosodáshoz vezető körülmények a fentiek értelmében kevésbé előnyösek. Bármely meghatározott kristályosítási folyamat .hasznosságát tapasztalati úton kell ellenőrizni, és a szakterület ismeretében módosítani kell a nem kielégítő eredményhez vezető módszereket, annak érdekében, hogy előállíthassuk az új kötőanyagok kívánt, előnyös kristályos alakját.
A találmány tárgyát képezik továbbá azok az eljárások, melyek során valamilyen cukor kicsapása történik telített vizes oldatból, valamely, legalább azonos térfogatú, vízzel nem keverődő szerves oldószer és egy olyan oldószer bizonyos mennyiségének hozzáadásával, mely mind vízzel, mindpedig a fent említett szerves oldószerrel keveredik, s amely a vizes oldat és a szerves
- 6 oldószer össztérfogatának legalább 5 térfogatszázalékát teszi ki. Az új precipitációs eljárást hagyományos módon úgy végezhetjük, hogy az oldatot és az oldószereket környezeti hőmérsékleten összekeverjük, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk, miközben alapos keverést végzünk mindaddig, amíg cukorkristályok nem képződnek.
A telített oldat kristálycsírával történő beoltása előnyös lehet, mivel ily módon csökkenthető a kristályképződéshez szükséges idő.
A makroszemcsés anyag részecskéinek nagysága és morfológiája azáltal változtatható, ha szabályozzuk azokat a feltételeket, amelyek között a kristályosodás és a kristálynövekedés történik. Pontosabban, a vízzel nem keveredő szerves oldószer és a vízzel keveredő oldószer megválasztása jelentős következményekkel járhat. Az előnyösen alkalmazható, vízzel nem keveredő oldószerekre példaként említhetjük a következőket: hexán, klorofortfy ciklohexán, toluol. A vízzel keveredő oldószerek például az alábbiak lehetnek: aceton, alkoholok és acetonitril. Az a feltétel, melynek értelmében a vízzel elegyedő oldószernek legalább részben keverednie kell a vízzel nem elegyedő oldószerrel (valamint a vízzel) is, azt jelenti, hogy a vízzel nem elegyedő, valamint a vízzel keveredő oldószerek megválasztása kölcsönösen egymás függvényében történik. A laktózoldat kristályosodási folyamata esetén vízzel nem elegyedő oldószerként a hexán, míg vízzel elegyedő oldószerként az aceton tekinthető előnyös oldószernek. Az alkalmazott oldószermennyiségeket előnyösen úgy kell megválasztani, hogy biztosítható legyen a vízzel nem ele• ·
- 7 gyedő oldószer térfogatának túlsúlya (előnyösen legalább a telített laktózoldat térfogatának 1,25-szöröse, még előnyösebben legalább 1,5-szöröse alkalmazandó), továbbá, hogy a vízzel keveredő oldószer mennyisége viszonylag kicsi legyen, azaz 20 térfogatszázaléknál nagyobb mennyiséget ne használjunk.
Az oldószerkeverékeket előnyösen erőteljes rázásnak vetjük alá a kristályosítási és kristálynövekedési periódus teljes tartalma alatt. A kristálynövekedési fázist követően a részecskék visszanyerése szűréssel történhet, amit azután általában átmosás követ, például a vízzel keveredő oldószerrel, miáltal a szárítást megelőzően eltávolítható a feleslegben lévő kiindulási folyadék. A részecskéket ezt követően ismételten átmoshatjuk, példul etanollal és etanol/víz keverékével, tisztasági fokuk javítása érdekében. Ezek az átmosások arra is szolgálnak, hogy csökkenthessük az anyagban található, igen finom részecskék mennyiségét, ami előnyös hatású lehet.
A kristályok alakjának és méretének meghatározása optikai és/vagy pásztázó elektronmikroszkópiás eljárással történhet. A részecskék felületi érdességének meghatározását végezhetjük levegő-permeametriás eljárással, melynek során az ismert porozitásúra sajtolt, porrétegen keresztüláramló levegő volumetriásan meghatározott áramlási sebességét (Q) a por So-val jelzett belső felszínéhez viszonyítjuk. A felületi érdességet ezt követően az So/Sd aránnyal fejezhetjük ki, ahol Sd az elméleti felületnagyságot jelenti feltételezve, hogy a részecskék gömb alakúak. A gyakorlatban a részecskék felületének simaságát könynyen meghatározhatjuk pásztázó elektronmikroszkóp segítségével, • · * · · · · ·····«« ·« · · ··· miáltal feleslegessé válik érdességük fent említett módon történő meghatározása. A részecskék felületi érdessége előnyösen nem haladja meg az 1,5-ös értéket, még előnyösebben pedig kisebb 1,3-nál.
Az új hordozóanyagokat előnyösen olyan módon alkalmazhatjuk közvetlenül a száraz port formájú inhalációs gyógyszerkészítményekben, mint egyetlen kötőanyagot. Felhasználhatóak azonban más kötőanyagokkal alkotott keverék formájában is, bár általában az tekinthető előnyösnek, ha a kötőanyag legalább a találmány szerinti új hordozóanyagok súlyának 80 %-át, előnyösen legalább 98 %-át teszi ki.
Az új kötőanyagok bármilyen megfelelő gyógyszerészeti hatóanyaggal vagy hatóanyagokkal összekeverhetek, száraz por formájú inhalációs gyógyszerkészítmény előállítása céljából. Az ilyen gyógyszerkészítmények újaknak tekinthetők, és a találmány egy további vonatkozását jelentik.
A gyógyszerészeti hatóanyag vagy hatóanyagok átlagos részecskenagyságát oly módon kell.megválasztani, hogy az elősegítse lejutásukat mélyre, azaz a légzőrendszer alsó részeibe. Az átlagos részecskenagyságnak általában a 0,1 és 10 mikron közötti tartományban, még előnyösebben 0,5 és 5,0 mikron között kell lennie, és legalább a részecskék 95 %-ának olyan méretűnek kell lenniük, hogy a fent említett tartományba essenek.
A belélegeztetésre alkalmas, inhalációs gyógyszerkészítményekben található gyógyszerhatóanyag mennyisége általában a készítmény tömegének 0,1 és 50 %-a közé esik. Ez a mennyiség bármely adott hatóanyag alkalmazni kívánt dózisának függvénye. Az új gyógyszerkészítményeknek az az előnyük, hogy a hagyományos gyógyszerkészítményekhez képest a gyógyszerhatóanyag nagyobb há ·»· · • · · « nagyobb hányada jut el a légzőrendszer alsóbb részeibe, miáltal bármely adott hatóanyag mennyisége csökkenthető, éspedig a készítmény tömegének felére vagy akár egynegyedére is. Az aktív hatóanyag ily módon megnövekedett hozzáférhetősége azt is lehetővé teszi, hogy olyan hatóanyagok is adagolhatóak legyenek a szájon át történő belélegeztetés módszerével, vagyis inhalációval, melyeket előzőleg nem adagoltak ezzel az eljárással. így módon a légzőrendszer megbetegedéseinek kezelésére hagyományosan felhasznált hatóanyagoktól eltérő szerek is adagolhatóakká válnak ezzel a módszerrel.
A szájon át történő belélegeztetéses, inhalációs módszerrel adagolható gyógyszerhatóanyagok például az alábbiak lehetnek: antihisztamin vagy antiallergiás hatású szerek,· mint például a nátrium-kromoglikát és a ketotifen; a béta-agonista szerek; az antikolinerg szerek, mint például ipratropium-bromid, oxitropium-bromid, tiazinamid-klorid; a szimpatoraimetikus hatású aminok, így például terbútalin, salbutamol, clenbuterol, pirbuterol, reproterol, procaterol, fenoterol; a szteroidok, előnyösen kortikoszteroidok, mint például a beclamethazon-dipropionát, fluorisolid, budesonid; valamint a mucolytikus hatású, azaz nyákoldó szerek, mint például az ambroxol.
A találmány szerinti, új gyógyszerkészítményekben előnyösen alkalmazható, egyéb gyógyszerhatóanyagok például az alábbiak lehetnek: altatószerek, nyugtatószerek (szedatívumok és trankvillánsok) , gyulladásgátló hatású szerek, antihisztaminok, köhögéscsillapítók, görcsgátló szerek, izomrelaxánsok, görcsoldó szerek, szív- és érrendszerre ható szerek, antibakteriális hatású szerek - például pentamidin -, antibiotikumok és vércukorszintet csökkentő szerek.
• * * * • t · ··* « · · * · « * «·««·«· · * ·**
- 10 Szükség esetén a találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak további aktív hatóanyagként valamilyen hörgtágító hatású (bronchodilatátor) szert is. Bármely ilyen hörgtágító szer mennyiségét úgy választjuk meg, hogy szokásos esetben ne lépje túl azt a dózist, amelyet általában használnak az ilyen szerek inhalációs alkalmazása esetén, sőt a dózis előnyösen alacsonyabb is lehet a szokásos adagnál. Az előnyösen alkalmazható bronchodilatátor szerek például a következők lehetnek: izoprenalin, rimiterol, efedrin, ibuterol, izoetarin, fenoterol, carbuterol, clinbuterol, hexaprenalin, salmifamol, soterenol, trimetoquinol, orciprenalin, terbutalin és salbutamol, valamint a fenti szerek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
A találmány különösen előnyös vonatkozása olyan aktív hatóanyagok alkalmazása, melyek hagyományos módon nem adagolhatóak más eljárásokkal. A fentiekre sajátos példaként említhetjük az olyan peptideket, amilyen például az inzulin, a növekedési hormonok, az ACTH- és LHRH-analógok.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az új hordozóanyagon és a gyógyszerészetileg aktív hatóanyagon, illetve hatóanyagokon kívül egyéb összetevőket is tartalmazhatnak, például színező anyagokat vagy ízesítő szereket, például olyanokat, amelyeket szokásos esetben a száraz por formájú inhalációs készítmények tartalmaznak. Az ilyen típusú összetevők előnyösen csak kis mennyiségben találhatók meg a készítményben, például 10 Vnál kisebb mennyiségben, még előnyösebben pedig a készítmény tömegének 5 %-ánál kisebb mennyiségben. Előnyös esetben az ilyen típusú anyagok részecskenagysága is hasonló a hor- 11 dozóanyag megfelelő paraméteréhez, azaz 30-150 mikron közötti részecskenagyságú.
A gyógyszerkészítmények előállítása történhet az aktív hatóanyag és a kötőanyag száraz keverésével is. A készítményt a szokásos módon kapszulákba is helyezhetjük, például olyan, kemény zselatin-kapszulákba, melyek előnyösen alkalmazhatóak a könnyen hozzáférhető inhalációs készülékekben. A készítmények behelyezhetőek az aktív hatóanyag egyetlen dózisát tartalmazó kapszulákba, melyek azután egy megfelelő inhalációs berendezésbe illeszthetőek. Más esetben a kapszulákat egy nagyobb tartályba is helyezhetjük. Ezeket azután egy olyan inhalációs készülékbe teszünk, mely oly módon van kialakítva, hogy a készülék működtetésekor egy meghatározott nagyságú, egyetlen hatóanyagdózist juttasson a készülék levegő-vezetékébe. A különböző gyógyszerkészítmények bármilyen hagyományos inhalációs készülék segítségével adagolhatóak. Igen előnyös az alkalmazásuk bármilyen típusú hagyományos száraz porinhalációs készülékben. Az olyanfajta inhalációs készülékek, melyek a találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazzák, újak és a találmány további vonatkozását jelentik.
A továbbiakban a találmányt példáink segítségével ismertetjük részletesebben.
1. példa
Salbutamol-szulfátot (BP minőség) mikronizáltunk légsugaras porítógépben (Fryma JM 80 típusú légsugaras porítógép, 7,5 bar nyomáson, 5 g/perc adagolási sebesség mellett. A részecskék nagyság szerinti megoszlását mikroszkóp segítségével hatá12 roztuk meg, 500 részecske átmérőjének megmérésével.
63-90 mikron közötti tartományba eső nagyságú laktózrészecskéket (Lactochem Pharmaceuticals) állítottunk elő szitálás segítségével (Alpine típusú légsugaras szita).
Az eredeti laktóz kristályosításával újrakristályosított laktózt állítottunk elő, víz, hexán és aceton részben keveredő elegyében.
Ezt követően a laktózt 2:1 arányban vízben feloldottuk egy főzőpohárban, 80°C hőmérsékleten. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtöttük le, 75 ml reagens minőségű hexánt adtunk 50 ml telített oldathoz, majd 500 ford/perc sebességgel kevertük az oldatot, négy keverőlapátos típusú keverőberendezés segítségével. Ezt követően 10 ml reagens minőségű acetont adtunk hozzá az oldathoz. A keveréket 8-12 órán keresztül ráztuk, ezen időszak folyamán végbement a laktózkristályok képződése. Ezeket azután acetonnal, abszolút alkohollal, (etanollal) víben oldott 60 Vos etanollal és abszolút alkohollal (etanollal) átmostuk, majd megszárítottuk.
Az átkristályosított laktóz részecskenagyságát optikai mikroszkóp segítségével határoztuk meg, és 60-90 ^urn közötti értékeket találtunk. A hordozóanyag felületének vizsgálatát pásztázó elektronmikroszkóp segítségével végeztük. A laktóz felületi érdességét oly módon határoztuk meg a kristályosítás előtt, illetve azt követően, hogy a pormasszát egy Fisher típusú szitás osztályozóberendezés (Fisher Sub-Sieve Sizer) cellájában fajsúlyának megfelelő, azonos porozitásúra sajtoltuk porrétegen, meghatározott nyomáskülönbség mellett történő átáramlási sebessé13 get a készülék segítségével átlagos részecskeátmérőre (dm) i n4 írtuk át. Az So-val jelzett fajlagos felületet az So =--------dm p egyenlet alapján számítottuk ki, ahol p a por fajsúlyát jelöli. A kristályosítást megelőzően a felületi érdességi érték 2,36 volt, az átkristályosítást követően pedig ez az érték 1,16-ra csökkent.
Az 1:67,5 arányú hatóanyag/laktóz keverék mintáit oly módon állítottuk elő, hogy egy spatula segítségével összekevertük a mikronizált hatóanyagot és a kezelt laktózt. A keletkezett keverékek homogenitását tíz, 30 mg-os minta vizsgálatával igazoltuk. A minta tartalmának variációs koefficiense az 1,1 és 3,0 közötti tartományba esett, a vizsgált keverékek esetében. A 400 /ug salbutamolszulfátot tartalmazó keverékek 27,4 mg + 1,4 mg-nyi mennyiségét kemény zselatinkapszulákba töltöttük (3-as méret).
A beteg által történő használat szimulálása
Az 1. ábra a találmány szerinti készülék ábrázolása. Az porinhalációs készüléket (Rotahaler, Allén & Hanbury'l Ltd.) mely egy kapszula formájában bevitt dózist tartalmaz, egy olyan vezetékbe illesztettük be, melyen keresztül legfeljebb 200 1/perces sebességgel számított és szűrt levegőt áramoltattunk át. A készülék működtetésekor a port a függőleges elhelyezkedésű 2 diffúzorba fújjuk, melynek hosszúsága 550 mm, belső és külső átmérője pedig 2 mm, illetve 70 mm. A 2 diffúzor középáramába az éllel kialakított, kúp alakú 3 szondát helyeztük, melynek átmérőjét oly módon számítottuk ki, illetve állapítottuk meg, hogy biztosítsa az izokinetikus mintakibocsájtást. 28,3 1/perc sebes14 seggel levegőt áramoltattunk keresztül a 4 mintavevő berendezésen (Anderson 1 CFM Ambient), melyben van egy úgynevezett előzetes elkülönítésre, szeparálásra szolgáló fázis, mely összegyűjti a 10 yum-nél nagyobb aerodinamikai átmérőjű részecskéket, ezt követően pedig hét válogatási (szeparációs) fázist végez. A 0-2 stádiumokra a körülbelül 5,5 és 10 yum-es átmérő-határértékek a jellemzőek, a 3 és 7 közötti fázisokban a készülék az 5,5 yum-nél kisebb részecskéket gyűjti össze, a végső szűrő pedig a 0,4 yum-nél kisebb részecskéket fogja fel.
A vizsgálatokat 60 és 150 1/perces sebességgel áramló levegőben végeztük, 10 kapszula felhasználásával. A lerakódást követően metanollal külön-külön átmostuk az inhalációs készüléket a kapszulákkal, az előzetes elkülönítő (szeparáló) berendezést, a 0-2 fázist végző részt, valamint a 3-7 fázist végző készüléket, továbbá a végső fázis szűrőjét. A kimosott anyagokat HPLC módszerrel vizsgáltuk, 3,9 mm i.d. oktadecilszilán-betéttel ellátott, fordított fázisú oszlop alkalmazásával (30 cm:3,9 mm belső átmérő), mozgó fázisként pedig metanolban oldott, 35 %-os 0,013 M ammónium-acetátot alkalmaztunk, valamint egy változtatható hullámhosszú érzékelő berendezést működtettünk 276 nm-en. Kiszámítottuk az egyes fázisok során visszanyert salbutamol-szulfát teljes mennyiségét, és ezt a kibocsájtott összdózis százalékában fejeztük ki.
A salbutamol-szulfát átlagos átmérője 2,8 ^urn volt, 1,3— as geomteriai standard deviáció (szórás) mellett.
Az 1. táblázat a hordozóanyag felületi tulajdonságainak hatását szemlélteti a hatóanyag lerakódására.
1. táblázat
A különböző fázisok során lerakodott hatóanyag százalékos aránya, normál laktóz, valamint átkristályosított laktóz felhasználása esetén.
1/perces levegőáramlási sebesség esetén:
Normál laktóz | Átkristályosított | laktóz | |
Készülék | 19,7 | 23,8 | |
Előzetes elkülönítő | |||
(szeparáló) | 57,9 | 33,6 | |
0-2 fázis | 2,8 | 0,6 | |
3-7 fázis | 19,6 | 42,0 | |
150 1/perces levegőáramlási sebesség | esetén: | ||
Normál laktóz | Átkristályosított | laktóz | |
Készülék | 15,2 | 24,4 | |
Előzetes elkülönítő | |||
(szeparáló) | 76,8 | 51,5 | |
0-2 fázis | 2,6 | 2,6 | |
3-7 fázis | 5,4 | 22 |
2. példa
Kettős vak, véletlenszerű, keresztezett vizsgálatot végeztünk annak érdekében, hogy összehasonlítsuk a kereskedelmi forgalomban kapható salbutamol-szulfátot és hagyományos laktóz hordozóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény hatását a találmány szerinti gyógyszerkészítmény hatásával, mely a fentivel azonos arányban tartalmaz salbutamol-szulfátot, továbbá az 1. példában ismertetett módon előállított, a találmány szerint módosított laktózt. A vizsgálatban tizenegy, középsúlyostól súlyos állapotúig terjedő, stabil atopiás asztmában szenvedő beteg vett részt (FEV 30 % az előzetes számítás szerint; 15 % reverzibili, l tás; FEV - Forced Expiratory Volume = erőltetett kilépési térfogat 1 mp alatt). A vizsgálatot hagyományos por-inhalációs készülék segítségével végeztük. A kereskedelmi forgalomban kapható vegyülettel elért, átlagos FEV növekedés 21,4 % volt. A találmány szerinti készítmény hatására pedig 27,5 % átlagos emelkedés volt megfigyelhető a FEV értékében. A 6,1 %-os különbség a számítások szerint szignifikánsnak adódott (páros t-próba; p 0,05; konfidencia-intervallum 0,64-11,52).
Claims (21)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Makroszemcsés - aerosol - hordozóanyag, előnyösen belélegeztetésre alkalmas - inhalációs - száraz port tartalmazó gyógyszerkészítményekhez, azzal jellemezve , hogy átlagos részecskenagysága 5,0 és 1000 mikron között van, felület r'ertéke pedig legfeljebb 1,75.
- 2. Az 1. igénypont szerinti hordozóanyag, azzal jellemezve, hogy a hordozóanyag valamilyen makroszemcsés, kristályos cukor.
- 3. A 2. igénypont szerinti hordozóanyag, azzal jellemezve, hogy a kristályos cukor az alábbi csoportból van választva: glukóz, fruktóz, mannit, szaccharóz és laktóz.
- 4. A 3. igénypont szerinti hordozóanyag, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott kristályos cukor a laktóz.
- 5. Az 1-4. igénypontok szerinti hordozóanyag, azzal jellemezve, hogy a részecskék átlagos nagysága 30 és 250 mikron között van.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti hordozóanyag, azzal jellemezve, hogy a részecskék felületi érdességi értéke legfeljebb 1,5.
- 7. Száraz por formájú inhalációs gyógyszerkészítmény, amely valamilyen kötőanyagot tartalmaz legalább egy, gyógyszerészetileg aktív hatóanyaghoz keverve, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott kötőanyag az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti, makroszemcsés hordozóanyag.
- 8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozóanyag tömegének legalább 80 %-át az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti, makroszemcsés hordozóanyag teszi ki.
- 9. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a kötőanyag lényegileg az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti, makroszemcsés hordozóanyag.
- 10. A 7-9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 0,1-50 tömegVnyi mennyiségben valamilyen gyógyszerészetileg aktív hatóanyagot tartalmaz.
- 11. A 6-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészetileg aktív hatóanyag olyan, makroszemcsés részecskékből áll, melyeknek átlagos részecskenagysága 0,1 és 10,0 mikron között van.
- 12. A 6-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészetileg aktív hatóanyag valamilyen béta-agonista, valamilyen szteroid vagy nátriumkromoglikát.
- 13. A 6-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészetileg aktív hatóanyag valamilyen pepiid.
- 14. A 13. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal • «* * · · ♦ · * ··· · · · · ··· • · · · · · « ·····«. * · ·· ···- 19 jellemezve, hogy a gyógyszerészeti hatóanyag az alábbi csoport tagjai közül van választva: inzulin, növekedési hormonok, ACTHés LHRH-analógok.
- 15. A 6-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészeti hatóanyag valamilyen antibakteriális hatású szer.
- 16. A 15. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott antibakteriális szer a pentamidin.
- 17. Eljárás az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti, makroszemcsés - aerosol - hordozóanyag előállítására, azzal jellemezve, hogy a hordozóanyagot telített vizes oldatból csapjuk ki valamely, legalább azonos térfogatú, vízzel nem keveredő szerves oldószer és egy olyan oldószer bizonyos mennyiségének hozzáadásával, mely mind vízzel, mindpedig a fent említett - vízzel nem elegyedő - szerves oldószerrel keveredik, s amely a vizes oldat össztérfogatának legalább 5 Vát teszi ki.
- 18. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vízzel nem elegyedő oldószert az alábbi csoport tagjai közül választjuk: hexán, kloroform ciklohexán és toluol.
- 19. A 17. vagy 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vízzel elegyedő oldószert az alábbi csoport tagjai közül választjuk: aceton, etanol, propanol vagy butanol és acetonitril.
- 20. A 7-14. igénypontok bármelyike szerinti, kapszula ·· ···· “· ·· ·«·· • · < · · * · · • «·· · · · · ·· • · · · · · ♦ ··« · ··« ·· ·· ··· formájú, szilárd por belélegeztetésére alkalmas (inhalációs) gyógyszerkészítmény.
- 21. Száraz por belélegeztetésére (inhalálására) alkalmas készülék, azzal jellemezve, hogy a 7-14., illetve a 20. igénypontok bármelyike szerinti, száraz por formájú, inhalációs gyógyszerkészítményt tartalmazza.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB909001635A GB9001635D0 (en) | 1990-01-24 | 1990-01-24 | Aerosol carriers |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU913284D0 HU913284D0 (en) | 1992-01-28 |
HUT59821A true HUT59821A (en) | 1992-07-28 |
Family
ID=10669832
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU913284A HUT59821A (en) | 1990-01-24 | 1991-01-24 | Macrograin aerosole carriers and process for producing them |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5254330A (hu) |
EP (1) | EP0464171B1 (hu) |
JP (1) | JP3100626B2 (hu) |
KR (1) | KR920700623A (hu) |
AT (1) | ATE98487T1 (hu) |
AU (1) | AU635616B2 (hu) |
CA (1) | CA2049302C (hu) |
DE (1) | DE69100792T2 (hu) |
FI (1) | FI914460A0 (hu) |
GB (2) | GB9001635D0 (hu) |
HU (1) | HUT59821A (hu) |
IE (1) | IE910222A1 (hu) |
NO (1) | NO913731L (hu) |
PT (1) | PT96567A (hu) |
WO (1) | WO1991011179A1 (hu) |
Families Citing this family (134)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1988007855A1 (en) * | 1987-04-09 | 1988-10-20 | Fisons Plc | Pharmaceutical compositions containing pentamidine |
US5376386A (en) * | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
US5993805A (en) * | 1991-04-10 | 1999-11-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles |
WO1993017663A1 (en) * | 1992-03-10 | 1993-09-16 | Fisons Plc | Pharmaceutical inhalation compositions |
DE69332240T2 (de) * | 1992-06-12 | 2003-04-10 | Teijin Ltd | Ultrafeines pulver zur inhalation und dessen herstellung |
US6509006B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-01-21 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
US6673335B1 (en) * | 1992-07-08 | 2004-01-06 | Nektar Therapeutics | Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
US6794357B1 (en) * | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
US6632456B1 (en) | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
TW402506B (en) | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
US5830853A (en) | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US20010003739A1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-06-14 | Astrazeneca Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
US5747445A (en) * | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
GB9322014D0 (en) | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
AUPM411494A0 (en) * | 1994-02-25 | 1994-03-24 | Central Sydney Area Health Service | Method and device for the provocation of upper or lower airway narrowing and/or the induction of sputum |
PT748213E (pt) | 1994-03-07 | 2004-08-31 | Nektar Therapeutics | Metodos e composicoes para administracao pulmonar de insulina |
US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
US5536249A (en) * | 1994-03-09 | 1996-07-16 | Visionary Medical Products, Inc. | Pen-type injector with a microprocessor and blood characteristic monitor |
GB9404945D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
US6165976A (en) | 1994-06-23 | 2000-12-26 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
US5641510A (en) * | 1994-07-01 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Method for treating capsules used for drug storage |
DE4425255A1 (de) * | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
MX9704550A (es) | 1994-12-22 | 1997-10-31 | Astra Ab | Formulaciones de medicamentos en aerosol. |
US6524557B1 (en) * | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
HU218940B (hu) * | 1994-12-22 | 2001-01-29 | Astra Aktiebolag | Paratiroid hormont (PHT) tartalmazó, inhalációs célra szolgáló gyógyszerkészítmény, eljárás előállítására, alkalmazása inhalációs készülék töltésére és ezt tartalmazó inhalációs készülék |
GB9501841D0 (en) | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
US5612053A (en) | 1995-04-07 | 1997-03-18 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release insufflation carrier for medicaments |
SE9501384D0 (sv) * | 1995-04-13 | 1995-04-13 | Astra Ab | Process for the preparation of respirable particles |
US5780014A (en) * | 1995-04-14 | 1998-07-14 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin |
US6428771B1 (en) | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
AU1860697A (en) * | 1995-09-08 | 1997-07-28 | Visionary Medical Products Corporation | Pen-type injector drive mechanism |
FR2742164B1 (fr) * | 1995-12-11 | 1999-01-29 | Beghin Say Eridania | Sucre microcristallin : composition et methode d'obtention |
US5699789A (en) * | 1996-03-11 | 1997-12-23 | Hendricks; Mark R. | Dry powder inhaler |
WO1998029098A1 (en) | 1996-12-31 | 1998-07-09 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Processes for spray drying aqueous suspensions of hydrophobic drugs with hydrophilic excipients and compositions prepared by such processes |
US20030203036A1 (en) | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
GB9703673D0 (en) * | 1997-02-21 | 1997-04-09 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
US5891419A (en) * | 1997-04-21 | 1999-04-06 | Aeropharm Technology Limited | Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation |
US6129905A (en) * | 1997-04-21 | 2000-10-10 | Aeropharm Technology, Inc. | Aerosol formulations containing a sugar as a dispersant |
EP0876814A1 (en) * | 1997-05-07 | 1998-11-11 | "PHARLYSE", Société Anonyme | Dry powder inhaler excipient, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
SE9701956D0 (sv) | 1997-05-23 | 1997-05-23 | Astra Ab | New composition of matter |
US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
US6946117B1 (en) | 1997-09-29 | 2005-09-20 | Nektar Therapeutics | Stabilized preparations for use in nebulizers |
US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
US6433040B1 (en) | 1997-09-29 | 2002-08-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized bioactive preparations and methods of use |
US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
CN1283991A (zh) * | 1997-12-03 | 2001-02-14 | 藤泽药品工业株式会社 | 软质颗粒状药剂以及它的制造方法 |
GB9806477D0 (en) * | 1998-03-26 | 1998-05-27 | Glaxo Group Ltd | Improved crystals |
US6489183B1 (en) * | 1998-07-17 | 2002-12-03 | Micron Technology, Inc. | Method of manufacturing a taped semiconductor device |
US6136294C1 (en) * | 1998-09-22 | 2002-09-24 | Aeropharm Technology Inc | Amino acid stabilized medical aerosol formulation |
US6458338B1 (en) | 1998-09-22 | 2002-10-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Amino acid stabilized medicinal aerosol formulations |
PT1283036E (pt) | 1998-11-13 | 2008-03-06 | Jagotec Ag | Inalador de pó seco de dose múltipla com um reservatório de pó |
US20070212422A1 (en) * | 1999-11-10 | 2007-09-13 | Manfred Keller | Dry powder for inhalation |
CA2354576C (en) * | 1998-12-11 | 2008-10-14 | Pharmachemie B.V. | Pharmaceutical preparation for inhalation of an opioid |
ATE289825T1 (de) | 1999-04-21 | 2005-03-15 | 1355540 Ontario Inc | Methacoline oder histamine formulierungen zur feststellung von asthma |
WO2001000654A2 (en) | 1999-06-29 | 2001-01-04 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Purification and stabilization of peptide and proteins in pharmaceutical agents |
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
ITMI991582A1 (it) * | 1999-07-16 | 2001-01-16 | Chiesi Farma Spa | Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala |
CA2405291A1 (en) * | 2000-04-06 | 2001-10-18 | Wayne P. Franco | Methods of using growth factors for treating heart disease |
US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
TWI290473B (en) | 2000-05-10 | 2007-12-01 | Alliance Pharma | Phospholipid-based powders for drug delivery |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
US7575761B2 (en) | 2000-06-30 | 2009-08-18 | Novartis Pharma Ag | Spray drying process control of drying kinetics |
WO2002007705A1 (en) * | 2000-07-20 | 2002-01-31 | Campina B.V. | Carrier material for dry powder inhalation |
ATE320242T1 (de) * | 2000-10-09 | 2006-04-15 | 3M Innovative Properties Co | Medizinische aerosolzusammensetzung |
GB0027357D0 (en) | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Bradford Particle Design Plc | Particle formation methods and their products |
US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
GB0030074D0 (en) * | 2000-12-08 | 2001-01-24 | Univ London Pharmacy | Particulate inhalation carrier |
GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
DE10141376A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern |
DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
US20050013862A1 (en) * | 2001-09-05 | 2005-01-20 | Vectura Limited | Functional powders for oral delivery |
AU2002366267B2 (en) * | 2001-11-19 | 2007-05-10 | Becton, Dickinson And Company | Pharmaceutical compositions in particulate form |
PT1458360E (pt) * | 2001-12-19 | 2011-07-13 | Novartis Ag | Derivados de indole como agonistas do recetor s1p1 |
WO2003074029A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-12 | Vectura Limited | Fast melt multiparticulate formulations for oral delivery |
DE60318938T2 (de) | 2002-03-20 | 2009-01-22 | Mannkind Corp., Valencia | Inhalationsgerät |
EP1494652A1 (en) * | 2002-04-12 | 2005-01-12 | Campina Nederland Holding B.V. | Excipient for use in dry powder inhalation preparations |
US7582284B2 (en) | 2002-04-17 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
GB0216562D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
US20040025876A1 (en) * | 2002-05-07 | 2004-02-12 | Danforth Miller | Capsules for dry powder inhalers and methods of making and using same |
US20040014662A1 (en) | 2002-05-08 | 2004-01-22 | Per Lindquist | Modulation of neural stem cells and neural progenitor cells |
GB0210527D0 (en) * | 2002-05-08 | 2002-06-19 | Univ Bath | Process for the treatment of particles for use in pharmaceutical formulations |
WO2005004845A1 (en) | 2003-07-11 | 2005-01-20 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations comprising magnesium stearate |
US20050026887A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid |
AU2004271804B2 (en) * | 2003-09-12 | 2011-01-06 | Newron Sweden Ab | Treatment of disorders of the nervous system |
GB0327723D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
WO2005027875A1 (en) * | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Ivax Corporation | Particles |
US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
WO2005104712A2 (en) | 2004-04-23 | 2005-11-10 | Cydex, Inc. | Dpi formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin |
DK1786784T3 (da) | 2004-08-20 | 2011-02-14 | Mannkind Corp | Katalyse af diketopiperazinsyntese |
JP4990142B2 (ja) | 2004-08-23 | 2012-08-01 | マンカインド コーポレイション | 薬物送達のためのジケトピペラジン塩、ジケトモルホリン塩、又はジケトジオキサン塩 |
WO2006086130A2 (en) * | 2005-02-10 | 2006-08-17 | Glaxo Group Limited | Process for crystallizing lactose particles for use in pharmaceutical formulations |
KR20070119631A (ko) | 2005-02-10 | 2007-12-20 | 글락소 그룹 리미티드 | 사전-분류 기술을 이용한 락토오스 제조 공정 및 이로부터제조된 약제 제형 |
EP1917301B1 (en) * | 2005-08-05 | 2014-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Compositions exhibiting improved flowability |
HUE028691T2 (hu) | 2005-09-14 | 2016-12-28 | Mannkind Corp | Kristályos mikrorészecske felszínek hatóanyagok irányába mutató affinitásának növelésén alapuló eljárás gyógyszer formulálására |
US8084420B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
AU2007216966C1 (en) | 2006-02-22 | 2014-03-20 | Mannkind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
AU2007238114B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-10-14 | Biodel, Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US20070286814A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-13 | Medispray Laboratories Pvt. Ltd. | Stable aerosol pharmaceutical formulations |
EP2049086A2 (en) * | 2006-08-09 | 2009-04-22 | Glaxo Group Limited | Process for manufacturing lactose |
US8148377B2 (en) | 2007-02-11 | 2012-04-03 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Method of therapeutic administration of DHE to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile |
US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
ES2655921T3 (es) | 2008-06-13 | 2018-02-22 | Mannkind Corporation | Un inhalador de polvo seco y sistema para administración de fármacos |
ES2904623T3 (es) | 2008-06-20 | 2022-04-05 | Mannkind Corp | Aparato interactivo para establecer un perfil en tiempo real de esfuerzos de inhalación |
TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
EP2191821A1 (en) | 2008-11-26 | 2010-06-02 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Microparticles comprising a salt of 8-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1H)-quinolinone having improved adhesion properties for dry powder inhalation |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
US9060927B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
EP2405963B1 (en) | 2009-03-11 | 2013-11-06 | MannKind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
WO2010144789A2 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
WO2011056889A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
KR20130117755A (ko) | 2010-06-21 | 2013-10-28 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 약물 운반 시스템 및 방법 |
TR201007250A2 (tr) | 2010-09-01 | 2012-03-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Selobioz içeren formülasyon. |
CA2767773C (en) | 2011-02-11 | 2015-11-24 | Grain Processing Corporation | Composition comprising a salt and a crystallization interrupter |
CN105667994B (zh) | 2011-04-01 | 2018-04-06 | 曼金德公司 | 用于药物药盒的泡罩包装 |
EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
US10370402B2 (en) * | 2011-07-08 | 2019-08-06 | Pfizer Limited | Process for the preparation of fluticasone propionate form 1 |
WO2013063160A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
CN108057154B (zh) | 2012-07-12 | 2021-04-16 | 曼金德公司 | 干粉药物输送***和方法 |
US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
JP6523247B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-05-29 | マンカインド コーポレイション | 微結晶性ジケトピペラジン粒子の製造方法および乾燥粉末組成物の製造方法 |
EP3021834A1 (en) | 2013-07-18 | 2016-05-25 | MannKind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
EP3030294B1 (en) | 2013-08-05 | 2020-10-07 | MannKind Corporation | Insufflation apparatus |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE292149C (hu) * | ||||
GB1571629A (en) * | 1977-11-30 | 1980-07-16 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions containing beclomethasone dipropionate |
SE7812207L (sv) * | 1977-12-01 | 1979-06-02 | Welsh Nat School Med | Apparat, forfarande och framstellda produkter for anvendning vid administration av antihistaminer |
US4349542A (en) * | 1979-06-08 | 1982-09-14 | National Research Development Corporation | Mixture containing active ingredient and dendritic crystalline sugar for tableting |
CY1333A (en) * | 1980-04-30 | 1986-10-24 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions containing cromoglycates |
JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
WO1987003197A1 (en) * | 1985-11-29 | 1987-06-04 | Fisons Plc | Pharmaceutical composition including sodium cromoglycate |
US4940556A (en) * | 1986-01-30 | 1990-07-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method of preparing long acting formulation |
IT1204826B (it) * | 1986-03-04 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche per inalazione |
GB8712176D0 (en) * | 1987-05-22 | 1987-06-24 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
-
1990
- 1990-01-24 GB GB909001635A patent/GB9001635D0/en active Pending
-
1991
- 1991-01-23 IE IE022291A patent/IE910222A1/en unknown
- 1991-01-24 JP JP03502631A patent/JP3100626B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-24 EP EP91902428A patent/EP0464171B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-24 DE DE91902428T patent/DE69100792T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-24 HU HU913284A patent/HUT59821A/hu unknown
- 1991-01-24 PT PT96567A patent/PT96567A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-01-24 WO PCT/GB1991/000103 patent/WO1991011179A1/en active IP Right Grant
- 1991-01-24 GB GB9101551A patent/GB2240337B/en not_active Revoked
- 1991-01-24 AT AT91902428T patent/ATE98487T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-24 CA CA002049302A patent/CA2049302C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-24 AU AU71559/91A patent/AU635616B2/en not_active Ceased
- 1991-01-24 KR KR1019910701180A patent/KR920700623A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 US US07/762,007 patent/US5254330A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-23 FI FI914460A patent/FI914460A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-09-23 NO NO91913731A patent/NO913731L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE910222A1 (en) | 1991-07-31 |
DE69100792T2 (de) | 1994-04-14 |
ATE98487T1 (de) | 1994-01-15 |
GB9001635D0 (en) | 1990-03-21 |
DE69100792D1 (de) | 1994-01-27 |
HU913284D0 (en) | 1992-01-28 |
NO913731L (no) | 1991-11-21 |
GB2240337A (en) | 1991-07-31 |
FI914460A0 (fi) | 1991-09-23 |
US5254330A (en) | 1993-10-19 |
GB9101551D0 (en) | 1991-03-06 |
EP0464171B1 (en) | 1993-12-15 |
NO913731D0 (no) | 1991-09-23 |
JPH04504427A (ja) | 1992-08-06 |
EP0464171A1 (en) | 1992-01-08 |
AU7155991A (en) | 1991-08-21 |
CA2049302C (en) | 2001-05-29 |
KR920700623A (ko) | 1992-08-10 |
GB2240337B (en) | 1993-02-24 |
WO1991011179A1 (en) | 1991-08-08 |
CA2049302A1 (en) | 1991-07-25 |
JP3100626B2 (ja) | 2000-10-16 |
PT96567A (pt) | 1991-10-15 |
AU635616B2 (en) | 1993-03-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT59821A (en) | Macrograin aerosole carriers and process for producing them | |
US5376386A (en) | Aerosol carriers | |
KR100348120B1 (ko) | 물질의콘디셔닝방법 | |
JP4410942B2 (ja) | 粉末の改良 | |
KR100500694B1 (ko) | 건조분말호흡기용분말 | |
KR100514971B1 (ko) | 부데소니드의 미분 결정질 입자를 함유하는 조성물 | |
US20100092453A1 (en) | Method of producing porous microparticles | |
Zeng et al. | The effects of carrier size and morphology on the dispersion of salbutamol sulphate after aerosolization at different flow rates | |
JP5021149B2 (ja) | 医療用エアロゾル調合物 | |
JP2001507701A (ja) | 親水性賦形剤を有する疎水性薬剤の溶液を噴霧乾燥するための方法及びその方法によって作製された組成物 | |
Steckel et al. | In-situ-micronization of disodium cromoglycate for pulmonary delivery | |
US20040062719A1 (en) | Particulate inhalation carrier | |
EP1313452A1 (de) | Feste peptidzubereitungen für die inhalation und deren herstellung | |
US20080292713A1 (en) | Respirable Powders | |
Westmeier et al. | Combination particles containing salmeterol xinafoate and fluticasone propionate: Formulation and aerodynamic assessment | |
EP1755558A1 (en) | Dry powder pharmaceutical composition, its preparation process and stable aqueous suspension obtained from such composition | |
EP1492514A1 (en) | A method for treating carrier particles and its use | |
JP2002500176A (ja) | 医薬製剤の製造方法 | |
US20050169847A1 (en) | Process for the treatment of particles for use in pharmaceutical formulations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: BRITISH TECHNOLOGY GROUP LT., GB |
|
DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |