HUE026414T2 - Bifenil-vegyület kristályos szabad-bázis formája - Google Patents

Bifenil-vegyület kristályos szabad-bázis formája Download PDF

Info

Publication number
HUE026414T2
HUE026414T2 HUE10732616A HUE10732616A HUE026414T2 HU E026414 T2 HUE026414 T2 HU E026414T2 HU E10732616 A HUE10732616 A HU E10732616A HU E10732616 A HUE10732616 A HU E10732616A HU E026414 T2 HUE026414 T2 HU E026414T2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
crystalline
compound
free base
free
crystalline free
Prior art date
Application number
HUE10732616A
Other languages
English (en)
Inventor
Grahame Woollam
Original Assignee
Theravance Biopharma R&D Ip Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42562758&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUE026414(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Theravance Biopharma R&D Ip Llc filed Critical Theravance Biopharma R&D Ip Llc
Publication of HUE026414T2 publication Critical patent/HUE026414T2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Bf FEN IC-YEGYÜ t ET KRISTÀLYOS SZASAD-BÂZfS FÖRHÄdA tétras
A taU.imA.ny hAttere A taUlmâny TAGYKÔRE |00Ô1] A plan tatéîmàny teifenif-vegyufef üj knslàlyos formâjâra vonatkozlk, ameiy vârhalôan alkalmazfiatô pufmonélss rendelienességek kezelésère.. A talâîmâny vanalkozik tovabbé gyôgyszerészeff kompozfcibkra, amelyek iartalrnazzék a kbstalyos wgyiteM vagy %en vegyôleM eioslflfhatek, az llyeo kristalyos vegyülef eloàllfâsi e|éràsaîra és intermedierjaire is, ês a taiâlmény basznos az llyen vegyüietet puirnonéiis rendeitenasség kezelésére alkalmazo eprasokban,
A TECHNIKA ÂU-ÂSA |OO02] Az US~2ÖÖ5/02Ö3133 szàmti szabadalmi publikàeio (flammen et ai.) ü) bifenikyagybialakat isrnertet, anplyektol azt varjak, bogy pukmnâlis rendelenessêgek, fgy péidéuf kronikus obstruktiv tüddbetegség (ÇORD) és asztrna kezelésère âikaimazhatôk. Közelebhroi, ebben a bejelentèshen îeirjâk a bifen!l~2"i!karbaminsa¥~1~{2~{|4^4''kar'bamoifpiperid{n--1-iinietil.)benzoinmetiiarni-no}etii)p:iperidiii"4"lbèsztert mint myszkarin-raœptor-antagonista vagy antikolinerg aktivitàsù vegyüietet |0Û03] A blfenib2"iilkaffeamiasaV”1~{24|4~{4Aarbamoii:pipendin"1~iimsti!)benzoiij~ r?>etiiam;ino}fôi:il)pipericlin~4 -;:|-észter kèmfai szerkezetéi az I képlet muiatja:
Âz I képleiü vegyüietet a kereskedelemben kaphatô AuioNorn szoftver (MOL, San Leandro. California) alkaimazâsâva! van elnevezve. |00043; A pulmonélis vagy iègzôrendszeri rendetienességek kezeiésère szolgalo terâpiés iienselef jszereket) eiônyôseo ktzyetfeanW a iégôti trakiusba adagopk, inhalâciôs uton. Erre vaiô tekintetie! gyôgyszerészeti: inhaiâaôs eszkôzôk küionhozo tipusait fejleszfetfèk kl terâplâs âgensek inhalâciôs uton tërténô adagoiàséhoz, Ida tartoznak többek között a szérazporanhaiétorok (DPI), kimért dôzisf adagoiô inhalâtorok (mas néven adagoloszelepes Inhalator, angol roviditéssel MDl) ès a nobulizéior fipusù (poriasztasos) inhalâtorok, Amikor az ilyen âszkôzêkben vatô âikaimazàsra âNItanak elo gyôgyszerészeti kompoziciôkat és készsiményeket nagymértékben klvanatos, hogy a terâplâs àgensnek olyan kristalyos fonnaja Éf§Pn rendeikezésre, ameiy sem nem higroszkôpos, sem nem szétiolyé, ès ameiy viszonylag magas olvadaspontfa! rendelkezik, bogy az anyag mikrpnizâlhâtp legyèn anélkül, bogy jelentosen bomlana. Bar az I képietu vegyületre Jalrtsk kristalyos szabad-béss formakat f formaként ès If formaként az US-20Ö7/0112027 szâmù szabadaimi pubiikâcsôban (Âxt et al), a jeien îaiâlmàny SZeririti kristalyos szahad-bâzis forma eitèrô és küiönösen hasznos fülaidonsâgokkaf, többek között magasabb oivadâspontta! rendeikezik. A JàlMMÂm OsszefoglalAsa 100001 A talàlmâny bifenib2oikarbaminsav-1-(2“{[4-'(4'*karbamoilpipendin-'1al· kristalyos szabad-bazisâra mm$kQzîk> amelyet IM formaként jelôfûnk, ès amelyet olyan por-rontgondifrakolôs minlàzattal jeüemzünk, ameiy diffrakciôs csucsokat fartalrnaz a 6,6±0:1, 18.6±0.1, 19t7±0,1 és 20,2*0/1 28 érfèkeknèi; és tovâbba azzal jellemzünk, hogy ot vagy tôbb tovàbbi diffrakciôs esùoesal rendelkezik a következok këzul vàiasztoti 20 értèkeknél. 8,8±0,1, 10.1 ±0,1 11,4±0,1. 11,6±0,1, 14,8±0.1. 15,210,1, Ιβ,ΙΐΟ,Ι 18,4±0,1 16,9*0,1, 17,510,1. 18.2*0,1, 19,3±0,1, 19,9±0,1, 20,8*0/1 21,1 ±0,1, 21,7±0,1 és 22,310,1, £ÖÖCt®f Szinfén ieirjyk, de itt nom igényeljük a b:ténil~2aikarbaminsav-'112aJ4'(4·-kafbâmollp{péidin~1“llmetil}beri:Zôi:|rnefilaminô}fôtil)pi;peridin"4~ilészter olyan kristilyos szâbid-bâzis formâjét. amelyet IV forniakènt jeiolünk, és amelyet olyan pomrontgebdiffrakclôs mintâzatial jellemzunk. ameiy diffrakciôs csùosokat tartalmaz a 6,β±0;1, I3,1±ö,l 18,6*0,1, 19,7±ô.1, és 20,2±0,1 2Θ értèkeknél; és tovâbba azzal jellemzünk, hogy ot vagy iôbb lovâbbi diffrakciôs csùccsai rendeikezik a következök közül valaszloti 28 értékeknél: 18:6±0,1, iS.8±0.1, 18,818,1, If,310,1, 17,718,1, 28.90,1, 21,419,1. 22,6±0,1, |4,8±8,1 és 27,818,1. £0887] â talâimàny mâsrészî gyùgyszerésmti kümpùzkma vonatkozik, amely tartalmazza a talâimàny szerinti kristâiyos szabad-bézist és tartalmaz gyôgyszerèszeiâteg elfogadhaîO vlvoanysgoi. A talâimàny tovàbbé oiyan gyôgyszerészeli iesrnpoziciokfa vonatkozik, melyek tarialmazzâk a taiâlmàny szerinl krislilyos szabad-bàzist egy vagy tôbb iovâbbi terâpiàs âgenssel kôilbinâciâbâb. Ennek megfeielôen a ialâlmâny, egy megvaiôsitâsi forma szersnt, oiyan gyôgyszerèszetl kompozksora vonatkozik, amely tariatmaz (a) gyôgyszerészetileg siogadhatô vivöanyagot és a talélmany szerinti kristâiyos szabad-bâzis terâpiissn hatâsos mennyiségét; és (b) terâpiàsan batâsos monnyiséget olyaii âgensbôi, amelyet szleroid gvulladâs elleni âgens, Igy pèklaul kopfkôszisrôid; ppadrenergvreseptof agonists; fbszfodsészteriZ"4ànbibffor; vagy ezek; bârméty kombinâbiô|s kbzyi vâlasztunk; aboi a kristlfyôS szabad-bâzîst és az âgebàt égyütt vagy kölön^käiön formulàljuk, Ha az âgénst küfon forrnuiâ|yk, ai:lÉtn'a|h#tunk gyôgyszerészetileg eifogadhato vivöanyagot fs. A tatélmâny szerinti kristâiyos bszis és az âgens tiplkusan ferâpiésan batasos ménbyisêpibéb: lesznek plan, [ÜO08J A talâimàny tovàbbâ oiyan gyôgyszerèszeti kempozieiôra vonatkozik, amely vizes izotôniâs sôoldatot tarialmaz, amely tartalmazza a talélmany szerinti kristâiyos szabad-bàzist, aboi az oldat pH-ja a korüibelüÎ 4 ~ 6 tartomâfiyba esik. pzonyos megvaiôsitâsi forma esetén a vizas poriasz.tando kèszltmény pH~jàt Oitrat-pyierrel korulbetuf I étlikre puffero|ak. I0Ö0I1 Egy rnegvalôsltàsi forma szerint a taiilmâny batpanyagieactö eszközre vonatkozik, amely tartalmaz oiyan gyôgyszerészeti kompoziciét tartalmazo szârazpoHnbalitort, amely tarfolmaz gyâgyszerèszetileg elfogadliato vivöanyagot és taitifoiazza a talélmany szerinti kristâiyos szabad-bàzist [0018J Az I képletû vegyület muszkarin-fecepior-antagenlsta aktivitâssal rendeikezik. Ennek megfelellen azî vâguk, bogy az I képletû vegyület kristâiyos szabëd-bâzis formâjânak ugyanilyen aktivitàsa van, és igy pulrnonâlis rendeilenessëgek, igy példàuf asztma és kronikus obstruktiv tudobefegsêg kezefésèré alkalmas. A talélmany tehat tovâbha hasznâihatô mint S képletû vegyület pulrnonâlis rendelieoességek kezelésére szolgâlô aljâràsban tdrténd alkatmazâsra, amelynek sorân beadjuk egy pâd&amp;mnek a talélmany szerinti kristâiyos szabad-bézis terâpiésan hatâsos mennyisègéi A taiâlmany ezenkfvüi hasznâlhatô mint t kèpletû vegyület pâœnsnél hôrgôtâgitàsi eljàrâsban torténo aikaimazàsra, ameiynek sorân a talaimany szerinti knstâiyos szabad-bazsst hôrgôfâgitasf lètrefoozô mennysségben beadfük egy pâaensnek. Egy megvaibsltâsi môd esetén a vegyüietet inhalaciôs üton adagoijuk. A taiâlmany tovàbbâ hasznâlhatô mint 1 képietu vegyület kronikus obstruktiv tiidobetegség vagy asztma kezelési eprâsâban torténo aikaimazàsra, ameiynek sorân egy pâdensnek beadjuk a taiâlmany szerinti kristâiyos szabad-bézis terâpiésan hatâsos mennyiségét. A taiélroâny tovâbba hâszhaibatû mint ! képietu vegyület muszkarin-reœptor antagonizàiâséra szoigâlô elfàrâshan torténo aikaimazàsra imlos esetén, amelynek sorân gzarniosnek beadjuk a taiâlmany szerinti kristâiyos szabaci-bâzis iérâpiâsan hatâsos mennysségét |0O11| A taiâlmany tovàbbâ az I képietu vegyület kristâiyos szabad-bâzis 111 formâjânak eioaiiitâsâra szoigâlô eprâsra Is vonatkozik A taiâlmany az I képietu vegyület iisztitâsâra szoigâlô eijérâst is biztosit, ameiynek sorân bifeniP2~ ilkärbaminsav--1-(2-{[4~|4~karbamoiipiperidin-1almeöl|benzoii]meti!amino}etil}pb peridin-4--l<!--észtef kristâiyos szabacl-bâzis 11 formâjat glaktjyk ki A taiâlmany tovàbbâ az Itt ismerr.etett eljéréssai elôailitott temiêkekre is vonatkozik, [0012] A tâlâlrbâby tôvâbbâ mikronizâli forméban iévô, knstâiyos szabad-bâzis IH forméjû 1 képietu vegyülebe is vonatkozik, valamint gyogyszerészeti kompoziciékra, ameiyek tartaimaznak gyôgyszerészetileg elfogadhato vivôanyagot és taiâlmany szerinti mikronizâlt kristâiyos szabad-bâzist [0013] A taiâlmany ezenkfvui az I képietu vegyület kristâiyos szabad-bézis III formâja terâpiâban vagy gyôgyszerként vaiô aikaimazàsra. Ezenklvüî a taiâlmany vonatkozik a lalàirnâny szerinti kristâiyos szabad-bâzis gyôgyszer gyârtâsàban vaiô aikalmazâsâra; küiônôsen emiôsnél pulmonàlis rende ileiiesség kezelésère vagy m uszkarin - receptor antagonizàlâsàra alkalmazbatô gyôgyszer gyârtâsâban.
A RAJZPIC RGViû ISMERTETÈSE PÜ4] A taiâlmany küiönbözo vonatkozâsalt a meilekei fajzokra vaiô lilvatkozâssal szemlèlietjük.
Az 1, âbra a bifenik2nikarbami?isav-1--(2-{|4'-(4-kar:bamoilpiperidin-1·· li:metil)benzoillmeti!amino}etil)piperidin-4~lbészter (az I képletü vegyület) knstâiyos szabad-bâzis II! formâjânak por-rönfgendiffrakcids (PXRD) mintézatàt mutatja. A il ioma to^Ébbl jellemzôtt a 4, àbrén, amety differeneiâlls pâsztézê laÉMiài (DSC) termogramot âbrâzol, vaiamint a 6. âbrân mutatjuk be, ameiy termogiwimetriés analfzis |ΤΘΑ) gorbét âbrâzol. A 2, âbra az ! képletü vegyülef knstâiyos szabad-bâzis IV formajànak PXRD mintâzatàt mutatja.. A 3. âbra a 111 forma ès IV forma RXRD miniazatatnak együttes âbrâjât mutatja.. A IV forma tovâbbi jeliemzéif mutatjuk be az: b. ébrârt, ameiy DSC termogramot âbrâzol és a 7. âbrân, amply TGA gorbét âbrâzoi.
A TALÀXMÂm BÉBILETEB iSMERTETÉSE
[0015] A talâimâny szerinti kristélyos szabad-bâzis II formaja esetén meglepô modem ùgy talâltuk, bogy nem szétfolyô még akkor ssm, ba atmosziérikus nedvességnek tesszuk ki Ezenklvül a talâimâny szennti kristélyos szabad-bâzls forma eSfogadhatô mértékben higroszkôpos ès elfogadhatô az olvadâspontja. igy pêkJâül a kristélyos szabad-bazis III forma olvadaspontja körülbelül 125 °C. A kristélyos szabad-bazis IV forma olvadaspontja kôrülbalei 119 °C. PÔIII Egyéb felhasznéiasok metlett a talâimâny szennti kristélyos szabad-bâzis forma alkafmas olyan gyogyszerèszetî kompozlaok elôâllltasara, ameiyekfôl azt varjuk, hogy hasznâihatô putmonélis rendelienességek kezeiésère. Ennek megfeleloen a talâimâny egy formaja lyôgyszprészetl kompozlbiofa ^pnafkozlk, ameiy tarteImaz gy ogysze részetiteg elfogadhatô vlvôanyagot és tartaimazza a talâimâny szerlnli kristélyos szabad-bézis forma terépiâsan natâsos roennyiségét.
DEFlNjCIÔK
[0017| A talâimâny szerinti vegyülefek, kompozsciok kâszltmények, médszerek és eljâràsok Ismedetésekor az slâbbi klfejezések a következöket jeientik, hacsak mâsképpen nem jeiezzük. Ezenklvül az „egy”,. „a" és ,.az” egyes szàmù formâkba beletaioznak a megfèjeiô tbhbes szémû formâk is, hacsak az aikafmazèsbê! adôdé osszefüggések mast nem dikfàlnak. A Jarialmazn Jelölef, „magaban foglaf, jendeikezîk' kifejezéseket pkiuzivnak pzanjuk, és azt jèipnlik, hogy iéletnek toyâbM elemek is, amelyek eltérnétc a feisorolîakîôi. Az c-sszes itt bâsznât, összetevöre, tufajdonsagra, igy példâui molekulaiomegre, reakcibkomlmenyre, stb., vonatkozô, mennyisêget kltejezô szâmadat a „körülbelül” kifejezéssel môdosltva értendo, hacsak maskÉppen nem jelezzük. Ennek nniäglfetelöefra feteorolt szamadatok közelitö értékek, arneiyek vaitozhatnak a jeien faJakoiny utjân eiérendo kîvént tüfajdonsàgokîôi iOgooen. Legaiâbb, de nem az igénypontok oifaim; kôrére ypnatkôzéan az ekvivaienc;a~eiv aikaimazâsanak korlâtozésÉra tell lépêsRént, minden egyes szâmadat legaiâbb a megadot!: èîlékas szâmmgyek aiapjan és a szokàsos kerekitési technikâk alkairnazasâvai érleimeze?x1Ô P# 18] Mind a 11 forma, mind a IV forma vizmentes szabad-bazis kristalyos polimorfok. Ha ::a faiéimény szerlni kristalyos szabad-feàzlsma: hivatkozunk, az ugy értendô, hogy a kifejezés csak a 11 format feds. |001 S] Ahogyan iff hasznâijuk, a „képletü” yagy „szerkezetû” kifejezésekkei mm szàndékozunk korlâtozni, és ugyanotyaa mdddn hasznâijuk, mint ahogyan a lartaimaz'' kifelezést âltalénossagban hasznéljàk. PÖ2ÖJ A „gyogyszerészetileg elfogadhatô” kifeiezés olyan anyagra utal, amely blologiakag vagy mas môdm mm elfogadhalatlan, na a iaiâlmanyban afkalmazzuk, Igy péidéul a -gyôgyszerészeileg eiogadhato vivoanyag” olyan anyagra: utal, amely bevsheto egy kompozldéba és adagolhato pàeiensnek, anélkül, hogy eifogadhaiatian blolôgfâi hatâsokat okoz?ia: vagy pedig eltbgadhatafian kblcsêphallsba kerülne a kompozfdô més ôsszetevôivel. Az liyen gydgyszemszetileg elfogadhatè anyagok tipikusan megfelelnek a toxlkoldgias is gyârtési tesztek kivént standardjainak, és ide tartoznak többek között az U.S. Éfelmsszen ês Gyôgyszerfelügyelet âltai megfefeloen Inaktiv osszetevôkkènt azonosîtott anyagok. fOÔ21| A „terâpiâsan hatâsos mennyisêg” kifejezés olyan mennyiséget jelent, amely elegendô a kezeiés vêgrehajiàsâhoz a kezelésre szorulé péciensnek âdagdiva, azaz a hafÉanyagnak olyan mennyfsêge, amely a Mvânt teripias hâtés, elérèséhez szükséges igy példéul pulmonaire rendellenesség kezeléséhez a terâpiâsan hafésos mennyisêg a vegyületnek azon mennyisége, amely péidàui asztma vagy Rfêhikus obstruktiv tùdôbetegség („CD PD”) iüneteinek osôkkentésère, elnyomésâra, megszüntetèsére vagy rnegeiôzésére, vagy pedig asztma vagy CORD mögöttes okanak kezelésère szükséges. Bizonyos megvafôsfîÉsr môd szerint a terâpiâsan hatâsos mennyisêg a hôrgôtégitas iéfrehezâsâhoz szükséges mennyisêg. Mâsrészt a „hatâsos mennyisêg” kifejezés oiyan mennyiségef jelent, amely elegendô a kivént eredmèny elérésêhez, amely nem feiétlenül ierâpiàs eredmèny. igy péidéul amikor egy muszkarin receptor! tartalmazo rendszert tanulmànyozunk. a „hatâsos mennysèg" lebet az a meenylség, amely a receptor antagon izà lésâhoz szükséges, [0022] A .kezeiés” foieiezés - ahogyan ill hasznéijuk betegség vagy kezeiésre szori# âüapot (igy pèidâu! COPD) kezeiését jelenti egy péclens, példâwl endos (kOionosen ember) esetén, amely feloiell a következöket: (a) megeiozi a betegség vagy kezelésfè szorulo âllapot megjelenését azaz a paciens megeiözö kezelese; (b) enyhit; a betegséget vagy kezeiésre szorulo âliapotot, pèidâul a pàciensnéi megszünieb a hetegségel vagy kezeiésre szorulo âilapotot vagy ezeknek a visszafepdêsét (regresszlôjâl) èredmènyezi: (c) ëtnyërfïji a betegséget vagy kezeiésre szorulo âllapotot, példàul azàiial. bogy iassitja vagy bickkbfa a betegség vagy kezeiésre szorulo âllapot fejlodéséi a pàciensnéi vagy |d) ébybli a betegség vâ|y kezeiésre szorutô âllapot tüneSM a pàciensnéi. I|y gêiiâui a „COPD kezeiése1’ kifejezèsbe beletadozik a COPD megjelenésének megelozése, a COPD enyhifése, COPD elnycmâsa ès/vagy a COPD iünetemek enyhitése. A „pâaan# kifejezésbe szandikurÉ szerint beletartoznak az olyan ëmfôsék, Igy példéul emfeerek, akik/ameiyek kezeiésre vagy betegség-megelôzésre: szörylnak, vagy pedi>g akik/ameiyek jelenleg kezelés alatt âlinak betegség megelozésére, vagy egy bizonyos betegség vagy kezeiésre szoruiô âllapot kezelésére A „paciens” kifejezés kiterjed teszt-alanyokra is, akikben/amelyekben a taiâlmany szerinti vegyületek kiértékelèse lorténik, vagy pedig olyan teszt-alanyokra, akik/ameiyek vizsgàiatban, példâul âltatmodeilben vesznek részt
SZINTÉZIS
[00231 A taiàimâny szérini kristâlyos szabad-hazis forma szlntetizalhato készen kaphaté kiindulési anyagokbôl, amint az alâbbiakban és a „Péidâk” fejezetben ismertfôtjük. Szémos külonbôzô môdszer/eprâs létezhet, amelyek alkalmazhatôk az egyes kristâlyos szabad-bâzis forroâk elüâllîtâsâra, rnegiegyzendd azonhen, bogy a kristâlytartalom, vaiâmini a kristâlyok habituée. (motet és alak) vâltozo lehet, részben az elbâlilîâsl eljârâsiôk valamint az oklészer osszetéteiétdl fuggôen. [0024J Flgyeiembe keli vennl, hogy bar megadunk bizonyos eljàrâsi korülrnényeket (azaz Iristâlyostfési hôrnérsékleteket, idoket, reekiénaok mélarânyait. oldôszereket, nyomàsokat stbj, mas eljàrâsi korulmények is alkalmazhatôk, hacsak mâsképpen mm jelezzük. Egyes esetekt>en a reakciokai: vagy kristâlyosstasokat szobabomérsèkleten foiytattunk, és nem mértük az aktuàlis hômérsékietet %tivânvai©, hogy a szabahôroérsékiet ugy vehetô, hogy oiyan hômérsékietet jelent, ameiy iahoraionuml kômyezetben a kbrnyezeb hômérséklettel szokésosan térsltott tartômânyba: és tlplkusan a koröibeiüi 25 ;;C -50 °C tartomànyba esik. Mas esetekben a reakcièkat vagy kFistaiyosftasokat szohahômèrséklefen foiytattuR és a bdméfsékletet tényiegesen mértük és feljegyeztuk. Az osszes tömeg. téfiogat ès ekvivalens a bifenM-terbamta^i-C2-|p-(4~karbaa®llpiperyi^i-imetii|tenzasI]bietilam:iao}etil)pi:pariclin-4akészler (vagy annak soja) kbndulâs? anyagra vonafkozik Ρ02Β| A krlstsiyositasokat aitalâban alkalmas Inert higltô- vagy oldôszer-rendszerben foiytaijuk, iiyenek péidèal ~ a koriâtozàs szâiideka néikul - a metanok etanol Izopropanol. izobutanol efil-acetât, acetenitni dlkidrmetân, rneilk terc-butii-èter és hasonlok, és ezek elegyei, Az elozo kristälyosstäsok hérrnelylkének befejezèse utân a knstàiyos vegyüietek barmely szokâsos môdszer segtségévef solâlhaték a reakciöeiegyböl. «iyenek példâai a kicsapas, hepârias: cenirifugàias ès hasoniok. P02@l A talàimânyban atkaimazott blfenil“2ai:karbarnpsav-1-(2-{[4-(4-karba-moilplpersdin-1 dlmetil)beπzoil1me!ilamzlo}ebl)ρlρerdin-4·'il·észter: vafamint soi, ïgy példau! a dlfoszfât-sô egyszerüen eiôailithatôk kereskedelemben kaphatô kilndulâsl anyagokbéi és æagensekbéi, a Pèldâkban ismertetett e|érâsokkat; vagy az U S-2Ö05/0203133 szâmù szabadalml pubükacioban (Mammen et ai.) és az US-2ÖÖ7/Ö112027 szàmu szabadaimi pubükacioban (Axt et af} Ismertetett eprésok segitségével. P027] A talâlmâny szerinti eljârâsokhan megadott moiarânyôk a szakterületen jàrtas szakemberek szémara rendeikezésre âiiô küiônféle modszerekkel egyszerüen megâHapithatôk. jgy pèidâui az iiyen môiarânyok könnyen meghatérozhatok ;H N MR ségftlêgève!, Aitemaity rhédoh eiemaftiiizis és H PIC médszerek aikaimazhafôk a môiaràny meg hatârozâsâra,
/// FORMA
[0028] A bifenii~2-tlk^rbar^in^aM~i -C2^|4-(4~karbamottplpfôrldin~i -iirnetti>tserizott]~ malltamihb^^^^ kslstâlyps szabad-bazis III formaja elôalüthaiô az észterbôi vagy az észter di0)szfat sè)àbél. p02i| Az egyik megvaiésitâsi môd szerint a kristâiyos szabad-bazis 11 formât Ogy âiiitjuk elo, hogy a bifenk-2~ilkarbaminsav~1-(2-{[4-(4-karbanioip!peridln~1- acetonitbflei èrintkezieyük. Aç êszter millilgfammiamak az. aœto.n!tril bsszes rellÄerfeihez \hszsmyitoti aréoya tipikusan kôrüibeiül 100:1, aZzât bogy az aeetonitnit két fèpésben adagoljuk. E reakciot âlfafàban isméîelt periôdusokban 0-40 °C homérsèk iei-ta rlom a n y ο n koresztu! ¥ezetjôk. A sztlard anpgot azutân vâkeumszûréssei izolâljuk és szântjuk [0030] Mésil megyaJésftasi mod szerint a kristalyos szabad-bâzis II formât Ogy élitfuk elô, bogy a kristalyos szabad-bazis II forma oifoknstâiyat és az észter dsf'oszfât-sôjét aikalmazzak, Ezen eljaràs sorarv a) kialakitjuk a kristalyos szabad-bâzis III forma olfokristilyât; b) a bîfensl'2-slkarbaminsav-1-(2-{[4~(4-karbanioHpsperidin-lalmetsr^bonzoHlmetHamsnoletibpsperidin^Hbèszter difoszfât-sépt oidiuk izopropll^eetâtban es vizben, oktal kialaklfasâra; o| és az oltokrisiälyt hozzàadjuk az oldathoz. Kozelebbrôi az észter difoszfàt-sôjât f 1 témegegysèg) szyszpendâljuk izepmpfi-aoefâiban fl 7,S férfôgafegység) és vlzhen (10 térfbfptegysèg), 20 ± 3 *0-ons mfrogéoatmosziéfébaR A szuszpenzfot 53 ± 3 °Q* ra melegHjük; es 10 M NaOH-t (0,5 téffogafegysègi adunk bozza. Az eîegyet ezen a hdmérsékJeien rôvüd fdeig ke¥eqik:i majd a rétegeket efvaiaszfuk. és a bâzlkus yizes mtegef elfàyelfyuk. A 'smwm. rètaghez wm\ (§ îidogategység) adorik és keverjük. A rétegeket eivâfasziiuk, és a yizes réteget eltâvolHJuk. Izopropil-acetâtot (17,0 tèrfegategységl adonk bozza, és afmeszfèrikus: desztiliâlassaf kérüîbelôt 10 lèrfogategység dosztillâtomot gyOjKMk. Ezi a Sèpèst tovâbbi izopropil- aeetâfîal (10 fèrfogategység) megisméieljOk. A mâsodik daszllilâs utân a tiszta oldat bôrnérsékietét 53 ± 3 °C-ra esokkentjük, majd kristalyos szabad-bâzis III forma (0,005 tomegegység 0,5 tômeg%) izopropii-aceîàttai (0,08 térfogaîegység) készüti szuszpenziôjévai bsoifjuk, A kapeti szuszpeazléi 53 ± 3 fegalâbb 2 mm hosszat keverjük, majd kôrüibeiül 0,19 °C/perc hütési sebességgel 10 ± 3 ;5C-ra hütjük. A szuszpenziét 10 ± 3 °0-οπ legalâbb 2 ôra hosszat keverjük, majd szûrjük. A kapott szûropogacsàt izopropil-aeetâttal (2 x 3 têrfcgategység) mossuk, majd a teiwÂat szârif ufc* %y a krisfâlyos szabad-bâzts fil formât kappk.
IV FORMA
[0031} A kristalyos szabad-bâzis IV forma eiôâliithaté a kristalyos szabad-bâzis fil forma oltOkhstâlyériak alkaimazâsâva!. Ezen après serin: a) kialakitjuk a krisfâlyos szabad-bâzis 111 forma oitôkristélyét; b) a kristalyos szabad-bâzis 111 fermât öldjuk aceionrtnlben oldaf ksalakitäsara; c) és az oltoknstälyt hozzaadjuk az oidathoz. Az olokdstafy êszierhez viszonyHoft femegaranya tipikusaa a kôrüibelül 2:250 tartomànyban van. A· krîstâtyos szabad-bâzls HI forma grammjainak arânya az acetonstni osszas millüiterjeihez viszonyitva tipikusan a kôrüibelül 2:10 3:30 tariomanyba eéik, azza! hogy a 2,5.16 aràny agy tartomâny. Az aæiormnlt rendszerint néhâny allkvoi fermAjaban abagolfük. A reakciôt âltalâban Isrnéielt pêrlâdusûkban 0-40 hômèfsêkletdabomânyôn k&amp;rèsztùi vêzefÉfc. A sziâfe koroponenseket azutân yâkuumszüréssôi izoléljuk és szàntjuk.
KRISTALYOS f II tAJDONSAGOK
[0032] A por-rbntgeadiffrakctô terüietén Jôl Ismert, hogy a por-rôntgendiffrakciôs (PXRD) spektrumban a csucsok relativ magassâga szâmos, a roinia elkèszitèsévef és a berenâezés geomeiriâjâval kapcsolaîos tényezôtôl f(igg: mfg a csucsok helyzete viszonylag érzéketlen a kisérletl részletekre. A kristâlyos szabadbâzis ill formâra és IV fermera vonatkozô PXRD mintézatokat az 5. példaban ismertetetl mêdon kaptuk. fgy az egyîk kîviteN alak szenni a talàlmâny szehnti kristâlyos vegyületet olyan PXRD feïntâzattaî jeiemezzük, amelyhen vannak csOosok bizonyos adott helyzetekben.
[0033] Az egyes kristâlyos szabad-bâzis fbrmâk kuionbôzb PXRD mintâzatot mutatnak, azonban blzonyos kôzos csucsokkal, A bifentk2~ilkarbaoiinsav~1-||z{i4^ (4-karbamalpipprldfe-1>>lmaôl)benzoil|métilamfeo|etll|piperldth:4dtfeszfer mindkèt kristâlyos szabacl-bâzle formâjâra jeliemzô olyan por-mntgendiirakoiôs miniâzaf, amély difrakdos csucsokat iartalmaz a következok kôzril vâlasztott 2Θ èrtékeknêl 6,610/1, 131 ±0/1,18,610,1,: 19JiÛ,1 és 20,210,1 [0034] A kristâlyos szabad-bâzis III formât olyan por-rônigendltfrakclôs nlnfâzattai jellemezzük, amely diffrakciôs csucsokat iartalmaz a 6,610,1 13,110:1, 18,610,1, 19,710,1 és 20,2±0,1 28 èrtékeknêl; ès tovâbbâ azzai jeliemezzük, hogy öl vagy tdbb tovâbhl dllfrakdos csucesa! rende Ikezik a kôvetkezôk kôzul vâlasztott 28 èrtékeknêl; 8,8±0,1, 10,110,1, 11,410,1, 11,8±0,1, 14,810,1, 15,210,1, 18,110/1:, 16,410,1, 1iJ±0,1, 17,510,1, 18,210,1, 19,3±0,1 19,91:0,1;, 20,8±0,1. 21,:1:10,1, 21,710,1 és 22,3±0.1. Mâsik kiviieli alak szerint a kristâlyos szabad-bâzis Ht formât olyan por/lntgendsfirakoiôs mintazatial jeilernezzük, arnely difrakeios csùosokaf tarfalmaz a kdvetkozbk kozQI vâlasztott 28 értékeknéi: 6,6*0,1, 11,410,1, 13,110,1, 16,110,1, 17,510,!, 18.210.1 18.618.1. 19,310,1, 19,710,1, 19,910,1, 20,210,1, JG,8lil1, 21,110,1 21,710,1 ês 22,3t0,1. Még tovàbbi kiviieli alak szerint a kristélyos szabad-bazis III formât olyae PXRtO mîniâzattal jiiiemezzük, amelybéb a csùcsok jfteiyzéte iényagiben véve megfeiel az 1 âbràn bemutaiottaknak. |Ô03i| A kristélyos szabad-béz;s IV formât olyan por-röntgendfffmkeids iriWââEà^^t j^lê»tïézïEôfey .amely csùcsokat tartalmaz a 6:8±0;1, 13,110,1, 18,810,1, 19.710.1 és 20,2i0,1 2Θ ériékeknél:; és tovéoba azzal jeliemezzük, bogy öt vagy fobb tovâbbl diffrakciös csucsa van a koveikezbk kozül vâlasztott 28 èrtékeknéf: 10.610.1, 15.Ö1Ö.1, 18,010,1, 17,3*0,1. 17,710,1, 20,9±0,1, 21,410,1, 22,810,1, 24.610.1 és 27.810,1. Mâsik kiviteli alak szerint a kristélyos szabadfoêzis IV formât olyan por-rOntganâiitakoiôs mintézatta! jeliemezzük, arnely asûesokal tattaimaz a következök kôzül vâlasztott 2Θ értékeknél: 8,610,1, 13,110,1, 15,01:0,1, 17.310.1, 17,7:10,1, 16,810,1, 19,7*0,1. 20,210,1, 20,9±0(1, 21,410,1 és 22,61:0,1. Mêg tovéhbi kiviteli alak szenat a kristélyos szabad-hâzis IV formât olyan PXBD mlntézaitat jelfamezzük, amelyhen a csùcsok belyzefe lényegében vève megfele! a 2, âbrân bemotatottaknak, [0038! Egy; tovâbbl kiviieli alak szerint a ialalmâoy szenntl krisfâlyos szabad-bâzis formât egy diforenolâlls pâsztâzé kalodmetriés IPSO) tsrmogrammaf jelioatezzök: A DSC termogramokat a 8. példa szerfod mêdôn kaptufe. Az lit megadoti eivadâspenfôkai az elvadis DSC anallzls scran regfsztfâlt kezdeie alapjén hatiroztuk meg. Igy az egyik kMefl alak szerint a falâfmény szebnti kristélyos vegyüfeiei DSC fermogréfjévaf jeliemezzük. Az egyik kiviteli alak szerint a krisfilyos szabad -bâzls Ut fofmâjâi olyan DSC termegraffai jellefnezzOk. amaly endotermikus hoéram kezdetèt mutatja kbrülbelüf 123 °C-nél és ôlvadéspontGi 126 °C-nâlt amint a 4. âbforvbamÂtjyk. A kristélyos szabad-bàzis IV formât olyan DSC termogréffal jeliemezzük, amaly endotermikus hdàram kezdetèt mutatja kôrüibelûl 88 °C-nai, az endofermikus hoéram mâsodik kezdetèt mutatja körülbelül 118 ο0~πϋ, és olvadasponipt 118 ®Cmât, armai az 8. ébrân iemutàijyk. |0037] Termogravimeirias anailzist (TGA) végeztünk a ta léImany szerlntl kristélyos szabad-bazis formée a 8. péidâban Ismerietait médon. Az egyik kiviteli alak szerint tehât a kristélyos szabad-bazis formât a TGA gifbeyel jeliemezzük. Az egylk kiviteli alak szerint a knsfâlyos szibad-bazié III formât a 6. ébrân bemutatdl TGA gorbével jeliemezzük A kristélyos szabad-bazis IV formât a 7. abran feemutatott TGA gorbévei jeliemezzük. {0O3SJ Gravimebiés gozszorpciôs (GVS) értêkelèst végeziünk a talâimâny mermXi kristâlyos szabad-bêzis formés a 7. példa szedofi mMm> A iaiâlmény szerinti kristâlyos szabad-bâzis formarôl kimutattuk, hogy reverzibis szorp-ciésÂszôrpcids profiai rondeikez!k:i eifogadhato mèrtéku blgroszképossâggal. igy példàu! a kristâlyos szabad-bâzis 1 forma reverzsbiiis <2 tdmeg% vizfelvèteii mutatott, G és 90% kozotti relativ légnedvessegnéi, 25 c;C-on. Ezenkfvül a kristâlyos szabad-bézis il forma esetén ùgy talâltuk, hogy hiegemelt hâmérsékletnek és lignedvességnek Mêm stabil, |083S] A talâimâny szerinti kristâlyos szabad-bézis forma, ezen iulajdonsâgait tovâbfeiakban az afabbi példâkban szemlélieiiük. HASilto [0040] Az ! kèpietu vegyület myszkarin-recepîort antagomzéfô aktivitassai rendelkezik, ezért mi kêpfeiy yégyüfet kristilps szabaddjazis formais esetén azt vàrjuk, hogy alkalmas a rouszkarin-receptor éltal kozvetiféi (medièlt), kszelésm szorulô âllapotok. azaz olyan kezelésre szorulô âllapotok kezeiésére, ameiyek musz-karin-receptor-antagonistéval végzett kezelèssel javlthaték, llyen kezelésre szorulô âHapotok pôiclàul a pulmônâliS: rende Ile nességek vagy -betegségek. beieértve azokat is, smeipk reverzibilis lèguti eizârôdâssal kapcsofatosak, iiyenek péidàul a krônikus Obstruktiv iDdo-betepség (példâul krônlkus és zibalo bronchltisz és emphysema), asztma, tüdcfibrôzis, allergies rhinitis, orrfoSyàs (rhinorrhés) és hasoniôk. Tovâbbi, muszkaT'in-receptor-antagonistâkkal kezelhetô kezelésre szdruiô allapotok az urogenitalis traktus rendellenességei, Igy példâul a hiperâltfv hélyag vagy déiysor-Nperakdvitês ês ezék tûoetei; a gisztmioteszinâlss traktus reodellenességei, iiyenek példâul az irrifabilis bèl szindrbma. divertikulozls-betegség, achalasia, gas;droinieszinâlis hlpermetiitasi rendellenességek és a hasmenès; szfvritrnus-zavarok, igy .példâul sinus bradycardia; Parkinsou-kér; kognitiv rendellenességek, Igy példâul Alzheimer-kôr: fâjdalmas mensîmâciô (dysmenorrhea); és hasoniôk, PÖ41| Ennek megfeielôen, egy mégvaiositâsi mod szerint a talâimâny hasznâlhaté mW I képletô vegyület pulmenâlis rendellenességék kezelési eférasaban tërféno alkalmazésra, az eijârâs sorân egy paclensnek bead)yk a b!fenH"2dlkamaminsav-1~i2-'f4~(4-'karbamollplpendin-'1dlmetii)benzoil]nietilami·' no|etlt)plperidib>4ék>ÉSzl;er kristâlyos szabad-bâzis IH formàjânak teràpiasan hatâsos mermysségét Puimonâiis rendeilenessèg kezeiésében tôdénô alkalmazàskor a talilaiany szainti kristàiyos szabad-bàzis iipikasan inhaiâeiôs y ton, naponta tôbb dozisban. naps egyszeri dôzisban vagy heti egyszeri dozisban adagoiando (adandô be). A puimonâiis rendeüenesség kezelésère szoigâiô dôzis àitaiâban a kôruihelui 10 pg/nap™ 200 pg/nap iartomdnyba esik. pô42] inhalacios tfen torténo adagoüskor a talâla^âny szerinti kbstâiÿos szabâEi-. bâzis horgôiàguiâst fôg elôsdézni. Ennek megieleloen egy màsik megvalositàsi môd szenni a iaiâimâny hasznàihaiô mint I képieiu vegyület horgôtagitâst eiôidézô kezeiési eprlsban torténo alkalmazâsra, az eijéràs tartalmazza, hogy egy pâciensnek beadjuk a b!fenH-2~sikarbaminsaV'1--(2-{[4-('4-karbamoiipiperiduv1·-ilmetiJ)benzoi^metsÎ3msno}etil}p3per!din~4ykêszter kristàiyos $2abad-bâzis ill fômiâ)ènak hörgotägutäst eiôidézô mennyiségéi A hôrgotéguiâst eiôidézô baiàsos dôzis àitaiâban a kdriiibeiûl 10 pg/nap ~ 200 pg/nap tanomanyba esik. |Û043] Egy megvaiôsitâsi mod szerint a taiàiolény hasznâlhatô mint 1 kèpletü vegyület krônikus obstruktiv tüdôbetegség vagy asztma kezeiési eljârâsàban tôdénô aikalmazâsrâ, az eijéràs sorén a pâciensnek beadjuk a bifenii-2-:j|i<erbamlri®av-1 rba mfâi 1 ~i i metlI|^en^oy jmetîiani|no|eitl)p>î- pendin~4-it-észter kristàiyos szabad-bàzis ill formâjânak terâpiâsan hatâsos mennyiségét. CORD vagy asztma kezeiésében vaio alkaimazéskor a îaiâlmàny szerinti kristàiyos szabad-bàzis tipikusan ibbaiàoiôs ùton. naponta tôbb dézîsban vagy napi egyszsd dôzisban adagolandô. CORD vagy asztma kezeiésében alkaimazandô dôzis àitaiâban a kôrüibeiüi 10 pg/nap - 200 pg/nap tartomànyha esik. Ahogyan lit haszoaljuk. CORD magaban fogiaija a krônikus obstruktiv bronchitiszt és az emphysema! (iàsd péidâul; Barnes, Chronic Obstructive Pulmonary Disease, New England Journal of Medicine 343:269-76 (2000)). (0044J pyfmonéiis rendeüenesség kezeiésében vaié aikaimazéskor a talâlmâny szerinti kristàiyos szabad-bàzis adott esetben adagoihatô mas terâpés âgensekkei kombinàlva. Ennek megieleloen egy bszonyos megvaiôsitâsi môd szériht a taiâlmâny szerinti gÿogyszerèszei korrrpôziôlék és eijàrâsok tirtaliiazzàk tovâbbé p2-adrenorecéptor agonista, kodikdsztaroid, nem-szteroid gyuiladésgâllô âgens vagy ezek valameiy kombinâciôjànak teràpiasan hatâsos mennyiségét. PÔ4Sf A talâtmany egy tovàbbi megvalÉsIâsi médja szehot a taiélmany szennti kristàiyos Bzabad-bàztst muszkann-reoeptor antagonizaiâsàra alkalmazzuk biologiai rendszerben, különösen emlôsben, pèidéui eg©rek, patkânyok, tengeri-malacok, nyulak, kutyék, sertések, emberek bis. esetérr E megvalôsltâsi mod azeriot a ialiimirsy szermis kristâiyos szâbad-bâzis îbrÉpiésab baissas mennyiségét adagoljuk az emiôsnek. Kivànt esetben a muszkann-recepior aetsgoiilzâlâsa azutân szokasos eljàrâsokkat is aszkdzdkkalisamadezisekkel meghatârozhatô. |0Û4ô| A talâlmâny szerinti kdstâiyos szabad-bazis tuiajdorssàgai és haszniibatôsâga, tgy példâui a avuszkaria-racapiort antagorsizéli akivftâsa, a szakiemtetea prias szakemberek szâmâra p femert kütOabözd m mim és m #®>· ^zsgâtaiôkkâl diprwÂlhalék- PêkMul ilyea szakéscss viz^gâlaiôkat israeietok rèsztetesebben a kôvotkezd péfdèkbarp és ide tartoznak - péidaui, de mm kizârôlag — a hMî: bld g, hM3i HM« és hMs muszkarin-receptorhöz valô kotodêst mèro vszsgâiaiok ^palClâMi àrnmt az f. vizsgâiatban ismedeljük). Egy a talâlmâny szerinti kristâiyos szabad-felzis muszkarln-reeaptort ariagpnszâtô aktiviiâsàbak rneghatàrozâslra szolgâid bpsznos fugkeiooilts vizsgâlatok kôzè tartoznak ** péklàuL de nem kizârôlag ™ az oiyan vizsgalatok, ameiyek mérik az intraæHulâbs oiktildi aderrozin-monofosziatban (cAMP) végbemeno, llgandum àltai kôzveiitstt vàitozâsokat, az âdébil>-eskléz éôzim (ameiy a eAMP-t szlntetizalja) aktsvitâsâbaa ligandum altil kdzvetitatt vâlfozâsokai gyanozin-5,-0“{y4io}trîfoszfétnak (I^SlGTPyS) izoiâît rnembrànokba tôrténô beépülésében vèghemenô, üganduro allai këzvetitett vâltozâsokat ahoï a beépüiés a p;S]GTPyS-nek GPP~vel vaio: reœpior âital katalizélt kieserèiésen keresztul megy végbe. tovâbbâ az ptraœlutâns szabad kalcium ionokban ligaadurb allai közvetitett vâif.ozasokaf (amelyeket példàul iuoreszosnoia&amp;ao kapesolt ieképezô iemezieolvasô vagy FUPR® segitségével rnérunk, Molecular Devises, Inc.doi beszerezheto) vagy hasenlékat Péfdaképpaoi vizsgiiatokat ismertelObk a „2. vizsgàiatPb&amp;rL Féltélelezzük. bogy a kristâiyos szabad-bàzis antagonlzàla vagy csôkkenti a muszkanmreceptor aktivaiâsét a tent felsorolt vizsgâlafok bârmelylkében, vagy a hasonfo természefü vizsgâlatokban; ès ezekben a vlzsgalatokban fipikusan a kdrüibelül 0,1— 100 nanomoi koncentréoiô-tarf.oniényban alkaimazzuk igy tehét a font emiitett vlzsgâlatok alkalmazhatôk agy a talâlmâny szerinti kristâiyos szabad-bazis tetâpiés haszn â I ha iosàg â π a k : példâüi hôrgôtâgitô aktiviiasénak a: meghatârozâsara. |Ö04?| Egy a talilmâny szeiiiÉi ikristâlyos szébad-bâzls tovébbi tüiajdonsagas és hasznélbatôsigai a szakternleten prias szakemberek smmàm pi ismert kuliibèzê m vitro m in mm vizsgalaiokkai demonstrâlhatêk. tgy példàol egy kristàiyos szabad-bizis m mm potenelâ)â mérhetô éiiatmodellben, Igy péidâyi az Einthoven modeilben. Roviden: a kristàiyos szabad^bâzis tiôigôtàgftb aktivltâsâi aneszteizai! àilaton pz Einthoven model!) értèkeljük kl, ahoi iéguPeziszlendét belyetlesftô mennyiségkent ventiilâciôs nyomâst alkalmazunk. Lâsd péidinl: Einthoven (1152) Pfygers Arch. 51:357~445; és Mohammed et al: |20QÔ) Palm Phsrmacûi Ther. 13(6):287-92, valamint: a 3. vizsgâlai amely patkiny Einthoven model!! ismertet Tovébbt alkalmas in vivo vizsgalat a nyâlelvâlasztâsf osikkenti (gâtlé) hâtés vizsgàlata patkânyen (péidâiâi amini a 4, vlzsgilatban ismehepl).
iSiïEiiliZElM pÔ4$f Egy a taiâlmâny szenoti kristàiyos szabad-bazist padensnek tipikusan gyôgyszerészetl kompoziclô vagy készltmény formâpbâe: adagolunk. Az ilyen gyôgyszerészetl kpmpôziciôl; plÉensnek az aclagolâs harmely eifegadhatô itpn adagolhaték, ide tarioznak tobbek kozött - de nem kizârôlag ~ az inhalâclôs, orâlis, nazâiis, topikâlb· ^iëWë isf és parenteréis abagolâsi môclok, A ezakté!û!etenpilas szakember szàméra nyiivânvalé azonban, hogy ha egy taiâlmâny szerinfl krisiélyos szabad-bâzlsî mir fermiitiltunk, akkor lebet, hogy mir nines kristàiyos fomiâban, azaz a kristàiyos szahaddPzis feioidhatô alkalmas vivöanyagban.
[ÖÖ4S] Ennek megfelelôen a talaimany egylk megvaiôsitâsl roodja gyôgyszerészetl kompözlöiöra vonatkozik, amely tarialmaz gyôgyszerészetiieg elfogadhatô vlvôanyagoi vagy segédanyagot és blfenll-2-iikarba?nlnsa¥“1~{2-i4~(4'' j^d>amb%tpërlitn-1-lr^ip^nzoilpRétiamlnôpht)pipefidint^4-8~é^er kristàiyos szabad-bizis 8t formâfai A gyôgpzeréezetl kompozlciô klvânt esetben tartalmazhat mâs terèpjàs ésA?agy formulâlô anyagokaf is. pHBSOJ A taiâlmâny szersrii gyôgyszerészetl kompozlclôk hatôanyagkènt tipikusan a b!ferlidnlkarbaminsav'1d24|'4y4darhamo1pipendin-'1'ilmeti)benzoiljrrsetilaml·· no}eti!|p!perldind|>-:i|4szter kristàiyos szabad-bazisânak terépiâsan hafâsos meenyisègèi tartplmazzik, Az ilyen gyôgyszerêszeii kompozlclôk tipskusao kôrülbelül 0;D1 iômeg%......kôrülbelûl 95 tomeg% hatoanyagot tartalmaznak, :bele|itve példaul a. kerulbelùl G,Q1 iomegfk - korifbelul 30 tômespM) tartbmànyt, igy példaul kôrülbelu! :0,$1 tômeg% -- kotütbélül 10 tbmeg% hatôanyagot $0#S13 A tai&amp;iméryy «SfriMI gyôgyszerészei kompozicioban bèrrnilyen szokésos. vivôanyag vagy segêdianyap aikaimazfiato. Az adof vivbsnyag vagy segèdanyag, vagy viyôanyagok vagy segèdanyagok komblnàciôjanak kivàiasziâsa függ az adol pesions vagy kezeiiàre wemiê· ilapot vagy betegségi sîâdtem kezeièsére aikalmazandô adagolési môdtéi, Ilyen szemponlbôi az adoit adagolâsi rnédhoz megfeielo gyégyszerészetl kompozlclô eieillftésa a gyégyszerészeti fechnikakban jârtas szakemberek tevékenysègt kërébe tartozik. Emelieti az ilyen kompoziüiôkhoz vafé bsszeievek kemskadélemben kaphalôk, péidàut a Sigma (P.Ö. Box 145Ö8, St. Louis, MO 63178} cégtoL TbvâbMliusztgâüiôkêrît: szokésos formulâlési technikâkat ismertetnek a kôvetkezo szakirodalmi heiyeken; Remiegten: The Science and Practice et Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams &amp; White, Baltimore, Maryland (2000), valamint H.C. Anseî et ai., Pharmaceutical Desage Ferma and Dreg Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams â White, Baltimore, Maryland (1899). föOS2] Olyan anyagok, arnelyek gyôgyszerészetiieg elfogadhatô vivôanyagokként szolgâlhatnak, fefemzô példai kozê turtoznak ** de nem kfeirelag - a kdvetkezek: cukrok, Igy péidàut laktoz, glükôz és szacharoz; keményftik, igy példaul kekoneakeményitô és burgonyakeménylto; cellulôz és szarmazékaL Igy példacl nitrium-karboxirnetil-cellutôz, stibceluloz és ceOuioz-acetàt; pohtott trapakant; maiâia; zselalin; talkum; excipiensek, igy pèldâui kakaàvaj és kuphoz vafô viaszek;; olajok, Igy példaul idldimogyoifo-olaf, gyapotmag-olaj, pôrsâfrény-olaj, szezammag-oiaj, olivaolaj. kukoricaoiaj ès szôjaola], glikolok, igy példaul propilèn-glikoi; ppliplpig igy példaul giieerin, szorbit, mannst és pohetilén-glikol; észterek, Igy példaul et|-oie|t és eiMaurét agar; puffer-anyagok, Igy pèldéui rnagnézsunv hidroxld ès aluminiunvhidroxid; algsnsav; pirogénmentes viz; izoîôniâs séoldat; Ringer-oldat; eibalkohol; foszfat-puffer oldatok; komprosszaii bsjtégézok, igy példaul klérozoidluprozott szènhidrogének és fluorozoti szénhidrogének; valamint egyéb, a gyôgyszerészetl kompoziciôkbân alkalrnazott nem-toxlkus kompat!bills anyagok.
[0ÛS3] A taiâirnâny szerinli gyégyszerészeti kompozlaokat :lpikusan ùgy âiiitjuk elo, hogy a knstàiyos szabad-bazist aiaposan eiegyiîjük vagy elkeveîiük gyôgyszerészetiieg effogadhato vlvèanyaggal ès egy vagy tôbb, adott esetben atelmazött összetevevet A^ennfiben szikséges vagy kfvânatos, a kagott egyenleiesen kevert elegyeî azutén szokâsos médszerek ès eszkozok/ berendezések segitségivel iofmâzhatjuk tabieiâkkâ, kapszulâkkà, piruiâkkâ, vagy tofthe|uk kaniszterekbe, tartâiyokba, patronokba, adagotokba és hasoniékha. (0ÛS4J Egyes kiviteii aiakok szerint a talélroâny szerinti gyôgyszerészeti kompezielék alkalmasak inhaléeiés adagoléshoz. Az inhaiaoios adagoiàslw alkalmas gyégyszeiészaÎkkôraipôzIÂk tiplkaban aeroszo! vagy par förmäpai. Az ilyen kompoziclèkai âltalâban jol ismert adagolo eszkdzzei, Igy pildèul nebulizàtorrai (porlasziè inhatafaira!):,: meghatârozott dôzisi adageio inhalatorral mm), szârazpor-tnhaiàtorrai (DPI) vagy basante adagolo eszkozzel adagoljuk. |60Si] A tatàlnény egy spedàlis rnegvaiésttisi médja szarini a hatdanpgot tartaimazô gyôgyszerészeti kompoztelôi nebulizàtor segiîsègèvel inhaiâcios dion adagoljuk. Az Ilyen neballzâior eszkozok tipikusan ?iagysebességu ievegôéraroot Itoznak iêtra, amely a batôanyagot tarfalmazè gyogyszerészel kompeztoio këdként vaio perrnetezését eredmènyezb amely a péciens iêgzisi tratoëiba szillftôdik. Bnnek megfeieiôen, amikor nebultzêiorban vaid alkalmazâsiboz fermulâljuk, a knstâlyos szabad-bâzls hatôanyagot tipikusan oldat képzésèhez alkalmas vwôanyagban oldjuk .Alkalmas nehulizétof eszkbzok kôzé tartoznak îobhek kbzôtt a Respima# Soft Mist™ Inhaler (Boehringer ingeiibeim), az AERx# Pulmonary Delivery System (Aradigm Corpg, és a PARI 1.0 Plus Reusable Nebulizer (Pari GmbH).
[0056] A nebiilizétorban tdrténô atkalmazasra szolgatd gyogyszefiszeti kompozioié jeliemzô képviseldje tartalmaz kdrülbelül 0,CÉ pg/mt - körülbetöl; 10 mg/ml taiàlmény szerinti knstâlyos szabad-bâzist tarialmazô izotôniâs vizes oldaM· Btzonyes kiviteii aiakok szerint a vizes perraetképz# kiszltmèny tzoténiis Egyes kiviteii aiakok szerint az ilyen oldat pH-ja korüibeiül 4-6. Bizonyos kiviteii aiakok eseîén a vizes ipermetképzô készitmény cltrat-pÄerrel kdrülbelül 6 pR~ értékre van pufferoim ïovébbl kiviteii aiakok esetén a vizes készitmény a bfekk gdlkarbamiesav-l ^P ^-karbarTmilpiperidifv-l - ilrnetiiibenzoilmetilaml-r^oletitlpI-' peridin-44h§szter szabad-bâzis ekvivalensének kdrülbelül 0,1 mg/mi ---· kerülbefâl 10 mg/ml mennyiségét tartalmazza.
[0057] A taiàimàny tovébbi megvalôsltési médja szerint a batàanyagot tartalmazo gyôgyszerészeti kompozieiot DPI segitsègèvei, inhaiécios dion adagoljuk. Az iyen DPI k a batoanyagot. tipikusan szabadon folyé por formapban adagoljâk, ameiy belégzés spran a pidens fÉlsgzefèhen eldszlik. Annak èrdekéhem hogy szabadon fdlyô: port kapjunk, a kristÉyos szabad-bazis hatôanyagot tipikusan megfelelô ssgédâeyâggai ibrmuiéljuk, ilyenek példaul a lakfôz, keményHô, mannii, dextrôz, poistejsav, polilakiid-ko-glikoiid és ezek kombinâdôi. A mikronizàlâs a kristâlyok tüdôbe valô juttatasahoz megfelelô méreture torténo csokkentésének szokasos modszere Egy krsstâlyos szabad-bézis hatôarsyagol tlpskusan mikronizélunk és atkatmas vivôanyagga! kombinélunk, igy belélegezhetô mèretû mikfonizâlt rèszecskék szusipadzidjit kapjuk, aboi a „mikronizâil rèszeeskék” vagy „mikmnizàit formé* kit'ejezèsek azt jetentlk, hogy a részeeskék legalébb minfegy iô%-ânak az atméroje kiseöfo. mint kôrulbeiüi 10 uni. A részecske-méret csékkentéséfe mis môdszer is hasznâihaiô, igy példaul inombdés, apbtâSï zuzàs, darâtâs, odes, sztÉlâs, pépesfiés, podtas, stfe., mindaddig amig; a klyant rèszepkeméretet al nem érjük. |P0S8| OPI-ben valo aikaimazisra szolgalo, jeiierozö gyogysxerészeiâ kompozicio tartalmaz szâraz, kôrufbélui 1 pm ès körülbefol 1CK5 pm kôxptl szspioseméretu laktôzt és egy ialàlmàny szerinii kristâlyos szabad-bézis mikronizâlt îészecskéit. llyen sZaraz: ppr készlmâny példaul ùgy âiithatô elo, hogy kombinâljuk a laktôzt a kristâlyos szabadzfeâzissal, majd szârazon összekeverjük a komponenseket vivant eseiben eljârhatunk. ùgy is, hogy a kristâlyos szabad-bézis hatôanyagot segèdanvag nëlkül forrnuléjuk. A gyôgyszerészetl kompozicioi azutân tipikusan szârazpr-adagotôba (diszpenzerbe) tdftjük, vagy inhalator-paironba vagy kapszuiàkba szâraz port adagoiô eszkoz seglîségével torténo alkairnazàshoz. |80SS] DPI adagoiô eszkôzôk kbzé tartoznak példaul a kôvetkezôk. Diskhaler IGlaxoSmithKIIne, Research Triangle Park, NC; lèsd példaul: US-503S237 szamu szabadalml trat; Newell et ai.}; Diskus (GlaxoSmithKline; làsd példébl: US~ 6378519 szamu szabadalml irai; Davies et al>|; Tprbutiâlpr (AstraZeneca, Wilmington, DE; lied példâul: US-4S24789 szamu szabadalml irai Weiteriin}; Rotabâler (Giaxo-SmithKIine; làsd példaul: US~4353385 szàmù szabadalml irat; Hallworth et al.) és Handihaler (Boehrloger Ingelheim), Tovâbbi megfelelô DPI eszkdzôket ismertetnek példaul az US-5415182 (Casper et al.}, US~5239993 (Evans) és US-5716810 (Armstrong et al.) szàrnu szabadalml iratokban, vaiamint az ezekhen idézett hiyatkozâsokban. .Az emütett szabadalml iratok îé|és kltaPlàsat a râjuk valô hlvatkozâs ufjan beêplfjuk a Jeleo letrlsba.
[0868] A talàlmàny rnég tovâhbi megvalèsiiàss môdja szennt a kristalyos szabad-hézis hatôanyagot tartalmazô gyôgyszerészeii koripozidot inhalàciôs uion MO! segilségével adagoljuk, arnely tipikusan kompresszâlt hajlôgâz alkalmazasâval a hatôanyag kiméd riennytsigif adja le, Enaek megfelelôeh m MOI segilségével adagali gyôgyszenlszeii k#spe»lçlô tipikusan tsftafmazza a kristalyos szabsd-bâzis hatôanyag üseppfoiyôsitolt hajtôgâzzal készutt oldalât vagy szpszpenziôjâk Bérmilyen alkalnias cseppiolyôsitoft hajtoanyag alkafmazhato, ide tartoznak többek közöti a klörozottAmorozott szénhidrogének, ?gy példàul a CCI#,, hidrogén-fluoa-alkânok (HFA-k), igy példàul az. 1 ; 1,1,24etrafluör~etan {HFA 134a) ès 1,1,1,2,3,3,C-beptafluor-n-prspaa (HFA 227). Â kiAFô2Ptt--flüOfozott szênhldrogéôek ôzonrétegre gyakorolî hatâsaval .kapcsoiatos aggodalmak filait éltalâban elônyôsnek teklnik a HFA-kat tartalmazô készitmènyekei A HFA kêszitfiéoyek tovâhM, adotl esetben atkaliiazoi komponeniei kczé tartoznak többek közöti a segédoldôszerek, tgy példàul efanol vagy pentàn, ès feiületaktiv anyagok, llyenak példàul a szorbitandnoleat, oiajsav, leoitin ês gkcerin. Lâsd példâul; US-6225183 szàmu szabadalmi trat (Putewai et al.) EP 0717987 Ä2 (Minnesota Mining and Manufacturing Company) es WO 82/22286 szàmu iratok (Minnesota Mining and Manufacturing Company), amelyek leljes kitanitâsât a râjuk valô hlvatkozas ûtfàa heépfpk a jelen ielrasba, [8861] Kimèrt dôzist adagolô inhalàtor eszkôzben valo alkaimazàsra szolgélo, jellegzefes gyôgyszerészeii kompoziclô tartalmaz kdrülbelùi 0,01 ™ 5 ftaeg^k ialilmàny szerinti kristélyos szabad-bâzm vegyöletet; kirülbeiöl Ô 20 tômeg% etanoit; es körülhelül 0 > 5 tômeg% feltletakiiv anyagoi; a fennmaradô részben pedig HFA hajléanyagot.
[Ô8S2J Az ilyen kampozieiôkat tipikusan ûgy àlftjuk eio, hogy lehütott vagy nyomàs alatti hidrofluoraikant adagolunk alkalmas konténerbe, ameiy tarialmazza a kristàlyos szabadhàzis hatôanyagot, etanolt (ha jelen van) ès a fsinletakifv anyagoi (ha jelen van), Szuszpenziô eiôàliitâsàhoz a kristàlyos szabad-hâzis hatôanyagot mikrenizàljuk ès kombinàfuk a hajtoanyaggsi. A kèszltményt azufâh aereszolos kaniszterhe tolfûk, ameiy Mmért dôzist adagolô inhalàtor részét képezi. Speciâiisan H FA hajtoanyaggai valô alkalmazéshoz kifejleszteit, kimêrt dizlst adagolô inbalâtor eszkozôkei israertetnek példaii! az US-60Û6745 (Mareckij es USW327? (Ashurst et al.) szamô szabadalmak. Szuszpenzios készitményf ûgy ls elôâllithatunk, hogy a hatôanyag mikronlzâlt részéôskêire perrnetezve szàritassai fetOtelakfîv anyag beyonatst yisszük M. Utsdl példâul: WO 98/53901 (Glaxo Group Ltd.) is WO 80/81108 szamù iratok (Glaxo Group Ltd.). A font emlitett szabadaimak es pubLkàaôk teijes kitan basai a ràjuk vaiô hivatkozas ùtjân beégitpk a |êtêi lefrésia. |CK>83] Beiélegezheio részecskék elôâilîtâsâra szolgâlô ellarâsok, valamim inbaiâdôs adageiâsra sÉalmas készitmények es eszkozbk tovibbi pétai. tésçl: OSSÈêMm- (Gao et al.), US-5983956 (Trofas|;: yi-3874063 (Briggner et al..); és US4221398 (Jakupevic et at.) szirhi szabadiimak; ès WO 09/55319 (Glaxo Group Ltd.) ês WO 00/30814 szârnu iratok (AstraZeneca AB); amelyek teijes kitaniisât a rspkvalé hivatkozas éipn beépitjük a jélen feirâsbâ, [0084] Mas kiv?tek alak szennt a talélmâny szerinti gyôgyszerészeti konipoziao megféieio orâlis adagolasboz. Orils adagoléshoz alkalmaa gyôgyszerèszeîi kompozldôk lehetnek példâul kapszdlàk, tabletilk, pirutèk, szogletes tadlettak, szopogatos tabieiék:, ostyakapszutlk, drazsék, porok, granuiaturnek; mm yagy nem-vizes folyadékkal készült ofdat vagy szuszpenziô; olaj-a-vizben vagy viz--az-olajban emuizié; elixir vagy szirup; és hasoniôk forrnâjàban; amelyek minder? egyes formaja élira meghaiârozoti mennyiségik egy taiâimany szerinti krisialyos azabadyfeazîst; tadaimaz haié&amp;py agként. A gyôgyszerészeii kompozldé lebet egységdôzis forméjéban psamaggiva. pSii) Orâlis adagelasra szént szilârd dizisformék (azaz kapszulék, tabieitâk, pirullk és hasoniôk) esetép a faléfmany szedrsti gyégyszerïszei kompozioié tlplkusan iarfalmaz halôanyaglénf egy a tallimâny szerkit! knstélyes szabarfr bâzisf és egy yagy tobb gydgyszerészetileg eiogadhatô vivoanyagot igy péidâul nâtriunvdtrâfpf vagy dikateiumdpszfâtot. Adott esetbeo yagy mas esetbeg, az ityen szitèrd dôzisformàk tartalmaztiatjak a kovetkezdket is: tôltoanyagdk vagy tifiedelmesité anyagok, igy példâul keméoyipk. iakiôz, szacharèz, giûkôz, méonl és/vagy kovasav; kötöanyagok. Igy példâul karboxirnetîl-celluloz, alginifok, zselatin, polivinil-ptrrolidoii, szaebaréz és/vagy akéemêzga; bedvességraegiartô azerek, igy péidiul gllcerin; szètesèst eioseglto szerek, igy példâul agar-agar kaiôiumi-'karbobât, burgonyar vagy tapiôkakeményitd, alginsav, egyes szÉkâtok ês/vagy nâtrium-karbenât; ôldâslassiô szerek, igy példâul: paraffin; abszorpeiogyorsitôk, igy példâul kvalerner s m ηιό n i u m ~ veg y 0 lete k ; nedvesitoszerek, Igy példâul ceiikaikohol és/vagy glioénn-nionosztéarât; abszorbeâlô szerek. igy példâul kaolin· ès/vagy bentonit-agyag: slkositék, igy példâul ialkym, kalcium-sztearàk magaé^ym-^fearél, sziàrd pofetiilèa^iÉolok, iiâtriumdaurii-'Szullât ès/vagy ezek keveréke; szmezèkek és pufierélo sxerek. |O06i| H aléa nyagf e isza b a d u last befoiyâsoié anyagok, necivesifoszerek, boybbéSZéréks: ébesftôszerék, Izasrfê és iltafosto anyagok, koazèrviiészefek és âatiôxtdânsbk szmtin plia îehetnek a talâlmény szehbl gyégyszerészeîi kompoziciobsn.. Oyâgyszérészefileg eifogadhati SntiskiiibsoM példâul: a v'izokJhaiô ântiQxidâbsbk, Hyenek péidau! az aszkorblbsiv, clszteirHhidroklorici, nâtnum-hiszulfât, nàirium-mefabiszulfàk nàtnurn-szulfit és hasonlok; olajban bMhâfb antloxidénsok. Hyenek példâul az aszk o rb 11 -palm itât, butslezeti bidroxianizo! (BHA), bulfézelt hidroxitGiuoi (BHT}; leciîin, propif-gallât alfa-iokoferol és .basontôk-, és #mketabképzi âgeosek, Hyenek; példâul a eitfemsav, ebtènbianifmtetraecetsav (IDTA), szeÉâif borkôsav, foszfprsav es hasootôk. ïabletisk, kapszulàk, pirulâk és hasanlék bevanôszerei kozé tartoznak többek között az enterâiss bevonoszerként atkäfmazoffak, liyenek peldaul a celluiôz-acetaf-ftalat (CAP}: poIlvinTacetât-ftalât (PVÂP), hidroxipropil meîilceliüiôz-ftaiat, rnelakrHsav-metakrilsav-észier kepoliniserek, celluiôz-aceîâMhmelliiât (CAT), kabbxlfbblikyll-celluldz {CMEC): h:idrc«ipΓôpil·metil''Cellulόz·aœtât·szukcjπàt (NPMCAS) és hasonlok. |0Ô©?3 Kiyâat esetben a talâlmény szerintl gy6gysze?észeti kompozidok formulàlhalék oiy môdon, hogy a hatôanyag lassa vagy szabâlyozott kiboesâtâsàt biztosltsuk, példâul külonbozo arâhyban alkalmazott bidmxlpropi-metiséllulâz seglfségévei; vagy màs paiteif métrixaE liposzômâk és/vagv mikrogômbôcskék segitségével IÖÖ60] Ezenkivül a talÉirgapy szerinti gybgyszerèszeti kamppzfdok adoti esefbeo Mbalmazhatnak opàlosllô szereket és formuléthaték dgy): hogy a halôanyagôt csak vagy eisôsorban a gasztroinfesztinâks trakfusnak egy adotf részén adjâk le, adott esethen késieiieieti mod or·. Alkainiazhatâ beàgyazô kompozictôk kozé tartoznak többek között a pollmer anyagok és viaszok A kristalyos szabad-bàzls hatéanyag lebet ;sdfcfoka;pszetâzoti fbrrhâban is. ha alkalmas. egy vagy tôhb fenti ségêdanyaggal. fÛOSS] Az oralis adagclâshoz megfeielo folyèkony dozisformak példàui a gyôgyszer'észetileg ptfogadhatô emulzlôk, mikroemulziok, oldafok, szuszpenziék, szirypok és eiixlrek. Az llyen folyèkony adagoiâsi formâk tipikusan fartaimazzâk a bilèanyagot és mer? higitôszert, igy példâul vizei vagy mas oldèszert, szoiublizaioszed ês emulgeâtôszert tiyenek péidâul nz elhailbPhüi, sizpprapii-aikohol; ebi-karbonét, ebhacetat beazshaikohoi, benzil-benzoàl, propiièn-gjâkol i 3-bùilên-gtkô| oiajok (kulondsen gyapotmag-,. föidiroogyorcK kukonca-, csira-\ oiiva-, ricinus- ês szezâmrnag-oiaj), 0mm, fetrahidrofuni-aikohoi, poiietiiên-gäikoidk: és szorbiiân zsirsav-észteraié vaiamint ezek kevetékei. A szusxpenziok a hatôanyag meiiett tadaimazhainak szuszpendaiôszereket iiyenek példéui az etoxiiezett i2oszteani-aikohoiok: poiioxiehién-szorbit és a szorbitan-észterek, mikroknsfâlyos œiiulcuz alyrïdnlym-metahidr^xici, bentonit; egar-agar és tragant, és ezek keverékei. fÔÔ70| Egy a talâimâny szennti knstâiyos szabad-bazis adagoibaté transzdermaüsan is, ismert transzôermàlis hatoanyagleado/bevitel rendszer és segédanyagok alkaimazâsâvai. fgy pêldaui a knstâiyos szabad-bâzis kevedieîô éthatoiést eiôsegito anyagokkal. iiyenek pêldaui a proptiép'-glikoi, poiietüén-gifkol-monoiaprÉ, azacikloaikàn-2 -oriok és hasoniok, és fiasîFomba vagy basonié hatôanyagieadô rendszerbe vihetôk be. ïovâbbi segédanyagok, ideértve pi. a zseiéslîo szereket, eroujgeàiôszereket és pufferokat, atkaimazhatôk iiyen feanszdemtâis kompozieiokbaa, ha ktvinatos. pi?1| Ëgy a talâimâny szerinti krisiâlyos szabad-bézis rués terâplis égensekkei is együttadagolhatö. Az iiyen kombinadés terâpia kôrêbe tartozik a knstâiyos szabad-bézis alkaimazÉsa egy vagy tôbb iiyen mâsodlagos âgenssek vagy együtt formulâlva (példâui egyatten készitménybe együtt csomagolva) vagy küiön-küiön formulâlva (péidâul küiônâüo egysègdozisok fomtâjâban csomagoiva). Tdbb àgens együttesen ugyanabban s készitményben vagy külonàiio egységdôzisok formâjéban iôftènô formuiâiésânak môdszerei jôl ssmertek. Az „egységdôzis" kilejezis iïzikailag küiônâiio egysépe vonatkozik, arneiy alkafmas a pâciensnek valô adagoiàsra, azaz mindert egyes egysèg a talâimâny szerinti vegyület. eiëre meghatârozott oiyan mennyisègêt tartaimazza, ameiy a kivànt terapiâs ihatâst hezza iêtre ônmagâbari, vagy pedig egy vagy iobb tovébbi egpegget kémblrtàlva Igy példâüi az iiyen: egységdézis f&amp;mâk iehetnek kapszuiak, tabiettâtc pirulâk vagy hasoniék.
[0072! A tdvâbbl terapiâs igens{ek) vâiaszthaté(k) mai bërgetâgitôk (péidàui PDErinhibnorok, adénD2itv2b-modüiâtorok és Srodrenerg-receptor agonistâk), gyuiiadésgâtiô égensek, (példéui szterôid gyulladâsgétlô égensek, igy pêldaui kortikoszieroidok, nem-szteroid gyuiiadésgâtiô âgensek (NSASD-k) és POE,*- itiMhidrok); mas müszkarifvreœptôf^nîagcmistâk, (azaz antikoiinerg âgensek), fedozés éiml àQ&amp;mëk (példàu! Gram-pozitlv ês Gram-ripgatsv aÄiÄ*i»k. vagy antivirilis szerek); antibisxtamiabk; proteàz iribMorok;; é£ afferibs-ilikkolbk (példàu! 0? agonislék is neurokinin modulâtorok) kozui PTO| A talàimâhy «gy mßim iÉl alakja elyan kompezleiora vonafozik,. amely larialmaz fai gyégyszerészefleg eifogadhalè viveanyagut és agy a talâlmény smmM kristaiyos szabadMzis teràpiasan hatésos menriyiségél; valamint (b| gyôgyszerészetîleg ellégadhato vivêanyaget ês szteroid gya!ladiso5ôkkento; igy példàu! köftikeszteroid: pra^warg-repeptor agentsta; faszfodieszteräZ'4nnhibftor; vagy ezak bârrnely kombinaejoja kozüi vàlasztett âgens terâpiâsan hatâsos mennyiségét; ahoi a kristaiyos szabad-bâzist ês az égebsl egyutt vagy külônàiioan forrnuiéituk. Mas kiviiéll alak szenni a (b) gyôgyszerészatileg elfegaÉhito vivdàhyig, valarnsnt pridrenerg-receptôt agonista és szteroid gyutiadasfôllunes àguns téràpiasan hatésos niennyisége. A mésodlagos agens hasznaihaiô példàu! gyôgyszerészetiteg eifogàdhato sdk vagy szolvâtok forméjaban és/vagy - amennyiben megfélelo ~ optikailag iiszia sztardizdmairék: Igrmajâbaa |00?4] Egy a îaiâlmâny szerinti kristaiyos szabad-bàzissal kombinâdôban alkaifnazhaté p2»adrenérg-'mcaptor iggnlstàk kâzè tartoznak ~4à mm kizârolag ~ a szalmeteroL szalbuîamol, fprmgiéroi, szalméfamot, fenotêrol terbutalin, albutgfp!, Izoeiarirp nietaproterenol, bitolterol, pirbuterol: levai butera! és hasonlôk, vagy ezek gyôgyszerèszetileg elfogadhatô soi. foyâbbl aïkalroazhatô p2~ adrenerg-recepior agonistàk kdzè tartoznak - de nom klzaroiag - a 3-(4-{[6-({(2.R)-i«hdroxi-2-(4-hidroxl”3“{hidfOXlmetil)“fenii]eti!}argilô|i#îiiiif|bxl}buti!)benzoîS2ulfon-amid és 0-^3~{[7~|{|S/?i^4i!droxi”2^4-nidroxP3“|li!d!rdxi:metil}feniljetii}-'amiria)i-sep-!i!lox:i}“Propigbanzöiszu!fenamid; ês rgkon vegyûtéték, amélyeket a WO 02/088422 (Glaxo Group Ltd.) szâmû iratban ismedotnek; (htdro>ei-2~|4~ bidroxi4*fhld:roxsffleii}fehiiJsti!}-airmn^ és rokin vegyüietek, amélpkêt a WD 02/070480 (Glaxo Group Ltd.) szâniù iratban iarnertptnpk; --[3--< iormiiamino) roxîetïl}amim>^* bexijexilbutiO-benzolszullonarnid, 3-(4“{[6"({/2SA2“[3“|fôfm!lamibe)''4"bldroxifen!!]-S-hldroxiedlaminojhaxiloxiibytlli-beozolszulfonamld, 3-(4'-|pH{(2l:?/S|--2~[3-(formik amibo)44udroxilenil!~2->liidrox!eti!}amino)bexii]oxi}butil)''be:nzölszulfoham:id;!: Μ- ;I^Épî^biÉI)-3-i4*>{{6“({(2S)~2-[3-{fDrmiiamino)“· N-(terc~buÎi!}· 3*|4~{p^|f^^--2-41'fformilaminQ|~4--hädröÄni!i-^-liidroxieti!}amiMpex!l|·· dxldail^beazolszyltonamld és rskon vegyütetek, amelyeket a W§ 02/078933 (Gtaxo Group Ltd,} szému iratbao tsmertetnek; 4-|ff^2-ff$~{2-||2:!6·· dlkiôrbenzii}ô^ilet^;î|hex}l)aminô|-1-titdroxi^tB^^~CNîdlraKimetii}feni3l és rokon vegyùlelek; ameîyeket a WO 03/024439 (Glaxo ©roup Ltd,} szàmu iratban ismerteinek; ferriisr^itï}drp^f#n4i)ettlaLrïiri és rokon vegyufetek, amelyeket az US~8576793 szâmû szabadalmi iratban ismerietnek (Moran et al); N~{2~[4^ienü-4·· mfôtoxâfëal|araiuotédi!|ei|-f/^'2'Miroxé248-0idroxL2(1 /y}-kineiinon~S-t|etiternia ès rokon vegyütetek, ameiyekel az US-8683323 szâmû szabadaimi iratban îsmertetnek (Moran et at,}; és ezek gyôgyszerészetsteg eiiogadbatô soi. Egy sajâtos kiviteii a!ak szerint a ßradrenoreeeptor agontsta az Ν^2-[4~{{^-2-Μΰωχί 2-fenîteitaoitno)fenit}etit}4/k}-24adrO:xr'2'k3-formamicto~4-'hidroxtten!t}etitanitn krlstaiyos rnpnobidmktorid-sgja. Feihasznâléskor a ßs-adrenoreeeptor agontsta a gyôgyszerészeb kompozicioban terépiâsan haiâsos mennyisègben !esz jeten. A ßradrenoreceptor agoniste tiptkusab dôzisonként korütbetöl 0.05 ~ 500 pg mennytség hiztositâsàhoz megfetelô ptennyiségben tasz |©te. Az emitted szgbadalmi tratok ès pubhkàciôk tetjes klamtàsâi a râjuk vali Hivatkozas ûtpo beépitjük a jelen teirâsba.
[0075] E.gy a talélroâby szerinfi kristltyos szabâd-biztssal kombinâlva aikalbiaziaté szliroid gyulladâsellénôs ageasek képvisétü kizê tadoznak ~ de nem kizardtag ~~ meki-prednizoJon, predbizoion, dexamatazon, flutikazore propionàt ed/idf.-dtiifer'ITo^i^.-feril^l^kafboni^oxtl'i-'l'pkitdroxbiea-metH-S·· oxoandroszia-t(4-dién~1 ?ß~karbo!ionsav--S'-fiuüfmeisl-èszter 8on9a-diffuorG1ß~ dtdmxi-lio-biatit-S-oxo-l^cj'-fropionilöxLapdrpszlä-ld-didb-f^ß-karbotionsa^S-(2-0XO~totrahidrofur|:n»3Sdt}>-fszter! bekiomeîaxcxvészîerek (pêldaui a 17· propionét-észter vagy a 17!21-dtprbp:iônât“êsztèr}; budezonid, flunlzoiid. mometazon-észterek (pékiâul a furoât-észtéfy triamoinoion-acetonki roffeponki. cikiezonsd, bytixokort--propionât! RPR-106641 ST-128 és hasonték, vagy gyégyszerészetiieg etfogadhatè soik. FeihasznétÉskor a szferoid gyutladàseltenes agens a gyôgyszerèszeti kompozicioban terépiâsari batésos mennyiségben iesz Jêien. A szteroid gypiiadâ&amp;eiiehes âgens tipikusan dôzisonkéill körülbelül 0,05 — 500 mennyiség biztositâsahoz megfeleiö mennyiségben lesz jefen. P0T|| Egy kosôfeméciô példâui egy a iaiâimâôf «Mrt£ kHstâiyos szabad-bazis, ß?-adrenerg-receptor agonîsîakénî szalmeterolM és szteroid gyulîadâsellenes égenskén! flullkazornpropionaiial együttadagolva. Egy mâsik kombinàcio példâui egy a talâlmsoy szarinii kristàlyos szabad-hâzie, Bs-adrenerg-æceptor agphisfâkéii ^r{2-|4<{%t«hidr#Ki-2-feüitetrbmino)fenv|^iH^“^dÄroxi>2"<$“ taanin krisiàlyos m o noh idrok ioudsôjà vaI és szteroid gyulîadâsellenes âgénskêni δα,9a-drf!uor~17a>[(2-furanükarbGRH}axâ]"11 ß-hidroxi-18ö"meSl-3-oxoabdroszta>>1 ^-dién-l ?ß4a:Potron”Sav~S--flyprpeli4sitirr#i agyöiadagoiva, Amin! korébban Ägjegyeziük, ezek m égensek forroulälhatph: együtt vagy külön-küiön.
[00771 A kombioécioban alkaimazhato iovâbhi âgensek kôzé tartoznak példâui mas gyulîadâsellenes âgensek, pékiàul MSAID-k (péidâu! a nâtrium-kromoglikât, nedokronäl-nätrium és a feszfodiészterâz(PÛ^ igy pétdâul teoipri, PDE44nfybltorok és PDE3/PDE4 kevert Inhibitorok); ieukoiriéfv-arâagonisîàk (példâui montéleukaszt}, leukotdén-szlpîézls Inhibltorap IMÔS-labïbiordk; proteâz-Inhibitorok, igy példâui f Iptâz- és elaszf&amp;z-inhibitorok; hêta-Brintegrin antagonistâk és adenozin-raeeptgr agonistâk vagy antagontstâl (péidâut adenozin-2a-agonisték); ©stokin anîagohlstÉk fpéldàuf kemokin-aniagonistak, igy péidial egy teterieukireanîitesi (ôll.-'anitastl, kôlônôsen olL-^terâpia, all·· 13-dérapa vagy ezek kombinâoâôia}; vagy a eilbkln-szintézis inhibfemi. (8078J Egy a ialâlmàny szerints kristalyos szabad-bézlssal kombinâiva alkaimazhaté fbszfodiëszteràz-4(PÔE4linbibltoiok vagy EDE3IPÖE4 kevert inhibitorok kipviaeldi - da nem kizâfôlag - a mol'ôxifenili-Giklohexén-l-'kurbonsav, 2'-karbometoxi-4~ciano-4''(3'· dkiopfôpilmetoxi~4“difiuormetoxifenii)dkiohoxân-1*ort; ciklopröpiime'fQxi~4-'dsfluoi'?Tietoxifenii}cikiohexän·· 1 -olj; (cikiopontiloxi)'-4-metoxifenil|cikiohexan~1--karborisav és hasonlok, vagy ezek gyôgyszerészetileg elfogadhatô soi.. A PDEA-inhibitorok vagy PDE3/PDË4 kevert inhibitorok tovâbbi képviseiôi kôzè tartoznak többek között az AWO-12-281 (elbion); NCS-813 (INSERM); D-4418 (Chirospieaoe ês Schering-Plough); CM018 vagy PD-188787 (Pfizer); benzodioxol-vegyülefek, amelyeket a W089/16768 szâmù iratban ismerteînek (Kyowa Hakko); K-34 (Kyowa Hakko); V-112S4Ä (Happ); roflumsiaszt (Byk^Sylben}; fïalazinon^g^ilefek, amelyeket &amp; WÖ99/47505' szàrnu iratban ismertetnek (Byk-Gulden); Pymafentdn (Byk-Gulden, most Altans); arofifn pimkaiEProdesiarmai; ¥Μ#04/υΐβ§ (VarnaIls); T-44Ö (lanabe Seiyaky); és T258S (Tanabe Seiyaku). pÔTff Egy a talâJmsny szerinti kristâlyos szabad-bézsssai hombinüva afkaimazhaté muszkarin-antagonistak (azaz sntikolinerg âgensek) képviseiôi * da nem kizâréiag - az airopin, atroptmszylfät atropin-oxid, meiilatropin-nitrâï, hamatropin-bldiQbiomid,: bipszasamin-id^-dldrobraaiid, szkopolamindiidrobromid, ipratropiuro-bromid, oxitropium-bromid, tiotropium-foromid, metantelln, propantelin-bromid, anizoli^pîn--meti!-bromid;!; klidinium-broroid, kopirroiàt (Roblnul), izopropamiddedid, mapenzaSai-brobild, tfidihexetil-klond (Patbisne, patilon), hezöPikliu^-raetilszylat, ciklopaatolalrhldrakbàd, tropikarnkf, trihexifenidî!·· bidrokiorid, piranzapm, telenzepin, AF-ÛX 118 és meiokîramin ès basorsiok. vagy ezek gyôgyszerészetiieg eifogadhaiô soi, vagy pedig a lent sêként emiiiett vegyüteiek alternativ, g y ôg y s ze részeii leg eifogadliato soi, |Û080] Egy a talàimàny szerinti kristâlyos szabad-bézissal kombinalva alkalmazbato antihlsztaminok (azaz H;-recepter-antagonistàk) képviseiôi ~ de nem kizârôlsg - efanoiamiaok, Igy pêldâti! karbldaxamlo-îialbâi, klamasztiii'-fumasäb dildbilbidramib-bidÎbklbnd1 ês dimenbidnnàt;: etiléodiamtngk, igy példâul piriiamin .maldit, tbpetermamin~hldmk!oud és fnpelennarmn--oifit; atkilarninok, Igy példâul kiérieniramin ès akbvaszfin; piperazinok, igy példâul hidrd^izîo-hidfokiôrid, fildroxlzio-pamoat, ciklizlo-bidroklprid, dklizin-laktât, mektlzin^idrokiorid és eetifiztebidroklorsb; psperidinek, sgy példâul asztemizok levokabasztm-Ndroklorid, loratadin vagy arinak dekatboetoxi a?ialég|as terfénadin és lexofanadin-bidroklorid; szalaaztîn-hidnoklsrid; és hasoniôk, vagy gybgyszerészetileg eifogadliato sdik; vagy pedig a fent sôként emlsteit vegyületek alternativ, gyôgyszerészeiileg eifogadhaiô soi. P08i| Haosak mâsképpen nem jelezzük, egy a taléimâny szerinti kristâlyos szabad-bàzissa; kombinâiva adagoit mâsik iarâpias âgensek megfefelô dozisal példâiyJ a kbrufbélÿl nspt 0,05 ~ 100 mg tartomânyba esnek. |Ô0S2| Az alâbbi készitmények a taiâlmény szerinti gyogyszerészeti kompozlcidk képviseloit, valamint eldâilitasi eljarasaik példâit iHusztrâfâk. Adott esetben egy vagy iobb màsodlagos àgens fommiâlhafô egy a talélmény szerinti kristâlyos szabacFbâzlssaf (primer hatôanyaggal). Eîjarbatunk ugy Is, bogy a màsodlagos agens(eke)f külön formulâljuk és a primer hetéanyaggai egyuli, éspeclig vagy parbuzamosao, vagy egymàs utân adjuk he. Igy példiul égy megvaiôsilâsi môd szennt egyetlen széraz por kêszttpéhy eldalHtbalö oly modem hogy mind a tafâlmâny szerinti khstllyos szabad-bâzist, mind egy vagy tobh mâsodlagos âgenst tarialmazzon. blâsik megvalésiiâsi môd szennt elôâllitunk egy oivan késziîmènyt, ameiy tartaimazza a talâimâny szerlnti kristàlyos szabad-bâzist es l®h éliiiunk eiô kés2itmény(eke)t ame iy(ek) a mésodlagos âgens(eke}t iafialmazza/îartalmazzâk. Az ilyen sziraz por készitmények azulân külônéllô büborék-csomagolàsokba csomagolhatok és agyaflen DPI eszkëzzet adagothatok. Ä aza/az por MmMmériym, màaimsàs adagoiashoz [0083] 0,2 rng iaiâimâny szerinti krlstâlyos szabad-bâzist rnikronizâiunk, majd 25 mg laktôzzai kevsrjuk. A keveréket azutan zsetatin tabalaoios patronba töltjük. A jpilrop tadaimât por Inhalator segitségével adagoljuk, Példa szémt p®r kémiènénym, szâmzpôNfïMiâiarmf tôrtmô adagoiâshùz PÖ84] Széraz port àiiiiunk old, ahoi a mikrpntzàft talâimâny szerinti kristàlyos szabad-bâzis (hatdanyag) laktdzhoz viszônyftoîi Iomega rânya az omiesztet? tdlszttrnéhyben 1:200. A port oîyan széraz por inhalétor oszkozbe esomagoijyk, amely dozisonkênt körülbelü! 10 pg és 1ÖC) μα közötts batôanyagot képes fovâbbitani. Példa készitmèny&amp;kra, kimèri dozlsi adagolô Inhaiâtorral iôrténô adagoiâshoz P08I1 5 !ômeg% talâimâny szerinti kristàlyos szabad-bâzist (hatoanyag) és 0,1 tôrneg% iesifht tartafmazô szuszpenziôt àtlftunk elo oly redden, bogy mikronlzàlt, 10 pm-nél kisebb kozepes méretu fészecskék forrrtéjéban lévo 10 g kristàlyos szabad-bâzist diszpergâlynk 200 ml àsyânymentesilett vizben oldott 0,2 g lecitinbol készilett oldaiban. A szuszpenzlôt permetezve széfitjuk. és a kapott anyagot 1,5 pm-nél kisebb kozepes âtrnéfôjû részecskèkkè mikroniza|iuk. A réàzééskéket patronokba toltiük, és 1.1:1 ,2-tetraiiuoreiànna! nyomàs aie heiyezzük.
[O0O0| Eljarhatunk ugy Is, hogy 5 tömeg% talâimâny szerinti kristàlyos szabad-bâzist, 0,5 tôrneg% leciiint és 0,5 tömeg% trehalôzt tartalmazô azmzpemiùi késziink oly rnôdon, hogy mikronizélt, 10 pm-nél kisebb kozepes méretû részecskèk formâ|éban lévô 5 g kristàlyos szabad-bâzist diszpergàiynk 100 ml âsvanymentessteit vizben oidoft 0,5 g irehaiôzbôi és 0,5 g Ncitinboi készltetî kolloid pldatban. Ä szuszpenziit pem'setezY# szédtjuk, és a kapoft: anyagot 1,5 pm-néi kisebh kszepes âtmérôjü részecskékkè mikronizâ|uk. À részeeskéket toniszfemkfeéfitfOk, és 1:1:1 ,2-tetrafluoreténnal nyomés ala helyezzük. Pêkia Ä mmmÊ Mmiîméaym mbufizâtarrai tërtéao adagùiéstmz [0087] Gÿôgyszerészefs kompozieibl âlHtunk eiô oly môdon, hogy 0,6 mg taiàlmâny szerinh knstâlyos szabad-bézist (hatôanyag) oklunk ciiromsavval savassà left i mi ü:9%~os natnum-kiond old ai ban. Az elegyet keverjük és ultrahanggal kezefjük, amig a hatôanyag tel nem oidockk. Az nid ai pH-jat NaOH tapé adagofaslval a 3: - I tsbomanyba esô (tspikusan körötbelöi 5} édite âfütjuk Példa kemény za&amp;iaiin kapazula késziïményne oràiss adagoîéshcrz P0S81 à kbvatkezp összetevoket aiapasaa elkeveqük, maß temèny zseiatin kapszulaba töitiük: 250 mg talaknàny szermfi knstâlyos szabadbâzss, 200 mg laktoz (permetezve szantolt) és 10 mg magpézlufnoaztearâî, kapszulànkènt ôsszesen 480 mg kompoz'iciôbôz. PêMa szmzpmâô kédzâménym brâBs adagdiàshoz pi|i| Â következö osszetevoket kevenuk. sgy szuszpeniilti kapunk, amefy 10 ml szyszpenziébin 100 mg hatôaoyagot tarfaimaz; Ôsszetevô ..... .....................Mennyiséq talâlmâny szerinti kristélyos szabad-bézis 0,2 g fumârsav 0,5 g nâtrium klorld 2.0 g meibpa rsben 0,15 g propil-paraben 0,05 g granulé!! cukor 25,5 g: szorbit (70% oldat) 12.85 g
Veegum k panderbit Co.) 1,0 g izesfto 0,035 ml szinezék 0,5 mg iesztîffall viz 1ÖÖ mi-ig Péida injekiéihatô készitménym [0090] A kôveikezo osszetevôkei keverjük, és a prit 0.5 N HCl vagy 0,5 N NaôH segitsègével 4 ± 0,5 èrtèkre aillljuk.
Qsszelevc...................................................................................................MâElïiliB.......... talatmltiy izerinti knsillyos szabad -bàzss iß g natrium-acetat pufferoldat (0,4 M) 2,0 ml HCl (0,5 N) vagy NaOH (0,5 N) pH^Mg viz (desztiilâli, steril) 20 ml-ig
PÉLDÂK |00S1] M alâbbi eiôéifâsôkat és pêlefâkaî a talâimâny jetlemzô megvalôsiisi môdjainak, kiviteli atakjatnak szemiélteîésére adjuk rneg. Ezen adott megvaSôs'stâss môdokkâl azonban sernrnikèpper* sem klvanjuk korlàtozni a ialélmâny kdrét, haesak kOionosan nom jeiezzOk. A kovelkezo jelentése az alâbfei· bacsak màsképper· nern jelezzbk, és bârmety mas itt hasznâlt és nern definiait rbviduès jelentése a szokàsos. AC adenHLdklaz BSA. szarvasmarha szérum albumin CAMP 345;~pik!lkys~adeno2in-moaötoszf# CHO kinai hörcsög peîefészek eils klônozott csimpânz M5 receptor QCM diklôrmetan dPBS ôylbeopo-fite fôazfâttal puffôreii sêoldat EDTA etiéndiamia-teîraeœtsav
EtOAc eil- acetât F BS rnagzaii szarvasmarhaszérum FURR fluoromelnàs képaikotôlemez-îeolvasô HBSS Hankyfele paffereif sôoldat HEPES 4^|2”bldmzieti)-1 -plperazinetànszulfbnsav lit kiofiozéi iiymia Ml receptor Màï kfénozpi bapaa A12 receptor I1M3 klônozott human M3 receptor hM4 klônozott bomân M4 receptor a| klonozott humén MS receptor HÖBT Akhidroxibenzotriazoi H P LC eag^epsitminy ö folyadéL-^rorPâtpg râia MCh metilkolin
MeCN acetonitrü [8092] Bérmeiy tovâbbi, lit rtem deîinialf rôvidités jelentése a szokâsos, àliaiânfesag elipgadbiL Bacsak mâsképpen nem Jetazzük, a reagénsekei, kiinduiési anyagokat és oidôszereke! kereskedefmi eilatokiôt (i'gy péidâui Aldnch, Fuika ès hasonlok) szereztûk fee, és tovâbbi iisztifàs nèiküi hasznâituk. 1. elôaliàs
Sifeaib2dikarbamifssav- 1 a2(Î4-(4-k;arbarnoilDjpersdjn-1 - d me ti Γ? be nzo i H m eti l· a?iiiaotetil)plfeeddsn-4-ij-èszter |ÖÖ93] A b:ilfenik2-l!karbaminsaV” 1 -{24|9'^-àaiba:moS!pipdf id in-1 - ί I ni et i 1 ) be nzo H j -melifarnioo}etii}ptperidsn:'4“ikêszter difoszfât-sôjét (16 g) viz (100 mi) és EtOAo |200 mi) kétfazisy etegyében oidotluk. 5 parclg MaOBd (2 -N!» 75 rai) abagolîugk. Ezutaà az eiegyet 36 percig kevertük. A fâzssokai eivaiasztofiuk, és a vtees fâzist EtOAc-ta! (200 ad) extrahâltuk. Az egyesitett szerves îâzssokat bepéroituk. DCM 1 (100 rril) adageitunk, és az elegyet szârazra paroitùk. A sziârd maradékot 48 ùm. hosszaî kemencében széritottuk, igy a dm szerinli vegyüietet (9,6 g) kaptuk.
1 PËLOA
BlenL--2--iikarbarnjnsav--1-(2-ÎÎ4~{4~karbamoiiDiDerjdjn-1aim@tii)benzoii1metH-irai noletï Ooioerld i o-4-ii-é^léf kf istil^bs szabad-bézis formata t II i forma) £8®941 Brfeoii4Aiikarbaminsav-1-'(2~{|4a'4~karbarrloi|pipeodsin''1-ilmetii)benzoii]-meriiamino}eÎil}piperidirv4ai-észtert (102,4 mg) oidottunk MeCN-ben (500 μ!). Az. oidaiot szobahômérsèkieten 80 percig kevertük, ekôzhen féhér sziiârd esapadék képzôdôl. Az etegyet 48 ôrara râzafô bfokkfea helyezîûk çHdusos hokezeiésre C0 -40 °C egypiis btokkokfean). Surü, tebér, ilô sziiârd anyagoi figyeitünk meg. MeCN-t (500 pi) adtunk hozzé a zagy mobilizâiàsâra. Az elegyet ezutàn 2 ôràra visszaheiyeztük a rapitô biokkba. A sziiârd anyagot vàküumszüréssef szinlerezett toiesér segisègévei élyâiasziotiük, majd dugattyùs àzÉrfèha heiyeztük, és 1S,5 ora losszat 40 öO*bP tefjes yâktium aiâtt tartottuk, igy ?0,85 mg dm szerinti kristilyos vegyûlétet kaptyak.
2., PÊLDA ;amino}etil)ptperidin4^|i^s^er kfist&amp;lvos szahad-bàzis forméja 011 forma) PIISJ Blfenil-2~Hkarbami?isay-1-(2'{[4-(4Aârbarnoilpiperîdin-1--simetiO&amp;enzoil]·· mety:ar?iipfêndIn-4-i-eszt^r dliôszfét-süjàl (G;sH43M5ô;g2HbPGy roolekuia-toms|: ?é3,7f; #$1$ g) szobabômérsikletap nstmgënatmoszfétéhan izogropib acatâtban (11,08l) és yizheP (6,33 l| szyszpePdaltuk. A szuszpe?izfôt 53 i 3¾ fBelegiiettOk, és a kivart alegyhaz 10 fvl NaOH-t (317 mi) adtunk, mikôzben az elegy hëa#ri|k|ètét 50 °C fôlôlt tadottuk. Az elegyet 53 ± 3 0C-an körülbelül 5 perpig kevertük, mlelött hagytuk a rélegekei szétvâfni. Ezutâa a rétegeket etyliaszîoîiük, és a vizes réîeget eltavolUotiuk Izogropil-acetâtot (8,33 I) Ôdagoitunk, majd atmpszfëflkas disztlèissal körülbelül 10 tériogatnyi deszlslll» tumot gyiltdttipk. Ezt a iépést tovàbbi Izopropil-acelàllai (3,2 1) megisméteitük. A mâsoÉk deszlillélàs utàn a liszta oldal bimiméktetêt 53 ± 3 ,::'C -ra csôkkentattük, majd bitenl(-2dlkarbaminsaV''1~(2'{|4AAAarbamoilpÎpersdin-1'-kmetH}benzoüjme(k-amino}etil)pipend?n*4-il~èszîer kristàlyos szabad-bâzis formâianak |iti forma, 3J IzopropAaeetétiai (51 rn!> készuii szuszpenzôjévat beottottok. A kapott szyszpenziot 53 ± 3 °C-on 2 ara hosszat kevertuk, majd 4 ôra alatt 10 ± 3 °C~ra tebuloftyk, A szuszpenziôt 10 ± 3 °C-on legalabb 2 ôra hosszat kevedük, majd a szlârd anyagoi szûrèssel ôsszegyCijtôttuk. A kapott szûrôpogacsâi izopropit-aoetâttai (2 χ 1,8 i| mostuk, a ierméket 50 °C-on vâkuumban szàntortuk, îgya cfm szenotl kostélyos ve|ytlete! kaptak (GzsfeNÂ; molekalatoreog 807,78;·: 382,5 g, 8:0,3¾ hozàm|.
3. PÊLDA aminOietibDsoeridin-A-tl-éazter ksistàlvos szabad-bâzis fcrmàiànak (II! forma) âtl5.QStâlygsitésa PÔ88| BifenA2oÀarbam(nsav^lH2HHb^'k«rbsmoilpspebdindbtmet1)banzoiO-matilamtn:0|et§!}plpar!din-4~k-êfztar kristàlyos szabad-bàzts formâjét (III forma; ϋ^Η^Ν:δ04; molfèkblafômeg 587,76, 372,5 g) toluolban (5,8 !) szuszpendâttuk, nitrogénatmoszféràban, 20 ± 3 ö€-on. A szuszpenziot 82 ± 3 :;G-ra melegltettük, és ezek a himéméklPtea: tartott.uk, amig telles oldôdâsî nera ngyetiünk meg. Az eidatoi azulân lelj.es egëszében kristâlyosio edénybe vltük ai majd tolueHal. (373 pi) ulàna dblitettuk, A kristâlyosité edényben szilàrd anyagot iigyeitünk meg, és az gtïiâsboz az edényt ùjra 82 ± 3 °C-ra rnelegitettük, majd 68 ± 3 °C~ra h<itottük, és blrabanggai (ttvntegy 1 pefeig} ëlôkézeit knstüyos SzabidfeAzis (IN forma; 1,9 g) totuoltal (8 μ§ kêszult otdatâvat beoiottuk. A kapoft szuszpenziôt: 58 ± 3 °0~on 4 èm bosszat àllnl hagytuk, majd 2 Ira alatt 20 t 3 GC-ra hytôtilk (hozzavetbleges hütési sebesség 0,33 °C/perc). A szuszpenziôt 20 t 3 ôC-on legalàbh 1 ors hosszat kevertük. majd a szilérd anyagot szuréssel ôsszegyüjtottük. A kapott szürôpogàcsât toluoüal (2x1,2 lj mostuk:, és à fermèket vàkuqtâbiÉ 62 ± 3 0€~oa szàdtotiuk, igy a ctm szerinti kristâlyos vegyüleiet kaptuk (345,3 g, M*F% hpzam},' 4, része)
Btfenll--241karbamjnsa^--i>12-4I4-(4AafbafaQjlDjperjdtn-d-41metj8bePzoi!lmali!'-:a^ao)etinpjp^iÉ^A4^j^grkr;jst^<^.^^bad^â^fe:forrriéja iN forma) [8887| Bifed^f-ilkarfeaminaav-1 ~(2-{[4A4-karba:meipiperidin-1 -ilmailybeazoilj~ metiiatatriojeltOpiperidin-A-îiésztert (az 1. eioâilitâs szerint etôàüttva; 2,5 g) oldbifenküeCN-ben (10 ml), igy viszkozus oiajos halvânysârga anyagot kaptuok. Tovabbi MeCN4 (5 ni) adagoltunk az anyag higitâsa ©éijâbôi Az oldaîot kristâlyos szabad-bâzissai (20 mg; il ferma, az 1. péida szerinti modem eioâllitott) beoltottuk, és szobahômérsèkietan 90 percig kevertük. Naoy mennyiségü fehèr csapadèkol (aprô kristâlyokban) iigyeitünk meg. A zagyot polarizàltfény-mikroszkôp alat eieroeztük, és ugy iaiéituk, hogy kettöstöro. PÜSj fôvâbbi MeCB-t (3 mi) aetagoltimk, es a zagyot egy é)szakara Metz Synl 0 biokkba helyeztük ciklusos hokezeiéshez (0 - 40 <SC egyôrâs blokkokban) 800 feizâypercnéi, A Metz %n10 egy 10-pozteiôs pârhuzamos reakciôàiiomés, amely statikus. Az oidat/zagy keverését kereszt. mâgneses keverôrùddai végeztük, A râzatô blokk a berendezés egy küidnàfiô darabja volt, amelyet külso Juiabo fûrdove! melegstettünk és Mfettenk. Az anyagot D °C-on tâvoktoftuk el. Megfigyeitük, bogy a zagy kiüiepedett, és halvany sarga oidai marâdl a fehér csapadék fölött. A zagyot kevertük, és visszaheiyeztük a razaté blokkba ciklusos hôkezelésre. Az anyagot 40 °C on eltâvoiiiottuk, ès szobahomérsékieten 80 percig nagy sebességgei kevertük. A zagyot isméf eiemeztük, és ugy talâltuk, hogy keiôsferd, A szürôpoglesét vikuumszüréssel szlnterezett tëiesér segitségevei elvilasztoiuk, A szüropepir nedvesttèsére MeCN-t (3 mi) alkalmaztunk, és a szürôpogagsét szürés eloft MoON-oel moslfk. A szüropogâcsât yikyumban 4Ö perclgÎojy&amp;dêkmentesiteitük, igy 2,3 g foiyos fehér port kaptuok. Az anyagot 40 ^C-ra, 35 orâra dugattyûs szàritôba belyezttlk, igy 2,2 g cim szerinti knsfélyos vegyüfeîet kapltmk fehér par formâjâban |92 J%-os fiaztâsag).
[8898] A termèk RiroaivSpÄrumanak nagy fésze megegyezeit a Ml forma kihdfâiàsi anpg spekîrumâyat Akooban harom aifolédisi jegyeziyok fei:
Hi forma Tarmék 878 cm' ' 881 cm'1 776 cm1 772 cm'1 485 cm'1 488 cm'1 [010IJ A tirmékei ezutân poo röntgendIffrakclôs, ditferencialis pâsztàzô kaiorimetriâs és iemnogrivInietriAs anaUzls ûtjén elemeztuk. Megéïlapftottuk, hogy a termék a Ht forma kkndulâs: anyagtôl étérd szabad-bézis kristâiyos forma voit, ès IV fprmakint jeloitüK. -y
5, P Et DA
Por-röntoendifTrakcio {0Ï$1J A kristâiyos szaoad-bazis 111 forma (az 1, példabol) as IV forma (a 4. peidabdl] por-röntgendiffrakcios (PXRD) mintézatàf XCelarator detektorral felszaret PANalybcai X'Pert Pro porôifïraktométerfeeo veftük tel. A felvétek körütmabyek a kovefkezok voitak: sugàrzâs: Cu Ko; generator-feszoltaii: 48 kV; generator éramefôsoèc|' 45 mA; kezdoszog: 2.0s 2¾ végsd ozôg: 40,0* 2S: lepfetés mèôéke: 0,0187s 20. A iépésenkénil kio 31,750 mèsodperc voit A mintât dgy kêszietiük, hogy a miete nébény miigraromfât sziiikooostya (nulla: héttérj lemazte vifiOk fel. Igy vékony porrétegeî kapfunk, (01011 A jeliemzö csùcs· heiyeket ès a szâmitoit d-tavol säg o kai az alàbbiakban fogta|uk össze csak azokat a csùcsokat adjuk mag, amelyek relativ Intanzltésa 14tô*nâl nâgyobb, fzekei a nyars adatokbo! Highséôre szofyijr segfeêgéval szlmoltuk. A kisèriet; hfba a: csùcs-hoiyekben korülbelüi ±8,Γ 2Θ. A fètâtiv osycs·· Intihzitâsôk az eionybsnek tekinfetl onentacio kôvetkeztében yiloznak.
pli3| A knstalyos szahad-hazis HI forma egy jellemzô PXRO mintazatàt az 1 éforén mutatjuk be. A knstaiyos szabad-bazis IV forma egy jelfemzo PXRD mintazatàt a l. iferin motatiuk be,
6. PÉLDA
TermoanaKzis pt04| A krsstàlyos szabad-bazis HI forma (az 1. példâbôl) és IV forma (a 4. péidâfeô!) differencialis pâsztâzô kaionmefrias (DSC) termogramjat TA Instruments kaloriméter segifségével kaptuk. A mintékat aluminium edénybe mértük be., az edény fedelét a tefojère helyeztük es gyengén rahajtottuk, anélküt hogy fezàrfuk volpa az edényf. A kisérfeteket 1(1 °C/perc futés? sebességgel végezîük. ÎÛ1ÔSJ A kristalyos szabad-bâzls fil forma egy tipikus DSC termogrâfjâi a 4. ébran mutafjuk be. A DSC termogrâf azt mutafa;, hogy a lit forméra olyan DSC termogrâf jeilemzô, amely 123,1 °C-nai ebdoterrn hôâram induiâsât mutatja (entalpia 67J J/g)
(0106] A krislàlyos szabad-bâzis IV forma egy tipikus DSC îermogràfjâi az 5. ébran muta§yk be. A DSC termogrâf azt mutatja, hogy a tV forméra olyan DSC termogrâf jeiiemzô, amely kis endotermiàt ès fô endotermiàt mutât, azaz az endoterm bbéram 88,6 :5C~nàl megjeienô kss slsô kezdetét (entalpia 0,8 J/g) és az endoterm hoéram 118,8 u€~nal megjeleno fo mésodik kezdetét (entalpia 66:8 J/g}-[0187] A termggravimetrlas anaüzises (TCA) adaiokaî TA Instruments Q500 herendezéssei kaptunk. A mmtakat nyitott aluminium edényben 200 °C-m hevftettûk 10 0Cfpem heviési sefeesseggeL pi88] A kristalyos szabad-bÉzis fil forma egy tipikus IGA gôrbéjét a 6. ébran mutatjuk be, ameiy jelzi, hogy elhanyagolhaté fomegosokkersés voit megfigyelhetô a minta bomiàsa elott. A kristalyos szabad-bàzis W forma egy tipikus TGA gôrbéjét a 7. âbrân mytatjuik be, amely jeizi, bogy kbrCMbeluI 8,3% tornegosôkkenés volt megfigyelhefo a minta megolvadésa ©loi:, ami ôsszbahgban van a maradék oldoszer vesztesègèvel,
7. PÉLDA
Gravimetriàs difeszdrpblos érfèkelas |01OSj A gravimétries gôz-szôipclés (GVS| vizsgélatokat Surface Measurement System DVS-1 berendezéssel végeztük, teljes szorpciôs izoterma generàfâsara vlzgôz-perfûziô segitsègèvel 25 °€Αρη. Rorllbefil 7 mg méretü mintâi helyeztünk tlszta és szâraz kiforézôtt mintatartô szita edénybe, ès a belsô egyensdly segitsègèvel iemértôk. A relativ lêgnedvessêg (RH) céizott îartomanyai voüak: 38%*tbl 98%-fb, majd 98%-rôi 0%-ra és 8%-rbl. 38%-ra, 18%-os iépésekkel, Az egyensûlyi pontot automatikusan hatâroztuk meg 0,02 drn/dt aszimptotikus beâittiâs segitsègèvel. P1181 A kristalyos szabad-bàzis 111 forma mintâjânak 25 °C-on ioiytatott GVS vlzsgâlata azt mutatta, hogy az snyag csekély hajlamot mutai nedvesség felvéteiére a 0% RH - 98% RH taftomânyban. A minta <2 tomeg% reverzibiiis vlzfelvéteit mutatott 8 és 90% RH kozott 25 °C-bn, A GVS gôrbèbôi lâihato. hogy a III forma eliogadhafo tômegnôvekedést mutât, tàg tègnedvesség tartoményban.
8. PÉLDA ilIpiÉÉlÎS. fOT11J à knsiâlyos szabad-bézis HI forma miniâit mikronizâltuk APTM 4:: mik»iziiô segtségéyel, es a részécskemérefsi tëzerfêny Âmfedé septségévef batarozfuk meg.
Refèæneiakèppen a bevlt RnStâlyos szsbad-bâzls III forma részeeskemèrele X-io~5;58 pm, Χδίρ18,2 pm és pm volt A mikronæàlâssal beléiegeziietô roéreîtariomânyba esô részeüskéket kspfunk. A mikronizälassal csökkent a krisfalyossäg, azonban a idkrontzitâs eii anyag léoyeges idajdensigai megmaradtak. A PXRD-ben nem figyelfunk meg vâltozàst 3 bônapig 40 °C-on/20% relativ lègnedvessègen, 40 5C~on/75% relativ lègnedvessègen (lezàraiianui) és 50 f'C-on/kamyezeti lègnedvessègen tôrténf taroias utân, [Û112J A knsiälyos szabadhàzis III forma DSC termogràija éles oSvadâspontot mutatof? 125 °C~on;; mtkromzâfâs eiott éte xMm. Egy tovibbi esekèly termâlis esemény volt a mîkronizâtt anyagban 87 °C~on, vatôszinüleg a krisiàlyosodés kôvetkeztében. 3 lionapig 40 °C-on/20% relativ lègnedvessègen, 4Ö °C-on/75% relativ lègnedvessègen, szabadon ès 58 °C-On/kôrnyezeti lègnedvessègen tôrtént tardés utin a mikfènizât anyag éles olvadésponfot mutalott 125 °G-oo, smorf tartalomra utalo je! nélkui
9. PÉLDA
Laktôz kornoatlbifltès [Ô113] A kristélyos szabad-bâzis lit forma kit kèszltményéf stafeiflàsra érfékeitote 3 hènapig 40 °Cren/28% relativ lègnedvessègen (RH), 40 c:C-on/75% relativ lègnedvessègen (lefedeitenül) és 58 öC--on/környezeii lègnedvessègen tôrtént tarolas esetèm 8,08 tomeg%-os (10 mg DPI dozls) és 2 tomeg%~os (250 pg DPI dozls) készltrnènyi iifolunk eiô laktôzzal ônmagàban vagy laktôzzal és 1 tômeg% magnézium-sztearâttal valé keverék forrnéjàban. Az osszes kêszitmèny sfabilitâsât elfogadhaténak taléltuk..
10. PÊLDA pH oldhatéséq is stabilités pH14| A krisfatyos szabaidaâzis II forma jo oldhatssagot muta! (mintagy 2 mg/mhnéi nagyobbt ? értékig teijedô pH-jû kôzegben. A vizben vaic oidhafosàg 0.68 mg/ml fermészetes 6,9 pH érièkkei Szimütâft Îüdôioiyadèkban vaiô oidhatésÉg 0,48: mg/mi, a 4 oràs és 24 éras ôldbatèsâgi mérések kôzéti mm volt megiigyelheto vâftozâs, pi 18] A knstàiyos szahad-bâzis Hl forma oidatai stab Ha k pH~4 és pH~6 értékü pufferekben 7 napig terjecio Ideig, 50 ';,C-on vagy fénynek kitéve. Az oldaiok stabifak vtZb&amp;n és sèoldaiban 7 napig téîpdo fdaig szobahômérsékiafan, fêpytôl 1 VIISiALAÏ
Radioligandum kotési vizsgéiat M&amp;m&amp;rm eîoâtÊâs AM1s hM&amp; M% és hM* muszk&amp;mhæs&amp;ptôr àMpmokat expresszèiô sejiekböl P11i] Klônozott human hM,: hM?. 614, slletve hM4 muszkarin-receptor alipusakaf sfahiian expresszilo OHÛ sejtvonalakat novesztettOok kôzel Isszefoiyâsig 10¾¾ FBiesél és 260 pgiml gentamscinne! kiegészftett HÄÄ F-liMsêl allé kszegbéfL A säpämt. 6% OOa mallett 37 aC-os inkubâforban nivésztettôfe, és 2 mi! EDIAdaitalmu dPB8~sel szedtûk fel. A senket S porcig farté, 860 n g-vel tortéao oenîriugatassaf összegyüjtöttük, és a seiîüledéke! vagy fagvasztva -80 °C-on tireluk, vagy azonnaj feâhaszaiiukimembrân eioâiiîtàsaboz. A membrân-preparâtuimtioz a se|tüledéket Nzâlé pufferben ûjra szuszpendâlfuk, és Poiyfron PT~2100 szovetronosofoval (Kinematica MO; 20 masodperc x 2 repeszfés) homogenizéltuk. A nyers membrànokai 40 ÖÖ0 * g-néi, 4 °C-on, 16 percio cenfrifugaiik. A membrân uiedékef ùtraszuszpendàlô pufferben ûjra szuszpendéltuk, és ismêt bomogenizâkuk Poiytron szivafroncsoloval A membrànszuszpenzié profélnkoncentrâoiôjét a kôvetkezô szaklrodaimi helyea ismertetelf médszeræl hafâroztuk meg; towry, O, et al, Journal of Biochemistry 193:285 (1961). Az èsszes fnembrént afikvofok formiiaban fàgyasztva -80 Ö€-Dn târoituk, vagy azoppal feihasznâituk. Eioaltoi hM5 receptor membra nok gfikvotiast Ü$t$eflenüS Perkin; Eimeftdf siéreziük fee, és felhasznélâsig -80 °C-on târoituk Ràdm&amp;gâmîùm kotési vizsgéiai hMp hM&amp; hM% Ï1M4 és hM§ Bäipusökon |0117| A radu^ganciuni kotési vizsgâlaiokai 98 mérôbeiyes rnikrotitràiô iernezeken 1000 μί feljes vizsgaiati térfogathan végeziük. A hM·., hM*, hM:·, hM* vagy rmiszkarin aitlpusi stabilan azpfesszaib OHO sejlmenlbranokai vizsgâiôpufferben Higitoltuk a következd protelalppœpfieibkil (pg/rnérôhely): 10 μ§ a hMi4hpz, 10-15 pg a hy^hoz, 10-20: pg a hMa-hoz, 10-20 gg a hM,r hez és 10 12 pq a hMs-boz. A membriookat rôviden homogenizâituk Polylron szivetencsolô segltségével (10 misodperp), miéldÉ a lemezre hemértuk. A radioflgandum Ko értèkemek meghatlrozâsàta tôrténô teiitési koièsi vizsgàiaîokal L-[AErae!ll~iHlszkopolaaiin"nietil'-klôrid (^NlrNMi) (TRK868t 04,0 Ci/mmoL Amsrsham Pharmacie Biotech, Buckinghamshire, Enqiand) aikaimazàsâvai ^égeztt, 8,081 -· 20 nM koncentraciotartonidnyban, â tésztvegyûtefek K* értékedek meghafarozésara tôrténô kiszoritâsi vizsgâiatokat [3H|-NMS afelrnazésayal végazlük 1 nlM-nài és dzenegy köfonbözb tesztvagyület-konoerttréëéni!. A îeszfvegyüieteke! elôszôr 40 μΜ konoentraeidfa oidoiuk htgstôpyferre^ majd 8 x sorozatbigiassai, higiiépudér segitségévei 480 IM - 4 μΜ végsô konceetrécte hlgitottuic. A lemezakre tôrténi adagolas sorrendje és a térfogatok a kôvetkezok voitak: 825 μί vizsgàiôpuffef 0,1% BSA-val, 25 μί radioligandum, 100 μί Wgitoit fesztvegyttfef és #0 μί rbembraa A tdzsgaioiemezeke! 8 ôra hesszat 37 °C~on inkubàituk. A kotési reakciokat 0,3% poiietiiènlnmnnei (PEi) eiôkezeit GF/B üvegszâi szüroiemezeken (Perkin Eimer änc., Weiiesäey, MA) yégzétt gyors szôrèssel éiSitottuk ie. A szôrôlemezeket a nem·· kôtôtt radiosktivifas eitavoiitàsâra moséputferrei (10 mfvt HERES) héromszor ôbSiietiük, Ezutân a temezeket ievegon szâritottuk, és minden niéroheiyre beroértünk 50 μί MicrosotnAIO foiyadak-szslntiiiäctös foiyadékot (PerktnEimer inc., Weliesley, yA|. A fëmezeket ezutàn PerklnBmer Topcount fôipdék-szointiiiadés szàmlaiûban (PerkinEimer Inc., Weüesiey; MA) mértik. A kotési adatokat nemiineâns regresszics anailzissei, GraphPad Prism szoftver-csomag (GraphPad Software, inc.. San Diego, CA) séglségêvei, az egy-heiyèrt valo versengèsi (one· site competition) model! aikaimazlslyai elenieztök. A teszivegyütetek K, értèkeit a 1€§β értékekbdl ès a radipjigondum K*? értêkéfoit a Cheng-Prusoff egyeniét fChÉig Y; Piiasoff WM. Biochemical Pharmacoiogy 22(23):3098-108 (1973)) segitségévei szamoltok. A K· értékekeî ρΚ, értékekkê konveriattuk a mériani kdzépérték és 96%~os konfideooiadnteryailumQk: meghatârozasàra, Ezekei az összegzeO statiszbkai értékeket azutén vïsszakonyertâftuk K. értékekké az adaiok ssrnerietéséhez.
[0118} Ebben a vizsgàiatban az alacsonyabb K, érték arra niai, bogy a vapyCIfet nagyobh kôtési affiniiàst mutât a vlzsgait receptor srânt, Az i képleiü vegyüiet esetén ugy tatâiluk, bogy korütbeiül 5 nfdelâl kisebb K; értékkel rendelkezik az M-> muszkarin-recepîor alfipusra nézve ebben a vtzsgéiafen vagy hasonio vizsgàiatban teszfeive.
2/¥!ZSCS&amp;tAT çAMP~akkumu}éiôüà$ agoniste àjiaï kozv$t!Mî gâiiêsémk hiükâdja [8119} Ebben a vizsgàiatban egy teszîvegyôiit funkcionâlis képességét hatàrozzuk meg, oiy modon, bogy mèrjük a tesztvegyület azon képességét, bogy btokkolja hivE receptort expresszaié CHÖ-K1 sejtekben a cAMP iorskoiln âltal közveiiteti akkurnuiàciôjânak oxotiemôfinos géttâsât.
[8120} Ä cAMP vîzsgàtatok Flashplate Adenyiyi Cyclase Activation Assay System with 12δΡοΑΜΡ (NEN SteROÖAE, Perkin El mer Life Sciences inc., Boston, MA) alkalmazésâval, a gyàrtd utasitàsai szerint rad himmun-vizsgatati formatumban tartan nek,.
[0121} A sejteket dPBS-sel egyszer obütjük, és tnpszin-EDTA cidattai (0,05% tripszin/0,53 mM EPIA) szedjük tel, az 1, vizsgàiatban ismerteteit môdon. A felszedett sejteket kètszer mossuk 650 x g-nèl, ôt percig, 50 mi dPBS-ben végzelt eeritnfugéléssal A sep ledéket ezutan 10 mi dPSS-ben yjre szuszpendàluk, és a sejteket Cooker Z1 Dual Rartbie Counter (Beckman Coulter, Fullerton, CA) segitségévei szamlaljuk, A sejteket ujra dt percig centrifugàijuk 650 * g-néi és stimuiàciôs pufferben ujra szuszpendaljuk 1,6 * IP® - 2,8 x 106 sejt/mi vrzsgélati koncentrécié eiérésèhez [01223 A tesztvegyyiétet eloszor 400 μ¥1 koocerdréciora: otdjuk higidpgierhen (dPBS 1 mg/ml BSA-val (0,1%) kifôgèszttve), majd bigitêpuffer segitségével sorozathigitast kèszftùnk 100 μ Μ - 0,1 ηΜ iartomànyba eso végsô motàrls koncentrâaôksg. Az oxotremorint hasontô modon higïtjuk. P123f Az AC- êktiviîis oxofremarines gatiàsanak mérêsére 25 μ! forskofint (25 pM végsô koncentrécio, dPBS-ben lllgitva), 25 pi hlgltott oxofremorint és 50 μ! sejtet adagolunk az agonistàl vizsgâlo rnérôheiyekbe A tesztvegyület azon képessêgéhék mérésére, bogy blokkolja az oxotremonn AC aktivitâsra gyakoroi? gàtiâsét. 25 pi forskoiint ès oxotremorint (25 pM, ilietve 5 pM végsô konœnfrâcsok, dPBS-ben higitva) 25 pi higitoti teszhregylMet és 50 pi seifet adagolunk a maradék vizsgâtô snêrôheiyekba. P1241 A reakoiôkat 10 pemig 37 ‘tAon linkübâljuk* majd 100 pt jêgiideg detektâiôpuffer adagoiâsâvaf lêâilltjuk, A lemezeket lezârjuk, egy éjszakan ât szobahômèrsékieten inkubépk, és a kôveikezô reggel Perkin Eimer TopCount foiyadék-szcxntiiiàciôs szàmiélô (PerkinEimer inc., Wellesley, MA) segitségével szamlasf végzünk. A fermait cAblP mennyiségét (pmol/méfôheiy) a mintàk és a cAfdP siandardok esetèn megfigyelt szémiâlâsi eredmények alap]ân szâmoljuk, a gyârtê fêlbasxnitêl kézikônyvébeh ismerletétték szerint Az adatokat nernlneans regressziés analizissel GmphPad Prism szofver caornag (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) segiîsègèvel, nem linearis regressziô, egyheiyért valô versengest egyeotet afkafraazâsavat efemezzük. A K; értêk szémitfasâra a Cheng-Prasoff egyenletet hasznèljuk, az oxofremorln konœntrâeiéwêfasxreakeio gôrbe ECsg értéke és az oxotremonn vlxsgàfati koncentrécio mint Ko, ilietve (t| alkatmazàsâvai. A K; êrtékekef pK; êrtékekké konverfàljuk a mértani kêzépérfék és 05%-os konfidenaa-intervaliumok meghatàrozàsâra. Exekei az ësszegzeft sfatisztikai êrtékekef azutân visszakonvedàijük K/ êrtékekké az adatok Isrnerietèséhez. Ρ125| Ebben a ylzsgêlatban az alaosonyabb értêk erra uta| bogy a tesztvegyüfei nagyobb funkeiôs aktivitâssai rendeikezik a teszfelt recepiornal Az i képfeiô vegyôiet esetên ûgy taiétyk, hogy körütbelül I nfê-nât kîsehb M* Irtéket mutât a forskolin-kozvetiteft eAMP akkumuiàfôdés oxotremorinos gâtiésânak blokkolâsaban, hMj receptort expresszâiô CHO-K1 sejfekben, ebben vagy hasonlé vizsgàlathan îesztelve.
Agonista éiî&amp;ï kmmiiMt 7Py S-kôtês Mùkkafam [0116] Egy mâsodsk funkciôs vizsgàtatban a tesztveyyületek funkcionâlis kégessègéi a vegyülefek azon kêpességének méresévei tudjuk amefy az oxotremorln éttal stimulait [3"S]GTPyS-kôtés biokkoiàsâra vonatkozlk a ihiMz receptor! expresszilo CH O Kl sejtekben |0127] Felhasznâiâskor a fagyasztott memhrânokaf. feioivaszfjyk. majd vrzsgalopufierrei higifuk δ - 10 pg protesn/mérôbely vêgsb célszôyei'· konœntréüiôtg. A membrânokat roviden homogenszaljuk Polytron PT-2100 szôvef roncsoiôval : majd bemérjük a vizsgâlé lemezekre.
[0128] Az EC90 èrtéket (a hatises konceriféciô a maximais vâlaszæaikoio i0%<-ahoz) a f6SpTPyS~kôîés agontsta oxotremorln âltal tôrférk) stimylélâsétez mindert egyes kisérietben meghatérozzak:.
[012¾ A tesztvegyüiet azon képessêgének meghâtérozâséra,amely az oxotremorln àital stimulait f&amp;S]<3WyS~kt gàtlasàra vonatkozlk, a következoket adagoljuk 98~mérôbelyes iemez mindert egyes mérôhelyére: 25 pi vizsgaiépuffsr f%]GTPyS-ta! (0,4 nlvl}; 26 pl oxotremorln (EC90) és GDP (3 μ Μ), 25 μ! hlgïtott teetyegyute! êe 25 pi hM? receptor! expresszélô CHO sejt memferén. A vizsgàlô lemezekef ezufén 37 °Ç“On 80 perclg Inlpbéfyk, A vizsgàlô lemezeiket szôfjyk 1% |SA-ya| elokezetî GF/8 szûrokôn, PerkinElmer 96-mérôheiyes begyüjto segifségévei A lemezeket jéghideg rnosôpufferrei 3 x 3 mâsodpercig ôbllijuk, majd levegon vagy vâkuumban széntjuk, Minden egyes mèrôheiyre Mikrosclnt-20 :(50: ipl)· .ad:aig0lp^ilc;; es rninden egyes lernezi iezâmnk, és a , radîoaktivitâs-szâmlâiast végzünk topcounter (PerkinEimer) segitségével. Az adatokat nemllneâris regresszios anallzlssel GraphPad Prism szoftver esornag (GraphPad Software, ine., San Diego, OA) segiségévet, oemlneârls regresszié, egy-hetyérl valo versédgèsi égyenlet aikalmazâeàval elembzzôk, A Cbeng-Prusot! egyenletéf hasznâljuk a % érfék szémiêséra, a tesztyegyulothez m oxotremorio koneentrécié-vâlaszreakcio gdrbe 10® értékei és az oxotremorln vizsgalati koncentrédô mint KD( ietve [Lj Isgandumkoncentrâciô alkalmazâsâval. p1i0] Ebben a vizsgâJatbân a klsebb K; érték arra utal, bogy a tesztxegyOlet nagyobb funkciôs aktiviiâst mytat a teszteit receptornài. Az i képieîû vegyülef esetén ùgy iaiâituk, hogy körüibeiüi 5 nM-nâl klsebb K; értékkei rendelkezik az oxotremorln âltal stimulait pSjGTPyS-këfés blokkolisâra nézve, bMg reoeptort expresszélô CHO-K1 sejtekben, ebben vagy basonlô vlzsgâlatban tesztelve. Âçprmt® âitaî kùzv&amp;Utett kaickmhkibocsätäs bhkkoläsa FUPR \/izsgâiatban 101311 Olyan musxkanmfe&amp;epior aitlpusok (Mn $4 és f$s receptorok), amelyek a. Gq proteinekhez kapcsolôdnak, akilvapk a foszfolipaz C (PLC) utvonaiai, amikor agonisia koîôdik a reeeptorhoz, En nek hilliâra az aktivâlt PLC hidrolizalja a foszfatid il-inozILdlfoszfatot (PIP2) diacilgiieennnè (DAG) és foszfatidiM ,4,6-irifoszfâita (iPs), amely azutdn kivàltja a ka Idum -kibocsâ tâst az intracellularis raktérakbôl azaz az endopiazmaiikus és szarkoplazmatikus reiikulumboi. A FUPR (yolecula?· Devices, Sunnyvale, CA) vlzsgalet szamszerusiti az Intraceilularis kalcluro iiyen emeikedêsét ikaidumra idekeny festék (Fluo-4AM, Molecular Probes. Eugene, OR) alkaimazâaéval, ameiy szabad kalcium rnegkôtésének haiésâra fluoreszkâL Ezt a fiuoreszkaiâsi eseményl vaiôs iddben mäfßk FÜPR segitségèvel, amely deteklalja a human PL és Ma, vâlamin! csimpanz Ms receptorral klonezotl sejtek egysejlrétegébôl szàrmazô fluoreszcenda vâliozasât Az antagoniste potencia meghatârozhatô az anlagomsta azon képessége segitségé^el, tiogy gitoija az Wraœllulâris katerom agonista allai kêzvetlletl nëvekedését. ptl2] A FÜPR kaiciurn-slimulâlâsl vizsgâlathoz hM*>: hfv13 és çMs receptorokat stabifan expresszâlb CHO sejiekef egy éjszakâval a vizsgàlat elvègzése eiott W~ rnèrobalyes FUPR lemezekre oltunk. Az oitott sejtekel kéiszer mossuk Celfwash (MTX Labsystems. Ine.) segfisègèval FLIRR pufferrel (10 mi H ERES, pH~?,4, 2 mfvl kalcium-klond, 2,5 rnM probenecid HESS- hen kalpitfm és magnézium nélkül) a nëvesztô kôzeg elisvokiâsâra, és fïiérêhelyenkênt 50 pi FLIPR puffert olthagyunk A sejteket ezutén 50 pf/mérohely 4 pM FLÜD-4AM oldattal ofdaf készült) 40 percig 37 °C-on 5% szên-dioxid Jelenlètében Inkubàljuk. A festékes intebâiàsi fdô fetefte utan a sejtëket FLIPR: pufirrei kétszer mosspk,: 50 μΙ/roéroheiy térfogatot meghagyva. P1I11 Az antagonista polencla meghatârozâsâra az intraœlluiàns Ca?* kibocsêfàs dôzistôl föggö sîimulélâsét oxotremonn esetén elôsz.ôr ygy hatârozzuk mag, bogy az antagonista potencia késôbb mèrhetô legyen oxotremonnna! szénïben :EC§o fencenizaciénâl. A sefieket eleszôr vagyôiathlgitô petlerrel Inkubàljuk 20 pércig, majd adàgolfuk az agonistàt, amit a FUPR segitségével vègzünk. Az EC§o értëket oxotremorinrs nézve a FUPR rnérésnél és az alébbi adatredukciôs részlegnél részietezeît modszerrel bozzuk (être, az ECf ~ «F/100-F)A1/H) * ECso képletnek megfeieiôen. 3 * EC? oxotremorin konœntraciôt kêsztîünk a stimölactes lemezeken ygy, bogy az oxotfemofin g0t? koneentrâckpi mérps be az antagoniste gaiàsi vizsgéfâ femez: minder* egyes mérahelyére. |G1S4| A F U PR esetèn az alkatmazott paraméterek a kovetkezok: exponàlâs hossza 0,4 màsodperc, lèzer erossège 0,5 watt, gerjesziési huüâmhossz 488 nm: emlssziôs buiiamhossz 550 nm. Az alapvonal-értéket a fluoreszeenciàban 10 màsodperc alatt végbemeno vaifozàssai haîârozzuk meg az agoniste bemérëse eioü Az agonistâval tôrtént stimulâlâs utén a FU PR 15 perdg 0,6 - 1 mâsodpercenként foiyamatosan mèri a fiuoreszeencsa vâitozasàt a maximàiis fiuoresZeeneiâwâltôzâs rogzitésére [0135] A tluoreszcencia-'Vaitüzâsr minden egyes mérôheiy esetèn a maximàiis fluoreszcencia minusz. az alapvonai fluôreszcenda-érték forméban rejezzuk M, À nyers acfatokât a haioanyag-koncentrâclo logaritmusâva! szernben ne m linearis regresszios analizlssel GrapbPad Priam szofver esomag (GraphPad Software, inc., San Diego, CA) segltségévei, a beépftett szigmoid âôzis-vélaszreakciô rnodeli alkalmazàsâval elemezzûk. Az antagoniste K; értékét Prism segitsègèvel tlatérôzzbk meg, az oxotremorin EC® értékének mint KD alkalmazâsavai, és az oxotremorin EC$?> alkalmazasàval a ligandum-koncentréüiôhoz, a Cheng-Pruseff egyeniel szerint (Cheng &amp; Prusoff, 1973) [0136] Ebben a vizsgâlatban az aiacsonyabb K) érték arra utal, hogy a tesztvegyüiet nagyobb funkcionéiis aktivitassal rendelkezik a teszteit receptornài. Az I képletu vegyulet esetèn ygy taiâltük, hogy kbrûlbetül 5 oblnäi kisehb K# ériékkel mndelkezlk az agonista allai kôzvetitett kalcium-kibocsétâs biokkolàsâra nézve hfVh receptort stabiian expresszilo CHÖ sejtekben, ebben vagy hasonlô vizsgâlatban teszteive.
3 ViZSCALAT P13?| Ezt az m vivo vizsgéiatot hasznàijuk olyan fesztvegyületek horgôvédo hafàsânak becslèsére, amelyek moszkairin^reoeptor-antagonista aktivifist mutatnak, Az ôsszes teszivegyulètet steril vizzel htgitfuk, és inhafâclos uton (IH) aciagoljuk. A patkanyokat (Sprague-Dawleyr him, 260-350 g) LC Star Nebulizer Set segltségévei létrehozott. gàzkeverékkei (5% C0195% atmoszfédkus levego) bajtol aeroszolnak tesszük ki. blinden egyes tesztvegyüiet eldatbôl 10 percen ai kôdôt képezünk egy torta formé] ύ adagoiôkamrâban, ameiy Hat patkany tartasâra aikataas. Ä vegyufet inhaiâiàsa utâm eiôre meghatarozoft Idopohtokban elvégazzük az Einthoven vlzsgatateh [0138] Harminc perccei a pulmonàlis vszsgâlaf kezdetp eiôtt az âllatokat anesztetlzàluk imactinnai Ctlobutafearbitât, 120 rngtkg IP). A pyaki vén|ha kaiélert vezétink, sôoidattai tëitott pbletiién kâtéterekef (PE-5Ö), és ezeket MCP thfuziora hasznâijuk. A léocsovet kmietszuk és 14G tüvai kâhùlt vezetünk bele, és ezeket a pulmonâls: vszsgâlat folyamân a patkànyok levegôvel yalo eHaiàsâra h&amp;sznâljuk, Miutan befejeztük a mûtétei a patkânyokat dugattyùs lélegeztetô késziet segffségévei iêlegezteffük, 1 m¥100 g-testtomeg likettérfogabak amply azonbao 2.5 mî térfogaiot nem haladhat meg. pemenkéni 90 lokal sehességgéb [8130] Mérjük a nyomasvältozasi aroeiy mmden egyes légvételkor fellép. Alapvonai értékekei veszunk tel legalâbb 2,5 percig, rnajd a patkànyoknak hôrgôszôkilô MCh«t adagolunk nem4rooiulabv modem 2-2-szeresre novel! emelkedë mennyidêgekbin [5, 10, 29> 49 és 89 |.igtmi). A vizagilat vége utio az âllatokat eutanâziâban reszësijük. 10140] A venilédôs nyomâs (HsO-cm) vâttozâsât a kezelt âliatok esetén az hC-h-vàiasz %-os gâtlésa formâjâban feiezzük kl a kontroll âllatokhoz viszonyitva. Ebben a vizsgllatban a magasabb %-os gâtlâsi érték arm uta!, hogy a tesztvegyüiei horgëvédd hatâssal rendelkezik. Az I képletü vegyüief ebben a vizsgâlatban 10Ô ag/mi dôzlsnâl varbaléan 35%-nàl nagyobh, eseiteg 70%-néi nagyobb, esetleg 90%-nâl nagyobb gâtlasf fejt kl A5 ôrâs IDno rneghatérozàs [8141] Standard rnuszkann antagonistàkat êrtékellünk palkâny Einthoven vizsgâlatban, 1.5 orâval az adagolâs plan. Az ëi tesztelt standard esetén a potencia (IDso) somed$|Ét a kbyftkazëkérd hatâroztuk meg: Ipratropium (4,4 pg/ml) > tiotropium φ pg/ml) > dezmetikiotroplum (12 pg/ml) > glükopirroiât (15 pg/mi) > LAS-3423? (24 pg/mi). A teszfvegyülei pôtenciàjài hasonlôképpen hatarozzyk meg t:5 érâvai az adagolâs utàa 6 ôrâs és 24 ôrâs ίϋ58 rmglmtémzm |9142] A standard tioîropiumot és ipratrepiumot 24 cravat és/vagy 8 éréval az adagolâs utân szintén êrtêkeltôk patkény Einthoven vizsgâlatban. Az ipratropium (10 és 30 Mg/ml) körülbeiül 3-szor kevêsbè volt hatlsös az adagolâs utài 6 orâval, pint 1J ora utân. Az ennél az kloponinàl (6 6ra) mei?igygi akoviîâsvesztès osszhangban wan a viszonySag rovid tdeig tarfo klinikai harassai A tlotropium a datas lassu indulasàî mutatta, egy csuccsal a hbrgôvédô hatâsfean. ameiy az adagolas utân 6 otâval aiakult kt. A 6 ôrâs és 24 bras potenüiaérîékel nem iêrtek al egymâstél sztgnifikâns mérfékben, és körülbelü! 2-szeres volt a hatâs a 1,5 ôrâs értékdez kèpest. A fésztyegyblei hatasanak kezdetét valamint a 6 ôrâs és 24 ôrâs potensiaètiékakat iaBonlékèppan hatârozzuk meg. 4. vizsgâlat A nyiiaivâiaaztâst osnkkantô hatâs vizsaâiata Datkânynàl [Ô143J Patkânyokat (Sprague-Dawiey, him, 250-350 g) kezelünk, aneszîetszâlunk és kanüliei lâtunk et, amlnt a 3. vizsgâlatban ismertettük. A miiét utân aigre roeghaiarozoit idopontokban az âllatokat hâtukra fbrdifva feyel lefelé egy 20 °-os lejtôre helyezzük. Elira lemért gèzpârnât helyezünk az allai szâjaba és adagoljuk a muszkarin agonista pllékarpint (PILO) (3 mg/kg, !v.). A PILO utani 10 pereben termeit nyâlat gravlmetriâsan méfjôk a gézpàrna tômegmêrésével PILO elott és ufén. A nyâlelwilasztâst esôkkentô batest a nyilelvalasztas gattâsànak %-éban fejezzük kl â kontroll âllsfokhoz viszonyiiva. L 6 és 24 ôrà$ fDm meghaîàrozâs |0144l A patkàny nyâlelvâlasztisanak esekkantésére irânyuidô vizsgàiatot a tesztvegyület sz;sziémés batâsinak becslésére és a tùdô szelekitvitasi index (LSI) szamifàsâra fejlesztettük kl. A standardot, azaz a isotropiumoi ebben a modellben adagoias utân 1: 6 és 24 oréval értékeltük h. ügy taléituk. begy a tiotropium 6 érâval az adagoiés utân gàioija leghatésosabban a pilokarpln àltal indukâlt nyâlefvélasztést Ez a felismerés osszhangban van az Einthoven vizsgâlaîban megflgyelt hatàses ucsokkai. pi45§ Ez a mode!) a kôveikezo szakirodalrm nelyen ismerteteit môdszemek modositott vaitozata: Rechter, "Estimation of anisehollnergio drug effects in mice fey antagonism against ptfpeafplnednduced salivation” Agfa Phammcoi TtmmÉ 24:243-254 (1996). A vivianyaggal kezelt âllatnk esetén a nyal kozepes tômegèt mindert egyes, kezelés elotti tdopootban kiszamitjuk, és felhasznäljuk a nyâlelvaiaszfés %~m gâtiâsânak szimilsira a megfeleiô, kezelés elotti idopontnal, minden egyes dôzis esetén. Ρ14δ| A talàfmany -szerinti vegyületek men vizsgalatban ieszleü képviseldi emièn azi vâijuk, hogy 1ÖÖ gg/ml-néi £24 ôràs ïdôportfeàl mé-rve) kisebh IDS0 èriéket muiaiaak, aéhâny vegyCifeitÔf azi v&amp;fuk, bogy 30 gg/ml-nêi kisebfe IO50 értêkat mutainak, nébàny 20 gg/mi-nèl kisebbel, ês néhany 1 δ gg/ml-né! kisebbei. 1814?] A ayéteivéiasztâs-géiiés ! Dm étêképek a hôrgovédô !0 §0 értékhez viszonyiioi arényât hasznàfuk a teszfvegyülei iaiszôlsgos tüda szelaktMlasi indexéaek szâmitàsâra. Àltalâban a körüfbelui 5 értèknèi nagyobb latszdlagos tüdd szelektâvilâsi indexai.smsiafo vegyületak eiônyôsek.

Claims (8)

  1. t. 8æni!-'2--HkarbarninsaV'-1--{2-{|4--(4.karbarîioi)plperid!n-1-'âjmetH;benzosijmetil· amino}etii}p!pend:|ib4--S4sz^f kristaiyos szabad-bazis. olyao per-föetgenöiftakdös nùnfazattaf jelfemezve, ameiy diffrakciôs csucsokai mmm&amp;$ß±0X 13,1*0,1, 18,6*0,1, 19,7*0,1 és 2Ö.2±Ö,1 2@ értékeknéf, vaiamini öl vagy tobb tovébbi drfirakeiôs csùcsot tartaimaz a következök kozüi vâiasziôft 2Θ értékeknéi: 8^0,1,. 10,1^0,1. 11,4*0,1, 116*0,1 14,8*0,1, 15,2*0,1, 16,1*0,1, 16,4*0,1 16,9*0,1, 17,5±0,1, 18,2*0,1, 10,3*0,1; 19,9*0,1, 20,S±0,1s 21,1*0,1, 217*0,1 és 22,3*0,1.
  2. 2. .Az 1. igènypont szerlnii kristaiyos vegyület, olyan por-rôntgendiffrakciôs mintâzattai jeilemezve, ameiy diffrakciôs csùcsokat tartaimaz a következök közül vâlasztott 2Θ éftèkeknél: 6,8±0,1, 11,4*0,1, 13,1 ±0,1. 16,1*0,1, 17,6*0,1, 18,2*0,1, 18,8*0,1, 1δ,3±0,1, 19,7*0,1, 19,9*0,1, 20,2*0,1, 20,8*0,1, 21,7*0,1, 21,7*0,1 és 22,3±0,1.
  3. 3. Az 1, igenypont szerinfi kristaiyos vegyület. olyan por-rontgenrisffrakclos minîàzatial jelksmezve. ameiy megfelef az 1. ébrén bemutatoî! mintâzatnak.
  4. 4. Az 1 igènypont szennti Instéfyos vegyület tovâbbâ a 4. abran hemutatottai összhangban lévô differencials pâsztâzô kalon met riâs fermogrammal jellernezve.
  5. 6, Gydgyszerészeti kompozicio, ameiy tartaimaz gydgyszerészetiieg eifogadhato vivöanyagö! és az 1 --4. sgènypontok barmeiyike szpnnfi vegyületet. fê. Az 5. igènypont szefsnti kompézlelô, ameiy tovabbà tartaimaz a következök kozül vâlasztott àgenst: ipB-arireneîg-receptor agonistàk, szterold gyuliadàsellenes agensek, foszfodsészferaz-4 inhibitorok és ezek kombinàciéi; amelynél a kristaiyos forma és az àgens együitesen vagy külön-kulön vannak formuiâiva. 7 A 8. igénypont szerinti kompozlcicr ameiy tartalmaz ß2·adrenerg·receptor agemstat is szîeroid gyultâÂeliënés agensl δ; Az 1 --4.- igénypontok barmeiyike szerinti vegyüiet nikronizilt formaban.
    0. Eliras az 1. igénypont szerinti krisialyos szabad-èézis eïiàiiiésara, ameiynek soràn érintkezésbe hozunk b1tébik2-iikafbarmnsav4 giperidsn-i~llraetii|benzotilmetilaming^^ oidoszerrei, amely aceionitrilbôi ifk az èszter mliiigramrnlainak az aceïoniiri! ossz-mstiitefeibez viszonyitott aranya 100:1, és az aætonitnt Mi lêpésben sdaga|uk,
  6. 10. Epris az 1. igirntponi szerinti kristÉiyos szabaé-bézis etoéilttisara, aaseiyoek serin aj oiôknstàiyi aiaki'tunk ki az 1. igénypont szerinti kristatyos: szabad-bizisiél; b| bif©nMÂa^aminsav4-P“{|4^4~kad5amoiipipiRicli.n~1-!lmetii}benzoilj:rnetsiarnino}etil}pipefidin~4-ii-észter difosziitsôjàt kopropii-acetâtban és vizben oidpk, Igy oidatot kapunk; és c) ihozzàadjuk az oltôkristéiyt az oidathoz 11 Epris bifery^2-ilkarbamίπsav·1'(24ί4y4l3rbamopipeπöin--1-ilmet!l)beΠ' zoil]metiiarrkno}etil)pipendin-4-il-ész!er tlsztltàséra, amelynek serin kialakitluk az 1 --- 4, igénypontok bârmeiyike szerinti vegyületet.
  7. 12. Az 1 ··· 4, igénypontok bârmeiyike szerinti vagyilet terâpiâfean vaiô aikalmazasra. 13. Ä 12. igénypont szerinti vegyüiet krônikys obstruktiv tüdôbetegsèg vagy asztrna kezetèsében val© aikaimazasra vagy hôrgbtigiés lêtrehozasira,
  8. 14. Az 1 --- 4. igénypontok bérmeiyike szerinti vegyüiet aikalmazasa krbnikus obstruktiv tüdôbetegsèg vagy asztma kezeiésére vagy hôrgôtàgltâs iétrebozaséra aikalmazbatô gyôgyszer eiôàHifâsara.
HUE10732616A 2009-07-15 2010-07-14 Bifenil-vegyület kristályos szabad-bázis formája HUE026414T2 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22580309P 2009-07-15 2009-07-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUE026414T2 true HUE026414T2 (hu) 2016-05-30

Family

ID=42562758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE10732616A HUE026414T2 (hu) 2009-07-15 2010-07-14 Bifenil-vegyület kristályos szabad-bázis formája

Country Status (21)

Country Link
US (11) US8541451B2 (hu)
EP (2) EP2453894B1 (hu)
JP (4) JP5651174B2 (hu)
KR (1) KR101742252B1 (hu)
CN (1) CN102470130B (hu)
AU (1) AU2010273514B2 (hu)
BR (1) BR112012000890A2 (hu)
CA (2) CA2765621C (hu)
DK (1) DK2453894T3 (hu)
ES (2) ES2557553T3 (hu)
HK (2) HK1168050A1 (hu)
HR (1) HRP20151344T1 (hu)
HU (1) HUE026414T2 (hu)
IL (1) IL216995A (hu)
MX (1) MX2012000682A (hu)
PL (2) PL2453894T3 (hu)
PT (1) PT2453894E (hu)
SG (2) SG10201407913UA (hu)
SI (1) SI2453894T1 (hu)
SM (1) SMT201600019B (hu)
WO (1) WO2011008809A1 (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI341836B (en) 2004-03-11 2011-05-11 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP2453894B1 (en) 2009-07-15 2015-11-04 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Crystalline freebase form of a biphenyl compound
EP2593429B1 (en) 2010-07-13 2015-06-03 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Process for preparing a biphenyl-2-ylcarbamic acid
PL3431475T3 (pl) * 2013-02-21 2021-09-13 Pfizer Inc. Stałe postacie selektywnego inhibitora CDK4/6
WO2015070366A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl linked imidazole and triazole derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
CN112694434B (zh) * 2020-12-29 2023-06-16 浙江和泽医药科技股份有限公司 一种雷芬那辛新中间体及其活性亲电砌块和雷芬那辛的新制备方法
WO2023104920A1 (en) 2021-12-09 2023-06-15 Medichem, S.A. Crystalline acetone solvate of revefenacin
CN114276290B (zh) * 2021-12-24 2024-05-28 浙江和泽医药科技股份有限公司 一种雷芬那辛无水晶型及其制备方法
CN117263849A (zh) * 2023-09-19 2023-12-22 山东京卫制药有限公司 一种雷芬那辛三水合物晶型及其制备方法
CN117263848A (zh) * 2023-09-19 2023-12-22 山东京卫制药有限公司 一种雷芬那辛的吸入喷雾剂
CN117180235A (zh) * 2023-09-19 2023-12-08 山东京卫制药有限公司 一种无定型雷芬那辛吸入制剂

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2425983C3 (de) * 1973-06-12 1978-09-14 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokio Sulfonsäuresalze von Acylcholinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
BR8007911A (pt) 1979-12-06 1981-06-16 Glaxo Group Ltd Inalador aperfeicoado
CY1492A (en) 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
GR861995B (en) 1985-07-30 1986-11-04 Glaxo Group Ltd Devices for administering medicaments to patients
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
SK280968B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Balenie medikamentu na použite v inhalačnom prístroji
US6006745A (en) 1990-12-21 1999-12-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
US5874063A (en) 1991-04-11 1999-02-23 Astra Aktiebolag Pharmaceutical formulation
AU2178392A (en) 1991-06-12 1993-01-12 Minnesota Mining And Manufacturing Company Albuterol sulfate suspension aerosol formulations
US5337740A (en) 1991-08-01 1994-08-16 New England Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices
DE69233319T2 (de) 1991-12-18 2005-02-17 Minnesota Mining & Manufacturing Company, St. Paul Aerosolzusammensetzungen für Arzneimittelsuspensionen
US5239993A (en) 1992-08-26 1993-08-31 Glaxo Inc. Dosage inhalator providing optimized compound inhalation trajectory
US5415162A (en) 1994-01-18 1995-05-16 Glaxo Inc. Multi-dose dry powder inhalation device
AU685225B2 (en) 1994-02-10 1998-01-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same
US5983956A (en) 1994-10-03 1999-11-16 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
US5637820A (en) * 1995-01-06 1997-06-10 Wittman; Kenneth L. Stringed instrument with on-board tuner
SE9501384D0 (sv) 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
ATE297773T1 (de) 1995-04-14 2005-07-15 Smithkline Beecham Corp Dosierinhalator für salmeterol
US6040344A (en) 1996-11-11 2000-03-21 Sepracor Inc. Formoterol process
WO1999016766A1 (fr) 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de benzodioxole
SI1070056T1 (en) 1998-03-14 2004-12-31 Altana Pharma Ag Phthalazinone pde iii/iv inhibitors
PL343491A1 (en) 1998-04-18 2001-08-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical aerosol formulation
GB9808802D0 (en) 1998-04-24 1998-06-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
SE9804000D0 (sv) 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab New composition of matter
US6693202B1 (en) * 1999-02-16 2004-02-17 Theravance, Inc. Muscarinic receptor antagonists
WO2000061108A1 (en) 1999-04-14 2000-10-19 Glaxo Group Limited Pharmaceutical aerosol formulation
UA73965C2 (en) 1999-12-08 2005-10-17 Theravance Inc b2 ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2002070490A1 (en) 2001-03-08 2002-09-12 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
ATE381537T1 (de) 2001-03-22 2008-01-15 Glaxo Group Ltd Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor- agonisten
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
KR100912324B1 (ko) 2001-09-14 2009-08-14 글락소 그룹 리미티드 호흡기 질환 치료용 펜에탄올아민 유도체
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
PE20050973A1 (es) * 2003-10-29 2005-11-19 Theravance Inc Sales de acido naftalen-1,5-disulfonico de un compuesto de 4-amino-1-(piridilmetil)piperidina como antagonistas de receptores muscarinicos
TWI341836B (en) 2004-03-11 2011-05-11 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TW200540154A (en) * 2004-06-10 2005-12-16 Theravance Inc Crystalline form of a substituted pyrrolidine compound
TWI372749B (en) 2005-03-10 2012-09-21 Theravance Inc Crystalline forms of a biphenyl compound
WO2006099166A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Theravance, Inc. Crystalline forms of a biphenyl compound
US7465870B1 (en) * 2008-03-11 2008-12-16 Homan Randy W Illuminated heart-shaped guitar with strobe lights and a modified bridge
EP2453894B1 (en) 2009-07-15 2015-11-04 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Crystalline freebase form of a biphenyl compound
EP2593429B1 (en) 2010-07-13 2015-06-03 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Process for preparing a biphenyl-2-ylcarbamic acid

Also Published As

Publication number Publication date
IL216995A0 (en) 2012-02-29
US10550081B2 (en) 2020-02-04
US20110015163A1 (en) 2011-01-20
US11691948B2 (en) 2023-07-04
US20170081283A1 (en) 2017-03-23
US20200308116A1 (en) 2020-10-01
US11858898B2 (en) 2024-01-02
US20150164796A1 (en) 2015-06-18
PL2987490T3 (pl) 2017-12-29
JP5651174B2 (ja) 2015-01-07
EP2453894A1 (en) 2012-05-23
WO2011008809A1 (en) 2011-01-20
US20230303492A1 (en) 2023-09-28
EP2987490A1 (en) 2016-02-24
US20180186740A1 (en) 2018-07-05
CN102470130B (zh) 2013-09-04
US9765028B2 (en) 2017-09-19
US20160143897A1 (en) 2016-05-26
CN102470130A (zh) 2012-05-23
ES2557553T3 (es) 2016-01-27
AU2010273514B2 (en) 2015-01-22
CA2765621A1 (en) 2011-01-20
AU2010273514A1 (en) 2012-01-19
DK2453894T3 (en) 2016-01-25
PL2453894T3 (pl) 2016-04-29
US20190248743A1 (en) 2019-08-15
US9226896B2 (en) 2016-01-05
IL216995A (en) 2017-10-31
CA2989129A1 (en) 2011-01-20
US8921396B2 (en) 2014-12-30
JP6338505B2 (ja) 2018-06-06
US8541451B2 (en) 2013-09-24
US11008289B2 (en) 2021-05-18
JP2015003929A (ja) 2015-01-08
SG10201407913UA (en) 2015-01-29
PT2453894E (pt) 2016-02-02
US20220009890A1 (en) 2022-01-13
JP2017171692A (ja) 2017-09-28
BR112012000890A2 (pt) 2017-10-31
HRP20151344T1 (hr) 2016-01-01
US10100013B2 (en) 2018-10-16
KR20130027004A (ko) 2013-03-14
JP2012533550A (ja) 2012-12-27
HK1219415A1 (zh) 2017-04-07
US20220306580A1 (en) 2022-09-29
EP2987490B1 (en) 2017-06-14
SMT201600019B (it) 2016-02-25
MX2012000682A (es) 2012-02-28
JP2016026214A (ja) 2016-02-12
CA2989129C (en) 2021-03-09
US20130338191A1 (en) 2013-12-19
HK1168050A1 (zh) 2012-12-21
EP2453894B1 (en) 2015-11-04
ES2639642T3 (es) 2017-10-27
SG178036A1 (en) 2012-03-29
KR101742252B1 (ko) 2017-05-31
US9415041B2 (en) 2016-08-16
CA2765621C (en) 2018-02-13
US11649209B2 (en) 2023-05-16
SI2453894T1 (sl) 2016-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUE026414T2 (hu) Bifenil-vegyület kristályos szabad-bázis formája
US20200368228A1 (en) Pyrazine-containing compound
CN100569760C (zh) 具有β2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱性受体拮抗剂活性的化合物
JP4963607B2 (ja) 神経再生及び機能回復のためのシグマリガンド
Simons The antiallergic effects of antihistamines (H1-receptor antagonists)
ES2144980T3 (es) Composiciones para tratar la rinitis alergica y otros trastornos descarboetoxiloratadina.
DK2968312T3 (en) drug combination
CN104703964B (zh) 取代氨基茚满‑和氨基萘满甲酸及其用途
TW200817342A (en) Soluble epoxide hydrolase inhibitors
TW318141B (hu)
CA3116729C (en) Inhibitors of sarm1 in combination with nad+ or a nad+ precursor
CN103012374B (zh) 作为趋化因子受体拮抗剂的哌嗪基哌啶衍生物
EA005028B1 (ru) Пиримидинкарбоксамиды, используемые в качестве ингибиторов изозимов pde4
JP2007528872A (ja) Ｓ１ｐ受容体アゴニストとしての３，５−アリール置換、ヘテロアリール置換またはシクロアルキル置換された１，２，４−オキサジアゾール化合物
CN108697678A (zh) sGC刺激剂在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治疗中的应用
EA018724B1 (ru) Соединения индола
TW200814998A (en) Therapy using cytokine inhibitors
CA3123215C (en) Inhibitors of sarm1 in combination with neuroprotective agents
CN103619839A (zh) 抗-***反应的苯并环庚并噻吩衍生物
KR20190035781A (ko) 기관지확장증을 치료하기 위한 특정 (2s)-n-[(1s)-1-시아노-2-페닐에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
JP4714139B2 (ja) 心臓保護的デルタオピオイド受容体アゴニストおよびその使用法
CN102076663B (zh) 作为趋化因子受体活性的调节剂的哌啶衍生物
CN101820848A (zh) 抑制n-酰基乙醇胺水解性酸酰胺酶的组合物和方法
KR20230074840A (ko) sGC 자극제의 고체 형태
CN102227429B (zh) 作为趋化因子受体调节剂的3-氨基环戊烷羧酰胺