HU230344B1 - Pirrolopirimidinon-származékok, a vegyületek előállítása és alkalmazása - Google Patents
Pirrolopirimidinon-származékok, a vegyületek előállítása és alkalmazása Download PDFInfo
- Publication number
- HU230344B1 HU230344B1 HU0300527A HUP0300527A HU230344B1 HU 230344 B1 HU230344 B1 HU 230344B1 HU 0300527 A HU0300527 A HU 0300527A HU P0300527 A HUP0300527 A HU P0300527A HU 230344 B1 HU230344 B1 HU 230344B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- nch
- methyl
- dihydro
- propyl
- broad
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 185
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 166
- DXVAQZJPPDWTNY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-one Chemical class O=C1N=CC2=NC=CC2=N1 DXVAQZJPPDWTNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 416
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 284
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 279
- -1 5-chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 180
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 171
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 153
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 147
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 138
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 claims description 138
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 109
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 84
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims description 67
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 44
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 44
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 29
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 23
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 22
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 14
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical compound [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 11
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- XVHFAJKXXPJYDW-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N=CN=C2C=CN=C12 XVHFAJKXXPJYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UWMXUDUWVFWJPX-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydropyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=NC=NC2=C1NC=C2 UWMXUDUWVFWJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BCGKMGNCBWZSPC-UHFFFAOYSA-N 5-propyl-3,4-dihydro-2h-pyrrole Chemical compound CCCC1=NCCC1 BCGKMGNCBWZSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- QGKLPGKXAVVPOJ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-one Chemical compound O=C1CCNC1 QGKLPGKXAVVPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 4
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UXBLDQMSOWQULB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-cyclohepta[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CCCCC2=C1SC1=C2C(=O)N(N)C(C)=N1 UXBLDQMSOWQULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LWEOFVINMVZGAS-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCNCC1 LWEOFVINMVZGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LLWADFLAOKUBDR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-chlorophenoxybutyric acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1OCCCC(O)=O LLWADFLAOKUBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- AYTLPTRYSGTHNV-UHFFFAOYSA-N 3-propyl-1,2-oxazole Chemical compound CCCC=1C=CON=1 AYTLPTRYSGTHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 6
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims 5
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 3
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 claims 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims 1
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XVHUTVXOJLTDME-UHFFFAOYSA-N 1-(2h-tetrazol-5-ylmethyl)piperazine Chemical compound N=1N=NNC=1CN1CCNCC1 XVHUTVXOJLTDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JXKBWKOFTZYDLW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)ethyl]piperazine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)N1N=NN=C1CCN1CCNCC1 JXKBWKOFTZYDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VZYQAJHQPQELEJ-UHFFFAOYSA-N 1-trityltetrazole Chemical compound C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VZYQAJHQPQELEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UKDGFOWZAQNYDV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-(2-fluorophenyl)aniline Chemical compound FC1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1F UKDGFOWZAQNYDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- LIKPBSPAXIDXJO-UHFFFAOYSA-N 3h-pyrrol-5-ol Chemical compound OC1=CCC=N1 LIKPBSPAXIDXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LNIBIPCMHOFNKR-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-yl)benzonitrile Chemical compound CCCC1=CN(C)C(C(N=2)=O)=C1NC=2C1=CC(C#N)=CC=C1OCC LNIBIPCMHOFNKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OUQMXTJYCAJLGO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CSC(N)=N1 OUQMXTJYCAJLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 claims 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 claims 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UDHXJZHVNHGCEC-UHFFFAOYSA-N Chlorophacinone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O UDHXJZHVNHGCEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100456896 Drosophila melanogaster metl gene Proteins 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 claims 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 claims 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 claims 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 229940106157 cellulase Drugs 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 claims 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 claims 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 claims 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 1
- FTMVNUGLWHCBJK-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound C1CCNCC1.OC(=O)C(F)(F)F FTMVNUGLWHCBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920003217 poly(methylsilsesquioxane) Polymers 0.000 claims 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 claims 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 claims 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims 1
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 claims 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 156
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 27
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 18
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 125000004791 2-fluoroethoxy group Chemical group FCCO* 0.000 description 10
- RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN1 RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- MGNNEPNQBJESNE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoropropyl)piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.FCCCN1CCNCC1 MGNNEPNQBJESNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 1-Pyrroline Chemical compound C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDKAAWDKKBFSTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(Cl)=O MDKAAWDKKBFSTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- LYLMJRLHNQBOIM-UHFFFAOYSA-N n-propyl-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CCCNC(=O)C1=CC=CN1 LYLMJRLHNQBOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUXYPZAXIFRMQU-UHFFFAOYSA-N 2-formylpentanenitrile Chemical compound CCCC(C=O)C#N VUXYPZAXIFRMQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXIKDBJPBRMXBP-UHFFFAOYSA-N 3H-pyrrole Chemical compound C1C=CN=C1 VXIKDBJPBRMXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- ZIUNABFUHGBCMF-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZIUNABFUHGBCMF-MERQFXBCSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical group OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- IHSUFLCKRIHFGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-piperidin-4-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CCNCC1 IHSUFLCKRIHFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- VXGABWCSZZWXPC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(methylamino)acetate Chemical compound CNCC(=O)OC VXGABWCSZZWXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N (1R)-2-acetyl-N-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-5-methylsulfonyl-1,3-dihydroisoindole-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](C2=CC=C(C=C2C1)S(=O)(=O)C)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- NTHFOQKLSZUQTR-OICFXQLMSA-N (4r)-4-[(3r,5s,7r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 NTHFOQKLSZUQTR-OICFXQLMSA-N 0.000 description 1
- JNODEIRSLUOUMY-OWOJBTEDSA-N (e)-1-bromo-2-fluoroethene Chemical compound F\C=C\Br JNODEIRSLUOUMY-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical compound C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OREHUWJLRDJJGY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCNC1 OREHUWJLRDJJGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFRPLLDKPVAJTL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoroethyl)piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.FCCN1CCNCC1 LFRPLLDKPVAJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMXJELYEOYNHLG-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3,3-trifluoropropyl)piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)CCN1CCNCC1 DMXJELYEOYNHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDCMFRDBOXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCCN1CCNCC1 XDCMFRDBOXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVMOJICBHLWIDJ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1CCl SVMOJICBHLWIDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INNYVOGDZSDNIP-UHFFFAOYSA-N 1-butylcyclohexene Chemical compound CCCCC1=CCCCC1 INNYVOGDZSDNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGUWRXBLZVOIFX-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypiperazine Chemical compound CON1CCNCC1 DGUWRXBLZVOIFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQCDDNDDKCZWHL-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1.CN1CCNCC1 UQCDDNDDKCZWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- MIRKBYUNOUYAGN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxypiperazin-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1N(CCNC1)O MIRKBYUNOUYAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYSKZFSYFEAJM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoroethoxy)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1OCCF ZLYSKZFSYFEAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFTLQJWOEXCZHH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoroethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OCCF MFTLQJWOEXCZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDBFGYFHJXUVFB-UHFFFAOYSA-N 2-acetylpentanenitrile Chemical compound CCCC(C#N)C(C)=O HDBFGYFHJXUVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAUNQBFEWGCELA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-propyl-3,5-dihydropyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CC=1NC(C2=C(N=1)C(=CN2)CCC)=O VAUNQBFEWGCELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJCGQNRMAGKHLB-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylacetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.N#CCC1CCNCC1 NJCGQNRMAGKHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BPPNDUBGLQQQBY-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1h-pyrrole Chemical compound CCCC1=CC=CN1 BPPNDUBGLQQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JGAIMMXCWHYBGZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-ethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=C(Br)C=C1C(Cl)=O JGAIMMXCWHYBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGCMHJFRMWGUMK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-propoxybenzoyl chloride Chemical compound CCCOC1=CC=C(Br)C=C1C(Cl)=O FGCMHJFRMWGUMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPDVDSDZXBRDGY-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-propoxybenzoyl chloride Chemical compound CCCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(Cl)=O IPDVDSDZXBRDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWUGXGWNLHPCLK-UHFFFAOYSA-N 5-propyl-1H-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C(CC)C=1NC(=CC=1)C(=O)N WWUGXGWNLHPCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHSCYZJOWKPFFI-UHFFFAOYSA-N 7-propyl-1,5-dihydropyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1C(CCC)=CN2 VHSCYZJOWKPFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002961 Aplasia Diseases 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 244000182067 Fraxinus ornus Species 0.000 description 1
- 235000002917 Fraxinus ornus Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000957333 Homo sapiens Muscleblind-like protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101150101095 Mmp12 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038751 Muscleblind-like protein 3 Human genes 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229910004809 Na2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OXADWZJZKCZOLH-UHFFFAOYSA-N O=C1CN=CC2=C1CC=N2 Chemical compound O=C1CN=CC2=C1CC=N2 OXADWZJZKCZOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002492 Rungia klossii Nutrition 0.000 description 1
- 244000117054 Rungia klossii Species 0.000 description 1
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006269 biphenyl-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- VLIXEPGDBDQPLR-UHFFFAOYSA-N chloro 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl VLIXEPGDBDQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCIDIJQCEUODDY-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethyl)sulfanium Chemical compound C[S+](C)Cl WCIDIJQCEUODDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- XLQDQRMFMXYSQS-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCl XLQDQRMFMXYSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- PEZBJHXXIFFJBI-UHFFFAOYSA-N ethanol;phosphoric acid Chemical compound CCO.OP(O)(O)=O PEZBJHXXIFFJBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDZUMSLERGAON-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(methylamino)acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CNC NIDZUMSLERGAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFWMWWXRWVJXSE-UHFFFAOYSA-M fentin hydroxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Sn](C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 BFWMWWXRWVJXSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150058626 gcH3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003415 peat Substances 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 125000004351 phenylcyclohexyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)C1(CCCCC1)* 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 101150095517 pmpH gene Proteins 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 201000011303 renal artery atheroma Diseases 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPKSRZFJSJGML-UHFFFAOYSA-N sulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SC(=S)N(CC)CC CTPKSRZFJSJGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
(57) Kivonat
A találmány (1) általános képletű pirrolopirimidinon-származékokra, előállításukra alkalmas eljárásra, az előállítás közbenső termékeire, a vegyületek terápiás szerként való alkalmazására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik, a képletben szereplő szubsztituensek jelentését a főigénypontban és a leírásban adják meg.
I
inon-szarm<
a ver
tazasa
A találmány' (1) általános képleté pirroiopírimidlnon-származékokra, előállításokra alkalmas eljárásra, az előállítás közbenső termékeire, a vegyöletek terápiás szerként való alkalmazása és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati
cikloaíkífesoport;
P? jelentése hidrogénatom; halogénatom; 1-8 szénetomos aikitcsoporl amely adott esetben hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy 3-8 szénatomos cikíoaiklícsoporttal vagy egy vagy több flooratömmal helyettesített; 3-6 ázénatömos cíkíoalkítesoport; 2-8 szénatomos alkenllosoport; vagy 2-8 szénatomos
R3 jelentése hidrogénatom; 1-8 szénatomos aíkíícsopod, amely adott esetben hidfoxií··, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy 3-8 szénatomos clkbalkllosoporttaí vagy egy vagy több rluoratornmal helyettesített; 3-8 szénatomos cikíoaíkilcsoport;
2-6 szénatomos aikeniicsoport vagy 2-8 szénatomos alkínílcsopert;
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilesoport, amely adott esetben 3-6 szénatomos olkloalkilcsoporttal vagy egy vagy több fioorafommal helyettesített; 2-6 szénatomos síken llcsoport; 2-6 szénatomos aSkínlcsoport; vagy 3-6 szénatomos otkloalkílcsoport;
R5 jelentése ~SO2NReR', -HHSO2RR6R7, -NHCOCONR^R7, -NHSÖ2R8 vagy -NHCÖR8 általános képletű csoport; vagy fenti- vagy heterociklusos csoport, ame-
tesitett; vagy R6 és R7 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, monociklusos gyűrűt, például imldazol-, azihdén- (azindin-), szendin- (azetidín-), pírrolldín- pipendín-, mortöiin~, píperazin- vagy homopiperazlngyörüt, vagy blciklusos gyűrűt, így pl 2)6-diazabldkb(2.2,11heptán- vagy 3,7díazablciklo(3.3.Öj“Okfángyörűt alkot, amely gyűrű adott esetben Rs csoporttal heR jelentése 1-6 szénatomos alkílosoport, amely adott esetben egy vagy tt: vagy 3-7 szénatomos clkloa tkllcsoport;
I, 1-3 szénatomos alkoxiosoporttal, amely egy vagy több fluoratommal helyettesített, -CÖ2Ríö, NRnRu', ~C~NRtj(MRuR15j általános képletű helyettesített, amely tetrazofcsoport adott estben 1-3 helyettesített; vagy egy vagy több nitrogénatomot tartalmazó heferoerllcsoport.
esetben hldroxll- vagy -NRnR'!i' általános ké
R jelentése hl ; vagy 1-4 szénatomos alkílosoport, amely adott vagy egy vagy vagy egy mu nítrogénatom ,12
R1 ’ és R u jelentése usos gyűrűvel így pl. pírról , morfolin-, pírról- vagy imídazolgyöruveí helyettesített, ahol a énül kapcsolódik az 1-4 szénatomos aíkifcsoporthoz;
üggefíenüí vagy 1-4 szén3
zeiésére való alke A félen félsz
O(4,3-djpirimidin-7-onsgseen egy sor
W«
). Itt most a pirrolojS, új csoportiét állltjuk elő, ez lálmány szes
A jelen találmány szerinti (1) á auanozin-3!,ő-monofoszfát iJpirlmiÖin-4-on származéPDE V gátlók. A jelen Μ-
Α POE V szeféktr Finti vegyöletek kiejtenek, a oGMP lenes i, val
natnuretic €· (C-type natburetie peptide, CNP) és az end ote llómreiaxing agents), így a bradikínín, az acetílkoíín és az 5-HT-? hatását
A jelen találmány szériái vegyületek ezért számos rendellenesség, így az impotencia, a bők szexuális dlszfunkeíéjs, stabil instabil és változó (Prlnzmetal) angina, magas vérnyomás, pulmonáns magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség, veseelégíetenség, ateroszklerőzls, csökkent véredény-nyitottságú álíapo, peri g, syu transziumínáíls r-p vaszkuláris
ános képit vonatkozik, ahol a képleta bél moz_
...........ésére a eioen a jelen találmány 0) a és a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira ' jelentése az előzőekben mégha A fenti meghatározásokban, meg, a háromnál főbb szénatomot tartalmazó alkiic;
zó láncúak lehetnek. Emellett az alkenil- vagy alkini í/agy a bárom szénatomos a nem fogalmazzuk agy eláganégy vagy agy ólamé tártál általános képletü vegyületek egy vagy főbb asz! c, így enantíomerek vagy diasztereomerek formájában a találmány az (1) általános képletü vegyületek eg hí és az egyes izomereket is magában foglalja. Bizony© vegyületek, amelyek alkenslcsoportokat tartalmaznak, cisz/ 3an létezhetnek. Mindegyik esetben a találmány ja mind az egyes Izomereket, mind azok keverékeit.
A (1) általános képlete vegyületek tautemer formákban is lé mind az egyes (1) általános vagy transzA tat;
az (1) általános képletü vegyületek légiét vizsgálatokhoz megfelelőek,
Az olyan (1) általános képletü vegyületek, amelyekben agy vagy több bázíkus nitrogénatom van jelen, savakkal, Így pl. bldrogén-kloriddal, bidrogénbromiddal, kén-, foszfor-, mefánszulfon-, ecet-, citrom-, furnér-, fej-, maiéin-, borostyánkő- és borkosavval gyógyászatilag elfogadható sót képezhetnek.
Az (1) általános képletü vegyületek fémionokkal, így pl. atkálifémionokkal, például nátrium- és káliumíonnal, vagy egy ammóniumionnai gyógyászatilag elfogadható sőt képezhetnek.
Az (1) általános képletü vegyületek egy előnyös csoportját azok a vegyületek alkotják, amelyekben
R? jelentése hidrogénatom; metilcsoport; vagy etilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom; metilcsoport; vagy halogénatom;
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilosoport, amely adott esetben egy vagy több f!u~ oratommaí helyettesített;
R4 jelentése etilcsoport; n-propilcsoport; vagy allilcsoport;
R5 jelentése -S02NR6R7 vagy ~NHSÖ2Rs általános képletü csoport;
Rs és R-' együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, píperidinopiperazinil- vagy homopiperazinilosoportot alkot, amely R8 csoporttal helyettesített; R6 jelentése metilcsoport;
jelentése 1-4 szénatomos alkilosoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, hidroxil-, -COjR10 általános képletü vagy tetrazolcsoporttal helyettesített, amely tetrazolcsoport adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített;
R10 jelentése hidrogénatom.
Az (1) általános képletü vegyületek egy különösen előnyős csoportjába azok a vegyületek sorolhatók, amelyekben R1 jelentése metilcsoport; vagy etilosoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése etilcsoport; n-propilcsoport; 3-fluorpropilcsoport; vagy ciklopropilmetilcsopört;
R4 jelentése etilosoport; vagy n-propilcsoport;
R5 jelentése -SÖ2NRsR? vagy -NHSÖ2R8 általános képletü csoport;
R6 és R' együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, píperidino- vagy piperazinilcsoportot alkot, amely csoport R8 csoporttal helyettesített;
Rö jelentése metilcsoport;
.«φ
-4 szénatomos atks xil· vagy -Gtte
, amely adott 18 egy vagy
A találmány szánná vegyületek közül különösen el· μ74η~ρφρ1Ι)-3,δihidrO“4H-pírrolo[3,2’d]pínmídin-4~on;
245szin*1-llszttfenil)~2“(n
3,5-díhídm-4M-pWölp(3( 2-djpinmidin~4-on:
2{2-etezi”5~'(4-(n'-pröpii)plperazin-1~ibZulfonil}feniQ~5-met5l”74n-preps1)3J dihldro-4H~pirrob(3í2~d]pmmídin~4-pn;
242-efezí’S~(4dzópíOpilpiperazln1nlszulfönil)fenH}-5-melH“7-(n~propil)~3!ö dihidm-4H-pirtolo{3,2~djpinmsd!n^Pon;
2-{2~efoxé5h)piperazln-1alszalfon50fenH}-5~metíl~7“(n-propil)S^-dihidro-ÁH-pirroiotS^-dlpinmidin-^-on;
2-{5--{4~(2~tluerelH)piperezln-1-íisznlfoniip2-'(n'-propoxi)-fen8i}“5”met.il“7~mproph)-3!5”dlbídro“4H-pimoiof3,2~djpinm5dln'4~on;
2“{2-etoxl-5”H“(341uoFpmpil)piperazln~1-Hszulfonyj~fenii>ö~metil-7-(n-prop
3,5-dihk
Ae-GK-p vrabö, 2~d jpk k
242θΙοχη0[4-(3-0ροφΓορΙ0ρφβΓρζΙη-1-HszülfoniO-fenil}-7-etÍI-5-mefll-3,5· díhld ro«4H-plrroio[3,2-d jpk imidin-4-on;
242-etoxl-S~|4-{3”iuörpmpil}píperaz!n-1’-iiszulfanil]fenjl|-^-,{3”flnorpropilH mefO-SJ-dthídro^H-· pinOtofS^-djpíömidin^-an;
7“ό1ΚΙορΓορΙ1ηιοΙ1Η2“{2”βΙοχ1-5’-[443ΙΙηοφΓρρΟ)~ρΙροΓΡζϊη~1-ϋδζΡΐ<0ηΙ01οηΙΙ}
5-meál--3I5“dihidíO~4H-pírrole|3!2-dlpídmldin~4 ~on:
2~{2-etoxi-54443ftuorpröpíOpiperazín~1-iÍszalfoniO-fenh}”5-etil-7-atík3sB~ dihidm~4H^kFöto{3)2”dlplnmidin-4-ön'
2-{2-etexi-ö-(4-(3-t1uorpropi!)p!pemzm.-1.-iiszu!fon!!]’feo!!Aö-et5l’7-(n~prepi0 S^-dihídtíMH- pimolo(3(2-di3irimídln~4-on;
2~(2”etoxl~5“{4dzopropiipíperazin-l-iiszuifoni1)fen5lj-6“el{l-7“{n“p?Opi1)~3;5~ d5hídm-4H-phTolo{3,2~d]pirimÍdin'4~ení
242-etöxé5~(4''(3-fborpmpil)piperazln~1-itezülfoniÍl-fenh}-5~etll~7~(n-propil) 3!5-dihidro-4H- pinOi^S^-djpinmídín-Á-on;
< A « * * V >XÍ
2-{2-βίοχΡδ[4~(2~0ίάΓθΧί6ΐίΙ)ρΐρ©Γ3Ζ5π-1-ΟδζυΙίοηΐΟ-ί$ηΗ}~5~©1ΐΙ·7-(η-ρΓθρΐΙ)3,5-díhidro-4H” pkröb(3i,2-dlplrfeidla-4-an;
3,5~dihMr0-4H^pirröb(3f2~d}pfnm5dfn-4«on;
2-42-etoxte5~(4dzöproi
3,S-dihídrö^H^psrmto(3,2-d]pírintidin-4“on;:
2-p~etoxi~S-I4-(34bó^mpiOpipemzb~í4bzulfpnfíFfeniiF5-eti1-7~(3~
1)-3,§-díhídrö-4H~ pkrob[3t2-d)pirímbb-4-on;
2-{6-(4-(3-fborpropH)piperazb~1-ifezuÍfonHj-2-(n-propoxi)fenH}-5-etH-7 ^ρΗ)-3Ιδ-όΙΚ10ΓεΗΐΗ-ρ5ΓΓθΙορ)2''0)ρίπηιΜΙη»4~οπ;
2-{2-«1οχί-5~(4-(2-0ί0ΓθΧί©ΙΗ)ρ5ρβΓΒζΐπ-1“ίΙ®ζυ1ίοηΟ}4οηΙΙ}-5-οΙΗ~7-(3:41)-3, $-d ihidro-4 H- pírrob(3 t2-d)plrimidln-4-on;
psperazín · 1 -ilsZUtfenO^S^p >íwM3,2-d|pírlmid1n-4-on;
2-{5~Η{3Φϊ£ΐΓθχΐρΓ0ρΗ)ρφθΓρζ1η-14Ιδζυ1ί0ηίΟ-2~(η-ρϊοροχ1)ΙβηΗ)~6-β0ΐ-7-(3 >íl)~3j5~dihidrO“4H-pirroto(3t2-d]pinmidín-4-ön;
2-{S~H~(2«-hídroxbdl)piperazm-1-kPzuifeniO-2~(p1)-3/5-díhídm-4H^piíröb{312~d)pidmídb~4<-on;
hon;
2-{2~etoxi~5-(4-(2-hidrdxietÜ)piperazirt-1-ilszulfonOj3,5-dbidm-4H~ plrrob{3i2-d)pbmidb~4-on;
44-(2-hidroxbtH)píperazin-1-íbzuh'oí)ij)-2-(nHHd
-pirrobp^
-7AmetH-Z-d' pr<$pii}~3, ibidío-4H~pirrobf3!2~dlpbmídÍn-4-od;
5erazb-1-üszuífoniÖ-fenH}”5-metr?-?-(niropO)-3,MíbidFO-4H« pkröb(3,2-dlpírlmidin-4-ön;
2-{S-H(3~hbroxipropH)piperazin-1-Hszulfönilj-2~(n~propoxi)feni1}-5~mefiFZ~ n-prop ü)-3, S~dihid ro-4H-pirrob(3 ,2“d]pirimídín-4-on;
;eníl>3mefil-7~(r
pmpH)-3,3~di1 2-(5-(4 metsí~7“(n«propli)~3,5 -d i h 1
Hmetí0piperídín4-Itezuh irrofofSJ-djpinmidin-é-on;
íi)pípendín-tdtezulföni1)-2-{n2~d1pidmidb“4On;
s
2-{2-etcxl“5~|4-(2-hldroxlkarboniletlS)píperldin-1-ilszolfoniljfenll)-5~metll-7-(n5(1)-3,5-díhidro-4 H-pirrclo[3,2-d jp ihm id in-4-on:
hfenil-S2-{5-{4-(2“hidroxikarbon!letlS}píperldin-1-ilszulfonllj-2metil“7»(n->propíl)~3!:ő~dihidro~4H-plrrölo(3,2^djplrímldin-4-on;
2-{2-etoxi~S-j4~(1H-tetrazol-ő-ilmefii)píperazln~1-ílszüfonll}fenil)-5-metil-7-(npropil)~3,5~dihidro~4H-plrrolo[3,2~djpsnmldln-4-on;
5-metí í-2-{2 -(n-p ropoxi)-5~{4-í2~( 1 H-tetrazo I-5-I l)et I Ij-pi perazi η- Ί llsza1fon!l}fenilj-7-(n-p?Opil)-3,5-dlhídro-4R-plrrolo(3,2-djpirlmldln~4-on;
2-{2-etoxi-3-j4-(1H-tetrazol-5~llmetll)plpendin-1-ílszufoniíjfenil}-5-metli-7-(npropíl)-3.5~dlhldro-4H-plrroÍo[3í2~d]pírimidln-4-on;
5-meilí-2~{2~(n-1i)-ő:-[4-(1H~tetrazol)-ő-ilmetíl)-ilszulfoniljfenll}-7-(n-propil)-3)5-dihidro-4H-pirro1oj3,2-djpínmidin-4~on; és a vegyületek fiziológiásán ©fogadható sói.
A talá az (1 > általános ki
K et képiéin sóra alkalmas eljárásokra is vonatkozik. AZ (1) általános t (2), (3) vagy (4) általános képletű vegyületekböl állíthatjuk elő, ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése az előzőekben dfoníl-haíogénid-, oiano- vagy amfnocsoport, és Y jelentése halogénaíom, előnyösen klőraíom. A (2) általános képletű vegyöletek (5) általános képletű vegyölettel való kapcsolási reakcióját (a képletben R6 és R7 jelentése az előzőekben meghatározott) általában: O X és a szobabőmérséklet közötti hőfokon, 1-24 órán át, alkalmas oldószerben, így 1-3 szénatömos alkanolban, díkiórmetánban, dlmetlfermamidban vagy vízben, és a sav melléktermék befogására az (5) általános képletű vegyület feleslegének vagy egy szerves tercier aminnak, előnyösen ínetíí-amlnnak a jelenlétében végezzük. Az olyan (1) általános képlstű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R” jelentése -C~ szol (NR^R10) általán csoporttal helyettesített 1-8 szénatomos aíkí lesöpört, egy a prekurzor vegyük jelenlevő cianocsoportot amídíncsoportiá alakíthatunk. A reakciót úgy játszatjuk le, hogy a olanoosoportot tartalmazó vegyületet hldrogén-klorld gázzal felitett vízmentes alkohollal, így metanollal vagy etanoílal -20 CC és 0 *C közötti hőmérsékleten, és a képződött alkll-l
«et egy megfelelő amsnnai 0 C es szóA (3) általános ké vegyüíettel visszük reakcióba (a képié!
k (7) általános »8 :
* * X <
ο * x « X ·>
< * * * * * sen 0 (8), (?) vagy (8) á egy szerves te (6) általános ké és a(8)á sz
A (
Lewis-sav jeleni
balogé
1-24 órán ál vízmentes
id, a (?) általános snid a ük. A etű karbonsavoranovegyr oly mádon, hogy néthum-azíddal a (n-BöbSnCl vízmentes szénhidrogén oldószerben például foluolban nos a fenti, és tetett eljárások (2), (3) és (4) általános képleté vegyül
a (9), (10) Illetve (11) általa\ R2, R3 és R jelentése , a már ismeröleteket a (9) általános való bevezetésére alkalmas ui amikor a haiogenatom klóratom, , 3-24 érán át és ollásával,
általános képletü
szülte ismert eljárásokkal áll! klőrszuiíonsavvai 0 'C és dószer nélkül végzett reag általános ni (4) általános képletü Öletekből a bromid réz(l>
Íl-2-pÍn'olidinonban végzett he
A (9), (10) és (11) általános képletü vegyűleteket a (12), 13) illetve (14) általános képletü vegyületekböl állíthatjuk elé (a se a fenti, és X jelentése hidrogénatom, nitro gyűrű kialakítására ismert györűzárási eljárások alkalmazásává
A gyürözárásl reakciót általában emelt hőmérsékleten, például 50-150 Βοή; sav vagy bázis jelenlétében, alkalmas oldószerben, például 1-4 szénatomos aikanoiban, vízben, l?, RR R3 és R4 jelenté10
megvat vagy szerves
kálíum-terchőfokon való
dl ő vegyülettel a kapcsolási ísv-ktorid (Y~Cl) feleslegben vett tercier amin, például trietH-amin jelenlétében a sav mel sí vak szerves üamino)piudin (umap) ιοί díklórmetánhan 0 nG és (16)-(18) általános a (16) ál~
eiőállíthaték, A (17) általános képlete vegyOlefekbőí az aromás gy előállíthatjuk, és a reakció
Idául a (18) általános salélr « φφ·
11'
Φ Φ * *4 \ <
ΦΧΧ φφ Φ * Φ φ * φ * * >
Φψ φ φφ φφ > φΛ le erősen savas nfít közötti
Idául tömény kénsavban vagy -10 °C és a szobahőmérséklet
1-24 óra al
9) áltálé |yül alkoholos éli lízátor jelenlétében vagy távoli
tőzegben, előnyösen néfnom-etoxk A (20) általános képleté vsy zzük, hogy a vegyűletet emelt melegítjük bázis jeleni vagy a
20) általános képletű vegyűletet egy vagy kálium-tero-butoxlddal alkoholos i etanclban, 60 öC~on reagáltatok.
e (22) áltáléi
ntt vegyűletet áltáléban alkohol és víz elegyéacélét jelenlétét végzett reagéitatással kondenzáljuk. A baiók vagy gliclnbőí jöt et
képletű vegyüietekkel -78 CC és szobahőmérséklet közötti hőfokon reagáltatok. A (23) általános képletű vegyöíefekhől az anlonos közbenső terméket erős amid bázis, így nátrium-amid, alkálifém-hexamefiidiszlílazld (Li, Na vagy KHMDS) vagy 11tíom-dílzopropüamld (IDA), előnyösen LDA segítségével vízmentes éteres óidéΨΧ** >
¢: X Ο νΧ * * * « * χ * *
Ο és 0 *0 közötti
vegye jelentése azonos az R
általában úgy végezzük, hogy a vegyületet emelt 50-150 °C-on melegítjük bázis jelenlétében, alkalmas olvlzes 1-4 szénatomos alkartól bán, vízben, halogénezett szén*............“ ' úgy valósíthatjuk meg, hogy a (25) általános képietü vegyületet szervetlen vagy szerves bázissal, például nátdum-hidroxiddal, kálium· karbonáttal vagy káliem-terc-f
... -í tt .
t, amely a
es (25) általános képietü halogénafom, előnyösen töt aitaiaoan ügy végezzük, hogy először a (26) általános kápietü at (Y™OH) a megfelelő sav-klorlddá alakítjuk az irodalomban jól Ismert reagensek, előnyösen fionil-klörid vagy oxalil-kforid feleslegben vett mennyiségével közömbös oldószer, például dikiörmetán vagy benzol jelenlétében vagy távollétében, szobahőmérséklet ás a forrás hőmérséklete közötti hőfokon végzett reagálfatással, A (16) általános képietü vegyüiettei való kapcsolást általában a képződött sav-klorid (26) (Y—Cl) feleslegben vett mennyiségével egy feleslegben vett szerves tercier aminnak, így trietll-aminnak mint a sav melléi katalizátor, például víN^vd·,^ vízmentes oldószerbe diklórmeiánban, 0 ö € és szobahőmérséklet közötti hőfokon, 2-6 órán át végezzük, A (26) általános képietü kiindulási anyagok (Y~OH) a (16) általás
Az (5) ált sí ina
AL· nem al összhang1;
ί¥<* <·* » < $ Φ φΛ << >
Λ « « « » Φ * « « * * * * φ> Λ * ♦ + *-«« Ο* kiindulási oiókörüimények alkalmazásával állíthatjuk elő.
Bizonyos (5) általános képletü vegyületek, így az (5 a) általános képletü veik8 és R'? a alkot, amely R* se a fenti), (27) általános képletü vegyületek!
£} vagy tero-butoxil’
A (27) általános képletü vegyületekből (Cbz) csoportot hídrogénezéssel, katalitikus mennyiségű szénhordozós jelenlétében, alkoholos oldószerben,, például metanolban vagy etanoipsi szobahőmérsékleten távolíthatjuk el, így a megfelelő (5a) általános képletü vegyületet kapjuk, A (27) általános képlete vegyül savas körülmények között, sésavvt n, például tetrahidrofuránban vagy ís íjuk le, így a megfelelő (5a) általános képletü sát kapjuk, A (27) általános jlásl anyagokat (28) általános képletü 1-1 razinból egy megfeleli talmaző alkíl-halogenlddei végzett közvetlen N-aí állíthatjuk elő.
Más (5) általános képletü vegyületek, azaz (5b) általános képletü vegyülőpiperazinih vagy piperídínocsoportot alkot, amely R9 csoporttal helyettesített (ahol Rs jelentése a fenti, és egy ÍH~(íetrazöÍ~0)csoporttat helyettesített), a (20) általános képletü vegyűletekfeől könnyen eiőáíHtbatők, a képletben X jelentése mefilénosoporf vagy nitrogénatom és P jelentése egy alkalmas védőcsoport, pélvegyületekböl a fero-butoxikarbenil- (Bee) és a (tritil) csoportokat egyidejűleg távolíthatjuk el savas körülmények kőhkus ol
R jeh szintetizálhatok, a vagy halót
zött, vizes sósavval vagy thftaeeelsawal aprotlkus oldószerben, például iefrahidrefuránban szobahőmérsékleten, feleslegben vett 1H~tetrazol mint ksrfeekáeiős befogó jelenlétében, Így a megfelelő (5fo) általános képletü sót képluk.
Egy átlagos felnőtt beteg (70 kg) esetében a fentebb említett rendellenesgyógyító vagy megelőző kezelésére az ( 0 általános képietű vegyütet orális, lls vegy szoblingvális dózisai általában a napi 0,1-401
megtelő átlagos esetekre pót
nass a fc « fc* > fc fc· « fcfc <
fc fc fc ·> fc fcfc fc * * fc fc
Xfcfc x>fc íz (f) általános képleté ag elfogadható hordozóval
vagy ovulákban önmagokban vagy segt vagy ehxlrek vagy szuszpanziók aiakjt amelyek ízesítő vagy
lat vagy g cellulózzal, félszintebkus gllceriddel,
Tiisavmapnisav~giK
Hsán, például Intravénásán, intramuszkulárlsan, koronázásán Injektálhatjuk is. Parenteráiis adagolásra a vegyül hl vizes oldat alakjában alkalmazzuk, amely monöszaehandokat például mannáét vagy glükózt tartalmaz! oldatot a vérrel Izctóniássá teszik,
A találmány a továbbiakban tehát gyóovászatl kész! ily egy (1) általános képletü veovuiétet vagy a lag elfogadna mázzá,
A találmány (1) általános képletü vegyüleíel vagy gyóg) ható sóját vagy a vegyülöm vagy w^· delkezósre bocsát Impotencia, nők esetében szexuális dlszfenkciö, és változó (Frinzmeíal) angina, magas vérnyomás, pulmonáns mágt szívelégtelenség, veseelégtelenség, aieroszkierözis, íü állapotok ('például poszí-perkután transzluroínálls elő, ?k az
lag el
moaiítasanak ranaehenessege jellemez, sére való alkalmazásra..
5ϊβ«* 0« * X X «ν
V < *
·.'·?< X*
4« * « nos képletö vegyületnek vagy vagy sóját tartalmazó
I) angina, mag ^g, vesee magas ny~nyr m
dminális szív-
as vérnyomás, iégteienség, éris rendchilis, polmonáns magas vérnyomás, pangásos transz-luminális szivkoszomér-piasztika), perifériás aliergu ^Oltásának rendellenessége jel vagy megelőzésére féégek,
1. előáliitás 1-(terOButoxi amelyó il)-4~(4~fldöFnn~>4; m~0, Z~ H előállítás mg (1,07 mmei] 1~(terr
170 mg (1,13 mmol) íum-f d es o mi ί ν * * * < $: ♦ * <
»s'<. A vegük, majd szobahőmérsékletre hütjük. Ezután eelitrétegen át szűrjük, és a szörletet vákuumban szárazra pároljuk. A sárgás olaj alakjában visszamaradó érméket MPLC eljárással sziiikagélen 1 % rm eluáiva tisztítjuk, így 182 mg (66%) cím szerinti
Ol
Ή
H, ris).
.?)< 3/
1.58-1,78 (m, 4 H; , >5,4 Hz, 4,8 Hz, 4 H,
1~(4-Fluonn-butil> amelyben n~4, m~Q, 2~
Ietü vegyület.
ml tnfiuörecetsay ele kuumban szárazra pároljuk, és a (87%) dm szerinti vegyük
1,5-109.5 *C,
R (tiszte) 1885 COO), 1118 (C-F) cm'1;
H HMR (CDCiyTMS) δ 1,58-1,78 (m, 4 H, NCH2ebóCH2CR2F); 3,11 (t, 3^6,1 2), 4,48 (dk >477 Hz, 5,4
H, 2 .NCH2 és 2 Be z, 2 H,
let, emel vegyekása
800 mg (3,99 mmel) 1-(terc-butozikarbonil)homopiperazin., 0,48 mi (11,98 mami) l-bróm-2-fluoretán, 1,10 g (7,98 mmol) kálium-karbonát és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyül egy éjszakán át 70 eG~on keverjük, majd ál szüljük, és a szünetet vákuumban szárazra pároljuk, A sárgás olaj alakjában visszamaradt nyers terméket MPLC eljárással szilikagélen 351 metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva tisztit18
« » < «Ur$ rga olaj ab juk, így 853 mg (87%) cím szerinti vegyül*
ÍR (tiszta) 1683 <C~O)S 1163 (C-F) cm;
U-i NMR (CDC-k/TMS) 6 1,48 (e, 9 H, CfCHM 178-190 (m, 2 H. NCHS-C-H2CH2N), 2,88-278 (m, 4 H, 2 NGH2), 2,84 (dt, >287 Hz? 5,1 Hz, 2 H, NCFfeCH/). 3,40-3,54 (m, 4 H, 2 BocNCH;?), 4,83 (dt, >477 Hz, 87 Hz. 2 H, NCH7MF); MS (FAB) m/z 247 (Mii).
miét, amel ~2, m~l 2>Fj eí 580 mg (2,23 mmoi) %~es sósav és 4 ők, Ezután vákuumban szárazra
ílM-(2-íiuóretll}a visszamaradó anyagot díeíií-éter mg Í97%) cím szerinti vegyületet kaR (tiszta) 1080 (C-F) cm1;
H NMR CDMSO~dg.} 6 2,08-2,;
•íz, 57
Λ mi,
r, 2 H, t 3,16776 (m, 18 H, X 9,57 (széles s, 1 Η, NH1),
0,91 (széles s, 1 H, NHf), 1170 (széles s, 1 H, MH+); MS
í)-4-(3-fluor--n-propí
Ili , amelyben n~3, m~l Z~Fj e A dm szerinti vegyületet a 3. előállítás eltéréssel, hogy 1-brőm-2~fiuoretén helyett 14 állítjuk elő, azzal az tünk.
>Ö), 1174 (C-F) cm’1;
5H NMR (CDCb/TMS) 8 1,48 (s, 9 H, €(€11)7 1 és NC-H2C.H2.CH2F). 2,58-2,88 (m, 4 H, 2 NCWW, 3,40-3,52 (m, 4 H, 2 8ocNCH2), 4,5 CH2CH/); MS (FAB) m/z 281 (MB‘}.
(m, 4 H, NCHgCHsLU'íyr 2,81 (t, >7,2 Hz, 2 H, > 477 Hz, 8,0 Hz, 2 H, » X Φ > <ί φ φ φΧ * * ♦ *Φ * λ **« *·*· X φ <
* * Φ X φ « φ Φ X χ φ Φ * φ φ φ b, issjisg
1-(3~Flaör~nben n~3, m»1, Z~F) elő A cím szerinti vegyül lene ) általános
I, elöállítár elő, azzal az
>.: 194-196 X (EbO/l (C'-r) cm ;
$Ö-d§) § 2,08-2,14 (m, 4 H, NCH2C/42CH;.N és HCH2CH2CH2F)( 3,18-3,76 (m, 10 H, 5 NCH2), 4.64 (dt, >47,1 Hz, 5,7 Hz, 2 H, HCH2CH2F), 9,58 (széles s, 1 Η, NH4), 9,91 (széles s, 1 Η, NH4}, 11,70 (széles s, 1 Η, NH*); MS (FAB) m/z 181
-2~(n-propil)vinilj~H~mefilgiiein-etíl-észter [(20) általános képletü vegyöR2H, R3aCH2CH2CH5)l:előállítása 33,12 g (0,30 mól) 2-cíanopentanal, 62,39 g (0,45 mól) N-metilglioin-etilésztsr-hidrokíond és 36,87 g; (0,45 mól) nátrium-acélát 6ÖÖ mi metanollal készült szuszpenzlöját szobahőmérsékleten 21 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra párotok, A visszamaradó anyagot 200 mi vt ml etil szerves réteget nátrium-szulfáton száoiaj rers terméket MPLG eljárással szíiikegélen 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva tisztítjuk, igy 47,02 g (80%) cím szerinti vegyülőtel kapunk halványsárga olaj alakjában.
ÍR (tiszta) 2180 (CN), 1746 (C^O) cm‘\
Ή NMR (CDGI/ÍMB) 0,90 (t, 3“7,5 Hz, 3 H, €H2CH2€H5>, 1,30 (t, >8,9 Hz, 3 H, OCH2CH3). 1,45-1,57 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2, 03 (t, >7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CHa),
3.12 (s, 3 H, NCH-j), 3,97 (s, 2 H, NCH2C0), 4,24 (q, >6,9 Hz, 2H, 0CH2CH3),
6.12 (s, 1 H, CH); MS (FAB) m/z 211 (ΜΗΊ.
, es a szűr ♦ X «
N-'(2-Clano~2“etílvínil)~ÍM-metHglidn»metil~és^er ((20) < amelyben R^CHs, R3H, R^CHs-CHs)) előállítása
A cím szerinti vegyöfefet a 7. előállításban eltéréssel, hogy 2-danopentanáÍ és N-rnetlIgHcindanóbotifatdebidet és N-mefllglldn~mefi Hozam; 82%;
álír vegyuiet, íuhk.
8:£? niSA /Cto), 1751 (C~ö) ín (i 'H NMR CeDCWTMS) 8 1,10 <t, 3-7,5 Hz, 3 H, C X 3,12 (s. 3 H, NCH3), 3,78 (s, 3 H, OCH
b), 2,10 (q, 3<S Hz, 2 H, 19 (s, 2 H, NCH2CO)t 8,12 ta m/z
H-(2-C1ano-2-(3->5uorprepii)vipi|)-N~metiiglíi vegyület, amelyben FV-CH», R?~H, Rs»CI lelő
A cím szerinti vegyületet a
-megbemí az t 2L í <5 zö?
N-'(2-Clanö~2~(eíklopröplimetii)vinilj--M-metilghdm-metií-észter ((20) általános képiefö vegyötet, amelyben tV~CHSs R2«H, R3“dkloprQpllmetli3 előállítása
A cím szerinti vegyüietet a 7. előállításban leírt módon állítjuk elő, azzal az és N»metilgíidn-etil-észter-hídroklorid helyett 3~ és N-metüglídn-metlkészter-hldroklondot
Λ * * 1
X ♦♦
0,13-0,18 (m, 2 Η, c-C3H5), 0,46-0,53 (m, 2 Η,. C-C3H5),
0,79-0,93 (m, 1 Η, c-CgHs). 1,99 (d, >6,9 Hz, 2 Η, CHCFfe), 3,13 (s, 3 Η,
3/.
), 4,01 (s. 2 Η,
6,27 (s, 1 Η, CH);
m/z 209
N-(2-Clano~2-etilviníl)-H-etíiglleín”metil-észter s --s-i .-''í í « .
általános képteiö amer
A dm szedeti vegyületet a 7, előállításban leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-danopentanal és H-metilglídn-etll-észter-hldroklohd helyett 2csaneblghcmí%;
*R
NCH^CHa), 2, 3,78 (s, 3 H, C (MH*).
I (CM), 1732 (OO) cm£ la/TMS) 3 1,10 (t, 3<5 Hz, 3 H, CH2C.H3), 1,19 (t, >7,2 Hz, 3H, 0 Cg. >7,5 Hz, 2 B, C,HSCH3), 3,34 (q, >7,2 Hz, 2 H, NCH2GH3), GH3), 4,09 (s, 2 H, NCHsCO), 6,28 (s, 1 H, CH); MS (FAB) m/z 197
H-(2~Giane“2-(n~propíl)vinll]-N~eWglídn-metll-észter {{20) általános képletö vegyin let, amelyben R'~CH3CH3, rM, R3~CH3GH2CH3)) előállítása
A cím szerinti vegyületet a 7, előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hegy 2-clanopentanal és N-meblglídn-etll-ászter-hldroklohd helyett 2-oianopentanalt és H-efflglidn-metílfeszfer-hídrpkloridof használunk.
Hozam; 61%;
ÍR (tiszta) 2179 (CH). 1750 (C~O) cm (CDC-i/TMS) δ 0,90 <t, >7,5 Hz, 3 H. CHxCHsCRs), 1.19 (t, >7,2 Hz, 3 B 1,44-1,57 (m, 2 H, CB3CH3CH3), 2,03 (t, >7,5 Hz, 2 H,
3CH2CH3), 3,34 (g, >7,2 Hz, 2 H, NC.H3CH3), 3,79 (s, 3 H, OGHy), 4,10 (s, 2 H, NGHzCÖ), 6,25 (s, 1 H, CH); MS (FÁS) m/z 211 (Mhf) «θ'»
N42“Ciano-2~(3-fluorpropií)víniij-N-etiígiícin-metíl-észter [(20) általános kápletü vegyiket, amelyben R’-CHgCHs, R2~H. R^-CHjCHjCHsF)) előállítása
Λ eim szerinti vegyőletet a 7. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal lícin-elll-észter2ciano-5~íloöídicin-metil
Hozam; 60%
ÍR (tiszte) 217? (CN), 1743 (C~O) cm'1;
/TMS) δ 1,20 «, 3-7,2 Hz , 2,22 & 3-7,2 Hz, 2 H
1,78-1,96 (m, 2 H, (q, 3-7,2 Hz, 2 H, p 3,7
Hz, 2 H, GHyCHxCHsF), 6,32 (s. 1 H,
H~|2-CÍano-2-(n~propiÍ)vinilj-H~metÍiglioinvegyület.
amelyben R’«CH3, R*»H, R «CHaCHgCH^ előállítás
6,00 g (28,53 mrooí) N-(2-ciano-2-(n-propll)vlniij-N-metilghcln-etil-észter 50 ml 29%~os vizes amménla-eldattal készült szuszpenziójáf egy éjszakán át majd hideg vízzel és dietíFéterrel mossuk, így 3,20 g (82%) cím szerinti vegyületet bér szilárd anyag alakjában, A szórfetfeől az átérés t vizes réteget 50 ml 3% metanolt tartalmaző kloroformmal gyesltett szerves rétegeket nátrium-szulfáton szári nősen szárazra pároljuk így 1,31 @ halványsárga szil 106,5 “C;
cm
3188 (NHs), 2179
t.
1H NMR (CDCfe/TMS) 6 0,91 (t, 3-7,5 Hz, 3 H, CH2CM2CH3), 1,47-1,55 (m, 2H, GH2CH3CHS), 2,05 (t, 3-7,5 Hz, 2 Η, <ΜΟΗ3ΟΗ3), 3,17 (s, 3 H, NCH3), 3,92 (s, 2 bGÓ), 5,6? (széles s, 1 H, CÖRH), 8,81 (széles s, 1 H, m
, 8.27 (s, 1
H-(2-Clano-2-etilvini!)-H-meti!qlicm-am!d ((19) általános képletö vegyület, amelyben R%G<H3, KM, R3M2H2CH3) előállítása
A cím szerinti vegyületet a 14» előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal késsel, hogy Ν^-οίδηο^-Ιη-ρΓορΙΟνίηίΙΙ-Ν-ΓηβΙΐΙρΙίϋίη-βίϋ-έδζΙ©? helyett hl(2-ciano-2~etilviníl)»N»metllgllcin“meti használunk.
2173 (CN). 1894, 1889 (OO) cm'C (CDCI/TMS) 5 1,11 (t, d~7,5 Hz, 3 Hs CH2CH3), 2,11 (q, d-^7.5 Hz, 2 H, , 3,18 (s, 3 H, IMCHsX 3,92 (s, 2 H, NCH2CO)S 5,90 (széles s, 1 H, 5,99 (széles s, 1 H, COHH), 8,29 (s, 1 H, CH); MS (FAB) m/z 188 (MH*).
»2-(3-feerpmpH)vMlj-N~m {<19) általános en R^CHs, R'Mí R^GH2CH2CH2fj előállítása A cím szerinti vegyületet a 14. előállításban leírt eljárással á az eltéréssel, hegy N-{2-qíano»2-(n”propil)vinll]-'N-metilglicin^eti ciane-2-{3~flüorpropll)vínílj“IM~metilgllcin~metll-észtert használunk. Hozam; 70%;
m 83,5-85 °C (CH2C (tiszta) 3348,
I), 1853, 1833 (C=O) otT;
'H NMR (CDCfeTMS) δ 1,89-1,99 (m, 2 H, CH2C^2CH2F), 2,23 (t, CW2CH2GH2FK 3,17 (s, 3 H, NCH3), 3,94 (s, 2 H, NCH2CO), 4,49 )
5,7 Hz, 2 H, CHsCHsCW, 8,94 (széles s, 2 H, CONH2X 6,35 (s, (FAB) m/z 180 (MH* - H2O).
elő, azzal >1,1 dt, d~ 1 H,
-47,4
OH);
H>(2“Cíanó“2”(ciktopropfimetíl)vtnOFN-rnetilgfein-amid ((19) általános kápletö vegyület, amelyben FV-CHs, FT'-H, R3~dklopropllmetíl] előállítása
Á dm szerinti vegyületet a 14» előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy N-(2-clanO'-2-(n~pmpil)vlnllj-H~matllgÍldn~etil~észtér helyek N-(2~ dano~2-(dklopropílmetiÍ)vinlO~N--metÍlgllcín~metll“észtert használunk, : 85% &»
-Ϊ 947?
C (CH2Cyétefj; sww6, sí s r 3 (NH), 2179 ( (GO) cm;
* X *< A A * ♦ » Φ Φ * « * # Φ .WTMS) 3 0,13-0,19 (rn, 2 H, c-C2Hs),
0,79-0,93 (m, 1 H, c-C3H§), 2,00 (d, >6,0 Hz, 2 H: CHCH2), 3,1 , 2 H, c~C3Hs),
NCHs), > \V »5 j Av
o, 1875, 1033 (OÖ) cm'1;
0,91 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2C^}, 122 (t, >7,2 Hz, 3 H, , 1,46-1,53 (m, 2 H, CHaCHgCHs), 2,05 (t, >7,5 Hz, 2 H,
CH2CH-0, 3,42 (q, >7,2 Hz, 2 H, RCWiCHaX 3>99 « 2 H, NCH2CÖ), 5,64 es- s, 1 H, CÖI4H), 5,97 (szétess s, 1 R, CÖNH), 8,26 (s, 1 H. CH); N m/z 1
Χ-Χ amelyben R1 A cím az eltéréssel clano-2~C3-fk *ns, nnílj-N-etlIglícin-amid j(19) általános Í2~M, RACldCidCHm] előállítása
-í2-ci sin e (n-propil)víníij-N~metligilcln~etil~észteF I iliein-meíil-észtert használunk.
cm’2
Ή NMR (CDCI/rMS) δ 1,23 (t, >7,2 Hz, 3 H CH: í í J.*St
CH2CR2€W ίΜΗΊ,
7,2 Hz, 2 H, CH2CR2C
BW<s,1 *ss,
A), 1,79-1,97 (m, 2 H, 3,41 (q. >7,2 Hz, 2 H, •7,1 Hz, 3,7 Hz, 2 H, l, CH); MS (FÁS) rn/z 214
lános képletü
8,26 g (45,67 mmol) N-(2~olano-2~(n-propd)vínílbH^mefilglicín-amld 190 ml :ΰν·;/1 mmel) frissen készült, 0,3 mólos etanolos nátrium· etilát-oldetts ,5 érán át 30 d-on melegi ' m scetsav
3x100 m
5,4 ml eiegyet ου ml vízzel hígítjuk és , Az egyesített szerves réteget nátriumszukáién szárítjuk, szögük és csökkentett nyomáson szarazra paropx. a nyers terméket minimális mennyiségű diklérmetánban oldjuk, majd dieíil-éier és hexán hozzáadásával kicsapjuk, Így 7,34 g (92%) dm szerinti vegyüleíet kapunk halvány
Oph 123-124X7
ÍR (tiszta) 3333, 3131 (HH2), 1647 0>ö) cm 'H NMR (COCb/TMS) 3 0,96 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,49-1,61 (m, 2 H, CHsWWx 2,31 (t, >7,5 Hz, 2 H, CHsCH2CH3), 3,17 (széles s, 2 H, NR2}, 3,63 (s, 3 Η, NCHS), 8,34 (ΜΗ*).
b), 6,3? (s, 1 Η, H-2); MS (FA8) m/z
ΡΗ'ΓΟΚνΚ:
iletű vegyület, amelyaz elei
CHs, R2*H, R^CH2CH3] előállítása cím szerinti vegyűletet a 21, ele ©gy N-(f •N--metíielíein elő, ázz;
1.5-115 X cm
·) $ 1.48 fi, 3<S Hz, 3 H, ss a, 2 Ht ΜΗ?). 3,83 (s, 3 Η, f CONHs), 8,38 (S. 1 H, H-2); MS (FÁS) m/z 188 (MH*).
3,1? Λ
8,35 (széles s, 2
bet,
-metlípirrol-6 általános képletű ve-IgFl előállítás asm clane-2-( vegyűletet a 21. előállt N-[2-siano~2 lan
66% eharással ai raetílglfei Műnk.
ele, azzal helyett N~(2125,5 X (CHgCb/EtOAc/éter);
>3347, 3175 (NH), 1842, 1801 (Oö) cm\
3) § 1,91-2,00 (m, 2 H, CHgGHgCHgF), 2,60 (f, J<5 Hz, 2 Ή, „ 3,18 (széles s, 2 H, NH2), 3,84 (s, 3 H, NCH3), 4,47 (dt, J-47,1 Hz, 0,34 (szeles s, 2 H, CONHg), 6,40 (s, 1 H, H-2); MS )
-5-.karboxamid nüklopropilmetll
ΑΧ A *
7?
Á dm szerinti wgyötetet a 21 előállításban az. eltéréssel hogy N”(2-oiano-2~(n“Propil)vinil]-H' dánö-2-(dkiepropilmeflÍ)viniO~H-metilplidnscmOp.: 136-13? SC (CH2CI2/é1
R (tiszte) 3348, 3150 (NH). 1856 (C=O) cm 2 ’H NMR (CDCIyTMS) 8 0,11-0,18 (m, 2 H, c~Cs.Hs), 0,48-0,54 (m, 2 H, e0,83-0,8? (m, 1 H, c~C3H% 2,30 (d, 8=6,3 Hz, 2 H, CHCHV), 3,20 (széles s, 2 H,
HH2), 3,84 (s, 3 H, HCHS), 8,34 (széles s, 2 H, 0 m/z
b), 6,47 (s, 1 H; H~2); MS
A cím szerinti vegyöletet a 21 előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy N-(2-dano-2-(n-propil)vinil]-H-mefllglldn-amid; helyett N-(2oiano-2~etil~vínfi)~H“etliglidn-amidot használunk,
Hozam: 89%
Op,; 94 4C (bomlik) (CHaCh/éter/hexán),
IR (tiszta) 3367, 3178 (W 1608 (OO) cm'2 *K IMMR (CDCI/TMS) δ 1,19 (t, 8=7,5 Hz, 3 H, CB2CH3), 1,34 (t, 8= 7,2 Hz, 3 H,
NCH2CH3), 2,3? (q, 8=7,5 Hz, 2 H, 3=7,2 Hz, 2 H, NC&0H3), 65 (FÁS) m/z 182 (MH4).
), 3,11 (széles s, 2 H, HH2), 4,28 (g, s, 2 H, «Μ 6,47 (s, 1 H, H-2); MS
A cím szerinti vegyületet a 21 előállításban leírt eljárással ál az eltéréssel hogy N-(2-olano-2~(n-propll)vini0-N-metiigh'oin-'amid danc~2-(n-propil)vinilj-H-áfilglioin-amidet használunk.
108,5-11 « lí *
ÍR (tiszte) 3368, 3183 (NH), 1628 H NMR (C0CWTM6) 8 0,96 (t, J H, NCHsCHs), 1,49-1,82 (m, '
C~O) enít;
-7,5 Hz, 3 H, CH2CH2C«3>, 1,33 (t, >7,2 Hz, 3 l2CHsCH3), 2,32 (I, >7,6 Hz, 2 H, OHsCHs). 8,38
H2CH2GH3K 3,10 (széles s, 2 H, NH2), 4,28 (q, > 7,2 Hz, 2 H éles s, 2 H,
b), 6,46 (S, 1 H, H-2); MS (FAB) m/z 186 (MR*),
4-Ámino-1~etíl~3 amelyben R^CHzCHs, P^CR2C A cím szerinti vegyöletet a 21, eloá az eltéréssel, hegy N-[2-ciano-2 oiano--2-(3-fluor-propli)viníl]~H-etHgl!oin Hozam; 98%
Op.: 84,8-98 *C (CH2Cb/éter), rii ίΠη?1
vegyület, elé, ezzel helyett N42IR (tiszta) 3348, 3178 (NH), 1829 (Cd) cmh
Ή NMR (CDCl/FMS) 8 1,34 (t, >7,2 Hz, 3 H, NCHjCHs), 1,82-2,08 (m, 2 H, CH2CH2CH2F), 2,51 (t, >1,5 Hz, 2 H, CHsCH2CH2F), 3,14 (szeles s, 2 H, NHs), 4,23 (q, >7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3)t 4,47 (dt, > 47,4 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F), 6,38 (széles s, 2 H, CONH2), 8,43 (s, 1 H, H-2); MS (FA8) m/z 214
4~ -£töxibenzamidö)-1~metil~3-(n~propi0pifröl-5~karboxamid [(12) általános képletű vegyület, amelyben R'“CHSs R^R, R^CH2CB2CH3, RMWW előállítása g (18,55 mmol) 4-amino-1-mefll-3-(mpropil)pirrol“5-karboxami'd, 181 ml és 50 ml mg (0,83 mmol) dimetilaminepíridír dlklórmetán jégfürdóhen hűtött elec etokibenzoíl-kloridot csepegtetünk 18 perc alatt, majd a reakoíóelegyet jégfürdőben egy érán át keverjük, Ezután 108 ml 1 normál sósavval megbontjuk és 3x108 ml 3% metanolt tartalmazó kloroformmal ex vas réteget 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a; szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A szürkésfehér szilárd anyag alakjában visszamaradó nyers terméket MPLC eljá~
A A fcfc Φ-fc > X Φ βίφ Λ«ί χ. χ * φ < φ < * φ ’λΧΛ ΦΦ ΧΑ φ- νΛ
állítunk g (92%) dm tiszta elő.
Qp.: 168-187 °C;
(t, 3= 7,2 Hz, 3 H,
CH2CHsCH3), 1,52 (t, 3<8 Hz, 3 H, OCH^H^K 2,34 (t, 3=1,5 Hz, 2 H,
H-2), 7, 04 (d, 3=8,4 Hz, 1 H, H~3’), 7,09-7,15 {m, 1 H, H-Sf), 7,51 (ddd, >8,4 Hz, l, >8/
X? Í\W \S «! !/, S W-Í W — Cm , 0 S1 (t[ J~7 2 Hz> 3 H, CH2CH2CK3), 1,08 (t, >7,5 Hz, 3 ^unsvnsj, 1,47-1,57 (m, 2 H, CH2CHjCHs), 1,35-1,95 (m, 2 H, OCH2CHsCH3), 2,33 (t, >7,5 Hz, 2 H, CHgCHsCHaX 3,85 (s, 3 R, NCH3), 4,18 (t, 3=8,6 Hz, 2 H, OWWW, 8,52 (s, 1 H, H~2), 7,04 (d, >8,4 Hz, 1 H, H-3!),
7.12 (íd, 3=8,1 Hz, 0,9 Hz, 1 H, H-5:), 7,48-7,54 (m, 1 Η, H-4'), 8,29 (dd, 3=8,1 Hz,
2,1 Hz, 1 H, m/z
»* * * * « V **·* «· « « » ' * V V * **» *χ Φ’β X *«
4-(2-Etozí-5~(4“(3-8uorpropil)píperazln”1'rilszulfonii]benzamidol-3~etil-1~mefilpirrolelet, amelyben R'-CHa, R%H, ^CRaCHs, R*«CH2CHs, Η^4-(3· dn-1 -iiszuifónrll előállítása
125 mg (0,74 romol) 4-amino-3-efll-1-mefilpirro1-5-karboxamid, 279 (0,74 mmol) 2-etoxk5-(4~(3 (1,12 mmel) ROST, 18 mg (0,1 din elegyéhez ilszelfonlljbenzoesav, 151 mg ml vízmentes píriaiatt lassan, 5 perc
214 mg (1 ,12 mmel) EÖC-t adonl a reakdóetegyet 2 órán át b ml telített vizes nátml 5% metanolt tartalmazó klógget magnézium-szulfáton száritszilárd anyag szílikagélen, 2% metanolt tartalmazó kloroformmal, majd 314 metanolt tartalmazó kloroformmal eloálva tisztítjuk, így 310 mg (80%) dm szerint litif végzett kristélyosítással állítunk elő,
Op,: 182,5-183X;
ÍR (tiszta) 3353 (MH), 1848 (OÖ), 1170 (SO2) cm4;
Ή NMR (CDCI/fMS) 5 1,18 (f, >7,5 Hz, 3 H, CH2GH3), 1,58 (t, >7,2 Hz, 3H. GCHíCHs), 1,72-1,90 (m, 2 H, CH2CH2F)t 2,39 (q, >7,5 Hz, 2 H, CH2CHS), 2,47 (t, 7-7,2 Hz, 2 H, HCHsGHs), 2,53 (dd, JM,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NGH2), 3,05 (dd, 3M,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2)t 3,85 (s, 3 H, NGH3), 4,37 (q, >7,2 Hz, 2 H, OCH2CH3X 4,42 (dt, >47,4 Hz, 8,0 Hz, 2 H, CH2CH2F), 5,54 (s, 1 Η, H-2), 7,18 (d, >8,7 Hz, 1 H, H-3‘), 7,8® « >8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4’), 8,84 (d, >2,7 Hz, 1 H, H-8!), 9,19 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 524 (MH'S).
4~{.2-Etoxi~5-{4-(3 metílpirrol-5 R^H, P? elöáili
vegyület, amelyben R'-CH^, -ilszülfonill *0 ·»·♦:*« ν
: 8 Χ· ν ο Φ Λ * φ χ
Φ-Φ <: *10 az ei
A cím szerinti vegyül a 30. előállításban leírt elféri ^l-1~metlípkrol-5~ használunk.
állítjuk ele, azzal ~amlno3~{3op: 189-171 °C (CH2Cb/hexán);
IR (üszta) 3352 (NH), 1847 (0==0), 1170 (SO2) cm1;:
Ή NMR (C0CU./TMS) δ 1,57 (t, 3=7,2 Hz, 3 H, ÜCH2CH3), 1,72,-1,98 (m, 4 H, .2 CRCHRy 2,47 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, NC>CHR 2,45-2,80 (m, 8 H, GHxCHsGH^F és 2 HCH2), 3,08 (széles s, 4 H, 2 SO2HCH2), 3,88 (s, 3 H, NCK3), 4,37 (q, 3=7,2 Hz, 2 H, OCZ-éCHs).. 4,42 (dt, 3=47,4 Hz, 5,1 Hz, 4 H, 2 CH»R, 6,56 (s, 1 Η, H-2),
7,18 (d, 3=9,0 Hz, 1 H, H-3!). 7,89 (dd, >9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,82 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-6), 9, 20 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 558 (MbC).
32. elöálii
3-CikbprapilmetíM“{2~et0kl“5-(4-(3~ 1 -metilpkröl-S-karfooxamld 1(25) R>K, R3=dklepropil~meti! előállítása
cím szénné vagy
I, hogy 4-amina-3-etlí-1-m ií-1~metllpíaal-5 a 30. elöalhtá
elő , azzal amlnö-3ep:
»C (CH2C
IR (tiszta) 3359, 3288 (NH). 1642 (<
70<S02»5;
H NMR (CDCIRTMS) δ 0,09-0,14 (m, 2 H, c-CRHs), 0,45-0,51 (m, 2 H, c-G3H«),
0,83-0.97 (m, 1 Η, ο-ΟδΗδ), 1,57 (t. 3=8,9 Hz, 3 H, OCH2CH> 1,73-1,90 (m, 2 H, CHgCHsF), 2,29 (d, 3=8,9 Hz, 2 H, CHCHs), 2,47 (í, >7,5 Hz, 2 H, NCHzCHs),
2,54 (dd, 3=4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2), 3,07 (dd, 3=4,8 Hz, 4,5 Hz. 4 H, 2 W1CH;;), 3,87 (s, 3 H, HCH3), 4,37 (q, >8,9 Hz, 2 H, OClRCHs), 4,44 (dt, >47,4 Hz, 8,0 Hz, 2 H, CH-riW), 8,68 (s, 1 Η, H-2), 7,18 (d, 3=8,7 Hz, 1 Η, H~ 33, 7,90 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,64 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-8'), 9,18 (széles s, 1 /zSSÖ (MHJ.
Λ* *
Λά5ΧΛκ»»ϊλ^ > ♦ Λ >
** Ο J> * * * « Ψ # ** ¢4
4-i2-Etöxí-5-(4-'(3-6uorpropil)piperazin~1 -Hszulfoniljbenzamido} »1 ~eW-3-etílpirröl-5altalános et, amelyben κ >il)plperazim1-ilszülfenl0 előállítása
Rá=CH2CH3, R4=CH2OHSs RM~(3
A cím szerinti vegyületet a 30. előállításban bírt eljárásáéi állítjuk élő, azza az eltéréssel, hegy 4-amino-3-etil-i-metllpirrcl-5-karboxamid és 2-etcxi-5-j4-(3· 6uorpro:píl)~piperazln-14iszülfonl: karboxamidot és 2-etoxl-5~(4-etl Hozam: 68%
Op.: 203-204 °C ®6C66en.
ÍR (tiszta) 3346 (NH), 1646 (C=O), 1173 (SOU cm dt 4~amino-1 -et ii-3~etilp ir rol-5-r.
3), 141 (t, 3=7,2 Hz, 3H, NCHsCH}), 1,58 (t, 3=6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,72-1 > (m, 2 H, CH2CH2F)r 2,39 (q, 3=1,5 Hz, 2 H, CH2CH3), 2,47 (t, >7,2 Hz, 2 H, HOfeCHsCHgF), 2,53 (dd, 3=4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2), 3,06 (széles dd, 3=4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SOsNOMg), 4,27 (q, 3=7,2 Hz, 2 Ht NCHgCHsK 4,37 (q, 3=8,9 Hz, 2 H, QCW?CHS)> 4,44 (dt, >47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CHsCW), 6,61 (s, 1 Η, H-2), 7,15 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3’}, 7,89 idd, 3=6,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4f), 3,64 (d, 3=2,7 Hz, 1 H, H~6‘)s 9,18 (széles s, 1H, NH): MS (FA8) m/z 538 (MH*).
442-Boxt-5~<4-etl
-ilszulfcnii)benzamidoj-1-etil-34n-propil)pirrol-5Id j(25) általános képletö vegyület, amelyben R^CHsCHs, Rrf=H, CHjCFUCHs, R>CHsCH3, R^=4-etllpiperazin-1 -llszulfcniíj előállítása
A cím szerinti vegyületet a 30, előállításban leirt eljárással állítjuk elő, azzaí , hogy 4-amlnc-3-etli-1-metiipirrci5-karbcxamld és 2-etoxi-5-(4~(3fiuorpropii)~plperazin~1 -ilszulfoniljbenzoesav helyett 4-amino-1 -etil-3~f.n>írröl--8-karbcxamidof és 2-etcxi-5-(4· etilpiperazín-1 díszei
Op.: 157,5-156,5 *C (CH^CWI IR itd
„ * Φ» * * * « ·» «. ·** φ ¥$ (t, >7,5 Ηζ; 3 Η, CH2CH?CH3), 1,03 (1, >7,2 Hz, 3 Η, CHaNCHaCHa. 1,41 (t >7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3), 1,57 (t, >8,3 Hz, 3 (m, 2 H, CH2CH2CH> 2,34 (t, J
2,41 (q, >7,2 Hz, 2 H, ), 2,53 (dd, >5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH>
Hz, 1 H, (fer dd, >5,1 Hz, 4,3 Hz, 4 H, 2 NCH2CH3), 4,37 (q, >8,í dd, >8,7 Hz, 2,7 Hz, h 4,27 (q, >7,2 Hz, 2 H, > 7,15 (d, >3,7 h 8,86 (d, >2,7 Hz, * °
4~{2-Etoxí-S-
sCH?€H2 * * *
8¼ R%CH2CH2CR, R^CH2CH3> R?s>-(3-floorpropll)píperazln-1-liszulfonllj előállítása
A cím szerinti vegyületet a 30. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-amino-3-efil-1-metílpirrol~8-karboxamíd helyett 4-amlno-1Hozam: 91%
Op.: 176-178,5 X (CRCW'éter);
’H NMR (CÖCIáTTMS) a 0,93 (t, >7,5 Hz, 3 R CHsCRCRP, Ml (t >7,2. Hz, 3
H, NCH5CW3), 1,48-1,81 (m, 2 R CRCRsCR), 1,58 (t, >8,9 Hz, 3 R OCH<0<
I, 72-1,89 (m, 2 H, IMORCRCRf), 2,34 (g, >7,5 Hz, 2 R C^CH2CH3), 2,47 (t,. >7,2 Hz, 2 H, HCR2CH2CH2F|, 2,53 (dd, >4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCR), 3,07 (széles dd, >4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,27 (q, >7,2 Hz, 2 R NGROR), 4,37 (q, >8,8 Hz, 2 H, ÖCRGHz), 4,44 (dt, >47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CRCRf),
6.80 (s, 1 Η, H-2), 7,18 (d, >8,7 Hz, 1 H, H~3!), 7,89 (dd, >8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4’), 8,85 (d, >2,7 Hz, 1 H, H<), 9,17 (széles s, 1 H, NH); MS (FÁS) m/z 552
4-(2~Böxí~5~R~(2 elrt eljárással álláp és 2-etoxi· 5-(4-(3f-amine~1-etil-3-(nroxietíí pröpii)pirroi-5-karboxamíd [(25) általános képlete vegyület, amelyben R^-CRGHs, r>H, R%C>CH2CH3, R>CH2CH3, Rts~4-(2-hldrexíetllpiperazin-14lszylfonll)) előállítása
A cím szerinti vegyületet a 30 előállt hogy 4-amine~3-efII-1 -metl il)-piperazin-13lszulfonil)benzoesav helyet prepiOpinOHS-kafboxamidet ás. 2~etoxí~S~[4 ilszalfoniljbenzeessvaí használunk.
Hozam: 92%
Op.: 184-185 X (CH2CS2/éter);
ÍR (tiszta) 3349 (NH), 1850 (OÖ), 1170 (SO2) cm'1:
NMR (CPCb/TMS) δ 0,93 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CRX 1,41 (t, >7,2 Hz, 3
R NCHsGM), 1,49-1,81 (m, 2. R CRCRCHs), 1,58 (t, >5,9 Hz, 3 R OCRCR), « » «
X X
X « #
2,34 (t, >7,5 Hz, 2 K CH2CH2CH3), 2,55 (t, >5,4 Hz, 2 H, (dd, >5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2), 3,09 (széles dd, >5,1 Hz, 4,3 Hz, 4 H, 2 WCW2X 3,59 (t, >5,4 Hz, 2 H, NCHíCFfeOH}, 4,27 (q, >7,2 Hz, 2 H, NCH2CH.3), 4,39 (q, >6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 6,61 (s, 1 H, H-2), 7,18 (d, >8,7 Hz, 1 Η, H-3’), 7,91 idd, >8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4'}, 8,66 (d, >2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 9,18 (szétess, 1 H, NH); MS (FA8) m/z 536 (Mf-f).
442~Etoxí-§44-éB •1 -ÍÍSZU! iítalános kép!
ütek amelyben RX
In-1 -Hszultdnllj előállítása b leírt eljárással állítjuk elő, azzal ?s 2-etc»»
4-amíno~1 -eöl-3-(3~ 2-eíöxi-5~(4»etíi-piperazin-1~
R>CH2CH2CH2F, R>CH2CH3, J^M-eblplj
A dm
5.; 151'
), 1,41 (t, >7,2 Hz, 8 , 1684(00), 1170(802} cm H NMR (COCÍ/TMS) 8 1,03 (t, >7,2 Hz, 3 H 1, CHNCHsOM), 1,57 (t, >8,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,31-1,98 (m, 2 H, ;H2CH2CHM 2,41 (q, >7,2 Hz, 2 Hs CH2MCH2CH3), 249-2,54 <m, 6 H, , 3,07 (m, 4 H, 2 8O2MCH2), 4,27 (q, >7,2 Hz, 2 H.
Hs), 4,36 <q!: >8,9 Hz, 2 H, OCH2CHS), 4,44 (dl, >474 Hz, 5,7Hz, 2H. CH2CH2CH2F), 8,83 (s, 1 Η, H~2), 7,15 (d, >8,7 Hz. 1 H, H-3’). 7,90 (dd, >8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H~4‘), 6,84 (d, >24 Hz, 1 H, H-6'). 9,19 (széles s, 1 H, NH); MS (FÁS) m/z 538 (MH),
4.'(5(4~£tlipiperazin~'1“ilszulfonil)~2-(n-|: 9uorpropH)pkrd5-karbö.xamid ((25) á R>CH2CH3, Rá«H, rMHsGHsCH^F, ilszulfonh} zamldcj-4-etll-3~(3:dános képletű vegyület, ameí R^CHyCHsCHi, R^M-eti
Φ Φ Jt cím szerinti vegyüle az e
cm'5;
77%
X 155-158 X 1L;UAW«C:;í:CA«í;;
(OQ), 11
1,03 (t, >7,5 Hz, 3 H, OCHsCHsCHs), 1,08 (f, >7,2 Hz, 3 1,41 (1, >7,2 Hz, 3 H, CHNCH2CH3): 1,30-2,01 (m, 4 H, és GCHsCWW 2,41 (q. >7,2 Hz, 2 H, CH2NCM2CH3), 2,48-2,55 (m, 8 H, CH2€H2OH2F és 2 HCH2), 3,07 (széles dd, >6,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 2), 4.25 (t, >8,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH2,); 4,28 (q, >7,2 Hz, 2 H, i3>, 4,43 (dt, >47,4 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH2CH2CR2F)( 8,03 (s, 1 H, H-2),
7,15 (d, >8,7 HZ, 1 Η, H-3'}, 7,88 (dd. >8,7 Hz, 2,4 HZ, 1 Η, H-4), 8,83 (d, >2,4 Hz, 1 Η, H-8'), 8,18 (széles s, 1 Η, ΝΉ), MS (FÁS) m/z 534 (MH4),
In- 1 díszül'
4~|2-Etoxi~5-(4-izopropílpiperazin-1-íl fíu0rpr©píí)plrrol-5~ksrböxsmíd {(25) általános képletű vegyület, eme R'^CHsCHa, R>H, R3~CHXd>CH> Pm-CHsCHa, R5>4-lzopropllplperazín~1 llszolfoni Π előállítása
A dm szerinti leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-amlne-3~etll-1-metllpirrol-5karboxaadd és 2~etöxF5~[4-(3~ l)--plperazlo-1 -llszulfoniljbenzoesav helyett 4-amlno-1 -etíí-3~(3~ >1-
2-eioxí-5-{4~ízopFGpií v—-/ —v v- m 1848 (OO), 1
NCHsCHs), 1,57 (t, >6,9 Hz, 3 Hí 2,52 (t, >7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) (SOs) cm;
z, 8 H, CHCCMM 1,41 (t, >7,2 Hz, 3 H,
1,81-1,99 (m, 2 H, CH2CW2CH2F),
2,80 (dd, >5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 HCHs), φ φ >
2,63-2,71 (m, 1 Η, C/-/(CHah): 3,06 (széles dd, >5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,27 M >7,2 Hz, 2 H, NCW2CH3), 4,36 (q, Hz, 2 H, OCH2CH3), (dt, >47,4 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH2CH3CH2F), 6,63 (s, 1 H, H~2), 7,14 (d, J--8H
8,7 Hz, 2,7 Hz,
< φ φ « Φ pmpoxí)
-S-kerboxamidot és 5-[4~(3-íiuöípropil)-plperazln~1 -ílszulfoníΠ~2-(ηnáluek.
)p>; 162,5-163,5 X (CH2C12/B€WI
IR (tiszta) 3359 (NH)t 1651 (OÖ), 1171 (SO2) cm'1;
H NMR (CDCWTMS) 6 1,08 (t, >7,5 Hz, 3 H, CRsGHsC/#, 1,41 (t, >7,2 Hz, 3 H, NCHgCHs) 172-2,02 (m, 6Η, OCH2CR2CH3, CHgCHgCHgF és NCH2CH2CH2F)t 2,46-2,58 (m, 8H, 2 NCH2, CHgCHgCHgF és NCH2CH2CH2F), 3.07 (m, 4 H, 2 Sö2NCH2), 4,25 (t, >6,8 Hz, 2 H, ÓCHgCHgCHs), 4,28 (t, >7,2. Hz, 2 H, NCHsOHs), 4,43 (dt, >47,2 Hz, 6,0 Hz, 4 H, CH2CH2CH2F és H€H^H2CH2F>,
6,63 (s, 1 H, H-2), 7,16 (d, >8,7 Hz, 1 Η, H-3}, 7,69 (dd, >8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4:), 8,63 (d, >2,4 Hz, 1 H, H-SX 9,18 (széles s.. 1 H, NH); M5 (FAB> m/z 584
4-(2~Boxi-5-[4-(2-hidroxletii)piperazin~1-ilszoltonillbenzamldo) ~1-etíF3-(3 floorpropil)pirroi-5~karboxamid [(25) általános képletü vegyület, R^Ct-hCHs, R2«W, R3«CH2.CH2GK2b, R'-CHgüHs, H''~4-{2-brdroxretH}p8perazm^ Mlszulfenll] é
A Hm az eltéréssel, hogy 4~amíno dij-piperazid-1 dísze
Időt és
m a 30, előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal és 2-etöxÍ~S-H(3~ 4-amlno·· 1 -ettl-3~{3~
2) cm’5;
ÍR (tiszta) 3355 (NH), 1682 (OO), 1
H NMR (CGCb/TMS) 6 1,42 <t, >7,2 Hz, 3 H, NCH2GR7 W <1, >8,9 Hz, 3H, OCHzCHs), 1,814,98 (m, 2 H, CH2CH2GH.2F), 2,52 jt, >7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F), 2,55 (t, >5,4 Hz, 2 H, CMCH20H)t 2,60 (dd, >6,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2), 3,08 (széles dd, >5,i Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,58 (t, >5,4 Hz, 2 H, CH2CW20HX 4,27 (q, >7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3), 4,37 (q, >6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3)4 4,44 (dt, >47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F)t 6,53 (s, 1 Η, H-2),
7,18 (d, 3=8,7 Hz, 1 Η, H-3’), 7,89 (dd, 3=8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4’}, 8,63 (d, 3=2,7 Hz, 1 Η, H-8’}. 9,19 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 554 (MH*>.
44. előállítás
4~{5-[4~(2-Hídroxiet!l)píperazín~1-iíszuífonilj-2-(n-propoxi)benzamido}-1-etil-3-(3~ fíuorpropií>pirro!-5~karboxamld [(25) általános képíetö vegyidet amelyben R;=CH2CHSi R2=H, R3=CH2CH2CH2F, R4=CH2CH2CH3s RnM~{2~ bídroxietil)píperazín~1 -ilszüifonil] előállítása
A cím szerinti vegyüietet a 3Ö. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-amíno-3-etií-1-metilpirroí-5-karboxamicl és 2-etoxl~5~[4-(3~ fluorpropil)-piperazln-1 -ílszultonlljbenzoesav helyett 4-amlno-1-etll-3-(3fiuorpropií)pirro!-5-karboxamidot és 5-[4-(2-hldroxíetil)-piperazin-1-ílszulfonilj-2-(npropoxljbenzoesavat használunk.
Hozam: 85%
ÍR (tiszta) 3355 (NH), 1869 (C=O), 1165 (SO2) cm1;
1H NMR (CDCI3™S) δ 1,08 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,41 (t, 3=7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3), 1,80-2,02 (m, 4H, CH2CH2CH3és CH2CH2CH2F), 2,51 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F), 2,56 (t, 3=5,4 Hz, 2 H, CH5CH2OH), 2,61 (dd, 3=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2), 3,09 (széles dd, 3=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,59 (t, 3=5,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH), 4,26 (q, 3=6,6 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4,27 (q, 3=7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3), 4,44 (dt, 3=47,1 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F), 6,83 (s, 1 H, H-2), 7,18 (d, 3=8,7 Hz, 1 Η, H-3’), 7,89 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4’), 8,82 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-6:), 9,18 (szétes s, I H. NH); IMS (FAB) m/z 568 (MH).
45, előállítás
2-(2-Etoxifeníl)-5--metíl-7-(n-propíl)-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-dlpinmidín-4-on [(9) általános képíetö vegyidet, amelyben R^CHg, R2=H, R3=CH2CH;.CH2, R4=CH2CH3j előállítása
5,01 g (15,21 mmol) 4-(2-etoxlbenzam!do)-1-metfi~3-(n-pröpil)pírroí~5karboxamld és 3,04 g (78,05 mmol) nátrlum-hidroxid 50 ml vízzel és 100 ml metanollal készült szuszpenzlójét nitrogénatmoszféra alatt 5 órán át 80 öC-on melegítjük, Ezután a reakeióeíegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a metanolt vákuum40 bán eltávolítjuk, A visszamaradó vizes réteget 1 π sósavval körülbelül pH 9-10-re savanyítjuk és 2x300 ml 2% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk, A sárga szilárd anyag formájában visszamaradó nyers terméket MPLC eljárással szllikagélen 1% metanolt tartalmazó kloroformmal, majd 2% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva tisztítjuk, így 3,62 g (77%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában, Analitíkaílag tiszta vegyűletet kloroform, díetíl-éter és hexán eíegyéböl végzett kristályosítással állítunk elő.
)p.: 128,5-126 °C;
IR (tiszta) 3316 (NH), 1875 (C=Ö) cm 'i;
'h nmr (cociyrMS) δ ι,οι (t, >7,5 Hz, 3 h, ch2ch2ch3)5 1,59 (t, 3=8,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), '1,88-1,81 (m, 2 H, CH2CH3CH3)( 2,72 (t, 3=7,8 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4, 27 (q, 3=8,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 6,88 (s, 1 H, H-2), 7,02 (d, 3-8,2 Hz, 1 Η, Η-3Ί, 7,09-7,15 (m, 1 Η, H-5’), 7,41 (ddd, 3-8,4 Hz, 7,2 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-4‘), 8,46 (dd, 3=8,1 Hz, 1,8 Hz, 1 Η, Ή-8*), 10,91 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 312 (MH*),
48. előállítás
S-Metil-242~(n-propoxi)fenilj-?-(n~propil)-3,5-díhidro-4H-pirmlo(3Í2-djpinmidin-4-on ((9) általános képletű vegyület, amelyben R’-CHs, R2~H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH2CH3] előállítása
A cím szerinti vegyűletet a 48. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-(2-etoxíbenz-amído)-1-metíl-3-(n-pröpií)pirrol-5-kafboxamid helyett 1-metíl-4~(2-(n~propoxí)benzamídoj-3~(n-propíl)pífrol~5~karboxamidot haszHozam: 94%
Op.: 108-108,8 ÖC (CHCI3/Ef2O/hexán);
IR (tiszta) 3328 (NH), 1684 (C=Q) om‘2 ’H NMR (CDCiyTMS) 8 1,01 (t, 3-7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1/18 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, OGH2CH2GH3), 1,70-1,82 (m, 2 H, GH2CH2CH3), 1,94-2,05 (m, 2 H, OCH2GM?CH3), 2,72 (t, 3=7,8 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,18 (t. 3=8,8 Hz, 2 H, OCW2CH2CH3), 8,88 (s, 1 H, H-2), 7,02 (d, 3=8,1 Hz, 1 Η, H-3’),
7,12 (t, 3= 7,2 Hz, 1 Η, H-53, 7,41 (ddd, 3=8,1 Hz, 7,2 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H~4:), 8,50 (dd, 3=8,1 Hz, 1,8 Hz, 1 Η, H-8')( 10,94 (széles s, 1 H, NH); MS (FA8) m/z 326 (ΜΗ*).
47, előállítás
2~(5-Κ10Γ5ζυΙίοη8ΐ~2“β1οχίΙβη!ΐ)-5-ίυ6ίίΙ7··(η~ρΓορΗ}·3,5··0ΙΚί8Γθ-4Η-ρ!ΓΓθΙο[3ί2· d1pirimidin-4~on [(2) általános képletü vegyüiet, amelyben Y~CI, R'=CH3., R^H, R3=CH2CH2CH3; R4=CH2CH3j előállítása ml kíórszulfonsavhoz iégfordöben való hűtés és keverés közben, nifrogénatmoszféra alatt és részletekben 1,51 g (4.85 mmoi) 2.-(2-etoxlfenil)~5-metil-7~ {n-pröpil)-3,5-dihkkö-4H-pirroio(3,2-djplnmidln-4~önt adunk, és a reakcióeiegyet jégfürdüben egy órán át keverjük. Ezután fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük, és a keverést még egy órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A képződött elegye! cseppenként 80 ml kloroform és 50 g jég jól kevert elegyéhez adjuk, majd 2x100 ml 5% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháijuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfátén szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így a kívánt szulfoníl-klorídot sárga szilárd anyag alakjában kapjuk. A nyers terméket 20 ml kloroformban oldjuk, majd az oldatot 30 ml díetil-éterrel és 100 ml hexánnal hígítjuk, így 1.90 g (98%) cím szerinti vegyüietet kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában. Analitikallag tiszta vegyüietet kloroform, dleilléter és hexán elegyéből végzett kristályosítással állítunk elő.
öp,: 184,8-186 X (bomlik);
ÍR (tiszte) 3341 (NH), 1693 (C=Ö), 1174 (SO?) cnö;
Ή NMR (CÖCI/TMS) § 1,02 (t, 3=7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,66 (t, 3=6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,88-1,80 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,75 (t, >7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4,09 (s, 3 H, NCH3), 4,42 (q, 3=6,9 Hz, 2 H, OCW2CH3), 6,92 (s, 1H, H-2), 7,20 (d, 3=9,0 Hz, 1 Η, Η-3Ύ 8,08 (dd, 3=9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H~4’}, 9.13 (d, 3=2,4 Hz, 1 Η, H-6’), 10,81 (széles s, 1 H, NH); MS (FA8) m/z 392
48. előállítás
245-Klórszulfoníl-2-(n'propoxí)fenilj-5-metil-7-(n-propil)-3,5-dihidro-4H-pirrolo(3s2d]pínmidin-4“On ((2) általános képlete vegyüiet, amelyben Y=öi, R5=CH3, R2=H, R3=CHaCH2CH3, R4=CH2CHXHH előállítása
A dm szerinti vegyuletet a 47. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2~(2-efoxifenií)~5-metil-74n~propii}--3,5-dihidro--4Hpirrölo[3;2~ djpinmidin-4~on helyett 5-metíl-242-(n-propoxí)fenil]7-(n~propil)-3,5~dihidro-4H~ pirrok>|3,2~djpihmidin-4Oní használunk.
Hozam: 94%
Op.; 136 °C (bomlik) (CHCiyEW):
IR (tiszta) 3330 (NH), 1665 (C=O), 1174 (SO2) cm'·;
1H NMR (CDCI/fMS) 3 1, 02 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CW3), 1,16 (t, >7,2 Hz, 3 H, OCH2CH2C.H3), 1.68-1,60 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,93-2,12 (m, 2 H, ÖCH2CH2CH3), 2,76 (t, >7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3.}, 4,09 (s, 3 H, NCH2), 4,30 (1, 3=6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 8,9x3 (s, 1 Η, H-2), 7,21 (d, 3=9,0 Hz, 1 Η, H-3'), 6,07 (dd. 3=9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’j, 9,11 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-6!); MS (FAB) m/z fc.
).
49. előállítás
4-(2~(2-Fluoretox^)benzamido}-1-metii“3~(n-propsl)pírrol·5-karboxam^d [(12) általános képletü vegyelek amelyben R:=CH3, R2=H, R°=CH2CH2CH3, R4=CH2CH2F) helyett 2-(2~sluoretoxi}benzöi!~klöhdol használunk.
Hozam: 67%
Op.: 132-132,5 (etíl-acetát/hexán);
IR (tiszta) 3344, 3164 (NH), 1564, 1640 (C=O) cm'1;
Ί-t NMR (CDCIs/TMS) 3 0,91 (t, 3=7,2 Hz, 3 H, CH2CH2C.H3), 1,49-1,62 (m, 2H, CH2C.H2CH3), 2,33 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,85 (s, 3 H, NCH3), 4,38-4,51 (m, 2 H, OCHsCH», 4,72-4,91 (m, 2 H, OCH2CH2F), 6,52 (s, 1 Η, H-2), 7,03 (d, 3=3,1 Hz, 1 H, H~3!), 7,17 (td, 3=6,1 .Hz, O Hz, 1 Η, H~6‘)s 7,60-7,56 (m, 1 Η, H~ 4!), 6,26 (dd, 3=7,8 Hz, 1,3 Hz, 1 H, H-6’), 9,11 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z
50. e
2-[2~(2-F!uoretoxi)fenil]~5metii~7-(n-propií)~3!5-díhidro-4H-pirroio[3,2~djpirimidin-4οη ((9) általános képletö vegyület, amelyben R^CRs, R2«H, R4>«CH2CH2CH3! R4=CH2€HjF] előállítása
1,80 g (4,00 romol) 4-(2-(2-0υθΓ0(οχΐ)0βηζ3ΓηΙύο)1*Γηβ1ϋ~3~(η*ρΓορίί)ρίσοΙ~5karboxamlő és 1,03 g (9,21 mmol) káhum-(terc-butoxid) 25 ml terc-butanollal készült szuszpenzióját 80 aC~on nitrogénatmoszféra alatt. 5 órán át melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 25 ml vízzel hígítjuk, és a terc-butanolt vákuumban eltávolítjuk, A visszamaradó vizes réteget 1 n sósavval körülbelül pH 5-8-ra savanyítjuk, majd 2x100 ml 5% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk. Az szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szögük és vákuumban szárazra pároljuk. A sárga szilárd anyag alakjában visszamaradó nyers terméket F1PLC eljárással szilikagélen 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva tisztítjuk, így 1,24 g (82%) cirn szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag üteg tiszta vegyületet etil-acetáf és hexán el;
állítunk elő.
116-11?X;
IR (tiszta) 3348 (NH), 1878 (OO) cm';
Ή NMR (CDCfoTMS) 8 1,01 ft. >7,5 Hz, 3 B, CH2CH2CH3), 1,70-1,78 (m, 2H, CHgCHgCHs), 2,72 <t, >7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4,07 (s, 3 H, NCH3), 4,36-4,48 (m, 2 H, OCH2CH2F), 4,77 4,98 (m, 2 H, OC<H2C.H2F), 6,86 (s, 1 Η, H-2), 7,02 (d, >8,1 Hz, 1 Η, H-3'), 7,17 (td, >8,1 Hz, 0,9 Hz, 1 H, H-5:), 7,39-7,48 (m, 1 Η, H4’), 8,44 (dd, 3=8,1 Hz, 1,8 Hz, 1 Η, H-8‘), 10,80 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) r33ÖíW).
51. előállítás
2-(5-Klórszulfonil-2-(2-tluoretoxi)fenilj-5-metil-7-(n-propil)~3,5-dihidro-4Hpirrolo(3,2-djpirimídín-4-on ((2) általános képletö vegyület, amelyben Y-CIS R%CH3, R%H, RMH2CHSCH3, R'^CHíCH3Fj előállítása
A óim szerinti vegyületet a 47. előállításban leirt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(2-etoxifenil)~5-metii~7-(n-propil)-3(5-díhidro-4H-pirrolo(3,2djpirimidin-4-on helyett 2-{2-(2-fiuoretoxi)fenilj-5-metil-7-(npropil)-3,5-dihidro-4Hplrrolo(3,2-djplnmidin~4-önt használunk.
Hozam; 85%
Op.: 158,5-157,5 aC (eiii-acetáVhexán);
ÍR (tiszta) 3344 (NH), 1880 (C=O), 1174 (SO2) cm'·;
NMR (CDC1/TMS) δ 1,02 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,70-1,78 (m, 2 H, €H2CH2CH3), 2,75 (t >7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4,09 (s, 3 H, MCH3), 4,51-4,83 (m, 2 H, OCH2CH2F), 4,84-5,02 (m, 2 H, OCH2CH2F), 6,02 (s, 1 Η, H-2), 7,23 (d, >9,0 Hz, 1 Η, H-3’), 8,10 (dd, >9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4!), 9,00 (d, >2,7 Hz, 1 H, H~6‘). 10,48 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 428 (MH+),
82. előállítás
N-[2-Ciano-1 ~metií-2-(n~propíl)vfníí]-N-metílglicín~etíi~észter [(20) általános képletü vegyület, amelyben R1~R2~CH3, R3=CH2CH2CH3] előállítása
A cím szerinti vegyületet a 7. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-cianopentanal helyett 3-cíano-2-hexanont használunk. Hozam: 55%
IR (tiszta) 2181 (CM), 1743 (Oö) cm”1;
1H NMR (CDCi/ÍMS) ö 0,93 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,30 (t, >7,2 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,46-1,58 (m, 2 H, CH2CH2CH3)t 1,90 (s, 3 H, CH3), 2,14 (t, >7,5 Hz, 2 H, C.H2CH2CH3), 3,11 is, 3 H, NCHS), 4,05 (s, 2 H, NCH2CO), 4,22 (q, >7,2 Hz, 2 H, OCH2CH3) - Z izomer és 0,04 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,29 (t, >7,2 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,52-1,85 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,11 (d, >7,5 Hz, 2 H, CW2CH2CH3), 2,19 (s, 3 H, CH3), 2,90 (s, 3 H, NCH3), 3,80 (s, 2 H, NCH2CO), 4,21 (q, >7,2 Hz, 2 H, OC.H2CH3) - E izomer; MS (FAB) m/z 225 (MH*j.
53. előállítás
M-[2~Ciano-1~metll-2-(n~propil)vinilj-M-metílglicin-amid [(19) általános képletü vegyület, amelyben R5«R>CH3, R^n-propíl] előállítása
2,03 g (9,05 mmol) M42-ciano~1-metil-2~(n-propil)vínil)-N-metilglicin-etilészter 13 ml 29%-os vizes ammónia-oldattal es 7 ml metanollal készült szuszpenzíóját egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a vizes réteget 3x40 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szürletet. csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot MPLC eljárással szillkagélen etilacetát és hexán 1:1 tértogafarányú elegyével, amely 1% tnetll-amlnt tartalmaz,
5% il tartalmazó kloroformmal eiuélva tisztítjuk, igy 1,03 g (565«) cím szerinti vegyületet kapunk sárgás olaj alakjt
ÍR (tiszta) 3323, 3208 (NH), 2180 (CN), 1670 (CO) om\
Ή NMR (CDChTCMS) 3 0,99 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,48-1,81 (m, .2 H, CH2CH2CH3),. 1,84 (tf >7,6 Hz, 2 H, CHgCHzCHs), 1,93 > 3 H, CHS), 3,04 (s, 3 H, NCH3), '3,79 (s, 2 H, NCH2CÖ), 6,67 (széles s, 1 Η, NH), 6,34 (széles s, 1 Η, NH) Z izomer és 0,95 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2C/A), 1,45-1,58 (m, 2 H, CH2C.H2CH3), 2,15 (t, >7,5 Hz, 2 Η, CAfeCH2CH3), 2,20 (s, 3 H, CH3), 2,88 (s, 3 H, NCH3), 3,66 (s, 2 H, NCHsCO), 5,76 (széles s, 1 Η, NH), 6,19 (széles s, 1 Η, NH) - E Izomer; MS (FAB) m/z 198 {Mí-f)
64, előállítás
4-Amíno-1,2-dímetH-3-(n-pfopíl)pirrol-6-karboxamjd [(15) általános képletö vegyület, amelyben R^R;>Cí> R^CH2CH3CH3j előállítása
A olm szerinti vegyületet a 21. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy N-[2-oianO2(n-propil)vínílj-N-metilglíoin-amid helyett N-[2oiano--1-metil-2(n-propil)vinilj-N-metilglicln-amidot használunk.
Hozam; 3484
Op.; 135 °C (bomlik) (CHClyhexán);
IR (tiszta) 3357, 3171 (NH2), 1839 <OÖ) cm'1;
> NMR (CDCI/TMS) 3 0,92 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2GH3), 1,39-1,51 (m, 2 H, CH2CH2GH3), 2,11 (s, 3 H, CH3), 2,31 (í, 3^7,5 Hz, 2 H, C.H2GH2CH3), 3,23 (széles s, 2 H, NH2), 3,78 (s, 3 H, NCH3), 6,18 (Széles s, 2 H, CÖNH2); MS (FAB) m/z 198 (ΜΗ*),
55. előállítás
1,2~Dimetií'4-{2-etoxíbenzamido)-3-(n~pmpil)pinGi-5~karboxarrnd [(12) általános képletö vegyület, amelyben R^R^CH3) R^CHSCH2GH3, F>CH3C-H3] előállítása
A cím szerinti vegyületet a 28, előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-amino-1-mefil-3-{n-pröpil)pirrol-5-karboxamid helyett 4amino-1,2-d ímetil- 3-(n-propíl)plrrol-8-karboxamídot használunk.
171,5 !>C (bomlik) <CHCí3/B20/hexán);
4δ
IR (tiszta) 3348, 3148 (NH), 1849 (C-ö) cm1:
Ή NMR (CDCls/TMS) 8 0,87 (t, 3-7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,38-1,49 (m, 2 H, CH2GH2CH3), 1,51 (t, >6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 2,17 (s, 3 H, CH3), 2, 33 (t, 3-7,5
Hz, 2 H, CH2CHsCH3), 3,77 (s, 3 H, NCH3), 4,29 (q, >6,9 Hz, 2 H, OGH2CH3), 7,04 (d, 3=8,4 Hz, 1 H, H~3‘), 7,09-7,14 (m, 1 H, H~5’), 7,47-7,53 (m, 1 H, H-4!),
8,29 (dd, >7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 Η, H-8’), 9,37 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 344 (MH+).
1,2-ΟΐΓηβίΙΙ-4-(2~(η-ρΓθροχΙ)6©ηζ3?ηΙάο)-3-(η-ρΓορΙΙ)ρίΓΓθΙ-δ-Κ3?ΐ3θΧ3ΠΊΐΟ [(12) általános képletű vegyidet, amelyben R1-R2-CH3: R3-CH2CH2CH3, R4-CH2CH2CH3t előállítása
A cím szerinti vegyületet a 28. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-amlnö-1-metíl~3-(n-propll)plrrol-5~karboxamíd és 2~ etoxlbenzoil-klorld helyett 4-arnlno~1,2-dímet!l-3-(n-propH)plrml-5-karboxamidot és
Hozam: 89%
Op.: 188-189 *C (CHCi3/Et2O);
IR (tiszta) 3344, 3155 (NH), 1643 (C=O) cm1;
1H NME (CDCI3/TMS) δ 0,85 (t 3-7,2 Hz, 3 H, CH2CH2G.H3), 1,05 (t, 3-7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,38-1,49 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,84-1,95 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,17 (s, 3 H, CH3), 2,32 (t, 3-7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,77 (s, 3 H, NCH3), 4,17 (t, 3-6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7,04 (d, 3-8,4 Hz, 1 H, H~3‘) 7.11 (td, 3-7,8 Hz. 1,2 Hz. 1 H, H-5’}, 7,50 (ddd, 3-8,4 Hz, 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 Η, H~4 ),
8,29 (dd, 3-7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H~6‘), 9,35 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 358 (MH*).
57. előállítás
5!8-Dlmetli~2-(2-etoxlfenll)~7-(n~propll)-3,5-dlhldro-4H-plrrolo|3i2-djplrlmldln-4-on [(9) általános képletű vegyidet, amelyben R1=R2=CH3, R3-CH2GH2GH3, R4-CH2CH3j előállítása
A dm szerinti vegyületet az 50. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-[2-(2-flUör-etoxl)benzamldo)-1-metll-3-(n-propll)plrrol-5karboxarníd helyett 1 ,2-dimeiil-4-(2~etoxíbenzamido)-3-(n-propH)pirrol~5-karbox~ amidot használunk,.
Hozam; 94%
Op.: 130 ’€ (bomlik) (CHCÍ3/Et2O/hexán);
ÍR (tiszta) 3175 (NH), 1653 (C~O) cm'\ *H NMR (CDCWTMS) 6 0,97 (l, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,59 (t, >6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,62-1,73 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,30 (s, 3 H, CH3), 2,89 (t, >7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4,03 (s, 3 H, NCH2), 4,27 (q, >6,9 Hz, 2 H, QCH2C%), 7,01 (d, >8,4 Hz, 1 H, H~3‘), 7,12 (td, >7,8 Hz, 0,9 Hz, 1 H, H-5:), 7,37-7,43 (m, 1 Η, H-4’), 8,49 (dd, >7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 Η, H-6’), 10,85 (széles s, 1 H, NH); (FAB) m/z 328 (MH').
58. előállítás
5,8-Dimetil~2-(2~(n~propexl)fenil)~7-(n-propil)~3,5-dihidro-4H-pirrelo(3,2~d)pinmldin~ 4-on [(9) általános képletü vegyület, amelyben R!”R2~CH3, R3-CH2CH2CH3, R4=CHSCH2CH3} előállítása zal az eltéréssel, hogy 4-(2-(2~t1uor-etoxi)benzamído)-1-metll-3-(n-propii)pírrol-5karboxamid helyett 1,2-dímetíl-4-(2-(n-propexi)benzarnldo)-3~(n-propíl)pirrol-5karboxamidot használunk.
Hozam: 97%
Op.: 112-112,5 X (CHCWEt2O/hexán);
IR (tiszta) 3334 (NH), 1683 (C=O) cm';
1H NMR (CDCis/TMS) 8 0,97 (t, >7,2 Hz, 3 H, CH2CHZCH3), 1,18 (t, >7,8 Hz, 3 H, OOH2CH2CH3). 1,63-1,75 (m, 2 H, CH2CH2CHS), 1,94-2,06 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,30 (s, 3 H, CHS), 2,70 (t, >7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4,03 (s, 3 H, NCH3), 4,16 (t, 3-6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7,02 (d, >8,4 Hz, 1 H, H-3;),
7,12 (td, >7, 8 Hz, 1.2 Hz, 1 Η, H-81), 7,40 (ddd, >8,4 Hz, 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 Η, H4’), 8,50 (dd, 3-7,8 Hz, 1,8 Hz. 1 Η, H-8’), 10,69 (széles s, 1 H, NH); MS (FAR)
59. előállítás
2-(5~Kíórszultonil-2-efoxifenil)~5,8-dimetil-7-(n-propil)-3.5-dihidro-4H~pirrolo[3,2djpinmídín-4-on [(2) általános képletü vegyület, amelyben Y=CI, R^Rl-CH^, R:%GH2CHaGH3, R4=CH2CH3] előállítása
A dm szerinti vegyületet a 47. előállításban leírt eljárással állítjuk ele, azzal az eltéréssel hogy 2-(2-etoxifenif)~5-metil-7-(n~propii)-3t8-dih!dro-4H-plrolo(3,2djplrlmldln-4-on helyett 5;6-0^οΙΙΙ-2-(2β1οχ1ίηη1Ι)-7-{η~ρ^ρ1Ι)-3,5--01Η10ηο-4Ηpirrolo[3.2-djpíumídín-4Ont használunk.
Hozam; 98% (nyers) 1H NMR (CDGI3/TMS) 3 0,97 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, GH2CH2GH3), 1,88 (t, 8=8,9 Hz. 3 H, OCH2CH3), 1,64-1,71 (m, 2 H, CH2CH2CH3). 2,32 (s, 3 H, CH3), 271 (t, 8=7,8 Hz, 2 H, CHaCH2GH3), 4,04 (s, 3 H, NCH3), 4,41 (q, 8=8,9 Hz, 2 H, OCHaCH3),
7,19 (d, 3=9,0 Hz, 1 Η, H-3'), 8,08 (dd, 3=9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4’), 9,18 (d, 3=2,7 Hz, 1 H, H~8‘), 10,50 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z. 424 (MH*).
8Ö,,elö.áll.ltás
2~[5~ΚΙΡΓ5ΖθΙΤοηΐΙ-2~(η-ρΓοροχ1)ίβη1Ι1~δ,8-0ύ'ηη81~7-(η~ρΓορ1Ι)-3,δ-018ΐΡ?Ό-4Η'pirrolo[3t2-d]plhmldin-4~en [(2) általános képletü vegyület, amelyben Y=Cl R!=RZ CH3, R3=CH2CHaGH3, R4=CH2CH2CH3] előállítása
A cím szerinti vegyületet kissé szennyezett formában a 47. előállításban lent eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2~(2-etoxifenlS)~8~metíl~7~(n·· propiS}-3,5-díhidro-4H-pirro!o[3,2~d]plnmldln-4-on helyett 5,8-dimetíl~2-[2~(npropöxi)fenli]-?~(n-propil)-3,5-dlhldrö-4H-plrröíoí3,2-dipinmldln~4-onf használunk. Hozam. 100% (nyers) ’H NMR (CDCI3/TMS) 3 0,97 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 118 (t, 8=7,8 Hz, 3 H, OCHaCH2CH3), 1,64-1,77 (m, 2 H, CH2C,HaCH3), 2,00-2,10 (m, 2 H, OCHzCWsCHs), 2,33 (s, 3 H, CH3k 2,73 (t, 8=7,5 Hz, 2 H, CHaCH2CH3), 4,04 (s, 3 H, NCH3), 4,30 (t, 3=8,8 Hz, 2 H, OCH2CHaCH3), 7,20 (d, 8=8,7 Hz, 1 Η, H-3’), 8,07 (dd, 8=6,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4’), 9,12 (d, 8=2,4 Hz, 1 Η, H-6 ), 10,87 (széles s. 1H, előállítás
2-Kiór-4-(etoxibenzamido)-1 -metíl'3-(n-propil)pluol-5-karboxamid ((12) általános képletü vegyület, amelyben R5~CH3. R'~CI. R3~CH2CHsCHS: R4~CH2CH3] előállítása
1,02 g (3,OS mmol) 4-(2-efoxíbenzamido)-1-mefíl-3-(n-prepíl)pirrel~5karboxamld 35 ml diklórmetánnal készült és ~2Ö “C-ra hűtött oldatához keverés közben 0,54 g (4,04 mmol) N-kiérszukcinimidet adunk, és az elegye! ~1Ö X-on egy órán ál keverjük. Ezután egy éjszakán át hűtőszekrényben (körülbelül -12 Χοή) állni hagyjuk, majd további 7 órán át 0 X-on keverjük. Ezt követően 3 ml híg vizes náthum-tieszulfát-oldat. és 40 ml víz hozzáadásával megbontjuk, és a képződött elegye! 4x20 ml kloroformmal extraháljuk, Áz egyesített szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szögük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos sárga anyag formájában visszamaradó nyers terméke! MPLC eljárással szilikagélen etil-aoetát 1.2 térfogafarányú, majd etil-acefá! és kloroform 1;2 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítjuk, így 0,72 g (54%) cím szerinti vegyületet anyag alakjában. Analllikailag tiszta vegyületet etil-aoetát és állítunk elő, >p.i 135,5-137 X;
i) 3451.3333 (NH), 1672, 1557 (OO) cm'1;
(CDCiyiMS) 5 0,88 (f, >7,5 Hz, 3 H, CH2CHSCH3), 1,43-1,55 (m, 2H, CHXWX-Hs), 1,52 (f, >6,9 Hz, 3 H, OCH2CH:j), 2,38 (b >7,5 Hz, 2 H, CHgCH^CHs), 3,83 (s, 3 H, NCH3), 4,30 (q, >5,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 7,05 (d, >8.4 Hz, 1 Η, H-3’}, 7,10-7,15 (m, 1 H, H-5), 7,49-7,55 (m, 1 H, H~4’), 8,29 (dd, >7.8 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-8’); 9,40 (széless, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 354 (MH*).
52. előállítás
2-Klór~1-metií-4-[2~(n-pröpií}benzamidö]-3~{n~propíi)pirrol-5-karböxamid ((12) általános képletü vegyület, amelyben R1~CH3, R~~Cl: R^CH^CHsCHs, R^CHXHsC Hs] előállítása
A cím szerinti vegyületet a 61. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-(2-etoxi-benzamido)-1 -metll-3-(n-propll)pirro!-5-karboxamld helyet! 1-metil-4~(2-(n-propoxí)benzamldö]-3-(n-’propÍ!)plrrol-5-karbu.xamidot hasz50
Op,: 139-140 SC (CHWRaO/hexán);
ÍR (tiszta) 3333, 3155 (NH), 1650 (C-Ö) cm';
Ή NMR (CDO/rMS) δ 0,87 (t, >7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3>, 1,05 (t, >7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,42-1,54 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,35-1,96 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,37 ((, 3-7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH5), 3,84 (s, 3 H, NCHg), 4,18 (t, >8,8 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7,05 (d, >3,4 Hz, 1 Η, H-3'), 7,13 (t >7.8 Hz, 1 H. H-5’), 7,49-7,55 (m, 1 Η, H-4’), 8,29 (dd, >7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H~8'}, 9,39 (széles s, 1 H. NH); MS (FAB) m/z
63. előállítás
6-Klór~2-(2~etoxifenll)-5-metil-7~(n-propíl)~3,5-díhtdro-4H~pírrolo[312~djplnmídín~4on {(9) általános képletű vegyület, amelyben R1~CHs. FT-CI, R3-CHSGH2CH3( R^-CHgCHs] előállítása
A cím szerinti vegyűletet ez 50. előállításban léét eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4~[2-(2~ί1υοΓ-οΐοχϊ)0οηζ3!η10ο)-1-!ηο5Ι~3-(η-ρίορίΙ)ρίηο1-5~ uvacsí i hu helyett 2~kíóf-4-{2-etoxibenzamidoj-1 -rnetil-3~(n-propil)pírrol-5karboxamidot használunk.
Hozam; 70%
Op.. 145,5-146 X (etil-acetát/hexán);
IR (tiszta) 3309 (NH), 1678 (Oö) cm4;
Ή NMR (CDCÍ3/TMS) δ 0,98 (t, 3-7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,59 (f, >6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,68-1,81 (m, 2 H. CH2CH2CH3), 2,72 (t, >7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4,07 (s, 3 H, NCH3), 4,27 (q, >6,9 Hz, 2 H, ÖCH2CH3), 7,02 (d,
3-8,1 Hz, 1 Η, H-3’), 7,10-7,15 (m, 1 Η, H-5!), 7,39-7,45 (m, 1 H, H-4'), 8,49 (dd,
3-8,1 Hz, 1,8 Hz, 1 Η, H-6'), 11,00 (széles s, 1 H, NH); MS (FÁS) m/z 346 (MH*),
64. előállítás
8-Klcr~5-metli~2-(2~(n-prcpoxi)fenllj~7-(n~propil)-3.5-dihidro~4H-phTclc[3,2dtpinmidin-4-on [(9) általános képlete vegyület, amelyben R>CH2, R>CI, R> CH2CH2CH3. R4-GH2CH2CH3] előállítása
A cím szerinti vegyűletet az 60. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azaz eltéréssel, hogy 4-(2-(2-íluor-ef0XÍ)benzamidöj-1~metil-3~(n-pmpil)pírroi-5~ karboxamid helyett 2-klőr-1~metll-4~[2-(n-propoxi)benzamido|~3-(n-propil)pirröl-5~
Hozam: 91% op: 117-117,5 X(B^
IR (tiszta) 3315 (NH), 1887 (£>Q> cm'1:
•H NMR (CDCR/ÍMS) δ 0,98 (t, >7,2 Hz. 3 H, CH2CH2CH3), 1,17 (t, >7,5 Hz, 3
H, OCH2CH2CW3), 1,88-1,80 (m, 2 H, CH->CH2CH3), 1,95-2,08 (m, 2 H, OCHsCH2CH3), 2,73 (t, >7,5 Hz, 2 H, C//3CH2CH3), 4,07 (s, 3 H, HCH3), 4,17 (t, >6,8 Hz, 2 H, OCHzCHgCHsX 7,03 (d, >8,4 Hz, 1 H, H~3‘), 7,13 (td, >8,1 Hz,
I, 2 Hz, 1 H, H~5‘), 7,40-7,46 (m, 1 H, H-4’), 8,50 (dd, >8,1 Hz, 1,8 Hz, 1 H, s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 380 (MH*).
85. előállítás
8-ΚΙόΓ~2-(54ζΙόΓΒΖθίίοηϊΙ-2~ο1οχΙίβηίΙ)~5-Γη©Ιί!·-7-(η~ρΓορΗ)-3(5-ίΐ!η!8Γθ-4Η~ρΐΓΓθ1ο[3,2~ d]pinmidin~4-oo ((2) általános képletö vegyület, amelyben R’~CH3, ?k2~Y~CI, R3~CH2CR2CHSl R*=CH2CH?j előállítása
A dm szerinti vegyületet a 47. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal
-on helyett 8~klór-2~(2-etoxifenil)-5-metil~7-(n-propil)~3,5~dihidro-4HHozam; 98%
Op.: 184 X (bomlik) (Et3O/hexán)·,
IR (tiszta) 3343 (NH), 1881 (C=O), 1175 (SO2) cm'1;
Ή NMR (CDCIyTMS) δ 0,98 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,66 (t, >6,9 Hz, 3 H, OCHgCHs), 1,87-1,79 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,75 <t, >7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,42 (g, >8,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 7,21 (d, >9.0 Hz, 1 Η, H-3(), 8,08 (dd, >9,0 Hz, 2.4 Hz, 1 H, H~4‘). 9.12 (d, >2,4 Hz, 1 H-6’), 10,65 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 426 (Nf~ H2O),
8-Klór~2-[5klőrszulfoníl~2~(n-propoxl)fenll]-5-metil-7~(n~on vegyület, amelyben R>CH3,
R>Y«€Í, R>CH3CH3CH3, R4=CH2CH2CH3] előállítása
A cím szerinti vegyületet a 47. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(2-etox!fenil)-5-metí!-7-(n-propil)-8í5-díhidro-4H-pirro!o[3!2d]pirimidin-4~on helyett 6-klőr-5-metil-2-(2-(n-propoxi)feniij~7-(n-propil)-3,5-dihidro4H-pirrölo(3,2~djpÍrimidin<4-ont használunk.
Hozam: 78%
Op.: 172,5 *C (bomlik) (GHGI3/Et2O/hexán),
IR (tiszta) 3338 (NH). 1703 (OO), 1132 (SO2) cm ή ’H NMR (CDCVTMS) δ 0,99 (t, 0=7,5 Hz, 3 H, CH2GH2CH3), 1,19 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, OCH?:CH2CH3), 1,67-1,32 (m, 2 H, CH2CH2€H3), 1,99-2,13 (m, 2 H, OGH2CH2CH3), 2,76 (t, 0=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4,03 (s, 3 H, NCH3), 4,31 (t, 0=5,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7,22 (d, 0=8,7 Hz, 1 Η, H-3), 8,09 (dd, 0=3,7 Hz,
2,4 Hz, 1 H, H-4), 9,13 (d, 3=2,4 Hz. 1 Η, Η-8Ύ 11,48 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 448 (Nf - K2Ö).
67. előállítás
2-Bróm-4~(2-etoxíbenzamido)-1 ~metll-3~(n-propil)pirrol-6-karboxamid ((12) általános képletö vegyölet, amelyben R^=CH3, R>8r, R3=CH3CH2CH3, R>CH2CH3j előállítása
636 mg (1,93 mmol) 4-<2-β!οχίόοηζ3ΓηΙ8ο)-1-πιβ8Ι~3-(η-ρΓορίΙ)ρΙπ·ο1-5~ karboxamld és 238 mg (2,00 mmol) nátrium-acélát 13 ml eoetsavval készült oldatához szobahőmérsékleten és keverés közben 119 pl (2,32 mmol) bróm 8,5 ml ecetsavval készült oldatát csepegtetjük 10 perc alatt, majd az elegye! további 18 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet 10 ml vízzel hígítjuk és 4x10 ml dietíléterrei extraháíjuk, Az egyesített szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A nyers maradékot MPLC eljárással szílika-gélen 1% metanolt tartalmazó kloroformmal, majd 3% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva tisztítjuk, így 544 mg (69%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Analitíkailag tiszta vegyületet kloroform, dietíl-éter és hexán elegyéből végzett kristályosítással állítunk elő,
Op.: 152,5-153,5 °O:
IR (tiszta) 3453, 3192 (NH), 1663,1644 (OO) cm'·;
’H NMR (CDCR/TMS) δ 0,88 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,43-1,58 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,51 (t, 3=8,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 2,33 (t, 3=7,5 Hz, 2 H,
CHsCHgCHs), 3,88 (s, 3 H, NCH3), 4,30 (q, 3=8,9 Hz, 2 H, OCHgCHj), 7,04 (d, 3=8,1 Hz, 1 H, H-3'), 7,09-7,14 (m, 1 Η, H-5'), 7,48-7,54 (m, 1 H, H-4'), 8,28 (dd, 3=7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H~8:), 0,37 (széles s, 1 H. NH); MS (FAB) m/z 498 (NÍ).
2-Brém~1 -metíM42~(n-propoxi)feenzamidoj~3-(n-prop!i)pirrol-5-kart3oxam!d ((12) áll'=0H3,
R*=CH2CH2CH3] előállítása
A cím szedeti vegyűletet a 87 ez eltéréssel, hogy
-(n-propoxl)benzamldo]~3-(n-propil)pírrol-5~karboxamidot basz~
Op.; 142-143 X (CHCI3/F.t2O/hexán);
IR (tiszta) 3332, 3149 (NH), 1848 (0=0) cmA !H NMR (CDCI/TMS) § 0,87 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH3CW;<): 1,08 (t, 3=7,2 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,42-1,58 (m, 2 H, CH2CH2OH3), 1,84-1,90 (m, 2 H, OCH2CH2OH3), 2,37 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,86 (s, 3 H, NCH3), 4,18 (t, 3=8,8 Hz, 2 H, GC.H2CH2€H3), 7,05 <d, 3=8,4 Hz, 1 H, H-3’>, 7,12 (td, 3=8,1 Hz,
9,9 Hz, 1 H, H-5'), 7,49-7,55 (m, 1 H, R-4')t 8,29 (dd, 3=8,1 Hz, 1,8 Hz, 1 Η, H-G'}, 9,41 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/;
89. előállítás
8-8róm-2-(2 οΙοχίίοηΙΙ)-δ-η^1ίΙ·-<7-(η-ρίορΙΙ)-3,δ-0ίΡΙ0Γθ-4Η-ρίσοΙο(3,2-0)ρΙ«πιί0ίη-4~ on ((9) általános képletű vegyület, amelyben RS=CH3, R%A R3=CH2CH2CH3, R4=OH2CH31 előállítása
A cím szerinti vegyűletet az δΟ. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4--(2-(2--8uor-etoxí)benzamldoj- 1-metíl-3-(n-propil)pirrol-5karboxamíd helyett 2-brért>4-(2-etoxibenzemido)-1~metíl-3--(n-proplÍ)pírrol-5karbox-amídöi használunk.
Hozam: 100%
Op.; 152,5-153 °C {etil-acetát/hexán):
IR (tiszta) 3311 (NH), 1879 (0=0) cm ':
1H NMR (CDCI/FMS) δ 0,98 (ί, >7,5 Hz, 3 Η, CH2CH2CH3), 1,59 (t, 3=0,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1.09-1,81 (m, 2 H, CHíCH^CH.), 2,72 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2C-H3), 4,09 (s, 3 H, NCH3), 4,28 (q, 3=0,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 7,02 (d, 3=0,4 Hz, 1 H, H-3'), 7,09-7,10 (m, 1 H, H-5'), 7,39-7,45 (m, 1 Η, H-4'}, (8 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-6’), 10,96 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 311 (MH*
6~Bróm5-meííl-2-[2-(n-propöxí)feníl]-7-(n-propíl)-3,5-dihidfö~4H-pírroio[3,< á}p!nrnídín~4-ön 1(9} általános képlete vegyülef, amelyben R!=CHRS=GH2CHSCH2, R4=CH2CH2CH3j előállítása
A cím szerinti
Hozam: 90%
Op.: 110-112 eC (Et2O/hexán):
IR (őszta) 3195 (NH), 1065 (C=O) cm'1;
1H NMR (CDCI3/TMS) § 0,99 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,17 (t, 3=7,2 Hz, 3 H, ÖGH2CH2CH3), 1,08-1,61 (m, 2 H, CH2CH2CR3). 1,94-2,08 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,72 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CHgCH2CH3), 4,09 (s, 3 H, NCH3), 4,17 (t, 3=8,6 Hz, 2 H, OCHzCHsCHs), 7,03 (d, 3=8,1 Hz, 1 H, H-3’), 7,13 (td, 3=8,1 Hz,. 0,9 Hz, 1 H, H-5''}, 7,40-7,46 (m, 1 H, H-4), 8,50 (dd, 3=0,1 Hz, 1,8 Hz, 1 H, B~6!}, Ί1,02 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 404 (M+),
71. előállítás
R'=CH3, R2=8r, Rs=0H2CH2CH3i R4=CH2CH31 előállítása
A cím szedné vegyületet a 47. előállításban leirt eljárással állítjuk ele, azzal az eltéréssel, hogy 2-(2-etPxifenil)-5-mebl-7-'(n-propH}-3,8-dihldrö-4H-piírolo(3,2d}pinmídin-4-on helyett 6-bróm-2-(2--etPxifenii)-5-metil~7-(mpropil}-3,5-dihidre-4H-pírrolo(3,2~djpidmídín-4-ont használónk.
Hozam: 91%
Öp.: 191-192 ’C (Et2O/hexán);
IR (tiszta) 3331 (NH), 1696 (G=G), 1173 (SO2) cm';
’H NMR (CDCI/rMS) ö 0,99 (t: 3=7,5 Hz, 3 H, CH2GH2CH3), 1,66 (t, 3=6,9 Hz, 3 H, ÖCH2C-H3), 1,67-1,80 (m, 2 H, CH2CH2CH3)( 2,75 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, ÖCH2CH2CH3), 4,10 (s, 3 Η, NCH3), 4,42 (q, 3=8.9 Hz, 2 H, ÖCH2CH3), 7,21 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3’), 8,08 (dd, 3=8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4!), 9,12 (d, 3=2,7 Hz, 1 H, H-6’), 10,66 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 470, 472 (NT- H2O).
72. előállítás
8-Bróm-2-(5~klórszulfonll-2-(n-propoxi)fenilj-5-metíl-7~(n-propll)-3,5-dihidro-4H” pírrolo(3,2-djpinmldln-4-on [(2) általános képletü vegyüleí, amelyben Y=CI, R1=CH3, R2=Br, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH2CH3] előállítása
A cím szerinti vegyüietet a 47. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(2-etoxífenil)-5~metil-7~(n-propíl}~3,5~díhidro~4H-pirrölö(3,2~ d]pldmldln-4-on helyett 6-bróm~5-metíi-2-[2~(n-pFopoxi}feníí]-7-(n-propii)~3,5~ dlhidrö-4H”plmöiö(3,2-djplnmldln-4~ont használunk.
Hozam: 84%
Öp.: 178 °C (bomlik) (CHCI3/hexán);
IR (tiszta) 3325 (NH), 1691 (C=O), 1178 (S02) cm'1;
Ή NMR (CDCI/rMS) 5 0,99 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, OCHsCH2CH3), 1,67-1,80 (m, 2 H, CH2CH2CHs), 2,00-2,12 (m, 2 H, ÖCH2CH2CH3), 2,75 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CW2CH2CH3), 4,10 (s, 3 H, NCHS), 4,30 (t, 3=6,3 Hz, 2 H, ÖÖWsCHzCHa), 7,22 (d, 3=9,0 Hz, 1 Η, H-3’), 8,08 (dd, 3=9,0 Hz,
2,7 Hz, 1 H, H~4!), 9,14 (d, 3=2,7 Hz, 1 H, H~8'), 10,68 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 484, 486 (M+- H2O).
73, előállítás
4~(2~Etöxibenzamido)-2~jód-1 -metil-3~(n-propil)pirrol~5-karboxamid [(12) általános képletü vegyüiet, amelyben R1=CH3, R''=l, R3=CH2CH2CH3i R4=CH2CH;4 előállítása
1,10 g (3,34 mmol) 4-(2-ο1οχ16οηζ3?’ηΙ0ο)-1-ηιο5Ι·3··(η-ρΓορΙΙ)ρΙ^οΙ-δkarboxamid 30 ml benzollal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához keverés közben.
részletekben és váltakozva 0,93 g (3,67 romol) jödot és 0,62 g (2,84 mmol) hlgany-oxidoí adunk, és az ©legyet 2 árén át 0 ''C-on keverjük, Ezután 100 ml etilaoetáttal hígítjuk, egy alkalommal 1ÖÖ ml híg vizes nátnum-tioszuifát-oldattaí mossuk, majd a vizes réteget még 1ÖÖ ml etil-acetáttal extrabáljuk. Az egyesített szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrietet vákuumban szárazra pároljuk. A nyers maradékot MPLC eljárással szilikagéien 20% etil-acélaiét tartalmazó kloroformmal eluálva tisztítjuk, így 1,51 g (993¾) cim szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Anahlikaiiag tiszta vegyületet eíil-aeetát és hexán ©legyéből végzett kristályosítással állítunk elő.
Op.; 167,6-158 X;
ÍR (tiszta) 3333, 3186 (NH), 1650 (OÖ) cm'1;
Ή NMR (CDCI/TMS) δ Ö,90 (t, >7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,42-1,54 (m, 2 H, CH2GH2CH3), 1,52 (t, >6,9 Hz, 3 H, GCH2CH3), 2,37 <t, >7,6 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,87 (s, 3 H, NCH3), 4,30 (g, >6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 7,05 (d, >8,1 Hz, 1 H, H-3!), 7,10-7,15 (m, 1 H, H~5‘), 7,49-7,55 (m, 1 Η, H-4), 8,29 (dd, >7,8 Hz, 2,1 Hz, 1 H, H-6), 9,43 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z456 (MH+).
74. előállítás
2-dód-1 -meiii~4-[2-(n-pröpoxi)benzaroido]-3{n-propií)pirröí~S“karboxamid ((12) általános képletu vegyület amelyben R:~CH3, R?-í, R'-CHíjCH^CHs,
R4~CH2CH2CH2j előállítása
A cim szerinti vegyületet a 73. előállításban lein eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-(2~eloxsbenz-smidö)~1~mefi!-3~(n-propií}pirrol-5~karboxamid helyett 1-metil-4-{2-(n-propoxi)benzamidoj-3-(n-propil)pirrol-5-karboxamídot használunk.
ΦΖ
Hozam; 82 Op.; 169,5-170 CC (etil-acetáVhexán); iR (tiszta) 3340, 3148 (NH), 1842 (C-O) cm4;
Ή NMR (CDCI/TMS) δ 0,88 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3). 1,05 (t, 3-7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2GH3), 1,40-1,53 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,84-1,98 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,36 (t, J~?,5 Hz, 2 H, CH2GH2CH3}, 3.86 (s. 3 H, NCH3), 4,18 (i. >8,9 Hz. 2 H, OCW.sCH2CH3), 7,05 (d, >8,4 Hz, 1 H, H-3’), 7,09-7,15 (m, 1 Η, H57
5’), 7,52 (ddd, 3=8,4 Hz, 7,5 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-4!), 8,28 (dd, >8,0 Hz, 1.8 Hz, 1 Η, H-6’), 9,42 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 470 (MH*).
75...előáliitás
2-(2~Etoxlfeníi)~8-jéd”5-metii-7-(n-propíl)-3,5-dihidro-4H-pírroíö(3,2-d]pínmidin-4~on ((9) általános képletö vegyület, amelyben R%CH3, RM, R'$=CHXHgCH3; r4”CH3CH3) előállítása
A dm szerinti vegyületet az. 50. előállításban leírt, eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-{2-(2-fluoretoxi)benzamido1-1-metíi-3-(n-propií)pirrol-5~ karboxamid helyett 4~ί2-©ίοχί0οηχ3η50ο)~2-ΐό0-1-ηιβίΑ3-(η-ρίορΑρίίτοΙ~5Α3ί±'!θχ·· amidot használunk.
Hozam: 81%
Op.·. 178-178,5 X (E?2O/hexán);
IR (tiszta) 3309 (NH), 1867 (OO) enA;
!H NMR (CDCl-üTMS) 8 0,99 (t, >7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,80 (í, >8,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,87-1,79 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,72 (t, 3-1,5 Hz, 2 H, CH2CH3CH3), 4,10 (s. 3 H, NCH3), 4,28 (q, >8,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 7,02 (d, 3=8,4 Hz, 1 H, H~3‘), 7,13 (td, 3=8,4 Hz, 1,2 Hz, 1 Η, H-5!), 7,39-7,45 (m, 1 Η, H4’), 8,49 (dd, 3=7,8 Hz. 1,8 Hz, 1 Η, H-8'), 10,96 (széles $, 1 H m/z 438 (MH*).
78. előállítás
8~3ód-5~metil-2~(2-(n-prepexi)tenilH?~(n-propil)~3,5~dihídro-4H~pinOlol3,2djpinmidln-4-on ((9) általános képlete vegyület. amelyben R’=CH3, RM, R%CH2CHXH3, R4=CH2CH2CH3] előállítása
A cím szerinti vegyületet az 50. előállításban leid eljárással állítjuk ele, azzai az eltéréssel, hogy 4-(2-(2~fluor-etöxi)benzamidö]~1-metíl~3-(n-propil)pirrol-S~ karboxamid helyett 2-jód-1-metil-4-(2-(n-proppXí)benzamidPj-3-(n--prepil)pirrol-5karboxamidot használunk.
Hozam: 98%
Op.; 141-142 X (CHCyhexán);
IR (tiszta) 3320 (NH), 1878 (OO) cm'’;
NMR (CDCÍ/TMS) δ 1,00 (L >7,5 Hz, 3 H, CRCRCR), 117 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,67-1,79 (m, 2 H, CRCRCR), 1,94-2,06 (m, 2 H, OCRCRCR), 2,72 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CRCRCR), 4,10 (s, 3 H, NCR), 4,17 (t, >6,8 Hz, 2 H, QCRCRCR), 7,03 (d, 3=8,4 Hz, 1 H, H~3:), 7,10-7,15 (m, 1 Η, H5’), 7,40-7,45 (m, 1 H, H-4% 8,50 (dd, 3=7,3 Hz, 1,8 Hz, 1 Η, H-8'), 10,98 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 462 (MH’j.
77. előállítás
2-(5~Kíórszi3foníl-2-etöxifenlí)~8-jüd~5-metíl~7-(n-prQpii)-3,5--dihidrö4H~pirröto[3,2djpirimidin-4-on [(2) általános képletű vegyület, amelyben Y=Ci, R1=CH3, R2=l, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3j előállítása
A cím szerinti vegyületet a 47, előállításban leirt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel hogy 2-{2-eíoxifenii}-5~metii-7~(n-propíl)~3,5-díhídro~4H-pírroío[3!2~ djphrímídin-4-ön helyett 2-(2-etoxifenií)-8~jód-5-metí!-7-(n-propii)-3,5-díhídro~4H~ pirroloj3,2-djplrimidín-4-ont használunk.
Hozam: 75%
Op,: 197 CC (bomlik) (CHCiyhexán);
IR (tiszta) 3327 (NH), 1870 (C=O). 1174 (SO2) cm'1;
Ή NMR (CDCI/ÍMS) 5 1,00 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CRCRCR), 1,66 (t, 3=8,9 Hz, 3 H, OCRCR), 1,67-1,79 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,74 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CRCH2CH3), 4,11 (s, 3 H, NCR}, 4,42 (q, 3=8,9 Hz, 2 H, OCRCR), 7,21 (d, 3=8,7 Hz, 1 Η, H-3’), 8,08 (dd, 3=8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4(), 9,13 (d, 3=2,7 Hz, 1 H, H-8% 10,58 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 518 (MH*- RO).
2-(5-Kiórszulfonií-2-(n-propoxí)feni!]-6-jód-5-metíi-7-(n-propil)-3,5-dihjdro-4HpínOlo(3,2-djplhmidin-4-on ((2) általános képletű vegyület, amelyben Y=Ci, R1=CR, rM, R3=CHsCH2CH3, R4=CH2CRCRj előállítása
A cím szerinti vegyületet a 47. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel hogy 2-(2~etoxífeníi)-5*metíi~7-(n-propií)-3,5-díhídro~4H-pin-olo[3,2djplrímidln-4-on helyett 8~)08-5-ηΊβί1Ι-242-(η-ρωροχΙ)ί0η1Ι)-7-(η-ρΓορΙΙ)-3,5-0ίΐΊί0Γθ~ 4H~pirrölo[3(2~djpírimídín~4-ont használunk.
Hozam: 93%
Op.: 177 »C (bomlik) (CHCWW>);
IR (tiszta) 3323 (NH), 1679 (C-O), 1175 (S02) cm'1;
1H NMR (CDCi3/TMS) Ö 1,00 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CW3), 1,19 (i, >7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,67-1,79 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,00-2,12 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,74 (t, >7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4,11 (s, 3 H, NCH3), 4,30 (t,
3-6,3 Hz, 2 Η, OCH2CH2CH3), 7,21 (d, 3-9,0 Hz, 1 H, H-3!), 8,08 (dd, 3-9,0 Hz,
2,4 Hz, 1 Η, H-4’), 9,14 (d, 3-2,4 Hz, 1 H, H-8’), 10,61 (széles s, 1 H, NH); (FAB) m/z 532 (MH+ ~ HSÖ),
79. előállítás
2-{5-[4-(Cianometíl)piperídín-1-iíszuífonh]-2~etoxifenii}-5-metil-7~(n~propií)-3,5díhidro-4H-pírfolo[3,2d]pirim«din-4-on [(1) általános képletű vegyidet, amelyben A f, rMHs, r^h, r3-ch2ch2ch3, R4-CH2CH3, NR6R7«4{cianömeti!}~pipendín~1~ilj előállítása
200 mg (0,49 mmol) 2~(5-którszulfond-2-etoxifeníl)-5-metíi-7~(n-propil)-3,5dihldro-4H~pirrolö[3,2~djpírimidÍn~4-on, 139 mg (0,59 mmol) 4(cianomefil)piperidin-tn8uorecetsav és 15 ml vízmentes diklórmetán elegyéhez jégfürdőben való hűtés közben 0,20 ml (1,40 mmol) tnetll-amint adunk, és az elegye! ö uC-on nitrogénatmoszféra alatt 2 órán át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a visszamaradó olajos anyagot MPLC eljárással szillkagélen etil-acetát és hexán 4:1 térfogatarányú elegyével, majd 2% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva tisztítjuk, Így 217 mg (89%) cim szerinti vegyülnie! kapunk sárga szilárd anyag alakjában. Anahtikailag tiszta vegyületet etil-alkohol és kloroform ©legyéből végzett kristályosítással állítunk elő.
Op.: 217,5-218 aC;
ÍR (tiszta) 3325 (NH), 2248 (CN), 1891 (C-O), 1164 (S02) cm'5; Ή NMR (CDCb/TMS) δ 1,00 (t, 3-7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CW3), 1,42-1,88 (m, 3 H, CH és 2 CHSS), 1,81 (t, 3-7,2 Hz, 3 H, OCH2CW3), 1,68-1,80 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,84-1,93 (m, 2 H, 2 CH,,P), 2,29 (d, 3-8.8 Hz, 2 H, CH2CN), 2,40 (td, 3-11,7 Hz, 2,1 Hz, 2 H, 2 NCHax), 2,71 (t, 3-7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,91 (széles d, 3-11,7 Hz, 2 H, 2 NOHets), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,36 (q, 3-7,2 Hz, 2 H, OCH2CH3), 8,89 (s, 1 Η, H-2), 7,13 (d, 3-8,7 Hz, 1 Η, H-3’), 7,82 (dd, 3-8,7 Hz,
2,7 Hz, 1 Η, B~4‘), 8,88 (d, >2,7 Hz, 1 Η, H-8'), 10,62 (széles s. 1 H, NH); MS (FAB) m/z 498 (MH;).
80. előállítás
2~{8-[4~(Cianometíi)pipendin~1-iíszuífonilJ-2-ín-propoxí)fenfíí-5-metil-7-(n-propil)3,5-dfhfdro-4H-pírrolo[3,2-djpirimidfn-4-on [(1) általános képletü vegyület, amelyben R6=SÖ2NR6R7, R^CHs, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH2CH3i NR6R?=4(cianometil)-píperidin-l-il] előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5-kíórszuifoníl~2-etoxífenii)-5-metfl-7-(n-propil)-3,5-díhídro~ 4H~pirroio(3,2-d]pírirnídín~4~on helyett 2-[5-klórszulfonil-2~(n~propoxí)~feníl]-5-metll~
7-(n-propil)-3,5-dlhldro~4H-plrrolo(3,2-d]pirimid!n~4-ent használunk.
Hozam; 96%
Op.: 194-194,8 °C (EfOAc/hexán);
ÍR (tiszta) 3304 (NH), 2245 (CN), 1891 (0=0), 1186 (SO2)
Ή NMR (CDCIg/TMS) 6 1,00 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,18 (f, >7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,41-1,59 (m, 2 H, 2 CHSX), 1,60-1,80 (m, 3 H, CH és CH2CH2CH3), 1,89 (széles d, >11,4 Hz, 2 H, 2 CH^), 1,98-2,10 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,29 (d, >6,6 Hz, 2 H, CHaCN), 2,40 (td, >12,0 Hz, 2,4 Hz, 2 H, 2 NCHsx). 2,71 (t, >7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,91 (széles d, 3=12,0 Hz, 2 H, 2 ΝΟΗβς), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,25 (t, 3=8,8 Hz, 2 H, ÖCB2CH2CH3), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,14 (d, 3=8,7 Hz, 1 Η, H-33, 7,82 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4), 8,88 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-8')s 10,68 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 512 (MH*).
81. előállítás
2~{5-[4~(2-Clanoetll)píperidln-1~ilszulfonil]-2-etoxífeníli-5-metíl-7-(n-propil)~3,5dÍhidro-4H-pirrolo[3,2-d)pirlmidín-4-on ((1) általános képletü vegyület, amelyben R5=SO2NR6R7, R'=CH3, R2 =H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3, NR>sRM-(2· eísnoetíl)~plpendín~1 ~ü] előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-(cienometH)-piperídín~trifluorecetsav helyett 4-(2cianoetiijpiperidin-trltluorecetsavat használunk.
Hozam: 78%
Op.; 225-225,5 X (EtOH/CHCU.):
IR (tiszta) 3325 (NH), 2243 (CN), 1892 (CO), 1162 (S0?) cml
M NMR (CDCb/TMS) δ 1,00 (i, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,28-1,46 (m, 3 H, CH és 2 CHax), 1,57-1,79 (m, 6 H, CH2CH3CH3> CH5CH2CN és 2 CH^i, 1,64 (t, 3=6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 2,33-2,39 (m, 4 H, CH2C,H3CN és 2 NCH^), 2,71 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,87 (széles d, 3=11,7 Hz, 2 H, 2 NCH^), 4,06 (s, 3 H, NCH3), 4,36 (g, 3=0,9 Hz, 2 H, ÖOH2CH3), 6,83 (s, 1 Η, H-2), 7,13 (d, 3=9,0 Hz, 1 H, H-3’), 7,81 (dd, 3=9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4’), 8,88 (d, 3=2,4 Hz, 1 H,
10,64 (széles s, 1 H, NH); MS (FAR) m/z 512 (MH*), előállítás
2~{5-(4~(2-Cianoetil)píperídjn-1iiszulfonfl]-2~(n-pfopoxi)-fensli-5~melí!-7-(n~pr£>píl)3,5-dih!dro-4H-pirroio[3,2-d)pinmídín-4-on ((1) általános képletö vegyület, amelyben R£=SO2NR6R\ r-=ch3, r2=h, R3=CHsCH2CH3< R=CH2CHsCH3, NR§R?=4(2-cianoetll)pipehdin~1-líj előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2(5-klórszulfonll-2-etoxifenil)-5-metll-7-in-propll)-3,5-dlhidro4H-plrrolo[3,2-djplrimldln~4-on és 4-(clanemetll)plpeddin-tnfluorecetsav helyett 2(5-(klérszulfonll~2-(n-propexl)fenl!1~5-metll~7-(n~propll}-3,5~dihldro~4H-pirrolo(3,2~ dlplrlmldln-4-ont és 4~(2-cianoetll)plpendln-tri8uerecetsavat használunk.
Hozam; 96%
Op,. 179-179,5 X (EtOAc/hexán);
IR (tiszta) 3330 (NH), 2243 (CN), 1692 (C=O), 1165 (SO2) cm1;
1H NMR (CDCI/TMS) Ő 1,00 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ3), M9 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2O,H3), 1,30-1,42 (m, 2 H, 2 CHSX), 1,57-1,79 (m, 7 H, CH, C,H2CH2CN, CH2CH2CH3 és 2 CH«q), 1,98-2,10 (m, 2 H, OCH2C.W2CH3), 2,33-2,39 (m, 2 H, 2 NCHax), 2,35 <t 3=7,2 Hz, 2 H, CH3CH2CN), 2,71 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3),
3,87 (széles d, 3=11,7 Hz, 2 H, 2 NCH^), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,25 (t, 3=6,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 8,89 (s, 1 Η, H-2), 7,14 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, 3=8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4’), 8,87 (d, 3=2,7 Hz, 1 H, H-8!), 10,89 (széles s, 1 H, NH); MS (RAB) m/z 526 (Ml f).
83. előállítás
2~{2-Etox!-5~[4-(etox!karboní!metil)p!perid!n-1~iíszulfoníl{fenfí}~5-metí!~7-(n~prop!i)3!5~dihidro-4H-pirroio[3!2-d3pírimidtn-4~on [(1) általános képletű vegyület, amelyben R>SÖ2NRöR', RfeCH3, R* «Η, R3=CH2CH2CH3, R>CH2CH3, NR°R>4(etoxíkarboníimetil)p!pendfn-1 díj előállítása
A cím szerinti vegyüietet a 79. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-(danometil)-plperídín-trlfiuöreeetsav helyett 4(etoxlkarbonllmetil)-piperidint használunk.
Hozam: 74%
Op.: 146-147 °C (EtOAc/hexán);
IR (tiszta) 3316 (NH), 1738, 1695 (C-O), 1161 (SO2) cm:
1H NMR (CDCR/TMS) S 0,99 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CW3), 1,22 (t, >7,5 Hz, 3
H, CO2CH2CH3), 1,31-1,46 (m, 2 H, 2 CHSX), 1,63 (t, >8.9 Hz, 3 H, OCH2CH3),
I, 67-1,80 (m, 6 H, CH, CH3CH2CH3 és 2 CHeq). 2,21 (d, >8.6 Hz, 2H, CH2CO2),
2,39 (td, >11,7 Hz, 2,1 Hz, 2 H. 2 NCHaj5), 2,71 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CW2CH2CW3),
3,63 (széles d. >11,7 Hz, 2 H, 2 NCHeq), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,09 (q, >7.2 Hz, 2 H, CO2CH2CH3), 4,38 (q. 0=6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,12 (d, >9,0 Hz, 1 H, H-3‘), 7,81 (dd, >9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4’), 8,86 (d, >2,4 Hz, 1 H, H-8’), 10,85 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 545 (MH>
84. előállítás
2-{5~{4-(EtQXíkarhonllmeiií}plpendin-1~l!szu!Tani!]~2-(n-propoxi)íenll>r5-meiil~7~(npropií)-3,5-dlhidro-4H-pirrolo[312~d)pinmidín-4-on [(1) általános képletű vegyület, amelyben R5=SO2NR6Ff, R'=CHS, R2 =H, R3=CH2CH2CM3, R4=CH2CH2CH3, NR8R?=4-(etoxlkarbonilmetíl)píperídín~1-ilj előállítása
A cím szerinti vegyüietet a 79. előállításban leirt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2~(5~klórszulfonÍI-2-etexlfeni!)-5-metíÍ~7-(n-propil)-3,5-dÍhídro4H-plrroío [3,2-dj~pirimldin~4~on és 4-(cíanometil)plpehdin-tnfluörecet-sav helyett 2-[5-(klórszülfonll-2-(n-propoxl)íenllj-5-metii-7-(n-propil)-3,5dshidro-4H-pírrolo[3,2djpihmidin-4-ont és 4-(etoxikarboníimetii)piperidint használunk.
Hozam: 93%
Op.: 147,5-148 eC (EtOAc/CHCS3);
ÍR (tiszta) 3335 (NH), 1732, 1689 (C=O), 1183 (SO2) cm'1;
1H NMR (CDCi/TMS) δ 1,00 (t, 3=7,5 Hz, 3 H. CH2CH2CH3), 1,19 (t, 3=7,5 Hz, 3
H, OCHgCHaCHs), 1,22 (t, 3=6,9 Hz, 3 H, CO2CH2CH3), 1,26-1,46 (m, 2 H, 2 CHax), 1,66-1,85 (m, 5 H. CH, CH2CH2CH3 és 2 CHeq)= 1,98-2,10 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,21 (d, 3=6,6 Hz, 2 H, CH2CO2), 2,33-2,45 (m, 2 H, 2 NC4%,):
2,71 (t 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,83 (széles d. 3=11,7 Hz, 2 H, 2 NCHea), 4,08 (s. 3 H, NCH3), 4,09 (q, 3=8,9 Hz, 2 H, CO2CHaCHs), 4,25 (t, 3=6,6 Hz, 2 H. OCH2CH2CH3), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3), 7,81 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’), 8,87 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H~6:). 10,67 (széles s, 1 H, NH); MS r1H'),
85, előállítás
2-(2-Etoxi-5~{4“[2-(etoXikart)onil)etil]pipend!n-1~ilszulfö~nll}fenil)-5~met!l-7-(n-propií)~
3,5-dlhfdro-4H-p!rröío[3,2-d|pfrírnidfn-4-on [(1) általános képíetö vegyidet, amelyben R5=SÖ2NRsR7, R1=CH3í R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3, NRsR?=4etoxíkarboní!etíl)píperidín~1-il) előállítása
A cim szerinti vegyüietet a 79. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4~(cianometií)~pipendin-tnfkiorecetsav helyett 4-[2(etoxlkarbonii)etlí)-plpendint használunk.
Hozam: 77%
Op,: 139,5-140 °C (EtOAc/hexán),
ÍR (tiszta) 3322 (NH), 1734, 1694 (OO), 1182 (S02) cm'1;
1H NMR (CDCI/TMS) 3 1,00 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,17-1,44 (m, 3 H, CH és 2 CHSX). 1:22 (t, 3=7,2 Hz, 3 H, COaCH2CH3), 1,52-1,88 (m, 2 H, CH2OH2CQ2), 1-83 (t, 3=7,2 Hz. 3 H, OCH2CH3), 1,89-1,80 (m, 4 H, CH2CH2CH3 és 2 CH«J, 2,27 (t, 3=7,6 Hz, 2 H, CH2CH2CO2), 2,33 (széles t, 3=11,4 Hz, 2 H, 2 NCHax). 2,71 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,83 (széles d, 3=11,4 Hz, 2 H, 2 NCHeq), 4,08 (s, 3 H, NCHS), 4,09 (q, 3=7,2 Hz, 2 H, CÖ2CH2CH3), 4,35 (q, 3=7,2 Hz, 2 H, ÖCH2CH3), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,12 (d, 3=8,7 Hz, 1 Η, H-3'}, 7,8'
3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’), 8,85 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-8 ), 10,64 (széles s, 1 H,
NH); MS (FAB) m/z 659 (MH*).
előállítás
2-[5-{4-[2-(Etoxlkarboríll)etlljplpendin-1-ílszulfönll}-2-(n-prcpexl)tenílí-5-metil-7-(n-on [(1) általános képlet amelyben R5-8O2NReR7, R'-CH3, R%H, R3-CH2CH2CH3 NRbR7-4-f2-(eíoxlkarbonii)etiijpiperidín~1-lí) előállítása
A cím szerinti vegyüleíet a 79. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azza az eltéréssel hogy 2-(5-kíórszulfoníi~2-etoxlfen!Í)-8~meíil-7~(n-propil)-3,5-dihídro~ 4H-p!rrolo (3,2~dipínmidín-4--öo és 4 (danornetli)pipehdin~trlfluorecetsav helyett 2[5^Ιό^ζοΙίοη1Ι-2-(η-ρΓθροχί)?οηΙί}-5-Γηβ1ίί~7-(η-ρΓορίΙ}~3,5~6ίΚί8Γθ~4Η~ρΙποίο(3,2~ djpinmidin-4-cnt és 4--(2-etoxikarbonlletil)plperidlnt használunk.
Hozam: 30%
Op.: 134-135 X (EtOAc/CHCb);
ÍR (tiszta) 3335, 3300 (NH), 1735, 1630 (C-O), 1163 (SO2) cm'9
H NMR (CDQ/ÍMS) 6 1,00 (t, >7,2 Hz, 3 H, CH2CH2C.H3), <t, >7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3).. 1,22 (t, >? 2 Hz, 3 H, GO2GH2GH3), 1,21-1,40 (m, 3 H, CH és 2 CH3X), 1,49-1,62 (m, 2 H, GH2CH2C02), 1,67-1,30 (m, 4 H, CH2CH2CH3 és 2 CH^), 1,98-2,08 (m, 2 H, ÖGH2CH2CH3), 2,27 (t, >7,5 Hz, 2 H, CH2GH2GO2), 2,29-2,38 (m, 2 H, 2 NCH^), 2,71 (f, >7,5 Hz, 2 H, GW2CH2CH3), 3,83 (széles d, >12,6 Hz, 2 H, 2 NCH^), 4,082 (q, >7,2 Hz, 2 H, CG2C.H2CH3), 4,083 (s, 3 H, NGH3), 4,24 (é 3-6,8 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 6,89 (s, 1 Η, H-2), 7,13 (d, >8,7 Hz, 1 H, H-3!), 7,61 (dd, >8,7 Hz, 2.4 Hz, 1 H, H-4!), 8,36 (d, >2,4 Hz, 1 H. H-8'), 10,66 (széles s, 1 H. NH); MS (FAB) m/z 873 (Mlf).
87. előállítás
2-(5-((8)4 ~Benzlloxikarbo?iil~2-metllpropil)amlnöszulfoníl-2~etoxifeni!]~5-metl!~7~(n~ propil)-3,5-dihidrc-4H-plrrolo(3,2-d1pinmidin-4~on ffí) általános képletü vegyület, amelyben Rs-SÖ2NR6R7, R^CH3t rMí, R3-CH2CH2CH3s R4-GH2CH3i NReR?-((S)-1-benzíloxikarbonil-2-metilpropll)aminoj előállítása
A cím szerinti vegyületet a 79. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel hogy 4-(clanometÍI)-plperidln~l:dtluorecetsav helyett L-valin-benzllészter-hidrokloddot használunk.
Hozam: 79%
Op.: 103-104 ÖC (EtOAc/Et2O/hexán);
IR (hszta) 3327 (NH). 1741, 1874 (C~Ö), 1164 (SO2) cm';
’B NMR (COCI/TMS) 3 0,88 í'd, 3-8,9 Hz, 3 H, GHGFA), 0,97 (d, < CHC/%), 1,00 (t. 3-7,2 Hz, 3 H, CH2GH2CK3), 1,61 (t, >8,9 Hz, 3
-6,9 Hz, 3 H,
I, OCH2{
1,83-1,76 (m, 2 H, CH2CH2CH3)« 2,05-2,21 (m, 1 H, CH(CH3)2), 2,72 (t, >7,5 Hz, 2 H, CH2C-H2CHy, 3,57 (dd, >9,9 Hz, 5,1 Hz, 1 H, NCHCOS), 4,08 (s, 3 H, NCH3),
4,29 (q, 3-6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3). 4,89 (s, 2 H, OCH2Ph), 5,27 (d, >9,9 Hz, 1 H, SO2NH), 5,89 is, 1 Η, H-2), 7,00 (d, >8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,10-7,28 (m, 5 H, ArH),
7,54 (dd, 3-8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4!), 8,92 (rí, >2,4 Hz, 1 Η, H-8’). 10,54 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 581 (MH*).
88. előállítás
2-(5-((8)-1 -BenziíöxíkarboniW-metílpropiOamínoszulföní^-Cn-propöxilfenill-Smetil-7-(n~pfoplS)~3,5-díhíríro-4H-pírroÍ0(3,2-djpirímldin-4~on ((1) általános képletü rá.
amelyben R>SO2NR'sR?, R'-CH3, R>H, R>CH2CH2CH3,
R>CH2CHsCH3, NRyR?“((S)-1-benzHoxikart)onH-2-methpröpsl)amíno] előállítása A cím szerinti vegyületet a 79. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5~klórszuífonil-2-etoxifenil)-5-meül-7-(n-propii)-3(5-díhídro~ 4H--pirrolo [3,2-d}plrímidin-4-on és 4-(cíanometíl)piperlríin~trifluorecetsav helyett 2(5-klőrszulfonil-2-(n-propoxi)fenil]~5-metil-7-(n-propil)-3,5-ríibldro-4H-pirrolo(3,2djpirimiríin-4-ent és L-valin-benzíl-észter-hidroklorídef használunk.
Hozam; 82%
Op.; 128-127 X (EtOAc/Et2O/hexán);
IR (tiszta) 3330 (NH), 1741,1875 (OO). 1185 (S02) cm'\ ’H NMR (CDCR/TMS) 5 0,88 (d, 3-8,9 Hz, 3 H, CHCH3), 0,97 (rí. 3-8,9 Hz, 3 H, CHCH3), 1,01 (t, 3-7,5 Hz, 3 H, CHgCH^W*), 1,18 (t, 3-Ί.5 Hz, 3 Η, OCH2CH-3CH3), 1,89-1,78 (m, 2 H, CH2CH2CH3). 1.98-2,14 (m, 3 H, OCH2CH2CH3 és CH(CH3)2), 2,73 (t, 3-7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,88 (ríd, 3-9,9 Hz, 5,1 Hz, 1 H, NCHCOs), 4,09 (s, 3 H, NCH3), 4,19 (t, 3-8,5 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4,89 (s, 2 H, OCH2Ph), 5,19 (d, 3-9,9 Hz, 1 H, SO2NH), 8,89 (s, 1 H, H-2), 7,02 íd, 3-5,7 Hz, 1 Η, H-33, 7,11-7,33 (m, 5 H, ArH), 7.85 (dd, 7-8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H~4’), 8,95 (d, 3-2,7 Hz, 1 H, H-83, 10,87 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 595 (MH*).
89. előállítás
4~(2··ΕΙοχί-5-πΐνοΡβηζ8ηιΙ8ο)-1-?ηο1ίΙ-3-(η-ρ?ΌρΙΙ)ρί^οΙ-5~Η3^οχ3η85 ((13) általános képlete vegyület, amelyben R'-CH3, R>H, R>CH2CH2CH3, R4-CH2CH3) előállítása
A cím szerinti vegyületet a 28. előállításban lein eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hegy 2~etoxihenzoil-kiörib helyett 2-etoxi-5-nitrobeozoil-kloridot .: 227-227,5 C (CHCWEW);
IR (tiszta) 3447, 3298 (NH). 1657, 1639 (CO), 1341, 1288 (NO2) cm'1;
NMR (CDCWTMS) 8 0,92 (t 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH3CB3), 1,46-1,57 (m, 2H,
CH2CH2CH3), 1,60 (t, >6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 2,33 (t, >7,5 Hz, 2 H, CHSCH2CH3), 3, 85 (s. 3 H, NCH3), 4, 42 (q, 3=6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 6,54 (s, 1 Η, H-2), 7,16 (d, 3=9,0 Hz, 1 H, H-3‘). 8,39 (dd, 3=9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4?), 9,13 (széles s, 1 H, NH), 9,18 (d, 3=2,7 Hz, 1 B, H~6’): MS (FAB) m/z 375 (MBA,
4-[5-Nitro-2-(n-pröpoxi)benzamsdol-1 ~meti!-3~(n-pröpil}pírFöS~5-karböxamid {(13) általános képletö vegyület, amelyben R^CHj, RZ=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH2CB3j előállítása
A cim szerinti vegyületet a 28. előállításban leirt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2~etoxibenzoil~Worid helyett 5-nitro~2-(n-propoxi)benzoil~ kioridot használunk,
Hozam; 94%
Op.; 224-224,5 X (CHC3;í/Et2O);
IR (tiszta) 3388, 3188 (NH). 1859, 1639 (C=O), 1341, 1277 (NQ2) cm'1;
Ή NMR (CDCI3/TMS) Ö 0,91 (t 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,09 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, QCH2CH2CH3), 1,47-1,58 (m, 2 H, CH2CH2CH3); 1,91-2,03 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,32 (t. 3=7,6 Hz, 2 H, CW2CH2CB3), 3,85 (s, 3 H, NCH3), 4,30 (t, 3=6,9 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 6,54 (a, 1 Η, H-2), 7,15 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3‘),
8,39 (dd. 3=8,7 Hz, 3,0 Hz, 1 Η, H-4’}. 9,12 (széles s, 1 H, NH), 9,16 (d, 3=3,0 Hz, 1 H, H-60; MS (FAB) m/z 389 (MH*).
9,1. előállítás
2~(2-Etexi-5-nitrofenil)~5~metsl-7-(n-propíl)-3,5-dihldro-4H-psrroio[3,2-djpirimídin4 on ((10) általános képletö vegyület, amelyben R R4=CH2CH3] előállítása
R':=B, R>CH2CH2CH3,
A dm szerinti vegyületet az 50. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hegy 442-(2~fíuor-etDXí)benzarnido]-1-metíl~3-(n-propil)pírroi-5karboxamid helyett 4-(2-etoxi-5-nítrobenzamido)-1-metil-3-(n-propll)pirrol-5karbexamidot használunk.
Hozam: 77%
Op.; 211-211,5 X (CHCls/EEO);
IR (tiszta) 3327 (NH), 1684 (OO), 1341, 1288 (NO2) cm4 %NMR (DMSO-ds) δ 0,93 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3, 1,37 (t, 3=6,9 Hz, 3 H, OCHCH3), 1,58-1,70 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,59 (t, 3=7,6 Hz, 2 H, CH2CH2CH3),
92. előállítás
5-Metí!~2-[5-n!tro-2-(n-propoxi)fení!]-7-(n-prop!l)-3,5-d!h!dro-4H-pirrolo[3,2-
R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH2CH3] előállítása
A cím szerinti vegyületet az 50. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4~(2-fluor~etoxi)benzamido-1-metil-3-(n-propil)pirrolo-5karboxamid helyett 1~metil-445~nitre-2-(n~propoxi)benzamidoj-3-(n-propíl)pirrolo-5karboxamidot használunk.
Hozam; 96%
Op.: 181,5 X (bomlik) (CHCI3/Et2O);
IR (tiszta) 3324 (NH), 1689 (C=O), 1345,1273 (N02) em !;
\H NMR (CDCIgTTMS) 8 1,02 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,68-1,82 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,91-2,12 (m, 2 H, OCH2CW2CH3), 2,75 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CW2CH2CH3), 4,09 (s, 3 H, NCH3), 4,28 (t, 3=0,3 Hz, 2 H, OCHsCH2CH3), 8,91 (s, 1 H, H-2), 7,12 (d, 3=9,3 Hz, 1 Η, H-3’),
8,30 (dd. 3=9,3 Hz, 3,0 Hz, 1 Η, H-4’), 9,36 (d, 3=3,0 Hz, 1 H, H-6’), 10,61 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 371 (MH+).
93. előállítás
2~(6-AminO“2-etoxifeníi)-5~metfi-7-(n-propil)~3,5-díhidro-4H-pírrolo[3,2-d}pirímidín-4on [(3} általános képletű vegyület, amelyben R’-CH3, R^-H, R>CH3CH2CH3l gh3CH3] előállítása mg (1,21 mmol) 2-(2-etoxí-ő-nitrofenil)-5-metil~7-(n“propil)“3,5dthidro4H«pirroiQ[3,2-d]p§nmldín~4-on, 43 mg 6%~os szénbcrdozös pallédiumkafallzátor,
1Ö ml tetrahid rotorén és 10 ml etanol elegyéo 3 alkalommal hldrogéngázt fűvatonk át, majd az elegyet hidrogénatmoszféra alatt (1 atm.; ballon) szobahőmérsékleten 5 órán át élénken keverjük. Ezótán oehtrétegen át szűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó sárga anyagot MPLC eljárással szillkagélen 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eloáiva tisztítjuk, így 388 mg (93%) cím szerinti vegyűletet kapónk halványsárga szilárd anyag alakjában. Analitikailag tiszta vegyűletet etil-aeetát és hexán elegyéből végzett kristályosítással ák ütőnk elő.
Op.; 160,5-186 X;
IR (tiszta) 3542, 3329, 3297 (NH), 1647 (C-O) cm'!;
NMR (CDCR/TMS) § 1,01 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,53 (t, >6,9 Hz, 3
H, OCHXHÓ, 1,88-1,30 (m, 2 H, CHXH2CH3), 2,72 (t, >1,5 Hz, 2 H,
CH2CH2CH3), 4,07 (s, 3 H, NCH3), 4,18 (q, >6,9 Hz, 2 H, CH»CH3), 6.76 (c >9,0 Hz, 3,0 Hz, 1 H, H-4’), 6,85 (s, 1 Η, H-2), 8,87 (d, >9,0 Hz, 1 R, H-3’), 7.85 (0, >3,0 Hz, 1 H, H-6’); MS (FAB) m/z 327 (MH+).
94,. előálütás
2-[5-Amino-2~(n-prcpoxí)fenilj~5-metil~7-(n-propü)-3,8-dlhidro-4H-pirrolo[3,2d]pirimidin-4~on [(3) általános képletű vegyület, amelyben R-CH3, R2-H, R>CH2CH2CH3, R4-CH2CH2CH3] előállítása
A cím szerinti vegyűletet a 93. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(2-etoxi-5-nitro-fenil)-5-metii-7-(n-propil)-3,5-d8hídro-4H~ pirrclo[3,2-djpinmldln-4-on helyett 5-mefil-2-{5-nitro-2-(n-propoxl)fenilj-7-(n-propii)~
3,5-dihidro-4H-plrrolo(3,2~dlpirimidin-4-onf használunk.
Hozam: 63%
Op.; 94-96,5 X (CH5CI2/MeOH/Et2O);
IFI (tiszta) 3505. 3439, 3312 (NH), 1676 (OÖ) cm’1:
’H NMR (DMSO-d§) δ 1,19 (t, 8=7,5 Hz, 3 H, CHaCHsCH»), 1,23 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,84-2,03 (m, 4 H, CH2CH2CH3 és OCH2CH2CH3), 2,84 (t, 8=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4,20 (t, 3=6,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4,22 (s, 3 H, NCH3),
3,13 (széles s, 2 H, NH2), 8,94 (dd, 8=8,7 Hz, 3,0 Hz, 1 H, H-4’), 7,15 (d, 8=8,7 Hz, 1 H, H-3’), 7,44 (s, 1 H, H-2), 7,45 (d, 8=3,0 Hz, 1 H, H~6:), 11,57 (széles s, 1H, NH); MS (FAB) m/z 341 (MH4).
95. előállítás
4-(5~Bróm-2~etoxíbenzamído)-1 -metll-SHn-propiljpirrol-S-karboxamld ((14) általános képletü vegyület, amelyben R'=CH3j R^H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3) előállítása
A eim szerinti vegyületet a 28. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hegy 2-etoxibenzoil-klorid helyett 5~bróm-2~etoxíbenzoíl-klorídot használunk.
Hozam; 98%
Op.; 158-159 X (EtOAc/EtsO/hexán);
IR (tiszta) 3445, 3174 (NH), 1656 (C=O) cm’;
’H NMR (CDCWTMS) 5 0,92 (t, 8=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 147-1,59 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,52 (t, 8=6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 2,32 (t, 8=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,85 (s, 3 H, NCH3), 4,27 (q, 8=6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 8,52 (s, 1 H, H-2), 6,93 (d. 8=9,0 Hz, 1 H, H~3!), 7,59 (dd, 8=9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4’}, 8,40 (d, 8=2,7 Hz, 1 H, H-8% 9,28 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 391 (ΜΗ% H2O).
98. előállítás
4-(5-Brőm-2-(n~propoxl)benzamldoj-1 ~metll-3-(n-propíl)plrrol~5-karboxamid ((14) általános képletü vegyület, amelyben R’=CH3, R4=H, Η4=ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ3,
R4=CH2GH2CH3) előállítása
A cím szerinti vegyületet a 28. előállításban leid eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2~etoxibenzoíl~kíoríd helyett 5-brőm-2-(n-propoxí)benzoílkloridol használunk.
Hozam; 89%
Op.; 148-150 X (CHOIs/hexán);
IR (tiszta) 3315, 3174 (NH), 1859, 1642 (C=O) cm’;
M NMR (CDCI/TMS) δ 0,91 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,05 (t, >7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,46-1,56 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,85-1,97 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,31 (t, >7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,84 (s, 3 H, NCH3), 4,16 <t, 3=6,9 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 8,53 (s, 1 H, H-2), 6,94 (d, >9,0 Hz, 1 H, H~3'), 7,59 (dd, 3=9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4’), 8,40 (d, 3=2,7 Hz, 1 H, H~6:), 9,28 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB m/z 405 (MH4- H2O),
97. előállítás
2-(5-Bróm-2~etQXífenfÍ)~5-metfi~7-(n-propíl)~3,5~díhídró-4H-pirroiö[3,2-dlpíf!mídín-4~ on [{11) általános képletü vegyület, amelyben R1=CH2„ R2=H, R3=GH2CH2CH3, R4=CH2CH31 előállítása
A otm szerinti vegyületei az 50. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4~í2-(2~fluor-etoxí)fcenzamído]-1-metíl-3~(n-propií}pírrol-5karboxamld helyett 4-(5~bröm-2-etoxíbenzamido)-1~metil-3~(n-propi!)pírrol-5Hozam: 60%
Op.: 151,5-152 X (EtOAc/Et2O/hexán);
IR (tiszta) 3318 (NH), 1690 (C=G) cm'5;
Ή NMR (CDCh/TMS) δ 1,02 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,59 (t, 3=6,9 Hz, 3 H, OCHsCFAO, 1,67-1.80 (m. 2 H, CH2GH2CH3), 2,73 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, C/-ACI-GCH3). 4,08 (s, 3 H, NCHs), 4,25 (q, 3=6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 6,87 (s, 1 H, H-2), 6,90 (d, 3=9,0 Hz, 1 Η, H-31), 7,49 (dd, 3=9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H~4’), 8,59 (d, 3=2,7 Hz, 1Η, H-6'), 10,79 (szeles s, 1 H, NH); MS (FAR) m/z 390 (M+).
98, előállítás
2~[5~8róm-2~(n-propoxí)fenil}-5-metll-7-(n-propi!)~3(5-díhídro-4H-plrrolo[3,2djplrimídín-4-on [(11) általános képletü vegyület, amelyben R1=CH3, RZ=H, R3=CH2CH2CH3! R4=CH2CH2CH3) előállítása zal az eltéréssel, hogy 4-[2-(2-fíuor-etoxj)benzamldo}-1-meti!-3-(n~propíl)ptrrol~5karboxamid helyett 4-[5-bróm-2-(n-propoxi)benzarnidoj~1-metí!-3-(n-propff)pirro!~5~ karboxamidot használunk.
Hozam: 76% .: 118-119 UC (EtOAc/hexán);
IR (tiszta) 3324 (NH), 1896 (C=O) cm'1;
1H NMR (CDCI3/TMS) 8 1,02 (t 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2GH3), 1,15 (t, 3=7,2 Hz, 3 H. OCH2CH2CH3), 1,68-1,80 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,93-2,05 (m, 2 H, OCH2GH2CH3), 2,73 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4,08 (s, 3 H, NGH3), 4,14 (t, 3=6,8 Hz, 2 H, OCH2CHaCH3), 8,88 (s, 1 H, H-2), 8,91 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3’), 7,50 (dd, 3=8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4’), 8,80 (d, 3=2,7 Hz, 1 H, H-61), 10,82 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 404 (M*).
99. előállítás
2-(5-Cianp~2-etoxifenil)-5-mefil-7-(n-propii}-3,5-dihidro-4H-pirrolo(3,2-djpinmidin-4on ((4) általános képletü vegyület, amelyben R^CHs, FG=H, RX'=CH2CH2CH3, Rs=CHzCH3] előállítása
580 mg (1,43 mmel) 2~(S-bróm~2-etoxííenil}~5-metil~7-(n-propil)-3,S~dihidro4H-pirroio(3,2~djpirimidin~4-on, 2,57' g (28,7 mmol) réz(l)-cianid és 10 ml 1-mef.ii-2pirrolidlnon elegyét 5 órán át 190 öG-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük Ezután a reakciőelegyet 70 ml 29%-os vizes ammónia-oldat és 140 ml víz jég-
öntjük, majd a képződött mélykék szuszpenziót egy lük. Ezután 3x80 ml kloroformmal extraháljuk, az szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szürletot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, A nyers maradékot dietil-éter és hexán elegyével megszilárdítjuk, majd a képződött szilárd anyagot MPLC eljárással szilikagélen 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva tisztítjuk, így 378 mg (78%) óim szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában, Analltikailag tiszta vegyüíetet kloroform és dietll-éter elegyéhöl végzett kristályosítással adtunk elő,
Op.: 232,5-233 X;
IR (tiszta) 3329 (NH), 2228 (CN), 1892 (C=O) cm ’;
Ή NMR (COCh/TMS) ő 1,02 (t, 3=7,5 Hz, 8 Η, CH2CH2CH3), 1,63 <t 3=6,9 Hz, 3 H, OCH2GH3), 1,88-1.7$) (m, 2 H, CH2CH2GH3), 2,73 (1, 3=7,5 Hz, 2 H, GH2CH2CH3), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,35 (q, 3=6,9 Hz, 2 H, OCW2CH3), 8,90 (s, 1H, H-2), 7,09 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,8$) (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'}, 8,82 (d, 3=2,4 Hz, 1 Η, H-8), 10,82 (széles s, 1 H, NH); MS (RAB) m/z 337 (MH+).
100. előállítás
2-[5-Clano-2-(n-propoxí)fenil}-5-metlí-7-(n-propíl)-3,5-díhídro-4H'-pirrolo(3;2d]pldmidln~4-on [(4) általános képletö vegyölet, amelyben R^CHa, R^H, R3=CH2CH2CH3t Rá=CHaCH2CH3j előállítása
A cím szerinti vegyületet a 99. előállításban leírt eljárással állítjuk elő, ezzel az eltéréssel, hogy 2-(5^Γ0Γη-2-β1οχίίβηΙΙ)-5-ΓηβΙίΙ-7-(η-ρΓορίΙ)-3,5··0ΐί'!Ϊ0Γθ-4Η~ pkrole(3,2'-dlpínmidín-4~on helyen zpropii)-3,5-díhídro~4H-pirroloj3,2~d)pid
•5-matll-7-(n), 1,18 (t 3=7,2 Hz, 3 2 H, a
p,; 179-180,5 X (
ÍR (tiszta) 3333 (NH), 2223 (CN), 1689 (C=O) cm H NMR (CDCt/TMS) 3 1,02 ¢1, 3«7,§ Hz, 3 H,
H, OGH2CHSC.H3), 1,68-1,80 (m, 2 R, CK2 OCHsCHsCHz), 2,73 (t >7,5 Hz, 2 H,
3=6,8 Hz, 2 H, OCHsCHsCHs), 8,90 (s, 1 H, H-2), 7,10 (d, 3=9,0 Hz, 1 H, H-3*), 7,89 (dd, 3=9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’), 8,83 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-81}, 10,88 (széles s, 1 R, NH); MS (FAB) m/z 351 (MH*),
2-[2-Etex1~5-(4~mefílplperazin-1-ílszulfeníÍ)feníl)-5-mefil-7· >
FT
matüpípemzm-l 41} előállítás
170 mg (0,41 mmol) 2-(5-k!órszulfonl!«2-etoxifeniÍ)-5-metíi~7-(n-propll)-3,5•pirrolo(3;2-d]pinmldin-4-on; 69 pl (0,82 mmol) 1-metilplperazin, 10 ml dlklérmetán vagy 10 mi etanol elegyéhez 115 pl (0,83 mmol) trietílamint adunk, és az elegye! szobahőmérsékleten nitrogén atmoszféra alatt 1-12 jak, és a visszamaradó sárga anyagot MPLC eljárással szllikagélen 2% metanolt tartalmazó kloroformmal, majd 3% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva tisztítjuk, így 161 mg (82%) cím szerinti vegyűletet kapunk sárgás szilárd anyag alakvegyűletet etil-aoetát és hexán eíegyéböl végzett knsta-
Gpz 220,5-221 X;
IR (tiszta) 3334 (NH), 1678 (OO). 1172 (SO2) cm'1;
1H NMR (CDCI/TMS) 8 0,99 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3)., 1,83 (t, 3=8,9 Hz, 3 H, OCH2CR3), 1,87-1,79 (m, 2 H, CH;?CH2CH5.): 2,27 (s, 3 H, NCH3), 2,49 (dd, 3=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,71 (tf 3=7,5 Hz, 2 H, C^CHyCHs), 3,11 (dd, 3=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2
H, NCHs), 4,35 (q, 3=6,9 Hz, 2 H.
3,88 (s, 1 Η, H-2), 7,12 (d, 3=8,7 Hz,
2,4 Hz, 1 Η, H-4’), 8,87 <d, 8=2,4 Hz, 1 H, H-6(), (FAB) m/z 474
-3). 7,81 (dd, 3~ö les a 1 H, NH); MS
2-(2-Etoxi-5~(4-metllpiperazin-l-ilszulfdnll}fenÍI)-5~metlÍ-7-(n~propli}-3,5-díhidro~4H~ o{3,2-ojp5r!mid?n-4-on-mdrc
S.,,->zx μγϊ8γ>7 rsí S~>2 ®R?, R^CHs, R2=H, R3=CH2CHXH3) R4=CH2CH3; NRsR7=4~
Wi 53, i rnefiipiperázin-l 41) előállítása 77 mg (0,10 mmol) 2
7-<n-propll}-3, 5~di hí dikiérmetánnel ks sxi-5-ί
4-Hszu on 2 pl (0,18 mmol) 1 mólos nö3-5~mefilvizmentes jén-kterí nk szobahőmérsékleten és nitrogés alatt, es a ft oidz :án lassan 50 ml vízmentes szilárd anyagot 20 ml vízben oldjuk, 0,45 , majd a szöriétet fagyasztva szárítjuk, így 79 mg (95%) óim szerinti vegyüietet kapunk szürkésfehér laza szilárd anyag alakjában, m 131,5 X (bomlik);
IR (DMSO-de) 8 0,93 (t, 8=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,38 (f, 3=8,9 Hz, 3 H, B 1,58-1,70 (m, 2 H, GHXHsCHs), 2,58 (t, 8=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3),
2,86-2,83 (széles s, 5 H, NCHs és 2 SÖXCXA 3,05-3,22 (m. 2 H, 2 SO2NCH8,}; 3,35-3,54 (m, 2 H, 2 3,72-3,88 (m, 2 H, 2 3,99 (s, 3 H,
NCH3), 4,24 (q, 8=8,9 Hz, 2 H, ÜCHsCHs), 7,23 (s, 1 Η, H-2), 7,41 (d, 8=9,8 Hz, 1 H, H-3’), 7,86 (dd, 3=9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4!), 7,97 (d, 8=2,7 Hz, 1 Η, H-8), 10,58 (széles s, 1 H, NH*}, 11,75 (széles s, 1 H, NH),
2-(5-(4n-5-metiF7-(n~propiÍ}“3,67δ
(OÖ), 1171 (SO2)cm'·;
ö U,W α >7,5. Hz, 3 H, CHgCHgCHs), 1,18 (ί, >7,5 Hz, 3 , 1,87-1,79 (m, 2 H, CH2CH2CH3)t 1,98-2,07 (m, 2 H,
(d, >8,7 Hz, H, 10,
cm
Λ, (DMSO-dg.) 8 0,93 (t, >7,5 Hz, 3 H. CH2CH2CH3),
-7,2 Hz, 3 H,
OCH2CH2€RsX 1,.57-1,78 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,70-1,81 (m, 2 H, OCHsCMaCHs), 2,58 (t, >7,5 Hz, 2 R, CH2CH2CH3), 2,75 (s, 3 H, NGH3)t 2,78W, 3,08-3,22 (m, 2 H, 2 SO2NCH^}, 3,35-3,50 ím, 2 H, 2
= 12,3 Hz, 2 H, 2 ), 3,99 (s, 3 H, NCH3), 4,14 ( '1, * χ· Φ
3=8,8 Hz, 2 Η, ÖCHsGHsGHg), 7,24 (s, 1 Η, H-2), 7,42 (d, 3=9,0 Hz, 1 Η, Η-<), 7,98 (d, 3=2,4 Ηζ, 1
s, 1 Η,
Μ ,78 (széles s, 1Η, NH),
), 1,83 (t, 3, 3=7,2 Hz, 2 H, h 7,5 Hz, 2 H, CHsCHáCMs),
, 1172(88¼) cm/ ), 1,02 (t, 5=7,2 Hz, 3 3 H, ÖCH3CH3), 1,57-1,77 (m, 2 H, CHsCWzCM), •3), 2,53 (dd, 3=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H,
3,11 (dd, 3=5,1
?), 2,71
3=9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, M7), 10,82 (széles s 1 H,
- 7í50Z
1877 (C=G)t 1170 (SO?) cm/ * ** φ X
Φ X Φ Α· ν χ
Φ Φ Φ »» χ φ
3=7,5 Ηζ, 3 Η, NCRCRCR), 0,99 (t, 3=7,5 Hz, 3 Η, CRCRCR), 1,37-1,50 (m, 2 H, NCRCRCR}.. 1,63 (t, 3= 8,9 Hz, 3 H. OCRCR), 1,54-1,77 (m, 2 H, CHRRCHs), 2,23 (dd, 3=7,8 Hz, 7,5 Hz, 2 H,
CRCRCHS), 3,10 (dd, 3=4,3 Hz, 3,9 Hz, 4 H, 2 SO2NCH5}, 4,03 (s, 3 H, NCR),
4,35 (q, 3=6,9 Hz, 2 H, OCRCR), 5,36 (s, 1 H, H-2), 7,12 (d, 3=3,7 Hz, 1 H, H-3'),
7,30 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4!), 8,86 (d, 3=2,4 Hz, 1 Η, Hs, 1 H,
2-(2~etöR5~[4~(n-
« v,u,· (1, 3=7,5 Hz, 3 H, NCRCRCR}, 0,93 (t, 3=7,2 Hz, 3 H, CRCRCR), 1,38 (t, 3=8,9 Hz, 3 H, OCRCR), 1,56-1,72 (m, 4 H, CRCRCR. és NCRCRCR), 2,53 (t 3=7.5 Hz. 2 H. CRCRCR}, 2,82 (széles 2 H, NCRCRCR}, s,), 3,79 (széles d, dd, 3=12,3 Hz, 11,7 Hz, 2 H, 2 3,05-3,17 (rn, 2 H. 2 SOROR), 3,
3=11,7 Hz, 2 H, 2 ), 7,25 (s, 1 Η, I ν,οο (s, 3 H, NCR), 4,24 (q, 3=8,9 Hz, 2 H, (d, 3=9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7.37 (dd, 3*
Η, H-4!), 7,9í
3=2,4 Hz, 1 Η, H-6’},
11,82 φφ
7S
Φ s * * Φ* * φ φ * φ ·* φ X « φ ** * χ * * φ * > φ »»Χ »£
cm'1;
W,
-7,5 Hz, 3 Η, CH2CR2C5fe}, 0,993 (t, 3=8,(
H, CH(CH3)2), 1,83 (t, >8,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 187-177 (m, 2 H, CH2C:WáCH3>, 2,80 (dd, >4,8 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,812,68 (m, 1 H, WiM 2,71 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CW^GHaCHa), 3,09 (dd, 8=4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2
H-2), 7,11 (d, 3=8,7 3=2,7 Hz, 1 H, H<), J
-8,9 Hz, 2 H, OCH2CH3)t 6,88 (&, 1 H, 10 (dd, 3=8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4’), £
(t, 8=7,5 Hz, 3 H, !(C^hK 1,37 (t, 3=6,9 Hz, 3 H, GCH2CH3), 167-172 (m, 2 H, CHáCHáCHg),.
2,58 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CW2CH2CH3)S 2,78-2,88 <m, 2 H, 2 SO^NCHU, 3,07-3,18 * * '*·* «« $ (m, 2 Η, 2 SQsNCH^), 3,30-3,56 (m, 3 Η, C//(CH3)2 és 2 ’HNCH^}, d, 3=12,3 Hz, 2 Η, 2 *HNCH«q)>. 3,39 (s, 3 Η, NGH3), 4,24 (q, 3=6,9 Hz, 2 H, OCHsCHs), 7,24 (s, í H, H-2), 7,42 (d, 3=9,0 Hz. 1 H, H-3'), 7,88 (dd, 3=9,0 Hz,
2,4 Hz, 1 H, H-4’), 7,99 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-6’), 10,38 (széles s, 1 H, NH’), 11.78 Xí J Φ « J
2“(2~ΒΙοχΙ~5-(4-(24ΐοοΓθ8Ι)ρίροΓθζίη~1-Ι1δζο1ίοηίΙ^ηΙΙ}~5-ΠΊθ8ί-7-(η-ρΓθρΗ)-3,5R>SO2NRsR’', R>GH3s R>H, R>CH2CH2CH3, R4=CH2CH3; NRsR7=4-(2
sel, hogy 1-metílpíperazm helyett 1-(2=
nálunk.
Kezem: 92%
IR (tiszta) 3338 (NH), 1678 (OO), 1168 (SO2) cm'5;
rH NMR (CDCIsZTMS) 5 0,99 ·(£, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2GH2CH2), 1,64 (t, 3=8,9 Hz, 3 H, GCHsGHs), 1,68-1,79 (m, 2 H, CH^CHsCHs), 2,82-2,75 (m, 8 H, NCH2CH2F, 2 NGH2 és CMCHaGHs), 3,13 (dd, 3=4,3 Hz, 4,8 Hz. 4 H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,35 (q, 3=8,9 Hz, 2 H, GCH2CH3), 4,49 (ddd, 3=47,4 Hz, 5,1 Hz, 4,5 Hz, 2 H, NCH2CH2F), 0,89 (s, 1 H, H-2), 7,12 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3’), 7,80 (dd, 3=8,7
Hz, 2,4 Hz, 1 H, *7 m j^2,4 Hz, 1 H, H>1 10,83 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z iííteníit-5’niet3-7· d!bsdrö-4H-pkrolo[3,2-d]pirimidin-4~ön~ amelyben R$=SO2NRsR7, R5=CH3i R2=H, R3=CH2CM20H3,
7-(n~ ;2-etcxl~5-(4-(2**»* > >x * * » » * V * * x A «V χ. χ <.
> * X « A <· * »-» AX-y xtf· fluoretH)píperazsn“14lszulfon!l]feniH-5-metü~7-'(n-pfOpil)~3!5-díhídro-4H~pirrote[3,2 djpídmidin-é-ont használunk.
Hozam; 99% cm ':
^w-we/ vv^v 1 >7,5 Hz, 3 H, CHaCHsCHs), 136 (t, 3=
OCHsCHs), 1,58-1,70 (m, 2 H, CH2CHgCH3), 2,58
U, 3,73-3,87 (m, 2 H, 2 ’HNCH^), 3,1 p 2 H, OC/lCHsl 4,85 (széles d, 3-47,1 Hz, 2 H, HCHyCW), s7,S Hz, 2 H, eW2CH2€H3}, Uq)< >
7,25 (s, 1 H, H-2), 7,42 (d, 3-8,7 Hz, 1 H, H~3!), 7,87 (dd, 3= ’), 7,98 (dt, 3-2,4 Hz, 1 H. H-8’), 11,14 (széles s, 1 H,
Hozam: 82%
3-5,1 ) δ 8,99 (t, 3-7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,19 (f, 3-7,5 Hz, 3 MJ9 (m, 2 H, C-H2CH2CH3), 1,98-2,10 (m, 2 H, ,), 2,62-2,75 (m, 8 H, NCH2CH2F, 2 NCH2 és CH2€H2CH3), 3,13 (dd,
5, 3 H, NCH3), 4,24 (t, 3-6,5 Hz, 2 H. í, 3-47,7 Hz, 5,1 Hz, 4,5 Hz, 2 H, NCH3CH2F), 6,89 (s, 1
1, H-2), 7,13 (d, 3-9,0 Hz, 1 H, H-3), 7,80 (dd, 3 d, 3-2,7 Hz, 1 H, H-8), 10,88 (széles s,
íni!}-5-mehi-7-(n-propií)-
2- {5-(4-(2-Fiuoretlí}píperazin-1-í 3,5-dihídro-4H- pirrob(3,2~d)pí gyület, amelyben in~19IJ előátíítá
A cím szerinti vegyületet a 2, példában leírt e hegy 2-{2-efoxí-5-(4~m· eiö, azzal a; ilszülfonil)feniíl-5-rnetíl-7-(n
H)-3,5-dí
2) cm’’:
~3,t ürroíe[3,2-d]pínmídín-4-on helyett 2-(5-[4-(2-9üoretll> plperazín-1-dszülfonilj-2-(n-p pln'olo(3,2-djpírimldi.n-4~ont használt Hozam: 99%
Op.: 107°C (bomlik);
IR (tiszta) 3351 (NH), 1677 (OO), 1 11 ’H NMR (OMSO-ds) 3 0,93 (t, 8=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0,97 (t, 8=7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,53-1,70 (m, 2 H, CH2CH2C.H3), 1,70-1.80 (m, 2 H, OCH2C.H2CH3), 2,58 (t, 8=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2,74-2,33 (ni, 2 H, 2 SO2NCHsx), 3,17-3,34 (m, 2 H, 2 SO2NCH^), 3,46-3,63 (m, 4 H, NCH2CH2F és 2 X, 3,73-3,37 (m, 2 H, 2 FHNCH^). 3,99 (s, 3 H, NCH3), 4,15 (t, 8=6,6 Hz, 84 (széles d. 8=43,0 Hz, 2 H, NGH2CH2F), 7,24 is, 1 Η, H2), 7,43 (d, 8=3,7 Hz, 1 H, H-3‘), 7,37 (dd, 8=3,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4:), 7,98 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-S’), 11,03 (széles s, 1 H, NH4), 11,80 (széles s, 1 H, NH).
2-(2d~5-[4-(3-floorprcpil)píperazln-1-ílszoltenii| H~pírreb(3,2-d]pidniídin~4-on ((1) általános IRSR\ R’=CH3, RS=H, R3 } -5-metíl-7-<n-propií)~3,5t, amel
inti vegyületet az 1, példa 1-rnetilpiperazb helyett 1-(í elő, azzal az izín-hidreklöridöt : 217,5-213 X (EtOAc/CHCWhexáf »#** ΦΛ *
Φ « .« ♦·:«.
*Φ* ΦΦ « * * χ Ψ a»x Λ» φ Φ :Φ 4 * Φ φ«
ÍR (tiszta) 3333 (NH), 1676 (¢=0), 1169 (S02) cm!;
5Η NMR (CDChfFMS) δ 0,99 (t, 8=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, 8=8,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,69-1,89 (m, 4 H, CH2CH2CH2F és CHSCH2CH3), 2,47 (í, 3=7,5 Hz, 2 H, NCHsCHs), 2,54 (dd, 8=4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH> 2.71 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CHsX 3,10 (dd, 3=4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3 H, NCH3),
4,36 (q, 8=8,9 Hz, 2 H, 0<%CH3), 4,43 (dt, 8=46,8 Hz, 6,0 Hz, 2 H, Cl·
8,89 (s, 1 H, H~2), 7/13 (d, 8=8,7 Hz, 1 Η, Η·>), 7,61 (dd, 7=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 W-4‘), 8,88 (d, 8=2,4 Hz, 1 H, H>), 10,63 (széles s, 1 H, NH): MS (FAB) m/z 520
}.
1-ílszulföniíjfenil)-?-etil-5-mefii-3,5-dihic általános képletö vegyület, amer
270 in~1-íl] előállítása (0,52 mmol) 4-{2-etoxl-5-{4-(3-iiszulfonínbenzamído )-3-etil-1 ~metíÍpÍrrol-5mg (2,16 mmol) kálíum-(tercml vízmentes el·
alatt 5 érán át 80 °C-on melegítjük. Ezután kuumbsn szárazra pái savval Koruioeiur pH a~ra savanyítjuk es zxou mi szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vál szárazra pároljuk. A teher szilárd anyag tormajaoan vis MPLC eljárással szilikagélen 3% metanolt tartalmazó kloroformmal eiuálva tisztítjuk, így 247 mg (9553) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjáén k elő.
(NH), 1870 (0=0), 1185 (S02) cm' 1H NMR (CDCI/TMS) 6 1,32 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2C», 1,84 (t, 8=7,2 Hz, 3 H, ÖCH2CW3), 1,71-1,89 (m, 2 H, CH2CHsF), 2,47 (t, 8=7,5 Hz, 2 H, NCHsCHs), 2,54 (dd, 8=5/1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCHj), 2,77 (q, 8=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2), 3,10 (dd, 8=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SÖ2HCH2), 4,08 (s, 3 H, NCHS), 4,36 (q. 8=7.2 Hz, 2 H.
3>4 $ fc * ί X φ « * s. «.
* ¢- ¢.
* * *
ΟΟΗ2ΟΗ3), 4,43 « >47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 Η, CHsOF), 6,80 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, >0,0 Hz, 1 H, H-3S), 7,80 (dd, >9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 Hs H~4!), 8,87 (d, >2,4 Hz, s, 1 H,
Hozam;
Op.; 225
IR (tiszta) 3330 (NH), 1680 (0=0), 1171 (SO:?) cm'b ’H NMR (CDCI/TMS) 8 1,64 (t, >7,2 Hz, 3 H, OOO), 1,71-1,88 (m, 2 H, NCH2CH2CH2F), 2,03-2,23 (m, 2 H, OCHsOF), 2,47 (t, 3=7,2 Hz, 2 H, NCHsCHs), 2,54 (dd, 3=5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,86 (t, >7,5 Hz, 2 H, CMCH2CH2F), 3,10 (dd, >5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 W, 2 SO2HCH2>, 4,09 (s, 3 H, NCH3),
4,36 (q, >7,2 Hz, 2 H, OCH2CH3), 4,41 (dt, 3=47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H,
2), 7,13 (d, 3=9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, 3=9,0 Hz,
3=2,4 Hz, 1 Η, H-8'), 10,67 (szétess a, 1 H, NH); MS
A cím szeri;
, ezzel ez
razmhasználunk.
•O), 1171 (SO2) cm'7
M NMR (CDCI/FMS) 5 0,27-0,32 (m, 2 H, c-C3H$), 0,49-0,53 (m, 2 H, e~ 0,98-1,12 (m, 1 H, cX3Hs), 1,84 (t >6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,70-1,89 <m, 2H, CHsCHsF), 2,47 (t, >7,5 Hz, 2 H, NCH2CH2), 2,54 (dd, >4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 (d, >6,9 Hz, 2 H, CHCHsK 3,10 (dd, >4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 Mö (s, 3 H, NCH3), 4,38 (q, >8,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 4,43 (dt, >47,1 Hz, 8,0 Hz, 2 H, OH2CH2F), 7,00 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, >8,7 Hz, 1 Η, H3!), 7,80 (dd, >8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-41), >3,87 (d, >2,4 Hz, 1 /i
5'fc 8 i
CH2C.H3}, 1,48 (t. >/ ,Z nz, ,71-1,89 (m. 2 H, CH2CH2CH2F), ,47 (t, >7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F), 2,54 (dd, >4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2), ,78 (q, >7,5 Hz, 2 H, OH2CH3), 3,08 (dd, >4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SÖ2htCH2), (q, >6,9 Hz, 2 H, OCHgCHs), 4,43 (dt, >47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, (q, >7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3), 6,98 (s, 1 H. H-2), 7,13 (d, * * V *íí V «'»«> A » < * * k • *·* *<· «,Χ J$\ ~2,4 Hz, ,7
1£,
1174 (S02) cm ;
>7,8 Hz 3 H, CH2CHsCH3), 1,02 (t, >7,2 Hz, 3 H, CHsNCHsCHs), 1,48 (t >7,2 Hz, 3 H, NCH?e/M 1,64 (í, >8,9 Hz, 3 H, OCH2CM)s 1,68-1,80 (m, 2 H, CH2QH2CH> 2,40 (q, >7,2 Hz, 2 H, CH2NCH2CH3), 2,53 (dd, >5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 HCH2), 2,72 (q, >7,5 Hz, 2 H, CW2CHsCH3), 3,11 (széles dd, >5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO2NÖW2), 4,35 (q, >6,9
Hz, 2 H, OCH2CH3), 43 >8,7 Hz, 1 H,
7,2 Hz,
7.12 (d.
1,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, >23
-on
R>H, R>€H2CH2CR3, R>CH2CH3;
mábok.
* ** * <« φ φ* φ ♦ φ φ φ φ φ «*« ΦΦ X J» s.
Φ « ♦ X ♦ χ ♦Φ* ΦΦ ΦΦΦ φφ
Hozam: 90%
Ορ.; 179,5-130 °C (CH2Cl2/8tOAc/haxán);
ÍR (tiszta) 3331 (NH), 1878 (C=O), 1174 (SO2) cm4;
t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,98 (d, 3=8,8 Hz, 8 Η), 743 (f, 3=1,2 Hz, 3 H, NCH2CH3), 1.84 (t, 3=8,9 Hz. 3 H, OCH2CH3). 1,58-1,80 M 2 H, CH2CH2CH3), 2,80 (dd, 3=4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,85-2,74 (m, 1 H, CH(CH3)2), 2,72 <t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.09 3= 8,8 HZ, 2 H, >, 1 H, H-2), 7,11 (d, 3=8,7
3=4,8 nz, ma nz, n, z ousr 3WgCMs), 4,45 (q. 3=7,2 Hz, 2 H, q 1 H, H-3’), 7,80 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, 4 1 H, NH); MS (í
Hozam: 9339
ÍR (tiszta) 3334 (NH), 1878 (C=O), 'H NMR (CDCI/TMS) 5 1,08 (t, 8=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,48 (t, 3=7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3), 1,84 (t, 3=8,9 Hz, 3 H, OCHgCM), 1,38-1,89 (m, 4 H, CH2CH2CH3 és CH2CH2CH2F), 2,47 (t,. 8=7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CHgF>, 2,54 (dd, 8=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,72 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, €H2CH2CHs)t 3,10 (széles dd, 3=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,36 (q, 8=8,9 Hz, 2 H, 0CH>CH3}, 4,43( q, 8=47,1 Hz, 8,0 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F), 4,43 :(q, 3=7,2 Hz, 2 R,
513 (d, 3=8,7 Hz, 1 H,
I, 8=8,1 q 1 H,
1, 3=2,4
X * φ X- * Φ Φ Φ φ *♦* ’* * * * φ * φ « <
χ χ < φφ > φ φ χν
2-{2~Etexe5-H(2’hldroxletíl)píperazln-1->llszeífcniljfenll)~5-etll~7-(n-propll)-3,5>[3,2~djp«imídm~4~on ((1) általános képlete vegyidet, amelyben w ^chsCHi, R2=H, R3=CH2CH2CH3! r=CR2GM3; NReR7=4~(2bidmxFefiÍ)piperazlri-1-llj előállítása
A cím szerinti vegyüietet a 18. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az
Iszelfonl t: 93%
159-160,5 !>C ÍR (tiszta) 3324 (NH), 1688(0=0), 1187 (SCb) cm'1;
1H NMR (CDCÍ/FMS) § 1,00 (t 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), VS (t, 3=7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3), 1,65 (t, 3=8,9 Hz, 3 H, OCHzW, 1.68-1,81 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,55 (t, 3=5,4 Hz, 2 H, NCH2CH2OH), 2,61 (dd, 3=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,72 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CHSCH2CH3), 3,12 (széles dd, 3=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,57 (t, 3=5,4 Hz, 2 H, HCH.2CH2OH), 4,37 (q, 3=8,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 4,48 (q, 3=7,2 Hz, 2 H, NCHsCH3)( 8,97 (s, 1 H, H-2), 7,14 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, 3=8,7 Hz, 2,7 Hz, i H, H4), 8,89 (d, 3=2,1 Hz, 1 H, H<), 10,67 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 518 (Wf).
2~j2~Sbxb5“(4-etl!plperazln~1-líszu plrrcb(3,2-djpídmldín-4-on
5-eflí-7~(3~fluarprapíí)~3,t ános képíetö vegyidet, amelyben wznnn,. ^=eW2CH3, RW, R*«CH2CH2CH2F, R4~CH2€H3; NRSR?=4A sím szerinti ver. _ eltéréssel, hegy 4~(2-etoxk5-(4 efl11-metll-plrrol-5~karbexamíd ílszulfőnll)benzamldö]~1-etll-3-(3“l
Htjuk elő, az2 dn-1 -tlszdfonlljbenzamldo} -3~ helyett 4-(2-eipxl-5~(4-etHplperazln-1dí)plrrol-5etel a 15.
Φ X & ΦΧ φ·
ΦΦ φ *
X Φ Φ
ΦΦ ΧΑφ ν ¢/0 ’ι' .
Η, CHNCH2CH3}, 1,65 (t, 3=6,9 Hz, 3 Η, OCHX», 2,08-2,22 (m, 2 Η, t, 3=7.2 Hz, 3 H, CHgNCHyCHs), 1,49 (t, 3=7,2 Hz, 3 H, OCHgCHs), ,2 Hz, 2 H, CH2NCH2CH3), 2,63 (dd, 3=5,1 Hz, 4,6 Hz, 3Hg), 2,87 (t >7,5 Hz, 2 H, C.HSCH2CH2F), 3,11 (széles dd, >5,1 Hz, ,4,38 (q, 3=6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 4,48 (q, 8=7,2 Hz, 2
3=47,4 Hz, 8,0 Hz, 2 H, GH2GH2CH2F), 7,00 (s, 1 Η, H'), 7.61 (dd, 8=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H,
H,
2), 1,19 (t, 3=7,
137-136X0 ’Dcm =7,5 Hz, 3 H,
H, CH2NCH2CH3), 1,49 (t, 8=7,2 Hz, 3 H, CHNGH2€H3), 1,99-2,23 (m, 4 H, CH2GH2CHSF és GCHgCHsCHx), 2,40 (q, 8=7,2 Hz, 2 H, CH2NCH3CH3), 2,53 (dd, 8= 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,67 (t, 8=7,5 Hz, 2 H, CH2GH2CH2F}, 3,11 (széles dd. 3=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,24 (t 8=8,3 Hz, 2 H. OCH2CH2CH3), 4,46 (q, 8=7,2 Hz, 2 H, CHNCHfeüHs), 4,52 (dt, 8=47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CHzCHgCMzF), 0,99 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, 8=6,7 Hz, 1 H, H-3’), 7,51 (dd, 8=6,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H~4:), 6,86 (d, 8=2,4 Hz, 1 H, H-61), 10,73 (széles s, 1 H, « « teHplperazín-1 -llszuí líbfdfO’4H-pirrolo[3,2~d]pínmídín-4-on [(1 j
XH3CH3, rM, R*=
ΊΙ] előállítása
A cím szerinti vegyületet a 15, eltéréssel, begy 4“(2”βΙοχί»δ»(4-(3» ilszul63nsl)benzamídő)-1-etib3-0 i: 82%
182-182,5 X (CH2CW
IR (tiszta) 3330 (NH), 1677 <C~0), 1173 (S02) cm 'H NMR (CDClyTMS) δ 0,98 (d, >6,8 Hz, 8 H, CH(C^b), 1,49 (í, >7,2 Hz, 3 H, NCHjCHs), 1,66 (t, >0,9 Hz, 3 H, QCH2CH3), 2,04-2,23 (m, 2 Η, ΟΗ2€Η2ΟΗ2Ε), ott
Mtaíánes képletö vegyület.
IR R>CH2CH3; RRsRM tt éli állííjdk elő, azzal az 3~ in·1 ·· >5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,82-2,71 (m, 1 H, CH(CH3)3), 2,87 (t, >.47,5 Hz, 2 H, e.H2CH2CH>), 3,09 (széles dd, >5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SOjNCHs), 4,35 (q, >6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 4,46 (q, >7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3), 4,52 (dl, >47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F), 0,99 (s, 1 Η, H-2), 7,11 (d, >8,7 Hz, 1 H, H~3S>, 7,80 (dd, >8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, >2,4 Hz, 1 Η, H~8!), 10,70 (széles s, 1 H, NH); MS (FÁS) m/z 584 (MH4).
2-{2-Etcxl-5~(4-(3lo(3,2-d>ínmldm~4R;ASO3NRsR7 R^CHXHs, R2~H, R
IÖtenil)-5->edb7-(3-9perprepíl)“3,6cépletú vegyület, amelyben ) R>CH2CH3; NRsRM-(3grazin-1-ii) előállítása
A cím szerinti vegyületet a 16. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az begy 4-{ 2-etoxi-5~[4-(3-fluerprppil)piperazin-1~iis etil-1~mefil~pirrel-5-karbőxamídi helyett 4-{ 2-etoxi~5-(4-(3-f ilszuifoninbenzamidoí-1-e>3'(3-f4orpropii)-pirroi-5-i tíUöR használunk
,~u ·> X * φ ** φ φ\ * «· * *φ X **Φ > Α χ >
* * Φ X » *> *· < < φ χ κ «, Α
18) δ 1,49 (t >7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3), 1,63 (t, >6,9 Hz, 3 H, QCHaCHs), 1,71 -1,89 (m, 2 H, NCW2CH2CH2F), 2,06-2,23 (m, 2 H, CHsCWH^F),
2,87 <t, >7,5 Hz, 2 H, CH2CM2CH2F), 1 8j :3***:8,9 HZ, Z 11,
-7,2 H
1, CHSCH2CH2F), 7,00 (s, 1 H, H-2), 7,13 (rí, >8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (ríd, 3-8, íz, 1 Η, H-89
CH2CH3, R>H, R>CH2CH2CH2F; , azzal az 7-(n~
heiyetí 2-{2-etoxl-S
Hozam; 95%
Op,;90,5~91X;
IR (tiszta) 3330 (NH), 1717 (Oö), 1162 (S02) cm'1;
I, 3-7,1 Hz, 8 H, NCH2CH3 és OCH2€H3), 1,91-2,12
2,55-2,87 (m, 2 H, NCHsCH2CH2F),
2,71 (t, 3-7,5 Hz, 2 H, CH2€H2CH2F), 3,14-3,28 (m, 4 H, 2 SO2NCH2). 3,52-3,63 (m, 2 H, 2 3,75-3,86 (m, 2 H, 2 *ΗΝΟΗ«,)> 4,25 (q, 30 Hz, 2 H,
OCH2CH3), 4,38 (q, >7,2 Hz, 2 H, NCH2CH2), 4,51 (dt, 3-47,4 Hz, 8,0 Hz, 4 H, CH2CH2CH2F és NCWsCHgCW), 7,39 (s, 1 H, H-2), 7,43 (d, 3-8,7 Hz, 1 H, H-3'),
7,88 (ríd, 3-8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H~4’)t 7,97 (rí, 3- 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 9,22 (széles s, 1 H, * ·> φ
2~{5-(4-(3-Fluorpropll)píperazln~1-llszalfönil}-2~(n-propoxi)fenllj-5'etil-7-(3}ll)-3,5-dlhldrö~4H~ pirroloj3,2-d}plnmldin~4-en R1) általános képletü veπ “'udsCHsCHsF, xperazin-1-li} előállítás ameíycen rv ~ou;; s“°^ r/ch2c.h3> r/h, f6
1; NR8r=4-0-f
A cím szerinti vegyüietet a 15. példában leld eljárással állítjuk elé, azzal az eltéréssel begy 4-{2~etöxF5-(4~(3-fluorpropll}plpérazln-1-i1szulfoni1}benzamíde)-3etl I-1 -meül-pírrol-S-kad
2-(n~
Hozam; 94% SC <Eí (NH). 1687 (C=O), 1170 (SO2) cm4; fH NMR (CÖCI/rMS) δ 120 (t{ 5=7,5 Hz, 3 H, OCH2CH?C.H3), 1,49 (t, >7,2 Hz, 3 H, NCHgCWsX 171-188 (m, 2 H, ΗΟΗ2€/%ΟΗ2Ε), 1,99-2,23 (m, 4 H, CH2CH2CH2F és ÖCH?CHsCH3), 2,47 <t, 5=7,2 Hz, 2 H, NCH2CH2CH2F), 2,54 (dd, 5=4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,87 (t, >7,5 Hz. 2 Η, CH2CH2CH2F), 3,10 (m, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,25 (t, 5« 8,3 Hz, 2 H, ÖC.H2CH2CH3), 4,43 (dt, 5=47,1 Hz, 8.0 Hz, 2 H, NCH2CH2CHgF), 4,45 (t, 5=7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3). 4,52 (dt, 5=47,4 Hz, 8,0 Hz, 2 H, CH2CH2CH2FK 7,00 <s„ 1 H, H-2), 7,14 (d, 5=8,7 Hz, 1 H, H-31), 7,32 (dd, 5=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4’}, 8,88 (d, 5=2,4 Hz, 1 H, H-6’), 10,74 (széles s, 1 H. NH); MS (FAB) m/z 568 (Mrf).
2H2-Etoxl-5-[4-(2-hidroxietil)plperazlo-1~llszolfenll}fenll)-5~etil-7-(3-fluorpropll}-3,5dlhldro-4H»pirrolo[3,2~d]pkimídin-4~on {(1) általános képletü vegyüiet, amelyben
Rs=SÖ2NRsR7, R'=CH2CH3, R2=H, R3=CH2CH2CH2F, R>CH2CH3; hldrexl-etil)plperazln-1 -II} előállítása leírt ’R =4-(2A olm szerinti vegyüietet a 15, eltéréssel, hegy 4-(1 etíFI-metll-plrrol-6-karboxamld ilszuifdníl)benzamldo}-letH-3-(341u
M2 rto, azzal az ís <sHn~ 1-llszalfe η 11 j benza m Id c} - 3 il)~p1perazin-1llunk.
üv^am; 88%
184-185 C (EtOAc/hexán),
ÍR (tiszta) 3526{OH), 3322 (NH), 1694 (C=0), 1170 (SO2) cm’1;
NMR (CDCI/TMS) δ 1,49 (t, 0= 7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3), 1,85 (t, 0=8,9 Hz, 3 H,
OCH2CH3), 2,06-2,23 (m, 2 H, CH2CW2CH2F), 2,54 (t, 3=5,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH),
2,81 (dd, 0=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,87 (t, 0=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F),
3,12 (széles dd, 0=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,57 (t, 0=5,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH), 4,37 (q, 0=6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 4,45 (q, 0=7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3), 4,53 (dt, 0=47,4 Hz, 5,0 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F), 7,00 (s, 1 H, H-2),
7,14 (d, 0=8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, 0=8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4’}, 8,88 (d, 0=2,1 Hz, 1 H, H-6!), 10,71 (széles s, 1 H, NH); MS (FÁS) m/z 538 (MH+).
fluorpropií)-3,5-dihidro-4H- pímolo[3,2-d]pínmídín-4-on [(1) általános képletü vegyület, amelyben Rs=SO2NR6R7, R1=CH2CH3< R'=H, R3=CH2CH2CH2F, R4=CH2CH2CH3; NReR?=4-(2-hídroxiefíl)plperazin-1-íl) előállítása
A dm szerinti vegyületet a 15, példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-{2-efoxí-5-[4-(3~6uorpropíÍ)píperazin-1~ílszuÍfonil]benzarnído}~3efii-1-metíl-pirroi-5-karboxamid helyett 4-{5-[4-(2-hidroxíetil}píperazin-1-ílszulfoniij2-(n-propoxí}benzamídoj-1-etil-3-(3-tluorpropii)-pirrol-5-karboxamidot használunk. Hozam: 82%
Op.: 162-183 X (EtOAc/hexán);
IR (tiszta) 3626 (OH), 3325 (NH), 1885 (C=O), 1189 (SO2) cm'·;
H NMR (COCb/TMS) δ 1,20 (t, 0=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,48 (t, 0=7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3), 2,00-2,23 (m, 4 H, CH2CH2CH3 és CH2CH2CH2F), 2,35 (széles s, 1H, OH), 2,55 (t, 0=5,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH), 2,52 (dd, 0=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,87 (t, 0=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F), 3,12 (széles dd, 0=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,57 (t, 0=5,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH), 4,26 (t, >8,8 Hz, 2 H, CH2CH2CH3).. 4,48 (q, 0=7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3), 4,53 (dt, 0=47,1 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F), 7,00 (s, 1 H, H-2), 7,18 (d, 0=6,7 Hz, 1 H, H~3’)( 7,82 (dd, 0=6,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’), 8,80 (d, 0=2,4 Hz, 1 H, H-6’), 10,75 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 550 (MHO.
2- {2-Etoxi-5-[4-(3-fluorpropií)piperazin-1-ílszuifoniíKeniS)-5-metíl-7-(n-propil)-3!5dihidro-4H-pirrolo(3,2-djpírimidín-4-on~hidroklond [(1) általános képletü vegyület, amelyben R5-SO2NR6R', K’-CH3, R2-H, R3-CH2CH2CH3, R4=CH2CH3; NRsRM(3~fíuorpropíl)piperazín~t -IS] előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-[2~etoxí-5~(4-metíl~piperazin-1*ílszulfoníí)fenil]-5-metíl-7-(npropil)~3>5-dlhidro-4H“pírrolo[3,2»dlpirimídin»4-on helyett 2-{2-etoxí“5-(4-(3fluorpropil)plperaz!n-1-llszulfoni!jfenll}-5~meííl-7-(n-propi!)~3,5~díhidro-4Hpsrrolo[3,2-d]pldmídín-4-ont használunk.
Hozam: 99%
Op.: 123*0 (bomlik);
IR (tiszta) 3318 (NH), 1832 (0-0), 1189 (S02) cm'1;
1H NMR (DMSO-dg) 8 0,93 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,38 (t, > 8,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,58-1,70 (m, 2 R, OH2CH2CH3), 2,01-2,15 (m, 2 H,CH2CH2CH2F),
2,58 (t, >7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2,31 (széles 1, >13,2 Hz, 2 H, 2 SO2N0Hax), 3,08-3,24 (m, 4 H, NCH2CH2 és 2 SOaNCH^), 3,49-3,67 (m, 2 H, 2 *HNCHax),
3,31 (széles d, >12,8 Hz, 2 H, 2 SHNCH^), 3,99 (s, 3 H, NCH3), 4,24 (q, >8,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 4,51 (dt, >48,3 Hz, 5,7 Hz, 2 H, OH2CH2F), 7,25 (s, 1 Η, H2), 7,42 (d, >9,0 Hz, 1 Η, H-3*), 7,88 (dd, >9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4!), 7,99 (d,
3- 2,4 Hz, 1 H, H-8’), 10,92 (széles st 1 H, NH'), 11,83 (széles s, 1 H, NH).
példa
2-{2-Etoxí-5-[4(3-fluorpröpll)pípefazín-1~ilszuIfoníl]fenil)-5-metil-7-(n-propíl)-3.5dihidro~4H-pírrolö[3,2-d]pírimídín-4-on-hidrogén-szulfát [(1) általános képletü vegyület, amelyben R5-SO2NR6R7, FV«€H3, R2=H, R3-CH2CH2CH3, R4«CH2CH3; NReRz=4~(3~fíuorpropíl}plperazín~1-íl] előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-[2~etoxí-5~(4~metiS~piperazin-1 ~íiszutfoníl)feniij-5-meH~7-(npröpií)-3,5-díhídro~4H-pirro!o[3,2-d]pldmídln~4-on és 1 n dietil-éteres hidrogénklond-oldat helyett 2-{2-etoxi-5-[4-(3-fluorpropil)plperazín-1 -llszulfoníljfenil) -5metil-7-(n~propíl)-3,5-dihidrö-4H-plrrölo(3,2-djpirimídin~4-ont és 10%-os etanolos kénsav-oldaloí használunk.
Hozam; 90%
Op.-82°C (bomlik);
IR (tiszta) 3314 (NH), 171? (0=0), 1186 (S02) cm’1;
Ή NMR (DMSO-de) δ 0,93 (t, >7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,38 (t, >8,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,58-1,70 (m, 2 H, CH2GH2CH3), 1,93-2,11 (m, 2 H, CH2GH2CH2F),
2,58 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2,56-2,74 (m, 2 H. 2 SO2NCH&X), 3,15-3,30 (m, 4 H, HCH2GH2és 2 SO?NCH^), 3,53-3,85 (m, 2 H, 2 *HNCHa:<), 3,75-3,36 (m, 2 H, 2 *HNCHSÓ, 4,00 (s, 3 H, NCH3). 4,25 (q, >8,9 Hz, 2 H. OCHSCH3), 4,51 (dt, 3=47,4 Hz, 5,8 Hz, 2 H, CH2CHSF), 7,27 (s, 1 H, H-2), 7,44 (d, 3=6,7 Hz, 1 Η, H3’), 7,89 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H~4!), 7,98 (d, 3=2,4 Hz, 1 Η, H-8'), 9,30 (széles s, 1 H, NH*).
2-i2-Efoxi~5-(4-(3-8uorpropil)píperazín-1-ilszulfoniljtenil)-5~mefil-7-(n-propíl)~3,5díhldro-4H-p1rrolo(3,2-djplhmidín-4-on-hídrogén-fosztát ((1) általános képletö vegyidet, amelyben R>SOsNRsR\ R=CH3, RMí R3=CH2CH2CHs, R4=CH2CH3; NR'JRz=4-(3~fluorpropii)plperazin-1 -11) előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-[2-etoxí-5-(4-mefil~piperazin-1 ~í!szulfonil)feniS]~S~metii-?-(n~ prepll)-3,5-díhídro-4H-pirrolo[3,2'djpínrnldín-4-on és 1 n dietíl-éteres hidrogénkioríd-olda! helyett 2-j 2-etoxi-5-(4~(3~íluorpropií)piperazín~1 -iiszu Ifoni ijfen II í -5mefil-7~(n-propíl)~3,5~dihidro-4H-pirro1o[3,2-d'jpirimidín~4-ent és 10%-os etanolos íoszforsav-oidatot használunk.
Hozam; 31%
ÍR (tiszta) 3311 (NH), 1862 (0=0), 1186 (SO2) cm'1:
M NMR (DMSO-ds) 6 9,92 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,35 (t, 3=8,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,57-170 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,67-1,84 (m, 2 H, CH2CH2CH2F), 2,41 (t, 3=7,2 Hz, 2 H, NCW2CH2), 2,50 (széles s, 4 H, 2 NCH2), 2,57 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2,93 (széles s, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,99 (s, 3 H, NCH3),
4.22 (q, 3=8,9 Hz, 2 H, OCH£CH3), 4,41 (dt, 3=47,4 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH2CH2F),
7.22 (s, 1 H, H-2), 7,37 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3), 7,31 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’), 7,88 (d, 3=2,4 Hz, 1 Η, H-8'), 11,72 (széles s, 1 H
34. példa
2-{2-Etoxí-5-[4-(3-fiuorprop!Í)piperazfn-1-ílszulfonil]feníl}~5~metil-7-(n-propií)-3,5~ d!hídro-4H-pirroío(3(2-djp!rimidín“4~on~metánszuífonsav ((1) általános képletű vegyület, amelyben R5=SO2NR6R7, R1=CR, R2=H, R3=CRCRCR, R4=CRCR; NRe'R?=4-(3-fluorproplí)píperazin~1 -II] előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-[2-etox!-5-(4-metil-piperaz!n-1 -I Iszulfoni i)fenii]-5-metií-7-(n propil)-3,5-díhídro-4H~pirrolo{3.2~d]pínmidín-4-on és 1 n dietil-éteres hidrogénklorid-eídat helyett 2-{2-eíöXí-5~t4-<3~fíuö^röpjl)pípera2in-14Íszu1fönhJfení!%5· metil-7-{n-propil}~3,5~dihidro~4H-pirroíö(3,2-djpihmidin-4-ont és 10%-os dlklérmetános metánszuitonsav-otdatoí használunk.
Hozam: 90%
Op.: 74 CC (bomlik);
IR (tiszta) 3321 (NH), 1683 (C=O), 1173 (SÖ2) cm1;
NMR (DMSO-d6) S 0,93 (t, >7,5 Hz, 3 H, CRCRCR}, 1,36 (t, 3=6,9 Hz, 3 H,
OCRCR), 1,53-1,70 (m, 2 H, CRCRCR), 1,93-2,11 (m, 2 H, CRCRCRF),
2,33 (s, 3 H, CRSOR 2,58 (t, >7,5 Hz, 2 H, CRCRCR), 2,65 (széles t, 3=11,4
Hz, 2 H, 2 SOzNCHax), 3,15-3.30 (m, 4 H, NCRCR és 2 SO2NCH8{5), 3,59 (széles d, >12,9 Hz, 2 H, 2*HNCHSX), 3,81 (széles d, >12,9 Hz, 2 H, 2 *HNCHgQ), 4,00 (s, 3 H, NCR), 4,24 (q, 3=6,9 Hz, 2 H, OCRCR), 4,51 (dt, >47,4 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CRCRF}, 7,26 (s, 1 H, H-2), 7,43 (d, >8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,89 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4‘), 7,98 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H~6‘), 9,34 (széles s, 1H, NR).
2-{5~[4-(3-Fluorpropil)piperazin-1-ilszulfonilj~2-(n~prepexi)fenií}-5-metil-7-(n-pröpií}3,5-díhidro-4H~pirrolo(3,2-djpihmidin-4-on [(1) általános képletű vegyület, amelyben R5=SO2NRsR?, R^CR, R2=H, R3=CRCRCR, R4=CRCRCR; NR6R?=4(3-fíuorpropil)piperazin-1 il] előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5-Η0ΓδζυΙίοη!ί-2~Θΐοχίίβηΐί}~5^βί»Η7··{η-ρΓθρΐ!}-3!5-ύίΜ0Η3-4Ηpirrolo(3;2-djpirimidin-4-on és 1-metilpiperazin helyett 2-[5~kíórszuifenií~3-(n~ propoxi)feniS]-5-metií-7-(n-prop!l)-3!5-díhidro-4H-pirrolo[3.2-d]pírimldÍn~4-ont és 1(3-fluorpropii)piperazln-hidro-kloridot használunk.
Hozam: 90%
Op.: 154-154,5 X (EtOAc/Et2O/hexán);
IR (tiszta) 3337 (NH),1884 (C=O), 1168 (SO2) cm4;
1H NMR (CDCWTMS) ö 0,99 (f, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, 3=7,5 Hz, 3 H. OCH2CH2CH3), 1,87-1,87 (m, 4 H, CH2CH2CH2F és CH2CH2CH3), 2,03-2,10 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,47 (t 3=7,2 Hz, 2 H, NCH2CH2), 2,54 (dd, 3=5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCHsX 2,71 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,11 (széles dd, 3=5,1 Hz,
4,5 Hz, 4 H, 2 SO2NCH5), 4,03 (s, 3 H, NCH3), 4,24 (t, 3=8,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4,43 (dt 3=47,1 Hz, 8,0 Hz, 2 H, CH2CH2F). 8,89 (s, 1 H, H-2),
7,13 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H~3*}, 7,81 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’}, 8,88 (d, 3=2,4 Hz, 1 Hf H-8'), 10,88 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 534 (MH+).
2-{5-{4~(3-Fluorpropil}píperazin-1~ilszu!foniSj-2-(n-prdpox!)~tenil)-5-metíl-7~(npropll)~3,5~díhídro~4H~plrrolo(3,2-d]pírimidln-4-on-hídrokSorld [(1) általános képletű vegyület, amelyben R6=SO3NR6R;', R’=GH3, R2=H, R3=CHSGH2CH3,
R4=CH2CH2CH3: HR6R/=4-(3~fíuorpropü}piperazin-1-ilj előállítása
A cím szerinti vegyüietet a 2, példában leid eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-[2-etoxi-5~(4-metíl-piperazin-1 - llszulfonl l)fenilj-5~meti I-7 -(npropsl)-3,5~dlhidro4H-pífTOÍo[3,2-d3pinm!din-4~on helyett 2~{5~[4-(3-flüorpropil}pIperazin-l-ílszuíföníl^-Cn-pföpcocOfenilj-S-metO-tn-propíO-S^-dlhldro-dHpirrolo[3,2-djpsrimidín-4~ont használunk.
Hozam: 88%
Op.: 105X (bomlik);
IR (tiszta) 3318 (NH), 1885 (C=O), 1188 (SO2) cm4;
1H NMR (DMSO-ds) 3 0,93 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0,97 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.58-1,70 (m, 2 H, CH2CW2CH3), 1,70-1,80 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,00-2,17 (m, 2 H, CH2CH2CH2F), 2,68 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2,81 (széles t 3=10,8 Hz, 2 H, 2 SO2NGH&X), 3,10-3,24 (m, 4 H, NCH2CH2 és 2 SOsNOH^), 3,58 (széles d, 3=12,0 Hz, 2 H, 2 !ΉΝΟΗ3Χ), 3,80 (széles d, 3=12,0 Hz, 2 H, 2 +HNOH«q), 3,99 (s, 3 H, NCH3), 4,14 (t, 3=8,3 Hz, 2 H,
OCH2CH2CH3), 4,51 (dt, >47,1 Hz, 5,7 Hz, 2 H, NCH2CH2F), 7,24 (s, 1 H, H-2), 7,43 (d, >9,0 Hz, 1 H, H-3), 7,37 (dd, >9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4), 7,99 (d, >2,4 Hz, 1 Η, H-8), 10,85 (széles s, ίΗ,ΝΙ-Γ), 11,75 (széles s, 1 H,
37. példa
2~{2-Etoxi-5-[4-((R)-3-8uor-2-metiíproptl)piperazfn-1-iíszuifoníl3fenii}-5-metií-7~(npropil)-3,5-dlhldro-4H-plrrolo[3,2-d]pinmidin-4-on [(1) általános képletű vegyüleí, amelyben R5-SO2NR6R7, R-CH3, F>H, R3=CH2CH2CH3, R4-CH2CH3; NRsR?-4{(R)-3-fluor-2-metilpropil)piperazin-1 -il] előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 1-metilpiperazin helyett 1~((R)-3-fluor-2-metilpropil)piperazinhidroklöddot használunk.
Hozam: 90%
Op.: 212,5-213 X (CHCI3/Et2O);
kjn>-5,2He-2,0, CHCI-ó;
IR (tiszta) 3332 (NH), 1676 (C-O), 1169 (SO2) cm'1:
’H NMR (CDCIs/TMS) δ 0,92 (d, >8,8 Hz, 3 H, CHCH3), 0,99 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, >7,2 Hz, 3 H, ÖCH2CH3), 1,67-1,79 (m, 2 H, CH2CH2CH3),
1,82-2,03 (m, 1 H, CHCH3), 2,18 (ddd, >12,8 Hz, 6,6 Hz, 1,8 Hz, 1 H, NCH2CH),
2,33 (dd, >12,8 Hz, 8,4 Hz, 1 H, NGFfeCH), 2,45-2,58 (m, 4 H, 2 NCH2), 2,71 (í, >7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,07-3,10 (m, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3 H, NCH3),
4,27 (ddd, >47,4 Hz, 5,4 Hz, 2,7 Hz, 2 H, CHCH2F), 4,38 (q, >7,2 Hz, 2 H, OC/éCHs), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d. > 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, >6,7 Hz,
2,1 Hz, 1 H, H-4), 8,88 (d, >2,1 Hz, 1 H, H-8), 10,63 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 534 (MH*).
38. példa
2-(2-Etoxi-5-(4-((S)-3~8uor-2-meti!propíS)píperaz.ín-1~i!szuSfonil]feníl}-5-metil-7-(n~ propii)~3,5-dihidro~4H-pirrolo[3,2-djpinmidin~4~on [(1) általános képletű vegyüleí, amelyben R>SO2NR’3R) R5-CH3, Rz-H, R>CH2OH2CH3( R>CH2CH3; NR°R'-4 ((S)-3-nuor-2 metilpropii)piperazln-1-ílj előállítása
A cím szerinti vegyűíetet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 1-metilpíperazsn helyett 1-((S)~3-fluor-2-metílpropíl)piperazfnhídrokioridöt használunk.
Hozam; 90%
Op.; 212,5-213 eC (CHCI3/Et2O);
[a]0 1s=+ 5,2 ° (c=2,ö, CHCI3);
IR (tiszta) 3332 (NH), 1676 (0=0), 1169 (Sö2) crn'1;
Ή NMR (CDCI/FMS) Ö 0,92 (d, 3=6,8 Hz, 3 H, CHCH3), 0,99 (t, 3=7,5 Hz, 3 H,
CH2CH2CH3), 1,64 (t, 3=7,2 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,67-1,79 (m. 2 H, CH2CH2CH3),
1,82-2,03 (m, 1 H, CHCH3), 2,18 (ddd, 3=12,8 Hz, 8,6 Hz, 1,8 Hz, 1 H, NCFfeCH),
2,33 (dd, 3=12,8 Hz, 8,4 Hz, 1 H, NCH2CH), 2,45-2,58 (m, 4 H, 2 NCH2), 2,71 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CB2CH2CH3), 3,07-3,10 (m, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3 H, NCH3),
4,27 (ddd, 3=47,4 Hz, 5,4 Hz, 2,7 Hz, 2 H, CHCH2F), 4,38 (g, 3=7,2 Hz, 2 H, OCH2CH3), 8,89 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, 3=6,7 Hz,
2,1 Hz, 1 H, H-4’), 8,86 (d, 3=2,1 Hz, 1 Η, H-6’), 10,83 (széles s, 1 H, (FAB) m/z 534 (MH*).
2-(5-(4-(1,3~DifluQrizoprQpíl)piperazin-1-iíszuífoní!]--2-eíöxifeníl}~5-rnetií-7~{n~propil)3,5-dihidro-4H-pírroío(3,2~d]pírimídín-4-on [(1) általános képletü vegyület, amelyben Rs=SO2NRsR', R1=CH3, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3: NRsR7=4-(1,3difluonzopropil)píperazín-1 -II) előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 1-metilpiperazin helyett 1-(1,3~dit1uonzopropii)piperazinbidroklorídot használunk.
Hozam: 75°7o
Op,; 218,5-219 °C (CHCí3/EtOAc/hexán);
IR (tiszta) 3338 (NH), 1678 (C=O), 1170 (SO2) cm'1;
1H NMR (CDCI/TMS) 8 0,99 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,64 (t 3=8,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,87-1,80 (m, 2 M, CH2CH2CH3), 2,71 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CB2CH2CH3), 2,82 (dd, 3=5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,87-3,06 (m, 1 H, NCH),
3,10 (széles dd, 3=5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO2NOH2), 4,08 (s, 3 H, NOH3), 4/36 (q, 3=8,9 Hz, 2 H, OCHsCHs), 4,56 (dd, 3=48,0 Hz, 5,1 Hz, 4 H, 2 OHCHSF), 6,89 (s,
H, H-2), 7,13 (d, 3=9,0 Hz, 1 H, H-3’), 7,30 (dd, 3=9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H~6‘), 10,62 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 538 (MH’).
2-{2~Etoxi~5-[4-(4-fluörbuíii)pfperazín-1-iíszulfoníÍ]feníH~5-metfi-7~(n~prop!Í)~3,5~ díhídro-4H~pírroÍo(3,2-d]pirimidin-4-on [(1) általános képletö vegyület, amelyben R5=SO3NR6R7, R1=CH3, R2=H, Rs=CH3CH3CH3, R4=CH2CH3; NR6R7=4-(4fíuorbuíií}-piperazín~1ií] előállítása
A dm szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 1-metllpíperazin helyett 1-(4-fluorbutíl)piperazin-tnfluörecetsavat használunk.
Op.; 188-189 X (E.tOAo/CHCi3/hexán);
ÍR (tiszta) 3328 (NH), 1878 (C=O), 1167 (SO2) cm'1;
fH NMR (CDCI3/TMS) 8 0,99 (t, 3=7,8 Hz, 3 H, CH2CH3CH3}, 1,50-1,70 (m, 4 H, CH3CH2CH2CH2F), 164 (t, 3=6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,87-1,79 (m, 2 H, CH3C.H2CH3), 2,37 (dd, 3=7,5 Hz, 7,2 Hz, 2 H, NCW2CH2), 2,53 (dd, 3=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCHs), 2,71 (t, 3=7,5 Hz, 2 Η, CH2CH2CH3), 3,10 (széles dd, 3=5,1 Hz,
4,8 Hz, 4 H, 2 SO2NGH2), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,35 (q, 3=8,9 Hz, 2 H, ÖCH3CH3),
4,40 (dt, 3=47,1 Hz, 8,0 Hz, 2 H, CH2CW2F), 0,89 (s, 1 H, H-2), 7,12 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H~3!). 7,81 (dd, 7=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’), 8,88 (d, 3=2,4 Hz, 1 Η, H-5'}, 10,83 (széles s, 1 H, NH); MS (El) m/z 533 (M*).
41. példa
2-{5~{4-(4-Fíuöfbukj)piperazín-1-ílszulfon3)-2~(n-prQpoxi)fení!}~5-metll-7~(n~pröpil)3,5~dihidfö-4H~pirrök}[3,2-djpirimídín-4-on ((1) általános képietü vegyület, amelyben R&=SÖ3NR*R·, R>CH3, RZ=H, R^CHXHXHs, R>CH2CH2CH3; NR6R'=4A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5-klórszulfonil-2-etoxífeníl)-5-metil-7-(n-propil)-3,5-díhídro~4H~ pirroSo(3,2-djplnmidin-4-en és 1 -metllpíperazin helyett 2~[5-klérszulfonll-2-(npropoxi)íenílj-5-metii-7-(n-propil)-3,5-díhldro-4H-pírrolo(3,2-djpinmidin-4-ont és 1(4~fluorbutil)piperazín-tnfluer-eeetsavat használunk.
Hozam; 74%
Op.: 162-163 X (EtOAc/Et2O/hexán);
IR (tiszta) 3336 (NH), 1683 (C=O), 1170 (S02) cm'1;
H NMR (CDCWTMS) δ 0,99 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3L 1,18 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,50-1,94 (m, 6 H, CH2CH2CH2CH2F és CH2CH2CH3), 1,982,09 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,40 (t, 3=7,2 Hz, 2 H, NCH2CH2), 2,56 (dd, 3=5,1 Hz, 4,6 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,71 (1, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2OH3), 3,12 (széles dd, 3=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,24 (t, 3= 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4,40 (dt, 3=47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2F), 6,89 (s, 1 H, H-2),
7,13 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3’), 7,81 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’}, 8,86 (d, 3=2,4 Hz, 1 Η, H-Ö’}, 10,69 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 548 (MH+).
42. példa
2-{2-Etoxi-544-(2,2,2-thfiuoretil)piperazin-1-ilszuifonil}-fenil}-5~metil~7-(n-propil}3,5~dihidro~4H~pirrolo[3!2-d]pirimidin-4-on [(1) általános képletű vegyület, amelyben R5=SO2NR6R7, R1=CH3, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3; NReR?=4(2,2,2-trÍfluoretil)piperazin-14l) előállítása
Á dm szerinti vegyűletet az 1. példában leirt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 1-metílpiperazin helyett 1~(2,2,2-tdfluoretll)piperazin-hidrokloridot használunk.
Hozam; 60%
Op.; 243-243,5 X (EtOAc/hexán);
IR (tiszta) 3337 (NH), 1876 (C=O), 1170 (SO2) cm'1;
ΪΙ NMR (CDCb/TMS) Ö 0,99 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,64 (1, 3=7,2 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,67-1,79 (m, 2 H, CH2CWXH3), 2,71 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CW3CH2OH3), 2,77 (dd, 3=5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,96 (q, 3=9,6 Hz, 2 H, CHsCFs), 3,13 (dd, 3=5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,36 (g, 3=7,2 Hz, 2 H, OCH2CH3}, 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3'),
7,80 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,64 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 542 (MH+).
101
2-{2~(n-Propoxi)-5-[4-(2,2;2-trifluoretil)plperazin-1-llszulfoniljfeniir5-metíi~7-(npropii)-3,5~dihidro-4H“P!rroio[3,2-d]pirimidin-4-on [(1) általános képletű vegyület, amelyben R5=SO2NRsR?, R5=CH3, R2~H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH2OH3; NR6R7~4-(2 ,2,2-tnfluoretil)piperazln-1 -ilj előállítása
A cím szerinti vegyűletet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2~(5~kiórszulfDníl-2~etox!feníi)-5-metí!-7-{n~pröpil)-3,5-dihidro--4H·pirrolo[3,2-d]pírirnidin-4-on és 1-metilplperazin helyett 2[5-klórszuífonil-2-(npropoxi)feniij-5-metll--7-(n-propH)-3,5~díhídro-4H-pírroloj3,2-d]plrímldln~4-ont és 1(2:2)2-trifiuoretil)piperazín-hidrokloridot használunk.
Hozam; 72%
Op.: 180,5-190 °C (EíOAc/hexán);
IR (tiszta) 3315 (NH), 1681 (0=0), 1172 (SO2) cm4;
1H NMR (CDCI/TMS) δ 0,99 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,67-1,79 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,98-2,10 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,71 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2,77 (dd, 3=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H. 2 NCM2). 2,98 (q, 3=9,3 Hz, 3 H, CH2CF3), 3,13 (széles dd, 3=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,25 (t, 3=6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,14 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3!), 7,80 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H~4!),
8,87 (d, 3=2,4 Hz, 1 Η, H-6’}, 10,67 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 558 (MH*j.
ben Rfi=SO2NR6R7, R1=CH
2-{2-Etoxl-5-[4-(3,3,3~trifluorpropH)píperazln~1-ilszulfonlij-feoil)-5~metíl-7-(n-propil)3,5-dlhidro-4H-pirrolo[3,2-djpihmídín-4-on [(1) általános képletű vegyület, ameíyR2=H, R2'=CH2CH2CH3, R4=GH2CH3; NR6R7=4(SAS-trífíuorpropiljpiperazín-l-iíj előállítása
A cím szerinti vegyűletet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 1-metllpiperázln helyett 1-(3,3,3~trifluorpropi!)píperazlnhidrokloridot használunk. Hozam: 87%
Op.: 219-220 °C (EtOAc/hexán);
ÍR (tiszta) 3339 (NH), 1884 (C=O), 1188 (SO2) cm1;
NMR (CEWTMS) δ 0,99 (t, 3=7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH2), 1,64 (t, 3=7,2 Hz, 3
H, OCH2CH3), 1,87-1,79 (m, 2 H, CH2CW2CH3), 2,14-2,30 (m, 2 H, OH2CH2CF3)S
102
2,58 (dd, 3=8,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,80 (t, 3=7,8 Hz, 2 H, NCH2CH2CF3).
2,71 (t, 3=7,8 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,11 (széles dd, 3=8,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,03 (s, 3 H, NCH0, 4,38 (g, 3=7,2 Hz, 2 H, OCH2CH3): 6,89 <5, 1 H, H-2), 7,13 (d, 3=9,0 Hz, 1 Η, H-33, 7,81 (dd, 3=9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H~4’}, 8,88 (d, 3=2, 4 Hz, 1 Η, H~8’), 10,83 (széles s, 1 H, NH); MS (FÁS) m/z 658 (MH0.
45. pél
2~%>RMO2NR°R#, r'=ch&
zin-1-iiszulíeniljíenil) -5-metíl~7-(nidin-4~en ((1) általános képletö vegyület, R2=H, R3=CH2CH2CH3( R4=CH2CH2CHs;
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leld eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5··ΚΙ0Γ&ζυ1ίοπϊΙ~2··οίοχΙ?βηΙΙ)··5·Γηο5Ι··7··{η··ρΓορΙΙ)-3,5-0ίΚί0Γθ-4Η-
Hozam: 81%
Op.; 11
7? -07» ®
X (EtOAc/EísO);
IR (tiszta) 3330 (NH), 1078 (C=ö), 1171 (SO2) cm4;
'H NMR (CDCl/rMS) 8 1,00 (t, 3=7.5 Hz, 8 H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, 3=7.2 Hz. 3 H, OCHsCHsCHs), 1,87-1,79 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,98-2,10 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,14-2,30 (m, 2 H, CH2CH2CF3), 2,58 (dd, 3=8,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,80 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, NCHgCHaCFs), 2,71 (t, 3=7,8 Hz, 2 H, C//2CH2CH3),
3,11 (széles dd. 3=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2). 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,24 (t. 3=8,8 Hz, 2 H, OOH2CH2CH3), 8,89 (s, 1 H. H-2), 7,14 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-31),
7,81 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,88 (d, ,1=2.4 Hz, 1 H, H~89, 10,88 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 870 (MH*).
2-: 5-(4-(2~K1óretÜ)píperazin-1 -llszelfenllj-2-etoxifenin-S-metll-7 (n-propi!)-3,5dihidro-4H~pirroioj3,2~djpsnmidin-4~on ((1) általános képletö vegyület, amelyben R5=SO2NRfiR’, R-=CH3, R2=H, Rs=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3: NR®R?=4-(2-klőreiil)~ piperazín-141) előállítása
103
A cím szerinti vegyületei az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 1-metilpiperazin helyett 1-(2-k:íöretii)piperazin-h!drokforidot használunk.
Hozam: 87%
Op. : 226 X (bomlik) (CHCí3/£t2Ö);
IR (tiszta) 3335 (NH), 1678 (C=O), 1172 (SO2) cm'1;
5H NMR (CDCh/TMS} δ 0,99 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, 3=6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,67-1 79 (m, 2 H, CHsCFfeCHa), 2,62 (dd, 3=4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,71 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2,72 (t, 3=6,6 Hz, 2. H, NCH2CH2CI),
3,12 (széles dd, 3=4,8 Hz, 4,6 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,51 (t, 3=6,6 Hz, 2 H, CH2CH2CI), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,36 (q, 3=6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3'}, 7,80 (dd, 3=8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4’), 8,86 (d, 8=2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,63 (széles s, 1 H, NH); MS (FAR) m/z 522 (M+).
2-{5-{4-(3-<lórprQpil)psperazin~1-ilszulfQníl]~2-etoxifertíl}-5~metíl~7~(n-propll)-3;5~ dihídrö-4H-pirro!ö[3,2-d]pírimid!n-4-on [(1) általános képletü vegyület, amelyben Rs=SO2NRsR7, R1=CH3, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3; NRsrM-(3A cím szerinti vegyüíetet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az. eltéréssel, hogy 1-metílpiperazln helyett 1-(3“klőrpropíl)piperazin-hídrokloridot használunk.
Hozam: 94%
Op.: 203 X (bomlik) (CHCLVEhO);
IR (tiszta) 3333 (NH), 1679 (C=O), 1 171 (SO2) cm*1;
NMR (CDCh/TMS) δ 1,00 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,84 (t, 3=6,9 Hz, 3
H, OCH2CH3), 1,67-1,80 (m, 2 H, CH2CW2CH3), 1,83-1,91 (m, 2 H, CH2CH2CH2CI), 2,49 (t, 8=6,9 Hz, 2 H, NCH2CH2), 2,54 (dd, 3=4,8 Hz, 4,2 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,71 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, OH2CH2CH3), 3,10 (széles dd, 8=4,8 Hz, 4,2 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,52 (t, 3=8,6 Hz, 2 H, OH2CH2CI), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,36 (q, 8=8,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3!), 7,81 (dd, 8=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4:), 8,86 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H~6!), 10,63 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 536 (M*),
48. példa
2~(5-[4-(3-ΚΙόφΓθρίί)ρΙρβ^ζΙη··14ΙδΖϋ!ίοηΙ!]-2-βΦχίί6ηίΙ)-5·ηιβ1ίί-7~(η~ρΓορίΙ}-3!5dihfdro-4H-pírrolo[3,2-djpinmidin-4-on-hidroklond [(1) általános képletü vegyület, amelyben R5=SO2NR6R7, R’=CH3s R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3; NR8R7=4{3-klörpropil)piperazin~1 -II] előállítása
A dm szerinti vegyületet a 2. példában leirt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-[2-etoxi-5-(4-metil-p;perazin-1-iiszultonil)fenilj-5-metil-7-(nproplí}-3,5-díhidrO“4H-pirrolo[3,2-d]pirimidln~4-on helyett 2-(5~[4-(3-klórpropli)piperazin-1-ilszulfenil}~2-etoxifeniij-5~metil-7-(n-propil)-3,5~dihidro~4H-plrrolo{3,2djpirimidin-4-ont használunk.
Hozam; 99%
Op.; 135X (bomlik);
IR (tiszta) 3338 (NH), 1882 (C=O), 1168 (SO2) cm1;
Ή NMR (DMSQ-ds) Ő 0,93 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3). 1,36(t, 3=8.9 Hz. 3 H, OCHsCHs), 1,58-1,70 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,10-2,19 (m, 2 H, CH2CH2CH2CI)(
2,58 (t, 8=7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2,80 (széles t, 3=11,4 Hz, 2 H, 2 SO2NCHsx), 3,10-3,24 (m, 4 H, NCH2CH2 és 2 8Ο2ΝΟΗ^)> 3,54-3,59 (m, 2 H, 2 ’HNCHax),
3,71 (t, 3=6,3 Hz, 2 H. CH2CH2Cí), 3,77-3,82 (m, 2 H, 2 *HNCH^}, 3,99 (s, 3 H. NCH3), 4,24 (q, 8= 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 7,25 (s, 1 H, H-2), 7,42 (d, 8=8,7 Hz, 1 H, H-3’), 7,80 (dd, 8=8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4:), 7,99 (d, 3=2,7 Hz, 1 Η, H-6’), 10,83 (széles s. 1 H, Ní-Í).
2H2-Etoxi-5~[4-(2~hidroxletií)piperazín-1-ils2ulfoniiJtenii)-5-metll-7-(n-propíl)-3,5dihldrö-4H-plrrolo[3,2-d]pirimidin~4-on [(1) általános képletü vegyület, amelyben R5=SO2NRsR\ R’=CH3í R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH20H3; NRsR?=4-(2A cím szerinti vegyületet az 1. példában leirt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 1~metllpiperazin helyett 1~(2~hidroxietil)piperazlnt használunk. Hozam; 9936
Op,; 175 X (bomlik) (EtOAc/hexán);
IR (tiszta) 3429, 3323 (NH és OH). 1675 (C=O), 1187 (SO2) cm ’;
’H NMR (CDCIsZTMS) δ 1,00 (t, 3=7,5 Hz, 3 H. CH2CH2CH3), 1,64 (t, 8=7,2 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,68-1,80 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,36 (széles s, 1 H, OH), 2,55 (t, 8=5,4 Hz, 2 H, NCH2CH2), 2,61 (dd, 8=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,71 (t, 8=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,12 (széles dd, 3=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,58 (széles t, 8=5,4 Hz, 2 H, CHsCHaOH), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,39 (q, 8=7,2 Hz, 2 H, OCH2CH3), 6,89 (s, 1 Η, H-2), 7,14 (d, 8=8,7 Hz, 1 H, H-3’), 7,81 (dd, 3=8,7 Hz,
2,7 Hz, 1 H, H-4’), 8,86 (d, 3=2,1 Hz, 1 Η, H-6’), 10,84 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 504 (MH').
50. példa
2-|2-Είοχί-5~[4-(2-ΐΊΐ4ΓθχΙβΗ)ρ1ρβΓ3ζ1η-1··Ιΐ3ζυΙίοηΝ)ίοπΙ1}-·5·-πΐΘΐΗ-·7-(η-ρΓ0ρΗ)-3,5dihfdro-4H-pirrolo[3:2-d]pinmidfn-4~on-hidrok!ond [(1} általános képlete vegyület.
amelyben R5=SO2NR6R7, R'=CH3, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R'=CH2CH3 (2A dm szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2“[2-etoxi-5-(4-metil-piperazin-1~ilszulfonii)fenilj-5~metil-7-(n~ propíl}~3,5-dthtdro~4H-pirrolo[3,2-d]pínmidin-4~on helyett 2-{ 2~etoxi~S-[4~(2~ hidroxÍetil)piperazin-1~ilszelfonil|fenil}~5-metil-7-(n-propil}-3,5-dihidro-4H~ pirrö!ö[3,2-d]pirirnidín-4-ont használunk. Hozam: 99%
Op.: 98 ÖC (bomlik);
IR (tiszta) 3327 (NH és OH), 1679 (C=O), 1166 (SO2) cm ’ , 1H NMR (DMSO-de) 8 0,93 (t, 8=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3); 1,36 (t, 8=7,2 Hz, 3 H, OCHsCWs), 1,58-1,74 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,59 (í 8=7,5 Hz, 2 H, CB2CH2CH3), 2,91 (széles t, 8=11,7 Hz, 2 H, 2 SO2NCHa:<), 3.10-3,27 (m, 4 H, NCH2CH2 és 2 SÖsNCHgq), 3,58 (széles d. 3=11,7 Hz, 2 H, 2 *HNCH3X), 3,68-3,82 (m, 4 H, CH2CH2OH és 2 *HNCH«q), 4,00 (s, 3 H, MCH3), 4,10 (széles s, 1 H, OH), 4,23 (q, 8=7,2 Hz, 2 H, OCW2CH3), 7,26 (s, 1 H, H-2), 7,42 (d, 8=9,0 Hz, 1 H, H-3S), 7,88 (dd, 8=9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-41), 8,00 (d, 8=2,4 Hz, 1 H, H-6';), 10,60 (széles s, 1 H, NH*), 11,95 (széles s, 1 H, NH).
108
2-(5~[4-(2~Hidroxiet!l)plperazln-i-ilsz,ultonHi-2-(n-propoxi)fenilH5-meííl-?-(n*prop!Í)3:5-dihidro-4H~pírroío[3,2-d]pinmidin~4-on [(1) általános képletü vegyület, amelyben r?í-so2nr§r7, r-«ch3( r2-h, r3-ch2ch2ch3, R4-CH2CH2CH3; NR5R?-4(2 'hidroxl-etiljpiperazin-l -ílj előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2~(8-klőrszuífonil-2~etox!fenil)-5 metil-7-{n-propii)-3,5~díhidro-4Hpirrolo(3;2-djpihmidin-4-on helyett 2-[5-klörszulfonií-2~(n“propoxi)fenil]-5-meti!-7-(npropii)-3,5-dihidre-4H-pirrolo[3,2-d]pihrnidín-4-ont használunk.
Hozam; 98%
Op.; 228 ' C (bomlik) (EtOAc/hexán);
IR (tiszta) 3539, 3338 (NH és OH), 1877 (OO), 1167 (SO2) cm’;
1H NMR (COCI/TMS) δ 1,00 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CHaGH3), 1,19 (t, >7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,87-1,80 (m, 2 H, CH2CH2CH3)( 1,98-2,10 (m, 2 H, OCHiCH'sCHs), 2,34 (széles s, 1 H, OH). 2,55 (t, 7-5,4 Hz, 2 H, NCH2CH3). 2,81 (dd, 3-5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,71 (t, >7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,12 (széles dd, >5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,57 (széles s, 2 H, CH2CH2OH), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,25 (t, 3-8,3 Hz, 2 H, ÖCH£<CH2CH3), 8,89 (s, 1 H, H-2), 7,15 (d, 3-8,7 Hz, 1 H, H~3‘). 7,81 (dd, 3-8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4!), 8,88 (d, 3-2,7 Hz, 1 Η, H-6*), 10,8? (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 518 (MH*),
52. pe
2'{5-[4-(2~Hidroxsetií)piperaz.in~1-ilszulfonil]'2-(n-pröpoxi)fenii}-5-metíí~7--(n-propíl)3,5-dihidro-4H-pirmlo[3,2-djpihmidin-4-on-hidroklond [(1) általános képletü vegyület, amelyben R5-SO2NRÖR\ R1-CH3. R>H, RS-CH2CH2CH3, R4-CHSGH2CH3; NR*R7-4-(2-hidroxíetil)píperazín-1 -il] előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leld eljárással állítjuk ele, azzal az eltéréssel, hegy 2-[2-ο1οχΙ~5-(4-ηιβΙίΙ-ρίρο?οζίη-1~ϋ&ζηΙ?οηΙ1)ίοη1Ι]··5·-Γηοϋ1-?-(ηpropll)3,5díhidro-4H-pirrclo(3..2-djpídmídln~4-on helyett 2-(5~(4-(2-hídroxietil)piperazín-1-ilszuifonll]-2-(n~propoxi)fenil}-5~metíi~7-(n~prcpil)-3,5~dihidro-4Hálunk.
Hozam 99%
Op.’ 88 5 X (bomlik).
IR (tsszta) 3332 (NH és OH), 1878 (C-O), 1168 (SO2) cm’ •4
Ή NMR (DMSO-ds) 6 0,92 <t, 0=7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0,96 (t, 0=7,2 Hz, 3H. GCH2CH2CH3), 1,50-1,80 (m. 4 H, 2 CH2CH2CH3), 2,59 (t, 0=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2,91 (széles I, 0=11,7 Hz, 2 H, 2 SO2NCHax), 3,12-3,27 (m, 4 H, NCH'XHs és 2 SO2NCH^), 3,58 (széles d, 0=11,7 Hz, 2 H, 2 ’HNCHSS), 3,68-3,85 (m, 4 H, CH2CH2OH és 2 *HNCH^), 4,00 (s. 3 H, NCH3), 4,15 (t, 0=6,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4,66 (széles s, 1 H, OH), 7,26 (s, 1 H, H-2), 7,44 (d, 0=9,0 Hz, 1 H, H-3’), 7,89 (dd, 0=9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-41), 8,01 (d, 0=2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,85 (széles s, 1 H, NH*), 12,01 (széles s, 1 Hs NH).
53, példa
2-{2~Etoxi~5-(4~(3-bídro.xlpropil)piperazin-1-ils2uÍícninfenil}-5-metll~7-(n-propil)-3,5dihídro-4H-pirrolo(3.2-d}pinmidin-4~on ((1} általános képletü vegyület, amelyben R5=SO2NR?;R', R1=CH3, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3; NR6R'=4-(3-hidrexlprcpiljpiperazín-1 -II] előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1, példában leid eljárással állítjuk elő, azzal az
Hozam: 99%
Op,; 180,5 X (bomlik) (EtOAc/hexán);
IR (tiszta) 3460, 3331 (NH és OH), 1677 (C=O), 1108 (50/ cm'5;
Ή NMR (CDCI/TMS) δ 1,00 (t, 0=1,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,65 (t, 0=6,9 Hz, 3 H. OCH2CH3), 1,67-1,80 (m, 4 H, CH2CH2CH2OH és CH2CH2CH3), 2,58-2,65 (m, 8 H, NCH2CH2 és 2 NCH2), 2,71 (t, 0=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,09 (széles s, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,71 (t, 0=5,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,26 (széles s, 1 H, OH), 4,37 (q, 0=6,9 Hz, 2 H, OC.HXH3), 6,88 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, 0=8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,77 (dd, 0=8,7 Hz, 2,4 Hz. 1 H, H-4’), 8,86 (d, 0= 2,4 Hz, 1 H, H-6’), 10,65 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 518 (MH*),
2~{2-Etoxi~5-[4-(3-bídrexipröpil)piperazln~1-ilszültcnlljfenll;--5--metil-7~(n-propli)-3,5dibldfo-4H-pirrold(3,2-djpinmidin-4-on-bidrckicríd [(1) általános képletü vegyület amelyben Rf;=SO2NR*R?, R'=CH3, R2=H, R;'=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3; NRsR?=4
108
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárással állítjuk ele, azzal az eltéréssel, hogy S-^etoxkö^-metil-piperazin-l Hszulfonil)fení0~5-metil-7-(npropil)-3,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d1pírim:dln-4-on helyett 2-{2-etoxí-5-[4-(3hidroxipropfí)piperazin-1 ilszuifoníi]fenii}-5-metíl-7-(n~propil)-3,5~dihidro-4Hpirrolo[3 2-d1pínmidín-4-ont. használunk.
Hozam: 98%
Op.: 81 *C (bomlik);
IR (tiszta) 3333 (NH és OH), 1684 (C=O), 1163 (SOs) cm'5;
!H NMR (DMSÖ-ds) § 0,93 (t >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2OH3), 1,38 (t, 3=7,2 Hz, 3 H,
OCH2CH3), 1,88-1,78 (m, 2 H, OH2CH2CH3), 1,76-1,90 (m. 2 H, CH2CH2CH?OH), 2,39 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2,84 (széles t, 8=11,7 Hz, 2 H, 2 SO2NCH3)(), 3,04-3,20 (m, 4 H, NCH2CH2és 2 SÖ2NCH>, 3,42 (t, 8=6,3 Hz, 2 H, CH2OH2OH),
3,52 (széles d, 8=11.7 Hz, 2 H, 2 *HNCHS,), 3,80 (széles d, 3=11,7 Hz, 2 H, 2 SHNCH^), 4,00 (s, 3 H, NOB3). 4,21 (széles s, 1 H, OH), 4,23 (q, 8=7,2 Hz, 2 H, OCH2CH3), 7,27 (s, 1 H, H-2), 7,43 (d, 8=9,0 Hz, 1 H, H~3‘), 7,87 (dd, 8=9,0 Hz,
2,4 Hz, 1 H, H-4‘); 8,00 (d, 8=2,4 Hz, 1 Η, H-63, 11,05 (széles s, 1 H, NH*), 11,95 (széles s, 1H, NH),
2- (5~[4-(3-Hidroxípropíl)p!perazin-1 -ilszulfuoil)-2-(n-propoxi)fenil j-5~metlí-7~(n~ propií)-3,5-dihldro-4H-plrrolo[3,2-dIpinmidin-4-on [(1) általános képletö vegyület, amelyben Rs=SO2NR6R7, R^CH-j, R2=H, R3=CH2OH2CH3, R>CH2CH2CH3; nr8f6 eltéréssel, hogy 2-(5-klórszull:önil-2-etoxifenil)-5-metil-7~(n-propíl)~3,5~dihidfo-4Hpin'oio{3,2~djpihmidin~4-on és 1-metílplperazín helyett 2-{5~kíófszuíf'onil~2~(npropoxi)íeolí)-5-metii-7-(n-propil)~3,5-dibidro~4H-pirroto[3,2-d)pidmídin-4-ont és 1Hozam: 94%
Op.: 162,5 '0 (bomlik) (EtOAc/hexán);
IR (tiszta) 3484, 3302 (NH és OH), 1689 (C=O), 1170 (SO2) cm‘\
Ή NMR (CDCI/TMO) 3 1,00 (t, 8=7,5 Hz, 3 H, CH2C-H2CH3), 1,20 (t, 8=7,5 Hz, 3 H, OGH2CH2CM}.. 1,84-1,88 (m, 4 Η, ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ és OH2CH2CH3), 1,99-2,11
(m, 2 H, OCHíCH2CH3); 2.58-2,84 (m. 8 H, NCH2CH2 és 2 NCH2), 2,71 (t, 3-7,5 Hz, 2 H, CWaCHsCH-,}, 3,98 (széles s, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,71 (t, >5,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,26 (t, >6,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4,28 (széles s, 1 H, OH), 6,88 (s, 1 H, H-2), 7,14 (d, >8,7 Hz, 1 Η, H-3*), 7,77 (dd, >8,7 Hz, 2, 7 Hz, 1 Η, H-4'}, 8,87 (d, >2,7 Hz, 1 H, H-6), 10,69 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 532 (MHÓ.
56. példa
2~{5-(4-(3~Hidroxípropíl)piperazln-1-Hszulfonfl]-2-(n-propoxi)-fen!l)~5-metil-7-(npröph)-3,5-d'!h'ídro-4H-pirrolo(3,2~d|plnmidln~4-on-hídrokierld ((1) általános képletü vegyület, amelyben R5-SO2NR$R?, R's-CH3, R2-H, R3-CH2CH2CH3> R4-CHzCH2OH3; NRsR?-4-(3-hfdroxipropil)piperazin~1 -1Π előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leirt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-[2-οΙοχΙ~5-{4-Γηο5Ι-ρ1ρο^ζ1η-14ΝζοΙίοη1Ι)Ιοη1Ι|~δ^οΗ-7-(ηpropil)-3,5-dihidrö-4R-plrmlo(3,2~djpldrnldin~4-on helyett 2-{5~[4-(3-hldroxipropil)piperazin-1-i!szulfonllj-2-{n-propoxi)íenil)-5~metll~7-(n~propil)-3,5-dihidro-4Hplrrolc(3,2-d]psdmldsn-4 -ont használunk,
Hozam: 99%
Op,: 82,5 CC (bomlik);
IR (tiszta) 3347, 3321 (NH és OH), 1689 (C-O), 1168 (SO2) cm'1: 'H NMR (DMSO-ds) 8 0,93 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2OH2CH3), 0,96 (t, >7,5 Hz, 3 H, 0CHjCH2CB3), '1,57-1,87 (m, 6 H, CH2OH2CH2OH és 2 CH2CH2CH3), 2,59 (t, >7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2,89 (széles t, >11,7 Hz, 2 H, 2 SO2NCHax), 3,013,19 (m, 4 H, NCH2CH2 és 2 SO2NCH^), 3,44 (t, 3-8,0 Hz, 2 H, CH2CH2OH), 3,62 (széles d, >11,7 Hz, 2 H, 2 *HNCHSX), 3,79 (széles d, 3-11,7 Hz, 2 H, 2 *HNCH<,> 4,00 (s, 3 H, NCH3), 4,15 (t, 3-6,8 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4,71 (széles s, 1 H, OH), 7,29 (s, 1 H, H-2), 7,44 (d, 3-8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,89 (dd, 3-8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’), 8,02 (d, 3-2,4 Hz, 1 H. H-8’), 11,13 (széles s, 1 H, NH*), 12,05 (széles s, 1 H, NH),
2-{2-Etoxi-S44-(4-hldröxibuh!)piperazln-1-ilszultoni!]íenll}-5-metil-7~(n~pröpil)-3,5dihidro-4H-plrrolo[3,2-d]plnrnidin-4'On [(1) általános képletü vegyület, amelyben
110
Rs=SO2NR6R?, R*=CH3, R2=H: R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3: NR6R’=4-(4-hídroxibutíl)piperazin-1 -3} előállítása
A cím szerinti vegyüietet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 1-metllpiperazin helyett 1 ~(4~hídroxibutlí)píperazint használunk.
Hozam
- ?'>öZ v í Α» 70
Op,: 196,5 *C (bomlik) (EtOAc/hexán);
IR (tiszta) 3332 (NH és OH), 1676 (0=0), 1168 (S02) cm\ 1H NMR (CDCI/TMS) δ 1,00 (t, 5=7,5 Hz, 3 H, CH2GH2CH3), 1,64 (t, 5=6,9 Hz, 3 H, OCH2CW3), 1,60-1,79 (m, 8 Η, CH2CH2CH2CH2 és CH2CH2CH3), 2,41 (széles s, 2 H, NCH2CH2), 2,60 (széles t, 5=4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,71 (t, 5=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,13 (széles s , 4 H, 2 SÖ2NCH2). 3,49 (széles s, 2 H, CH2CH2OH), 4,08 (s, 3H, NCH3), 4,38 (q, 3=8,9 Hz, 2 H, OCHaCH3), 4,78 (széles s, 1 H, OH),
8,88 (s, 1 H, H-2), 7,12 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3’), 7,77 (dd, 3=8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, 3=2,1 Hz, 1 H, H-8’), 10,86 (széles s, 1 H, NH); MS (El) m/z 532 (MH*).
2~{2-Etoxí-5-(4-(4-hídroxibutil)piperazin-1-ilszulfoníljfenil}-5-metíl-7-(n-propil)-3,5dihidro-4H-pírrolo(3,2-djplnmidln-4-on-hídmklond [(1) általános képíetö vegyület, amelyben R&=SO2NReR7, R'=CB3, R2=H, Rs=CH2CH2CH3> R4=GH2CH3; NRsR?=4(4-hldroxibutlí)píperazín-1 -II] előállítása
A cím szenntl vegyüietet a 2. példában leid eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2 -(2-eíöxi-5-(4-metil-plperazln-1 -ílszulfoníl)fenílj-5-metil-7~(npropd)~3,5-dih{dro-4H-pírrolo[3}2-d]pinmidin-4-on helyett 2-i2-etoxi-5~j4-{3hidroxibutiÍ)piperazín-1~ílszuStoniljfeníl}~8-metíl~7-(n-propll)-3,5-díhídro~4Hpirrolo[3,2~djpirimidln~4~oni használunk.
Hozam: 98%
Op.: 62 nG (bomlik);
ÍR (tiszta) 3334 (NH és OH), 1880 (0=0). 1187 (SO2) cm’1;
'H NMR (DMSO-d6) 8 0,93 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, GH2CH2GH3), 1,38 (t 3=7,2 Hz, 3 H OCH2CH3), 1,37-1,82 (m, 2 H, NOH2CHSCH2CH2), 1,58-1,80 (m, 4 H NCH2CH2CH2CH2 és CH2CW2CH3), 2,68 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, GH2CH2CH3), les t, 5=11,7 Hz, 2 H, 2 SOsNCH3X), 3,00-3,18 (m, 4 H, NCH2CH2 és I
SO2NCHs> 3,39 (1, >6,3 Hz, 2 H, CH2Ctf2OH), 3,48 (széles d, >11,7 Hz, 2 H, 2 +HNCHax), 3,79 (széles d, >11,7 Hz, 2 H, 2 \MNCHg> 3,99 (s, 3 H, NCH3), 4,22 (q, >7,2 Hz, 2 H, OCH2CH3), 7,26 (s, 1 H, H-2), 7,42 (d. >9.0 Hz. 1 H, H-3‘), 7,84 (dd, >9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4:), 8,00 (d, >2,4 Hz, 1 H, H-6’), 11,02 (széles s, 1H, NH), 11,84 (széles s, 1 H,NH).
2-;5~(4-C4-Hidraxihutil)píperazin~1-iísz.uííoniíj~2-ín~pröpöxi)íeniíj-5~metil~7-{npropíl)-3,5“dihidro-4H-piíTolo(3,2-djpinmidin-4~on ((1) általános képletű vegyület, amelyben Rs~SO2NR6R?, R^CHj, R2=H, R3=CH2CHgCH3, R>CH2CH2CH3; NRsR?=4-(4-hidroxibuti!)píperazín-1-il] előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1 példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5-klórszulfonii-2~etoxifenlí)-5-metil-7-(n~propií)“3,5~dihidro~4Hpíroolö(3,2-d]pirimidln-4-on és 1 -metilplperazín helyett 2~(5-klórszolfdníi~2-(npropoxi)feniO-5-metií~7-(n~prepil)-3,5-dihidro-4H-pirrolo(3,2-d)pirimldin-4-ont és 1(4-hidroxihuílí)piperazint használunk.
Hozam: 61%
Op.: 119 X (bomlik) (EtOAc/Et2Ö/hexán);
IR (tiszta) 3489, 3300 (NH és OH), 1570 (OÖ), 1169 (SO2) cm4;
Ί'1 NMR (CDCI/FMS) 5 1,00 (t, >7.5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,20 (t, >7.5 Hz, 3 H, OCH2CHsCH3), 1,80-1,79 (m, 6 H, GH2CH2C.H3CH2 és CH2CH2CHa), 1,99-2,11 (m, 2 H, OCH2CH'sCH3), 2,41 (széles s, 2 H, NCH2CHg). 2,61 (széles t, 3=4,8 Hz, 4 H, 2 NCHí), 2,71 (t, 3=7,5 Hz, 2. H, CH2CH2CH3), 3,13 (széles s, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,49 (széles s, 2 H, CH2CH2OH), 4,08 (s, 3 H. NCH3), 4,25 (t, 3=8,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4,83 (széles s, 1 H, OH), 8,88 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3’), 7,77 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4:), 8,87 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-8’), 10,69 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 548 (Mí-f).
2-{5-(4-(4Hidroxlbutíl)piperazin-1-ílszolfenil)-2-(n-prepoxi)-teníl)~5-metil-7-(nprepil)-3,5-dibidro-4H~pirrolo(3,2~djpinmidin-4-on-hídroklend ((1) általános képletű vegyület, amelyben Rs=SÖ2NR6R7, R;=GH;j, R2=H R3=GH2CHgCH3, R4=CH2CH2CHí, NRbR'=4..(4..hídfOxíbutil)piperazin~1~íi'
112
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárással állítjuk elő, ezzel ez eltéréssel· begy 2-(2-etex!-5-(4-metil-píp8razin-1~ilszuífönil)fenllj-5~metil-7-(npropíl)-3,5-dihidro-4H-pírroSo[3!2-djpir!mjdin~4-on helyett 2-{5-(4-(4 hidroxibuiil)piperazin-1-iSszuSfonllj-2-(n-propoxi)fenin-5~metil-7-(n-propil)-3,5-dihldro-4Hpirrolo(3,2-djpinmidin-4-ont használunk.
Hozam: 98%
Op,: 58°G (bomlik);
IR (tiszta) 3333 (NH és OH), 1579 (C=O), 1187 (SO2) cm'5;
1H NMR (DMSO-ds) 3 0,93 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0,98 (t, 3=7,5 Hz, 3H, ÖCH2CH2CW3), 1,36-1,45 (m, 2 H, NCH2CH2GH2CH2), 1,58-1.80 (m, 8 H, NCH2CH2CH2CH2 és 2 CH2C.H2CH3), 2,59 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, C/%CH2GH3), 2,89 (széles f, 3=11,7 Hz, 2 H, 2 SOsNCHÖX), 3,00-3,18 (m, 4 H. NCH2GHS ée 2 SO2NCH2), 3,39 (t, 3=8,3 Hz, 2 H, OH2CH2OH), 3,51 (széles d, 3=11,4 Hz, 2 H, 2 *HNCH3X), 3,80 (széles d, 3=11,4 Hz, 2 H, 2 *HNCHssq), 4,00 (s, 3 H, NCH3), 4,15 (t, 3=8,3 Hz, 2 H, OCW2CH2CH3), 4,80 (széles s, 1 H, OH), 7,29 (s, 1 H, H-2), 7,44 (d, 3=9,0 Hz, 1 H, H-3’), 7,89 (dd, 3=9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’), 8.02 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-8*), 11,14 (szétess, 1 H, NH4), 12, 12 (széles s, 1 H. NH).
2-j2-(2-Fluoretoxí)-5-Í4-(2-8uoretil)piperazin-1-ilszulfonintenii:--5-metil-7--(n-propil)3,5-dibídro-4H-pirrclo(3,2-djpirimidin-4~on [(1) általános képletű vegyölet, amelyben R5=SO2NR$R?, R;
CH2GH2GH3, R=CH2CH2F: NRbR'=4uA cim szerinti vegyületet az 1. példában leirt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2~{5-ΚΙό^ζυ!ίοηΙΙ~2-β1οχίίβηΙΙ)-5-ηΊβ1ΐΙ~7~(η-ρπορίί)~3,5~3ΙΜάπ>-4Ηpinoío[3,2~djpirimidin~4-on és 1~metilpiperazin helyett 2-[5-kiórszuiíonil-2~(2fluoretoxi)femij-S-meiil”7~(n-propil)-3s5-dlhidrO“4H~pirrolö[3,2~d]pinmidin~4-ont és 1(2-Huoretil)píperazín-hidroklorídot használunk.
Hozam: 95%
Op,. 185,5-188 X (EtOAc/Et20/hexán):
IR (tiszta) 3357 (NH), 1878 (G=O), 1189 (SO2) cm1;
'H NMR {COCWTMS} Ő 0,99 (í, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,69-1,77 (m, 2H, CH2CW2CH3), 2,63-2,76 (m, 8 H, NCH2OH2F és 2 NCH2), 2,71 (t, 3=7,5 Hz, 2 H,
113
CRCRCR), 3,14 (széles dd, >4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO2NCR), 4,08 (s, 3 H, NCR), 4,40-4,59 (m, 4 H, OCRCRF és NCRCRF), 4,82-5,01 (m, 2 H, OCRCRF), 6,88 (s, 1 H, H-2), 7,15 (d, >8,7 Hz, 1 H, H~3;), 7,82 (dd, 0=8, 7Hz,
2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,82 (d, 3=2,4 Hz, 1 Η. H-6'), 10,40 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 524 (MH+).
82. példa
2-{2-(2-Fíuoretoxi)-5~R(3-fluGrpropií}piperazín~1-iíszuifoní!lfenii}-5-metíl~7~(npropíl)~3,5~dihidro-4H-pÍ?Tölo[3,2-djpirimidÍn-4-on [(1) általános képletű vegyület, amelyben R5=SO2NRsR7, R1=CR, R2=H, R3=CRCRCR, R4=CRCRF; NRbR7=4~(3-fíuorpropii)piperazin-1 -ii] előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5-klórszulfonil-2~etoxifenil)~5-metil~7-(n-propií}~3,5~dihidro-4Hpirroloj3,2-d]pirimidin-4~on és 1-metilpiperazin helyett 2~[5-klórszulfonil~2~(2flLicretoxi)fenií)-5-metil-7-(n-propil)-3,5-díhldrc-4H-pirroloj3,2-d1pihmidin-4-ont és 1(3-fluorpropíi)piperaz!n~hídrokloridot használunk.
Hozam: 95%
Öp.: 179-180 °C (EtÖAc/El2O/hexán);
ÍR (tiszta) 3356 (NH), 1678 (C=ö), 1171 (Sö2)cm'1;
H NMR (ÖDCÍ/TMS) 8 0,99 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CRCRCR), 1,65-1,89 (m, 4 H, CRCRCRF és CRCRCR). 2,48 (t, 3=7,2 Hz, 2 H, NCRCR}, 2,52-2,58 (m, 4 H, 2 NCR), 2,71 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CRCRCR), 3,06-3,15 (m, 4 H, 2 SO2NÖR), 4,08 (s, 3 H, NCR), 4,44 (dt, 3=46,8 Hz, 8,0 Hz, 2 H, NCRCRF), 4,45-4,56 (m. 2 H, OCRCRF), 4,81-5,00 (m, 2 H, OCRCRF), 8,89 (s, 1 H, H-2), 7,15 (d, 8=8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,83 (dd, 3=8,7 Hz. 2.4 Hz, 1 H, H~4:), 8,81 (d, 0=2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,39 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 538 (MH+).
2-{2-Etoxi~5-[4-(2-fliíöretil}homopiperaz!n~1 iÍ5zuifoníl]fenfl)-5-metil-7-(n-propíí)3,5-d!hídro-4H-pírrolo[3,2-d]p!rimíd!n-4-on ((1) általános képletű vegyület, amelyben R5=SO2NR6R?, rMr, R2=H, R3=CRCRCR, R'=CRCR, NR5R7=4~(2flüoretil)homopíperazín-1~il] előállítása
114
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy l-metilpiperazín helyett 1~(2-fluoretil)homopíperazin-hldroklondot használunk.
Hozam: 92%
Op,: 118-118,5 CC (EtOAc/Et2O);
IR (tiszta) 3322 (NH), 1693 (C-O), 1147 (SO2) cm';
Ή NMR (CDC!3/TMS) δ 0,97 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,63 (t 3=6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,67-1,77 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,79-1,97 (m, 2 H, NCH2CH2CH2N), 2,71 (t, 3-7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2,80-2,95 (m, 5 H, NCH2CH2F és 2 NCH2), 3,42-3,49 (m, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,35 (q, 3-8,9 Hz, 2 H, OC/72CH3), 4,49 (dt, 3-47,1 Hz, 5,4 Hz, 2 H, NCH2CH2F), 8,89 (s, 1 H, H-2), 7,10 (d, 3-8,7 Hz, 1 H, H-31), 7,85 (dd, 3-8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4‘),
8,89 (d, 3-2,7 Hz, 1 H, H~6f), 10,64 (széles s, 1 H. NH); MS (FAB) m/z 520 (MH+).
84. példa
2-{2-Etoxi-5-(4-(3-fluorpropil)homopiperazin-1-iÍszulfonil]fenHf-5-metil~7-(n-propil)3,5-dihidro-4H-pirrolö[3,2~d)pinmÉdí'n-4-on ((1) általános képletű vegyidet, amelyben R5-SO2NReR?, FF-CHa, R2-H, R3-CH2CH2CH3, R4-CH2CH3; NR®R7-4-(3~ fluorpropil)-homopiperazin-1 -il] előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 1-metiipiperazin helyett
Hozam: 74%
Op.: 107-108 X (EtOAc/Et2ö);
IR (tiszta) 3322 (NH), 1886 (C-O), 1148 (SO2) cm'1;
'Ή NMR (CDCb/TMS) 8 1,00 (t, 3- 7,6 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,83 (t, 3-8,9 Hz, 3
H, OCH2CH3), 1,72-1,79 (m, 4 H, CH2CH2CH2F és CH2CH2CH3), 1,83-1,87 (m, 2 Η, ΝΟΗ·ΧΗ2ΟΗ2Ν), 2,61 (t, 3-6,9 Hz, 2 H, NOH2CH2), 2,68-2,75 (m, 4 H, 2 NCH2), 2,71 (t, >7,5 Hz, 2 H, OH2CH2CH3), 3,43 (széles dd, 3-5,7 Hz, 5,4 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,35 (q, 3-8,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 4,48 (dt, J-47,1 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH2CH2F), 8,89 (s, 1 H, H-2), 7,10 (d, 3-8,7 Hz, 1 Η, H3‘), 7,84 (dd, 3-8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H~4!), 8,89 (d, J-2,4 Hz, 1 Η, H~6‘), 10,65 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 534 (MH4),
116
2-(2-Etoxi-5-{4-(2-(2-8uoretoxf)etll)piperazin~1-ilszuífonií)fenfl)-5-metil-7~(n-propil)3,6-<Ιί6ί8Γθ-4Η-ρΙηοίΰ(3,2-Ρ1ρΙπηι1ηίη-4-οη ((1) általános képletü vegyület, amelyben R3=8O2NRSR7, R1=CH3í R2=H, Rs=CH2CH2CH3, R-=OH2CH3; NR8R7=4-[2-(28uorstöxi)etil)jpiperazín~1 -ilj előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel hegy 1-metílpíperazín helyett 1-j2-{2~fsuoretoxi)etií]píperazin~
Hozam; 32%
Op.; 187,6-169 X (MeOH/H2O);
IR (tiszta) 3325 (NH), 1879 (0=0), 1169 (S02) cm'1;
M NMR (ODCI/TMS) 8 1,00 (t, 3=7,6 Hz, 3 H. CR2CR2CH3), 1,64 (t. 3=6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3X 1,87-1,77 (ni, 2 Η, ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ3), 2,59-2,83 (m, 6 H, NCH2OH2F és 2 NCH2), 2,71 (t, 3=7.5 Hz, 2 H, CH2CH2CHS), 3,09-3,13 (m, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,57-3,72 (m, 4 H, 2 OCH2CH2)S 4,09 (s, 3 H, NCH3), 4,36 (q, 3=6,9 Hz, 2 H, OCHsCHs), 4,42-4,60 (m, 2 H, OCH2OH2F), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,12 (d, 3 = 6,4 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, 3=6,4 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-8'), 10,82 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 550 (MH*).
§6.-...PÓjda
2-í5~(4-(terc~Suti!arnínekarbonlímetil}piperazin-1-iíszuííonií]-2-eloxiíení!j~6-rnetiS-7(n-pröpil)~3,5~díhídre-4H-pírrolo(3,2-djpfrimidsn-4-on ((1) általános képletü vegyület, amelyben Rs=SO2NRflR\ R =CH3, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3; NR6RZ=4Ρη-1-i
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hegy 1-metilpíperazín beívelt '
Hozam; 89%
Op.: 192,5-193 X (EiGAc/Et2O/hexán);
ÍR (tiszta) 3320 (NH), 1876 (0=0), 1167 (SO2) cm'5,
Ή NMR (CDOI/rMS) δ 1,00 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,29 (s, 9 H, 3 CH3), t, 3=6,9 Hz, 3 H, OCHjCIA), 1,84-1,77 (m, 2 H, CH2CH2OH3), 2,61 (széles
118 dd, J=5,4 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,71 (t, 5=7,5 Hz. 2 H, CH2CH2CH3), 2,90 <s, 2 H, CHsGO), 3,14 (széles dd, 5=5,4 Hz, 4,5 Hz, 4 Η, 2 SO3NCH2), 4,09 (s, 3 H, NCH3), 4,37 (q, 5=8,9 Hz, 2 H, 0CW2CH3}, 6,81 (széles s, 1 H, CONH), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,15 (d, 5=8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,83 (dd, 5=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, 5=2,4 Hz, 1 H, H-8(), 10,81 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 573 (MH+),
metll-7-(n~propll)~3,5-dihidro-4H-plrrolo[3,2-djpídrnidln-4-on [(1) általános képletü vegyüiet, amelyben R5=SO2NReR7, R1=CH2, R2=H, R3=GH2ÖH2CH3,
R4=CH2CH2CH3; NR3R'=4-(terc-butilamlnokarbonilmetll)plperazin-1~ilj előállítása
A cím szerinti vegyüietet az 1. példában teírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5~kl6rszulfQml~2~etoxlfenil)-5~metll-7~(n~pFGplf)-3,5~dibidro~4Hplrrölö[3,2~djpinmidln-4~on és 1~met!lp!perazin helyett 2-[5-klőrszulfonll~2-(npropoxí)fenilj-5~metll-7~(n~propH)-3,5-dlhidro-4H-plrrolo[3,2-d]pinmidin-4-ont és 1(terc-butllaminokarbonílmetll)-píperazin~trlfluorecetsavat használunk.
Hozam: 88%
Öp.; 184,5-185,5 ÖC (EtOÁc/Et2ö/hexán);
ÍR (tiszta) 3330, 3303 (NH), 1684 (C=Ö), 1169 (SÖ2) cm4;
Ή NMR (GDCIyTMS) δ 1,00 (t, 5=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, 5=7,5 Hz, 3 H, OCH2ÖH2CH3), 1,29 (s, 9 H, 3 CH3), 1,68-1,78 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,98-2,08 (m, 2 H, ÖÖH2CH2CH3), 2,58-2,63 (m, 4 H, 2 NCH2), 2,71 (í, 5=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2,91 (s, 2 H, CH2CO), 3,12-3,17 (m, 4 H, 2 SÖ2HCH2), 4,09 (s, 3 H, NCH3), 4,25 (t, 5=6,6 Hz, 2 H, ÖCH2CH2CH3), 6,83 (széles s, 1 H, CONH), 8,90 (s, 1 H, H-2), 7,18 (d, 5=8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7.83 (dd, 5= 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H~4'),
8,88 (d, 5=2,4 Hz, 1 Η, H-8*), 10,84 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 587 (ΜΗ*).
2-{2-Etöxi-5-[4~(4-fluorfeníl)piperazin-14lszulfonlljíenil)-5-metll~7-(n-propil)-3,5dÍhldro-4H-plrrolo[3!2-djpirlmídin-4-on [(1) általános képletü vegyüiet, amelyben
R!=CH3, R2=H, R3=CH?CH2CH3, R4=CH2CHs; NRsR?=4-(4fluörfenll)píperazln~1 -llj előállítása
117
A cím szerinti vegyűletet ez 1. példában leírt eljárással állítják ele, azzal az eltéréssel, hogy 1-metiípiperazin helyett 1-(4-t'luorfenil)piperazint használunk. Hozam; 95%
Op.: 226-227 X (CHCI3/Et2O);
IR (tiszta) 3337 (NH), 1678 (0=0), 1169 (S02) cm’!:
Ut NMR (CDCI/TMS) 6 1,00 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, 3=6, 9 Hz, 3 H, OCHXH-0, 1,88-1,80 (m, 2 Η, CH2Ch2CH3), 2,72 (t, 3=7,6 Hz, 2 H, CH2CH2CHs), 3,15-3,28 (m, 8 H. 4 NCH2). 4,08 (s, 3 H, NCHS). 4,36 (q, 3=8,9 Hz, 2 H, OCHíCHs). 8,80-6,84 (m, 2 H, AfH-2 és 6), 8,89 (s. 1 H, H-2), 8,91-6,97 (m, 2 H, ArH-3 és 5), 7,15 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,84 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H4‘), 8,90 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-8'), 10,63 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 554 (MHJ.
2-{2-Etoxi-5-í4~(2-pihdll}piperazín~1-ilszulfenil)feníh-5-metíl-7-(n~propil)-3,5díhidro-4H~pirroíej3,2~ájpinmidin~4-on [(1) általános képleté vegyület, amelyben Rs=SO2NR*R7, R^CHs, R2=H, f6xHsCHsCH3« R4=OH2CH3; NR6R7=4-(2piridíi)piperazin-1 -íl] előállítása
A cím szerinti vegyűletet ez 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 1-metilpiperazin helyett 1-(2-piddil)piperazint használunk.
Hozam: 99%
Op.; 203-204 X (CHCI3/Et2O/hexán):
ÍR (tiszta) 3334 (NH), 1873 (0=0), 1169 (SO2) cm1;
Ή NMR fCDCí/TMS} δ 1,01 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH?OH2CH3), 1,62 (t, 3=6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,68-1,80 (m, 2 H, CH2CH2CH3). 2,72 (t, 3=7.5 Hz, 2 H, CHXH2OH3), 3,19 (dd, 3=5,4 Hz, 5,1 Hz, 4 H, 2 NCH2), 3,88 (dd, 3=5,4 Hz, 5,1 Hz, 4 H, 2 SQsNCHg), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,34 (q, 3=8,9 Hz, 2 H, OCH2CH3),
8,58 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, PyrH-3), 8,80-8,84 (m, 1H, PyrH-5), 8,89 (s, 1 H, H-2),
7,13 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3‘), 7,45 (ddd, 3=8,7 Hz, 7,2 Hz, 2,1 Hz, 1 H, PyrH-4),
7,82 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-41), 8,12-8,15 (m, 1 H, PyrH-6), 8,88 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-8')f 10,82 (széles s, 1 H, NH): MS (FAB) m/z 537 (MH' }.
118
2-{2-Etoxi-5~(4-(2~pinmidil)piperazin-1 -iíszulfonintenií} -5-meíil-7-(n-propíi)-3,5~ dfhidro-4H-pirrolo[3!2-d]pinmfdín-4-on [(1) általános képletö vegyület, amelyben R5=SÖ2NRöR7, R1«CH3i R2=H, R3=CH2CH2CH3> R4=CH2CH3; NRöR7=4-(2pinmidií)plperazin-1 ~íl] előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 1-metilpiperazin helyett 1-(2-pldmidil)piperazin-dihidrokloridct használunk.
Hozam: 94%
Op.; 200-201 °C (CHGI3/Et2O);
IR (tiszta) 3329 (NH), 1679 (C=Q), 1168 (SO2) cm'1;
1H NMR (CDCI/TMS) S 1,01 (t, >7.5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,62. (t, 3=6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,68-1,80 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,71 <t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,14 (dd, 3=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2), 3,96 (dd, 3=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SOzNCHs), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,34 (q, 3=8,9 Hz, 2 H, OCH2CH3),
8,48 (d, 3=4,8 Hz, 1 H, PyrH-5), 6,88 (s, 1 H, H-2), 7,12 (d, >8,7 Hz. 1 H, H-3‘),
7,82 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4% 8,26 (d. 3=4,8 Hz, 2 H, PyrH-4 és H-6), 8,87 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,81 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 538 (Mkf), példa
5,6-Dímetíl-2-[2-etoxf-5-(4-metíípíperazín-1-llszulfoníl)-fen!l)-7-(n-propil)-3(5díhldro4H-pírroiG[3,2-d]pinmidsn-4-en [(1) általános képietü vegyület, amelyben Rö=SG2NReR?, R-=Rz=CH3: R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3; NR6R7=4metlípiperazlrt-1 ~itj előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5-klórszulfonll-2-etoxifenil)-5-metil-7-(n-propil)-3,5-dlhldro-4Hpirrolo[3,2-d]plrimidin~4~cn helyett 2~(5-klórszulfonil-2~etcxifeníl)~5,6-dimetll~7-(n~ propií)-3,5-dlhldro-4H~pirro!o{3,2~d]plrinddín~4-oní használunk.
Hozam: 84%
Op.: 232 CC (bomlik) (GHCI3/Et2O/hcxán);
IR (tiszta) 3340 (NH), 1872 (C=O), 1172 (SO2) cm'1;
'H NMR (CDCIs/TMS) 8 0,94 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,63 (t, 3=7,2 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,84-1,73 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,28 (s, 3 H, NCH3), 2,31 (s, 3 H, CH3), 2,51 (széles dd, 3=4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,88 (t, 3=7,5 Hz, 2 H,
119
CH2CH2CH3), 3,12 (széles dd, 3=4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 $O2NCH2), 4,04 is, 3 H, NCHs), 4,35 (q, 3=7,2 Hz, 2H, OCH2CH3), 7,11 (d, 3=9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, 3=9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’}, 8,88 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-8’), 10,59 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 488
5>8-Dímetíl-2-[5-(4-metílpiperazin-1-itszuifonil}-2-(n-propoxi)fenll}-7-(n-propll)~3,5dfhídrO“4H-pírroío[3,2-d}pínmídin-4-on í(1) általános képletű vegyület amelyben r5=so2nr6r7, r1=r2=ch3, r3=ch2ch2ch3, r*=ch?ch2ch3; nrsrMmetilplperazin-1 -II] előállítása
A cím szerinti vegyüietet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2(5-klőrszulfenll-2~etoxifenll)-5-metil-7-(n-propil)-3,5-dlhldrO“4Hpirroleí3,2-d]plnmídin~4-on helyett 2-[5~klőrszuífönil~2-{n-propöxí)fenií]-S,8-dlmetil32%
Op.; 199,5-200 eC (C-HCIVEhO/hexán);
IR (tiszta) 3311 (NH), 1877 (0=0), 1175 (SO2) cm ';
'H NMR (CDCS/FMS) δ 0,94 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,18 (t, 3=7 H, OCH3CH2CH3), 1,81-1,73 (m, 2 R, CH2CF/2CH3), 1,98-2,09 (nr OCH2OH2CH3), 2,28 (s> 3 H, NCH3), 2,31 (s, 3 H. Ch3), 2,43 (dd, 3=5,1 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,88 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH2,}, 3,11 (széles dd, J;
4,8 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,04 (s, 3 H, NCH3), 4.23 (t, 3=8,8 H OCH2OH2CH3), 7,12 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 4’). 8, 89 id, 3=2,4 Hz, 1 Η, H-6f), 10,81 (széles s, 1 H, NH);
,5 Hz, 3 , 2 H, Hz, 4,8 =5,1 Hz, z< 2 H, 1 Η, H~ 502.
73. példa
5;8-Dimetil''2-<2~etexH5'-[4-(2*fluoretü)piperaz5n~1-Hszulfonil]fenil} -7-(n-propil}-3.5díhídro-4H-pírrolo[3,2-djpihmidin-4-on [(1) általános képlete vegyület, amelyben R6=SO2NRsR?, R'=R2=CH3í R3=CH2CH2CH3, R4»CH2CH3; NRsR7=4-(2~ Ííuoretii)plperazin-1 -iíj előállítása
A cím szerinti vegyüietet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5-kióíSzu!föníí-2-etöxifenií)-5-metií-7-(nprGpí!}-3,5~dihidnö~4Hpirmlo[3,2-djpihmldin-4-on és 1-melilplperazin helyett 2~(5-klőrszulíonií-2120 etoxifeníl)~5,6~d!metji-7-(n~propií}-3,5-díhidro-4H-pfrrolo[3,2-d]pírimídin~4 ont és 1(2-fluoreti!)piperazln~hidroklohdot használunk.
Hozam; 80%
Op.: 194,5 ftC (CHCk./EtsO/hexán);
ÍR (tiszta) 3340 (NH), 1669 (C=O), 1169 (SO2) cm4;
1H NMR (CDCÍ/TMS) δ 0,94 (t, 3=7% Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,64 (i 3=6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,65-1,74 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,31 (s, 3 H, CH3), 2,62-2,76 (m, 6 H, NCH2CH2E, 2 NCH2 és CH2CH2CH3), 3,14 (széles s, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,04 (s, 3 H, NCH3), 4,36 (q, 3=6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 4,50 (dt, 3=47,4 Hz, 4,5 Hz, 2 H, NCH2CH2F), 7,12 (d, 3=9,0 Hz, 1 H, H-3), 7,80 (dd, 3=9,ö Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'),
8,88 (d, 3=2, 4 Hz, 1 H, H-6'), 10.59 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 520.
74. példa
5,6-Dimet!l-2-{5-[4-(2-fluoretíl)píperazín-1-ílszulfoníl3-2-(n-propoxi)fenii}-7~(n~ prepll)-3,5-dlhldrc~4H~pirrclo[3,2-dlplrimidln-4-on ((1) általános képletű vegyület, amelyben R5=SO2NR6R7, R1=R2=CH3, R3=CH2CH2CH3, R4=CH3CH2CH3: NRsR''=4-(2-flucretil)piperazin-1-ilj előállítása
Á cím szerinti vegyűletet az 1, példában leid eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5-klórszulfontl-2-etoxlfeníí)-5-metíl-7-(n-propíl)-3,5-dihfdro-4Hpirrc3o[3,2-d]pihrnidin~4-on és 1-metllpiperazin helyett 2~[5-klórszulfoníl)~2-(npropoxí)fenil]-5,6~dlmetll-7-(n~propll)-3!5-díh!dro-4H-pínOlo(3i2-d]pirimídín~4~ont és 1 ~(2-fluoretil)plperazin-hidmklcrldef használunk.
Hozam: 69%
Op,: 191-192 °C (CHOb/EW/hexán);
ÍR (tiszta) 3308 (NH), 1681 (C=O), 1174 (S02) cm4;
’H NMR (CDCíg/TMS) Ő 0,94 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,61-1,73 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,98-2,09 (m, 2 H, OCH2O.H2CH3), 2,31 (s, 3 H, CH3), 2,62-2,75 (m, 6 H. NOH2CH2F, 2 NGH2 és CH2CH2CH3), 3,11-3,15 (m, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,04 (s, 3 H, NCH3), 4,24 (t, 3=6,6 Hz, 2 H, OC-HsCH2C-H3), 4,49 (ddd, 3=47,4 Hz, 4,8 Hz, 4,5 Hz, 2 H, NCH2CH2F),
7,12 (d, 3=9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, 3=9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’}, 6,89 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,81 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 534 (M*).
121
75. példa
5!8-Dirnetil-2-j5~[2-etoxi~4-(3-fluorpropíl)piperazin-1-ílszulfcnilJfenil}-7~(n~propil)~
3,5-dihídro-4H-plrrolo[3,2~djpínmidin-4-on [(1) általános képletü vegyület, amelyben R5=SO2NRsR7, R'!=R2=CH3, R3=CHsCH2CH3, R4=CH2CH3; NR®R7=4-(3fluorpropfl)píperazín-1 ~ilj előállítása
A dm szerinti vegyüíetet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5~klórszuifonil~2-etoxffenií)-5~met!Í-7-(n-propil)-3,5“díhidro~4Hpinrolo[3,2-d]pinmidin-4-ön és 1-metilpiperazin helyett 2-(5-klórszulfoní!-2etoxifenil)-5,6-dimetil-7~(n-propil)-3s5-dihldro-4H-plrro!o[3,2-djpírlmidin-4-ont és 1(3~fluörpropil)píperazin--hídro--klöhdöt használunk.
Hozam: 72%
Op.: 214,5 °C (CHCI3/Et2O/hexán);
IR (tiszta) 3340 (NH), 1876 (C=O), 1171 (S02) cm'1;
1H NMR (CDCis/TMS) S 0,94 (t 3=7,5 Hz, 3 H, CHSCH2CH3), 1,64 (t, 3=6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,68-1,87 (m, 4 H, CH2CH2CH2F és CH2CH2CH3), 2,31 (s, 3 H, CHs), 2,43-2,62 (m, 6 H, NCW2CH2 és 2 NCH2), 2,68 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,11 (széles s, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,04 (s, 3 H, NCH3), 4,35 (q, 8=6,9 Hz, 2 H, OCW2CH3), 4,44 (dt, 8=47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2F), 7,12 (d, 8=8,7 Hz, 1 H, H-3!), 7,80 (dd, 8=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’), 8,87 (d, 8= 2,4 Hz, 1 Η, H6’), 10,59 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 534 (MH4).
5,8-Dimetii-2-{5-[4-(3--íluorpropil)píperazin-1-ílszolfcnilj-2-(n-propoxi)feniij-7-(n~ propii)-3!5-díhídro-4Hpirrolo[3,2-d}pírimídín-4-on [(1) általános képletü vegyület, amelyben R5=SO2NR®R7, R1=R2=CH3, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH2CH3; NR6R?=4-(3-floorpropil)piperazin-1~il] előállítása
A cím szerinti vegyüíetet az 1, példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2~(5-kSórszulfoníl-2-eto.xiíenil)~5-meti!~7~(n-propil}~3,5-díhsdro~4H~ pirrolo[3,2-djpinmídín-4-on és 1-metilpiperazin helyett 2-{5-klórszulfonil-2-(npropoxí)fenilj-5,6-dimetil~7-(n~propil)-3,5-dihídro-4H-pirro!o[3,2-d]pirimidin-4-ont és 1 -(3-fluorpropil)piperazin~hidrokiohdot használunk.
Hozam; 86%
Op.: 158-157 *C (CHCI3/Et2O/hexán);
ÍR (tiszta) 3312 (NH), 1879 (0=0), 1174 (SO2) cm’;
M NMR (CDCI/TMS) 8 0,94 (í, 3=7,8 Hz, 3 H, CH2CH2CH/ 1,19 (t, 3=7,8 Hz, 3 H, 0CH2CH2CH3)s 1,81-1,89 (m, 4 H, CH2CH2CH2F és CHaCH2CH3), 1,98-2,10 (m, 2 H, 0CH2CH2CH3), 2,31 (s, 3 H, CH/ 2,47 (t, 3=7,2 Hz, 2 H, NC//CH/
2,54 (dd, 3=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH/ 2,88 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CHSCH2CH3)> 3,11 (széles dd, 3=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 8Q2NCH/ 4,04 (s, 3 H, NCH/ 4,24 (t, 8=8,8 Hz, 2 H, 0CH'2CH2CH/ 4,43 (dt, 3=4/1 Hz, 8.0 Hz, 2 H, CH2CH2F), 7,13 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H~3!), 7,80 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, 13-4/ 8,68 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-eo. 10,81 (széies s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 548 (MH/
5,8~DimetiÍ-2~{ 2-etoxí~5-l4-(2-hidroxietll)piperazin-1 -ilszulfonlljferál) -7-(n-propsí)~ 3,5~dihidro~4H~pirrolo(3,2-d]pínmidin-4-on [(1) általános képletö vegyület, amelyben R”=SÖs?NReR, R>R>CH3| R>CH2CH2CH3í R*=CH2CH3;
nrW :4-(2-hidroxletil)piperazln~1 -ilj előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5-klórszulfonil-2-etoxifenil)~5-metll-7-(n-propil)-3Í5-dibidro-4Hpirrelo|3,2-djplrlmidln-4~on és 1 metilplperazin helyett 2-(5-klórszulfonil-2eíoxitenl!)-6,e-dlmeíiS~7-(n~pröpll)-3,5-dihidro-4H-pirmíö(3,2-djpirlmldin-4-ont és 1Hezam0p.; 130-130,5 ’C (CHCR/E/O/hexán);
IR (tiszta) 3555, 3323 (NH és OH), 1883 (C=O), 1188 (S0£) cm’1;
'H NMR (CDCI/TMS) 8 0,95 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH/ 1,84 (t, 3=8,9 Hz, 3 H, 0CH2CH3), 1,58-1,71 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,31 (s, 3 H, CH/ 2,55 (t, 3=5,4 Hz, 2 H, NCH2CH2), 2, 81 (dd, 3=8,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH/ 2,88 (t. 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,13 (széles dd, 3=5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 S02NCH2), 3,57 (széles t, 3=5,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH), 4,04 (s, 3 H, NCH/ 4,38 (q, 8=8,9 Hz, 2 H, 0CR2CH/ 7,13 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3!), 7,81 (dd, 3=8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4/
8,88 (d, 3=2,7 Hz, 1 Η, H-6’), 10,58 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 518 (MH/
123
5,8-Dimetil-2-{5-[4-(2-hídroxietíí)piperaz!n-1ilszulfon!lj-2-(n-propoxi)fenil}-7~(npropjí)-3(5~dihidro-4H-pirrolo[3!2-d]p!rim!din~4-on [(1) általános képletű vegyület, amelyben R5=SG2NRsR7, RW=eH3, R3=CH2OH2CH3, R4=CH2CH2CH3; NR6R7=4~(2-hidroxietil)piperazin-1 -il] előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5~klórszulfoniS-2~etoxifenil)~5-metil-7-(n~pröpH)~3,5~dihidrö-4H·pirrolo[3s2-djpirimldin-4~on és 1-metüpiperazin helyett 2-[6-klórszulfonil-2-(npropoxi)fenil]-5,8-dímetil~7-(n-propil)-3,5-dlhidro-4H-pirrolo[3,2-djpírimidin-4-ont és 1 ~(2-hldröxletll)piperazint használunk.
Hozam: 81%
Op.: 202-202,5 X (CHCI3/Et2O/hexán);
IR (tiszta) 3402, 3313 (NH és OH), 1682 (C=O), 1173 (SO2) cm7;
X NMR (CDC1/TMS:) δ 0,95 (t, 8=7,6 Hz, 3 H, CH2CH2C.H3), 1,19 (t, 8=7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2GH3), 1,60-1,73 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,98-2,09 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,31 (s, 3 H, CH3), 2,58 (t, 8=5,4 Hz, 2 H, MCH2CH2), 2,83 (dd, 8=4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,68 (t 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,14 (széles dd, 8=4,8 Hz, 4,5 Hz, 4H, 2 SO2NCH2), 3,58 (t, 8=5,4 Hz, 2 H, CH2CH2ÖH), 4,04 (s, 3 H, NCH3), 4,25 (t, 8=8,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7,14 (d, 8=8,7 Hz, 1 Η, H3’), 7,81 (dd, 8=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’), 8,88 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-61), 10,62 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 532 (MH+).
5,6-Dímetil-2~[2-etoxi~5-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilszuifoniijfenil}-7-(n-propil)3,5-díhidro-4H-pirrölo[3,2-djpirlmidin-4~on [(1) általános képletű vegyület, amelyben R5=SO2NRsR7, R1=R2=CH3, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3; NRsR7=4-(3-hldroxlpropil)-plperazin-1 -11] előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5~klórszulförtil-2~eíoxifenil)-5-melH-7~(n~pröpil)-3,ő-dihkíro~4H~ pirroloí3,2~djpírimidln~4~on és 1-metilpiperazin helyett 2-(5-klőrszulfonil-2etoxiíenil)~5j8~dÍmeíil-?-(n~pröpil)-3,5-dihidrö-4H-pirrölö[3,2--d]pirimidín~4~önt és 1(3~hídroxiprepil)piperazint használunk.
Hozam: 80%
Op.: 209-209,5 X (CHCI3/Et2O/hexán);
IR (tiszta) 3346, 3320 (NH és OH), 1680 (C=O), 1171 (SO2) cm'5;
'H NMR (CDCI/TMS) Ö 0,95 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,61-1,79 (m, 4 H, CH2CH2CH2OH és CH2CH2CH3), 1,64 (t, >6.9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 2.31 (s, 3 H, CH3), 2,65-2,83 (m, 6 H, NCH2CH2 és 2 NCH2), 2,68 {'(, H=7,5 Hz, 2 H, CHsCHgCHa), 3,22 (széles s, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,73 (t 0=5,4 Hz, 2 H, CHgCFfeOH), 4,04 (s, 3 H, NCH-Ó, 4,38 (q, 0=8,9 Hz, 2 H, OCW2CK3), 7,13 (d, 0=8,7 Hz, 1 H, H-3’), 7,76 (dd, 0=8,7 Hz, 2,1 Hz, 1 H, H-4’), 8,86 (d, 0=2,1 Hz, 1 H, H-8'), 10,51 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z S32 (MH+).
80. példa
S,8-Dimefií-2-{5~(4-(3~hidrp.xipfopií)piperazin4-ííszuifönií}-2~(n-p;-öpoxl)femí}-7--{npropíl)~3,5dihídro-4H-pírfölö[3,2-d]pírím;din-4~qn ((1) általános képletü vegyület, amelyben Rs=SO2NRsR7t R'=R5=CH3, R3=CH2CH2CH3í R'’=CH2CH2CH3; NR<iR'=4-(3~hidroxiprepii)piperazln-1-ilj előállítása
A cim szedeti vegyületet az 1. példában leid eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, begy 2-(5--kíőrszuífonií-2-eíoxlíerkí)-5“mefíl-?-(n--prepií}-3,5~díhidro-4Hplrrclo(3,2-d)pirlmídin~4-on és 1-metíSpíperazin helyett 2-(5~Η0ΓδζηΙίοηΙΙ-2-(ηpropexi)fenil]-5!8-dimetll-7-(n~propll)-3,5-dlhidro-4H-p!rrpip(3,2-d)pínmjdin-4-cnt és 4
Hazam; 54%
Op.: 182-183 ÖC (CHCI/Ei2O/hexán),
IR (tiszta) 3400, 3310 (NH és OH), 1872 (C=O), 1172 (SO2) cm Λ
NMR (CDC/TMS) 8 0,96 (t, 0=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,20 (t, 0=7,2 Hz, 3
H, 0CH2CH2O3). 1,81-1,76 (m, 4 H, CH2C.H2CH2OH és CH2CH2CH3), 1,99-2,10 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,31 (s, 3 H, OH3), 2,62-2,87 (m, 8 H, NCH2CH2 és 2 NCH2), 2,89 (t, 0=7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,07-3,13 (m, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,71 (t, 0=5,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH), 4.04 (s, 3 H, NCH3), 4,25 (t, 0=6,3 Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 7,13 (d, 0=8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,77 (dd, 0=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H4'), 8,87 (d, 0=2,4 Hz, 1 Η, H 69 10,65 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 546
126
8~Kíór'2-í2-etoxí-5-(4~metflpiperazín-1-líszuífoníl)fenÍ!j-5~metll-7~(n~propH)~3,5dlhidro-4H-pírrelo[3,2-djp)rímidín-4-on ((1) általános képletü vegyület, amelyben R;5=SO2NR6R7, R’=CH3, R2=Cí, R3=CH2CH2CH3f R4=CH2CH3; NR6R7=4-
A cím tét az 1.
eltéréssel hogy 2-(5~kSórszuífoníl-2~etoxifenlí)-5-metH-7~(n-propfi)-3,5-dihídro-4Hpirfob(3,2~djpínmidín~4~on helyett 6~kiór-2-(5-kiórszulfoníl-2-etoxifeníí)-5-metll-7(n-prop!i)-3t5-dfhidro-4H-pírrelo[3,2~djpínmldln-4-ont használunk.
Hozam;
Op/ 115-116 °C (EtOAo/CHCiyhexán);
ÍR (tiszta) 3326 (NH), 1680 (C=O), 1188 (S02) cm'l ’H NMR (CDCI/TMS) 8 0,96 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2OH3), 1,64 (t, 3=8,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,88-1,78 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,28 (s, 3 H, NOH3), 2,49-2,52 (m, 4 H, 2 NCH2), 2,72 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,11-3,13 (m, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,07 (s, 3 H, NCH3), 4,38 (q, 3=6,9 Hz, 2 H, ÖCH2CH3), 7,13 (d, 8=8,7 Hz, 1 H, H-3 ), 7,82 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4‘), 8,85 (d, 3=2,4 Hz, 1 Η, H-8), 10,72 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 508 (MH*).
82.
6-Klőr-2-[5-(4-metllpiperazin-1-llszulfonll)-2-(n-propoxi)-fenilj-5-metil-7-(n-propil)3,5-dlhldro-4H-pirrolo[3,2-dípinmidin-4~on [(1) általános képletü vegyület, amelyben Rs=SÖ2NR&R7, R’=CH3{ R2=CI, R3=OH2OH2CH3, R4=CHsCH2CH3; NRsR7=4A cím szerinti vegyületet az 1, példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel hogy 2~(5-k!órszulföníi~2~eíöxlfeni()-5~metlS-7~(n-propiS)-3,5-dlhldro~4H~ pirrolo[3,2~d|-pinmidin~4-en helyett 6-klőr-2-[5-klérszulfőnil~2-(n-propoxi)~fenlij-5~ metH-7~(n-propil)-3,5-dlhldre-4H-pirrolo[3,2-djplnmidln-4-ont használunk,
Hoza^: 27%
Op.; 194-194,5 ÖO (EtOAc/'CHCl3/hexán);
IR (tiszta) 3306 (NH), 1888 (O=O), 1175 (SO2) cm4;
’H NMR (ΟΟΟΙ/ΪΜΒ) δ 0,96 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, 3=7,5 Hz. 3 H, OCH2OH?CH3), 1,87-1,79 (m, 2 H, CHaC//2CH3), 1,99-2,10 (m, 2 H, OCHjOHsCKí), 2,27 (s, 3 H, NCH3), 2,49 (dd, 3=5,1
128
272 (t, >7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,11 (széles dd, >5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,07 (s, 3 H, NCH3), 4,25 (t, >6,6 Hz, 2 H, OC.H2CH2CH2), 7,13 (d, 3-8,7 Hz, 1 H, H-3), 7,82 (dd, >8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,87 (d, >2,4 Hz, 1 H, H-61), 10,74 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 522 (MH*).
6-Klór-2-{2-etoxí-5-[4-(2-Huoretíl)piperazin-t-ilszüÍfon!i)feníí}~5-metfí-7-(n-propíl)3,5-dihidro~4H~pirrolo[3,2-d]~pinmídin-4-ön [(1) általános képletü vegyület, amelyben R5-SÖ2NRsR7, R'=CH3, R2-CI, R3~CH2CH2CH3, R4-GH2CH3; NRsR'=4-{2~ 8uoretií)píperazin-1-il) előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1, példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2(5-kíórszulfömí-2-eloxífenií)~5-metiS-7~(n-prQpíl)-3,5-díhídre~4H~ pírro!o[3,2-d)pirímidin-4-on és 1-metílpiperazín helyett 8~kíöf~2~(5-kíór~szuífönil-2~ etoxifenil}-5-metíl-7-(n-propil)-3,5-dihidro~4H-pirrolo(3,2-d]pinmidin~4-ont és 1-(2Hozam; 96%
Op.; 222-223 °C (EtOAc/CHCS^exán);
IR (tiszta) 3330 (NH), 1674 (C-O), 1188 (SO2) cm’’;
Ή NMR (CDCÍ7TMS) 3 0,98 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,65 (t, >6,9 Hz, 3 H, OCHíCM 1,67-1,79 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,62-2,75 (m, 6 H, NCH2CH2E és 2 NCH2), 2,72 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,11-3,14 (m, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,08 (s, 3 H, NCHs), 4,37 (q, 3-6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 4,50 (td, >47,4 Hz, 4,5 Hz, 2 H, NCH2CH2F), 7,13 (d, 3-8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, 3-87 Hz, 2.4 Hz, 1 H, H-41), 8,86 (d, 3-2,4 Hz, 1 H, H-6’), 1070 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 540 <MR+).
8-Klór-2~{5-[4~(2-fluoretil)píperazin-1-ílszulfonll}-2-(n-propoxi)fenil)-5-metil-7-(n~
-on [(1) általános képletü vegyület, , R>OH2CH2CH3, R4=CH2CHsCH3;
amelyben R5-SO2NRsR7, R'-CH3; R: NReR7-4-(2-tlaorefil)píperazín-1-ín előállítása A cím szerinti vegyületet az 1, azzal az
2-(5-kiő
127 pirrolo[3,2-d]pirimldin-4-on és 1-mfötiipiperazin helyett 6-k!ór-2-[5-kiór~szulfonsl-2~ (n~prGpoxi)fenil]-5-metsí~7-(n-propi!)-3,5-díhidro-4H-pirrolo[3,2-d)piriimídin-4~ont és ~(2-fluQreiil}píperazin-hidsOkioridoi használunk.
Hozam: 9789
Op.: 184-184,5 °C (EfOAc/CHCÍ3/hexán);
IR (tiszta) 3313 (NH), 1637 (0=0), 1173 (SO2) cm'1;
NMR (CDCb/TMS) δ 0,96 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, >7,5 Hz, 3
H, OCH2CH2CH3), 1,57-1,79 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,99-2,10 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,62-2,75 (m. 8H, NCB2CH2F, 2 NCH2 és CH2CH2CH3), 3,10-3,15 (m, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,07 (s, 3 H, NCH3), 4,25 (t, 8=6,8 Hz, 2 H, OCH2OH2CH3),
4,49 (ddd, 8=47,7 Hz, 5,1 Hz, 4,5 Hz, 2 H, NCH2CH2F), 7,14 (d, 8=8,7 Hz, 1 Η, H3’), 7,82 (dd, 8=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H , H~4!) 8,87 (d, 8=2,4 Hz, 1 H, H-6’), 10,74 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 554 (MH+).
85, példa
6-K!ór-2-{2-etoxi-5~(4»(3-fl(Jorpropií)p!perazín-1-iíszuifonÍl]-fenil}-5-metíl-7-(n-propii)3,5-dihidro-4H-pírröio[3,2-d]pinmidin~4-on [(1) általános képletö vegyület, amelyben R>8O2NRsR7, R’=CH3, Ra=Cl, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3; NR®R=4-(3fluorpropíi)píperazln~1 -il) előállítása
A esni szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5-klórszuífonsl-2-etoxifenil)-5-metil-7~(n-propil)-3,5~díhsdro-4H~ pirrölo(3,2-d]plrimídln'4~on és 1-mfötiipiperazin helyett 5-k!őr-2-(S~k!őr-szulfönií-2~ etoxífenil)~5-mfötii-7~(n~propil)-3,5-dshsdro-4H-pirrolo(3,2-d]pirimidin-4~ont és 1 -(3f!uorpropíl)psperazsn~ hidroklohdot használunk.
Hozam: 94%
Op.: 181-182 ÖC (CHCiyhexán);
ÍR (tiszta) 3338 (NH), 1881 (C=O), 1170 (SO2) cm'1;
Ή NMR (CDCIyTMS) 3 0,98 (t, 8=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2C,H3), 1,84 (t, 8=6,9 Hz, 3 H, ÖCK2CW3), 1,73-1,84 (m, 4 H, CH2CH2CH2F és CH2CH2CH3)t 2,47 (t, 8=7,2 Hz,
H, NCH2CH2), 2,84 (dd, 8=5,4 Hz, 4,2 Hz, 4 H, 2 N0H2), 2,72 (t, 8=7,5 Hz, 2 H, C//2CH2CH3), 3,10 (széles dd, 8=5,4 Hz, 4,2 Hz, 4 H, 2 S02NCH2), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,37 (q, 8=5,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 4,43 (dt, 8=47,4 Hz, 8,0 Hz, 2 H,
128
CH2CH2F), 7,13 (d, 3-8,7 Hz, 1 H, H-3’), 7,82 (dd, J-8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4”
8,88 (d, J-2,4 Hz, 1 Η, H-8'), 10,71 (széles s, 1 H, NH); MS (FÁS) m/z 584 (MH*),
6-Klór-2-{5-[4-(3-fluoropropil)piperazín~1-iíszuífoníl]~2-(n-propoxj)feníi}-5-metí!-7-(npropil)--3!5-dihídro-4H-pirroloí3!2-d]pirímidin-4~on [(1) általános képletű vegyidet, amelyben Rö-SO2NReR7, R'=CH3, R^Ci, R3=CH2CH2CH3, R4-CH2CH2CH3; NR6R7=4~(3-fluorpropil)piperazin-1 -II] előállítása
A cim szerinti vegyületet az 1, példában leirt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2~(5~kíórszuSfonil~2~etöxífeníí)~5-metíl-7-(n~pfGpíl)-3,5~dlhsdre~4H« pirrolo]3,2-djpirimidín-4-on és 1-metilpiperazin helyett 8~klór~-2-(5-klőr~szuífönil-2~ (n-propoxi}feníi]-5-metil-7-(n-propil)-3,5-dihidro-4H-pirrolo(3,2-d]pinmidin-4-ont és 1-(3~fluorpropil)piperazin-hidrokloridot használunk.
Hozam: 70%
Op.: 179-180 ÖC (RtOAe/CHCWbexán);
IR (tiszta) 3315 (NH), 1890 (C-O), 1172 (SO2) cm\ ’H NMR (CDCb/TMS) δ 0,98 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, 3-7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,87-1,89 (m, 4 H, CH2CH2CHSF és CH2CH2CH3), 1,99-2,10 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,47 (t, 3-7,2 Hz, 2 H, NCH2CH2), 2, 84 (dd, 3-4,8 Hz,
4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,72 (t, J-7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,10 (széles dd, 3-4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SG2NCR2), 4,07 (s, 3 H, NCH3), 4,25 (t, 3-6,8 Hz, 2 H, OCH2CH2CH2.), 4,43 (dt, J-47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2C.H2F). 7,14 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3), 7,82 (dd, 3-8,7 Hz, 2,4 Hz, 1Ή, H-4’), 8,87 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-8), 10,75 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 568 (MH+),
3,5-dihídro-4H~pinole|3,2-dbpirimidin-4~on [(1) általános képletű vegyület, amelyR5=SO2NR6R7, R’-CH3, R2-Cí, Rs=CH3CH2CH3, R4-CH2CH3; NR6R7=4~(2~ hidroxletil)piperazin-1 -il] előállítása
A cim szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5-kiőrszuifonil-2-efoxifenii)-5-metil-7-(n-propil)-3t5-dihidro-4Hpirrolo(3,2-d]pinmidin-4-on és 1-metilpiperazin helyett 6-kiőr-2-(5~klór-szuifonil-2129 etox!fenil)-5~metfl-7~(n-propil)-3,5~dÍhidro-4H-pírrolo(3(2-d]pirim!d!n-4~ont és 1-(2h id roxíetíQpiperazint használunk.
Hozam: 96%
Op.: 201-201,5 °C (CHCI3/hexán);
IR (tiszta) 3553, 3327 (NH és OH), 1677 (C=O), 1168 (SO2) cm'1;
*H NMR (CDCig/TMS) 3 0,96 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CRCRCR), 1,65 (t, 8=6,9 Hz, 3 H, OCRCR), 1,87-1,77 (m, 2 H, CRCRCR), 2,57 (t, 8=5,4 Hz, 2 H, NCRCR),
2,64 (dd, 8=4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCR), 2,72 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CRCRCR),
3,14 (széles dd, 8=4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO2NCR), 3,59 (t, 8=5,4 Hz, 2
CRCROH), 4,07 (s, 3 H, NCR), 4,37 (q, 8=6,9 Hz, 2 H, OCRCR), 7,15 (d, 8=8,7 Hz, 1 H, H-3!), 7,82 (dd, 3=8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, 8=2,1 Hz, 1 H, H-6'), 10,71 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 538 (MR),
6-Klór-2-{5~[4-(2-hídroxietíI}p'íperazin-1-ílszulfoní!]-2-(n~propox!)fenil}-5-metíí-7-(nprapiS)-3,5-díhídro-4H-pirro1o[3,2-d)pírimidín-4~on [(1) általános képletű vegyület, amelyben R6=SO2NRsR?, R’=CR, R2=Cí, R3=CRCRCR, R4=CRCH2CR; NR6R'?=4~(2-hidroxietii}pÍperazín~1-il] előállítása
A dm szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2~(5-klórszulfoníi-2-etoxifenil)-5-metil-7--(n-propií)-3,5-díhídro-4Hpirrolö(3,2-d]pirimídin-4-on és 1-metilpíperazin helyett 8-klór-2-(5~klör-szulfonil-2(n~propoxí}fenil]~5-metíi-7~(n-propí!)~3,5-dihidro~4H~pirroio[3,2~d}pirtmidin-4~ont és ~(2-bidroxietíS)piperazint használunk.
Hozam: 94%
Op.: 194-195 °C (EtGAc/CHCiyhexán);
IR (tiszta) 3452, 3318 (NH és OH), 1887 (C=O), 1173 (SO2) cm’1;
1H NMR (CDCIRÍMS) 3 0,98 (t, 8=7,5 Hz, 3 H, CRCRCR), 1,19 (t, 8=7,5 Hz, 3 H, ÖCRCRCR), 1,67-1,79 (m, 2 H, CRCRCR), 1,99-2,11 (m, 2 H, ÖCRCRCR), 2,32 (széles s, 1 H, OH), 2,55 (dd, 8=5,4 Hz, 5,1 Hz, 2 H, NCRCR), 2,81 (dd, 8=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCR), 2,72 (!, 8=7,5 Hz, 2 H, CRCRCR), 3,12 (széles dd, 8=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SÖ2NCR), 3,57-3,58 (m,
H, CRCROH), 4,07 (s, 3 H, NCR), 4,26 (t, 8=6,6 Hz, 2 H, ÖCRCRCR), 7,15
130 (d, 5=8,7 Hz, 1 H, H-3’), 7,83 (dd, 5=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 6,87 (d, 5=2,4 Hz, 1 H, H-8*), 1075 {széles s, 1 H, NH): MS (FAB) m/z 552 (ΜΗΊ.
amelyben R5=SO2NReR\ R-=CH3
6-Klőr-2-(2-etoxl-5-(4-(3“hldrexípropíl)plperazln-1-llszulfoniljfenil}-5-metil~7-(npröpil)-3.5dlhldfo-4H-plFröíe{3,2~d]pinmldln-4-on [(1) általános képíetö vegyület, 3=ΟΙ, R5=CH2CH2CH3, R4=GH2CH3:
A cím szenntl vegyüietet az 1, példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5~klórszuífön!l-2-etoxifenll)~5-metií-7~(n-pFOp!l)-3,8-dlhldro-4H“ plrrolo(3,2-djplrimidin~4-en és 1 -metílpiperazín helyett 8-kíör-2~(5-kíór-szuífonlí-2etexifenlí)-5~metií-7~(n-prQplí}~3,5~dihídFö-4H~pírföíöj3,2-dlpínmídín~4-ent és 1-(3Hozam: 98%
Op.: 189-189,5 °C (CHCI3/hexán):
ÍR (tiszta) 3331 (NH és OH), 1388 (C=O), 1188 (SO2) cm \ 'H NMR (CDCb/TMS) δ 0,98 (t, 5=7,5 Hz, 3 H, GH2OH2CH3), 1,35 (t, 5=8,9 Hz, 3 H, OGH2GH3), 1,87-179 (m, 4 H, CH3G.H2CH2OH és GH2G.H2CH3), 2,34 (széles s, 6 H, NCH2CH2 és 2 NCH2), 272 (t, 5=7,2 Hz, 2 H, CH2CH2GH3>, 3,10 (széles s, 4 H, 2 SOsNOHs), 372 (t, 5=5,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH), 4,88 (s, 3 H, NCH3), 4,38 (q, 5=8,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 7,14 (d, 5=8,7 Hz, 1 Η, H-3'}, 7,79 (dd, 5=8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'}, 8,88 (d, 5=2,7 Hz, 1 H, H-8'), 10,73 (széles s, 1 H, m/z 552 (MH').
90. példa
8-Kíór-2-{5-{4-(3-hídraxlpröpíí)píperazin-1-ílszulfonlíj-2-(n-propoxí)feníí}-5~metíl-7(n-preplí>-3,5-dihidro-4H-pirrolö(3,2-djpinmldln~4-ön [(1) általános képíetö vegyület, RJ'=SO2NR§R7, R-=CH3, R2=Gl, R'-=GH2CHfiCH3, Η4=ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ3; -1-1Π előállítása
A cím szenntl vegyüietet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hegy 2-(δ··Η0?·ΒζυΙίοη11-2-οΙοχΐίοη11)-5-ηιο8Ι-7~(η“ΡΓορΙΙ)-3,5-01Ρΐ0Γθ~4Ηpifroio(3,2~d)plhmidín~4-ön és 1 -metílpiperazín helyett 8-ktör-245-klór-szulfoníl-2-
(n-pfopoxí)fenilj-5-metsi7-(n-propii)-3,5~dlhidrO“4Hpirrolo(3,2-d]pirimídín-4~ont és 1 ~(3-hídroxipropií)plpera~zlnt használunk.
Hozam: 89%
Op.: 192-193 °C (EtOAo/CHCF3hexán):
ÍR (tiszta) 3419, 3313 (NH és OH), 1888 (C-O), 1173 (SO2) cm'1;
5H NMR (CDCWTMS) δ 0,97 (t, 3-7,6 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,20 (t, >7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,84-1,79 (m, 4 H, CH2CH2CH2OH és CH2CH2CH3), 2,00-2,11 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,89-2,82 (m, 6 H, NCHSCH2 és 2 NOH2), 2,72 (1, >7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,04-3,12 (m, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,71 (t, >5, 4 Hz, 2 H, CH2CHsOH), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,27 (t, >6,8 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7,14 (d, >9.0 Hz, 1 H, H-3'), 7,79 (dd, >9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’), 8,88 (d, >2,4 Hz, 1 H, H-81), 10,77 (széles s, 1 H, NH); MS (FÁS) m/z 588 (MH*),
6Brórn-232-etoxi-6-(4-metilpiperazln-1~iiszulfonil}tenllj-5-metil-7-(n-propil)~3,5~ dihidro-4H-pirroio(3,2-d]pinmidin-4-on ((1) általános képletü vegyület, amelyben R5-SOsNReR'', R;-CH3, R2-Bí, R3-CH2CH2CH3, R4-CH2CH3, NR$F>4rnetllpíperazin-1 -II) előállítása
A dm szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5~klórszuitoníl-2-etexifenil)-5-metil-7~(n-propíl)-3,5-dihldre~4Hpímölö[3,2-djpidmidin-4~on helyett 8-bróm-(5-klórszulfonll-2~eíoxlfenll)~5~meti!-7-(npropll)-3,5-dihldro-4H-pirrolo[3,2-djplrimldln-4~ont használunk.
Hozam: 87%
Op.: 202,5-203 °C (bomlik) (EtOAeXHCiyhexán);
IR (tiszta) 3334 (NH), 1879 (O-O), 1171 (SO2) cm'·,
Ή NMR (CÖCI3/TMS) § 0,96 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, >7,2 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,88-1,79 (m, 2 H, CH2OH2CH3), 2,27 (s, 3 H, NCH3), 2,50 (dd, 3-4,8 Hz, 4,2 Hz, 4 H, 2 NGHZ), 2,71 (t, >7,5 Hz, 2 H, CHaCH2CH3), 3,09-3,13 (m, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,10 (s, 3 H, NCH3), 4,38 (q, 3-7,2 Hz, 2 H, OCHSCH3),
7,13 (d, 3-9,0 Hz, 1 H, H-3’), 7.82 (dd. 3-9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4!), 8,85 (d, 3-2,4 Hz, 1 H, H-8!), 10,71 (széles s, 1 H, NH): MS (RAS) m/z 562, 564 (MH*).
132
8-Bróm-2-(5-(4 -metiípiperazín-1 -ίΙδΖθΙίοηίΙ)-2-(η·ρ^ροχί)-ίοηίΙ]-5-η^οίίΙ~7-(η-ρΓθρΙΙ)3,5~dihidro~4H-pírrolo[3,2~dipihmídin~4-ön ((1) általános képletü vegyület. amelyben Rs=SO2NR&R?, R1=CH3s R2=Br, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH2OH3; NRSR?=4~ mefílpiperazin-1 ~il) előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással áll ltjuk elő, azzal az eltéréssel, hegy 2-(6-klórszuifonil-2-etoxitenH)-5~metil~7-(npropii)-3(5-dihídrö-4Hpirroío(3,2-djpirimidin-4-on helyett 8~bróm-2-(5~kícrszulfonil-2-(n-propoxi)~fenilj-5metil-7-(n“propíl)~3,5~dihidro-4H-pirrolo(3,2-d]pirímidin-4-ont használunk.
Hozam; 92%
Op.: 260 °C (bomlik) (CHCb/hexán);
IR (tiszta) 3300 (NH). 1683 (0=0), 1173 (SÖ2) cm \ 5H NMR (CDOlyTMS) δ 0,96 (t, 3=7,8 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 119 (t, 3=7,2 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,88-1,78 (m, 2 H, CH2OH2CH3), 1,98-2,10 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,28 (s, 3 H, NCH3), 2,51 (széles s, 4 H, 2 NCH2), 2,72 (L 3=7,6 Hz, 2 H, CW2CH2CH3), 3,12 (széles s, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,10 is, 3 Η, NCH3), 4,26 (t. 3=8,3 Hz, 2 H, OOsGHsCHs), 7,14 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, 3=8,7 Hz,
2,4 Hz, 1 H, H-4’), 8,87 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H~8!), 10,73 (széles s, 1 H, NH): MS (FAB) m/z 586, 588 (MH+).
8-Bróm~2-{2-etexi~5-[4-(2-f1ueretil)píperazin~1-ilszulfonií]feni!)-6-metíi-7-(n-propil)3,5-dihidre-4H-pirroío(3,2-d1pihmidin-4~on ((1) általános képletü vegyület, amelyben R5=SO2NR6R7, R^CHs, R2=8f. R3=OH2CH2CH3, R4=CH2CH3; NR?jR;=4-(2fluoretil)piperazin~1 -il] előállítása
A dm szerinti vegyületet az 1, példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5-klórszulfonil-2-etoxifeníi)~5-metil-7'(n-propil)~3,8~dihidro-4Hplrrolo(3,2-d]pihmidin-4~on és 1-metllpiperazin helyett 8~bróm-2-(5-klór-szulfonil~2etoxifenil)-6'-metil-7~in-propi!)-3,5~dihidro~4H-plrrolo(3,2-d)plrimidin~4-ont és 1-(2flucretíl)piperazin-hidrok!oridot használunk.
Op.; 208 ÖC (bomlik) (EtÖAc/hexán); IR (tiszta) 3328 (NH), 1878 (C=O),
133 1H NMR (CDCÍ/FMS) δ 0,96 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2C/-/3), 1,64 (t, 3=6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,89-1,79 (m, 2 H, CH2CW2CH3), 2,64 (dd, 3=4,8 Hz, 4,6 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,62-2,77 (m, 4 H, NCH2CH2F és CH2CH2CH3), 3,12 (széles dd, 3=4,8 Hz,
4,5 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,09 (s, 3 H, NCH3), 4,38 (q, 3=6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3),
4,49 (dt, 3=47,7 Hz, 4,8 Hz, 2 H, NCH2CHaF), 7,13 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H~3!), 7,81 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4*}, 8,85 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-8'}, 10, 72 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 584, 588 (Ml-f).
8~8rém~2-{5-(4-(2-fluoretil)piperazÍn~1-iiszulfönill-2-(n~prepoxi)fenil)-5-metíl-7~(npropÍi)~3,5~dlhidro~4H~pirrolo[3,2-d)pidmidin-4~on [(1) általános képletű vegyület, amelyben R5=SO2NR6R7, R^CHa, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CHaCH3;
NR6R7=4-(2.-fluoretil}píperazin~1 -il] előállítása
A dm szerinti vegyűletet az 1. példában leld eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5-klórszu!foníl-2-etoxifen!l)-5-metiS-7-(n-propil}-3,5-dihidro-4Hpirroloj3,2-d]pírimldín-4-on és 1-metiípiperazín helyett 8-bróm-2-[5~kíór~szulfoníl-2(n-propoxl}fenil]~5-metíl-7-(n-propll)~3,5~dihidro-4H~pirrolo[3,2~d]pírimídin-4~ont és
Hozam; 84%
Op.: 195,5 °C (bomlik) (CHCWhexán);
ÍR (tiszta) 3310 (NH), 1685 (C=O), 1173 (SO2) cm1;
1H NMR (CDCWTMS) 3 0,96 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CW3), 1,19 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, ÖCH2CH2CH3), 1,68-1,77 (m, 2 H, CH2CH2CH3}, 2,00-2,10 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,65 (széles s, 4 H, 2 NCH2), 2,70-2,78 (m, 2 H, NCH2CH2F), 2,72 (t, 3=7,5 Hz, 2 Η, CH2CH2CH3), 3,13 (széles s, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,10 (s, 3 H, NCHs), 4,25 (t, 3=6,3 Hz, 2 H, ÖCH2CH2CH3), 4,50 (dt, 3=48,0 Hz, 8,0 Hz, 2 H, NCH2CH2F}, 7,14 (d, 3=9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, 3=9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'},
8,87 (d, 3=2,4 Hz, 1 Η, H-6’), 10,73 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 598, 600 (MH*).
8-Bróm-2-{2~etoxi~5-[4~(3~fluorpropií)píperazin-1-i1szulfonsO-fen!l}-5-metil-7~(n
134 amelyben Rs=SO2NRsR7, R;=CH3, R2=Sr, R3=CH2CH2CH3t R4=CH2CH3; NRöR7=4-(3-fluorpropil)piperazin-1 -II] előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1, példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5-k!órszuífonil-2-etoxifeníl)-5-metil-7-(n-prop!l)-3!5-dfhldro-4Hpirrolo(3,2-d]p!rimtdin-4-on és 1-metilplperazin helyett 8-bróm-2-(5-klór~szulfonll-2~ etoxifeniS)~5-meti!-7-(n-propil)-3I5-dlhidro-4H-pirrolo[3,2-d]pírimidin-4-ont és 1-(3fluorpropii)piperazin-hidrokloridot használunk.
Hozam; 85%
Op.: 198 X (bomlik) (EtOAc/hexán);
IR (tiszta) 3324 (NH), 1678 (C=O), 1189 (S02) cm’1;
’H NMR (CDCIs/TMS) 3 0,96 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, 3=6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,68-1,88 (m, 4 H, CH2CH2CH2F és CH2CH2CH3), 2,47 (t, 3=7,2 Hz, 2 H, NCH2CH2), 2,54 (dd, 3=4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,72 (t, 3=7,5 Hz, 2 H,
CH2CH2CH3), 3,10 (széles dd, 3=4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,10 (s, 3 H, NCHs), 4,37 (g, 3=6,9 Hz, 2 H. OCH2CH3), 4,43 (dt, 3=47,1 Hz, 6,0 Hz,. 2 H, CH2CH2F), 7,13 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3’), 7,82 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H~4!), 8,86 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-6’), 10,71 (széles s, 1 H, NH): MS (FAB) m/z 598, 600 (ΜΗ*).
96. példa
8~8róm~2~{5-(4~(3~fluörpropií)piperazin-1iíszHfonii]-2(n-pfopoxí}feml}--5-metií-7~(n~ propii)-3,5-dÍhidro-4H~pirrolo[3,2-d|-plrimidln~4-on [(1) általános képletö vegyület, amelyben R5=SOsNR6R7, R'=CH3, R2=Br, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH2CH3; NR°R',=4-(3-fluorpropll)piperazin-1-il] előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2~(5-kíórszulfoníl~2-etoxifenií)-5-metll-7~(n-propil)-3,5-dlhídro~4Hpírrolo[3,2~d)plrimldin~4-on es 1-metilpiperazin helyett 6-bróm-2-[5~k!őr-szuffonií-2(n-propoxi)feni!'j-5-metil~7-(n-propil)~3,5~dlhidro~4H~pirrolo[3,2~d)pirimidin-4~ont és 1-(3-fluorpropil)piperazin-hidrokloridot használunk.
Hozam: 88%
Op.: 187 °C (bomlik) (CHCI3/hexán);
IR (tiszta) 3314 (NH), 1887 (OO), 1171 (SO2) cm'1;
135
Ή NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t. J=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3X 1,19 (t. 3=1,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,68-1,90 (m, 4 H, CH2CH2CH2F és CH2CH2CH3), 1,99-2,11 (m, 2 H, OCH2CHaCH3), 2,45-2,85 (m, 8 H, NCH2CH2 és 2 NCH2), 2,72 (I, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,11 (széles s, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,lö (s, 3 H, NCH3), 4,25 (t, 3=6,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4,44 (dt, 3=47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2<W),
7,14 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3’), 7,82 (dd, 3=8,7 Hz. 2,4 Hz, 1 H, H~4:), 8,87 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-8'), 10,73 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 812, 814 (MH+).
97. példa
6-Bröm-2-{2-etoxi~5-(4~(2-hídroxietíl)piperazin-1~íiszuifoniíj4enil}-5-metíl-7-(npröpil)-3,5-dihidrö~4H-pirrelo(3,2-dl“pirimidln~4-on ((1) általános képletű vegyület, amelyben R5=SO2NR&R', R'=CH3, Rs=8r, R3«CH2CH2CH3, R'4=CH2CH3; NR°R?=4-(2-hidrexietii)piperazin-1 -II) előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leirt eljárással állítjuk elé, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5~kíórszulfoníl~2-etoxifenil)-5~metil-7-(n-propiS)-3,5-dihidro-4Hpirraío(3,2-d]pinmön-4-en és 1-metilplperazín helyett 8-bróm~2-(5-kiór-szültenll-2etoxifenil)-5-metil-7-(n~propi!)-3,5-dihidro-4H-pirrolo(3,2-djpinmldin-4~ont és 1-(2.hidrexietiljpiperazint használunk.
Hozam: 90%
Op.: 203,5-205 °C (bomlik) (EtOAc3CHCi3/hexán);
IR (tiszta) 3585. 3327 (NH és ÖH), 1677 (C=Ö), 1186 (SO2) cm’1;
M NMR (CDCbH'MS) δ 0,98 (t, 3=7,5 Hz. 3 H, CH2CH2CH3), 1,85 (t. 3=8,9 Hz, 3 H, QCH2CH3), 1,67-1,79 (m, 2 H, CH2CH2CH3). 2,55 (t, 3=5,4 Hz, 2 H, NCH2CH2),
2,80 (dd, 3=4,8 Hz, 4,2 Hz, 4 H, 2 NCHs)t 2,72 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3),
3,12 (széles dd, 3=4,8 Hz, 4,2 Hz, 4 H, 2 SÖ2NCH2), 3,58 (t. 3=5,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH), 4,10 (s, 3 H, NCH3), 4,3? (q, 3=8,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 7,15 (d, 3=8.7 Hz, 1 H. H-31), 7,82 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,85 (d, 3=2.4 Hz. 1 H, H-0!), 10,72 (széles s,
8-Bróm-2-{5~[4-(2 propil)-3J
)erazin-1-iiszulfonllj-2-(n-propoxl)feml}-5-metil-7~(n3,2-d]pinniidín-4-on ((1) ál
138 amelyben Rs=SO2NR6R?, R1=OH3, R2=Br, R3=CH2CH2CH3t R4=CH2CHsCHy NR<5Rf=4“(2-bidroxíetií)píperazín-1-ilJ előállítása , hogy 2-(5~ΚίόΓ®ζυΙίθΓ!ΐΙ-2'-ΒΐοχΙίοπ1Ι)“δ~ηΐ6ΐίΙ'-7~(η-ρΓορ1ί)-3(5-'0ΐΙΐ!0Γθ<4Ηpírroiö[3,2~djplbmidin-4-on és 1-metiípiperazin helyett 8-bróm-2-(5-klőr-szulfonil-2(n-pröpoxi)feníl]~5“metil~7-(n-propil)-3,5-dihldro-4H-plrroloí3,2-djpinmidin-4ont és 1-(2~hldröxietil}piperazint használunk.
Hozam: 87%
Op.: 198, 5°C (bomlik) (CHCí/hexán):
IR (tiszta) 3453, 3312 (NH és OH), 1887 (C=O), 1171 {80/ cm/
Ή NMR (CDCVTMS) 8 0,98 (t, 5=7,5 Hz, 3 H, CH§CH2CW3), US (t, >7,6 Hz, 3 H, OCH2CH2C.H3), 1,88-1,77 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,01-2,11 (m, 2 H, OCHsCH2CH3), 2,57 (í, 5=5,4 Hz, 2 H, NCH2CH2), 2,63 (dd, 5=4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,72 (t, 5=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,13 (széles dd, 5=4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,58 (t, 5=5,4 Hz, 2 H, CH2GH2OH), 4,10 (s, 3 H, N€H/ 4.26 (t, 5=8,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7,15 (d, 5=8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,83 (dd, 5=8,7 Hz,
2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, 5=2,7 Hz, 1 Η, H-8'), 10,74 (széles s, 1 H, NH); MS
99.
8~Bróm-2~{2-etcxi-544-(3~hldroxipropíl)plperazln-1'ilszulfoníijfeníl}-5-metli-7-(n· propil)~3,5~dihidro-4H-pirrolo(3,2-dtplrímldin~4-on [(1) általános képlete vegyüiet, amelyben R5=SO2NR6R·, R =CH3, Rs=Br, R3=CH2CH2OH3, R*=CH2CH3; NRf'W=4-(3-hídfoxlpropll)piperazin~1-ilj előállítása
A cím szerinti vegyüietet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5 kiórszulfonil-2-etoxifenil)-5-metil-7-(n-propíl)-3,5-dihldro-4Hpírroíöf3,2~dlpirimídín~4-on és 1-metílpíperazín helyett 8~bróm~2~(5-klór-szu1fonlí-2~ és 1 ”(3~
Hozam: 90%
Op.: 197.5 °C (bomlik) (EtOAc/Et2O/bexán);
IR (tiszta) 3325 (NH és OH), 1078 (C=O), 1187 (SO2) cm/
137 1H NMR (CDCWTMS) δ 0,97 (t, J=7,5 Hz, 3 H, GH2CH2CH3), 1,57-1,79 (m, 4 H, CH2GH2CH2OH és CH2CH2CH3), 1,65 (t, 3=7,2 Hz, 3 H, OCH2CH3), 2,51-2,67 (m, 6 H, NC/72CH2 és 2 NCH2), 2,72 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,08 (széles s, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,71 (t, 3=5,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH), 4,10 (s, 3 H, NCH3), 4,38 (q, 3=7,2 Hz, 2 H, OCH2CH3), 7,13 (d, 3=9,0 Hz, 1 H, H-3’), 7,78 (dd, 3=9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,84 (d, 3=2,4 Hz, 1 Η, H-6’), 10,73 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 598, 598 (MH+).
100. példa
6-Bróm-2-{5-[4-(3-hidroxípropíl)piperazín-1-ilszulfonllj-2-(n-propoxi)feníl}~5~mefil-7(η-ρΓορΙί)~3,5~0ΙήΙάΓθ”4Η-ρίΓΓθίο[3,2-ά]ρΙπ{ηί0Ιη-4-οη [(1) általános képletű vegyidet, amelyben R5=SO2NR6R?, R-=CH3, R2=8r, R3=CH2GH2CH3, R4=CH2CH2CH2; NRfjRz=4~(3~hidroxipropil)pípera2ln-1-ílj előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5-klórszuifonil-2-etoxífenii)-5-metfl~7~(n-propíi)-3,5-díhidro-4Hpirrolo[3,2-d]pinmidin-4-on és 1-metHpiperazin helyett 8-bróm-2-[5-klór-szulfönll-2(n-propoxí)fenllJ-5-metil-7-(n~prcpiO-3,5-dihidro-4H-pírrolo[3,2--djplrimídín“4~ont és 1-(3-hídroxipropíl)pipera-zínt használunk.
Hozam; 90%
Op.; 192 °O (bomlik) (CHCI3/bexán);
IR (tiszta) 3423, 3313 (NH és OH), 1684 (C=O), 1171 (SO2) cm'1;
1H NMR (CDGI/FMS) δ 0,97 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CHsCH2CH3), 1,20 (t 3=7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,80-1,78 (m, 4 H, CH2CH2CH2OH és GH2CH2CH3), 1,99-2,09 (m, 2 H, 0CH2CW2CH3), 2,55-2,70 (m, 6 H, NCH2CH2 és 2 NCH2), 2,72 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,10 (széles s, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,71 (t, 3=5,4 Hz, 2 H, CH2CW2OH), 4,10 (s, 3 H, NCH3), 4,26 (t, 3=0,3 Hz, 2 H, OCHsCHsCHs), 7,14 (d, 3=9,0 Hz, 1 H, H-3’), 7,70 (dd, 3=9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’), 8,88 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-8’), 10,76 (szétess, 1 H, NH); MS (FAB) m/z610, 612
2-[2-Etoxí-5-(4-metílpiperazin-1-iiszulíoníl)fenllj-8~jőd-5~metil-7~(n-propil)-3,5dihidro-4H~pirrote[3,2-d]pinmidin-4-on [(1} általános képletö vegyölet, amelyben
138
Ff=SÖ2NR*R’. R'=CH3, R2=í, R3=CH2CHsCH3< R4=CH2CH3; NRs'Rz=4mel.iipiperazin-1 -Iíj előállítása
A cím szerinti vegyüietet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az on helyett 2-(5-klérszoltönli-2-etoxlfeníl)~8-jód-5~metil-7~(nI0-3.5Hozam: 97%
Op,: 197,5-198 ÖG (EtOAc/Et2O);
IR (tiszta) 3325 (NH), 1879 (C=O), 1172 (SO2) cm'1;
*R NMR (CDCI/IMS) 8 0.97 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, 3=6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,85-1,78 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,28 (s, 3 Η, NCH»), 2,48-2,53 (m, 4 H, 2 NCHg), 2,71 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, GH2CH2C-H3), 3,07-3,15 (m, 4 H, 2 SÖ2N€H3), 4,11 (s, 3 H, NCH3), 4,38 (g, 3=6,9 Hz, 2 H, OGH2CH3), 7,13 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3’), 7,82 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’), 8,85 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-8').
10,87 (széles s. 1 H, NH); MS (FAB) m/z 860 (MHf.
etll-7-(n-propll)-
ben R>SO2NR*R'', R'=CH3, H;=l, Rj=GH2GH2CH3, R> metiípíperazín-1 -II) előállítása
A cím szerinti vegyüietet az 1. példában leld eljárással állítjuk elő, azzal az
etil-7~(n-pröpil}-3,5~dihidro~4H~pirmlö[3,2-d)pinmídin-4-ont használunk.
Hozam. 99%
Op.: 188-188,5 *C (EiQAe/CHCi3/hexán);
IR (tiszta) 3300 (NH), 1680 (C=O), 1173 (SO2) cm4;
1H NMR (CDCI3/TMS) 8 0,97 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, OCH2CH3CH3), 1,85-1,78 (m, 2 H, CH2GH2CH3), 1,98-2,10 (m, 2 H, OCHsCH2CH3), 2,27 (s, 3 H, NCHs), 2,49 (dd. 3=5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H. 2 NCHs),
2,71 (I, 3=7,5 Hz, 2 H, GH2CH2CH3), 3,11 (széles dd, >5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,11 (s, 3 H, NCH3), 4,25 (t, 3=6,8 Hz, 2 H, OCH2CH2GH3), 7,13 (d,
139
3=8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz. 1 H, H-4!), 8,87 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-6’), 10,70 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 814 (MH*).
103. példa
2-{2-Etoxi~5-[4~(2-flupretil)plperazln-1-i!szuífoniljfenll)~8-jód-5~metiS-7~(n~propil-3:5dlhfdro-4H~pirroio[3,2-d]pínmidin-4-ön [(1) általános képletű vegyület, amelyben R^SCbNRSR7, R1=CH3, Rs=i, R3=CH2CH2CH3( Rá=CH2CH3; NRsR7=4~(2-fíuoretií)piperazin-1 dl] előállítása
A cím szerinti vegyűletet az 1. példában leld eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5~kíorszuííoníí-2-etoxifenil)-5~rnetií-7~(n-propil)-3,5-dihldro-4Hplrrelol3,2-djph1mldln-’4-on és 1-metllpiperazin helyett. 2-(5~kiórszuifonii-2efoxiíenil)-8~jöd-ő-metil-7-(n-propil)-3,5-dihidro-4H~pirreleí3,2~djpirimidin-4-ont és 1 -(2~fluoretll)piperazín~hidroklondot használunk.
Hozam: 98%
Op,: 182,8-183 ÖC (CHCWhexán);
IR (tiszta) 3328 (NH), 1878 (C=O), 1188 (SO>) cm4;
1H NMR (CDCR/TMS) 3 0.97 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, GH2CH2OH3), 1,85 (t, 3=8,9 Hz, 3 H, OCHjCHs), 1,85-1,77 <m, 2 H, CH2CH2CH3), 2.83-2,78 (m, 8 H, NCH2GH2F, CH2CH2CH3 és 2 NCHS), 3,11-3,16 (m, 4 H, 2 SO2NGH?). 4.11 (s, 3 H, NCH3), 4,38 (q, 3=6,9 Hz, 2 H, OC,H2CH3). 4,50 (dt, 3=47.7 Hz. 4,5 Hz, 2 H, NCH2CH2F):
7,13 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4‘), 8,86 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-6'). 10,68 (széless, 1 H, NH); MS (FAB) m/z832 (MH%.
104. példa
2~{5-í4-(2-Fiuoretil)piperazin-1-ilszultoníij-2-(n-propoxi}~fenil)-8-jód-6-metii-7~(nprepíl)-3;5-dihidro-4H~pirrole(3,2~djpinmidin~4-on [(1) általános képlete vegyület, amelyben Rs=SO2NRsR?, R'=CH3, R2=í, R>GH2CH2CH3, R4=GH2CH2CH3:
NR’R’ =4-(2~fluoretií)píperazln~1 -Ilj előállítása
A cím szerinti vegyűletet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2(5-klórszulfon3-2-etoxifenil)-5-metil-7-(n-propil)-3,6-dihidro~4H~ pirrolo(3,2-d1pírimidin-4-on és 1-metllpiperazin helyett 2-(5-klórszulfonil-2-(n~ propoxi)fenilj-ö-jbd-5-metll~7-(n~propii)-3,5~dihidre-4H-pirroloj3,2-djplrimidin-4-ont és 1-(2~flueretil)piperazin- hidrokíondot használunk.
140
Hozam; 96%
Op.: 209,5-210 °C (EtOAc/CHCS3/hexán);
ÍR (tiszta) 3304 (NH), 1686 (C=Q), 1172 (SO2) cm'·;
NMR (CDCb'TMS) δ 0,97 (t. 8=7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, >7,5 Hz, 3
H, OCH2CH2CH3), 1,65-1,78 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,99-2,10 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,62-2,75 (m, 8 H, NCH2CH3F, CH2CH2CH3 és 2 NCH2), 3,10-3,15 (m, 4 H, 2 SO2NCH2), 4,11 (s, 3 H, NCH3), 4,25 (t, >6,6 Hz, 2 H, OCT2CH2CH3),
4,49 (ddd, 8=47,7 Hz, 5,1 Hz, 4,5 Hz, 2 H, NCH2CW2F), 7,14 (d, 3=8,7 Hz, 1 Η, H3'), 7,82 (dd, 8=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H~4‘), 8,87 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,70 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 646 (MH4).
2-{2-Etoxi~5-[4~(3~fluQrpröp!l)pípeFazin-1~iíszuífoniljfenií}~6-jód~5~metil-7~(n~pFöpil)3,5-díhidío-4H~pirrolo[3s2-d]pÍrimidin-4~on [(1) általános képletü vegyület, amelyben R5=SO2NR8R7, R^CHs, R2=l, R3=CH2CH3CH3, R4=CH3CH3; NRsR7=4-(3fluorpropi!)piperazin-1 -il] előállítása
A cím szerinti vegyüíetet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5-klórszulfonil-2-etoxifenil)-5-metil~7-(n-propil)~3,5~dihidro-4Hpirrolo[3,2-d]pihmidin-4~on és 1-metilpiperazin helyett 2-(5-klórszulfonil~2etoxífenii)-8~jőd-5-metli-7-(n-propH)-3,5-dihidro-4H~pirrolo[3,2-djpirímidin~4-ont és 1~(3-fluorpropil)píperazin-hidro-kloridot használunk.
Hozam: 86%
Op,: 202,5-203 °C (CHCiyhexán);
IR (tiszta) 3324 (NH), 1679 (C=O), 1167 (SO2) cm'1;
•H NMR (CDCh/TMS) δ 0,97 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,64 (t, 3=6,9 Hz, 3 H, OGH2CT3), 1,66-1,88 (m, 4H, CH2CT2CH2F és CH2CH2CH3), 2,50 (t, 8=7,5 Hz, 2 H, NCH2CH2), 2,54-2,68 (m, 4 H, 2 NCH2), 2,71 (t, 8=7,5 Hz, 2 H. CH2CH2CH3), 3,08-3,.14 (m, 4 H. 2 SO2NCH2), 4,11 (s, 3 H, NCH3), 4,36 (q, 3=6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 4,44 (dt, 8=47,4 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH2CH2F), 7,13 (d, 8=8,7 Hz, 1 Η, H3’), 7,82 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’), 8,84 (d, 8=2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,88 (széles s. 1 H, NH); MS (FAB) m/z 648 (MH4).
106. példa
2~{5-{4-(3-Fluorprop!l)plperazin~1 -flszulfonil)~2-(n'propdxí)~fenil}-6-jód*5-metlS-7~(n~ prepil)~3,5-dlhldro-4H-pirrele(3,2-'djplnmidln~4~on [(1) általános képletü vegyület, amelyben Rf3=SO2NR'sR?, R'=CH3, R2=í. R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH2CH3; NRsR?=4-(3~8uorpropií)plperaz!n~1 -llj előállítása
A cím szednts vegyületet ez 1. példában leld eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hegy 2-(5-klórszulfonil-2-etox!fen!l)-5-met!l-7'(n-prep!l)'3,5dlhldre-4H-pírrolo(4,3-d)-plrímídin~4-on és 1-meilíplperazln helyett 2-(5~kíőrszuífoníl-2-(n~ propoxí)fení0-6”íőd~5metfí”7'-(n»propíl)'’3,5dihídrO“4H-'pirrolo(3>2'’dlpínmldín-4Ont
Hozam: 89% í>/\
ÍR (tiszta) 3310 (NH), 1685 (OÖ), 1171 (SÖ2) em’:
1H NMR (CDCI/TMS) 3 0,97 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,19 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,65-1.89 (m. 4 H, CH2CH2CH2F és CH2CH5CH3), 1,98-2,10 (m, 2 H, ÖCH2C/%CH3), 2,47 (t, 3=7,2 Hz, 2 H, NCHsCHs), 2,54 (dd, 3=5,4 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,71 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,10 (széles dd, 3=5,4 Hz,
4,5 Hz, 4 H, 2 SOsNCHs), 4,11 (s, 3 H. NCH3), 4,25 (t, 3=6,3 Hz, 2 H, OCHsCHsCHs), 4,43 (dt, 3=47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2F), 7,14 (d, 3=9,0 Hz, 1 H, H-3’), 7,82 (dd, 3=9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4/ 8,87 (d, 3=2,1 Hz, 1 H, H-6’), 10,70 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 860 (MH'f).
107. példa
2-{2-Etoxí-5-[4-(2-hidroxietií)piperaz5n~1-iiszu!fonil)fenil)-8~jód-5~mfötií-7-(n-propií)3,6-dihldro-4H-plrreld[3,2~dlp!hm!d!n-4-c5n ((1) általánc ben R^SOsNRXT R’OCH2CH2CH3,
hldrox!etll)-p!perazln~1-!lj előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leld eljárással állítjuk ele, azzal az eltéréssel, hegy 2-(5-k!ómzuífonl!-2~etoxiíen!í)~5-metíí~7-(n~proplí)-3,5~dlhldro-4Hplrrolo(3,2-djpldmldin-4-en és 1 -metllpiperazin helyett 2-(6-klorszuífoniT2etexlfenll)-6-jód-5-met!l-7-(n-prop!l)-3,5-dlhldm'4H-plrrelo(3,2-djplr!mld!n-4-eet és 1 -(2-hldroxíetH)p!perazlnt használunk.
Hozam; 99%
Op.: 194-195 >:5C (CHCI/hexán);
ÍR (tiszta) 3442, 3323 (NH és OH), 1677 (C=O), 1171 (SO2) cm'1;
1H NMR (CDCis/TMS) 3 0,97 (t, >7,5 Hz, 3 R, CH2CH2CH3), 1,65 (t >6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,66-1,78 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,56 (t, 8=5,4 Hz, 2 H, NCH2CH2),
2,82 (dd, 8=4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H,2 NCH2), 2,71 (t, 8=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3),
3,12 (széles dd, 8=4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,58 (t, >5,4Hz, 2 H, CH2CH2OH), 4,11 (s, 3 H, NCH3), 4,37 (q, 8=6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 7,15 (d, 8=8,7 Hz, 1 H, H-3*), 7,82 (dd, 8=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, 8=2,54 Hz, 1 H, H-6’), 10,68 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 630 (MH4).
108. példa
2-{5-[4-(2-Hidro.xietil)piperazín-1-ilszulfonil)-2-(n-propoxi)-feníl)-8~jód-5-metíl~7-(npröpil)-3,5-díhídro-4H-pirroSo(3!2-dlpírimidín-4-on ((1) általános képletű vegyület, amelyben R5=SO2NR6R7, R'=CH3: R2=I, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2OH2CH3; NRöR?=4-(2-hídroxietil}piperazín~1-ilj előállítása
A cim szerinti vegyületet az 1. példában leid eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5-klórszulfoníi-2-etoxifenfi)-5-metií-7-(n-propíi)-3,5-dihidro-4Hpírrolo(3;2-d]pirímidin-4-on és 1-metilpíperazín helyett 2-[5-klórszulfeníl~2-(npropoxi)feníi]~8-jőd~5-metil-7-(n-propii)-3,5-díhidro-4H-pirrolo(3!2~d]pirímldin~4-ont és 1-(2-hídrexietil)píperazínt használunk.
Hozam;97%
Op.: 183-184 °C (EtOAc/CHCis/hexán);
IR (tiszta) 3305 (NH és OH), 1886 (C=O), 1172 (S02) cm*:
1H NMR (C0CI3/TMS) 8 0,97 (t 8=7,5 Hz, 3 Η, ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ3), 1,19 (t, 8=7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,86-1,78 (m, 2 H, CH2CW2CH3), 1,99-2,11 (m, 2 H, OCHxCHsCHs), 2,31 (széles s, 1 H, OH), 2,55 (t, 8=5,4 Hz, 2 H, NCH2CH2), 2,61 (dd, 8=5,4 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,71 (t, 8=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,2 (széles dd, 8=5,4 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,57 (széles t, 8=5,4 Hz, 2 H, CH2C.H2OH), 4,11 (s, 3 H, NCH3), 4,26 (t, 8=6,8 Hz, 2 H, OC.H2CH2CH3), 7,15 (d, 8=8,7 Hz, 1 H, H-3’), 7,83 (dd, 8=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’), 8,87 (d, 8=2,4 Hz, 1 H, H~6!), 10,71 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 644 (MH+).
143
2-{2-Etoxí-5-[4-(3-hídroxipropii)piperazin-1ilszuífoniljteniíH6-jőd-5~metil-7-(n·· propií)-3,5~díhídro-4H-pirrolo[3,2-d]plrimídín-4-on [(1) általános képletö vegyület, amelyben R5=SO2NReR7, R'=CH3, rH R3=CH£CH2CH3! R'*=CH2CH3; NRsR7=4(3-hidroxipropil)piperazin-1-llj előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítják elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5-klórszulfonil-2-etoxifenil)-5-metll-7-(n~propil)~315~dihidro-4Hpírrelo|3,2-d]pirimídin-4-on és 1 -metilplperazin helyett 2-(5-klórsz.uífoníl-2etoxlfenll)~6-jód”5-metll7-(n~propil)-3,5-dlhidrO’4H-p!rrolo[3,2'-djplrlmídín~4-ont és 1 •(3-hidroxipropií)píperazint használunk.
Hozam; 98%
Op.; 120-121 °C (CHCl/hexán);
IR (tiszta) 3341 (NH és OH), 1678 (C=O), 1172 (SO2) cm4;
’H NMR (CDCI/TMS) δ 0,97 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH£CH3), 1,53-1,84 (m, 2 H, CH2CH£CH2OH), 1,83-1,78 (m, 2 Η, CH2CH2CH3), 1,65 (t, 3=8,9 Hz, 3 H, ÖCH2CH3), 2,82-2,74 (m, 8 H, NCH2CH2 és 2 NCH2), 2,71 (t, 3=7,2 Hz, 2 H, CW2CH2CH/ 3,07-3,15 (m, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,71 (t, 3=5,1 Hz, 2 H, CH2CH£OH), 4,11 (s, 3 H, NCH3), 4,38 (q, 3=8,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 7,13 (d, 3=8,7 Hz, 1 Η, H3’), 7,79 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’), 8,85 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-6/ 10,88 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 644 (MH/
110. példa
2~{5-[4-(3-Hidroxipropihplperazin-1~ilszulfonllj~2-(n-propoxi)tenil}~8-jód-5~metll-7-(n~ pröpil)-3,5“díhidro-4H~pírrolo[3,2~d]pÍrimídín-4-on [(1) általános képletö vegyület, amelyben R5=SO2NRsR7, R1=CH3l R3=l, R3=CH2CH2CH3í R4=CH2CH2CH3; NRfeR'=4-(3-hidroxlpropll)plperazln-1 -ilj előállítása
Claims (12)
1. k >) általános ése 1. 1 zárunk, a képletben RÍ R2, R3 és R4 jelentése az 1. igéi OS , és R jelentése azonos az R
1. (1) általános képletü vegyület és a sói, á képletben
R' jelentése hidrogénatom; 1-3 szénatomos alki ben egy vagy több fluoratommai helyettesített; elkíoaíklfcsopörf;
R2 jelentése hidrogénatom; balogénatom; 1-8 szénatomös alkllesoport hldroxil-, 1-3 szénatomos alkoxk 3-8 szénatomos , amely adott eset3-8 szénatomos cikloalkl vagy egy vagy több fluoratommal helyettesített; 3-8 szénatooalkitosoport; 2-8 szénatomos alkenilcsöpöd; vagy 2-8 szénatomos
R3 jelentése hidrogénatom; 1-8 szénatomos alki ben t, amely adott esetegy t 2-8 szén1-3 szénatomos alkoxk 3-8 szénatomos eikloalklt sílett; 3-8 szénatomos oikloalkl atomos alkenifcsóport vagy 2-8 szénatomos alkiniícsoport;
R4 jelentése 1-8 szénatomos alkllesoport, amely adott esetben 3-8 szénatomos clkloalkllcsoporttal vagy egy vagy több fluoratommai helyettesített; 2-8 szénatomos elkenilcsoport; 2-8 szénatomos alkinitosoport; vagy 3-6 szénatomos clkloalkilcsoport;
R5 jelentése -SO2NRsR7, -NHSÖ2NR*R?, -NHCOCONRM7, -NHSO2Rö vagy ’NHCÖR8 általános képiétű csoport; vagy fenil- vagy heterociklusos csoport, amelyek bármelyike adott esetben egy vagy több fluoratommai vagy 1-3 szénatomos aíkilcsoporttal helyettesített;
R® és R7 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkllesoport, amely adott esetben hldroxil-, karboxik 1-3 szénatomos alkoxk 3-6 szénatomös clkloslkiicsöpörttai vagy egy vagy több fluoratomma csőt ; vagy usos gyűrűt vagy bioikiusos gyűrűt alkot, amely gyűrű adott •171
Rs jelentése 1-8 szénatomos alkllcsoport, amely adott esetben egy vagy több fluoratommal helyettesített; vagy 3-7 szénatomos oíkloalkílosoport;
R® jelentése 1-6 szénatomos alkilosoport, amely adott esetben egy vagy aikoxicsoport adott esetben egy vagy több fluoratommal helyettesített, CO2R10 «ο11»'2 r- ·' helyettesített, amely íeírazo helyettesített; vagy eg ame ly adott esetben hidrogénatom; vagy 1-4 szén atomos a I ki lesöpört, amely adott ol- vagy -NR^R52 általános képletű csoporttal vagy egy vagy egy nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűvel nei ahol a nitrogénatom közvetlenül kapcsolódik az 1-4 szénatömos alcsoporthoz;
lenül nidrooenato!
13^»14r15) általános képletű: os adott esetben 1-3 szénatömos alkllcsoporttal
R12 ml vagy 1-4 szénatömos alkilcsoporf;
i; 1-4 szénatomos alkll t, amely adott eset3-8 szénatömos
Ru és R15 mindegyikének jelentése lenül hk vagy 1-4 szénatomos alkllcsoport, amely adott esetben egy vagy több fluoratommal helyettesített; vagy 3-6 szénatömos cikloalkllesoport; vagy R54 és R16 a mirenípendino», morfolino-, ott esetben 1-3 szén- atomos atkí , pírról; alkot, amely szerinti vegyület, amelyben ebi ; metilosoport; vagy ha amely
-1-iíszuífonil]fenfi)~7~(n-propí!)-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3:2-d]pínmfdfn-4-on [(1) általános képletű vegyület, amelyben R5=SO2NR6R7, R1=CH3, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH2CH3; NR6R?=4-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)píperidin-1-ilj előállítása
A cím szerinti vegyületet a 129. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2~{5-klórszuifonil~2~etoxíferfíl)~5-metíl-7(n-propí!)-3,5-díhídro4H-plrrolo[3,2-djpirimídln-4-on és 1-(terc-butoxlkafbonil)-4-(1 -tntiltetrazol-Sllmetil)plperazin helyett 2-[5-klórszulfoníl-2-(n~propoxí)-fenirj~5-metil-7~(n-propíl)3,5“díhidro-4H-pirrolo[3s2-d]pirímidin-4-ont és 1 -(terc~butöxikarbonil)-4-(1 -íhtiltetrazol-5-ilmetil)pipendint használunk.
Hozam: 81%
Op.: 231 °C (bomlik) (CHCI3/MeOH/Et2O):
ÍR (tiszta) 3313, 3109 (NH), 1665 (C=0), 1187 (SOZ) cm'1;
•H NMR (DMSO-de) 3 0,90 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0,97 (t, >7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,20-1,35 (m, 2 H, 2 CH^), 1,58-1,80 (m, 7 H, CH, 2 CH^ és 2 CH2CH2CH3), 2,27 (széles t, 3=11,1 Hz, 2 H, 2 NCHa:<), 2,56 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2,81 (d, 3=6,6 Hz, 2 H, CHCHZ). 3,64 (széles d. 3=11,7 Hz, 2 H, 2 NCHeq), 3,98 (s, 3 H, NCH3), 4,12 (t, 3=6,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7,22 (s, 1 H, H-2), 7,35 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3!), 7,79 (dd, >8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4’), 7,91 (d, 3=2,1 Hz, 1 H, H~6;), 11,62 (széles s; 1 H, NH); MS (FAB) m/z 555 (MH4).
135. példa
1,2 ml 10 %-os sósavval szobahőmérsékleten 2 órán át reagáltatjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó nyers 1-(1H-tetrazol-5-ílmetil)píperazin,
200 mg (0,49 mmol) 2-(5-klórszulfonil-2-etoxifeníl)~5-metll-7-(n-propíl)~3,5~dihidro· 4H-pirroio[3,2~d]pirímidin-4~on és 0,44 ml (3,17 mmol) trietíl-amin 8 ml vízmentes etanollal készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt 1-2 órán át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a nyers maradékot MPLC eljárással szillkagélen 0,5 % ecetsavat és 7 % metanolt tartalmazó kloroformmal eiuálva tisztítjuk, így halványsárga szilárd anyagot különítünk el. Ezt a szilárd anyagot 20 ml 5 % metanolt, tartalmazó kloroformban oldjuk, az oldatot 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szörletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 265 mg (99 %) cím szerinti vegyüietet kapunk sárgás szilárd anyag alakjában, Analitikailag tiszta vegyüietet kloroform, metanol és dietil-éter elegyébői végzett kristályosítással állítunk elő.
Op.; 188 X (bomlik) (CHCI^MeOH/E^O);
IR (tiszta) 3319, 3104 (NH), 1667 (OO), 1168 (SO2) cm4;
5H NMR (DMSO-de) δ 0,90 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,38 (t, 3=6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,56-1,69 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,49-2,59 (m, 8 H, 2 NCH2 és CH2CH3OH3), 2.91-2,98 (m, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,87 (s, 2 H, NCH3N), 3,99 (s, 3 H, NCH3), 4,23 (q, 3=6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 7,22 (s, 1 H, H-2), 7,37 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’), 7,89 (d, 3=2,4 Hz, 1 H. H-8’}, 11, 71 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 542 (ΜΗΊ.
130. példa
2-{2~etoxí-5-[4~(1H-tetrazol-5-íímetíi)pipend!n-1-!lszulfon!l]fenfí}-5-metíi-7-(npmpil)-3!6-dihldro~4H-pkrGb[312-d}pkímbm~4-on; és
2-{2-etoxl~5~[4~(2-hidroxlkarbonüetH)pipendín-1~Hszulford0fanH}-5-medl-7-(r
H)~3(5”dihsdro-4H-pirrolo{3s2-d]pídmidln-4-on;
etil díszufeni! J-2~(n-f metil“7~(R-propil}-3f5-díhldro-4H~pirrolö[3Í2'-d}pírk in-1-iiszulfonifení1b5~meíib72-{2~eiöxí~5'[4-(1 H-teirazobS-diroetlí propiO-S^S-díhídró^H^írrob^S^-dlpinmidb^-on::
2-{2-Θΐοχί-544-(ΚΜΓθχΙΚ3Γ5οηΙΙηΊ©8Ι)ρίρΘΓΐ0Ιη-1-ΗδζυΙίοηΟ]ίοηίΙ}~5-Γη©1ΪΙ~7~(ηh)~3>5~dibidro-4H-pírrolo[3>2~d]pídmidín-4-Gn:;
medí)pípendm-1-Hszulfonifj~2“(n-propoxi)fenil}-5l-7-(n~pFOpd)-3!5-dihidro-4H-píFröte[3)2“dlpmmidm-4-on;
2~{5~[4 piD-3,5^
PMn on:
2~<5~[2~étoxi~4~(3-hk dn-1-tofemÍ-feni
2-(2~οΙοχί-5~[4~(2-ΐΊ^ίθΧ3Θ0Ι)ρίρ@Γθζίη-1~ίΙδζο4οηίΙ]·4βη1Ι}-5-Γη©5Ε7»(η»ρΓορί|
2-{5-[4-(3-h5droxípropsI)píperazín~1~iíszuífonii]“2“(n~propoxi)fenH}-5-etíkT-(3fluörpropíí)“3!5~d>dfö~4H~pírrob[3!2~d]pirimidin~4-ön;
245-(4“(2-hidrexteS)piperazín-t-HszuHbnlO~2{n-propoxÍ)fenil}-5-eS-7~(n~ propH)-3,5-díhidro-4H-pírrolo[3,2-d}pirímídín-4-on;
245~i4-(3~fiuorpropd)píperazb-1-dszulfeníl}-2~(n~propoxi)fen3}-5-metH-7~(nproph)-3t5-díhídro~4H-pirrob[3!2-d]phimidm-4-on;
2-{5~[4~(2-ΚΜίθχίο00ρφ©Γ3ΖΒ-1ίΙρζ0ΐίοη3]~2-(η-ρΓοροχί}ί©ηΗ}-5-ο0Ι-7~<3~ dí}-3!5-dihidro~4H~pirrob[3;2-d]pidrnidiP-4“0B;
2-{2-etoxi“5~(4-(2-hidröXtetd)píperazin“1-ílszoddni]4eníl}-5-etsb7-(3>il}-3<5-díhídro-4H~plrroío[3;2-d]pinmidin-4-on;
2-{544-(3~fluofprop5l)pipförazin-1-üszulfoníQ-2“(n~pr0p0xi)fenil}-6-ét!k7-{3fkiorpropíO-S.S-dihidro-AH-pirrotofS^-dJpínfriidín^-on;
174
2-{2-δ1οχ!~5-(4~(3~Τ!υθΓρΓ0ρΐί)ρίρ6Γ3ζΐη-1-ί!8ζυΙίοηΐψίβηΐΙ}-5-θίϋ-7-(3~ fluorpropil)'-3i5-díhídro~4H~pirroto[3,2-djpídmidin-4-ön;
2-[2-et0X!~5~(44zopropfípÍperazín-14Sszuifoníl)fenH]-5-etfi-7-(3~fiuorpropii}3.5- dibidro-4H-pírroío(3.2~d3p!riiT(!d’!n~4~on;
2-[2-etoxi-5-(4-et!lpfperazin-14iszu!foní{)fení0-5~etil-7-(3-11uorpropíi)-3í3~ dihidro-4H-pírrolo[3,2~d]pínmidin-4~on;
245~(4~etüpiperazÍn~14lszulfönil)-2~(n~pröpox!)fenii]-5H3tIS~7~(34luörp!Opíi)~
3í5-díhídro~4H~pirrolp(312-djpinfnidin-4~on;
2-{2-etoxf-5-[4-(2~hidFOXíets0pfperazin44!szuifon!ÍHen!Í}-5~etik7~{n~pröp!!)~
2''{2~etoxí-5-[4-(3-fiuorpropii)píperazin-1-í!szulfonil)-fensi}-5-etil-7~(n~propií)3t5-dihidro-4H-p!rrolo(3,2~d]pínmídín-4-on;
2-{2-βίοχΐ-δ-{4“(3··11υθΓρΓορΐ0ρίρ0Γ3Ζΐη-1-ϋ8ζυΙίοηίί}-ί©ηϋ}-5~θ1}|-7·'©ΐ5ΐ-3,δdíhidro-4H-pírrolo(3,2“d)pínm?dín-4-on;
242-eÍöXi~544~(3~fluorprQpfl)piperazín~14lszu}fQnílHen!t}-5-etH-7~£n~prQpíl}3;S~díhídrö~4H~pirroio[3,2-d]pinmidin-4~ön;
242-etoxi-6-(44zopropílpiperazín~1-físzu!foníi)fenií}-5-etfl-7-(n-propí!)3!5dihidfö-4H-pkröío[3:2-d]pinrnídin~4-ön;
2-{2etoxf-6-[4~(3-fiuorpropti)pjperazin-1-iiszulfoní!]-fen!!}-7-(3-nuorpröpH)~5metÜ-S.S-díhidro^H-pirroiop^-djpínm'ídín^-on;
2-{2-©ίοχΐ-δ-[4-(3-ί!υθΓρΓορΗ)ρίρβΓ3Ζίη-1-ί!δζυίίοηΐί]-ί©ηϋ}-7-β1ΐί-5~ΓηβίίΙ-3,5dih'tdro~4H“pjrroio[3,2-d]pírimídfn-4-on;
2~{2~etoXí-S44“(3-fíüorpropH)píperazín-1-ilszuifonilj’fensl}~5-met!l-7-(n-propíi)3,5~d!hidro~4H~pírroto£3!2~djpinmídín-4-on;
2-{544~(2~fluöfetH)pípeFazin14iszMfonin-2~(n~pröpQxi)-fenn}~5-metü~?~(n~ propíl)-3f6~dihidrO4H~pirrolo[3,2-d)pinmidin-4-on;
2-{2©Φχί-δ-[4~(2-ί!υθΓβίΐΙ)ρΐρβΓ3Ζ)η-1-ϋδζυίίοηΐΟί©ηϋ}-δ-Γηβϋί··7-(η-ρΓορίί)'
2-[2-βΙοχ!··5··(4-ί2ορΓορ(ίρ!ρ0Γ3Ζ!η~1-ϋδΖϋ1ίοηίί)ί©ηϋ3~5-Γηθ10-7~(η-ρΓορϋ)-3:δdihidro~4H-pirroto[3,2-'djplrímídÍn-4-on;
,2~{2-etöxi~5-t4~(n-propíí)piperazin-1-ilszuifoniijfenií}-S-metií-?-(n-pröpiS)-3%“ dihidro-4H~pirröío[3,2~djpsnmidln~4-on;
173
2~[5-(4~metilpiperazin-1-iiszulfoníl)-2-(n-propoxi)fenílj-5-metil-7~(n~prppil)~
2, Az esetben egy vagy több fluRá jelentése etilcsoport; n~propilcsoport; vagy ailite
R5 jel :NR6R7vs
-NH$02R általános
Rb és R' együtt a nitrogénatommal, amelyhez pipefásnii- vág;
R8 jelentése metl tü csapért:
razinllcsoportot alkot, í
R~ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, hidroxil-, -C02R,c‘ általános képlete vagy tetrazolosopordal helyettesített, amely tetrazoíceoport adott esetben 1-3 szénatomos aikllcsoporttal helyettesített; és
R!ö jelentése hidrogénatom.
2-[5-Metílszulfonamlno-2-(n-pröpöxi)fenllj-5~metil-7~(mpropil)-3,5--díhídro-4H“ pírrato[3,2~djpinmídín-4~on [(1) általános képletü vegyület, amelyben R;=CH3, R2-Hf R>CH2CH2CH3, R4-CH2CH2CH3, RMnetilszuifonamino] előállítása
A cim szerinti vegyületet a 142, példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hegy 2-(5-amino-2~etoxí-fenil)-5~metil-7~(n-propii)-3;5-dihldro~4Hpirroio[3,2~d]pírimidín-4-on helyett 2-[5-3Γηίηο~2-(η~ρΓοροχί)ίβηΐΟ-5^β1ίΙ~7-(ηpropií)-3;5-dihidro~4H-pírrolo[3,2-djplhmidln-4-ont használunk,
Hozam; 64%
Op.; 219-219,5 X (CHCI3/Et2O);
IR (tiszta) 3310, 3231 (NH), 1890 (C-O) 1155 (SO2) cm4:
1H NMR (CDCIyTMS) 6 1,01 (t, J-7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,18 (t, J-7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,67-1.80 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,94-2,05 (m„ 2 H, OCH2CH2CH3), 2,71 (t, J-7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,02 (s. 3 H, CH3SO2), 4,08 (s, 3 H, NCHs), 4,16 (t, >8,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3). 8,55 (s, 1 H, SO2NH), 8,88 (s, 1 H, H-2), 7,04 (d, >8,7 Hz, 1 H, H-3’), 7,48 (dd, >8,7 Hz, 3,0 Hz, 1 H, H-4’),
2~[2-Είοχ!~5~^β0ΙδζυΙίοηίΐ3Γηίηο)ίβηΗ)-5^θΐ!!~7~(η-ρΓορϋ)“3.5“άίΚί0Γθ-4Η~ pirröío(3,2-d]pínmidfn-4-on [(1) általános képletü vegyület, ahol R'-CH3, R’’-H, R^-CHaCHsCH?;!, R4-C-H2CH3, Rs-metils2Ulfonamlno] előállítása
232 mg (0,71 mmol) 2-(5-amino-2~etoxlfenil)-5-metll-7~(n-propll)-3,5-dihidro4H-pirrolo(3,2~djplrlmldin-4-on és 0,20 ml (1,42 mmol) tnetil-amln 7 ml vízmentes dikíórmetánnal készült oldatéhoz keverés közben Ö QC-on 0,13 ml (1,62 mmol) metánszui-fonií-kiondöt adunk, és az elegye! 0 °C~on 2 órán át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot 20 mi metanol és 5 ml
Az elegy pH-ját nátnum-hldroxidoldattal körülbelül 11 -re állítjuk be, és a képződött elegye! szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 1 n sósavval pH 5-6-ra savanyítjuk és 5 x 100 ml 10 % metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk. Az. egyesített szerves réteget csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a visszamaradó sárga anyagot MPLC eljárással szilikagélen 2 % metanolt tartalmazó kloroformmal, majd 3 % metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva tisztítjuk, Így 250 mg (37 %) cím szedeti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában, Analitlkailag tiszta vegyületet kloroform és dietll-éter elegyéből végzett kristályosítással állítunk elő. Op.; 223,5-224 CC;
IR (tiszta) 3287, 3122 (NH), 1857 (C-O) 1147 (SO2) cm'4:
M NMR (CDCI/FMS) 8 1,00 (t, 3-7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,58 (t, 3-8,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,69-1,79 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,70 (t, 3-7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,02 ís, 3 H, CH3SO2), 4.08 ($. 3 H, NCH3), 4,25 (q, 3-6,9 Hz, 2 H, OCHsCH.), 8,83 (széles s, 1 H, SO2NH), 8,87 (s, 1 H, H-2), 7,02 (d, 3-9,0 Hz, 1 H,
H-3’). 7,47 (dd, 3-9,0 Hz, 3,0 Hz, 1 H, H-4), 8,25 (d, 3-3.0 Hz, 1 H, H-8’), 10,87 (széles s, 1 Η, 8-NH): MS (FAB) m/z 408 (MH4).
166
2~[5-(1-ímidazoloszulfon!Í)-2-(n-propoxi)fen!lj-5-metil-7-(n-prop!l)>3,5-díhídro~4Hpirrolö[3,2-djpirimídín-4~en [(1) általános képletü vegyület, R5=SO3NR6R7, r’=ch3, R2=H, R3=CH2CH2CH3i R''=CH2CH3CH3;
-1A dm szerinti vegyületet az. 1. példában leirt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel hogy 2~(5-klórszultonll-2-etoxifedl)-5-metil-7~(n-propil)-3,5-dihldro-4Hpirrolo[3,2-d]plnmidln-4-on és 1-metiipiperazin helyett 2-[5-klórszulfoníl-2-(nprcpcxi)feniIj-5-metil-7-(n-propil)-3í5-dihidro-4H-pirrölö(3,2-djpínmidin-4-ont és Imídazolt használunk.
Hozam: 99 %
Op.; 163-184 °C (CHClyEfeO/hexán);
IR (tiszta) 3116 (NH), 1888 (C=O), 1184 (SO2) cm4;
1H NMR (COCb/TMS) δ 1,04 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,17 (f, 3=7,5 Hz, 3 H, OCH3CH2CH3), 1,70-1,82 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,97-2,08 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,75 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,25 (t, 3=8,6 Hz, 2 Η, ΟΟΗ2ΟΗ2ΟΗ3), 8,91 (s, 1 H, H-2), 7,11 (s, 1 H, ímH-4), 7,15 (d, 3=9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,35 (s, 1 H, ÍmH-5), 7,96 (dd, 3=9,0 Hzs 2,7 Hz, 1 H, H-4:),
185
2-[2-Etexi-5-(1~imidazoloszulfonil)fenilj-5~metll-7-(n-propil)~3I5-dihídro-4Hpirrolö(3,2-djplrimidin-4-on [(1} általános képletű vegyület, amelyben
164
R6=SO2NR6R7, R!=CH3, R2~H« R3=CH2CH2CH3! R4=CH2CH3; NR*R=1~imidazolj
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő. azzal az eltéréssel hogy 1>metílpíperazin helyett imídazolt használunk.
Hozam; 97%
Op.; 171-172 X (CHCI3/Et2O/hexán);
IR (tiszta) 3112 (NH), 1671 (C=O), 1186 (S02) cm'1;
1H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,04 (t, 3=7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,63 (t, 3=6.9 Hz, 3 H, OCHaCWg), 1,70-1,82 (m, 2 H, CH2CH2C.H3), 2,74 (t, 3=7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,38 (q, 3=8,9 Hz, 2 H, OCH3CH3), 6,91 (s, 1 H, H-2), 7,11 (s, 1 H, lmH~4), 7.14 (d, 3=9,0 Hz. 1 H, H-3'), 7,36 (s, 1 H, lmH-5), 7,96 (dd, 3=9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4’), 8,08 (s, 1 H, ImH-2), 9,05 (d, 3=2,7 Hz, 1 Η, H8'), 10,52 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 442 (MH;).
141. példa
2.58 (t, 4=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,20 (d. 4=8,0 Hz, 1 H, NCHCO2), 3,98 (s, 3 H, NOHs), 4,09 (t, 4=8,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7,21 (s, 1 H, H-2), 7.28 (d, 4=8,7 Hz, 1 H, H-3’), 7,83 (dd, 4=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’), 8,03 (d, 4=2,4 Hz, 1 H, H~8!),
2-{5-{((S)-1-Hidrexikarbenil-2-metilpropii)amlnoszelfonllj-2-(n-propoxi)fenll}-5-metil7-(n-propil)-3,5-dihídro-4H-pirrolo[3,2-d)pinmldin-4~on [(1) általános képietü vegyület, amelyben RÖ=SO2NR$R?, R1=CH3, R2=H, RS=CH2CH2CH3, R4=CH2CH2CH3; NR!aR?=((S)-1~hidroxlkarbonii~2-metilpropil)aminoj előállítása
A dm szerinti vegyületet a 138. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hegy 2-{5~[((S)-1 ~0βηζ5ΐοχ1^3Γ0οηίΙ·2·^β1ίΙρΓορΙΙ)$ζυ1ίοπ3Γηί0ο]-2etoxÉfenil}-5~metil~7-(n-propil)-3,5~dihldro~4H-pirreio[3,2-djpfrimídin-4-on helyett 2{5-((S)-1~benzlloxíkarbonil-2-metllprop!l)szolfooamldoj-2~(n-prepoxifenil}-5~metil-7(n-propil}-S,5-dlhldro~4H~pirrolo[3,2-d}plrímidin-4~ont használunk.
Hozam: 99%
Op.: 193-194 °C (EtOAc/Et2O/hexán);
ÍR (tiszta) 3322 (NH és CO2H), 1875 (C=O), 1187 (SO2) cm'\ 1H NMR (DMSO-ds) δ 0,79 (d, 4=8,9 Hz, 3 H, CHCH3), 0,85 (d, 4=8,9 Hz, 3 H, CHCHa), 0,92 (t, 4=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0,97 (t, 4=7,2 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.57-1,78 (m, 4 H, 2 CH2CH2CH3), 1,95-2,05 (m, 1 H, CH(CH3}2),
2-{2-Etoxi-54((S)-1-bldroxikarboníl~2-metílpropil)aminoszulfonlljfenli}~5-metil-7~(n~ propil)-3,5-dibídro~4H-pirrolo[3(2-djpírimidin-4-on [(1) általános képlete vegyület, amelyben Rs=SOgNR6R7, R'=CH3, R?=H, R3=CH2CH£CH3, R*=CH2CH3;
NRSR ’ =((8)-1 -hidroxikarőonil-2-metiiprop3)aminoj előállítása
190 mg (0,33 mmcl) 2-(5-((8)-1-benziíoxikarbonlS'2-metilpropil)aminoszulfonílj-2-etexifenll}-5-metlí-7(npropi!)-3,5dlhldro-4Hpirrolo[3,2djpirímidin-4-on, 88 mg 5 %-os szénhordozás palládiumkatalizátor és etanol eiegyét egy éjszakán át hidrogénatmoszféra alatt (1 atm,; ballon), szobahőmérsékleten élénken keverjük. Ezután celitrétegen át szűrjük, és a szürietet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot MPL.C eljárással szllikagélen 1 % metanolt tartalmazó kloroformmal, majd 20 % metanolt tartalmazó kloroformmal elválva tisztítjuk, igy 188 mg (99 %) halványsárga szilárd anyagot kapunk. Analifikailag tiszta vegyületet etil-acetát, dietll-éter és hexán elegyéböl végzett kristályosítással állítunk elő.
Op.: 196-198,5 X (bomlik);
IR (tiszta) 3320 (NH és CO2M), 1882 (C=O), 1155 (SO2) cm4;
163 •H NMR (DMSQ~d§) δ 6,80 (d, 4=6,6 Hz, 3 H, CHCHp, 0,86 (d, >7,2 Hz, 3 H, CHCH3), 0,93 (t, 4=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.35 <t, 4=6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3)f 1.59-1,89 (m, 2 H, CH2CH2OH3), 1,98-2,08 (m. 1 H, CH(CH3)2), 2,58 (t, 4=7,5 Hz, 2 H, CH2CHsCI-l3), 3,23 (d, 4=6,6 Hz, 1 H, NCHCO2), 3,98 (s, 3 H, NCH2), 4,19 (q, 4=8,9 Hz, 2 H, OCHsChb), 7,21 (s, 1 H, H-2), 7,28 (d, 4=8,7 Hz, 1 H, H-3’), 7,83 (dd, 4=8,7 Hz, 2,4 Hz. 1 H, H-4’), 8,02 (d, 4=2,4 Hz, 1 H, H-6’), 11,85 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 491 (MR*).
139, példa
2,56 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2,85 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CHCH2CH2), 3,63 (széles 0, 3=10,5 Hz, 2 H, 2 NCHeq), 3,08 (s, 3 H, NCH3), 4,21 (q, 3=6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 7,21 (s, 1 H, H-2), 7,34 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,79 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’), 7,90 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-6’), 11,65 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 555 (MH1).
136. példa (n-propil)~3,5-d!hjdro-4H~pírrolo[3,2~d]pinmidin-4-on [(1) általános képletü vegyület, amelyben Rí;=SG2NR6R7 R'=CH3i R2=H, R3=CH2CH2CH3l R4«CH2CH2CH3; NR§R''=4-{2-(íH“tetrazol-5~il)etil3pipendln-1-il1 előállítása
A cím szerinti vegyületet a 129, példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5-klór5zulfoníl-2-etoxifenil)-5-metil-7-(n~propll)-3,5~dibidro4H-pirrolo(3,2-d]pírlmldin-4 -on és 1 ~(tere-hutoxlkarhonít)-4~( 1 -trltlítetrazoí-5ilmetíl)piperazln helyett 2~(5-klórszulfonil-2~(n-propoxi)-fenil]-5-metil-7-(n-pröpil)3,5-dihídro~4H-plrrolo(3,2-dlpirlnildin-4~ont és 1-(terc-batoxikarbonil)--4-(2~(1~tntílHozam; 81%
Op.; 145 X (bomlik) (CHCí3/MeQH/Eí2O);
IR (tiszta) 3326, 3224 (NH), 1694 (C=O), 1144 (SO2) cm’1;
jH NMR (DMSO-ds) Ő 0,86 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0,91 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,02-1,24 (m, 3 H, CH és 2 CHax), 1,47-1,62 (m, 4 H, CHCH2CH2 és CH2CH2CH3), 1,60-1,78 (m, 4 H, OCH2CH2CH3 és 2 CHeq), 2,14 (széles t, 3=10,5 Hz, 2 H, 2 NCH3X), 2,51 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2,74 (t, 3=1,5 Hz, 2 H, CHCH2CH2), 3,57 (széles d, 3=11,4 Hz, 2 H, 2 NCH^), 3,93 (s, 3 H, NCH3), 4,07 (t, 3=6,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7,16 (s, 1 H, H-2), 7,30 (d, 3=9,0 Hz, 1 H, H-31), 7,74 (dd, 3=9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-41), 7,85 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-6’), 11,58 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 569 (MH+).
pírroío(3,2-d)plrimldín~4-on ((1) általános képletü vegyület, amelyben
182
R*=SÖ2NR6R?, R *CH3s RS=H, R3=CH2CH,CH3, R4=CH2CH3; R8=R7=2-f!uöretilj előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leid eljárással állítjuk elő. azzal az eltéréssel begy 1-metilplperazin helyett bisz(2~fiuorefil)amín-hidrökloridot használunk.
Hozam; 80%
Op.; 210-210,8 X (MeOH/CHCI/Et2O};
IR (tiszta) 3320 (NH), 1894 (0=0), 1182 (SO2) cm4;
X NMR (CDCi3/TMS) 8 0,92 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2OH2CH/ 1,35 (t, 3=8,9 Hz. 3 H, ÖCHgCW/ 1,86-1,71 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,57 (t, 3=7,5 Hz, CH2CH2CH3), 3,50 (dt, 3=24,6 Hz, 5.1 Hz, 4 H, 2 NCH2CH2F), 3,99 (s. 3 H, NCH3), 4/22 (q, 3=6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 4.54 (dt, 3=47,4 Hz, 5,1 Hz, 4 H, 2 NCH2CH2F), 7,22 (s, 1 H, H-2). 7.33 (d. 3=8,7 Hz, 1 H, H-3*), 7,92 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4/ 8,02 (d, 3~2,4 Hz, 1 H, H-6’), 11,89 (széles s, 1 H, NH); MS(FAB) m/z 483 (MH4),
2~(2-Etoxí-5-{4-[2-(1H~tetrazoí-5-li)etiljpíperidin-1-ilszulfonil}fenil)-5~metil-7-(npropli)-3,5~dihldro-4H-pírrolo[3,2-djpírimídín-4 on f(1) általános képletö vegyület, amelyben R5=SO2NR8R7 R1=CH3j R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3; NR8R7=4~
A cím szerinti vegyületet a 129. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal
R/ f iüuv í ító >13(310X5?^! LK JJ Hí ~sí HU^sí «/ > f~r>~í ϊϊϊί^ί Η'ΪΒΊΗΓΗΖH í HHH
Hozam; 75%
Op.: 192 °C (bomlik) (CHCís/MeöH/Et2O);
IR (tiszta) 3327. 3227 (NH), 1690 (C=O), 1148 (SO2) cm 7 ’H NMR (DMSÖ-de) 3 0,91 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CW3), 1,12-1,26 (m, 3 H, CH és 2 CHaxX 1,34 (t, 3=8,9 Hz, 3 H, ÖCH2CH3), 1,54-1,87 (m, 4 H, CKCW2CH2 és
161
CH2CH?CH3)< 1:67-1.60 (m, 2 H, 2CH«q), 2,20 (széles t, 3=10,8 Hz, 2 H, 2 NCH3X),
2-(2-Etoxl-5-{4~[2-(1H-tet.razol”5-íl)etil]piperazln-1~ílszuifonil}fenil)-5-metil~7-(npropil>3!5-díhídro-4H-pírro!o[3,2“djpfnm!din-4~on [(1) általános képletü vegyület amelyben R3=SÖ2NR6R?, R1=CH3, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3; NRSRM[2~(1 H-ietrazo!~5-il)etil]piperazin~ 1 ál] előállítása
A cím szerinti vegyüíetet a 129. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 1-(terc-butoxikarbonii)-4-(1-tntiltetrazol~5-ilmetil)piperazin helyett 1 ~(terc-butöxÉ-karboni!)-4-[2-(1 -tritiltetrazol-5-il)etil]piperazint használunk.
Hozam: 83%
Op.; 231,5 °C (bomlik) (CHCI3/MeOH/Et2O);
IR (tiszta) 3317, 3245 (NH), 1687 (C=O), 1169 (SO2) cm'1;
1H NMR (DMSÖ-cU) 8 0,92 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,35 (t, 3=6,9 Hz, 3 H,
OCH2CH3), 1,57-1,68 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,45-2,54 (m. 4 H, 2 NCH2), 2,58 (t, >7,5 Hz, 2 H, CW2CH2CH3), 2,88 (t, 8=6,9 Hz, 2 H, NCH2CH2), 2,83-2,92 (m, 4 H, 2 SO2NCH2), 2,99 (t. 8=6,9 Hz. 2 H, NCH2CH2), 3,08 (s, 3 H, NCHS), 4,21 (q, 8=6,9 Hz, 2 H, OCHgCHs), 7,22 (s, 1 H, H-2), 7,35 (d, 8=9,0 Hz, 1 H, H~3!), 7,79 (dd, 3=9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’), 7,88 (d, >2,4 Hz, 1 H, H-6’), 11,68 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 556 (MH+).
132. példa
2-{2-ín-Pröpoxí)~5-í4(1H-tetrazöl5-i!metil)piperazin-1-iSszuSfoníi]fenií}-5-metiS~7~(npropíl)-3,5-dihidro-4H-pírrclo(3,2~d]pinmidin~4-on [(1) általános képletű vegyület, amelyben Rs=SO2NR6R?, R'=XH3, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH2CH3; NRW'=4-(1 H~tetfazol-5-ilmeti!)píperazin~1 -II] előállítása
A cím szerinti vegyüietet a 129, példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hegy 2~(5-klőrszuifonll-2-etoxifenii)-5-metii~7-(n-propil)-3,5-dihídro·· 4H-pirrolo[3,2-d]pvímídin-4-on helyett 2-[5~klórszulfonil~2-(n~propoxi)feníl]~8-metí!~ ?~(n-prapil)3,5díhídro-4H~pifföio[3,2~dJpínmídin~4-ont használunk.
Hozam: 88%
Op.; 180 °C (bomlik) (CHCís/MeOH/EW);
IR (tiszta) 3393, 3311 (NH), 1667 (C=O), 1163 (SO2) cm4;
1H NMR (DMSO-dg) δ 0,90 (t 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0,97 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,58-1,88 (m, 2 H, CH3CH2CH3), 1,89-1,81 (m, 2 H, OCHsCHaCHs), 2,49-2,58 (m, 8 H, 2 NCH2 és CH2CH2CH3), 2,90-2,98 (m, 4 H, 2
SO2NCH2), 3,88 (s. 2 H, NCH2N), 3,99 (s, 3 H, NCH3), 4,13 (t, 3=8,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7,22 (s, 1 H, H-2), 7,38 (d, 3=8,0 Hz, 1 H, H-3’), 7,80 (dd, 3=9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’), 7,89 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-8’}, 11,67 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 556 (MHf.
158
131. példa
2-[2·-Ε1οχΙ~5~[4-(1Η-1βΐΓ3ΖθΙ-5~Ι>ο1ίΙ)ρΙρβΓ3ζ1η-1-ίΐ3ΖθΙίοηΙ0-ΐΘηίΙ}-5~ηΐΘ0Ι-7-(ηpropil)-3,5-díhidro-4H-pirrolo[3,2-d)pinmidín-4-on [(1) általános képletű vegyület, amelyben R5=SO2NR8R7, R'=CH3, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3;
(í H-tefrazoÍ-53lmetil}piperazin~1 -ilj előállítása
325 mg (0,83 mmol) 1-(terc~butoxíkarbonil)-4-(1~trltíl~tetrazol~5-iimetíljpiperazin, 2.22 mg (3,17 mmol) 1H-tetrazol és 2,5 ml tetrabidrofurán elegyet
2-[2-Ε1οχί-5-(1Η4οίϊθζοΙ-5-ΙΙ)ί'οηίΙ)-5^ο8Ι-7-(η-ρΓορίΙ)~3,5^ί5ίθΓθ-4Η-ρΙηοΙο(3,2djpirlmidin-4-on ((1) általános képletü vegyüiet, amelyben R>1H-tetrazol-5~il, RMH3, R2=H, R3=CH2CH2GH3, R4=CH2CHs} előállítása
150 mg (0,45 mmoi) 2~(5-ciano-2-etoxífenii)~5-metil-7-(n-propil)-3,5-dihidro4H-pírroloj:3,2'-djpirímídin-4~on, 133 el (0,49 mmol) tributilon-klond, 29 mg (0,45 mmol) nátríum-azid és 1,0 ml vízmentes toiool eiogyét 70 órán át 120 öO-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűljük. Ezután 25 ml 5 %-os vszes nátríumhidroxid-oldattal hígítjuk és 3 x 15 ml kloroformmal extrahál-juk. A szerves rétegeket eíönljük, és a vizes réteget 10 %~os sósavval pH 2-re savanyítjuk. A kivált fehér csapadékot össze-gyűjtjük és vákuumban szárítjuk, így 143 mg (87 %) olm letet kloroform, metanol és hexán elegyéből végzett kristályosítással öp.: 245 ÖC (bomlik);
ÍR (tiszte) 3325, 3023 (NH), 1686 (C=O) cm4;
SH NMR (DMSÖ-da) ő 0,93 (t, 5=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2C,H3). 1,37 (t, 5=8,9 Hz, 3 H, ÖCH2CH2), 1,59-1,70 (m, 2 H, CH2C>GH3), 2,80 (t, 5=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4,00 (s, 3 H, NCHS), 4,22 (q, 5=8,9 Hz, 2 H, GC4%CH3), 7,23 (s, 1 H, H-2), 7,38 (d, 5=8,7 Hz, 1 H, H-3’), 8,12 (dd, 5=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’). 8,31 (d, 5=2,4 Hz, 1 H, H-8/ 11,89 (széles s, 1 H, NH). MS (FAB) m/z 380 (MR*).
158
128. .példa
2-{5-(4~(2-Amídínoetíí)pipendin-1-fiszuifoníl]-2-(n-propoxi)-feníl}-5-metil-7-(n-propíl)3,5-dihidro-4H-pirrcic[3,2-d]pirimídín-4-on ((1) általános képletü vegyület, amelyben R5=SO2NR6R?,: R'^CHs, R2=H, R3=CH2GH2CH3, R4=CH2CH2CH3; NReR?=4~ (2-amídínoetíl)pipendin~1 -il] előállítása
A cím szerinti vegyületet a 123. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hegy 2-{5-(4-(cíanometil)-pípendin-1--llszulfonil]--2-etcxifenil}-5-metll· 7-(n-propil)-3,5-dihidro-4H-pírrolo[3,2-d]pirímidin-4~on helyett 2-(5-(4-(2clanoetl!)piperídín~1-ilszulfonil]~2-(n-prcpoxi)fenil]-5-metil-7~(n-propil)-3;5-díhídro4H-pírrolo[3,2~d]pírlmidin-4-ont használunk.
Hozam: 55%
165
Op,: 135 X (bomlik) (EtÖH/Et2O);
ÍR (tiszta) 3331, 3070 (NH), 1685 (C=O), 1161 (Sö2) cm4;
'H NMR (DMSO-de) 8 0,92 (t, >7,5 Hz, 3 H, GHXHaC//), 0,97 (t, 5=7,2 Hz, 3 H, OCHíCHsCH's), 1,15-1,25 (m, 2 H, 2 CH«), 1,49-1,71 (m, 5 H, CHCH? és CH2CH2CH3), 1,72-1,78 (m, 4 H, OGH2CH->CH3 és 2 Cl», 2,20-2,27 (m, 2 H, 2 NCHsj, 2,32-2.37 (m, 2 H, CH2CH2C(=NH)NH?), 2,57 (t, 5=7,5 Hz, CH2CH2CH3),
2-(5-(4-(2-Ámidinoetil)pipehdin~1-ilszulfonil]~2-etoxifenH}-5-metll-7~(n~propH)~3,5dlhldro--4H--pirroio[3,2~dlpirímidin-4-on [(1) általános képletü vegyület, amelyben Rs=SO2NRöR7, R'=CH3s R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3; NR6R7::4~(2-amldl noeíií)piperldln~1 -il] előállítása
A cím szerinti vegyületet a 123, példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-{5~[4-(oianometíl)-piperídín~1-ilszulfeníl]~2-etoxifeníl}-5~metil7-{n-propíl)~3,S~dihfdro4H“pirrolo[3,2“dlpinmidín~4~ön helyett 2-(5-(4-(2cianoetil)pípendin-1-ílszulfonií]-2-etoxífeniQ-5~metil~7-(n-propií)~3,5-dihidro-4Hpirroío(3(2-d]pirlmidln-4-ont használunk.
Hozam: 55%
Op.: 186-186, 5 ÖC (EtOH/Et2O);
IR (tiszta.) 3399, 3346, 3080 (NH), 1690 (C=O), 1167 (SO2) cm·;
!K NMR (DMSÖ-d§) 3 0,92 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,15-1,26 (m, 2 H, 2 CHax), 1,35 (t, 3=8,9 Hz, 3 H, ÖGH2CH3), 1,50-1,75 (m, 7 H, CHCH2, CH2CH2CH3 és 2 CHeO, 2,21-2,27 (m, 2 H, 2 NCH3X), 2,32-2.37 (m, 2 H, CH2GH2C(=NH)NH2), 2,57 (t, 3=7,5 Hz, C.H2GH2CH3), 3,63 (széles d, 3=10,8 Hz, 2 H, 2 NCH^), 3,99 (s, 3 H, NCH3), 4,22 (q, 3=6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 7,23 (s, 1 H, H-2), 7,36 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3’), 7,80 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H~4) 7,91 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H~6J),
2-{5-(4-(Am!dinomet!Í)pipendin-1-flszulfonfi]-2-(n~propoxi)feníi}-5-metí!~7-(n-prop!l)3,5-díhidro-4H-pirrolo[3,2-d]pírimi-din-4-on [(1) általános képletű vegyület, amelyben R5=SG2NR&R7, R’=CH;:, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH2CH3; NR6R'=4(amidinometil)pípendin-l -II) előállítása
A cim szerinti vegyületet a 123. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-{544-(oianometil)-pípendin-1-ílszulfönilj-2-etoxífenil}-5-metíl~ 7~(n-propíl)~3,5~dihidrö-4H-pírroto[3,2-djpirímídin-4~on helyett 2-{ő~(4-(oiano~ metiOpíperidin-l-ilszulfonill^-Cn-propoxOfenilj-S-metíl-T-t'n-propiO-S^-dÍhidro^Hpírröíö[3,2-djpihmídin-4~ont használunk.
Hozam; 89%
Op,: 181,5 °C (bomlik) (EtOH/Et2O);
IR (tiszta) 3324, 3089 (NH), 1682 (C=O), 1184 (S02) cm'\
NMR (DMSO-ds) δ 0,92 (t, 3=7.5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0,97 (t, 3=7,5 Hz, 3 H,
OCH2CH2CHs), 1,21-1,32 (m, 2 H, 2 CHax), 1,80-1,79 (m, 7 H, OH, 2 CH2CH2CH3 és 2CHeq), 2,21-2,31 (m, 4 H, 2 CHCH2 és NCHSK), 2,57 (t, 3=1,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,86 (széles d, 2=11,4 Hz, 2 H, 2NCH> 3,99 (s, 3 H, NCH3), 4,13 (t, 3=8,3 Hz, 2 H, OOsGH2CH3), 7,22 (s, 1 H, H-2), 7,37 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’), 7,92 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-8’), 8,57 (széles s, 1,5 H, amídín NH), 8,93 (széles s, 1,5 H, amidin NH), 11,83 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 529 (MH+).
154
2-{5~[4-(Amldlnometll)plpendln-1-llszulfonllj-2-etoxlfenll}~5-metll-7-{n-propil)3,5dlhldro-4H-plrrolo(3,2~djplrlmldln-4-on {(1) általános képletü vegyület, amelyben R5=SO2NRsR7, R^CHs, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3; NReR?*4(amldlnometll)plpendln-l-II) előállítása
327 mg (0,44 mmol) 2-{5-[4-(clanometll)plpendln-1-llszulfonllj~2-etoxlíenll)ő--metll-7-(n-propll)~3,5-dlhldro~4H~plrrolo(3,2-djplrlmldin-4-on 30 ml vízmentes etanollal készült szuszpenzióját vízmentes hídmgén-klodd gázzal -10 ;;C-on 30 percen át telítjük, majd az edényt szorosan lezárjuk. A képződő tiszta ©legyet szobahőmérsékletre melegítjük, és szobahőmérsékleten 15-24 érán át keverjük, és utána az Illékony anyagokat vákuumban teljesen eltávolítjuk. A nyers sárga szilárd anyagot 20 ml vízmentes metanolban oldjuk, az oldatot 0 °C~on 30 percig vízmen tes ammóniagázzal telítjük, majd az edényt szorosan lezárjuk. A reakelóelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 15-24 órán át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot MPLC eljárással szlllkagélen 10% metanolt tartalmazó kloroformmal, majd 20 % 2 n metanolos ammónia-oldatot tartalmazó kloroformmal eluálva tisztijük, így 197 mg (58 %) sárgás szilárd anyagot kapunk. Anaíltlkaúag tiszta vegyüietet etanol és dretll-éter elegyéből végzett kristályosítással állítunk elő.
153
Gp,: 188 °C (bomlik);
ÍR (tiszta) 3323, 3140 (NH), 1883 (C=O), 1183 (SO2) cm1;
Ή NMR (DMSO-dg) δ 0,92 (t, >7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,23-1,32 (m, 2 H, 2 CHax), 1,38 (t, 3=8,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,57-1,74 (m, 5 H, CH, CH5CH2CH3 és 2 CHeo), 2,25 (széles t, 3=11,7 Hz, 2 H, 2 NCH;íx), 2,30 (d, 3=7,2 Hz, 2 H, CHCH2), 2,57 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3). 3,66 (széles d, 3=11,7 Hz, 2 H, 2 NCHeq), 3,09 (s, 3 H, NCH3), 4,22 (q, 3=8,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 7,23 (s, 1 H, H-2), 7,38 (d, 3=9,0 Hz. 1 H, H-3’), 7,81 (dd, 3=9,0 Hz, 2,1 Hz, 1 H, H-4'), 7,92 (d, 3=2,1 Hz, 1 H, H-8’), 8,82 (széles s, 1,5 H, amidin NH), 8,95 (széles s, 1,5 H, amidin NH), 11,68 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 515 (ΜΗ*),
2,71 (t, 5=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,78-3,84 (m, 2H. 2NCH^), 4,08 (s, 3H. NCH3). 4,22 (f, 5=8,6 Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 8,90 (s, 1 H, H-2). 7,12 (d, 5=8,7 Hz, 1 H, H-3’), 7,81 (dd, 5=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H. H-4’), 8,78 (d, 5=2,4 Hz, 1 H, H~8‘).
2,1 Hz, 1 H, H-4), 8,89 (d. 3=2,1 Hz, 1 H, H-6S), 10,95 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 531 (MH+), propil)-3.5-díhfdro-4H-pifTolo(3,2-dipirimídin-4-on [(1) általános képletö vegyölet, amelyben R5=SO2NRsR?, R1=CH3) R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH2CH3;
nkk =4-iXhK3röxtearDönHeubPsoenqin~ia esoamtasa az eltéréssel, hogy 2~{2-etoxi~5~[4~(etoxl-karbonilmetíl)piperidin-1-iíszuÍfoniljfenil}~
2~{2~Etoxi~5-[4~(2-hidroxíkarböníietíi)pipehdín-1-ílszulfőnílfenii}-5-rnetil~7-(n-pröpiS}3,5-díhidro-4H~pirrolo[3t2-d]pínmidin-4~on [(1) általános képletö vegyidet, amelyben R5=SO2NR6R?, R‘=CHa, R3=H, R3=CH2CH2CH3< R4=CH2CH3; NR8R7=4-(2hidroxíkarböniietíi}piperídin-1-ii] előállítása
A dm szerinti vegyületet a 119. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-{2-etoxi~5-[4-(etoxí”karbonilmetil)pípendin-1 -ilszulfoniijfeníí}5~melsl-7~(n-propil}-3,5-díhídro-4H~pirrolo[3,2-djpinmidin-4-on helyett 2~{2~etöx;-S~ (4-(2-etoxikarboniletii}píperidin-1-ilszulfőníljfenil}-5-metil~7-(n-propil)-3,5~dibidro4H-pírrolo[3,2-dJpírimídín~4~ont használunk.
Hozam; 92%
Op.; 129-130,5 *C (CHCiyEfeG);
IR (tiszta) 3114, 3044 (NH és CO2H), 1708, 1871 (OO), 1164 (SO2) cm'1;
1H NMR (CDCI/TMS) δ 0,98 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CW3), 1,17-1,40 (m, 3 H, CH és 2 CHa>:), 1,56 (t, 3=6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,48-1,84 (m, 2 H, CHCH2CH2), 1,65-1,79 (m, 4 H, 2 CHöq és CH2CH2CH3), 2,30 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CO2), 2,32 (széles t, 3=12,0 Hz, 2 H, 2 NCH&4, 2,70 fi, 3=7,5 Hz, 2 H, CW2CH2GH3), 3,81 (széles d, 3=12,0 Hz, 2 H, 2 NCHeq), 4,07 (s, 3 H, NCH3), 4,31 (q, 3=8,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 6,90 (s, 1 H, H-2), 7,10 (d, 3=9,0 Hz, 1 H, H-3’), 7,78 (dd, 3=9,0 Hz,
2-{544-(Hídroxikarbonilmetil)piperidin-1-ílszolfonilj-2-(n-propoxi)fenil}-5-metil-7-(npropii)-3(5-dihidrö-4H~pirrölo{3,2-d]pidmidin-4-on [(1) általános képietű vegyület, amelyben R5=SO3NR5R7, R5=CH3, R2=H, R3=CH2CH2GH3, R4=CH2CH2GH3; NR6R'=4-(hidroxíkarbonílmetil)píperidin-1-ílj előállítása
A olm szerinti vegyületet a 119. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-{2-etoxi~5-(4~(etoxi-karbonslmetil)pipendin-1-llszuifoniljfenil}5-metil-7-(n~propil)-3,5~díhidro~4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-on helyett 2-{5-[4 (etoxikarboniímetíí)piperid»n~1-fiszuifonilj-2-(n-pro-poxi)fenil}-5-metil-7-(n-propil)3>5-díhídro~4H-pirrotoí3,2-dlpinmidin-4~ont használunk.
Op.: 181,5-182 °C <EtOAe/Et2ö/bexán):
IR (tiszta) 3350 (NH és CO2H), 1720, 1858 (C=O), 1157 (SO2) cm'5;
5H NMR (CDCI/FMS) δ 0,98 (t, 8=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,13 (t, 8=7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1,33-1,48 (m, 2 H, 2 CHs:<), 1,85-1,83 (m, 5 H, CH, 2 CHeq és CH2CW2CH3), 1,91-2,03 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,25 (d, 8=8,8 Hz, 2 H, CH2OO2), 2,32-2,41 (m, 2 H, 2 NCHax), 2,70 (1, 8=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,82 (széles d, 8=11,1 Hz, 2 H, 2 NCHe{,), 4,07 (s, 3 H, NCH3), 4,19 (t, 8=8,6 Hz, 2 H, OGH2CH2CH3), 6,91 (s, 1 H, H-2), 7,11 (d, 8=8,7 Hz, 1 Η, H-3’), 7,80 (dd, 8=8,7
151
Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,88 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-6’), 10,98 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 531 (MFf).
121. példa
2~{[2-Etöxi-5-{4-{hldröXikaFbünitmetil}plperidin-1~HszulÍGnil|feniip5-metil-7^npropil)-3,5-díhidro-4H-pirrolo(3,2-djptrimidin-4-on [(1) általános képletü vegyület, amelyben R5-SO2NR3R7, R1-CH3, R2-H, R2-GH2CH2CH3, R4-CHaCH3: NRSRMíhidroxikarhonilmetlhplperidin-l -iH előállítása
148 mg (0,28 mmol) 2~{2~etoxi~5-i4~(etoxikarbonilmetll)-plperidin-1ílszulfon01feníQ“5-meííl~7-(n-propí})-3,5-díh!dfo-4H-pírrolo(3,2-dlpínmfdin-4-on és
0,70 ml (9,70 mmol) 1,0 n metanolos kálium-hldroxid-oldat 7 ml vlzietano 1-1:4 térfogatarányú eleggyel készült oldatát 50 °C~on 2-5 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük. Ezután az etanolf vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó elegye! 50 ml vízzel hígítjuk. Ezt követően 1 N sósavval pH 4-re savanyítjuk, majd 2 x 70 ml 5 % metanolt tartalmazó kloroformmal extrabáljuk. Az egyesített szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szögük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, A visszamaradó fehér anyagot MPLC eljárással szilikagélen 5 % metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva tisztítjuk. így 136 mg
150 (99 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Anaiitikaiiag tiszta vegyületet kloroform és dlefíl-éíer elegyéből végzett kristályosítással állítunk elő.
Op.: 138,5-139,5 ÖC;
ÍR (tiszta) 3328, 3098 (NH és COaH), 1885, 1881 (C=0), 1183 (SO2) cm'5;
5H NMR (COCÍ3./FMS) 8 0,98 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2GH2CH3), 1,32-1,48 (m, 2 H, 2 CH>, 1,58 (t, 8=6,9 Hz, 3 H, OCH2CW3), 1,85-1,80 (m, 5 H, CH, 2 CH^ és CH2CH2CH3), 2,25 (d, 3=8,8 Hz, 2 H, CH2CO2), 2,37 (td, 3=12,0 Hz, 2,4 Hz, 2 H, 2 NCHsx), 2,70 (i, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3). 3,82 (széles d, 8=11,4 Hz, 2 H, 2 NCH^), 4,07 (s, 3 H, NGH3), 4,29 (q, 8=8,9 Hz, 2 H, ÖCW2CH3), 8,91 (s, 1 H, H-2), 7,09 (d, 3=9,0 Hz, 1 H, H-3!), 7,80 (dd, 3=9,0 Hz, 2,4 Hz. 1 H, H~4:), 8,85 (d, 8=2,4 Hz, 1 Η, H-8!), 11,02 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 51? (MH*).
2-{544-(Hídroxikarfooníl)pipehdín-1-ilszulfonilj-2-(n~propoxi)~fenil}-6-metil-7-(npröpil)-3,5-díhídro~4H~pirrolo[3!2-d]pirimidin-4-on ((1) általános
149 amelyben R5-SO2NR6R?, R1-CH3, R2=H, R3-CH2CH2CH3, R4-CH2CH2CH3; NR6R?-4~(hidroxikarboníí)plpehdín-1-ilj előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, begy 2-(5-klórszulfoníl-2~etoxlfenlí)-5~metll-7-(n-propll)-3!5~dihidra-4Hplrroío(3,2-d]pirimídín-4-on és 1-metllpíperazín helyett 2-[5-kiórszuifönií-2-(npropoxí}fenííj-5“metii-7-(n-propil)-3(5-dihídro-4H-pirrolo[312-djpírimid!n-4ont és Izonikopetinsavat használunk.
Hozam: 92%
Op.: 155-155,5 °C (EtOAc/Et2OH/hexán);
IR (tiszta) 3349, 3101 (NH és CO2H), 1691, 1654 (C-O), 1164 (SO2) cm’5;
1H NMR (CDCWTMS) δ 0,99 (t, >7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,11 (t, >7,5 Hz, 3 H, ÖCHaCH2CH3), 1,65-1,77 (m, 2 Η, CH2CW2CB3), 1,78-2,04 (m, 6 H, OCH2CHaCH3 és 2 CH2), 2,23-2,35 (m, 1 H, CHCO2), 2,53-2,60 (m, 2 H, 2 NCHax), 2,70 (f, 3-7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,63-3,69 (rn, 2 H, 2 NCHec?), 4,07 (s, 3 H, NCH3), 4,19 (t, 3-6,6 Hz, 2 H, OCHaCH2CH3), 6,93 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, 3-9,0 Hz, 1 H, H-3’), 7,81 (dd, 3-9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4‘), 8,56 (széles s, 1 Η, H6’), 11,08 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z517(MH*).
119. példa
2,25 (t, J-7,5 Hz, 2 H, CH2C.H2N), 2,36 (széles t, >11,4 Hz, 2 H, 2 NCHa:<), 2,71 (t, >7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,81 (széles d, >12,0 Hz, 2 H, 2 NGH^), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,24 (t, >6,6 Hz, 2 H, OCk2CH2CH3), 8,89 (s, 1 H, H-2), 7,12 (d, J-8,7 Hz, 1 H, H-3), 7,81 (dd, J-8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’), 8,87 {d, J-2,4 Hz, 1 H, H-8'), 10,67 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 544 (MH+).
117. pé inpipendín~t~il díh}dro-4H-pírroía[3,2~d]pírimídín-4~on [(1) általános képletű vegyület, R5-SO2NRsR', R1-CH3, R2-H, R3-CH2CH2CH3, R4-CH2CH3; NRsR7-4(hidroxikarbonil)~piperidin~1 -II] előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk ele, azzal az eltéréssel, hogy 1-metilpiperazin helyett izonikopetinsavat használunk.
Op.: 193-193,5 °C (EíÖÁo/hexán);
IR (tiszta) 3334, 3104 (NH és CO2H), 1869 (C-O), 1164 (SO2) cm'1;
1H NMR (CDCb/TMS) ö 0,98 (t, J-7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,58 (t, >6,9 Hz, 3 H, OCH2CW3), 1,85-1,77 (m, 2 H, CHaCH2CH3), 1,78-1,86 (m, 2 H, 2 CH^), 1,992,05 (m, 2 H, 2 CH^}, 2,23-2,32 (m, 1 H, CHCO2), 2,60-2,59 (m, 2 H, 2 NCHax), 2,70 (I, J-7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,67-3,73 (m, 2 H, 2 NCH^), 4,07 (s, 3 H, NCHs), 4,30 (q, J-8,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 8,92 (s, 1 k H-2), 7,11 (d, 3 8,7 Hz, 1 H, H-3), 7,81 (dd, J-8,7 Hz, 2,1 Hz, 1 H, H-4), 8,81 (d, J-2,1 Hz, 1 H,
H-8’), 11,08 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 503 (MH+).
2~[5-{4~(2-(Dlmetilamlno)etil]piperídln~1-ilszulfonil}~2-(n~propoxí)fenilj-5-metil-7-(n·· propil)-3,5-dihidrc-4H-pirroio[3,2-d|-psnmidsn4-on [(1) általános képietü vegyület, amelyben R&=SO2NRsR?, R5=CH3, R2=H, R3=CH2OH2GH3, R4=OH2CHSCH3:
’R=4-[2~(dlmetilamíno)etil]pipendin-1~il] előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leld eljárással állítjuk ele, azzal az eltéréssel, hogy 2--(5-klórszulfonil~2-etoxlfenll)-5-metil-7~(n-propil)-3,5~dlhidrc-4Hpirrolo(3,2-djpirímidin-4-en és 1-metllpíperazin helyett 2-(5~klórszuifontl-2~(npropoxí)feníl)-5~metiS-7~(n-propil)-3,5-dibldro-4H~pirrcSo[3t2-d}pinmfdfn-4~ont és 42~(dlmetilamino)etil]píperidin-trífluorecetsavat használunk.
148
Hozam: 71%
Öp.: 160,5 °C (bomlik) (MeOH/EtOAc/hexán);
IR (tiszta) 3294 (NH), 1893 (C-O), 1163 (SO2) cm'1;
NMR (CÜCI3/TMS) 8 1,00 (t, 3-7,2 Hz, 3 k CH2CH2CH3), 1,19 (t, J>,2 Hz, 3 k OCH2CH2CH3), 1,26-1,41 (m, 6 H, CHCH2 és 2 CHax), 1,80-1,78 (m, 4 H, CH2CH2CH3 és 2 CHeq}< 198-2,10 (m, 2 K OCH2CH2CH3)( 2,18 (s, 6 k N(CH3)2),
2~{5-[4~(Dsmet!lamínometíl)piperídín~1-!!szulfoníO~2-(n~propoxí)feníl}-5-metíl~7-(nproplíbS^Ő-dfhfdrö-AH-pirrolo^^-djpírimídin^-on [(1) általános képietü vegyület, amelyben R5=SO2NR8R7 R^CHg, R2=H, R3=CH2CH2CH3.. R4=CH2GH2CH3; NRfeR?=4-(dimetílamincmetll)pipendin-1-ín előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hegy 2-(5~kíórszulfonll~2-etoxtfenil)-5~metiS-7~(n-propíl)~3,5-dihldro-4Hpirrolo(3,2-d)pinmidin-4-on és 1-metllpíperazin helyett 2-|5~klérszulfonil-2~(npropoxl)teniiV5-metii-7-(n-prcpil)-3,5-díhidro-4H-pkroio[3,2-d)pínmidsn-4-ont és 4(dímetílaminometiljpíperidin-trinuorecetsavat használunk.
Hozam: 92%
Op.- 12.3,5 °C (bomlik) (MeOH/EtOAc/hexán):
IR (tiszta) 3342 (NH), 1888 (0=0), 1187 (S02) cm ';
5K NMR (CDCl3™S) § 1,00 (t, 4=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3}, 1,18 (t, 4=7,5 Hz, 3 H, OGH2OH2GH3), 1,23-1,46 (m, 3 H, OH és 2 CH^), 1,87-1,77 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,82 (széles d, 4=12,3 Hz, 2 H, 2 CH^), 1,97-2,13 (m, 4 H, OCH2CH2CH3és CH2N(GH3)2), 2,15 is, 6 H, N(CH3)2), 2,35 (széles t, 4=12.3 Hz, 2 H, 2 NCHsó, 2,71 (t, 4=7,5 Hz, C-H2GH2CH5), 3,85 (széles d, 4=12,3 Hz, 2 H, 2 NCHeq), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,24 (t, 4=5,0 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 8,89 (s, 1 H, H-2). 7,13 (d, 4=8,7 Hz, 1 H, H~3!), 7,82 (dd, 4=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’}, 8,88 (d, 4=2,4 Hz, 1 H, H-6’), 10,87 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 530 (MHS).
2-{5-(4-(3-Aminopropií)píperidin-1~llszulíoníl]-2-(n-propoxl)-fer?il)-5-metíl-7~(npropíl)3,5--díhidro-4H-pírrolo(3,2-d]pírimídín-4-on [(1) általános képletű vegyület, amelyben R$=SO2NR§R\ R’=CR, R2=H, R3=CRCRCR, R4=CRCRCR; NRbR? =4-(3-amínoproplí)pípendln~1 -il] előállítása az eltéréssel, hogy 2--{6 (4-(eianometíl)~plperidin-1 -ííszuííonsi]-2-etoxiteníI)- 5-metíí7-(n~propií)-3,5-díhldro-4H-pirrolo(3,2-d]pldmidin-4-on helyett 2-(5-(4-(2tí!)plpem1ín~1-i!szulíomí]~2-{mprepoxi)fenil}-5-metíí-7-(n-pröpi!)-3,5-dihídro- »···{.
Hozam:
Öp.: 119-120 ÖC (EtOH/Et20);
ÍR (tiszta) 3308 (NH), 1690 (C=Ö), 1186 (8R) cm Ή NMR (DMSO-R) δ 0,92 (t, 2=7,5 Hz, 3 H, CRCRCR), 0,97 (I, 8=7,5 Hz, 3 H, ÖCRCRCR), 1,10-1,34 (m, 7 H, CHCRCR és 2 CHR, 1,58-1,80 (m, 6 H, 2 CRCRCR és 2 CH^), 2,21-2,28 (m, 2 H, 2 NCRX), 2,43-2,52 (m, 2 H, CRCRNR), 2,67 (t, 8=7,5 Hz, 2 H, CRCRCR). 3,63 (széles d, 3=10,8 Hz, 2 H, 2 NCHeq), 3,99 (s, 3 H, NCR}, 4,12 (t, 8=8,3 Hz. 2 H, ÖCRCRCR), 7,22 (s, 1 H, H-2), 7,37 (d, 8=8,7 Hz, 1 H, H-3’), 7,79 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H~4‘X 7,92 (d, 3=2,4 Hz, 1 H. H~6'}; MS (FAB) m/z
147
115. példa
2-(5-(4-(2-Aminoeliljpiperidin-l-ilszuifoni^-etGxifeniíHS-metlI^-kn-propiO-S,5dibldro-4H-ptrrolo(3,2-d]pirlmidin-4-on [(1) általános képletü vegyület, amelyben R5=SO2NRsR?, R’=CH3, R2=H, R3=CH2CH2GH3, R4=CH2CH3; NRöR'=4-(2aminoetlljpipe-rldin-1 -111 előállítása
217 mg (0,44 mmol) 2-{§-[4-(cianometil)pipendin-1-ilszulfonllj-2~etoxifenil}5-metil-7-(n-propil)-3,5-dlbidro-4H-pirrolo[3,2-djpihmldln-4-on, 1,5 g nedves, vízzel és etanoíial mosott Raney-nlkkel és 20 ml jégecet elegyén három alkalommal hidbuhorékoitatunk át, majd az elegyet bídrogénalmöszféra alatt (1 atm.;
ballon) szobahőmérsékleten 22 órán át élénken keverjük. Ezótán cehtrétegen ét szögük, a kiszűrt anyagot 20 ml 10 % metanolt tartalmazó kloroformmal alaposan mossuk, majd a szüdetet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó zöld olajat MPLC eljárással szliikagélen lö 14 metanolt tartalmazó kloroformmal, majd 10 % 2 n meianolos ammónia-oldatot tartalmazó kloroformmal eluálva tisztítjuk, Így 185 mg (84 %) cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj alakjában. Analitikailag tiszta vegyületet etanel és dietll-éter elegyéhői végzett kristályosítással állítunk elő.
Op.; 8ö ®C (bomlik);
ÍR (tiszta) 3338 (NH), 1885 (C=O), 1188 (SO2) cm’;
’H NMR (DMSO-de) 8 0,82 (t 3=7,2 Hz, 3 H, CH2CH2C//3), 1,07-1,36 (m, 5 H, CHCHs és 2 CHax), 1,36 (f, 3=8,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,57-1,70 (m, 4 H, CH2CH2CH3 és 2 CH^j, 2,23 (széles t. 3=11,4 Hz, 2 H, 2 NCH^), 2,48-2,59 (m, 4
H, CH2CH2NH2 és CHsCH2CH3), 3,81 (széles d. 3=11,4 Hz. 2 H, 2 NCHeq), 3,8 (s, 3 H, NCH3), 4,22 (q, 3=8,9 Hz, 2 H, OCH?CH3), 7,22 (s, 1 H, H-2), 7,36 (d, 3=8,7
145
Hz, 1 Η; Η··3!), 7,80 (dd, 3-8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H«4‘), 7,91 (d, 3-2,7 Hz. 1 H, H-8’); MS (FAB) m/z 502 (MH+).
3,5--dihidm-4H-pirröb[3í2-dlpidrnldín~4-'ön;
245~(4~(2-Ηί0Γθχί@ίΙ0ρίρ@^ζΙη“1-0ρζυ>ηίΙ)-2-(η~ρΓοροχ5)ίβη8}~δ-ηιβΗ-7-(ηpropH)-3!5-dshldro~4H-pirrob[3,2-d}pinmidin-4-on;
3;S-díhídro~4H~psrrolo[3!2-djpinmidin-4-on;
3.5- diNdro-4H~pirro!o[3,2~d]pír>ídsn>ön;
3;5-álhídro-4H-pírrolo[3,2-djpirimidin-4-on;
3. A 2. Igénypont szerinti vegyület, amel;
R1 jelentése metiiosoport; vagy etilcsoport.: R2 jelentése hidrogénatom;
n vagy cikioproplímetllesoport;
R4 jelentése etitcsoport; vagy n-propílosoport;
R5 jelentése -SC^NR^R7 vagy -NHSOgR3 általános képletű csoport;
Rí; és R: együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, piperidino- vagy piperazinilosopertot alkot, amely csoport R9 csoporttal helyettesített,
Rs jelentése metiiosoport;
R': jelentése 1-4 szénatomos alkílosoport, amely adott esetben egy vagy több fluor- vagy klórafemmai, hsdroxilesoporttai, -COjR'9 általános képletű csoporttal vagy fetrazölesoporttal helyettesített; és je
3); MS (FAB) m/z 541 (MH ).
160
3=8,8 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7,30 (s, 1 H, H-2), 7,44 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-31),
3,83 (széles d, 5=11,1 Hz, 2 H, 2 NGH«q), 3,99 (s, 3 H, NCH3), 4,12 (t, 5=6,3 H, OCFiCHsCHa), 7,22 (s, 1 H, H-2), 7,38 (d, 5=8,7 Hz, 1 Η, H-3!), 7,
Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4!), 7,91 (d, 5=2,4 Hz, 1 Η, H-8’), 8,57 (széles s, 1,5 H, amídín , 5=8.1
I), 8,94 (széles s, 1,5 H, amldln NH), 11,64 (széles s, 1 H, NH):
m/z
543 (MH*)
4, A 3, igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyűletet a 2-j2-etoxi~5-{4-metilpíperazín-1-ilszutíoníl)tenilj-3-metíl-7-{n-propií)-3,S~ díbidro-4H-pirrolo[312-djplhmidin'4~on;
-5. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletü vegyület
5-metil-2-{2»(n-prpppxi}-5-[4”(1H-tofrazöl}-5-ílmebí}“píperídín-1-riszui ,2-dlpíMdin-4~on
175 választjuk; és a vegyül©! fiziológiásán eí
SOI.
altalános képletü vegyületet vagy g\ vagy tartalmazza.
5-metíi~2-P“(n-propoxi}-S-[4-(2~(lH4etrazöl-5-ii)edl}-pípéföZin-1~
Ílszulfoníl}fenO]-7-(n~propn}~3!5~dihidm“4HpirrGto[3Í2-d]piórnsdín~4-on;
5,0
167
A hatóanyagot szitáljuk, majd a laktózzal és a keményítővel összekeverjük. A poiíszorbál 8G~at tisztított vízben oldjuk. A poiíszorbál 80-oldat megfelelő térfogatait a keverékhez adjuk, és a porokat granuláljuk. Szárítás után a szemcséket szítáljuk és a kolloidális szsiícium-dioxiddai és magnézium-sztearátta! keverjük. Ezután a szemeseket tablettákká préseljük.
146. példa
Por és kapszulázott gyógyszer előállítása mg/kapszula
Hatóanyag 6,0
Laktóz 14,8
Polivinilpírrolidon 10,0
Össztömeg 30 mg
A hatóanyagot szitáljuk, majd a segédanyagokkal összekeverjük. A keveréket 5-Ös számú kemény zselatin kapszulákba töltjük megfelelő berendezés segítségével.
147. példa
Biológiai hatás
Nyúl PDE V vérlemezkét állítottunk elő a Hidaka és munkatársai által leírt módszer [S/ocá/m. ő/opáys, Ae/a, 429, 485-497 (1976)] kissé módosított változatával. A vérlemezkében gazdag plazmát (PRP) frissen kapott heparinezett teljes vérből készítettük 360 g~n végzett centrifugálással, A vérlemezkéket a PRP-höl 1200 g-n végzett, centrifugálással különítettük el. A vérlemezkehomogenizátumokat homogenizációs pufferhen (50 mmol/liter trísz-HCI puffer, amely 1 mmol/liter MgCI2~t tartalmazott, pH 7,4) szonikáíással (30 s/1 ml) állítottuk elő. A homogenizált oldatokat 40 ÖÖÖ x g~n 2 órán át 4 °€~on centrifugáltuk, A felülúszői DEAE-celluléz. oszlopra (20 ml agytérfogat, Slgma) vittük fel, amelyet előzőleg egyensúlyi pufferreí (50 mmol/liter trisz-acetát, amely 3,75 mmol/liter 2merkaptoetanolt tartalmazott, pH 6,0) egyensúlyba hoztunk. Az oszlopot ezután
168 mi egyensúlyi pufferrei mostuk. A PDE izozimeket az egyensúlyi pufferrei készült, ö-töl 600 mmoí/iiter nátrium-acélát koncentrációig folyamatosan változó őszszefételü gradienseleggyel eluáltuk (össztérfogat 80 ml). 1,0 ml-es frakciókat gyűjtöttünk. Az átfolyási sebesség 60 ml/óra volt az egész ioncserélő kromatográfiás eljárás alatt. A PDE aktivitásokat cAMP-on és cGMP-on vizsgáltuk az alábbiakban leírt módon. A jellemzett frakciókat egyesítettük és -80 °C-on tároltuk a gátlás! vizsgálatok megkezdéséig.
A PDE V gyűrűs nukieotíd aktivitását PDE SPA meghatározási kit (Amersham Pharmacia Biotech, ÜK) alkalmazásával határoztuk meg. Mindegyik reakcióelegy (100 pl össztérfogat) 10 μ! PDE V-t tartalmazó oszlop-el uátomot, 5 pCi/ml [3Hl~cGMP~t, 0,5 mg/ml marhaszérum albumtól és δ mmol/llter MgGfe-ot tartalmazott 15 mmol/llter koncentrációjú (pH 7,5) trisz-HGI pufferben. A reakciókat a PDE V hozzáadásával indítottuk, és a mintákat 30 *G~on 30 percig inkubáltuk, majd 50 pl SPA gyöngy hozzáadásával leállítottuk. A reakciócso tartalmát ezután 20 percig ülepedni hagytuk, majd szcíntilláeiós számlálón (Tri-carb 1500, Packard, USA) számoltuk. A PDE V aktivitás gátlásának vizsgálatához a teszt-vegyületeket dimetil-szulfoxídban (DMSG) oldottuk, és az oldatot desztillált vízzel hígítottuk. A végső DMSÖ-koncentrácio 0,2 térfogat%-nái kisebb volt. Minden gátlási kísérletet olyan körülmények között végeztünk, ahol a cGMP hidrolízisének szintje nem haladta meg a 15 %-ot. és a termék képződése az. idővel és az enzim mennyiségével lineárisan növekedett.
A következő táblázat mutatja egy sor találmány szerinti vegyület ín vítro aktivitását a cGMP PDE V inhibitoraként.
Táblázat
109
148. példa
Biztonsági profil
Több találmány szenntl vegyüietet megvizsgáltunk egészen 10 mg/kg p.o, dózisig patkányokban, és nem figyeltünk meg kellemetlen hatásokat, és egészen 100 mg/kg p.o. dózisig patkányokban, és nem figyeltünk meg halált.
ΓΠ3
5-Met!l-2-[2-(n-propoxi)-5~{4-[2~(1H-tetrazol-5~ii)etfí]-piperazin-1-!lszuífoni!}fenií]-7(n-propil)-3,5-dihidro-4H-pírrolo(3,2~djpirimidin-4~on [(1) általános képletü vegyület, amelyben R5=SG2NR6R7, R-=CH3) R2=H, R3=CH2OH2CH3l R4=CH2CH2CH3; NRHT =4-(2-(1 H-tetrazöl~5~íl)etíl]piperazin-1 -ill előállítása
A cím szerinti vegyüíetet a 129. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5~klórszulfoníl-2~etoxifenil)-5-metil-7~(n~propií)-3,5“dshldrö~ 4H-pirrblo[3,2-d]pínmídín~4~on és 1-(terc-butoxikarbonil)-4-(1 -trltiltetrazol-5ilmetíl)piperazin helyett 2-[5-kiórszulfonil-2-(n-propoxi)-feníl]-5-metíiS-7-(n-propií)·· 3,5~dlhldro~4H-pirroSo[3,2-djpirlmidin-4-ont és 1-(terc-butoxikarbonll}-4-[2-(1 -tritlltetrazoi-5-il)etíljpiperazínt használunk.
Hozam: 88%
Op.: 181 ÖC (bomlik) (CHCI3/MeOH/Et2O);
IR (tiszta) 3317, 3173 (NH), 1878 (0=0), 1168 (SO2) cm'5;
’HNMR (DMSO-ds) δ 0,92 (t, 3=7,2 Hz, 3 H, OH2CH2CH3}( 0,98 (t, 3=7,2 Hz, 3 H, ÖCH2CH2CW3), 1,07-1,89 (m, 2 H, CH2CW2CH3), 1,68-1,80 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,49-2,52 (rn, 4 H, 2 NCHa), 2,58 (t, 3=7,8 Hz, 2 H, CH2CH2CHS), 2,89 (t, 3=7,2 Hz, 2 H, NCH2CH2), 2,84-2,91 (m, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,00 (t, 3=7,2 Hz, 2 H, NCH2CH2), 3,99 (s, 3 H, NCH3), 4,12 (t, 3=8,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3),
5-Metil-2-[2-(n-propoxi)-5~(1H~tetra2ol~5-N}fenílj-7-(n~propil}-3,5-dlhidro-4H~ pírroío[3,2~d]pírimibsn~4-on [(1) általános képtetü vegyület, amelyben R5=1Híetrazöí-δ-ίΙ, R5=CH3l R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH2CH3] előállítása
A cím szerinti vegyűletet a 127. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(5-cíano-2-etoxl-fenil)-5-metll-7-(n-propil)-3,5-dihidro-4Hpirrolo[3,2-d]pirimidin-4-Qn helyett 2-[5-ciano~2-(n-propoxi)feníi]~5-metil-7~(npropíl)-3,5-dihidfo~4H-pirrolo[3,2-d]pírimfdín-4-oní használunk.
Hozam: 58%
Op.: 250, 5 °C (bomlik) (CHCI3/Et2O);
ÍR (tiszta) 3324, 3023 (NH), 1871 (C=O) cm':;
M NMR (DMSÖ-de) 8 1,01 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,08 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, OCHzCHsCHs), 1,68-1,78 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,79-1,91 (m, 2 H,
OCHüCHsCHs), 2,87 (t, 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4,13 (s, 3 H, NCH3), 4,19 (t,
5-metil-7-(n~propil)~3,5-dihidro~4H-pirrolo[3!2-d]pÍrimídín-4-on helyett 2~{5~[4-(2~
152 etoxlkarbonlletll}plperldln-1-llszultonilj-2-(n~propoxl)fenll)-5-metH-74n-propll)-3,5dihldro-4H-pirrolo(3,2-djplnmldln-4-ont használunk.
Hozam: 95%
Op.: 182-183 ÖC (aOAc/Et2O/hexán):
IR (tiszta) 3112, 3039 (NH és CO2H), 1741, 1786, 1872 (C=O), 1183 (SO2) cm'!, NMR (CDCbTMS) δ 0,99 (1 3=7,5 Hz, 3 H. CH2CH2CH3), 1,18 (t, 5=7,5 Hz, 3
H, OCHzOHgCWs), 1,23-1,30 (m, 3 H, OH és 2 CH^), 1,48-1,83 (m, 2 H, CHCHíCH2), 1,89-1,78 (m, 4 H, 2 CH^, és CH2CH2CH3), 1,97-2,04 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,32 (t, 5=7,5 Hz, 2 H, CH?C-O2), 2,33-2,41 (m, 2 H, 2 NCHSX).
-(5-(4 (2-AmínöeÍH)pipendín-14íszuífonHj-2~(n~propöxí)~fenií}-5-metö~7~(n-pröpíS)3;5-dlhidro-4H-plrroío(3,2-d)pidmidln~4-on [(1) általános képletü vegyület, amelyben Ra-SOgNReR7, R!«CH3, R>H, R'í=CH2CH2CH3, R*=CH2GH2CH3; NR°R'=4iperidín-1-ííí előállító
A cím szerinti vegyületet a 111.
ö, azzal az eltéréssel, hogy 2-{5-[4-(cíanometii)-pipersdin-1-ilszulfonií]-2~etoxifenil}-5-rr5etil· ?'(n-propil)-3:5-dihldro-4H~pirrolo[3,2-d)plrlmidin'4'On helyett 2-{5~[4-(cianoο>οίίΙ)ρίροπζϋηΊ~ίΐ8ζοΙίοηΙΙ]-2~(η-ρΓοροχΐ)ίοηίΓί-5^βϋΙ-7-(η··ρ^ρίΙ)-3,5-6ί6ί6^~4Η~ im: 90%
Op,; 145 X (bomlik) (EtOH/Et2O);
IR (tiszta) 3304 (NH), 1673 (C-O), 1152 (SO2) cm·;
1H NMR (DMSO-dó 5 0,92 (i, J-7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0,97 (t, 3-7,2 Hz, 3 Η, OCH2CH2CH3), 1,120,28 (m, 3 H, CHCH2), 1,60-1,79 (m, 8 H, 2 CH2CH2CH3és 2 CHs), 2,17-2,28 (m, 2 H, 2 NCHas), 2,44-2,53 (m, 2 H, CH2CH2NH2), 2,57 (t, 3-7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,63 (széles d, 3=10,5 Hz, 2 H, 2NCÍ-L,,}. 3,99 (s, 3 Η, NCH3), 4,13 (t, 3=6,Ö Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7,22 (s, 1 H, H-2), 7,3? <d, 3-8,7 Hz, 1 H, H-3’), 7,80 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-%. 7,92 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-8’); MS (FAB) rn/z 516 (MH*).
2HM443^mínöpröpH)pipendin~1~iiszulfoníl]-2~etoxifenií}-5~metii-7~(n~pfGpií)3,5~ dihidro-4H-pirrolo[3,2-djpirimidin-4~on [(1) általános képletü vegyület, amelyben RS=BO2NRSR7, R'-CH3, Ra-H, R3=CH2CH2CH3, R'’-CH2CH3;
óim két a111.
az eltéréssel, hogy 2-{5'{4(cianometi!)-pípendím 1 -iiszu!íoníl)-2-etoxifenil)-5-metil' on helyett 2-(6--(4-(2146 οί3ηοβ1ίΙ)ρ!ρ6Π0ίη··1··)Ιδζυίίοπϋ]2-β1οχίίβηίΙ}-5-Γη6ΐίΙ7-(η·ρΓορίί)-3.5-(1ίΚΐ0Γθ“4Ηpímoio(3,2-d]pirimid!n-4-ont használunk.
Hozam:
IR (tiszta) 3338 (NH), 1683 (OÖ), 1162 (SO2) cm'1;
1H NMR (DMSO-ds) 8 0,92 (t, 3=7,6 Hz, 3 H, CRCRCR). 1,08-1,20 (m, 5 H,
C.HCR ás 2 CR4, 1,27-1,41 (m, 2 H, CRCRCRNR). 1.35 (t, 8=6,9 Hz, 3 H, OCRCR), 1,57-1,70 (m, 4 H, CRCRCR és 2 CH^), 2,16-2,29 (m, 2 H, 2 NCR*), 2,47-2,59 (m, 4 H, CRCRNR és CRCRCR), 3,62 (széles d, 8=11,2 Hz, 2 H, 2 NCÍ-R), 3,99 (s, 3 H, NCR), 4,22 (q, 8=6,9 Hz, 2 H, OCRCR), 7,22 (s, 1 H, H-2), 7,35 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3!), 7,79 (dd, 8=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’),
6, Az 1-5, Igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletü vegyület vagy gyégyászatilag elfogadható sója, vagy a vegyületet vagy sóját tartalmazó gyógyászati készítmény impotencia, nők esetében szexuális diszfunkció, stabil, instabil vagy változó (Prinzmetal) angina, magas vérnyomás, pulmonáris magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség, veseelégtelenség, ateroszklerózis, csókrendellenes- allergiás asztma, való alkalmazásra..
7.
funkció, stabil, I pulmonáris magas ag elfogadható sója, vagy a vegyületet vagy sóját tartalmazó ssetében szexuális diszangina, magas vérnyomás, szívelégtelenség, veseelégfelenség, alkalmazása vagy változó vaszkuláns rendellenesség, gyulladásos asztma, allergiás asztma, szénanátha, rendellenességgel jel ág, sztrék, feronohitiSi krónikus és/vagy foélmotititásalkalmas gyógyszer előáll!176
-7~(n~ jiO-S.S-díhídro^H-pirrololS^-dlpinmidin^-on;
7~cikiopropHmetíf-2-{2-etoxf-5-(4~(3-fluorpropii)-píperazin-1-{lszuífonil]feníl}5-metfi-3(5~d!hjdro-4H-pirrolo(3,2-d]pínmídín-4-on;
7,22 (s, 1 H, H-2), 7,38 (d, 3=8,7 Hz. 1 H, H-3!), 7,79 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7.88 (d, 3=2.4 Hz, 1 H, H-8'), 11,84 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 570 (ΜΗ).
133. példa vil)-5-rnetít-7-(npropíl)~3,5~dlhldro-4H-plrrolp(3,2-d)pínmidin-4~on «1} általános képletű vegyület, amelyben Rs=SO2NR§R7, R'=CH3, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=OH2CH3; NR8R7=4(1 H-tetrazöl-5-ilmetil)pipendín-l -II] előállítása
Á dm szerinti vegyűletet a 129. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hegy l-íterc-butoxikarboníO-á-CI-tritiltetrazol-S-itmetlOpiperazin helyett 1~(tere~hPtoxl~karheníl)~4-(1-trítíltetrazol-6-ilmetil)pipehdint használunk.
Op.; 215-218 ÖC (bomlik) (CHCbWOH/Ft2O):
IR (tiszta) 3398, 3103 (NH), 1682 (C=O), 1168 (SO2) cm \
Ή-NMR (DMSO-rb) 8 0,90 (t, 3=7,5 Hz, 3 H, GH2CH2CW3), 1,22-1,33 <m, 2 H, 2 C-H^j, 1,38 (t, 3=8,9 Hz, 3 H, ÖCH2CH3), 1,57-1,69 (m, 5 H, CH, 2 CH«q és CH2CH2CH3), 2,27 (széles t, 3=11,1 Hz, 2 H, 2 NCHá,), 2,56 (1 3=7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3). 2,81 (d, 3=8,8 Hz. 2 H, CHCH2), 3,84 (széles d, 3=12,0 Hz, 2 H, 2 NCHeq). 3,98 (s, 3 H, NCH3), 4,22 (q, 3=8,9 Hz. 2 H, OCH2CH3), 7,22 (s, 1 H, H-2), 7,35 (d, 3=8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,79 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 7,91 (d, 3=2,4
Hz, 1 H, H-8'}, 11,68 (széles s,
7,90 (d, 8=2,4 Hz, 1 H, H~8:); MS (F AB) m/z 516 (MR).
114.
8, (2), (3) vagy (9) általános képletű vegyület, a képletben RÍ R2, R3 és R4 jelentése az 1. Igénypontban meghatározott, és Y jelentése Klór-, érám- vagy fluoratom.
slános képtetö vet meg!
iyütet, a ti RÍ R3 és R4 ιοί ö. (15) általános képletű vegyület, a megt
R ó Rz és R4 jelentése az 1
8,26 (d, >3,0 Hz, 1: H, H-6'), 10,92 (széles s, 1 H, 6-NH); MS (FAB) m/z 419 (MH*).
144. példa
Tabletták előállítása (Közvetlen préselés) mg/tabietta
Hatóanyag 5,0
Laktóz 14,1
Kroszpovídon USNF 0,8
Magnézium-sztearát____________0,1
Össztömeg 20 mg
A hatóanyagot szitáljuk és a segédanyagokkal összekeverjük, A képződött keveréket tablettákká préseljük.
Úgy Is eljárhatunk, hegy a hatóanyagot és a laktózí vízben feloldjuk, majd az oldatot fagyasztva szárítjuk.
Ezután a szántott keveréket a segédanyagokkal összekeverjük és tablettákká préseljük.
145. példa
Tabletták előállítása (Nedves granulálás) mg/fabietta
8,06 (s, 1 H, lmH-2), 9,07 (< (FAB) m/z 456 (MH*).
H, H-8’), 10,55 (széles s, 1 H, NH), MS
142. példa
8,19 (dd, 3=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4’), 8,39 (d, 3=2,4 Hz, 1 H, H-6’}, 11,70 (széles s, 1 H, NH); MS (RAS) m/z 394 (MH+),
128. példa
8,55 (széles s, 1,5 H, amidin NH), 8,93 (széles s, 1,5 H, amidin NH), 11,88 (széles s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 529 (MH+).
126. példa
10,80 (széles s, 1 H. NH); MS (FAB) m/z 545 <MH*).
123. példa
11. Eljárás (1) általános képletű vegyü
R , RÓ R és R j )-(4) általános iiag elfogad- ttnak az etoar t, emeh Rí RÍ R3 és zott, és Y jelentése halogénatom, egy megfelelő (8)-(8) általános képtetö vegyülettel megfelelő reakciókörülmények között reagáltatunk, a képletekben RÍ R7 és R8
11.58 (széles s, 1 H, NH);
140. példa
12, Eljárás (2), (3) vagy (9) általános képletű vegyület előállítására, a képletben RÍ R2, R“' és R jelentése az 1, igénypontban meghatározott, és Y jelentése iyu vagy fluoratom, amelynek során egy (12) vagy (13) általános képalkalmasan ~
R3 és R4 RÍ RÍ R3ésR4 (13) általános képletű vegyület előállítására, a képletaz 1, igénypontban meghatározott, amelynek során letet egy ? (17) általános képtetö vegyüegy (1S) általános képletű orR í Ró R4 és R jelentése az 1
177
Eljárás (15) általános képletű vegyület előállításéra, a képletben R:, R és R' jelentése az 1, igénypontban meghatározott, amelynek során egy (19) álla lános képletű vegyűletet gyűrűbe zárunk, a képletben R5, R2 és R jelentése az 1 igénypontban meghatározott.
A meghatalmazott
Sí.sítóX! JJ'K'-gv VoZO <024 Swespesr XeM SáííJ· ö s-KííbísíSiSSf^í figyvU'íj < A <· Φ V * « > Φ *<·ν« *Φ χ X « :»ΛΧ· :<:♦ φΛ «φ (2) : X~SÖ2Y (3) ; X « ΝΗ, (4) : X - CN~
ÍÍXX' XX φ φ * * ** ΦΦ ν X Φ «'ΦΦ χχ
ΦΦ φ
Φ X
Φ >
* Φ
Φ X· φΦ
♦ <· w a «·* « * x « < X ]<.··' < ' -· :· 4
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR2000/7625 | 2000-02-17 | ||
| KR20000007625A KR100358083B1 (ko) | 2000-02-17 | 2000-02-17 | 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도 |
| PCT/KR2001/000227 WO2001060825A1 (en) | 2000-02-17 | 2001-02-15 | Pyrrolopyrimidinone derivatives, process of preparation and use |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0300527A2 HUP0300527A2 (hu) | 2003-07-28 |
| HUP0300527A3 HUP0300527A3 (en) | 2012-10-29 |
| HU230344B1 true HU230344B1 (hu) | 2016-02-29 |
Family
ID=19647449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0300527A HU230344B1 (hu) | 2000-02-17 | 2001-02-15 | Pirrolopirimidinon-származékok, a vegyületek előállítása és alkalmazása |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6962911B2 (hu) |
| EP (1) | EP1257553B1 (hu) |
| JP (1) | JP4845076B2 (hu) |
| KR (1) | KR100358083B1 (hu) |
| CN (1) | CN1312153C (hu) |
| AT (1) | ATE267829T1 (hu) |
| AU (2) | AU3614001A (hu) |
| BR (1) | BRPI0108395B8 (hu) |
| CA (1) | CA2400268C (hu) |
| DE (1) | DE60103508T2 (hu) |
| DK (1) | DK1257553T3 (hu) |
| ES (1) | ES2222344T3 (hu) |
| HU (1) | HU230344B1 (hu) |
| IL (2) | IL151234A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA02007942A (hu) |
| NO (1) | NO323553B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ520842A (hu) |
| PL (1) | PL210796B1 (hu) |
| PT (1) | PT1257553E (hu) |
| RU (1) | RU2263676C2 (hu) |
| TR (1) | TR200402101T4 (hu) |
| WO (1) | WO2001060825A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200206587B (hu) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100358083B1 (ko) * | 2000-02-17 | 2002-10-25 | 에스케이케미칼주식회사 | 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도 |
| EP1362858A1 (en) * | 2002-05-15 | 2003-11-19 | SK Chemicals Co., Ltd. | Pyrrolopyrimidinone derivates, process of preparation and use |
| DE10229778A1 (de) * | 2002-07-03 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Neue Verwendung von Imidazotriazinonen |
| FR2842809A1 (fr) * | 2002-07-26 | 2004-01-30 | Greenpharma Sas | NOUVELLES PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES SUBSTITUEES ET LEURS ANALOGUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION |
| CN100374441C (zh) | 2003-06-06 | 2008-03-12 | 天津倍方科技发展有限公司 | 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途 |
| TW200745106A (en) * | 2005-10-03 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| KR20080003599A (ko) * | 2006-07-03 | 2008-01-08 | 에스케이케미칼주식회사 | 피롤로피리미디논 유도체의 겐티세이트 염 및 이의제조방법 |
| ES2610398T3 (es) * | 2006-07-03 | 2017-04-27 | Sk Chemicals, Co., Ltd. | Sales de derivados de pirrolopirimidinona y procedimiento para su preparación |
| KR101002490B1 (ko) * | 2007-06-09 | 2010-12-17 | 동아제약주식회사 | 유데나필을 유효성분으로 함유하는 만성 심부전증 치료용약학적 조성물 |
| US9216979B2 (en) | 2009-10-16 | 2015-12-22 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
| NZ599291A (en) | 2009-10-16 | 2014-06-27 | Melinta Therapeutics Inc | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
| CN102712657A (zh) | 2009-10-16 | 2012-10-03 | Rib-X制药公司 | 抗微生物化合物和其制备和使用方法 |
| WO2011126250A2 (ko) | 2010-04-05 | 2011-10-13 | 에스케이케미칼 주식회사 | Pde5 억제제를 함유하는 피부 주름 개선용 조성물 |
| CN102372730B (zh) * | 2010-08-19 | 2014-03-26 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 桥环取代的磷酸二酯酶抑制剂 |
| CN102134242B (zh) * | 2011-01-21 | 2013-08-28 | 浙江大德药业集团有限公司 | 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物 |
| TWI490220B (zh) * | 2011-04-04 | 2015-07-01 | Sk Chemicals Co Ltd | 包含ｐｄｅ５抑制劑之用於減少皮膚皺紋之組成物 |
| JP6317669B2 (ja) * | 2011-04-15 | 2018-04-25 | メリンタ セラピューティクス インコーポレイテッド | 抗菌化合物ならびにそれを作製および使用する方法 |
| EP2753332B1 (en) * | 2011-09-09 | 2017-02-15 | SK Chemicals Co., Ltd. | Mridenafil for reducing skin wrinkles |
| CN105025900B (zh) | 2012-12-04 | 2018-11-02 | 株式会社阿丽浱欧 | 包含5型磷酸二酯酶抑制剂的神经细胞的细胞凋亡抑制用组合物 |
| AU2014315045A1 (en) | 2013-09-09 | 2016-03-24 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
| MX2016002975A (es) | 2013-09-09 | 2016-10-21 | Melinta Therapeutics Inc | Compuestos antimicrobianos y métodos de fabricación y utilización de los mismos. |
| CN107922418A (zh) | 2015-03-11 | 2018-04-17 | 梅琳塔治疗公司 | 抗微生物化合物及制备和使用所述化合物的方法 |
| CN104744478B (zh) * | 2015-03-20 | 2016-08-24 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种防治辐射损伤的化合物、单晶及其制备方法和应用 |
| SI3377495T1 (sl) | 2015-11-16 | 2022-06-30 | Topadur Pharma Ag | 2-fenil-3,4-dehidropirolo(2,1-F)(1,2,4)triazinonski derivati kot zaviralci fosfodiesteraze in uporaba le-teh |
| MX2019013626A (es) | 2017-05-22 | 2020-01-13 | Topadur Pharma Ag | Modo de accion dual novedoso de activadores de guanilato ciclasa solubles e inhibidores de fosfodiesterasa y usos de los mismos. |
| BR112021001950A2 (pt) | 2018-08-06 | 2021-04-27 | Nicox S.A. | inibidor de fosfodiesterase tipo 5 liberador de óxido nítrico |
| CN113166157A (zh) | 2018-11-28 | 2021-07-23 | 托帕杜制药公司 | 新型双作用模式可溶性鸟苷酸环化酶活化剂和磷酸二酯酶抑制剂及其用途 |
| KR102271305B1 (ko) | 2020-05-21 | 2021-06-30 | 주식회사 아리바이오 | 치매 예방 및 치료용 조성물 |
| WO2021245192A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Topadur Pharma Ag | Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| CN111825593B (zh) * | 2020-08-19 | 2023-04-07 | 上海成澄科技有限公司 | 3-氨基吡咯-2-甲酰胺类化合物的合成方法 |
| KR102272907B1 (ko) | 2020-11-05 | 2021-07-05 | 주식회사 아리바이오 | 치매 예방 및 치료용 조성물 |
| KR102272910B1 (ko) | 2021-01-28 | 2021-07-06 | 주식회사 아리바이오 | 당뇨병을 동반한 치매 예방 및 치료용 조성물 |
| KR20220140960A (ko) | 2021-04-12 | 2022-10-19 | 주식회사 아리바이오 | 당뇨병을 동반한 치매 예방 및 치료용 조성물 |
| KR20220146095A (ko) | 2021-04-23 | 2022-11-01 | 주식회사 아리바이오 | Pde5 억제제와 글루코코르티코이드 수용체 길항제 병용투여를 통한 치매 예방 및 치료용 조성물 |
| KR102311224B1 (ko) | 2021-04-23 | 2021-10-13 | 주식회사 아리바이오 | Pde5 억제제와 글루코코르티코이드 수용체 길항제 병용투여를 통한 치매 예방 및 치료용 조성물 |
| CA3228160A1 (en) | 2021-09-29 | 2023-04-06 | Topadur Pharma Ag | Topical compositions of 2-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,l-f] [1,2,4]triazinone derivatives and uses thereof |
| KR20230129639A (ko) | 2022-03-02 | 2023-09-11 | 연세대학교 산학협력단 | 이중작용 pde5 억제제/질산유기에스터의 국소 혈류 증진을 위한 경피 투약 형태 |
| WO2023166013A1 (en) | 2022-03-02 | 2023-09-07 | Topadur Pharma Ag | Topical compositions and uses therof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5761734B2 (hu) * | 1973-09-27 | 1982-12-25 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| JPS5761734A (en) * | 1980-10-02 | 1982-04-14 | Teijin Ltd | Spun like fabric |
| GB9013750D0 (en) * | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9301192D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| JP3713783B2 (ja) * | 1995-01-20 | 2005-11-09 | 大正製薬株式会社 | １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体 |
| CZ299633B6 (cs) * | 1997-04-25 | 2008-09-24 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinony, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické a veterinární kompozice na jejich bázi |
| US6251904B1 (en) * | 1998-04-20 | 2001-06-26 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone cGMP PDE5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction |
| KR100358083B1 (ko) * | 2000-02-17 | 2002-10-25 | 에스케이케미칼주식회사 | 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도 |
-
2000
- 2000-02-17 KR KR20000007625A patent/KR100358083B1/ko active IP Right Grant
-
2001
- 2001-02-15 MX MXPA02007942A patent/MXPA02007942A/es active IP Right Grant
- 2001-02-15 PT PT01908397T patent/PT1257553E/pt unknown
- 2001-02-15 DE DE60103508T patent/DE60103508T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 AT AT01908397T patent/ATE267829T1/de active
- 2001-02-15 AU AU3614001A patent/AU3614001A/xx active Pending
- 2001-02-15 RU RU2002124872/04A patent/RU2263676C2/ru active
- 2001-02-15 NZ NZ520842A patent/NZ520842A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 AU AU2001236140A patent/AU2001236140B9/en not_active Expired
- 2001-02-15 DK DK01908397T patent/DK1257553T3/da active
- 2001-02-15 PL PL358188A patent/PL210796B1/pl unknown
- 2001-02-15 HU HU0300527A patent/HU230344B1/hu unknown
- 2001-02-15 ES ES01908397T patent/ES2222344T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 EP EP01908397A patent/EP1257553B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 BR BRPI0108395A patent/BRPI0108395B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 IL IL15123401A patent/IL151234A0/xx unknown
- 2001-02-15 WO PCT/KR2001/000227 patent/WO2001060825A1/en active IP Right Grant
- 2001-02-15 TR TR2004/02101T patent/TR200402101T4/xx unknown
- 2001-02-15 JP JP2001560209A patent/JP4845076B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 CA CA002400268A patent/CA2400268C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 US US10/204,327 patent/US6962911B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 CN CNB018075002A patent/CN1312153C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-08-13 IL IL151234A patent/IL151234A/en active IP Right Grant
- 2002-08-13 NO NO20023823A patent/NO323553B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-16 ZA ZA200206587A patent/ZA200206587B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU230344B1 (hu) | Pirrolopirimidinon-származékok, a vegyületek előállítása és alkalmazása | |
| AU2021240103B2 (en) | Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof | |
| JP4937172B2 (ja) | 縮合複素環化合物 | |
| JP2862375B2 (ja) | Ｃｒｆアンタゴニストとしてのピラゾロピリミジン | |
| EP3079700B1 (en) | Soluble guanylate cyclase activators | |
| AU2002248151B2 (en) | Compounds specific to adenosine A1, A2A, and A3 receptor and uses thereof | |
| ES2202827T3 (es) | Pirrolo(2,3-d)pirimidinas y su uso como inhibidores de la tirosina kinasa. | |
| ES2426407T3 (es) | Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina | |
| ES2461967T3 (es) | Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina | |
| KR101444924B1 (ko) | 폴로형 키나아제 억제제 | |
| US9216999B2 (en) | Substituted pyrrolo[2,3-h][1,6]naphthyridines and compositions thereof as JAK inhibitors | |
| AU763658B2 (en) | Pyrrolo(2,3d)pyrimidine compositions and their use | |
| ES2317244T3 (es) | Derivados de pirrolopiridina. | |
| DE69827786T2 (de) | Condensierte pyridazine derivate,deren herstellung und verwendung | |
| KR20060072142A (ko) | Ｃｒｆ 길항제 및 이환식 복소환 화합물 | |
| US8012983B2 (en) | Substituted triazolopyrazines useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases | |
| WO2013025628A1 (en) | Janus kinase inhibitor compounds and methods | |
| JP6837072B2 (ja) | ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド化合物 | |
| WO2011086306A9 (fr) | Derives de 5 - oxo -5, 8- dihydropyrido [2, 3 - d] pyrimidine comme inhibiteurs de kinases camkii pour le traitement de maladies cardiovasculaires | |
| JPH11222435A (ja) | 一酸化窒素合成酵素阻害剤 | |
| JP2019522651A (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン及びピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン | |
| WO2003106455A1 (en) | Azole methylidene cyanide derivatives and their use as protein kinase modulators | |
| WO2011058112A1 (en) | Fused bicyclic pyrazole derivatives as kinase inhibitors | |
| KR20160116028A (ko) | 새로운 6,7-디하이드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온 유도체 화합물 | |
| CZ284273B6 (cs) | 5-(Subst.amino)-8-(fenyl nebo subst.fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ony, způsob jejich výroby a terapeutické přípravky na jejich bázi |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: SK CHEMICALS CO., LTD., KR Free format text: FORMER OWNER(S): IN2GEN CO., LTD., KR; SK CHEMICALS CO., LTD., KR; IN2GEN CO., LTD., KR; SK CHEMICALS CO., LTD., KR; IN2GEN CO., LTD., KR |