HU228309B1 - Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one and intermediates - Google Patents
Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one and intermediates Download PDFInfo
- Publication number
- HU228309B1 HU228309B1 HU0101094A HUP0101094A HU228309B1 HU 228309 B1 HU228309 B1 HU 228309B1 HU 0101094 A HU0101094 A HU 0101094A HU P0101094 A HUP0101094 A HU P0101094A HU 228309 B1 HU228309 B1 HU 228309B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- tert
- group
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- CQDQACBVUQQHCK-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)pyrrolidin-3-one Chemical compound NCC1CNCC1=O CQDQACBVUQQHCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 diisopropyl ethyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 claims description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims description 2
- 101100518501 Mus musculus Spp1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 2
- HAUKUGBTJXWQMF-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)[O-] HAUKUGBTJXWQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 claims 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N Pindone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000282330 Procyon lotor Species 0.000 claims 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- ZEEYWNLTALRSIE-UHFFFAOYSA-N 1-(aminomethyl)pyrrolidin-3-one Chemical compound NCN1CCC(=O)C1 ZEEYWNLTALRSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ULADCGJZBRBUQU-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethylidene)pyrrolidin-3-one Chemical compound NC=C1NCCC1=O ULADCGJZBRBUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QGKLPGKXAVVPOJ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-one Chemical compound O=C1CCNC1 QGKLPGKXAVVPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(O)=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000579647 Penaeus vannamei Penaeidin-2a Proteins 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- HYLFPOBCOWKNBB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylsulfonylformate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)S(=O)(=O)C(=O)OC(C)(C)C HYLFPOBCOWKNBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Eljárás védett 4»aminomet0pir?&tidin-3~on előállítására éé gk ö lö. habi
A jelen találmány 4-aminometiipirrolidín-3-on előállítására alkalmas űj eljárásra, az eljárás új közbenső termékeire ős kínolon antibiotikumok előállításában való alkalmazására vonatkozik.
Az (1) általános képleté vegyületek, a képletben P: és Pz jelentése védőcsoport, (2) általános képletü vegyületek, a képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos halogénalkílesöpört, és sóik, például dihidrokloríd sóik előállításában aIkaimazhatők, amelyek viszont például az S 633 262 számú amerikai egyeséit államokbeli szabadalmi leírásban és a 6S8 772 Al számú európai közrebocsátás! iratban ismertetett kínolon antibiotikumok szintézisében közbenső termékekként használhatok. Az olyan {2} általános képleté. közbenső termék, amelyben R jelentése metilcsoporty közelebbről a WO 38/42705 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben. leirt. (R,S>~7-(3~ -aminomet11-i-metoz11mlnopirroiidin-1-11)-1-cíklopropi1-6-fluor~
-4-oxo-i,4-dlhidro-l,8-naftirídin-3-karbonsavnak és sóinak, különösen az (R, S) -7- í3~aminometil-i-szín~metoxiimínopirrolid.in~l“ - i 1) -1 - c 1 k 1 opo o.p í 1 - 6 ~ £ 1 u o r - 4 - ο χ ο -1,4 - d 1 b i d r ο -1,8 ~ n a £ t í r 1 d i n - 3 karbonsav-metánszulfonátnak és hidrátjaínak, ezen beiül szeszkvihldrátjának az előállítására alkalma zható.
* φ φφ « » »<· φ * * * ΦΦΜ φ · φ φ « φ φ φ φφφ φ *·λ > φφ
Α €88 772 Al számú európai közrebocsátás! iratban az 1. reakcióváziaton látható eljárást ismertetik a (2i általános képlete vegyületek előállítására, a képletben Boo jelentése tere-butoxíkarbonlilesöpört, és ezt a rövidítést ebben az értelemben használjuk az egész leírásban.
Az 1, reakoiéváziat szerinti eljárásnak azonban van néhány hátránya, különösen ha ipari méretben, 10-100 kg-os mennyiségek alkalmazása esetén kerül megvalósításra; ezek a hátrányok a következők.
aj Az eljárás nem eléggé hatékony, mivel platinát .hidrogén-atmoszférában, paliádiumfémet, litium-alumínium-hidridet (LAh), litíum~bőr~h.íöridet (LÍ8H4) , nátrium-bőr-hídridet CdaBRp vagy nátrium-bőr-hidrid/trifiuorecetsav komplexet használ redukálószerként, amelyek a ketont és a eianoosoportót is redukálják, es így a keton regenerálása érdekében szükségessé válik az alkohol visszaoxidálása.
b) A nátrium-bór-hidrid/ttifIuorecetsav komplextől eltérő redukálószerek a cianocsoportot nem redukálják teljes mértékben, ami számos melléktermék képződéséhez vezet és így csökkenti a hozamot és a tisztaságot, doha a nátrium-bór-hidriö/trifluoreoetsav komplex mint redukálöszer növelheti a termék hozamét és tisztaságát, alkalmazása szakaszos hidrogéngáz~fejlődésa eredményez. Ezért egy egyszerű kimeritő-égető berendezéssel a robbanás veszélye megfelelő módon nem előzhető meg, így ezt a redukciós eljárást nem könnyű ipari méretekben alkalmazni. Emellett, mivel.
magával a komplex előállítási, eljárásával is van számos problé•X * · » « * φ ♦ ♦ A « »
Λ * ♦ · » Λ ··* « Λ ♦ * φ «ΦΦ* « « * «Φ X Φ ««* * ♦ ma, például a melléktermékek képződése, a komplex nem felei meg ipari méretekben való alkalmazásra.
c) A mellékreakciők, amelyek kis mennyiség előállítása esetén nem figyelhetők meg, gyakran a nagyüzemi termelés során jelennek meg, és a hozamok csökkenéséhez vezetnek. A nemkívánt melléktermékek, amelyek egy része nem került egyértelműen, azonosításra, a kívánt termék elválasztását és/vagy tisztítását bonyolulttá teszik. Az azonosított melléktermékek között van a (3) és a (4? általános képietú vegyület.
Feltételezzük, hogy a (3) és a (é: általános képletü melléktermékek a kiindulási l-ciano-l-íN-tero-butoxiketbonii)~ plrrolidín-3-on, a nátríum-bör-kiárid és a trifluorecetsav reakciójában képződnek. A (3/ általános képletü melléktermék különösen sok gondot okoz, mivel át kristályosítással nem könnyű eltávolítani .
dí A hidroxllcsoport oxidációjához használt pír iáin/ken-tricxid komplex költséges, ez ipari vagy kereskedelmi méretben való felhasználásra alkalmatlanná teszi. Emellett az oxidáció során melléktermékként képződött dimetil-szulfíd a környezet szempontjából nem elfogadható.
e) Amikor átmeneti fémkataiizátort, Így platinát alkalmaznak a hídrogénezési reakcióban, a reakció katalitikus mennyiségű platina jelenlétében és alacsony hídrogénnyomáson nem játszódik le kielégítő mértékben, és Így iparilag nem használható.
Ezért kívánatos egy alternatív eljárást találni az (1) és {2} általános képletü vegyületek előállítására, különösen egy olyat, amelyben egy a-cíancketon-származék szelektíven redukál4 « ♦ *♦ < * ♦«# ♦ * * * «« « # ♦ φ a. χ « « «♦» ♦ »« λ ♦ ♦* ható oly módon, hogy a hídroxilcsoportót utána nem kell visszaoxidálni.
A jelen találmány azon a felismerésen alapul, hogy egy a~ cianoketon-származék cíanocsoportja Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogén redukálőszerrel szelektíven és hatékonyan redukálható. Az eljárásban alkalmazott reakciókörülmények nagyon enyhék, és így ipari termelésben alkalmazhatók. A Raney-nikkel katalizátor használatának több előnye van a fentebb ismertetett technika állása szerinti eljárással szemben, többek között nem igényel egy további oxidációs reakciót, és a melléktermékek képződése jelentősen csökken a nátrivm-bör-hídrid rednkálőszerként való használatához viszonyítva, ami sztöchiometríai reakcióhoz és jó hozamhoz vezet,
A jelen találmány eljárást bocsát rendelkezésre (1) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben P1 és P4 jelentése védocsoport; az eljárásra jellemző, hogy
a) egy (5) általános képletű vegyüietet, a képletben ?£ jelentése az !; általános képletű vegyület re· megadott, Raney-nikkel katalizátorral oldószerben; hidrogén alatt reagáltatunk, ekkor (6) általános képletű vegyüietet kapunk, a képletben ü: jelentése az (1) általános képletű vegynietre megadott;
b) megvédjük az aminocsoportot, ekkor (7) általános képletű vegyület képződik, amelyben P1 és Pz jelentése az {!) általános képletű vegyüietre megadott; és
o) a kettős kötést szelektíven redukáljuk, igy (1) általános képletű vegyüietet kapunk.
« « * X « X * «*«
Λ φ Λ ν
Χ«* β *« ♦ * »♦
A jelen találmány tárgyát képezik a (6) és· (?) általános képietö új közbenső termékek is.
A találmány szerinti eljárást a 2. reakciővázlaton foglaljuk össze.
Az eljárást közelebbről az alábbiakban ismertetjük.
Az a) lépésben, amelyben, a clanocsoportot redukáljuk, az oldószer előnyösen alkohol vagy éter, például metanol vagy izopropanoi, amelyekre vonatkozóan azt találtuk, hogy javítják a reakció sebességét. Az alkalmas oldószerek azonban nem korlátozódnak az alkoholokra és éterekre, és a reakcióhoz különböző közömbös oldószerek használhatók, amelyek a reakciót károsan nem befolyásolják és a hidrogénnyomás kézbentartását lehetővé teszik. Az oldószert 2-20-szoros, előnyösen 2-5-szörös térfogatban használhatjuk az (5} általános képlett· vegyü let re vonatkoztatva. A reakciót előnyösen egy vagy több adalékanyag jelenlétében játszatjuk le, amely anyagokat például vizes ammónia-oldat, gázalakú ammónia és ecetsav közül választjuk. Ezeket az adalékokat 2 vagy több mőlskvívalens, előnyösen 2-4 triói ekvivalens mennyiségben használhatjuk az (5í általános képletű vegyületre vonatkoztatva. Ezekről az adalékokról kimutattuk, hogy használatuk javítja a képződött (őj általános képietö vegyületek tisztaságát.
Az a) reá keiőiépést megfelelően környezeti és 5065 kPa közötti, előnyösen 105,2-1013 kPa hldrogennycmás alatt és szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A redukciós reakcióban katalizátorként különféle típusú Raney-nikkeit használhatunk, azonban a W-2 típusú vagy hasonló típusú Raney-nikkelt részesítják előnyben.
fi fiX
A b) lépésben sz aminocsöpört védése történik, amihez bérmilyen alkalmas amino-védőesoportot használhatunk. A vedőosoport előnyösen savas körülmények között eltávolítható. A védöcsoportokra példaként a forrni1-, acet.il-, trifluoracetii-, benzol!-, para-tolnolszuifonil-, metoxikarbonil-, etoxíkarbonii-, terebutoxikarbonil-, benziloxi karbonil-, para-metoxibenzü-, t.r.iíi.1-, tetrahidropiran.il- és a pivaioilcsoportot említjük. Különös védőé söpört többek között az aeetil-, a tero-bntoxikarbonil- és a pivaloílesöpört. P* és P2 védőcső-portként is a tarc-butoxikarbon! lesöpörtót részesítjük előnyben. Az. aminoosoport védését a szakember által ismert, körülmények alkalmazásával végezzük. Például a (6) általános képietű vegyületet egy alkalmas bázis, például a iitium-terc-butoxíd, ii tíum-ízopropoxid, kálium-tere-bntoxid, nátrium-terc-butoxíd és lítium-klorid, nátrium-hidroxid és a kálzum-hídroxid közül választott bázissal reagálta!jak. A bázist alkalmasan 2,6 möl ekvivalens vagy annál nagyobb, előnyösen 2,0-4,0 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk a (β) általános képietű vegyuietre vonatkoztatva. Bármilyen, a szerves reakciókban hagyományosan alkalmazott oldószer, így a tetrahídrofurán, toiuol, dioxán és dímetoxietán használható,megfelelően a {0} általános képletö vegyületre vonatkoztatva 5-zO-szoros térfogatban. A reakciót -40 és 10'° C közötti hőmérsékleten. kívánatos lejátszatni. Az amino-védöcsoport bevezetésére a reagenst például a diiterc-butoxí)-dikarbonát, a pivaloii-klorid és az aoetii-klorid: közül választjuk, amelyeket 0,9 és
1,5 közötti mélekvivaiens mennyiségben használunk a (6) általános képietű vegyületre vonatkoztatva. A képződött (7) általános * X Μ * * « ♦ ♦ « *««* » « « «>♦ ♦ * X « ♦ « képletü vegyületet átkristáiyositással, például alkohol és víz például 1:1 és 3:1 közötti térfogatarányü elegysböl végzett át™ kristályosítással tisztíthatjuk.
A cl lépésben a kettős kötést redukáljuk, a szelektív redukciót előnyösen fémkataiizátor, például egy átmenetif érakatalizátor, így 'Raney™n.tkke.lf szénhordozós palládium katalizátor vagy Llndlar-katailzátor a (7> általános képletü vegyületre számított 0,5-20 tőmegf, előnyösen 0,5-5 tömeg % mennyiségben történő alkalmazásával például 101,3-304,2 kPa hídrogénnyomás alatt végezzük, kívánatos, hogy a reakciőoldat pH-ját 3-5 vagy 8-10 között tartsuk egy szerves aminnal vagy puffer-oldattal a pirrolidingyürü 4-helyzetében levő kettőskötés szelektív redukciója érdekében a 3-helyzetű oxocsoport redukciója nélkül. Használható szerves aminők például a tercier aminek, Így a trietii-amin, a triín~baéii}-amin és a dí izopropil.-etil-amin; az aromás aminek, például a piridin, 4-dimetilaminopíridín, 4-(4-metiipiperidín-1-11}piridin, imídazoi, kinoiin és az izokinolín; az aníiinek, így a öimetii-anilin; és a klrális aminek, például a trietanolamin, kinin és a kinidin. Az amint alkalmasan a kiindulási (7) általános képletü vegyületre számítva 0,01 és 10, előnyösen 1 és 10 mőlekvivaiens közötti mennyiségben alkalmazzuk. Az aminokat külön-külön vagy különböző arányú keverékek formájában is használhatjuk. Bármilyen tercier amin, amelyet szerves reakciókban hagyományosan alkalmaznak, használható a jelen reakcióban, nohzt ezek a fenti felsorolásban speciálisan nem szerepelnek .
♦ #*» « ««« < « » Ji
Bármilyen szerves oldószer, előnyösen az alkoholok, igy a metanol, etanol, n-propanol és izopropanol? az éterek, igy a tetrahidrofnrán és a dioxán? a ketonok, így az aceton és a metiletilkeon; az észterek, igy az etíl-acetát és a feutll-acetát használható. A kisegítő szereket, Így például a szerves amint az alkalmazott oldószertől függően választjuk. Az oldószert alkalmasan 5-lQö-szoros térfogatban, előnyösen 5-20 szoros térfogatban használjuk a (?) általános képlete vegyületre vonatkoztatva.
Amikor szerves amin. helyett puffer-oidatot használunk a reakcíóoldat pB-jénak a beállítására, csak olyan oldószereket alkalmazhatunk, amelyekben a keverési lépésben a képződött szervetlen só nem válik ki hirtelen, ilyen a tetrahldroferán, az aoeton, a metanol és az etanol. A tétrahidrofurán a legelőnyösebb. A vizes oldatokkal nem elegyedő oldószerek, így az etilacetát és a dietil-éter is hasznáhaiő ebben a reakcióban. Bármilyen puffer-oldat alkalmazható, amely a reakcióoldat pn-jának 3 és 5, vagy 8 és 10 közötti értékre történd beállítására alkalmas, ilyenek például a foszfátok, acetátok és a borátok. Az acetát és borát puffer-oldatok a legelőnyösebbek,
A c) lépés szerinti reakciót alkalmasan 0 és 5öQC közötti, előnyösen 5 és 40X közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületeket {2} általános képletű vegyületté vagy annak sójává alaki thaijok. így a találmány további tárgya eljárás (2) általános képletű vegyüiet vagy sójának előállítására, a képletben R jelentése 1-4 szén-atomos alkil- vagy 1-4 szénatomon halogénalkilcsoport, az eljárásra jellemző, hogy egy (1) áltálé9 »♦«φ ♦ Φ Φ ν 9 ♦ »<-♦· * Φ ΦΧΦ φ * φ φ V » φ Φ »>* Φ *« Φ X Μ >' nos képletű vegyületet, amelyet a fentebb leírt, találmány szerinti eljárással állítunk elő, egy (8) általános képletű vegyelettel reagáltatunk, a képletben R jelentése a (2> általános képletű vegyüietre megadott, előnyösen metilesöpört, majd az aminocsoportről a védő-csoportot eltávolítjuk, és adott esetben a terméket sóvá alakítjuk.
Az {!) általános képletű vegyületet és a (8; általános képlete vegyületet előnyösen oldószerben, így etil-aeetátban vagy tetrahiörofuránfoan reagálta!juk. A védőcsoport eltávolítását előnyösen savas körülmények között végezzük, amelyhez savként hrdrogén-klorid gázt, kénsavat vagy trí f i.noreeeí savat használunk, A 02} általános képletű vegyületek megfelelő sói a hidroklorid-, trifluoracetát- és szuifátsók,
A találmány a továbbiakban az így előállított (2) általános képletű vegyületeknek kinolon antibiotikumok, különösen az 5 -63 3'
262 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 6S8 772 Al számú európai közrebocsátási iratban Ismertetett kinolon antibiotikumok előállításában közbenső termékként való alkalmazására is vonatkozik. Tehát a találmány további tárgya eljárás (9.) általános képletű vegyületnek vagy gyögyászatilag elfogadható sójának előállítására alkalmas eljárás, a képletben :R jelentése a (2) általános képletű vegyüietre megadott, az eljárásra jellemző, hogy egy {2} általános képletű vegyületet vagy sóját, amelyet a fentebb ismertetett, találmány szerinti eljárással állítunk elő, egy {10} általános képletű. vegyület tel reágáitatunk, a képletben X jelentése k.i.lépőcsoport, például haló10 ** * 9 ** « $
Jt.
•Λ * génatom, előnyösei klóratom; és adott esetben a terméket gyógyászatilag elfogadható sóvó alakítjuk,
A (2) és (löi általános képletü vegyüietek reagá'ltatását előnyösen bázis jelenlétében végezzük. A (2) és (10) általános képletü vegyüietek reakciójára vonatkozóan további részletek az 5 633 262 száné amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint a 688 772 Ai számú európai közrebocsátás! iratban találhatók.
A (8) általános képletó vegyüiet a találmány ezen vonatkozásában előnyösen (R, S)~7~í 3-amínometii-4-szin~raetoxiimínGpír~ .rolidin-1-i.i) -1-oi kiopropil-6-f luor-4~oxo-l, 4-d.lhidro-l, 8-naft 1ridin-é-karbonsev-metánszuifGnát vagy annak hidrát;} a, előnyösen szesskvihídrátja, amint azt a WO 98/42205 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírják.
A (6j és (7) általános képletü vegyüietek, amelyek az (í) általános képletü vegyüiet előállításának közbenső termékei, újak. Ezért a jelen találmány ilyen éj közbenső vegyűletekre is vonatkozik.
A leírásban említett minden közlemény, ezen belül, de nem kizárólag, a szabadalmi leírások és bejelentések utalás formájában a leírás részét képezik, mintha minden egyes közlemény esetében speciálisan említenénk, hogy utalás formájában a jelen leírás részét képezi.
A jelen találmányt közelebbről a következő példákban írjuk le, Természetesen a következe példák a jelen találmány bemutatására szolgálnak, és a jelen találmány körét semmilyen módon nem korlátozzák.
ki
Γ*·Α <
1. össKehasonlitó példa
4- (-N~terc~Batcxí karbon il} esd. nosieti 1-1 - f/v-terc-butcxitoarbouil.) p1rr ο 1.id1n-3-ol előállítása
Egv reaktorba 3,78 g (ö,l kmol) nátrium-bór-hidridet és 32 kg tetrahidrofuránt mérünk, és as elegyet 10sC~rs vagy alacsonyabb hőmérsékletre hutjük. Ehhez az ebegyhez lassan 7,0 kg <0,034 kmol) 4-ciano-l- (E”terc~foutozlkarbonii)pirroiidin-3-on 20 kg tetrahidrofuránnal készült s2us2.pen2.ic·ját adagoljuk. As adagolás befejezése után 11,4 kg (0,1 torolt tríf luorecetsav 10 kg tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk 20*C~on vagy ez alatti hőmérsékleten, miközben a reakció-hőmérsékletet és a hidrogéngázfejlődésf gondosan ellenőrizzük. A reakciőoidatot kb. 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5°C-ra vagy ez alá hűtjük, és 3 n sósav lassú, keverés közben történő adagolásával a pH-ját 1 és 3 közötti értékre állítjuk. Ezután a reakcióoldatot' kb, 3-4 órán át ismét keverjék, majd 7,03 kg (0,035 kmol) diíterc-butíl)--dikarbonátot adunk hozzá, eközben az oldat pn-ját 25%-os vizes nátrium-hidroxid-oidat adagolásával 9 és 10 közötti értéken tartjuk. A reakció befejeződése után a tetrahldrofuránt csökkentett nyomáson desztilláoiévai eltávolítjuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljnk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk, miközben az oldószert eltávolítjuk. Az igy kapott maradékot 7 liter mstiletilketon és 21 liter n-hexán elegyéböl kristályosítjuk, majd szűrjük, igy 4,74 kg (45%) cim szerinti vegyületet kaπ , összefeaswnlító példa
4- (N-terc-ButozikarbGriil) awinometil ···! - (N-terc-butoxibarbonil/ ρ í r r ο 1 i dí n - 3 -ο 1
Egy reaktorba 350 kg (4,23 kim!) nátrium-bór-hidridet és 1000 liter tetrahidrofuránt mérünk, és az. elegyet 10°C~ra vagy alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük. Ehhez az elegyhez .lassan 29.5 kg (3,4 kaiéi.) 4-O'ían-o-l~ (h~terc-butozlkarbon.il} pirroli-din—3-on 100(5 liter tet.rahidrofuránn.al készült szuszpen.ziöját, majd az adagolás befejezése után 479 kg (4,2 kmol) trifiuorecetsav 300 liter tetrahidrofüránnal készült oldatát adjuk 20°-C-on vagy ez alatti hőmérsékleten, mialatt a reakciöhőmérsékietet és a hidrogéngázfejlődést gondosan ellenőrizzük. A reakcióoidatot kb. 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5°C~ra vagy alacsonyabb hőmérsékletre hütjük, és a pH-ját 3 n sósav lassú adagolásával 1 és 3 közötti értékre állítjuk. Ezután a reakció-oldatot kb. 3-4 órán át ismét keverjük, majd 321 kg (1,47 kmol) di(terc•-but.il)-dikarbonátot adunk hozzá, miközben az oldat pH-ját 25%os vizes nátrium-hidrozíd-oldattal 9 és 10 közötti értéken tartjuk. A reakció befejeződése után a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson dssztiirácíóvai eltávolítjuk. ,A maradékot etil-acetáttal. extraháljuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk, miközben az oldószert -eltávolít juk. Az így kapott maradékot 3(50 liter metilettIketon és 900(5 liter n-hexán elegyébol kristályosítjuk, szűrjük, és 131 kg (30%) cím szerinti vegyületet kapunk.
* » -X
:.-. : , w ♦ X X « *♦* *
1- f^-tarc-őufcoxi/rárbonii) -4-adinomet.ílénpirroiídín-d-on fúj elő™ á.íl.f.tá',sa (.3. .reaA'-cíóváslatj kg (95 mól) 1~ (M-tero-butoxikarboull) —i-cian-op-irroiidín-3-ont 150 liter metanolban szaszpendélunk és kb. 30 liter vizes ammónia-oldat hozzáadása közben gondosan oldunk. A fenti oldathoz löö g W-2 típusú Paney-nikkel katalizátort adunk, és a reakciót szobahőmérsékleten 4-05,2 kPa hidrogénnyomás alatt hagyjuk lejátszódni. A reakció a hidrogénre.Ívétel megszűnésekor fejeződik be. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepárol j-uk, így 20 kg (kvantitatív hozam) cím szerinti vegyületet kapunk,
H-NMR (CDCla, s, ppm): 4,95 (m, 0,7H)? 4,70 (m, 0,3H) ; 4,25 Iá, 2H); 3,90 (m, 2.8); 1,50 (m, 9H)
MS(FA8, m/'e): 213 (rt+K)
GC (FID) tisztaság: 99,8%.
2, példa
2- fá?-tero-Sutozi.karbo.nil) -4-aminoz?etú2ánpirro2idin---J~on (6) előáll i tára kg (95 mól) 1- (b-terc-butoxikarbonil)-i-cianopirrolldin3'-ont 150 liter tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 100 g W-2 típusú Raney-nikke.lt adunk, és a komponenseket szobahőmérsékleten 405,2 kPa hidrogénnyomáe alatt reagáltatjuk, A reakció a hidrogén-felvétel megszűnésekor fejeződik be. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároijuk, így 20 kg (kvantitatív hozam) óim szerinti vegyületet kapunk.
3. példa.
1- (ő-üerc-Sutomikarbonii; ~4-aminos!etí2énpirro2iőin-j-on fáj előáll! tása kg (SS- mól) 1- (N-terc-bcto-xlkarbonil)-i-cianopirrolidin•••3-ont 150 liter izopropanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 100 g W-2 típusú Raney-nikkelt adunk, és a komponenseket 105,2 kPa hidrogénnyomás alatt reagáltakluk. A reakció a hidrogénfelvétel megszűnésekor fejeződik be, Ά katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároijuk, így 20 kg (kvantitatív hozam) óim szerinti vegyületet kapunk..
- (ő-tero-SutOxikarlaonil.! -4- ffcere-butoaükuz'bonii ) amuroméi! lénplrroiidln-5-on {7} előállításé (4. reekc.iővá.zlat}
500 g (2,36 mól) 1. példában előállított 1-(b-terc-fcucoxikarbon.il) -4-amínomet ilénpi.rroiídin-3-Gn.t 5 liter tolnaiban szuszpendálunk, és a. képződött szusspenziót ~2idC~ra hütjük, Ezután 330 g (4,72 mól) litinm-terc-butoxidot adunk az elégyhez, miközben a hőmérsékletet -lO^C-on vagy ez alatti értéken tartjuk, Ezt közvetőén az oldathoz -lO^C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten 570 g (2,6 mól) di (terc-butií).-di karbonát 500 mi tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk a reakció teljessé tételére, Ezt az oldatot 1 n sósavval semlegesítjük, és a vizes réteget eiöntjük. A szerves réteget vizes nátrium-klór i.d-oidat55 tál laossuk^ majd csökkentett nyomáson desztilláljuk, A maradékot etanol és víz 2:1 térfogatarányú elegyébői átkristályosítjak, így SSO g (90%) cím szerinti vegyöietet kapunk,
ÍCDCi,, δ, ppm) : 10,10 (s, 1H) ; 7,30 (s, 1H) ; 4,40 íd,
2H); 3,95 (d, 2ü) ; 1,55 (ra, 15H)
MS1FAB, m/e): 313 (MéH;
HPLC tisztaság: 93,0%,
5. példa
- /3- t e r c - .8 u t ο x i ka rbon 11) - 4 - /tere ~bu tor fka rbon z 1 / a m i n oae t f 1 én pírrólídin-3-on /7) előállítása
500 g (2,36 mól) 2. példában előállított I-íb-terc-butoxikarbon 11) ~4~aminometí lénpírroiiáin-3-ont 5 liter tetra.hidro.fu~ ránban szuszpendálnnk, és a szuszpenziót -2ÖC-ra hütjüfc. 0*C~on vagy ez alatti hőmérsékleten 570 -g (2,6 κ-oi) di (tere-butii) -di~ karbonát 500 ml fetrahídrofuránnal készült oldatát, és ezt követően 350 g nátrium-hidroxid 700 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet 0C~on vagy ez alatti értéken tartjuk. A reakció végbemenetéi© után az oldatot 1 n sósavval semlegesít j-űk, és a vizes réteget e iont j ük. A szerves réteget vizes nát r iurs-kioríd-eldattal mossuk, és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradékot etanol és víz 2:1 térfogatarányú ©legyéből átkristályosítjuk, így 650 g (901) cím szerinti vegyülete t kapunk.
- (λ?··· ter c -3utoxikarbonlis-ϊ - (tere-bu t oxika rhaaá I.) aminőset i 1 én párrólidin-3-on (7) előállítása
500 g (2,36 mól) 3. példában előállított 1-(b-terc-butoxikarbonil)~4-aminometilénpirroiídin-3-ont 5 liter izopropanolban szuszpendálunk, -és a szuszpenziöt -2.OöC-rs hűljük. 0°C-on vagy ez alatti hőmérsékleten. 530 g (2,6 mól) dl (terc-but 11) -dikarbénát 500 mi isopropanollai készült oldatát adjuk hozzá. Ezt követően 330 g nátriem-hidroxíd 700 ml vízzel készült oldatát adjuk az elegyhez, miközben a hőmérsékletet 0°C-on vagy ez alatti értéken tartjuk. A reakció végbemenetele után az oldatot. 1 n sósavval semlegesítjük, és a vizes réteget elöntjük. A szerves réteget vizes nátrium-klorid-oldattai mossuk és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradékot etano! és víz 2:1 térfogatarányú e legyéből átkrlstáiyositjuk, igy 650 g (90%) cim szerinti, vegyületet kapunk.
á - (Af~terc-őutoxiÁ-arb<xná 1/ -4- (terc-hntoxikarboni 1/ ámenemetil~ píirx'oládin-J-on (1) eldarálássa (5. rsíikcid'zázáatj
500 mg (1,6 mmol) 2. példában előállított 1-(N-terc-butoxik a rbοηí1)-% -(t ere-but οx i ka rbon i1}amí n ome 111énpí r rοIí d1n-3-ont (7) 10 ml n-pröpanolban oldunk, és az oldathoz 1,2 mi {4,8 mmol) tri(n-butii)-amint, majd 20 mg pailádiumkatalizátort adunk, és ezután a komponenseket 23 órán át szobahőmérsékleten 101,3 kPa hidrogénnyemás alatt reagáltáljuk. Ezután a palládiumkatalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szürletet 30 ml etii-aoe* «♦
tattal, hígítjuk. A képződött oldatot 1 n .sósavval és vizes nátríum-kloríd-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk, így 43Ό mg (kvantitatív hozam) cím szerinti, vegyüietet kapunk.
d-t-NMR (CDCI3, 5, ppm ) : 495 (s, 1H) ; 4,05 (t, IH) ; 3,95 (s, IH) ; 3,63 (d, IH); 3,32 (m, IH); 3,34 (m, 2H> ; 2,76 (m, 1H) ; 1,44 ím,
ISBj
MS(EAB): 315 (MéH)
HPLC tisztaság: 97,2%,
8, példa
7. - {lí-tero-Butoxikarhonily -4- (tszc-bvt&xíkazbottíi j amínometiipirroiídín-3-on (1) előállítása
500 g (1,6 mól) 2. példában előállított I-(h~tere-butoxifcarbonil ) -4- í tero-butoxikarbonií) aminometiiénpirrőlidín- 3-ont (7) 5 liter tétrahidrofuránfoan oldunk, és az oldathoz 500 ml borát pufzer-oidatot (pH ~ 9,0+1), majd 20 g palládiumkatalízátort adunk, és a komponenseket 6 órán át szobahőmérsékleten 101,3 kPa hidrogénnyomás alatt reagáltatjuk, A palládiumkatlizstort szűréssel eltávolítjuk, a tetrahídrofuránt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a. maradékot 500 ml etil-aeetátban oldjuk- A képződött oldatot egymást követően 1 n sósavval, telített vizes nátriam-hídrogén-karbonát-oiöattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, Ezután a szerves réteget csökkentett nyomáson lepároljuk, igy 500 g (kvantitatív hozam) óim szerinti vegyüietet kapunk .
./.
1.. referencia példa
- ám ί ή cm e t. i 2 - 4 -m e t e x i. i sj 1. n op i r r o lidin-hidzekloria f 2) előállítása 30 g (0,03 mól) 3. példában előállított 1-(N-terc-butoxikarbonil) ~4- (térc~butoxikarboní 1) am.in.ometi.lpirroliain-l-ont (1)
150 ml etil-acetátban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 3,00 g (0,11 mól) metoxilamint adunk. A képződött eiegyet 0°C-ra hőtjük, és cseppenként 4,3 g (0,11 mól) nátrium-hidroxid 17 mi vízzel készült oldatát adjuk hozzá. Ezután 5 ml ecetsavat csepegtetünk az elegyhez, és a képződött oldatot kb. 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A. fázisok kialakulása után a vizes réteget elöntjük, és a szerves réteget egy alkalommal telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson.
desztilláljuk. A visszamaradó sárga folyadékhoz 120 ml metanolt adunk, és az oldatot 0°C-ra hütjűk, majd a hűtött oldathoz lassan, 21,2 g (0,27 mól? acetil-kloridot csepegtetünk.. Az adagolás befejezése után az eiegyet szobahőmérsékletre melegítjük, kb. 3 órán át keverjük, majd szűrjük. Az összegyűjtött fehér kristályokat 40 mi etil-acetáttal mossuk, Így 15,6 g (30%; óim szerinti vegyületet kapunk,
2. referencia példa
- (3 - Am i n om e t i 1 - 4 -m e f ox 1 i m 1 n cp i rro 1 Id i η -1 -17 ) -1 - c i Ad op romi 2-6fi uor-4-οχο-ΐ,, 4 -difiidre f i, ti rí dinka rbensa v (37 eibai 1. i fása
2,5 ml száras acetonitrílbez 141. mg (0,5 mmol) 1-cíkiopropil-7-klór-6-f luor-4-oxo-1,4-díhídról' 1, 8] naftiridín-3-karbonsavat és 103 mg (0,5 »ol) O-aminometilpirrolidin-á-on-O-metiloxim-dihíörokiorádot adunk, majd 230 mg (1,5 mmol) 1,8-diazabiciklo19
4* »« X [S. 4 . Ο j undec-7-ént csepegtetünk. Ezután az eiegyet 0., 5 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük és '1 ml desztillált vízzel hígítjuk. A kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, szárítjuk, igy 167 mg (85%) cím szerinti vegyületet kapunk,
Claims (18)
1. Eljárás (1) általános képletü vegyület előállítására, a képletben Px és P jelentése védőcsoport, azzal jellemezve, hogy
a) egy íö) általános képletü vegyületet, a képletben P1 jelentése az (1) általános képletü vegyüietre megadott, Paney-nikkel katalizátorral oldószerben, hidrogén alatt reagáltatunk (6) általános képletü vegyület előállítására, a képletben P'1 jelentőse az (!) általános képletü vegyüietre megadott;
b) az aminocsoportot megvédjék, ekkor olyan (7; általános képletü vegyületet kapunk, amelyben P1 és P4 jelentése az (1) általános képletü vegyüietre megadott; és
e) a kettős kötést szelektíven redukáljak, Így U) általános képletü vegyületet kapunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy P: és jelentése egymástól függetlenül acetll·-, terc-butoxrkarbonil- vagy pivaloilcsoport.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
P: és P'· jelentése egyaránt terc-butcxikarboni lesöpört.
4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a} lépésben az oldószer egy alkohol vagy éter.
5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a? lépésben az oldószert az {5} általános képletü vegyüietre vonatkoztatva 2-20-szoros térfogatarányban alkalmazzuk, a hidrogénnyomás a környezeti nyomás és 50€5 kPa közötti, és a roakciéhömérsékiot szobahőmérséklet és 60cC közötti.
6. Az előző igénypontok bármelyike, szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aj lépésben a Raney-níkkel katalizátor W-2 típusú.
7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aj lépésben a vizes ammónia-oldat, a gázalakú ammónia és az ecetsav közül egy vagy több adalékot az (5· általános képletű vegyüietre vonatkoztatva 2-4 mőlekvivalens menynyíségben alkalmazónk.
8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bj lépésben a <6J általános képletű vegyületet di(terc-butoxíj-dzkarbonáétal, pívaloil-kloriddal vagy aoetíl-kloridda1 reagáltatjuk.
2. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a foj lépésben a lítium-terc-foutoxid, lítiumizopropoxid, kálium-terc-butozid, nátrium-terc-butoxid, lítíumklorid, nátrium-hidroxid és kálium-hidroxíd közül választott egy vagy több bázist a (6'J általános képletű vegyüietre vonatkoztatva 2,0-4,0 molekvivaiens mennyiségben, a tetrahidrofurán, toiuol és dioxán közül választott egy vagy több oldószert a (6) általános képletű vegyüietre vonatkoztatva 5-20~szoros térfogatban alkalmazunk, és a reakclóhőmérséklet ~4ö°C és 10cC között változik.
10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) lépésben előállított {7} általános képletű vegyületet a c) lépésben való felhasználás előtt éter vagy alko»·«♦» ¢, ♦ «»»♦ 2 -* **· ·♦♦ « .X. .hol es víz 1:1 és 3:1 közötti térfogatarányú elegyéből át kristályos.! tj uk,
11. Az előző igénypontok, bármelyike szerinti eljárás, ahol a c· lépésben a Raney-nikkel, szénhordözós paliádiömkatalizátor és Lindlar katalizátor közül választott fémkatalizátort a (?) általános képletü vegyüleire vonatkoztatva 0,5-20 tömegé mennyiségben, a metanol, etanol., n-propanol, íozopropanol, tetrahidrofurán, öioxán, aceton, metiletiiketon, etil-acetát és fouti.1aoetát közül választott egy vagy több oldószert S-lOO-szoros térfogatban alkalmazunk, és a reakciőhőmérséklet ö és SO^'C között változik.
12. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal, jellemezve, hogy a c) lépésben a reakcióoldat pH-jának 8 és 10 közötti értékre állításához a tríetil-amin, tri(n-bntil)-amin, dií zoprop.il -éti 1 -amin, pirídin, 4-dimetilaminopiridin, 4-(4~metíipíperídin-1 --1.1} piridín, ímidazol, kinolín, izokinolin, dimetilanilin, tr la tánc 1 amin, kinin, és a kinidin közül választott egy vagy több szerves amint a (?) általános képletü vegyületre vonatkoztatva 0,01-10 mőlekvivalens mennyiségben, vagy 3 és 5 vagy 8 és 10 közötti értékre állításához a foszfátok, acetátok és borátok közül választott egy vagy több puffer~o.ldat.ot használunk.
13. ló) általános képletü vegyüietek, amelyekben P1 jelentése védőcsoport.
14. (7) általános képletü vegyüietek, amelyekben és Pz jelentése védöesoport,
15. A 13. vagy 14. igénypont szerinti vegyületek,. amelyekben p1 és pá jelentése egymástól függetlenül acetíl-, terc-butoxikarfeonil· vagy pivaíGíícsoport
18. Eljárás (2) általános képletű vegyüiet vagy sója előállítására, a képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos halogénalkilcsoport, azzal jellemezve, hogy I) egy az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárással egy (1) általános képletű vegyületet állítunk ele, 11} az így kapott (1) általános képletű vegyületet (8) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben R jelentése a (2) általános képletű vegyületre megadott, maid az aminocsoportról a védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben sőt képzőnk.
17. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2) általános képletű vegyüiet 3~amlnometil-4~metoxl-imlnoplrrolídin-hidroklorld.
18. Eljárás (9) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, a képletben R jelentése a 16. igénypontban a (2) általános képletű vegyületre megadott, azzal jellemezve, hogy i) egy a 18. vagy 17. igénypont szerinti eljárással egy (2) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, az így kapott (2) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (10) általános képiefű vegyülettel reagálfatjuk, a képletben X jelentése kilépőcsoport; és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót képzünk.
19. A 18. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (9) általános képletű vegyüiet (R<S}-7-(3-amlnometil~4-szin-metoxiiminopirröiidin~1 ~lí)~1 -oikloproplí~8~fbor-4-oxo-1,4-dlhldro-l ,8-naftirídln-3~karbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója *
Jí » X A * ·' 5Χ «
20. A 19. igénypont szerinti aljárás, ahol a (9} általános képletü vegyület ÍR, S? -7~ (3-amin.ometil-l-szin-metoxiimirtopirro~ 1 iái η -1 ~ i 1} ~ 1 ~ c i k Lop r o p i 1 - 6~ f 1 u o r ~ 4 ~ οxo~ 1,4 - di h ídro- í, 8 -n a f t.í r i ~ d i n ~3-ka rbon s av-metáns sui fοna t-s s s sz kvihi drát.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR19980007079 | 1998-03-04 | ||
| KR1019980043636A KR100286874B1 (ko) | 1998-03-04 | 1998-10-19 | 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법 |
| PCT/KR1999/000099 WO1999044991A1 (en) | 1998-03-04 | 1999-03-04 | Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0101094A2 HUP0101094A2 (hu) | 2001-08-28 |
| HUP0101094A3 HUP0101094A3 (en) | 2001-11-28 |
| HU228309B1 true HU228309B1 (en) | 2013-03-28 |
Family
ID=26633492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0101094A HU228309B1 (en) | 1998-03-04 | 1999-03-04 | Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one and intermediates |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6307059B1 (hu) |
| EP (1) | EP1068182B1 (hu) |
| JP (1) | JP3374155B2 (hu) |
| KR (1) | KR100286874B1 (hu) |
| CN (1) | CN1149192C (hu) |
| AP (1) | AP1305A (hu) |
| AT (1) | ATE297379T1 (hu) |
| AU (1) | AU742497B2 (hu) |
| BG (1) | BG64674B1 (hu) |
| BR (1) | BRPI9908472B8 (hu) |
| CA (1) | CA2322540C (hu) |
| CZ (1) | CZ301011B6 (hu) |
| DE (1) | DE69925721T2 (hu) |
| EA (1) | EA002499B1 (hu) |
| ES (1) | ES2242382T3 (hu) |
| HU (1) | HU228309B1 (hu) |
| ID (1) | ID25901A (hu) |
| IL (1) | IL137828A0 (hu) |
| IN (1) | IN190979B (hu) |
| IS (1) | IS2296B (hu) |
| NO (1) | NO317258B1 (hu) |
| NZ (2) | NZ516778A (hu) |
| OA (1) | OA11482A (hu) |
| PT (1) | PT1068182E (hu) |
| SK (1) | SK285595B6 (hu) |
| TR (3) | TR200101800T2 (hu) |
| TW (1) | TW453993B (hu) |
| UA (1) | UA71907C2 (hu) |
| WO (1) | WO1999044991A1 (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020032216A1 (en) | 1997-03-21 | 2002-03-14 | Lg Chemical Ltd. | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
| MA24500A1 (fr) * | 1997-03-21 | 1998-10-01 | Lg Life Sciences Ltd | Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine . |
| GB9820405D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| GB9920919D0 (en) * | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
| GB9920917D0 (en) * | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
| KR20020018560A (ko) * | 2000-09-01 | 2002-03-08 | 성재갑 | 3-아미노메틸-4-ｚ-메톡시이미노피롤리딘의 신규 제조방법 |
| EP1412078B1 (en) * | 2001-08-02 | 2008-10-08 | LG Life Sciences Limited | Processes for the production of amino-protected derivatives of 4-aminomethylene-pyrrolidin-3-one, gemifloxacin or a salt thereof |
| JP2005504807A (ja) * | 2001-09-26 | 2005-02-17 | バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン | 抗糖尿病薬としての１，８−ナフチリジン誘導体 |
| KR100517638B1 (ko) * | 2002-04-08 | 2005-09-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법 |
| KR100515591B1 (ko) * | 2003-02-12 | 2005-09-16 | 주식회사 엘지화학 | 4[Ｎ-(ｔ-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-Ｎ-(ｔ-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법 |
| KR100653334B1 (ko) * | 2003-03-07 | 2006-12-04 | 주식회사 엘지생명과학 | 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의 신규한 제조 방법 |
| DE102004010943A1 (de) * | 2004-03-03 | 2005-09-29 | Degussa Ag | Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten |
| US7185495B2 (en) * | 2004-09-07 | 2007-03-06 | General Electric Company | System and method for improving thermal efficiency of dry low emissions combustor assemblies |
| CN104693088B (zh) * | 2013-12-06 | 2018-01-05 | 常州市勇毅生物药业有限公司 | 一种吉米沙星侧链的制备方法 |
| CN106349083A (zh) * | 2016-08-26 | 2017-01-25 | 大连奇凯医药科技有限公司 | 2,4,6‑三氟苯甲胺的制备方法 |
| KR102233456B1 (ko) | 2017-05-31 | 2021-03-29 | 주식회사 대웅제약 | 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법 |
| CN113773240B (zh) * | 2021-10-12 | 2022-05-31 | 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 | 吉米沙星侧链化合物的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3309368A (en) * | 1965-11-19 | 1967-03-14 | American Cyanamid Co | Substituted isoxazoles and methods of preparing the same |
| US5137892A (en) | 1990-12-12 | 1992-08-11 | Abbott Laboratories | Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives |
| JPH0673056A (ja) * | 1992-08-26 | 1994-03-15 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | キノリンカルボン酸誘導体およびその塩 |
| DK0688772T3 (da) * | 1994-06-16 | 1999-11-01 | Lg Chemical Ltd | Quinolincarboxylsyrederivater med 7-(4-aminomethyl-3-oxim)-pyrrolidinsubstituenter og fremgangsmåde til deres fremstilling |
-
1998
- 1998-10-19 KR KR1019980043636A patent/KR100286874B1/ko active IP Right Grant
-
1999
- 1999-03-02 TW TW088103118A patent/TW453993B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 IN IN361DE1999 patent/IN190979B/en unknown
- 1999-03-04 SK SK1299-2000A patent/SK285595B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 ES ES99906566T patent/ES2242382T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-04 CZ CZ20003109A patent/CZ301011B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 HU HU0101094A patent/HU228309B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 EP EP99906566A patent/EP1068182B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-04 NZ NZ516778A patent/NZ516778A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 WO PCT/KR1999/000099 patent/WO1999044991A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-04 TR TR2001/01800T patent/TR200101800T2/xx unknown
- 1999-03-04 NZ NZ506312A patent/NZ506312A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 CA CA002322540A patent/CA2322540C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-04 AP APAP/P/2000/001890A patent/AP1305A/en active
- 1999-03-04 ID IDW20001694A patent/ID25901A/id unknown
- 1999-03-04 JP JP2000534535A patent/JP3374155B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-04 TR TR2001/01801T patent/TR200101801T2/xx unknown
- 1999-03-04 PT PT99906566T patent/PT1068182E/pt unknown
- 1999-03-04 DE DE69925721T patent/DE69925721T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-04 TR TR2000/02526T patent/TR200002526T2/xx unknown
- 1999-03-04 IL IL13782899A patent/IL137828A0/xx active IP Right Grant
- 1999-03-04 CN CNB998034827A patent/CN1149192C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-04 AT AT99906566T patent/ATE297379T1/de active
- 1999-03-04 AU AU26433/99A patent/AU742497B2/en not_active Ceased
- 1999-03-04 US US09/623,214 patent/US6307059B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-04 BR BRPI9908472A patent/BRPI9908472B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 EA EA200000900A patent/EA002499B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-03 UA UA2000095149A patent/UA71907C2/uk unknown
-
2000
- 2000-08-22 IS IS5600A patent/IS2296B/is unknown
- 2000-08-25 NO NO20004288A patent/NO317258B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-09-01 OA OA1200000237A patent/OA11482A/en unknown
- 2000-09-14 BG BG104767A patent/BG64674B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228309B1 (en) | Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one and intermediates | |
| WO2011004389A2 (en) | An improved process for the preparation of elvitegravir | |
| NO330470B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 4-aminometyl-3-alkoksyiminopyrolidinmetansulfonat, og mellomprodukter derav | |
| CA3146869A1 (en) | Process for the preparation of a nitric oxide donating prostaglandin analogue | |
| KR100834326B1 (ko) | 퀴놀린카르보알데히드의 제조법 | |
| US5099067A (en) | Use of ammonium formate as a hydrogen transfer reagent for reduction of chiral nitro compounds with retention of configuration | |
| AU658060B2 (en) | Process for the preparation of 5-chloroxindole | |
| US7750153B2 (en) | Process for the preparation of didanosine using novel intermediates | |
| MXPA00008335A (en) | Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one | |
| PL198636B1 (pl) | Sposób wytwarzania zabezpieczonego związku aminometylopirolidynonowego, zabezpieczony związek aminometylopirolidynonowy i sposób wytwarzania związku chinolonowego | |
| JP2001131145A (ja) | 光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造法 | |
| JP2002212155A (ja) | 光学活性アスパラギンエステル誘導体、光学活性３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体および光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法 | |
| JPH03176463A (ja) | ピロリジノール誘導体およびその製法 | |
| JPH07133258A (ja) | ２，５−ピロリジンジオン誘導体 | |
| JPH01135779A (ja) | Ｎ−エチルピペラジンの製造方法 | |
| JP2003192668A (ja) | 光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |