HU228037B1 - Process fpr preparing pure enantiomers of tropic acid esters - Google Patents
Process fpr preparing pure enantiomers of tropic acid esters Download PDFInfo
- Publication number
- HU228037B1 HU228037B1 HU9802210A HUP9802210A HU228037B1 HU 228037 B1 HU228037 B1 HU 228037B1 HU 9802210 A HU9802210 A HU 9802210A HU P9802210 A HUP9802210 A HU P9802210A HU 228037 B1 HU228037 B1 HU 228037B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- tropic acid
- formula
- tropic
- optically active
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-4-phenylpiperazine Chemical class C1CN(CCCCCC)CCN1C1=CC=CC=C1 VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- -1 ethylene, trimethylene, vinylene Chemical group 0.000 claims description 10
- JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N Tropic acid Natural products OC[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000850 deacetylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- JACRWUWPXAESPB-MRVPVSSYSA-N (S)-tropic acid Chemical class OC[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- ASWRTDCDFPALAX-PAFGHYSMSA-N (1s,5r)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C ASWRTDCDFPALAX-PAFGHYSMSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 102100032814 ATP-dependent zinc metalloprotease YME1L1 Human genes 0.000 description 1
- 101710161876 ATP-dependent zinc metalloprotease YME1L1 Proteins 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical class O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JACRWUWPXAESPB-UHFFFAOYSA-N tropic acid Chemical class OCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
^νΟΒΒΛΡΒΙ,ΒΑΝΥ meg 4' - A pp *abi tiszta tropasav-észterek előállítására
A találmány tárgya el járás nagy tisztaságú ( + }- és (~)~ -tropasav-észterek jó kitermeléssel történő előállítására.
Snantiomer-tiszta Hb~ és (-)-tropasav-észterek szintetikus úton történő előállítását eddig még nem sikerült kielégítő módon megoldani. A racém tropasav-észterek szétválasztása etantiomerekre nagyon gyakran meglepő kísérleti nehézségekbe átkötik, és a kidolgozott eljárások általánosan nem alkalmazhatók. Ez különösen áll az atropin hosszabb széniáncú csoporttal szubsztituált homológjaira és analógjaira, így az M-izopropil-nortopinra is, amely az iprabropium-bromid néven ismert kereskedelmi termék prekurzora.
Az I. Marniock és R. doiffenstein által leírt [Ser.,, dtsoh.
Chem. Ges. 41, 731 íiSOSoj klasszikus tropasav-észter-szintézis, amely szerint O-acetil-tropasavkioridot tropin-hidrokloriddal reagáitatnak, valószínűleg a tropín-hídrokiorid rossz oldhatósága miatt nem ad kielégítő eredményt. Optikailag aktív tropassvra ezt az eljárást nem alkalmazták.
Az eljárás azért problémátikns, mivel nagyon könnyen mellékreakciók mehetnek végbe. Ez különösen bázíkus körülmények között igaz, amikor is fennáll a víz eliminációjának a veszélye, másrészt a többnyire nagyon rosszul oldódó amino-alkohol sóit használva kiindulási vegyülebként/ magasabb hőmérséklet szükséges, és ez rendkívül zavaró melléktermékek, igy mindenekelőtt dehidratáit termékek, úgynevezett apovegyületek, és dimerizáoiós termékek képződéséhez vezethet.
Legújabban azt találtuk# hogy meglepő módon az
/..........rx
(} általános képletü ami noalkoholok — a képletben
Q jelentése etilén-, trimetilén-# vinilén- vagy 2,· 3-ozirándii.l-GH-GH ; )-csoport; és
R jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilesöpört — enantiomer-tissta fej- és {-)-tropasav-észtereit úgy állíthatjuk ele, hogy
a) a megfelelő optikailag aktív tropasav O-acetil-tropasavvá történő acetHozásét; és
b) a kapott ö-aoetii-tropsssvat szulfínil-kioriddal végzett reagálta tás sál savkloriddá történő átalakítását követően;
c) az igy kapott ö~acetil~tropasavkioridoi szobahőmérsékleten# valamilyen inért oldószerben# adott esetben feleslegben vett aiumínium-oxid 'hozzáadásával egy ii: általános képletö aitínosl kohol metánszuifonátjával reagáltatjuk;
dí a keletkezett vegyüíetet valamilyen erős savval dezacetilezzük; és
e) az így kapott optikailag aktív tropasav-észtert izoláljuk,
A kiindulási vegyületként szükséges és (-)-tropasavat
D,-i-tropasavból. állíthatjuk elő, amikor is úgy járunk el, hogy önmagában ismert módon valamilyen optikailag aktív bázissal sőt képezünk, majd a sót többször egymás után átkrissúlyosítjuk. E
S4 . 560/3E ·} célra megfelelő bázis például a <-)-kínin, az átkristályosítás pedig etanolban történhet, Az igy előállított {*}-tropasav 9ő,S%~cs tisztaságú, az optikai forgató-képessége: í api +73, Γ·' (t - i; etanol).
Az a) pont .szerinti reagáltatást célszerűén szobahőmérsékleten végezzük, majd közvetlenül ezután, előnyösen a köztitermék izolálása nélkül, az aeetilezett savat szobahőmérsékleten vagy kissé magasabb hőmérsékleten a b) pont szerinti lépésnek vetjük alá.
A o) lépés szerinti, reakció néhány nap alatt megy végbe, ha egy <I) általános képletű vegyület metá.nszu.1 rónátját valamilyen inért oldószerben, például metiién-öikloridban, Q és 30 *c közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten reagáitatjük. A sav megkötéséhez feleslegben vett aluminíum.-o.xidot használhatunk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva, közvetlenül megtörténhet a párlási maradék további feldogozása.
A d) pont .szerinti lépésben akkor kapunk kedvező eredményt, ha a dezacetilezést híg, vizes ásványi savakkal, például 2-20%··· -os, előnyösen 3-10%-os sósavval, szobahőmérsékleten végezzük. Ilyen módon eljárva, például 5%-os sósavval a. reakció 2: nap alatt teljessé válik.
A reakció-terméket as e> pont szerinti lépésnek megfelelően bázis formájában izolálhatjuk. Célszerűen úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet keverés közben feleslegben vett, híg, például 20:%~os nátr iom-hidroxid^oldatra vagy vizes alkálifém-karbonát-oldatra öntjük, és a kristályos alakban levált terméket kiszűrjük. Ezen művelet közben, a hőmérséklet -15 és + 50 ÜC között leS4.5Ö0/3E » ♦·♦ ** ·»*«·» Φ 4 Φ X » « hét.,, előnyösen mintegy 20 ':'C-os nátrium-karbonát-oldatot használunk a kicsapáshoz. Az így kapott bázist könnyön átalakíthatjuk valamilyen sóvá, például hidrokloriddá. A bázist feloldjuk valamilyen oldószerben, például metilén-dikloridban, azután éhhez az oldathoz dietil-éterrei készült oldat formájában sztöchiomatríkus mennyiségű hidrogén-kloridot adunk.
Az ilyen módon előállított észter, amennyiben megfelelően tiszta volt a kiindulási vegyületünk, 99% feletti arányban a tiszta optikailag aktív formát tartalmazzaA találmány szerinti eljárással előállítható optikailag aktív észterek értékes kiindulási anyagai a megfelelő kvaterner vegyűleteknek,· például a met 11 -bromiddal vagy metil-metánszulfonáttal képződő kvaterner vegyűleteknek, amelyek antíkoXine.rg hatásúak, és asztma vagy más, a légutak elzáródásával kapcsolatos betegségek kezelésére használhatók.
A kvaterner vegyüietek a szokásos eljárásokkal, racemizáciő nélkül előállíthatok.
Az itt kővetkező részben a találmány minél teljesebb bemutatása végett példákat adunk meg,· mindazonáltal ki kell jelentenünk, hogy a találmány szerinti reakciókörülmények, tekintetében a példákban szereplő konkrét adatok nem lehetnek korlátozó érvénynek .
f-j -Tropasav- ^-izopropil-nox'fcrgpin) -észfeer-hidroklorid
a) 31,4 g acetil-kloridhoz. szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 13,3 g (-}-trop-a savat, aminek eredményeképpen /SS ♦ « hozzávetőleg X -óra alatt tiszta, éles oldat keletkezik. További 1 óra elteltével a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat art mutatja, tőgy az átalakulás gyakorlatilag teljeses végbement. A o-g-o-aeetil-tropasav-oidakhoz 30 perc alatt 47,.5 szulfinil-kroridot csepegtetünk, asután az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd másnap fslmeieg.itjük 50 Ől-ra és még 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban, 35 *C alatti hőmérsékleten elpárologtatva 13,9 g barnás folyadék marad vissza, amelynek az optikai forgató-képessége: f α] Á - 57, S5 ío - 0,5; kloroform) . A kapott termék szerkezetét spektroszkópos vizsgalatokkal igazolhatjuk,
b) 7,26 g (.0, 027-5 moi} (N-izopropil-nortropiu} -metánszuifonát, 0,20 g (0,0275 mól·}, a fenti al pontban leírtak szerint előállított vegyület és 45 mi metiién-diklorid elegyét szobahőmérsékleten keverjük 7 napon át, majd vákuumban, 30 C alatti hőmérsékleten bepároijuk. Az igy kapott 16,9 g páriási maradékot mondén további feldolgozás nélkül használjuk fel a következő reakciőiépéshez.
cí 11,1 g, a fenti b} pontban leírtak szerint kapott terméket feloldunk 60 mi 5%-os sósavban, és az oldatot 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a dezacetirezes 100%-ig· megtörtént.
A reakeióeíegyet egymás után kétszer dietii-éterrel osszerázzsk, vákuumban elpárologtatjuk az éter nyomait, majd a vizes fázist 20%-os nátrium-karbonát-oldat feleslegével elkeverjük. A levált sr. sss/es ♦ φ kristályos terméket kiszűrjük, utána annyi hideg vízzel mossuk, hogy a mosófolyadék már csak gyengén lógósnak mu.tatk02.20n. Ezt követően feloldjuk a kristályokat metilén-dikioridban, az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, és a páriasi maradékot aoetonitrilböl átkristáiyosít juk.. Az igy kapott fehér kristályok olvadáspontja: 131 ÖC; (a]/'5 19,1° (C ~ 1; etanol).
A hidrokiorídsó előállításához a bázis metilén-dikloridos oldatához dietil-éterrel készített oldat formájában sztöchíometrikus mennyiségű hídrogán-kioridot adunk. A terméket etanoibbl. és aoetonitrilböl átkristályosítva, fehér, 214-218 °C-on olvadó kristályokként kapjuk a {-}-tropasav-íN-izopropil-nortropin)-észter-hidrokloridot. (a] yu - -27,3° (0 - 1; víz); a termék optikai tisztasága >99,8%. A vegyület azonosítása elemanalizrssei és spektroszköpos vizsgálatokkal történt.
A kvatemer d-izopropii-d-metii-tropinimn-foromíd-származékot például metil-bromiddal, szobahőmérsékleten metilén-diklorid és acetonitril eíegyében végezve a reagáltatást, állíthatjuk elő. éz igy kapott, fehér kristályok olvadáspontja: 238-242 X, bomlás közben, a kitermelés 75,2%-a az elméletileg számítottnak. ( «j g' -- -24,5° ie ~ 1; víz); a termék optikai tisztasága >99,5%. A vegyület azonosítását elemanall.zis.sel és spektroszköpos vizsgálatokkal végeztük.
2. példa:
(4) -Trqpasav- ('&r-ízopropíl-nortxopin,s -észéer-hidroklorid □,L-Tropasavat (-)-kininnel rezerválunk, és az igy kapott 99,8%-os· optikai tisztaságú ([ a] ;X ~
Oí. SÍ Z /SE t'?3,r! (c ~ 1; etanol ί) (Xs~ * X * * φ *· *:♦ φ *
-tropasavbói kiindulva, az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő a címben megnevezett vegyüíetet. A fehér, kristályos termék 21-4 21? °C-on bomlás közben olvad, [ aj ~ +27,8Ö íc 1; víz), a kitermelés 55,%%-a az elméletileg számítottnak. Itt is eiemanaiizissel és spektrosokötos vizsgálatokkal igazoltuk a vegyüiet szerkezetét .
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan, a kapott termékből metil-b romi ddal előállítottuk a kvaterner származékot, amely 238-241 ;'C~ -on bomlás közben olvad, ( cc] C 2C - +25,3° (c - 1; víz).
Az 0-acetil-tropasav'klorídót az (I) általános képletű vegyüietekkel. szobahőmérsékleten reagáltatva, néhány nap alatt végbemegy a reakció, és általában 60% és 70% közötti kitermeléssel kapjuk a terméket. A reakoióközeg metilén-diklorid helyett lehet például d,M-dimetil-formamid vagy acetonitril, ezeket az oldószereket használva hasonló eredményre jutunk.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOKI. Eljárás az <I> általános képletö anino-aikoholok — a képletben0 jelentésé etilén-, trímetílén-, vinilén- vagy
- 2, 3-oxirándíil-CH-CH \í-VZ { C? )-csoport; ésFi jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilesoport —enantiomer-fciszfca { + } - és (····)-tropasav-észíereinek előállítására az (1) általános képletö amino-alkoholok O-acstii-trooasavkiorládái — amelyeta) a megfelelő optikailag aktív tropasav O-acetíl-tropasavvá történő acetiiezésével;P) ezt követően a kapott O-aoetil-tropasavat sznífinilkloriddal végzett reagáltatásával savkloriddá történő átalakításával állítunk elő — történő .reagáltatásával, azzal jellemezve, hogyc) az 0-acetii-tropasavklorídot szobahőmérsékleten, valamilyen inért oldószerben egy (Ij általános képletű amínoalkohol met áη s sülfοnátj áv a1 reagálhatjuk;ö.) a keletkezett vegyületet valamilyen erős savval dezacetilezzük; ése) az így kapott optikailag aktív tropasav-észtert izoláljuk.η, íuo/ssAz 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jeliemezve, hogy a c> pont alatti. lépésnek megfelelő reagáltatást feleslegben vett aiumínium-oxid jelenlétében végezzük.
- 3. Az 1.. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az e) pont alatti lépésben a savas oldatból az optikailag aktív tropasav-észter kicsapását vizes nátrium-karbonát-oldattal végezzük.
- 4. Az 1-3. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely (!'}· általános képletü vegyület reetánszuifonátjaként (N-izopropil-nortropin) -metánsznlfonátot reagál.tatunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19515625A DE19515625C2 (de) | 1995-04-28 | 1995-04-28 | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern |
| PCT/EP1996/001779 WO1996033996A1 (de) | 1995-04-28 | 1996-04-29 | Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen tropasäureestern |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9802210A2 HUP9802210A2 (hu) | 1999-02-01 |
| HUP9802210A3 HUP9802210A3 (en) | 2000-03-28 |
| HU228037B1 true HU228037B1 (en) | 2012-08-28 |
Family
ID=7760581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9802210A HU228037B1 (en) | 1995-04-28 | 1996-04-29 | Process fpr preparing pure enantiomers of tropic acid esters |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5952505A (hu) |
| EP (1) | EP0822935B1 (hu) |
| JP (1) | JP3988056B2 (hu) |
| KR (1) | KR100386383B1 (hu) |
| CN (1) | CN1050357C (hu) |
| AT (1) | ATE208389T1 (hu) |
| AU (1) | AU702141B2 (hu) |
| BG (1) | BG62209B1 (hu) |
| BR (1) | BR9608288A (hu) |
| CZ (1) | CZ292579B6 (hu) |
| DE (2) | DE19515625C2 (hu) |
| DK (1) | DK0822935T3 (hu) |
| EE (1) | EE03398B1 (hu) |
| ES (1) | ES2167573T3 (hu) |
| HK (1) | HK1010878A1 (hu) |
| HU (1) | HU228037B1 (hu) |
| MX (1) | MX9708211A (hu) |
| NO (1) | NO316175B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ308462A (hu) |
| PL (1) | PL183118B1 (hu) |
| PT (1) | PT822935E (hu) |
| RO (1) | RO118871B1 (hu) |
| RU (1) | RU2162850C2 (hu) |
| SK (1) | SK283793B6 (hu) |
| TR (1) | TR199701266T1 (hu) |
| TW (1) | TW413680B (hu) |
| WO (1) | WO1996033996A1 (hu) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998033920A2 (en) | 1997-01-31 | 1998-08-06 | Human Genome Sciences, Inc. | Tissue factor pathway inhibitor-3 |
| HUP0300832A2 (hu) * | 2000-04-27 | 2003-08-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Új, lassú hatású bétamimetikumok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| US6908928B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| KR100488644B1 (ko) * | 2000-10-12 | 2005-05-11 | 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 | 티오트로퓸을 함유하는 신규 흡입용 산제 |
| US6706726B2 (en) | 2000-10-14 | 2004-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them |
| US6852728B2 (en) * | 2000-10-14 | 2005-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them |
| US20020111363A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-08-15 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| DE10062712A1 (de) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden |
| US20020137764A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-09-26 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| US20020193392A1 (en) * | 2000-11-13 | 2002-12-19 | Christel Schmelzer | Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| US20030013675A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| US6610849B2 (en) * | 2001-06-28 | 2003-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for the manufacture of tropenol |
| DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US6919325B2 (en) * | 2001-09-14 | 2005-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts |
| DE10200943A1 (de) | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| US7405224B2 (en) * | 2002-01-31 | 2008-07-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions |
| US6790856B2 (en) * | 2002-01-31 | 2004-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| DE10212264A1 (de) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7311894B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| ATE339951T1 (de) * | 2002-04-04 | 2006-10-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pulverzubereitungen zur inhalation |
| US20030235538A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| US7417051B2 (en) * | 2002-04-12 | 2008-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic |
| US7084153B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
| US7763280B2 (en) * | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
| WO2011099265A1 (ja) * | 2010-02-12 | 2011-08-18 | パナソニック株式会社 | プラズマディスプレイパネル |
| US20120080478A1 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical staple cartridges with detachable support structures and surgical stapling instruments with systems for preventing actuation motions when a cartridge is not present |
| CN103387534B (zh) * | 2012-05-09 | 2015-02-18 | 北大方正集团有限公司 | 一种拆分托吡卡胺外消旋体的方法 |
| CN104628718A (zh) * | 2014-06-11 | 2015-05-20 | 苏州景泓生物技术有限公司 | 一种合成东莨菪碱及其盐的方法 |
| CN115572290A (zh) * | 2022-09-06 | 2023-01-06 | 河北仁合益康药业有限公司 | 一种一锅法合成异丙托溴铵的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1289429A (fr) * | 1960-03-10 | 1962-04-06 | Lepetit Spa | Procédé de préparation des nouveaux esters de la tropine |
-
1995
- 1995-04-28 DE DE19515625A patent/DE19515625C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-26 US US08/945,142 patent/US5952505A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 RU RU97119928/04A patent/RU2162850C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 EE EE9700262A patent/EE03398B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 EP EP96919644A patent/EP0822935B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 PT PT96919644T patent/PT822935E/pt unknown
- 1996-04-29 RO RO97-01947A patent/RO118871B1/ro unknown
- 1996-04-29 BR BR9608288A patent/BR9608288A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-29 NZ NZ308462A patent/NZ308462A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 ES ES96919644T patent/ES2167573T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 AU AU58120/96A patent/AU702141B2/en not_active Ceased
- 1996-04-29 AT AT96919644T patent/ATE208389T1/de active
- 1996-04-29 MX MX9708211A patent/MX9708211A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 HU HU9802210A patent/HU228037B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 TR TR97/01266T patent/TR199701266T1/xx unknown
- 1996-04-29 CN CN96193534A patent/CN1050357C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-29 DE DE59608148T patent/DE59608148D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 SK SK1444-97A patent/SK283793B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 JP JP53218696A patent/JP3988056B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-29 PL PL96323038A patent/PL183118B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 DK DK96919644T patent/DK0822935T3/da active
- 1996-04-29 CZ CZ19973405A patent/CZ292579B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 WO PCT/EP1996/001779 patent/WO1996033996A1/de active IP Right Grant
- 1996-04-29 KR KR1019970707596A patent/KR100386383B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-01 TW TW085107940A patent/TW413680B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-08 BG BG101948A patent/BG62209B1/bg unknown
- 1997-10-27 NO NO19974967A patent/NO316175B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-11-20 HK HK98112140A patent/HK1010878A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228037B1 (en) | Process fpr preparing pure enantiomers of tropic acid esters | |
| JP5384504B2 (ja) | シキミ酸からオセルタミビルリン酸エステルへの方法 | |
| US4670192A (en) | Optically-active di-[3-chloro-2-oxy-propyltrimethylammonium]-tartrate | |
| KR100378508B1 (ko) | 세팔로스포린합성중간체 | |
| HU212878B (en) | Process for producing (substituted phenyl)-glycines and their derivatives | |
| RU2548153C2 (ru) | Способ синтеза 2-тиогистидина и его аналогов | |
| JP3533178B2 (ja) | 高純度の混合無水（メタ）アクリル酸の製造方法 | |
| CA2219533C (en) | Process for preparing enantiomerically pure tropic acid esters | |
| WO2002068391A1 (en) | Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives | |
| US6355836B1 (en) | Process for the preparation of cis 5-fluoro-2-methyl-1[p-(methylthio)benzyliden]-inden-3-acetic acid | |
| EP0437566A1 (en) | PHENYLGLYCINE DERIVATIVES. | |
| US20040039206A1 (en) | Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives | |
| EP0437567B1 (en) | Phenyl-glycine derivatives | |
| IL118660A (en) | Process for preparing enantiomerically pure tropic acid esters | |
| JPH0623149B2 (ja) | 高純度ｎ−アセチル−ｄｌ−アミノ酸の製造方法 | |
| KR19990074426A (ko) | 푸시딘산 소디움염의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |