CZ340597A3 - Způsob přípravy enantiomerně čistých esterů kyseliny tropové - Google Patents
Způsob přípravy enantiomerně čistých esterů kyseliny tropové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ340597A3 CZ340597A3 CZ973405A CZ340597A CZ340597A3 CZ 340597 A3 CZ340597 A3 CZ 340597A3 CZ 973405 A CZ973405 A CZ 973405A CZ 340597 A CZ340597 A CZ 340597A CZ 340597 A3 CZ340597 A3 CZ 340597A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- tropic
- optically active
- tropic acid
- formula
- Prior art date
Links
- JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N Tropic acid Natural products OC[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-4-phenylpiperazine Chemical compound C1CN(CCCCCC)CCN1C1=CC=CC=C1 VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- JACRWUWPXAESPB-MRVPVSSYSA-N (S)-tropic acid Chemical class OC[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 amino alcohol methanesulfonate Chemical class 0.000 claims description 5
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000850 deacetylating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- IHARMCPTDKGVTI-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC(C(CO)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C)(=O)OC(C(CO)C1=CC=CC=C1)=O IHARMCPTDKGVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJAJTZPIESJLIR-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)[ClH]C(C(CO)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C)(=O)[ClH]C(C(CO)C1=CC=CC=C1)=O IJAJTZPIESJLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 2
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M chembl2146143 Chemical compound [Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VORSMCHHJRVORT-UHFFFAOYSA-N (8-propan-2-yl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) 3-hydroxy-2-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)N1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 VORSMCHHJRVORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical class O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Způsob přípravy enantiomernŠ čistých esterů kyseliny tropové
Oblast techniky a Vynález se týká postupu, jímž mohou být připraveny
J , estery (+)- a (-)-tropové kyseliny o vysokém stupni čistoty a ty s dobrými výtěžky.
Dosavadní stav techniky
Problém synteticky vyráběných, enantiomerně čistých esterů kyseliny . (+)- a (-)-tropové dosud nebyl jakkoli uspokojivě vyřešen. Separace enantiomerů racemických esterů kyseliny tropové se také často střetává s překvapivými experimentálními obtížemi a obecně nemůže být prováděna.. Platí to zejména pro výše substituované homology a analogy atropinu, jako je N-isopropylnoratropin, prekursor komerčního výrobku bromidu ipratropia.
Obvyklá synthesa esterů kyseliny tropové podle I. Mamlocka a R. Wolffensteina (Ber. dtsch. Chem. Ges. 41, 731, 1908), při níž chlorid kyseliny O-acetyltropové reaguje s hydrochloridem tropinu, neposkytuje uspokojivé výsledky, pravděpodobně vzhledem ke špatné rozpustnosti hydrochloridu tropinu. Postup nebyl používán pro opticky aktivní kyselinu tropovou.
| Postup je problematický, neboť může snadno docházet k vedlejším reakcím. Platí to pro základní podmínky reakce, při nichž hrozí nebezpečí, že dojde k odstranění vody, zatímco na druhé straně použití solí aminoalkoholů, které jsou obvykle málo rozpusté,' vyžaduje zvýšené teploty, které mohou vést k • 4 4 444 «4 • 4 4 44 *
4
4 ···
444 4 · *
4 *
vytváření vysoce ničivých (trhavých) vedlejších produktů. Zmíněny by měly být zejména dehydratované sloučeniny (aposloučeníny) a produkty dímerizace.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že v zásadě enantiomerně čisté estery (+)- a (-)-tropové kyseliny, odvozené od aminoalkoholů o vzorci
kde Q označuje skupiny CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CH=CH čí CH - CH, a
R označuje C,_4 alkylovou skupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem, mohou být překvapivě připraveny (a) acetylací odpovídající formy opticky aktivní kyseliny tropové, (b) přeměnou výsledné kyseliny O-acetyltropové na chlorid kyseliny pomocí thionylchloridu, (c) reakcí chloridu kyseliny při laboratorní teplotě v inertním rozpouštědle, podle volby za přidání nadbytku oxidu hlinitého, s methansulfonátem aminoalkoholů o vzorci (I), • * ·· ···· • · ·· · · • » · · • * · · · · « • · · · ·«« ¢90 0· · (d) deacetylací výsledné sloučeniny účinkem silné kyseliny a (e, isolováním získaného opticky aktivního esteru kyseliny tropové.
(+)- a (-)kyselina tropová, vyžadovaná jako výchozí materiál, může být získána z kyseliny D,L-tropové přípravou nejprve opticky aktivní base způsobem známým per se a několikanásobnou rekrystalizací této soli. Vhodnou basí může být například (-)-kinín, zatímco rozpouštědlem, použitým k rekrystalizací, může být ethanol. Takto připravená kyselina ( + )-tropová má 99,8 procentní čistotu ΐ[a]2% = +73,1; c = 1 v ethanolu).
Reakce podle (a) se s výhodou provádí při laboratorní teplotě a reakce podle (b), která po ní bezprostředně následuje, se s výhodou provádí rovněž při laboratorní teplotě nebo při teplotě slabě zvýšené, bez okamžité isolace acetylované kyseliny.
Krok (c) se provádí v průběhu několika dní, přičemž se methansulfonát sloučeniny o vzorci (I) ponechá reagovat v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, při teplotách od 0°C do asi 30eC, s výhodou pak při laboratorní teplotě, a za míchání, zatímco k navázání kyseliny může být použito přebytku oxidu hlinitého. Jakmile je za sníženého tlaku odstraněno rozpouštědlo, zbytek (odparek) může být dále přímo zpracováván.
V kroku (d) se příznivé výsledky získávají tehdy, pokud se deacetylace provádí zředěným vodným roztokem anorganické kyseliny, jako 2 až 20 procentní kyselinou chlorovodíkovou, s » · * · výhodou pak 3 až 10 procentní kyselinou chlorovodíkovou, pri laboratorní teplotě. Tak celková reakce za použití například procentní kyseliny chlorovodíkové proběhne během přibližně dnů.
• · »·
Reakční produkt může být isolován jako base (krok (e)) vmícháním kyselého reakčního roztoku do přebytku zředěného roztoku (např. 20 .procentního) hydroxydu sodného nebo. do vodného roztoku uhličitanu alkalického kovu a odfiltrováním vysráženého krystalického produktu. Pracovat' lze při teplotách mezi -15°C a +50°C. -Přednost' se dává. použití roztoku uhličitanu sodného při teplotě přibližně 20°C. Sole, např. odpovídající, hydrochlorid, mohou být z base snadno připraveny přídavkem stechiometrického množství etherické kyseliny chlorovodíkové k roztoku base, např. v methylenchloridu.
. Estery, získané touto cestou, jsou z více než 99 % tvořeny čistou opticky aktivní sloučeninou, za předpokladu, že výchozí kyselina má odpovídající čistotu.
Opticky aktivní estery, které lze získat podle tohoto vynálezu, jsou cennými meziprodukty pro výrobu odpovídajících anticholinergních kvarterních sloučenin, jako jsou odpovídající methobromidy či methomethansulfonáty, které lze použít například jako látky k léčbě astmatických onemocnění nebo obstruktivních onemocnění dýchací soustavy.
Kvarterní sloučeniny mohou být připraveny běžnými postupy bez racemizace.
Reakce podle vynálezu je podrobněji vysvětlena v »4 4·· · • * · · • · · ·· • 4 · · ·
•4 «44 ♦·· následujících Příkladech, ovšem reakční podmínky podle vynálezu nejsou omezeny na konkrétní uváděné údaje.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid esteru N-isopropylnortropinu kyseliny (-)-tropové (a) 13,3 g kyseliny (-)-tropové se přidá k 31,4 g acetylchloridu za míchání při laboratoní teplotě a během jedné hodiny se vytvoří čirý roztok. Reakce je opravdu zakončena po další hodině, což je potvrzeno chromatografií na tenké vrstvě (TLC). K roztoku (-)-O-acetyltropové kyseliny se během 30 minut po kapkách přidá 47,5 g thionylchloridu. Roztok se přes noc míchá při laboratorní teplotě a poté ještě jednu hodinu při teplotě 50°C. Po odpaření za sníženého tlaku při 35°C zbyde 18,9 g hnědavé kapaliny [a]20D = -87,8; (c = 0,5 v chloroformu). Přítomnost požadované sloučeniny může být potvrzena spektroskopicky.
(b) 7,26 g (0,0275 mol) methansulfonátu N-isopropylnortropinu a 6,20 g (0, 0275 mol) produktu, získaného v kroku (a), se při laboratorní teplotě míchá ve 45 ml methylenchloridu.' Po sedmi dnech se reakční směs odpaří za sníženého tlaku při 30°C. Odparek (16,9 g) .se použije pro další krok bez toho, aby byl dále upravován.
(c) 11,1 g produktu, připraveného podle (b), se rozpustí v 60 ml 5 procentní kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 2 dnů při laboratorní teplotě. Chromatografie na tenké ♦· ···· Β · ·
Β « · · · ·
• · • V • a • ··· ·· vrstvě (TLC) prokazuje kvantitativní deacetylaci.
Reakční roztok se dvakrát extrahuje malým množstvím diethyletheru a poté se všechen zbylý ether odstraní za sníženého tlaku. K roztoku se pak přimíchá přebytek 20 procentního vodného roztoku uhličitanu sodného a vysráží se krystalický produkt. Ten je odfiltrován a promýván studenou vodou, dokud odtékající filtrát nevykazuje pouze slabě alkalickou reakci; poté se rozpustí v methylenchloridu.
Po vysušení přes síran sodný se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu. Získají se tak bílé .krystaly o· bodu tání 131°C, [α]2ζ = -19,1; (c = 1 v ethanolu). .Pro přípravu hydrochloridu se roztok base v methylenchloridu spojí se . stechiometrickým množstvím etherové kyseliny chlorovodíkové. Po rekrystalizaci produktu z ethanolu a acetonitrilu se získá hydrochlorid esteru N-isopropylnortropinu kyseliny (-)-tropové ve formě bílých krystalů o bodu tání 214-218°C.
[ct] 20D = -27,8 (c = 1 ve vodě); optická čistota >99,8 %. Přítomnost sloučeniny byla ' potvrzena analýzou prvků a spektroskopicky.
Kvarterizace získaného methobromidu se provádí např. reakcí s methylbromidem ve směsi methylenchloridu a acetonitrilu při laboratorní teplotě. Získají se bílé krystaly (s výtěžkem 75,2 % teoretického výtěžku, o bodu tání 238-242°C s rozkladem).
[<x]20d = -24,5 (c = 1 ve vodě); optická čistota >99,5 %,
Přítomnost sloučeniny . byla potvrzena analýzou prvků a spektroskopicky.
Μ ····
Příklad 2
Hydrochlorid esteru N-isopropylnortropinu kyseliny (+}-tropové
Při výchozím použití kyseliny (+)-tropové, kterou lze získat racemickým odštěpním z kyseliny D/L-tropové pomocí (-)-kininu, [a]20D = +73,1 (c = i v ethanolu; optická čistota 99,8 %), se· v nadpisu uvedená sloučenina získá analogicky jako v Příkladu 1 ve formě bílých krystalů o bodu tání 214-217°C, s rozkladem, [a]20D = +27,8 (c = 1 ve vodě). Výtěžek činí 55,7 % teoretického- výtěžku.. .Přítomnost. .sloučeniny se opět potvrzuje analýzou prvků a spektroskopicky.
Jak je popsáno v Příkladu 1, získaná sloučenina se ponechá reagovat do formy methobromidu; bod tání 238-241°C (rozpad.), [a]20D = +25,3 (c = 1 ve vodě).
U reakcí chloridů O-acetyltropové kyseliny se sloučeninami o vzorci (I) jsou výtěžky mezi 60 a. 70 procenty získány tehdy, pokud reakce pokračují pří laboratorní teplotě po několik dnů a za .přídavku methylenchloridu; podobné výsledky budou poskytovat například i dimethylformamid či acetonitril, použité jako reakční prostředí (médium).
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy enantiomerně čistých esterů kyseliny (+)- a (-)-tropové, odvozených od aminoalkoholů o vzorci * · · • « · ♦· • ·9» ··♦ kdeQ označuje skupiny CH;-CH2, CH2-CH2-CH2, CH=CH či CH - CH,R označuje C,_4 alkylovou skupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem, vyznačující se tím, že (a) odpovídající forma opticky aktivní kyseliny tropové se acetyluje, (b) výsledná kyselina O-acetyltropová se převádí na chlorid kyseliny pomocí thionylchloridu, (c) chlorid kyseliny se ponechá reagovat při laboratorní teplotě v inertním rozpouštědle s methansulfonátem aminoalkoholů o vzorci (I), (d) výsledná sloučenina se deacetyluje účinkem silné kyseliny, a (e) isoluje se výsledný opticky aktivní ester kyseliny tropové.♦ • ··* *«
- 2. Způsob přípravy podle nároku 1, bodu (c), vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti nadbytku oxidu hlinitého.I
- 3. Způsob přípravy podle nároku 1, bodu (e), vyznáČující se tím, že opticky aktivní ester kyseliny tropové se vysráží z kyselého roztoku za použití vodného roztoku uhličitanu sodného.
- 4. Způsob přípravy podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že jako sloučenina o vzorci (I) se použije methansulfonát. N-ísopropylnortropinu.
- 5. Způsob v zásadě jak je zde popsán ve vztahu ke kterémukoli z Příkladů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19515625A DE19515625C2 (de) | 1995-04-28 | 1995-04-28 | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ340597A3 true CZ340597A3 (cs) | 1998-01-14 |
| CZ292579B6 CZ292579B6 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=7760581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973405A CZ292579B6 (cs) | 1995-04-28 | 1996-04-29 | Způsob přípravy enantiomerně čistých esterů kyseliny tropové |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5952505A (cs) |
| EP (1) | EP0822935B1 (cs) |
| JP (1) | JP3988056B2 (cs) |
| KR (1) | KR100386383B1 (cs) |
| CN (1) | CN1050357C (cs) |
| AT (1) | ATE208389T1 (cs) |
| AU (1) | AU702141B2 (cs) |
| BG (1) | BG62209B1 (cs) |
| BR (1) | BR9608288A (cs) |
| CZ (1) | CZ292579B6 (cs) |
| DE (2) | DE19515625C2 (cs) |
| DK (1) | DK0822935T3 (cs) |
| EE (1) | EE03398B1 (cs) |
| ES (1) | ES2167573T3 (cs) |
| HK (1) | HK1010878A1 (cs) |
| HU (1) | HU228037B1 (cs) |
| MX (1) | MX9708211A (cs) |
| NO (1) | NO316175B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ308462A (cs) |
| PL (1) | PL183118B1 (cs) |
| PT (1) | PT822935E (cs) |
| RO (1) | RO118871B1 (cs) |
| RU (1) | RU2162850C2 (cs) |
| SK (1) | SK283793B6 (cs) |
| TR (1) | TR199701266T1 (cs) |
| TW (1) | TW413680B (cs) |
| WO (1) | WO1996033996A1 (cs) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998033920A2 (en) | 1997-01-31 | 1998-08-06 | Human Genome Sciences, Inc. | Tissue factor pathway inhibitor-3 |
| HUP0300832A2 (hu) * | 2000-04-27 | 2003-08-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Új, lassú hatású bétamimetikumok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| US6908928B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| KR100488644B1 (ko) * | 2000-10-12 | 2005-05-11 | 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 | 티오트로퓸을 함유하는 신규 흡입용 산제 |
| US6706726B2 (en) | 2000-10-14 | 2004-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them |
| US6852728B2 (en) * | 2000-10-14 | 2005-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them |
| US20020111363A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-08-15 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| DE10062712A1 (de) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden |
| US20020137764A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-09-26 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| US20020193392A1 (en) * | 2000-11-13 | 2002-12-19 | Christel Schmelzer | Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| US20030013675A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| US6610849B2 (en) * | 2001-06-28 | 2003-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for the manufacture of tropenol |
| DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US6919325B2 (en) * | 2001-09-14 | 2005-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts |
| DE10200943A1 (de) | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| US7405224B2 (en) * | 2002-01-31 | 2008-07-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions |
| US6790856B2 (en) * | 2002-01-31 | 2004-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| DE10212264A1 (de) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7311894B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| ATE339951T1 (de) * | 2002-04-04 | 2006-10-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pulverzubereitungen zur inhalation |
| US20030235538A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| US7417051B2 (en) * | 2002-04-12 | 2008-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic |
| US7084153B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
| US7763280B2 (en) * | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
| WO2011099265A1 (ja) * | 2010-02-12 | 2011-08-18 | パナソニック株式会社 | プラズマディスプレイパネル |
| US20120080478A1 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical staple cartridges with detachable support structures and surgical stapling instruments with systems for preventing actuation motions when a cartridge is not present |
| CN103387534B (zh) * | 2012-05-09 | 2015-02-18 | 北大方正集团有限公司 | 一种拆分托吡卡胺外消旋体的方法 |
| CN104628718A (zh) * | 2014-06-11 | 2015-05-20 | 苏州景泓生物技术有限公司 | 一种合成东莨菪碱及其盐的方法 |
| CN115572290A (zh) * | 2022-09-06 | 2023-01-06 | 河北仁合益康药业有限公司 | 一种一锅法合成异丙托溴铵的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1289429A (fr) * | 1960-03-10 | 1962-04-06 | Lepetit Spa | Procédé de préparation des nouveaux esters de la tropine |
-
1995
- 1995-04-28 DE DE19515625A patent/DE19515625C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-26 US US08/945,142 patent/US5952505A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 RU RU97119928/04A patent/RU2162850C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 EE EE9700262A patent/EE03398B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 EP EP96919644A patent/EP0822935B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 PT PT96919644T patent/PT822935E/pt unknown
- 1996-04-29 RO RO97-01947A patent/RO118871B1/ro unknown
- 1996-04-29 BR BR9608288A patent/BR9608288A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-29 NZ NZ308462A patent/NZ308462A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 ES ES96919644T patent/ES2167573T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 AU AU58120/96A patent/AU702141B2/en not_active Ceased
- 1996-04-29 AT AT96919644T patent/ATE208389T1/de active
- 1996-04-29 MX MX9708211A patent/MX9708211A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 HU HU9802210A patent/HU228037B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 TR TR97/01266T patent/TR199701266T1/xx unknown
- 1996-04-29 CN CN96193534A patent/CN1050357C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-29 DE DE59608148T patent/DE59608148D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 SK SK1444-97A patent/SK283793B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 JP JP53218696A patent/JP3988056B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-29 PL PL96323038A patent/PL183118B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 DK DK96919644T patent/DK0822935T3/da active
- 1996-04-29 CZ CZ19973405A patent/CZ292579B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 WO PCT/EP1996/001779 patent/WO1996033996A1/de active IP Right Grant
- 1996-04-29 KR KR1019970707596A patent/KR100386383B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-01 TW TW085107940A patent/TW413680B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-08 BG BG101948A patent/BG62209B1/bg unknown
- 1997-10-27 NO NO19974967A patent/NO316175B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-11-20 HK HK98112140A patent/HK1010878A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ340597A3 (cs) | Způsob přípravy enantiomerně čistých esterů kyseliny tropové | |
| CZ286079B6 (cs) | Způsob výroby chemické sloučeniny, chemická sloučenina a její dicyklohexylaminová sůl, způsob výroby soli | |
| CZ293546B6 (cs) | Způsob štěpení racemátů ketaminu | |
| US20070112191A1 (en) | Process for the manufacturing of pharmaceutically active compounds | |
| US20090149655A1 (en) | Process for the preparation of Retapamulin and its intermediates | |
| US6417382B2 (en) | Process for preparing aryl-iminomethyl-carbamino acid esters | |
| CA2219533C (en) | Process for preparing enantiomerically pure tropic acid esters | |
| EP0262202B1 (en) | Method for preparing penicillanic acid derivatives | |
| IL118660A (en) | Process for preparing enantiomerically pure tropic acid esters | |
| EP0013786B1 (en) | Imidazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their preparation | |
| US7329780B2 (en) | Method of preparing optically pure phenethylamine derivatives | |
| CZ289654B6 (cs) | Způsob přípravy (-)-N-methyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]benzamidu a jeho farmaceuticky přijatelných solí | |
| US8115019B2 (en) | Cis-2, 6-disubstituted tetrahydropyran derivatives and preparation method thereof | |
| US20040039206A1 (en) | Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives | |
| US20030023096A1 (en) | Naphthyloxy acetic acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising them as an active ingredient | |
| KR830000950B1 (ko) | 안식향산 유도체의 제조 방법 | |
| NZ520713A (en) | Method for producing aryl-iminomethyl-carbamic acid esters | |
| FR2499993A1 (fr) | Sels de 2, 4, 8-triazaphenalenium et procede pour leur preparation | |
| SK1092004A3 (en) | Method of production of (R)-N,N-di-isopropyl-3-(2-hydroxy-5- methylphenyl)-3-phenylpropylamine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120429 |