HU227852B1 - 5'-deoxy-cytidine derivatives, preparation and use thereof and pharmaceutical compositions - Google Patents
5'-deoxy-cytidine derivatives, preparation and use thereof and pharmaceutical compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HU227852B1 HU227852B1 HU9801256A HUP9801256A HU227852B1 HU 227852 B1 HU227852 B1 HU 227852B1 HU 9801256 A HU9801256 A HU 9801256A HU P9801256 A HUP9801256 A HU P9801256A HU 227852 B1 HU227852 B1 HU 227852B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- deoxy
- cytidine
- ethynyl
- formula
- fluoro
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- HLPAJQITBMEOML-XVFCMESISA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 HLPAJQITBMEOML-XVFCMESISA-N 0.000 title description 4
- -1 cyano, vinyl Chemical group 0.000 claims description 103
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 44
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 claims description 40
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 32
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Chemical group C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- OIXYGKMVFQXATM-QGMIFYJMSA-N 4-amino-5-benzyl-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)n1cc(Cc2ccccc2)c(N)nc1=O OIXYGKMVFQXATM-QGMIFYJMSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 3
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 101150026303 HEX1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 claims 1
- GTMLZQHSRVLCFU-FJGDRVTGSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-2-oxopyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C#N)=C1 GTMLZQHSRVLCFU-FJGDRVTGSA-N 0.000 claims 1
- DVPHMOLRAZDTOU-VPCXQMTMSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynylpyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C#C)=C1 DVPHMOLRAZDTOU-VPCXQMTMSA-N 0.000 claims 1
- YMFSDPSSPUNGFD-ZIYNGMLESA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-iodopyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(I)=C1 YMFSDPSSPUNGFD-ZIYNGMLESA-N 0.000 claims 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 claims 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims 1
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 101150091051 cit-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 claims 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- LAUBAKJLUNBTEP-UHFFFAOYSA-N hexyl 5-fluoro-2,4-dioxopyrimidine-1-carboxylate Chemical compound CCCCCCOC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O LAUBAKJLUNBTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims 1
- YZGAUZJKKMAPLM-PNHWDRBUSA-N methyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 YZGAUZJKKMAPLM-PNHWDRBUSA-N 0.000 claims 1
- WXBNVNCKOOTYMR-IWCJZZDYSA-N n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]-3,5-dimethylbenzamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C(F)=C1 WXBNVNCKOOTYMR-IWCJZZDYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 16
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102100022334 Dihydropyrimidine dehydrogenase [NADP(+)] Human genes 0.000 description 15
- 108010066455 Dihydrouracil Dehydrogenase (NADP) Proteins 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 206010004966 Bite Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC=CC=N1 WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFVWJVAMULFOMC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-iodo-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1I UFVWJVAMULFOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QCWBIPKYTBFWHH-UHFFFAOYSA-N 1-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-ethynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(C#C)=C1 QCWBIPKYTBFWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- AKUZCUJGENDNBC-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-1,1-dimethylcyclohexane Chemical compound CC(C)(C)C1CCCCC1(C)C AKUZCUJGENDNBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006291 3-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GMQDVFCNZUXMCW-DLVXIWMQSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynylpyrimidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C#C)=C1 GMQDVFCNZUXMCW-DLVXIWMQSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFDKBQHGALFUAJ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-oxo-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1C#N KFDKBQHGALFUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHILKUISCGPRMQ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1C(F)(F)F OHILKUISCGPRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPIODDDSOONWLM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-ethenyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1C=C WPIODDDSOONWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- PXMDFPSKHLUVHO-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=NC(N1)=O)N Chemical compound BrC1=CC(=NC(N1)=O)N PXMDFPSKHLUVHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100349264 Caenorhabditis elegans ntr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N Deoxycytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)C(O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241001446467 Mama Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100252165 Mus musculus Rnd2 gene Proteins 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100402895 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) met11 gene Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- YYVYDUDXXWMDLD-UHFFFAOYSA-M [Cu]I.C(C)(=O)O Chemical compound [Cu]I.C(C)(=O)O YYVYDUDXXWMDLD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXTYJXBORAIHX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1 LJXTYJXBORAIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229950005514 glycyclamide Drugs 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-M n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C([O-])=O DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- XHRRYUDVWPPWIP-UHFFFAOYSA-N pentyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCOC(Cl)=O XHRRYUDVWPPWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCLOXRAKDJBSMN-UHFFFAOYSA-N pentyl hydrogen carbonate Chemical compound CCCCCOC(O)=O LCLOXRAKDJBSMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- RTYNRTUKJVYEIE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-ethynyl-dimethylsilane Chemical group CC(C)(C)[Si](C)(C)C#C RTYNRTUKJVYEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000002348 vinylic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
MEGADÁS ALAP,IÁUL SZOLGÁLÓ VÁLTOZAT
Ö1256
,D
5’-Deexi-eitidin-származékok, essek előállítása ás alkalmazása, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati kész! truények
165/1165
Találmányunk új 5 ! -deo-xi-citidin-származé.kokra, az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, az 5-fluor-uraoiinak a tumor szövetekbe történő szelektív bevitelét elősegítő kítre és az új 5’ -deoxi-citídin-származékok előállítására vonatkozik.
Találmányunk közelebbről (l> általános képletű új 5!-deoxí - c i t í d i n s zár ma zé kokra vonatkozik
- mely képletben i
R jelentése hidrogénatom vagy fiziológiai körülmények között könnyen hídrólizálható acilesöpört;
elágazóláncű 1-15 szénatomos. szénhidrogéncsoport, H/ vagy -{CHgln-Y csoport - ahol Y jelentése ciklohezil- vagy fe nilesöpört és π értéke 0-«b jelentése hidrogén-, bróm-, jódatom, cianocsoport; adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkiicsoport; adott esetben egy vagy több halogénatommal1-4 szénatomos alkil-, cikioalkil-, araiki lesöpört tál, vagy adott esetben egy vagy több heteroatomot tartalmazó aromás gyűrűvel helyettesített vinilvagy etinilesöpört vagy adott esetben helyettesített aralkilcsoport;
azzal a feltétellel, hogy Ri és R' közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, és azzal a további feltétel lel, hogy az ő-benzil-S'-deoxi-cd iidin nem tartozik az (Ϊ; ál talános képletű űj vegyületek körébe.
Az 5-benzii-5'-deoxi-eitidiat a Coli. Czech. Chem.
Commun. 61(4), 627-644 -(1996} közlemény uridin-foezforiláz inhibitor hatással rendelkező nakleozidok előállításának koz-
benső termékeként ismerteti, anélkül, hogy ennek a vegyületnek bármiféle biológiai aktivitást tulajdonítana.
Bár az 5-fluor-uracii (5-Fű) vagy származékai különböző szilárd tumorok kezelésére klinikai.Iag használható tumorellenes szerek, ezek a hatóanyagok hatékonyság és biztonság tekintetében nem teljesen kielégltoek. A hátrányok fő oka, hogy az S-FU-t a. dihidropirimídiu-dehídrogenáz (DPD) gyorsan inaktiválja es/vagy az 5-FU eljutása a tumorszövetehhez tumor-szelektivitás tekintetében nem kielégítő. Az irodalomban beszámoltak az 5-FU vagy származékai tumorellenes aktivitásának növeléséről a DPD gátlás útján. Az 5-FU vagy származékai és valamely DPD-inhibitor (pl. uracii, USB 4 '328 229; 5 - etinil ·· uracii, WO 92/04901, S-klőr-2, i-díhidroxí-piridin, USP 5 52:5 503 stb.) együttes adagolását ismertettek. Az említett együttes adagolás az 5-FU vagy származékai tumorellenes aktivitásának növekedését eredményezi, a biztonsági profil azonban nem javul, minthogy a DPD inhibitor a tumorszövetekhez nemkielégítö szelektivitással jut el (ennek következtében az 5-Pb színt a tumorban és a plazmában egyaránt emelkedik).
Ezzel szemben találmányunk szerint azt találtuk, hogy valamely (I) általános képletű új 5!-deoxi-citidin-származékot és/vagy 5~benzii~5'-deoxi-oitidínt, valamint 5-FU-t vagy származékát együttesen adagolva az 5-FU tumorszovetekhez történő eljutásának szelektivitása az 5-FU vagy származékai és ismert DPD inhibitorok (pl. 5-efinil-uracíl) kombinációihoz viszonyítva szignifikánsan javul és busán rák xenograft modellekben szignótikánsan jobb tumorelienes aktivitás jelentkezik.
Az (I) általános képletű vegyületek szubszfcituens definíciójának részletesebb értelmezése a következő:
R jelentess;
között könnyen, hidrolizálhatö ac ii csoport. A - f isiolögias. körülmények között könnyen hídrólizálhatö acilcsoport pl. aceti.1-, propion.il-, benz.oi.I~, toluoíi-, glicil-, alanil-, S-alanii-,. va.lil-, lizilesoport stb, lehet.
jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy eXágazöláncű
1-15 szénatomos szénhidrogén-csoportj vagy - (0¾ίR~ 1 csoport, ahol Y jelentése eiklohexil·· vagy fenilcsoport és n értéke
0-4
vagy elágazölanoú, 1-15 szénatomos szénhidrogén-csoport” előnyösen metii-, etil-, n-propil-, 1-izopropil-2-metíl-propil··,
1.1,2-trimetil-propil-, n-butíl-, izobutil-, 2-etil-bútil-,
3', 3-di.metll-butil- , n-pentli-, i topért 11- . neopent.il-,
2-proprl-pentii - , n-hexíl-, 2-etil-hex.il-, n-heptil-, n-okt.il-, allil-f 2~buten-l~il-, 3-buten-i-il-, 3-center-l~il~, 4-pentán- 1-1.1-, 3~hexen~l~il -, 4-hexer-i-il-, 5-hexen.-1-il -, n-trideeil-csoport stb. lehet,
A ” - {CH<? 5 n - ¥ csoport, ahol Y jelentése eiklohexil- vagy fenilcsoport. és n értéke 0-4 jelentése előnyösen eiklohexil-, eiklohexil-metii-, 2-cikiohexí1-etil-, 3-eiklohexil-propil-,
4-eiklohexil-butil- , fen.il-, benzilfenil-etil ·, 3-fenil-propll-, 4-fenil-boti1-csoport stb. Találmányunk iegelönyö4 sebb kiviteli alakja, szerint R.' jelentése η-propíl-, n-butil-, η-pentil-, izopentil-, neopentü-, n~hexii~, 3,3-dlmetll-butil-, 2-etil-butil-, fenil-etil- vagy eiklohexil-met11-csoport .
** χ
Rt' jelentése:
R'a jelentése hidrogén-, brőm-, jódatom; cianocsoport, adott esetben egy vagy több haiogénatommai helyettesített
1-4 szénatomon alkilcsoport, adott esetben egy vagy több halógénaiommal, 1-4 szénatosos alkil-, oikioalkil-, aralkilcsoporttai, adott esetben egy vagy több heteroatomot tartalmazó aromás gyűrűvel helyettesített vinil- vagy etiníicsoport; vagy adott esetben helyettesített aralkücsoport; aszal a féltéz 3 téliéi, nogv R és R késül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű,
A. fentiekben használt adott esetben egy vagy több halógőrszonrü helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport” előnyösen m.etii~, tr 1 fluor-xsetil··, etil-, propiIcsoport stb. leketAs adott esetben egy vagy több hsiogénatommal, 1-4 szánatomos alkil-, cikloalkü-, arslkílcsoporttai, vagy adott esetben egy vagy több heteroatomot tartalmazó aromás gyűrűvel helyettesített vínil- vagy etinilesöpört előnyösen vínil-,
I-kiér-vínil-z 2~bröm~vinil~, 2-bróm-l-klőr-vinil-, etlnü-, prop-1inil~, but-l-ínil-, pent-i-iníI-, hex-l~ínil-, 3, 3-d.iset i l -b a t -1 -1 n i I -, ci k .1.opent i 1~e t i n i 1 -ci k1ohexiI-e t ϊ n i1-, fenü-etinil-, 3-.fen.il-prop~l~.inil~, piriö-2-ii-etinil-, imída.zol-2-il-etínll-csoport stb- leket- Legelőnyösebb jelentése az étinilesöpört és a jódatom.
Az adott esetben helyettesített aralkücsoport előnyösen 3-benzíloxi-benzil-, 3-metoxí-benzii-, 3-hróm~benzil~,
3-metii-benzii-, 3-hidroxi-benüI-esoport stb. lehet.
A találmányunk szerinti 5' ~öeoxl-~ci iidin-vegyuletek előnyös képviselői az alábbi származékok:
ö
5’-deoxi-5-etiniI-ciLidin;
5· ~deoxi-5-prop~i~i.n.iÍ~citídin;
- bu t - .1 - i n i i - 5 ’ -de ο x i ·· c i t í d i n;
5’-deoxi-5~pen.t~l-ínil-citidin;
5- áe ox í - 5~.h« x-1.-1 ni i-c i tídin;
’ ~deoxi~5~jód-citidin;
-brόΏ5~ 5f - deox i -citidin?
5-(1~kidr-vin.il)-5’-deoxi-citidin;
’ -deoxi-S-vinil-c itidin;
’ -deoxi-5- {tri f luor-raetii. j ~ci.tid.in;
5-(3-benxiloxi-hanoii)-5'-d.eox.i~citidin;
5~ c i ano-5’~ dacai-c i ti din;
5' -áeoxi-b- (n-pentiioxikarbonii ) -ci.tidin;
t! - de οx 1 ·· N' - (n-ρ o n t i 1 ο x (kar bon i I ) -~ ο ~ p r op -1 - i n i 1. - o i t i. di n;
S-bat-l-ini1-5 1 -áeoxí-b - (n-pcntiloxi karbonii; -ereiden;
* ~άοοχ1~5-ροη^~Ι~1η(.1-Ν - (n-pentiloxikarbonii) -citidin;
’ -deoxi-b-bex-1~ini I-N *·· (n-pent i loxi karbon! i) -crtidi n?
5’-deoxi-5-jbd-N -(n-p&ntiloxikarbonil)-citidin;
5-foróm-b’-heoxr~N -<n.~pentiloxikarbonil)-cítidxn;
5- : 1-klör-vinil) -5’ -deoxi-N ~ (n~pentiioxikarbon.il} -catidxn;
b'(etoxikarbonil)-5’-deoxi~5-vínil~citídin;
5*-deoxa-N -(n-propoxíkarbonii)-5-vínil-citidin;
N - · n-brfcoxr karbon;. 1} ~ó' -deoxi-ci tr dm;
ίΟ ! -dcoxr··b '·“ (n-pentiioxikarbonii ? -crtidrn;
N - (benziloxikarbonr r s -óf -deoxt-citidin;
.4 ’ -deoxi -b(n-pen til oxi karbonii )-5- (trif ieorxeetr 1) - citidíR;
ά
5- (3-hanoi loxi-barmi is -5' -deoxi-d(n-pentiloxikarbom 1 i -cití
X ΦΦΦ *
φ « * * ·*?
5-ciano-5!-deoxi-N -(n-pentiloxikarbonil)-crtidin;
’ -deoxr- 5-etinil -N ···- (mt oxi karbon! í) -citidin;
5?~deoxi~N -íetoxiKarbonil)-b-etinii-citidm;
*
5’-deoxi-5-etinil-N - ín-propoxikarboni.i)-citidin;
5’ -deozi-o-etínil-N -Cisopropoxikarbonii)-citidin;
’ -deoxí-b (n-butoxikarbonil) -5~et.ini.l~citid.In;
5‘-deozi-S-etinii-N(icobutoxikarbonii)-citidin;
5’ -d.eoxi~5-etin.il~N - (n-pentíloxikarbonil· -citidin;
5r - deox i ~ 5- et ini 1-N4~ 2 ~prop i 1 - pent i 1 ox !} - ka rboni .1 ] - c i t i d i n;
5’ -deoxi^S^etínil-K ~ Uzopentí loxí karbonéi} -citidin;
- deox i ~ 5- e t in i 1 -N * - H 2 - Be t i 1 -pént i 1 οx i)- - karbon i 11 - c í t i din;
Λ
5! - de oxi ~ 5-e fc i n i i - tB- í (3 -κ t i 1 - p ont i lo x i) -karbon i 1 ] - c i t í d i n;
A .5! - deox.i - 5 - e fcr n i 1 -NA n- hexi 1 oxi kar boni i.) -c i fc r dín;
1 ~ooc-x~lB - (2-ct i ;. “butil) -oxikarboni! ] -B-oa inii-ci ti din;
5’-deoxi-iB- (.{2-etii-hexíi? -ozikarbonil] -5-~etinil~citidin;
’-deoxi-ö-etiní 1-N ~~ i (.2-.fenil-etoxi) -karbonil j ~c.itid.in;
5Γ-- {eiklohexiioxikarbonil: -5 ’-dsoxi -5~eB.niI~ci fci din;
/>
N--Í iciklohexiliuetoxi) --karbonil) -5’ -deox.i-5-etinil-citiáin;
·ά^οχ1·5™^1ίηί1-Ν '· (neopent i.1 oxi karbon! 1} ~ciíx<nn;
5’ -deoxí-N4- (í 3,3-dixaetíl-butoxi) -karbonil] -ó-etini!-citidin; 2- , 3’ -di-O-acetil-ó’-deozí-S-etinil-N'*- (n-propoxikarbonil·} -citidin.;
*, 3 * -di -O-acetii-5’ -deoxi-5-etínil-N - {n-pentilo.xikarbon.ii) -citidin;
2‘,3'-di-ö-acetil-S’~deoxi~5-vinii-citidin;
’ , 3’ -di-Q-acoti1-51-dooxi-b^- (etoxikarbonii) -5-viníI-cifcidin 2 B 3' -oi-O-acet i.1-55 -deoní -BT- ín-propoxi karbon!I} - 5-vinii- ci♦φ * φ X * φ * , ...
2', 3'-dz~0-aoetii-5’-deoxi-X'- (n-botoxikarboni 1) -.5-vini.l-citi.
din;
’, 3 * -ai-O-acetli-ő ’ -deoxi-N ím-pentiioxikarbonnl) -ő-vinii-cltiáín;
2’ f 3-ó.i-ö-acetii-ő’-deoxi~N(benziloxikarbonil) -S-viníl-ci~ tidin;
5’-deoxi-5-etinil-N -(n-decíloxikarbonil)-eztidin;
&
55 -deexi-ő-etinil-N{(2* 6-dimetil-oiklohexiloxi) -karboniij -citiáin;
5'-deoxi-ö-etinil-N -(herzzloxifcarbonil)-cítidin;
5*~áeoxi~5~eéínil~b '-(íl-izopropii-2-metii-propoxi) -karbonil]
-cititíin;
5* -deoxi-'5~et'.iniI~N~ ((3-metoxi-benziloxi) - karbonil 'j -ci fi dm. Az (I) általános képietö új 5’-dihidroxi-citidín-származékok sz alábbi módszerekkel állíthatók elő. Az A~P. elzárásnál szereplő képletekben Px jelentése valamely hidroxil-védőcsoport (pl. aoetil-, benzol 1-, triraetil-sziii.!-, tercier boti1-di.met iI-sz i1iI -osορο r t stb.).
A-eljárás
Az Α-eijárás szerint az íl) általános képletű vegyületei ' '<
két (mely képletben R , R“ és R jelentése a fent megadott; o. módon álütjük elő, hogy valamely {11) általános képletű vegyületet (mely képletben jelentése valamely hidroxil-védőt>
csoport és R jelentése a fent megadott) savmegkötőszer jelen létében valamely (Ilii általános képietö vegyüíettel reagálta tünk (mely képletben R' jelentése a fent megadott és X jelentése kiér- vagy brőmatom), majd szükség esetén a védőcsoportot vagy -csoportokat el távolitjnk.
*** ♦ ♦* « ♦ '* « χ ♦ « «« X * « * # X ♦ * ««.*.♦ * ♦
Λ ♦·«
B-eijárás
Azokat az íl} általános képietű vegyületeket, amelyekben · 2 I
R~ és R jelentése a fent megadott és R“ jelentése adott esetben egy vagy több halogéné tómmal, .1-4 szénatomos alkil-, óikioaikil-aralkilcsoporttal, vagy adott esetben egy vagy több heteroatomot tartalmazd aromás csoporttal helyettesített étinil- vagy vinilcsoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képietű vegyületet (mely képletben P1' és R jelentése a fent megadott) palládium-katalizátor jelenlétében valamely acetilén- vagy νΐχ-dl-származékkal reagáitatunk, majd szükség esetén a védőcsoportot, vagy -csoportokat eltávolít juk .
C-eljárás
At R' helyén cianocsocortot tartalmazó < I ) általános kép1 íetü vegyületeket ahol R és R jelentése a fent megadott) oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletu
Y ·>
vegyületet (mely képletben R“ és R' jelentése a fent megadott) alkáli fém-ciánIddai reagáitatunk, majd szükség esetén a védőcsoportot vagy -csoportokat eltávolítjuk.
b-e.1 járás
Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képlet ü vegyületeket (mely képletben R és R’ jelentése a fent megadott) oly módon állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képleté, vegyületet (mely képletben P és RJ jelentése a fent megadott) savmegkötószer jelenlétében foszforil-ki óráddal reagálhatunk, majd szükség esetén, a véáöcsoportot vagy -csoportokat eltávolítjuk.
:
* - * * ί” üt £-eljárás
Αζ (ϊ; általános képletű vegyüieteket (mely képletben R“, ·? ' ít és R jelentése a fent megadott) oly módon állítjuk elő, hegy valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képlet/ '<
ben R“ és R~' jelentése a fent megadott; newis-sav katalizátor jelenlétében valamely (Vll; általános képletű vegyülettel kapcsolunk (mely képletben P1 jelentése a fent megadott), majd szükség esetén a védőcsoportot vagy -csoportokat eltávolítjuk.
F-eljárás
Azokat az (I) áaltalános képletű vegyüelteket, amelyekben
R5 jelentése adott esetben egy vagy több halogénétómmal, 1-4 szénatomos alkil-,, oikloalkii-, arai ki Icsoporttal vagy adott esetben egy vagy több heteroatomot tartalmazó aromás gyűrűvel ! / helyettesitett vinilosoport és Pl és R jelentése a tent megadott) oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Vili) általános képletű vegyületet (mely képletben P jelentése valamely •3 hídrozil-védőcsoport; R'? jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, oikloalkii-, aralkilcsoporttal vagy adott esetben egy vagy több heteroatomnt tartalmazó aromás gyűrűvel helyettesített ©tinilesöpört és R' jelentése a fent megadott) Lindlar-katalísátor jelenlétében katalitikusán hidrogénezünk, majd szükség esetén a védőcsoportot vagy -csoportokat sltávolítjük.
Az (I) általános képletű 5f-hidroxi-citídin-származékok fenti előállítási eljárásainak részleteit az alábbiakban ismertetjük .
,ί.
Gt általános képletű kiindulási, anyagként pl- az alábbi vegyületek alkalícazhatók:
2*, 3 ’ -di-O-acet il-S * -deoxi-5-etinil-citidin;
2’,3’ -folsz-O-(tercier butíl-dúuetil-seilil) ~5’-decxi~5~etiniI~
-citidin;
’ f 3 ? -di~O—aceti1—5’ -deoxi-S-prop-i-ini1-cítidin;
2* f 3 ’-bisz-G- (tercier butil-dixsetil-szilil) -5’ -deoxi-5-prop-l- ini. I-citidin;
‘ ι 3 5 -di-O-acetil-'5-fout-i-.i.nll-5' -deoxí-citidin;
2’ í 3 ’-~bisz~Q~ ! tercier: fonti..l~d.imt.i.i~s-zil..i.l)-5-but-I-íniI-5·’ ~ d eo x i - c 11 i ά in;
2S3’ -di-C-acet i.l-S ’ -deoxi --S-pent-l ~irii~citi din;
! - 3 ’ -bisz 0- ( tercier butil-diMétíi-szilí1; -5’ -decxi-5-oent~1~ inri-citidin;
’,, 3 ' ~dí-0-acetii~5 * -deoxi -S-hex-l- inii-citidin;
2’,3' -biez-O- (tercier butii-díretii-sziiii) -5' ~deoxi~5~hex~l~
-inti-citidin;
’,3’-di-0-acetiI-5’-deoxi-5-jód-eitidin;
’, 3 5 -bisz~O~ (tercier buti I-diíöet ii-szij.il) -5' -deoxi-5- jöd—ci c .í.d.j.n ;
2', 3’ -di-O~acet.il~S-hrö®-5’—deoxi-citiáin;
2f, 3’~bisz™0~(tercier butii-dreeCil-szilil) -S-brön-S'-deoxi~citldinc
S 3’-di-O-aceti1-S— (1-klór-vinÍl)-5’-deoxi-citidin;
2: ’b 3 ' -bisr-Ö- (tercier butil-dineti1-szili 1) -5- (l-kl0r~vin.il) -5'-deo χ í-c i tidén;
’ , 3 ' -di-O-ace t i 1-5 * -deoxi -5-vini 1-c.iti.d.in;
*, 3 *-hlsz-ö-{tercier butil-dimetil-sziiil)-5*-deoxí-5-vinil-citiáín;
2*, 3’-áí-acetil-S’ -deoxí-5- {trifluor-metii} -citidin;
’ , 3 · -bísz-ö- (tercier butil-dimetil-szilil) -5’ -deoxi-S- (trif luor-meti.1) -citidin;
2’,3‘-d i-O~ ac e t i 1 - 5 - (3-benzi I oxi -benz 11)-S’-deox i-citidin;
2’, 3' -bisz-Ο- (tercier butil-dimetii-szilii)-5- (3-benziio-xí ~
-benzii ) -5 ’ -deoxi-citidín;
, 3! -di—Q~aceti.l-5-ciano~5’-deoxi-citidin;
2* , 3 ’-bisz-0- (tercier· fcntil-dinetil-sziiil; -S-eiano-5' -deoxi-éltiáin
Stb .
R (XI) és (III; általános képletű vegyület reakcióját oldószeres közegben (pl.piridin, dioxán, tetrahidrofnrán, acetonitril., kioroforn, dikior-netán stb.}, savmegkötőszer (pi. trletii-amin, piridin, pikorin, 4- (d, .N-dimetiiamino) -piridin, iutidin stb.} jelenlétében, 0-30· Ύ'-os hőmérsékleten végezhetjuk el.
R védőcsoportot vagy -csoportokat szükség esetén a szakember által jbiisnert módszerekkel (pl. bázikus vagy savas hidrolízis vagy fluorid-anionnal végzett kezelés) távolíthatjuk el.
3-eljárás (IV} általános képletü kiindulási anyagként pi. az alábbi vegyül eteket alkaIma zhatjuk, *', d’-bisz-O- (tercier butil-dimetil-szílil) -5’-deoxí-·£- jód-0(metoxikarboni1)-citidin;
2!, 3 ' -bisz-O- (tercier bot il-dinét i 1 -szi ii 1} - 5’ -deczn. ~ i - j ód««»* 4 >«·♦* * ♦* « χ « ♦ « * * « » .44*4
4 V * Χ*4» * *
4 4 Χ·Χ * * * *
| -Ü- | - (etoxi karbonü í -citiáxn; |
| 2 ! , 3 ’ | -bisz-O- {tercier fontxi-dínetü-szilü; ~5 * -deoxi-5-j ód- |
| -r- | - (n~prcpoxí karbonü.} - ci didin; |
| » -j <. , ... | -bíss-O·· {tercier butxl-diíaatil-s'zíiil) -5’ -deoxi-5-jód- |
| 4 ~N - | · {n-butoxikarbonil) -citxdin; |
| 2*3'· | ••bíse-O- {tercier butü-áiraetil-seiül) -5’ -deoxi~S~ jód- |
| -N’- | - (n-pentü.oxí karbontI) -eítidín; |
| / S 0 Ϊ . | ••bisz-O- {tercier hutil-diisetil-szí iil} ~S5 -deoxí-S- jód··· |
| -r- | ··íizopentil-oxi.....karbonü) -cítidin; |
| Ϋ · < í s z. f J | -bis2~O- {tercier butii-dinetii-sziü1.5 -5’-.deoxi-5-jód- |
| - ín-hexiloxi~karbon.il) -citidin; | |
| ·> * '·< '* . Z. , O | --bisz-ö- {tercier butii-dinetíi-szilri) -5' -deoxi-S-jód- |
| z ~ü·. | - ( (2-et ü-butiI) -oxikarbonü.] - cikidin; |
| ü ü | -taisz-O~ {tercier butil-oinetü -azi Ili} ~5 ' -deoxi - 3- jód- |
| -ϋ-. | d 2 - f ér· i 1 -etoxi j - karbon i i ] ··· ci i iáin ; |
| ··> 1 ·\ Y „ .·:. / ·..· | -bi sz~Ö~ {tercier buti i-dinét ü-szü. ü } ~5 ‘ -deoxi - 5~ j ód- |
| 4 -N - | • [ {cikl.ohe.xil.met.oxi } -karbonü) -citidin; |
| 2 ’ ... 3 ' ·· | -bisz-O-{tercier bútü-dinétü-szilü) ~S’-deoxi-5~jód- |
| 4 -N - | • (neopentüoxíkarbon!ü-cítidin; |
| ü ί Ο Y ··· Z | -bisz-0- {tercier bufcil-diraet ii~szil.il ; -5’ -deoxi-ö-jód- |
| á ™N | • { <3Z 3—dinétü.-butoxi í -karbonü-citidin; |
| ·*> Y n >’ . f ... | 4 -di-O~acéví 1-3 ’-deoxi-S-jód-N' - (etoxi kar kboni.1} -cítidrn; |
| •Ύ « o Y z | xl üí-O-acetií-ó * -deoxi-3- jód-N (n-propoxikarboni! } -citi- |
| din; | |
| dd’· | Z ~ ά i - 0 - a c e t ü b ! - d e ο κ i - 3 - a o d ~ b ’ - {n - b u t οχ í k a r η ο η. í1}-c i t r ~ |
dm;
ί
2', 3 ’~dr~O~ a-cetxl-5 ’ -oeexi-3-jöd-b -·· {n-pentr ιοχ χ karbon xl.| -ex t iáin r tto.
* ♦
A kapcsolási reakcióban, acetilén- vagy viníi-szánaazékként pl. trimotiiszílil-acetilént, tercier butíi-dimetil-sziiil-acetilént, 1 -outint, l~pentint, 1-heptű.nfc, !~hexint, 3-me~ tll-l-butint, 3,3-dír&etíl-l~butint, cikiohsxíl-acetíként, fenil-acetilént, 3-feníl-l-propint, tri-n-butil- (viníl.).....sátánnánt stb. alkalmazhatunk.
A (IV) általános képletü vegyület és az acetilén-származék közötti kapcsolási reakciót palládium-katalizátor jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. bisz-(trifenil-foszfín)-palládium . (11) - k 1 o r 1 d ·· ré z. (I} j c-di dot, bi s z- (t ri f eni .1 ~ f o s zf in} -pa i ládíum(II) -acetát--réz (I) jodidet stb. alkalmazhatunk. A. (IV) általános képletű vegyület és a vinii-származék kapcsolási reakcióját palládium-katalizátor jelenlétében hajthatjuk végre. E célra pl. trisz- (dihens 111 dán--eceten) -d).pe ) ( áuiamot, tetrnklsz- (tri tenli-foszfin) --palládiumot, bisz- (acetonitri 1) -paliádíum (11) kloridot alkalmazhatunk, fcri.-2-furil-fosztin, trifenil-foszfin stb. jelenlétében.
A reakciót oldószerben (pl. kloroform, díklór-metán, tetrahidrofurán, N-metíi-pirroiidon, N,N-dimetil-formamid stb.) végezhetjük, el. A reakciót 0 C és 30 ''C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen 10-60 °C-on dolgozhatunk.
C-eljárás
A (J.V) általános képletü vegyület és alkálifém-cianid (pl. nátrium-cianid., kálium-cianid sth. i reakcióját oldószerben (pl. N,N-dimeti 1 ~formamíd, dimetil-szuifoxíd, acetonitríl stb.) végezhetjük el. A reakciót; 0—100 °C-on hajthatjuk végre, előnyösen 10-30 C-on dolgozhatunk.
ν•V; általános képietű kiindulási anyagként pl. az alábbi vegyület ek é t a1kaIma shatjuk;
5 3 ! -bisz-O~ {tercier bút íí-dimecí i~szii.il; -5’ -decxi-S-etinü-uridin;
? 3 ' -bíez-O~ (tercier fcutil-dimetii-szilíi; -5 ’ ~deoxi~5-prop~!~
-inil-urldin;
’ 3 * ~bisz~Ö~ {tercier
-inil-úridin;
2*3'-bísz-0.....{tercier
-ini1-urldin;
2*3'-bisz-O-{tercier
-ini1-úridin;
2'3'-bisz-O~{tercier
-urldin;
2’3’-foisz-ö-{tercier batii-dímstii-sziiil··-55 ~deoxi-5~but-l~ butii-dimetil-szilil) -5'-deoxi~S~pent~1~ butil-dimefcil-szilíi) ~5'-decxi~S-nex-ib ü t i i ~ d i me fc i 1 ~ s z i I i i} ··· 3? d e ο x i - 5 - j ó d butil~dime.fcii~sz.ilil) -5’~deoxi~S-bróm~
-urldin;
.2 ’ 3 ’ -bisz-O~ {tercier butii-dímetii-sz.ilil) -5 ’-deoxi-S- (1-kiór-vinilí-urldin;
2’3’~bisz~O~(tercier bufcil-bimefcil-ssilil)~5*~áeöxi~5~vinil~
-urldin;
2'3*~bisz~O-(tercier butíl-dímetii-sziiil)-5!~deoxi-5~(trifiuor-metil)-úridén.;
2'3*-biss-O~(tercier butil-dimetil-szililj-5’-decxi-S-(3~ben~ ziloxi-benzí1)-uridin;
2’3'-brsz-O- (tercier butli-dlmetil-szi 1 ii) -5! -deoxi-5-cianonridín
« > ♦ * φ
A fenti kiindulási anyagokat ismert 5~heiyettesített uracií-származékokbói, as E~eljárással analóg módon állíthatjuk elő, aszal a változtatással, hogy 5-helyettesített citozln-származékok helyett 5-helyettesitett uracil-ssármazékokat alkalmasunk.
As (V) általános képletű vegyület és foszforil-klorid reakcióját oldószerben (pl. piridin, dicxán, tetrahídrofurán, acetonitril, kloroform, díklór-metán stb.}, savmegkötőszer (pl. triót il-ami n, piridin, pikolin, 4- (N, N-diaetilaiaÍno} -pirídin, lutidin, imidazel, ti-metii-imidazoi, triasol stb.)
0-lu C'O: végezhet juk el. Ezután vizes ammóniával vagy anmőniagázzai oldószerben (pl. metanol, etanol, acetonitril, N,N-dímetri-formamid stb.) 0-30 C-os hőmérsékleten kezeljük.
k~eljárás (Vi; általános képletű kiindulási, anyagként pi, az alábbi vegyűleteket alkalmazhatjuk: 5-etinii-oitozin, 5-prop-l-iníi-citozin, o-prop-i-iní1-citosin, 5-bat-2-ínil-5’-deoxi-cltozin, 3-pent-í-inil-citozin, 5-hex-l inii-citozin, 5-jód-citozin, Ő-bróm-cítosín, 5- í l-kiór-vinii}-citosín, 5-vínii-cíto™ sin, 5-ítrifluor-metiij-citozin, S-(3-benziloxi-benzii;-citozln, 5-ciano-citosin, 5~etinii-jST- (n-pentiioxikarbonii ; -citosin stb.
(VII; általános képletű kiindulási anyagként pi. az ismert 5-deoxi-i, 2,3-0-triacetii-D-ríhofuranozidot, 5-deoxi-1,2,3-0-fribensoil-D-ribofuranozidot stb. alkalmazhatjuk,
A. ;V1; általános képletű vegyületet előbb trimetiissiiil-származékká. alakíthatjuk, valamely ssriilesoszerrei (pl , hexametiidissilazán) történő reagáltatással, majd a kapott ♦ * * * terméket Lewis-sav katalizátor jelenlétében valamely (VII} általános képlete vegyülettel kapcsoljuk, Lewis-sav katalizátorként pl. δη(IV)klór időt, titán ; IV) 'klór időt stb. alkalmazhatunk. A kapcsolási reakciót oldószerben (pl. acetonitríl, diklór-metán, kloroform., 1,2-diklór-metán, nitrometán, tolnai stb.} végezhetjük el, A. reakciót 0-30 C-on hajthatjuk végre, előnyösen 0-10 'C-on dolgozhatunk.
F-eljárás (Vili) általános képletű kiindulási anyagként pl. valamely alábbi vegyületet alkalmazhatunk:
S ’ - d e ο x 1 - '5 - e 11 n i 1 - c i t1 d ί n;
r*-decxi-5-etinil-N - (etoxikarkbonil) -citidin;
5'-deoxi-o-etinil.-N' - (propoxikarbonil) -citidin;
t ff ’ - de ο x i - 5 - e t i n i 1 - b' - (n -bu t ox i ka rbon i 1) ~ c i t id 1 n;
5’-decxi-5-etiníi-N'-ín-pentiioxi karbonil)-citidin;
b ’-deoxi-ö-etini I-M' - ibenziloxikarbon.il) -citidin;
2*3’ -di-O-aceti 1.-5 ’-deoxi-S-etinil-ci tldin;
’ 3 * -di-0-aeetii-5 *-deoxi-5-etűn.í I-b'- (etoxikarbon!!) -citidin;
2'3’-di-O-acetil-S *-deoxi-5-etiniI-h'-(n-propoxikarbonil;-cítidln;
£ .2 * 3 “dí-C— acetil-5 ’ -deoxi-5-etinii-K (n-pentiloxikarbonil) -citidin stb.
A idilli általános képletű vegyületekben levő etin.ilcsoportot idndlar-katalizátor jelenlétében végezett katalitikus hidrogénezéssel a szakember által ismert módon alakíthatjuk át vinllesoporttá [lásd pi. Syntüetic Methód, Voi. 7, P3S :1952), (Interscience Publishers Inc. New York)}.
Az (Z) általános képletü 5 ,:~áeoxr-crtidrn~sz-áx*i«&zékokat és az '5-benzil·5'-decxi-citiáint a. gyógyászatban ismert gyógyászat i.lag alkalmas hordozóanyagokkal összekeverve tumorellenes szerként alkalmazhatjuk.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely valamely (1) általános képletü 5'-deozi-citidin-szármezékot vagy S-benzil-S' -deoxi-cítidínt< továbbá 5-f luo-r-uracilt (5-FU) vagy származékát tartalmazza. A fenti készítményben az 5‘-deoxi-citidín-származék az 5-fluor-uracil vagy származéka tumoréilenes hatását potencirozza és pedig oly módon, begy a tumor-szövetekhez szelektíven szignifikánsan nagyobb mennyiségű 5--FU jut anélkül, hogy a plazmában az 5-FU koncent ráció ss igni £ ikánsan emelkedne <.
A találmányunk szerinti, rák kezelésére javított hatékonysággal és jobb biztonsági profillal felhasználható kombinációban az 5’-deoxi-oitidin-származékkal együtt előnyösen valamely alábbi 5-FU származék alkalmazható:
5-fluor-1-(2-tetrahidrofurii)-uracil;
1-(n-hexilcxikarbonil;-5-fluor-uracil;
5’-decxi-5-fluor-uriáin;
5'-deoxi-5-tiuor-N - ín-propoxikarbonr1;-cifráin;
5'-deoxi-5-£luor~P'-ín~butoxikarbonii;-citidín;
5' -deoxi-5-tiuor-N - bi-pentiloxikarnonil) -eitiám;
51-deoxi-S-SIuor-N'-(ízopentiloxikarbonii)-cifiáin;
5’ -decxi-S-f luo-r-N - (n-hexríoxikarbonii) -ortiOrn;
5·-deoxi--5-fluor-N -[<2-etiibutíi)-oxikarbonii)-ciciden;
5'! -decxi-5-fiuor-N - [ (2 - fenti -etoxi) -karbonii) -crtidrn;
5'* -deoxi-S-fluor-N ··· [ (ciklchexilmetoxi) -karbonii] - cifráin;
1£ί
5-' -deoxi-5-fiuor-N - íneopentíloxikarbonil) -citidiry ! -deoxi -5~f luor-N4- ((3 f 3-dimetil-but-ox.í) -karbonil] -citidin;
5:-deoxi-5-£luor-tí -Í3,S-dímetil-bsnzoil) -citídin;
5S -déoxi-,5-fluor-N1- (.3 . S-díklör-benzoii) -citidin;
· , 3 1 - di -O-acetil - 5 ’ -deoxi - 5~f laor-b~~ tn-penti loxi kar boni 1) - citidin
Stb ,
Az II) általános képletű vegyületet vagy az 5-benzii-S;-deoxi-cítidirit önmagában vagy 5-FU-val vagy annak valamely származékával együtt adagolhatjuk.
Ennek megfelelően a találmányunk szerinti készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely Π) általános képletű vegyületet vagy 5-benzii-5·' -deoxi-citidint, továbbá 5-FU-t vagy annak valamely származékát egyetlen készítmény vagy két különálló készítmény alakjában készítünk ki.
Az ÍI) általános képletű vegyületet vagy 5-benzii-5!-aeoxi-oitidint tartalmazó gyógyászati készítményeket az 5--FU vagy származéka beadása előtt vagy azzal egyidejűleg adhatjuk be. Előnyösen járhatunk ei oly módon, hogy az (1) általános képletű vegyületet vagy 5-benzíi~5'-deoxi-citioint as 5-FU vagy származéka beadagolása előtti 3 órás időtartamban vagy azzal egyidejűleg adagoljuk,
A találmány szerinti gyógyászati készítmény az 5-FU-t vagy származékát és az ÍI) általános képletű 5 ’ ~deox.i~citid.in~ -származékot vagy S-be.nzil-5-ο-deoxi-cítidint előnyösen az alábbi mőlarányban tartalmazza.:
I mól S-PU-ra vagy származékára vonatkoztatva kb, 0,001-10 mól, előnyösen 0,002-0,5 mól (I) általános képletű vegyüiet vagy 5~benxil-5'-deoxi-citidin.
Találmányunk tárgya továbbá kit, amely valamely (I) általános képlett vegyületet vagy 5-.ben.zi.l-S'-deox.i-citidint tartalmazó gyógyászati készítményt ÍA~komponens), és 5-FU-t vagy valamely származékát tartalmazó· gyógyászati készítményt (B-komponens) foglal magában.
Találmányunk tárgya a. fentieknek megfelelően valamely (I) általános képlete vegyületet vagy 5-benzil-5'-deoxi-citidint és adott esetben 5-FU-t vagy származékát tartalmazó gyógyászati készítmény és kit, amely colo-rektális rák, emlőrák, gyomor rák, tüdőrák, méhnyak:.! rák, hólyagrák, és más rosszindulatú betegségek kezelésére alkalmazható.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények és a kit A- és B-komponensei bármely megfelelő formában (pl., tabletta, pilula, kúp, kapszula, granula, por vagy emulzió stb.) adagolhatók. A találmányunk, szerinti, gyógyászati készítmények a gyógyszeriparban. használatos hordozóanyagokat és excipiensek-st tartalmazhatnak. E célra enterális, perkutáns vagy parsnterális adagolásra .alkalmas, szerves vagy szervetlen inért gyógyászati hordozóanyagok alkalmazhatók (pl , víz, zselatin, gumi arábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát. talkum, növényi. olajok, polialkilénglikoiok, vazelin, stb.) . A. gyógyászati készítmények orálisan (pl. tabletta, kapszula, pilula, por, granula, oldat, szirup, szuszpenzíó vagy elixir), parenterálisan (pl. steril oldat, szuszpenzíó vagy emulzió) vagy helyi úton (pl. oldat, szuszpenzíó, kenőcs, por vagy aeroszol.) «dacolhatok. A gyógyászati készítmények sterilezhetők és/vagy további adjuvánsokat (pl. tartósító'-, stabilizáló-, emulgsálcszerek., í.zjavító· adalékok, az ozmőzisnyomás megváltoztatására szolgáló sók vagy pufferek) tartalmazhatnak.
A Sl'ögyászati készítmények szokásos 'módszerekkel állíthatók OÍŐ.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények dózistartománya az adagolás módjától, a beteg korától, testtömegétől és állapotától, valamint a. kezelendő betegségtől függ. Felnőttek kezelése esetén a napi orális, rektális vagy parenterális dózis általában kb. 1 mg és kb. 2000 mg közötti mennyiségű 5'-deoxi-citidin-származék és kb. 10 mg és kb.
4000 mg közötti mennyiségű 5-Fü vagy származéka, az alkalmazott S-FÜ származéktól függően. A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen orálisan adagolhatjuk.
Az 5-FÜ-nak az 5* -deoxi-C'itidi.n-s2ármazék tumor DPD szelektív gátlása által előidézett tumor-szelektív leadását az alábbi tesztek segítségével igazoljuk.
1, Λ 6. példa szerinti A-vegyület által előidézett fcieor DPD szelektív gátlása
A 6. példa szerinti A-vegyület DPD aktivitást gátlő hatását humán, prosztata rák PC-3 xenograftot hordozó szőrtelenített BALB/o egéren az 5-etinil-uracii Ú5-EU? képletű ismert DPD inhibitorral hasonlítjuk össze. 3-3 egérből· álló csoport állataiból A-vegyület (0,5 miliimöl/kg) és S-SU (0,05 gmől/kg) beadása után 2 és 8 órával máj- és tumorszöveteket vágunk ki. Ezután a szövetekben a DPD aktivitást az irodalomban leírt módon meghatározzuk [Naguib et al.x Cancar Research 45, 5405-5412 (1535!] . Az 5-ED mind a máj szövetekben, mind a tumorszövetekben gátolja a DPD aktivitást, míg az A-vegyü let. as aktivitást csak a tumorazévetekben gátolja (1. táblázat), A. feuti eredményekből látható, hogy a 3. példa szerinti A-vegyület a DPD aktivitást a tumorszövetben szelektíven gátolja.
V- táblázat
δ. példa szerinti Ά-vegyület DPD aktivitást gátló hatása.
| S zö ve f. | Kontroll | DPE aktivitás (piaó-l/ntg fehérje/percj | ||
| 5-Eü 2 óra S óra | A-vegyüiet 2 óra δ óra | |||
| :2 óra 8 | óra | |||
| kéj | 2 58 1 | 48 83 | 177 328 ; | |
| Tumor | »> ... | 29 | 17 13 | 9 9 |
| 2. | A 6. példa | szeri | nfci A~vegyület | által előidézett szs- |
| lektiv | S-Fd szint | növekedés tumorokban, | fluor-pirioidinekkel |
kezelt egereken
A 2. táblázatban bemutatott vizsgálat igazolja, hogy a 8. példa szerinti é-vegyület fluor-pirimldinekkei kezeit egereken tumorokban v S-Fb AUC értéket (görbe alatti terület; area undor curvej szélaktíven növeli. A vizsgálat során humán gyomorráé xenograftot MKN28 hordozó szortelenitett SALB/c egereknek valamely fluor-pirimidint A-vegyülettel vagy S-EU-val kombinálva adunk be. Fluor-pirimidinként 5-FU-t, doxi.fi.nridint (5’-deoxi-5-tiuor-u.ridin) és capeeitabint [5’-deoxi-5-fiuor-N*·- <n-pentiioxikarbonii;-cítidin] alkalmazunk. Ezután a plazmában és tumorszövetekben levő 5-FU-szintet a. tluor-pirimidin-származék beadása után 0,25, 0,5, 2, 4 és 7 órával mérjük (n-:3 egér) és az S~Fü AUC értékét (görbe alatti terület) kiszámítjuk. Az 5~FU képletü ismert D?D~inhibitor az FU görbe alatti területet az 5-Fd-vaI, capeeitabinnal vagy doxiflurldinnel kezelt egereken a plazmában és tumorszövetekben egy...
aránt nagy-mértékben növeli. Minthogy az 5-Eü' színt növekedése a plazmában az 5-FU szisztémás toxicitását eredményezi, az 5-EU a f iaor-p.írimidlnek hatékonyságát és toxícítás-át egyaránt fokozza.
Ezzel szemben az A-vegyület az 5--EÜ görbe alatti területét í'nUCg csak a tumorszövetekben növeli, valő-színűleg azért, mert az A-vegyülnt az 5-FÜ-t katatoolízáló DPD aktivitást tumor-szelektív módon gátolja. Ezért a 6. példa szerinti A-ve~ gyüket a fiucr-plrímidinek hatékonyságát oly módon növeli, hogy toxicításukat csupán kis mértékben fokozza.
2.__táblázat
S-FU görbe alatti, területe <AUC> fluor~pi.riaidinek.kel kezeit egerek plazmájában és tumorjaiban
| Teszt-vegyűIe t (tinói/kg; | Fiucr-pirim ímméi/kg) | idin. | 5-FU ATC ínmöi/6ra/ml) | |
| Pia zna | Tumor | |||
| i. kiserlet | ί | |||
| - | 5-Fü | (0, 3} | d ··· | Ί ·Α ! 1 , ..ι j |
| A-vegyület (20 | 5-Eb (0,3 | 0,5 | 0,0 I | |
| S-Eb (1} | 5-FO (0,3 | ! | 75 | 4 8 |
| - | Capecitabine | (1,5) | 1,3 | 30 |
| A-vegyület (21 | Capecritahine | (1, id | 3, 1 | 57 |
| 5-Eü ÚJ | Capecitabine | bí, 5) | 53 1 | 2 0 |
| 2. kísérlet | ||||
| - | DoxifInrióine | (0,75 | 2, 6 | 8,0 |
| R-vegyület (21 | Doxifiúridiné | (0,75; | 11 | 30 |
| 5-Ed (11 | boxíflorlelne | ío,7ó; | 8 fe | 7 3 |
| - | Capecitabine | íl, 5} | 1,5 | 30 |
| A~vegyűlet (21 | dacéult ato iné | ( I, ld | 3, 8 | 7 0 |
| 5-Ed (dd | Capecitabine | (1,51 | 54 | 120 |
ti 4* * * Φ *r / d
3, Α 6. példa szerinti A-vegyöletnek capecitabine tumoréi lenes aktivitására. kifejtett fokozó hatása
A 6. példa szerinti A-vegyület capecitabine-aktivitást fokozó hatását humán prosztata PC-3 rák xenograftot hordozó szőrtelenített BALB/c egéren határozzuk reg. Az A~vegyületet és capecitabinet orálisan egyidejűleg vagy szekvenciáilsen, héten keresztül, heti 5 egymást követő napon, adagoljuk; a kezelést a tumorral való beoltás után 53·. napon kezdjük, amikor a tumor tapinthatóvá válik, A tumor térfogatnövekedését és a tumornóvekedésgátlás százalékos értékét a 75. napon kiszámítjuk, A 3. táblázat adataitól látható, hogy A-vsgyület egyidejű vagy szekvenciális beadása esetén a capecitabine a temorndvekedést nagyobb mértékben gátolja. Minthogy az A-vegyb1et önmagában nem citelez a kos saz adatokat nem tüntettük fel?, a capecitabine hatékonyságát a DBD aktivitás gátlásával fokozza,
3, táblázat
A 6, példa szerinti A-vegyölet capacitabine-aktávitásfc növelő hatása
Tumortédogst Twíomövekedés Testtömeg Túlélők Capedíabíne A~vegyüíeí változás (wn°) gátlás (%} változás (g) a 75.napoo (pruől/kg/nap) (gmól/kg/hap) 53-75. nap 75. nap 75, nap
| - | - | 981 | -3,6 | 5/5 | |
| 10 | - | 757 | 23 | -3,4 | 5/5 |
| 1,0 | 1,0 | 323* | 67 | -1,8 | 5/5 |
| 1,0 | 1Ό | 201' | 80 | -0,3 | 4/5 |
χ**# *·♦
- P < 0,05, a kontrollcsoporthoz viszonyítva,
- 32 A-vegyü.letet egy órával a capecitabine adagolás előtt adjuk be.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélküli hogy a találmányt a példákra korlátoznánk...
1. referens példa
a) 2’ , 3j-di-O-acetil~_S* -déoxl.-5-etíni.l-ur idin g (88,2 millimól) 5-etinil-uraciIt 570 mg (4,3 iái Ilinél ) ammónium-.szulfát 240 ml hexametildiszilazánnal képezett oldatában szuszpendálunk. A szuszpenzíót 6' órán át viaszaidlyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vá kuumban bepároljuk, majd a maradékhoz 27,5 g (105,8 millimől) 5-deoxi-l,2,3-tri-O-acetil-D-ríbofuranczíd 100 ml acetonitril lel képezett oldatát adjuk. Ezután 21,6 g (105,8 miiiimől) vízmentes sztálinii-klorid és 60 ml nitro-metán oldatát csepeg tétjük az elegyhez, miközben a hőmérsékletet 0 vc alatt tartjuk. A reakcióelegyet további 4 érán át 0 vC-on keverjük, nát rium-hldrcgén-karbonátot adunk hozzá, majd vizet csepegtetünk be. Az elegyet 2 érán át keverjük, az oldhatatlan anyagot sző réssel eltávolitjuk és etil-acetáttai mossuk. A szürletet a mosófoiyadékokkal egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárít juk és szűrjük. A szürletet vákuumban hepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:2 arányú n-hexán/etíi-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztitjiuk. 13,7 g 2 *,8’-di~0~aeetii~5’-deoxi-5-etinil-urídint kapunk, kitermelés 48 2.
MáőDl-M0: (m/z?: 303 ÍM+Naj^, 375 (Mse?''
3/3-3343 /270 MHz; CDCip : § Á47 ί 3H, d, 7-6, 6} , 2,10 <3H, s),
2,2.2 (3H, s), 3,23 {ÍH, sí, 4,2.9-4,28 (IH, m) , 5,0-1-5,05 (Hí,
m), 5,30-5,34 (ÍH, a), 5,90 (IH, d, 7ü,95), 7,57 (IH, s; ,
8,34 (IH, széles s) .
b) 2 *, 3 * -bisz-O- (tercier butil-dimetil-szilil) ~S* -deoxü
-5~.e tini!. ^_ur idi n.
13,7 g (40,7 mi 11 isiéi) 2*, 3 !-di-O-acstii-5’ -dscxi-S-etí~ nii~urid.in 100 mi metanollal képezett oldatához keverés közben 0 'C-on 5,3 g (81,4 miliimól) nátrium-hidroxld és 10 mi víz oldatát csepegtetjük. A. reakcióeiegyet további 30 percen át 0 Ü-on keverjük és a pH-t 2 n sósavval 7-re átütjük be. Ac elegyet vákuumban bepároijuk.
A maradékot 250 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd az oldathoz keverés közben. 41,6 g (610 miliimól; imidazcdt és
30,7 g /203 miliimól} tercier butiüdimetii-kicr-scü ánt adunk. Ac elegyet 23 órán át keverjük. A. reakcióeiegyet etil-acetát és viz között megosztjuk. A vizes réteget etii-acetáttal visszaextraháljak. Az egyesített szerves fázisokat konyhasó-oldattal mossuk, nátüum-sxaüát felett szárítjuk, szűrjük és vákuuxeban bepároijuk. A maradékot szilíkagélen kromatografáljuk és 3:1 arányú n---h.exán./etil~acetát eleggyel eluáijuk. 14,9 g 2 -, 3! -bisz-0- {.tercier butil.-dimeti 1 -szili 1) -S’ -deοχϊ-5-etinü-uridint kapunk, kitermelés 76 ü
FAB-MSu /m/z} 482. Áüf
Á-NMR (2 70 MHz, CDCü}; <5 0,10-0,13 (Í2H, is), 0,91 (i8H, mi,
1,40 ;3H, d, 6-6,6,, 3,21 (In, s) , 3,53 (IH, dd, 7-4,20, 6,6),
4,08-4,17 /27, -3, 5,62 (IH, d, J-2,64:, 7, 68 (IH, 8,24 (111, széles s} .
» X X χ.
♦ A » φ
A fenti eljárással analóg módon, a megfelelő· ismert 5-h.e Iyettesített -uracil-származékok felhasználásával az alábbi ve gyűleteket állítjuk elő:
2*,3*~bisz~Ö~(tercier butiI-dimeti1-szili1j-5 *-deoxl-5-jód-úridin
FAB-MS: (m/z) 583 (M-i-HU, 605 [M-i-HaU
U-NMR (270 MHz; HHSO-d^) : 5 -0,03 (3H, s), -0,03 (3H, s), 0, > , 0,02: (3H, s) / 0,75 (OH,
6), 3,75 UH, dd, UA, 4,0), 3, 56 UH, dd, 0====5,3, 5,0), 5,59 UH, d, 0-5, 5) , 7,91 UH,
2*, 3 * -bisz-O~ (tercier butiI-díraetii-szilil) -5 ’-deoxi-S- (tr:
flnor-metil)-uridin i '> XJ
Λ vZiif e o · ' w « s i 9 4 ί '5 a .
,< S..· f λ?.·. \ λλ f U ί f M /· <. ..· i./
V-v γ t·U y rt
7AE-MS: (ra/z) 525 bUK'ó
Έ-ΜΜΗ (400 MHz; 790.«): 5 0,00 (OH,
S) , 0,0c
UH, (9H, S; , 1,.52 (8H, d, = =? i-i o, = :IH, ra) , (IH, xa). , 1,10 (IH, ra) , 3,54 UH)
UH, széles s) , ’, 3 ’ —bisz—ö— (tercier butíl-díraetíl-szilii) -5 ’ -decxi-5- (3-ben íloxi-benzi1)-uridin
FAB-MS: (ra/z) 653 (M+ H j
H-NM.F. (270 MHz; CDCI3): 5 -0,09-0,01 U2H, ra.) , 0,77-0, 82 (10: m) , 0,90 <3'H, d, 0 — 0,3), 3,27 (IH, ra) , 3,31 (IH, d, 0-10,5), 3,01 (19, d, 3===10,5), 3,-86 UK, ra.) , 3,95 (IH, ra) , 4,94 (2H, s), 5,50 UH, d, 0===2,0), 6,08-6,78 (4H, ra) , 7,12-7,34 (OH, ra) .1.2 » κ
A fenti eljárással analóg tódon, a megfelelő ismert 5-halyettes.'itett uracil-származékok felhasznál árával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
2’, 3’-bisz-O-(tercier
-inli-uridih;
21,3’-bisz-O-(tercier butii-dimsti.l-sz.iiil) -5 ‘ -decxi-S-prop-lbutil-dimetil-sziiil)-5’-deoxi~5~but~i~
-ínil-úridin;
2’ , 3·’--bisz-O- (tercier butil-dimetii-sziiil) - 5’ ~deoxi~5~pent-l~
-ini1-uridin;
‘, 3 ‘ -bisz-O- (tercier buti.l-dimetil-szíül ί -5’ -deoxi-S-hex-l.<
-iniI-uridin;
‘, 3*-bisz-O-(tercier bútrl-dimetil-szíiil) -5’-decxi-o-brdm-úridin;
?‘d’ -bisz-O- (tercier b üt 1 1-őd.metii-ezi. ii 1 i -5’ -decxí-5- (1- k 1 ó r - v i n 11) - u r 1 d 1 n;
2. ’, 3* -bisz-O- (tercier buti 1-dinétil-szilil;· -5’ -deo-xí~S~v.inii~ ’,3’-bisz-O-(tercier butii-dimetü-sziííIJ-S’-deoxi-S-etinil-citidin
19.,0 g (ISO,5 milliisöií dimetílamino-pifiáin 120 mi. acetonitriiiel és 12,6 ml (15-5,5 niliimői) piridínnel képezett oldatához jégfürdőn argon-atmoszférában 14,4 g (93,8 mlllitól) foszfcril-klcridct csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd jégfürdőn való hűtés közben 14,9 g (31,1 milliríól) 2 *, 3 ’ -bisz-O- (tercier buti l~d.i met i 1-sslHl; ~
-5’-decxí-5-etiníi-nridín 80 ml acetonitrillel képezett oldatát adjuk 5 'C-on hozzá., A reakeióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a reakcióeiegyhez egy részletben lö ml 25 á-os ammónia-oldatot adunk, niközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. A reakcióeiegyhez második részletként 65 ml 25 i-os vizes ammónia-oldatot adunk, mi közben a hőmérsékletet 10 ,JC alatt tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, szobahőmérsékleten 200 mi vízzel hígítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egymásután vizes 1 n sósavnál, telített vizes nátrium-hidrogén- karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk.
A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároijuk. A maradékot szilikagélen kromatog-ra— faijuk és 2:1 arányú n-hsxán/etil-acetát eleggyel eluáljuk.
14,8 g 2,3’-bisz-ü-(tercier butii-dimetii-ssíiil·-5’-deoxi-5--etini 1-citídint kapunk, kitermelés 90 %,
330,00-53: (m./ZÍ 502 (M+Na]\ 518 [kú-K]+
| XH-W (4 00 MH | z., CDCI | ? í : c | 5 0,05 (35, sí, 0,06 {3H, | sí, 0,12 |
| 05, sí, 0,24 | (3H, sí | , Öj | 89 (95, sí, 0,92 (9K, sí, | 1,41 (35, |
| d, J:::6,35í, 3, | 3 6 (IH, | ah | 3,4 0 :53 dd, 0-3,91, 7f | 81; , |
| 4,19-4,26 (25, | m) , 5, | 57 ( | IH, s), 5,79 íiíi, széles | Sí, 7,57 |
| (15, széles s) | , 7,30 | iiii. | sj . |
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
2. példa
| 2 ! , 3 *-bisz-O- (tercier butái-disíotil-sziiil) -5*- | deoxr-5-jód-ei | |
| tídirs | ||
| EA3-MS: (xíí/zí 582 [.M+HJ* | ||
| ^10--555 (27 0 55z; DMSO-dg) : δ | 0,00 {35, sí, 0,02 | (35, sí, 0,06 |
| (3H, s), 0,08 (35, sí, 0,32 | (95, sí, 0,88 (95, | sí, 1,30 (35, |
d, s—ό , g. , , ' η ί 1. Μ , οΟ, S =i f \> ,· i · ?
T-/f ,< /.
===5,0)
3,33 (13, m), 4,33 (13,
6,67 (13, széles s) , ,9, 4,6), 5,37 (13, d, ?,87 (23, széles s) ,
χ.
* ,3 ’-bísz-O-(tercier butil.-dimefcil-sz.xlil) -5 ’ -deoxi-5(trifluor-Beti1)~ciLidin . 2. i. f l.dl
| m/z) | 524 ÍM-J-3) | |
| 00 MH | z; COCI3) | t ö 0,00 |
| í'.: ft Λ | Π P7 fO-H- | |
| V 0 , S ! , | ||
| a , ;· | ||
| f .1 .? | (13, m) , | 4 ·*> / j.' |
' \ f··, S 7 : H ’t’ > 7 m 7 ί T P' t· y ...{ f üx v .·. i.J./ s.' í f / ~· · V χ I«. /
4. pexbe
2’,3’-foisz-G-(tercier butil.-diaetil-szilil)-5’-deoxi-5— (3-benziloxi-benzi1)-cíLidin
ΉΜ3 (270 MHz; CDCI3) : 0 --0,01 (33, s) , 0,00 (33, s), 0,09 (33, s), 0,86 (93, s), 0,90 (93, s), 1,10 (33,
6), 3,37 (IH, m), 3, 57 (23, s), 4,08-4, 18 (23, ra) , 5,03 , 5,59 (IH, s) , 6,75-6,90 (33, m) , 7,11 (IH, s), 7,26 , ===, 31-7,4 4 (53, m) .
példa.
2’ , 3 *~bí-s.z.-ö~ (tercier buti!-dimetil-szili 1) -5-ciano-5 ’ -deoxi ~ei ti di n
FAB-MS; (m/z) 481 (M+3)4 ü-NMB (270 MHz, DMSQ-dgH δ -0, 04 (33, s) , 0,00 (33, s), 0,0.2 (33, s) , 0, 70 (93, s) , 0,82 (93, s), 1,21 (33, d, 0====6,3), 3,81 (13, ra), 4,05 (13, t, 0===5,0), 4,71 (13, t, 0'===S, 0) , 5,65 (IH, d, 3=5/3) / 6# 41 (IH, s) , 7,69 (IH, széles s) , 7., 85 (IH, széles '♦Μ « e! .
As 5. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyüieteket állítjuk elő;
2*, 3’-biss-O-(tercier
-inii-cíticin;
butil-dímetii-szilíl}-b’ deox.i-5~prop~X2 *, 3* -hisz-O- (tercier ~ini X-cifidin;
2’ , 3 ·’ -bisΖ.-Ό- {tercier
-in A. X-citidin;
2' ... 3 ’ - bi s s - Ο- {tercier “inii-citidin;
bu t i I ~ d ime t i .1 - sz i 1 i .1} - 5 ’ - deox i - 5 -fon t -1 bútil-dimet.il-szili 1s -5’-deoxi-S-pent-dbu t i1-d i me t i i - s z i i i 1} ~ 55 - ά e ο x i - 5 ~ h e χ ~ 1 ~
2‘,r’-biss-O-{tercier buti!-címetíi-seiiil) -5!-deexi-5-bróm-citinin;
2*, 3'-biss-O-(tercier butii-dímetíi-neilí1; -S’-déöxi-S-(1- x i ó r- vi ni 1) - c i t í d i n;
2’,3’-biss-O-(tercier butii-diaetil-szilíl; -5’-deoxi-5-vinii—citicin.
β, példa * ~deoxi~S-etinii~iZ- <n-pentíiexikarfoomil) -citidin e; 35 mu {0,09 miliimól) 2’,3’-bisz-O-{tercier hutil-dimetil-szilil) -5’ -deoxi~S~etinil-cit.idint 1 mi di klór-metánban és 33 ul (0,42 miliimól) pirídinben oldunk. Az elegyhez jégfürdőn argon-átmossférában 42 mg {0,23 nállimői) klőr-hangyasav-n-pentil-észtert csepegtetünk. A reakciőelegyet 2 órán át keverjük, vicét adunk hozzá és 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet diklór-metán és víz kőzett megosztjuk. A. vizes fázist diklör-metánnal extránáljuk. As egyesített szervés fáéi** sokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradókor szilikagéien végzett kromatografálással és 4:1 arányú n-he.xán/et il-acetát eleggyel végrehajtott eluáiássai tisztítjuk. 40 mg 2’f3’-bisz-ö-(tercier λ
bntii-dnaet í 1-szilí 1) ~S * -deoxi -5-etini 1~N*- (n~pentiloxikarbonil)-c.it i dint kapunk, kitermelés 72 %.
FAB -MS: ím./z) 594 [kb-H]''
A-NMR (270 MHz; CDCl.y : δ 0,12-0,27 (12H, m· , 0,90-0,92 (21ü, m) , 1,26-1,42 (79, no, 1,04-1,74 (2H, rk , 3,25-3,51 (2H, mi,
4,15-4,23 (49, mi, 5, 55-5, 60 (IH, m) ,· 7,62 (0, 5H, széles s),
7,73 (0, 5.1, széles sí, 3,00 (0,511, széles 5 , 12,3 (0,5H, széles sí,
b) 19 mg (0,03 millimól) 2’,3!-bisz-O-(tercier butil-dime t r 1 - s ζ ί 1 i 1) - 5! - de ο κ i - 5 - e t in i 1 - N “ - < n - pe n t r 1 ox r kar non r i 5 ~ c r t r diu és 500 u.i tetrahidrof urán oldatához szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 93 ul. (0,09 millimól) tetrabuti 1 -ammónium-fluorid 1,0 mólos tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és vákuumban bepároljuk, A maradékot árkiör-métán és víz között megosztjuk·. A vizes réteget diklór-metánnal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéien végzett kromatográfálással és 20:1 arányú díklór-meisn/metanoi eleggyel végrehajtott elválással tisztítjuk. 9 iag 5’-deoxi-S-etl.nii-h - (n-pentiioxikarboníÍj -citidznt kapunk (A-vegyüiet) , kitermelés SÍ 3.
PAB-MS: (m/z) 366 [de Híd
H-bdR (400 MHz, DMSO-dé) : Ó 0,83 (3H, t, 0^6, 34), 1,30-1,32
UH
SQ63 (2Η, ró < 3,67-3,71 {IH, mj , 3,90-4,46 {5H, , 5,42 UH, mi, 5,66 UH, mi, 7,39 ('0,5.H, szé
5Η, széles si, 9,53 (0,5.H, szeles s3, mi, a, 0; UH, só les si, 3,14 i 0,5H, széles si .
A 6. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket (7-35, példa) állítjuk elő::
-deoxi-5-etil-Ν' -<n~pentiloxíkarbonil>-citidi:
V·;· VízlO MHz, CDCly : δ 0,91 (3H, t, 3-6,93} , 1,16 (3H, t, ςί···· .·, z .· ,
UH, o, { '? t-í v' >
V <5. i i / .· f jUU-UU
1,36 UH, ró, 1,41 UH, d, UU, Si , 1,7
J—7,-5)., 3,22 UH, széles s) , 3,93 UH, m) , 4,16 (2H jl ‘ó j £ P S { Η 1Y1 \ /1 χλ ί 1 fd U t? j V U . íg í 1 Tv (4.
• ? U V (1Π,· j f < .1 i'l· f 05 05 Θ d . <5 A' .‘‘á ? » példa
-deoxi-5-jód-N4-(n-peatiioxikarbonil)-citidín ;m/z) 463 ilüHf, 490 [M+Naíü
270 MHz, DMSO-deU δ 1,36 UH, t,
2,09 (2H, ró, 4,13 ÓH, ró , ó, 3 , 5,54 (IH, széles d, J-5,
6,09 UH, d, J-4,3), 3,47 {
V ? í 7 7 < .
.J. , ! ο—Λ , b , a, o4 s éri, széles d, <1H, szeles
5’-deoxi-N*-(n-pentiloxikarbonil)-5-(trifluor-metil)-citidin
5AB-MH: U/zi 410 íMHH * ♦ ·♦ ♦* *ζ * ·» * « * * * V * ♦ Í - * * ♦ * 4 *·* *«» Í »*.♦♦·♦ * ^Η-ΜΜΡ. {270 MHz, CDCI3) : δ 0,8-8-0,94 (3Η, κι) , 1,32-1,39 (4Η, m), 1,42 (3Η, d, 1,68-1,75 (2Η, κι)', 3,09-3,30 ΠΗ, m),
8,92 (IH, m) , 4,15-4,27 (SH, m), 5,67 (IR, d, 1=3,3),
8,05-8,31 (IH, κι), 12,6 (IH, széles s)R 10. példa
5- (3-bfönzlÍoxi.-benzil> -5·’ ~áeoxi-N*~ (n-pentxloxiksrbonxl> -ci tldin
FAH-M3: (m/z) 53 8 [M+-fí] '
| Ή-NMR (270 MHz, CDC1H : δ | 0, 90 | (3H, | t, 1=6,9) | , 1,04 (3B, | d, |
| 0=6,6), 1,26-1,39 (4R, m) , | 1,72 | Í2H, | m.) , 3,16 | (IH, széles | s) , |
| 3,67 UH, d, 0=16,5), 3,71 | (IH, | m) | 3,75 (ÍR, | d, 0=16,5), | 4,10 |
| 4, 16 :(2H, t, 0=6, 9) , | 4, 4 0 | UH, | széles so, | 5,04 (2R, |
| (Ifí, d, 0=3,3), 6,79 | (ÍR, | d, | = 7,6), 6,84 | -6,89 (2H, |
| (zh, százés s), /, z2- | 7, 43 | {6H, | m) , 12,41 | (ÍR, széles |
s) 11. példa
S-cxano-5’-deoxi-K -(n-pentiloxikarbonx1>-cifcxdxn
FAB-MS: (m/z) 367 íMi-Hj~
Hi-HMR (270 MHz, OMSO-dö): S 0,88 (3H, t, 0=6,9), 1,30 (4R, s) ,
| 31 | (3Ή, d, 1=6 | 14 / f | 1,62 (2H, tó, 3,81 | (IH, | qizin. |
| 91 | (Ifí, quin., | 1=6 | ,3), 4,13 ;2H, 1, 1= | 6, 6) | , 4,33 |
| 09 | (IH, d, 1=6 | ·, 3) , | 5,31 (IH, d, 1=5,3) | , 5, | 83 (IH |
| 57 | (IH, s), 11 | ,23 | (IH, széles s). |
0=6,3) , (Ifí, m), d, 1=4,0),
5~deo.xx-5-efcxnil-H ~ (n-propoxikarbonil} -citidin
RAB-M5: (m/z) 338 (MOH]4, 360^ ίΜ-ΗΑιΓ'
Sí-NMR (270 MHz, DMSO-dy) : 8 0,11 (3H, t, 1=7,3), 1,31 (3K, d, «ϊ fi jö
3==6,3), 1,63 ·2Η, szextett, 3==7,3), 3,69 (IH,
3,91 (IH, quin., 3==5,9), 4,03 (2H, fc, 3-6,6), 3==5,0, 4,3), 4,35 UH, széles s) , 5,05 (IH, d, (IH, d, 3-5,33, 5,66 (IH, d, 3-4,0), 3,01 (ÍR,
Öt, 8-5,9, 5,3)
4,13 (IH, át,
8-5,9), 5,41 széles s).
5’-deoxi-5~etínil (1zopropoxikarbon!1)~cídidi n
F&B-MS: (n/z) 338 [M+K]
Ui-MMR (270 MHz, DMSO-d<p : δ 1,2 4 3-6,6), 3, 66 (IH, dt, -,9=5, 9, 5,6)
4,12 (IH, β), 4,30 (IH, s) , 4,85
5,4 0 (ÍR, d, 0'=-5,3), 5,66 (IH, d, (6H, d, 3-5,30, 1, , 3,90 (ÍR, quin., (ÍR, is), 5,05 (IH,
3-3,6), 3,02 (IH, (3H, d
3·· 5, 9 ) , d, 8-5,9) széles s)
14. példa
N -(izobutcxi ka rfoonl1 > -5 *-deoxi-5-etinii-citidin
HAH-MS ' Wd 352 (MeH)
St-RMR (270 MHz, HMSO-de) : δ 0, 91 (SH, d, 0--6, 6) , 1,30 (3H, d
| n — 6, ,* , r , | 91 | (2R, is) , 3,68 (IH, dt, 3=== | 5,9, 5,3) | , 3,84 (2H, d, | |
| J- 6,6), 3, | 89 | (IR, quin., 8-6,3) | , 4,11 | (ÍR, β) , | 4,30 UH, s), |
| 5,13 (IH, | d, | 0-5,9.)., 5,38 UK, | d, 3-5, | 3) , 5,6 6 | (ÍH, d, 8-4,0) |
| 7,96 (IH, | s) , |
15, oélda * -deoxi ~ 5-éti ni 1 ~N - | (2 -aetil -penfci loxi) -karbont I ] -ci ti din
FAB-MS: (st; 38 0 (M+.Hj +, 402 (FRNa / J'H-NMR (270 MHz, DMSO-dg) : S 0, 35-0,93 (7R, is) , 1,31 (3H, d, 8-=6,3), 1,28-1,37 (3H, ia) , 1,7? (ÍR, m.) , 3,69 (ÍR, dt, 7==5,3,
5,6), 3,88 (2H, c) , 3,92 (IH, β) , 4,13 (ÍR, dt, 3-4,9, 4,6),
4,37 (ÍR, széles s), 5,06 (IH, d, 3-5,9), 5,41 (IH, d, 8-5,3)
5,66 (IH, 8-4,0), 8,02 (13, széles s).
* * * , * «*·» <
* ««*« « ) » # φ« <
* * * *φ φφφ <· * Φ V
1.6. példa .4 ’-deoxi-5~etini1-N '- ((3-ísetil-pentiloxi) -karbonil] -oifcí din
FAB-MS: Us/z) 380 (KeH V (270 MHz, CDC03) : δ 0, 86-0,96 (6H, m), 1,15-1,80 (8H, m) , 3,25-3,26 (IH, rs) , 3,53 (IH, széles si, 3,90-3,95 (IH, íz) 4,25—4,37 <4H, m), 5,33 (IH, széles s), 5,71 (IH, d, J—4,28), 7,63 (IH, széles s), 8,13 (ÍH, széles s).
17. péL o f “deoxi-S-efcinil-N^- [ (2~propil-pentiloxi) -karbonil ] -öl ti din
MALDI'-MS; (m/z) 408,5 [MeH] *, 430,5 (MeNaM, 448 ÍM4-K1 ' ^H-NMR (270 MHz, DMSO-de) : S 0,87 (6H, széles mi , 1,29 (UH, széles m) , 1,66 (IH, széles mi, 3,60 (IH, széles m) , 5,94-4,;
/ ’] ϊ.ϊ y 9· 0 { ·' · I· >4 <1 y R'. l· <? Ρζ /· f í ; * \ Of * :<· ')· RZ :· „O Z:
5f-deoxi-S-afcznil-M -(n-oktiloxikarboni1) -ci tidin
Héö-MS: (m/z) 408 430 (MoHaj
10-HMR (270 MHz, DMS0-d61: ö 0,86 (8H, =5,0), 1,2 6 (10H, (3H, d, 7-6,0}
3, 9 ·.·> < j. Η, g1. , (2H, m), 3,63 (IH, dt, J-5,S,
-6, Zí , 4, sí f ··· ? Z , 6,66 (ló, d, 0—4,01, 8,02 (iH, szszes s)
I9. példa .4 * -deoxi-N - í (2-et.il-hexil) -oxikarbonil 1 -5-etinii-citidin
FAB-MS; ? m / z 1 4 0 3 {MtH)T ♦
* ♦♦ **** S * *
HH-NMR (270 MHz, CDClj) : S 0,66-0, 94 (6H, m) , 1,30-1,41 (12H, si}, 3,25 (IH, d, 3-3,63), 3,53 <XH, m) , 3, 92-3,94 (IH, m) , 4,15-4,37 (4Ή, m) , 5,32 (IH, m), 5,70 (ÍH, dt, 3-4,61), 7,86 7E, széles s), 8,14 (IH, széles s) .
5*~áe©xx~5~e;fcínxl~H' (2-fenil-etoxi) ~karfeori.il] -cítidin
FAB-MS: (m/z) 400 (MtH)+
Hi-MMR (270 MHz, DMSO-dg) : 5 1,31 (3H, d, 3-6,3), 2,94 (2H, t,
| 7, | 9) , | 3, 69 | (IH, dt, 3-5, | a | 5,6) , | 3, 90 | (IH, quin.. | 3- | 6, | 3) | z |
| 4,14 | 03 | A A) , | 4,26 (25, t, | 2 | -6,9) , | 4,31 | (IH, széles | s) | ·/ | 5, | 05 |
| O.K, | d, | 7-5, 9 | ), 5,41 O.H, | d, | 3-4,9 | O A | 66 (IH, d, Ο- | :7, | 0) | >· | 7,27 |
| Í5H, | m), | . 8,01 | (15, széles | s) | ♦ | ||||||
| ex Ί | . péld; |
N - (eiklohexiloxikarfeonil] -5 ’ -decxi-S-etinxl-cx txdxn
FAS-HS: (m/z) 378 (MAlV XH-KW (270 MHz, DMSö-dg) : δ 1,06---1,46 (95, m) , 1,69 (2H, m) , 1,06 (2H, m) , 3,65-3,72 (IH, m) , 3, 88-3,93 (15, m) , 4,13-4,61 (3H, η) , 5,06 (IH, d, 3—6,27), 5, 42 (15, d, 3—4,95) 5,66 (IH, d, 7-3, 63), 7,9-6,1 (IH, m) , 9,4 (0,5H, széles s), 11, 6 (0,5H, széles s)22. oél da 4
N ~ [ {cxklo-hex'xlmetoxi} -karfoonii ] -5 ’ -deoxx-5-etxnx.l-cí txdin
FAB-MS: (m/z) 392 M-H)l 414 [Μ3ΜζΓ (270 MHz, öMSO-dg) : ö 0,86-1,25 (BH, m) , 1,31 (35, d,
7—6,3), 1, 61-1,72 ( 6H, m) , 3,69 (IH, dt, 3:::5,9, 5,6), 3,63 (2H, d, 7-6,3), 3,90 (IH, m) , 4,14 (15, η) , 4,36 (IH, széles
s) , 5, 05 (IH, d, 7-5,5), 5,41 (15, d, 3-5,3), 5,66 (IH, d,
J~4,0í, 3,02 (IH, széles, s) .
23, példa ’ -deoxi-5-©ti.nil-N - (nesopenfciloxikarbonil):-citidin
FAB-MS: {.ro/z) 306 338 iéHNa.
.. -h
j.vv
NMR (270 MHz, DMSO-dg) : S 0,93 (9H, sí , 1,30 (3.H, széles d
2, e/-4,2 széles ró), 4,47 (0,5H, széles s), 5,06 (IH, széles ro), 5,39 (Ili, széles ró), 5,43 {IH, széles ro), 7,88 (0,514, széles sí, 8,16 (0, 5H, széles sí, 9,56 (0,5H, széles sí, 11,63 (0,:5H, széles sí.
24. példa £
’ -deoxi ~N - ((3,3-dimetíl -bufcoxi) -karbonil 1 -5-etinil- ci t i.di n
FAB-MS: (ró/z) 380 IM+H]+ n'.NjSí\ < ·.< í \í hfeZ, í.íZs<,—o.§); <2 J , uχ { —íi, Sí , .y, ..7S i.·.?.—., Szeges
1,6 3 (2H, széles ti, 3,77 (IB, széles ¢), 3,90-4,32 (4,59, széles zd , 4,56 (0, 23, széles sí, 5,13 {‘IH, széles ró),
00, 5H, széles sí, 8,23 (0,5H, széles sí, 9,57 (0,5H, széles sexes péids deoxi-5-etinil-N - (trideciloxikarbonil) -citidin
MALDI-MS: in/zí 478 ÍMe.H] , 516 ÍM-í-KÍ iB-MMB (270 MHz, BMSO-dg) : δ 0,85 i 3H,
1,24 (2031
0:;H, C, J-é, 2.!, 1, 60 (2H, íSÍ , 3,6 ··' .,
ii ne ís?
3—6, 6)
, 8,00 (lí >- / > · r
3í, 4,34 ;IH, széles sí, 5,05 (IH, d,
Η - (n-bufcoxxkarbonil > -5' -deoxi -5~e ti nil -ci'tidin
HéB-MS: (m./z) 352 ΓΜ+Η]', 374 (Μ-ί-ΗΗΓ ιΗ-Μ (270 MHz, DMSO-dg) : δ 0,89 (3H, t, J«?,2.), 1,28-1,41 (5H, m) , 1,53-1,54 (2H, m) , 3,54-3,71 (1Ή, m) , 3, 8 5-3, 92 (IH,
m) , 4,03-4,15 (3H, m), 4,34 (IH, s), 5,04 (IH, d, 3-5,9), 5,39 d, 0-5,3), 5,64 (ΊΗ, *
* ♦♦
3, 6) , ö, Ö6 (ill, szeles s}
27, példa
5’-deoxi-5-etinil-M -(n-hexiioxikarhonzl}-citidin
HAE-MS: (m/z) 380 [M+gf, 5 02 [M/Na ] + s-NMx (370 MHz, ΏΜ50~ά6) : δ 0,95 (3H, t, •m $ i.V< j an h, ZO , 5, /4-4, (1.H, m) , 3,94-4,03 (IH, mp, «pi4 (2H, t, 3-6,6), 4,13-4,24 ?1H, m) , 4,43 (IH,
28. példa ’-deoxi-5-etini.l-M ~ (n-deciloxikarfoonil) -citidin
5ΆΒ-Μ3: (m/z) 436 [MPH]'
Hí-MMR (270 MHz, DMSö-dp) : β 0,85 (3H, t, 3-6,4) , 1,15-1,43 (17H, ml, 1,60 (2Ή, ír·) , 3,69 (IH, m) , 3,90 (IH, m) , 4,05 Í2H, 0, 0-6,6), 4,1.3 (IH, m) , 4,34 (IH, széles s), 5,04 (IH, d,
3-5,6), 5,4 0 (IH, d, 0-4,3), 5,66 (IH, d, 0-3,6), 8,01 (IH, széles s),
29.példa
5’-deoxi-5~etini1-M nil]-citidin
MS: FAB-MS; (m/z) 406 ÍMéH!
-dimetil-cikiohexiloxi> -karbaH-MMR (270 MHz., DMSO-ágj : δ 0,83 (36Η, d, 0^6,3), 1,20-1,50 (9Η, m) , 1,55-1,75 (2H, m) , 3,68 (IH, m) , 3,93 (IH, m) , 4,12-4,20 (2H, m) , 4,45 (0,?H, s) , 4,30 (0,3H, s) , 5,04 (IH, d, J-S, 6}, 5,43 (IH, széles· sO, 5,07 (IH, széles· s), 7,90 (0,3H, széles s) , 8,14 (0,7H, széles s), 8,50 (0,7H, széles ,00 (0, n . ··?.«
A / sí <0 á»a -v. sí sí ,
-deoxi-5-efcin.il -M - (benziloxikarboníl) -cididin RS: KABHS: (m/z) 33 6 }MFH]4 5 ‘H-MMR (270 MHz, DMRö-dg) : ö 1,30 (3H, d, 0-6,3), 3,09 Í1K, m) ,
O 9} , 5,14 (2H, s ) ,
5,41 (IH, d, J-5,3}, 5,66 (IH, d.
0~.3, /! K. ! K.U Q m na «?;
y X \ Λ,/.Π y At: } y O f s.· \ a i.i.y Z. sí .a Ví SA A> í V · -deoxi-5-etinil~R - [ (1 -izopropil 2-xsefcí.l -propoxi) ~k&2 honi11-ci didin
MS: FAB-MS: (m/z) 3 94 i‘M+H) /
I
1-6,0}, 1,97 (2H, m) , 3,33 (IH, <á, J~3, 6) , 3,55 (IH, s) , 3,91 (IH, xa) , 4,30 (IH, m) , 4,30 (IH, m) , 4,62 (IH, m) , 5.,40 (IH, (3H, d.
* -deoxi .-S-efcinál-N - [ (S-eefcilbenziloxz.) -karbonil ] -cit.ióz n
MS: EAB-MS: (m/z) 416 {M+H]
H--MMR (270 MHz, ORSO-dv) : 5 1,31
3,76 (3H, s) , 3,90 (IH, m) , 4,14 \ ^-· aa / X-t y sz \·· /’ -.· ,.· f -·«· /' ·' Z · ·>· · · y zt·» '>
XI *r. > Λ > í*s <’ ίλ· C $4 o /· 1 <'
J.::,- Tíi.í ? d # ZO tv./ ----21/ XSM»<í.lk2b (0,SH, széle;? s? , 5,00 (2 * φ * * φ φ «
5,4! (IH, sséles s) , 5,66 UH, ia), β, 91 (ltí, cl, 0-7,9), 7,00 (2H, st· , 7,30 :1H, dd, 0-7,9, 7,9), 7,39 (0,5H, széles s) , 8,1.4 {ö,5K, széles s), 9, 72 (0,5H', széles s), 11,7 (0,5η, szí
5’-deoxi-S-etinil-N -(Getoxikarhoni1)-citidin
MS:: FAB·
Bt-NMR
3,70 íl;
s), 5, ö!
0-4,0},
-MS: (r/ζ) 310: /OH/ :270 MHz, DMSO-dg}: S 1,30: í/h, a, 3-6,3;, 3,66 Í3H, s) , ,·, 0 '. · ( 1xi, -i: u....::. ,· ..· — 0, 3 } , 3 , > ...' ( , Xs ..· , 3, ·_ I ii , :Ι·, M
4, B u <„ .UTL/ Uz U f
5,00 {ÍR, széles s},
5‘-deoxi-5-etinil~N'-(etoxikarbonil)-citidin «-NMR ί 1Η, s z
3,90 (ÍR, is), 4,08-4,14 03«, η) ,
H, d 3-5,94}, 5, 40 CÍM, d, 3=5,
63), 3,02 (ÍR, széles s).
5’-deoxi-N-(n-pentiloxikarbonil)-citidin
FAB-MS: fxa/x) 342 [M+B]·’*
Βϊ-ΜΜΒ (270 MHz, DMSÖ-dg} : S 0,88 (3H, t, 0-6,30, 1/3! (4H, n) <26·, U · , >:> .” i ..H.. Gt., ·.? c, 6,
·., 5 2 d. 0—o, .: . , 1 , v , .5, :«. d.H, qui.Gx, 0-6,3}
0-6, 9} , a,
5,42 (IH, d, 0=4,6), 5,73 (IH, d,
7,97 (ÍH, d, 0=7,6), 10,66 íll·), > Z- t.. Z.« .«v
X «
X *
36. példa
| 5’-deoxi-M | 4_ | (n ~pentiIoxi karbon!1) | -5- | vinii-citidin | |||
| MS | OC-MS: (m/z | 7 | 368 [W | ||||
| ΧΗ | ,-Nl | ÍR (27 0 MHz | / | DMSO-dg): δ 0,88 (3H, | t f | 0-7,1), 1,31 (7 | H5 |
| i. .f | 61 | (2H, m) , 3 | / 5 | 4 (1.H, m) , 3,91 ÍIH, | f | 4,06 (2Ή, t, J« | -6, |
| 4, | 22 | ÍlH, ír/, 5 | f\ | 8 Q f <.i~-~5}- 5 } y x. | zs ? υ k | IH, d, 0-11,3), | 5, |
| (1 | H, | •*s Ύ ·’* /1 Cí \ tx Z t? nt f .} i y | 5 | ,69 (IH, d, 0-4,0), 5 | , 8 6 | (IH, d, 0-17,9) | z |
| 6 ? | 57 | (IH, dd, 0 | — 1 | ο ..λ y .1 / y 9f t f / 5 \ ο η f | s) | , 11,88 (1Η, s) . | |
| 5!-dsoxi-N | 4 | {benzíIoxikarboni1)-5 | -vi | nii-citidin | |||
| MS | 8AB-MS: (m/ | z) | 308 [M-í-ii/, 410 [M-i-M | <i j | |||
| íi | zo | ÍR (27 0 MHz | BMa6i~d.gí : 0: i, 16 ί 3H, | ’,Λ f | 0-6,3), 3,73 (1 | H y | |
| > z | S 2 | (11/ m) , 4 | x, t ..</ | 3 (1K, m), 5,13 (2H, | Q > 00 / f | 5, 04-5,22 (2Ή, | m) |
| -· / | 4 2 | (Ili, d, 0- | a ? | sí , 6, 62 Sín, d, 0--1, | 8) > | S.Í/. < X t/Z d\J-í |
Λ 3 '·* ϊ ί r
; f ·' f -· ν · í •J::: I 5,3, 2,0}, 6,55 (IH, dd, J::::l 1,2, 15., δ'
Zi ϊ Τ ’/· i Ί Ί ρ -γ 7 < Τ.Τ ' ! f ι Ü >. ΛΛΐ, <5 ) , X Λ , Λ/ .· ν -va,- £> ; .
i sv τ τ k v..’ n f .
N - {etoxi karbon il) -5 ’ -deoxr-h~vznxr-ca.txcun
MS: FAB-MS: (ia/z) 32 6 [M+H] 348 [M-f-NaP /i-MMR (270 MHz, DMSO~dg) : δ 1,23 (3H, fc, 0-7,26), 1,32 (3H, d, 0-6,27), 3,70-3,76 (IB, m) , 3,89-3,94 (IH, m; , 4,11 (2H, q, 0-7,26), 4,22 /Η, m) , 5,09 (11/ d, 0-5,61), 5,18-5,22 ÍlH, m) , 5,42 (IH, d, 0-5,61), 5,60 (IH, d, 0-3,96/, 5,85-5,92 (IH, m; , 6, 57 ÍlH, dd, 0-11,88, 17, 82), 7,79 (IH, s), 11,88 (IH, széles s).
’ -deoxi-S-iód-íí4” í (2-fenii-etoxi> -karbon! 11 -citidin
M1?
-Aö -í
--M(m/z) 502 (MOH) ·»·»♦.♦ *
4
| 1H-H7R | (270 MHz, | DMSO-ds) : S 1, 30 (3H, d, | 3-6,3(, 2,96 (2H, t, |
| 7-7,(), | .3,69 (IH | , m(, 3,88 (IH, n.) , 4,17 | (IH, írd, 4,29 (2H, t, |
| 7-7,1), | 5,07 (IH | , d, 7-5,9(, 5,38 (IH, d, | 7-5,3), 5,62 (IH, d, |
| 7-4,6), | 7,19-7, 3 | 5 (5H, ad, 8,01 (IH, s{ , | 11,70 (IH, széles s(. |
CL példa
5’-deoxi~5~jóá~5~N^~ (izopropoxi karbonü) -cí tidin MS: MALDI-TÖF: ü.r 462,5 (Mebaj '' di-MMR (270 KHz., OMSO-dg} : δ 1,24 (6H, d, 7-6,3), 1,30 (3H, d, 7-6,3(, 3,69 (IH, :&}, 3,88 (IH, , 4,17 (ÍH, m) , 4,87 (IH, ab, 5,07 (IH, d, 3-5,6), 5,38 (IH, d, 0-5,3), 5,62 (ÍH, d,
3-4,5), 8,02 (IH, s;, 11,77 (18, szeles s{.
41. példa
N -(cíklohexiloxikarbonü)-5 *-deoxi-5- jód-citidin
25: LC-MS: (m/z; 47 5,9 [M-aRp
P-RMR 7:70(577, IMCO-dg} : δ 1,23-1,42 (6(7 ad 3-6,3;, 1,70 (2H, :7 , 1,83 (2H, n) , 3,69 (IH, ad, 7 7. (IH, r:d , 4,60 (IH, rl, 5,05 7.H, d, d, 3-5,3), 5,62 (111, d, 0-4,3(, 8,00 (IH, s).
, 1,29 (3H, d, ap , 3,88 (IH,
7-5,9(, 5,37 (IH,
A 6. példában ismertetett eljárással analóg módon, sz.
alábbi vegyüieteket állítjuk elő:
’-deoxi-H - {pentiioxikarbonli}“S-prop-l-iníi-cítiáxn;
’ - deoxi ~H - (pen t i lox i ka rbon 11 ( - S-bü t -1 - inü - ci t iá in;
’ -deoxi~d - (pent 1,1 oxi karboné. 1. }~5~pent~i-isii-eot iám;
’ - d eo x i - H - {ρ e n. t i to x i k a. rhon. í i ; - 5 ~ hex -1 ~ i η 11 - c i t i d?.. n ;
’ - deoxi -N' - (pentiloxi karbonl .1.( -5-nróm-cit xdm;
z.
! -deoxi~K (pontiiexíkarbonü ) -5- (1 -kiór-vinz 1} -cítidin;
Ϊ ’ -decxí Nipentilexikarbo.rv.Ll.) ~5-~vi/ní i-cítidxn;
* -dooxi- 5-ofc érd 1-b - íizcpontiloxikarboniií -citich.n, és
5’ - deoxi-tT- ( {2-etil-butil} -oxikarbonil} -5-etinil-cítidin.
42. példa ’, 3·’ -di-O-acotil-S ’ -deoxi-S- jód -citidin.
1,0 g (4,22 millimól) 5-jód-citozint és katalitikus meny nyiségü ammönium-szulfátot 10· ml toluol és 20 ml hexamef i.l~di szilazán oldatában szuszpendálunk. A szuszpenziót 110 ^C-on 1 órán át addig melegítjük, inig átlátszó oldatot nyerünk. A reakoiöoidatot vákuumban bepároljak, a maradékhoz 25 ml acetonitrilt és 1,3:2 g (5,06 millimól; ö-deoxi-1,2,3-tri-O~acet.il-D-rifoo.furanozidot adunk. .Ezután 0,58 ml (5,06 millimól) vízmentes sztenni-klorid 5 ml n.itro-~metánnal képezett oldatát csepegtetjük 5 perc alatt hozza. Az adagolás alatt az elegy hőmérsékletét jéghűtéssel 0 ‘C alatt tartjuk. Az elegyet 2 órán át 0-5 'C~on keverjük, 2 g nátri.um-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, majd 0,7 mi vizet csepegtetünk be. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten erőteljesen 30 percen át keverjük. A reakciőelegyből az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, amelyet dikiór-metánnal mosunk. A szürletet a mosó-folyadékokkal egyesítjük, vízzel és telített vizes nátrium-hidrogén-ksrbonát-oldattal mossuk, nátrium-szul fát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk.. A nyersterméket kovasavgéien végzett fiash-kromatogra falassal és 5 % metanolt tartalmazó dikiór-metánnal végrehajtott eiuálással tisztítjuk.. Színtelen szilárd anyag alakjában 1,22 g 2 *,35~át~O-acetii-5’-deoxi-S-jöd-cítidint kapunk, kitermelés 66 t.
FAB-MS: (m/z) 438 (BAH) 'j 460 ÍM-f-Naj*
H-NMR >76 MHz, DMSO-d> : ö 2,32 (3H, d, 0-6,3), 2,04 (3H, s),
2,06 (3H, sí, 4,02 (IH, quin., », 3) , 5,2.4 (I.H, t, J-6, βί ,
5,48 (IH, dd, >6,6, 4,3), 5, 69 (IH, d, RRR, 6,78 (IH, széles s), 8,01. (IH, széles s} , 8,12. (iH, s) .
43, példa 5,3'-bisz-O-(tercier butil-dinétil-szilil}-5'-deoxi-5-jód-N4- <n~pentxloxikarb©n.il > -cí.tidí.n.
aí 200 mm (0,46 miliimól} S’-deoxi-2’, 31-di-ö-acefcii-5-jó-d-citldiet S ml metanolban oldunk. Az oldathoz 0 °C-on 1 mól/l.iter töméhys-éga nátrium-hidroxid-oidatot csepegtetünk,
A reakcióeiegyet .10 percen, át keverjük, majd a ρΗ-t 1 n sósavval 7~re állítjuk be, A reakcióeiegyet vákuumban bepároijuk, A maradékhoz 467 mg (6,0 miliimól) imídazol és 5 ml dimetil-fcrnam.íö elegyét adjuk. Az elegyhez 345 mg (2,20 miliimól; tercier butil-dimetl.l-kl.ór-sziiónt adunk, A reakcióeiegyet egy órán át 50 vü-ös keverjük, diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároijuk, A nyersterméket kova saváé len. végzett fIssh-kromatografálásssl és 70-100 á etil-aeefát/n-hexán slegyekkel végrehajtott eiuálással tisztítjuk. Színtelen szilárd anyag alakjában ,17»VS mg 5’-dedx.i-2’, 3? -di-0~ (tercier butil-elmet i :-szilil)-5-jőd-citldiní. kapunk, kitermelés 66 3,
| FAB-MS; üt/ | Z; 582 (Μ-ί-ΗΓ | ||||
| H-NMR (270 | MHz, DMSO-de) : δ | 1,06 | (3H | s) , | 0,02 (3H, si, 0,06 |
| (3H, sí, 0, | 08 (3H, s), 0,82 ( | 9H, s | í, | 0,88 | (9H, sí, 1,30 (3H, |
| d, 5-6,6), | 3,78 (IH, dd, 5-4, | 6, 4, | 3 } , | 3, 93 | (IH, mi, 4,33 (IH, |
| dd, 0—4,9, | 4,6), 5,67 (IH, d. | 0- 5, | öl, | 6, 67 | (IH, széles sí, |
7,87 i2H, széles sl
b) 116 mg (0, 200 millimól) 5’-deoxi~2!, 3* -dí-O- (.tercier butil-dimetil-szíiii) -5-jőd-cít.i.dín, 2 ml. diklór-metán és 84 ul (1,00 millimól) piridin oldatához keverés közben 6 mg (0,05 millimól) H, N~di.netiiamíno-pirldint és 95 μί {0,600 mii limól) kiör-hangyasav-n-^enti 1-észte.rt -adunk szobahőmérsékleten argon-atmoszférában. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves f.á zist elválasztjuk és a vizes réteget 4x15 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és konyha só—oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároijuk. A nyersterméket kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és 20 % etíl-acetátot tartalmazó n-hexánnal végrehajtott elválással tisztítjuk.
Színtelen amorf szilárd anyag alakjában 132,-4 mg 2',3’-hisz-O <
- {tercier bűt i i-dinét 11 - szi ii 1} -5 ' -tíeoxi-5-jód-N'~ m-penti 1oxikarhoni 1}-citidint kapunk, kitermelés 91 %.
FAS--MS: (m/z) 696 (ΜΆί) bb'NMb (270 MHz, 3530-0½}: ó 0,00 í3H, sí, 0,03 (3H, s), 0,05
| (3H, sí, 0 | g07 (35, sí, 0,77 | (9H, sí, 0,81 | OH, s) | .· 1,2 0- | 1,27 |
| {1 OH, m}.. | 1,4 6-1,55 (2H, m) , | 3,74 (lü, dd, | 0-4,6, | 4, 6} , | |
| 3,89-4,01 | (3H, r , 4,37 UH, | dd, lAi 4, | 6}, 5,5 | 5 (IH, | d, |
| 0-4,6}, 7, | 92 {lü, ss, 11,70 | (IH,· széles s> |
44. példa
2’,3' -bisz-O- {tercier foutil-dímefcii-szilil} -5 ’ --'deoxi--5----( {trimetíl-sxilil) -etinilI-N^-Cn-pentlloxíkarbonil l -citidin
130 mg (0,18 mi 1.1 imő-1} 2, 3’-bisz-O- (tercier bvtii-dimetil -szili!.} -5 ’ -deoxi-5- jód-ϊ?4- (π-pentiloxikarbonl 1) -cit idin, ml diklór-metán és 2 ml trietil-amin oldatához 10,7 mg (0,1056 millimól ) réz(I)jodidot, 2,6 rag (0, 0036 ind 1 líraól}
Pd (PPhp).2:C.1.2~t és 58,6 ui (0,4. millimól) trira.etil-szil..il-acetilént adunk. A reakciőeiegyet argon-atmoszférában szobahőmérsékleten sötétben 2 órán át keverjük, majd vákuumban b-epáróljuk. A maradékot 3x25 ml etii-acetatban oldjuk é-s 2x10 ml 2 %-os vizes etiléndiaraintetraecetsav-dinátriurasó-oldattal, vízzel as konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szürletet vákuumban bepároijuk. A nyersterméket szilikagélen végzett flash-kromatografáiással és 10 % etil-acetátot tartalmazó n-hexánnal végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen amorf szilárd anyag alakjában 30,2 mg 2’, 3‘-bisz-O- (tercier butil-díraetil-szilil)-5’ -deoxi-5- : (triraetíi-sziiíi)-etinil)~N~{n-pentiloxíkaxbonil) -citidint kapunk, kitermelés 2 6 %.
FAB-MS: (m./z) 066 ?MéHÍ% 668 [MaMa]?’
| ;270 33 z, DMSO-dg) ; δ | -0,18 | (3B, | s) , -0,16 | (33, s), | |
| -0,14 í | 3H, s) , -0,12 (3H, 5) | , o, oo | (93, | s), 0,64 | (9H, s), 0,65 |
| (3H, s) | , 0,07 ;9B, s), 1,01 | (43, m; | •I í / | 14 (33, d, | 603$, 6), 1,40 |
| (23, mj | , 3,58 (IH, t, 3-4,7; | , 3,73 | (13, | ra), 3,87 | (2H, ra) , 4,20 |
| (13, m) rt | , 5,43 (1K, d, 3-3,6} | , 7,88 | (IH, | széles s) | > |
| £ < | -deoxi-2’,3’-bisz-O-(tercier | bút | il-dimetil | -szilil)-5- |
-ciano-ciLidin
153 mg (0,2.63 millimól) 5*-deoxi-2 3 ’-bisz- (O- terei er butildimetii-szíliioxi)-5-jód-citídin és 5 ml díraetil-forraaraid oldatához szobahőmérsékleten 34,3 mg (0,70 mílliraói) nátrium- ciánidőt adunk. A reakcíóelegyet egy napon át keverjük, majd vákuumban bepároljuk, A nyersterméket etil-acetátban old*<* juk, majd vízzel, és konyhasó-oldattal mossuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrietet vákuumban bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen végzett fIash~kromafcografáiássai és etii-acetátos eluáiássai tisztítjuk. Halványsárga szilárd, anyag alakjában 71,1 mg 5’-deoxi-2’,3’-bísz-O-(tercier butil-dimetil-szíiii)-5-eiano-cltidínt kapunk, kitermelés 56 %.
FAB-MS: (m/z) 481 [M+9] *
Á’-HMs (270MHz, uMSO-dg) :: S -0,04 (3H, s) , 0,00 (39, s) , 0,02 (3H, s), 0,76 (9H, s), 0,82 (99, s), 1,21 (3H, d, 0-6,3), 3,31. (IH, m) , 4,05 (in, r, 3=5,0), 4,71 (19, t, 0-5,0), 5,65 (19, d, 0=5,3), 6,41 (19, s), 7,69 (ÍH, széles s), 7,85 (19, széles
s) .
’ , 3 ’ -di'-O-aoetil-S·’'-deoxi-5-vinü-.citidin
1,6 g (3,66 millióét) 2 ’ , 3 ’ -dl.-Q-acet il-5 ’-deóxi-S-- jéo-citidin (9o 09-4620) és 10 mi dimetil-formamid oldatához 6'7 mg (0,073 méláiméi) Fáz (dba) v··t, 85 mg (0,366 mliiinöl) tri-2-furii~fosziint és 2,1 ml (7,318 millimól) tr í-n-butír-(várd 1) -sztannánt adunk szobahőmérsékleten argon-atmoszférában. A reakoiöelegyet 19 érán át keverjük, majd 2,1 mi (7,318 miniméi) tr.i-n-fout.il-(vinil) -sztannánt adunk hozzá. A reakcióé legyet keverés közben 24 óra alatt 40 ''C-ra melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítójuk, a maradékot szilikagéien végzett kromatografáiással és 95:5 arányú, etii-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluáiássai tisztítjuk. Színtelen szilárd anyag alakjában. 1,13 g 2 ‘ , 3 ’-dí-0-aoetí 1 -5 ‘-deoxí-5-vínii-cí tidle': kapunk, kitermelés 32 i.
κ *
MS: FAB-MS: (m/z) 338 (MUHI: ''
U-NMK (270 MHz, BKSÖ-dg): δ 1,33 (3H, d, 3-6,3), 2,05 UH, s) ,
2,06 (3fí, sí , 4,05 (IH, quin., 3:-6,3>), 5,14 (IH, d, 3-10,8),
5,16 (IH, t, 3-6,6), 5, 54 (IH, d, 3-17,2), 5,53 (IH, dd,
3-6,9, 5,9), 5,73 (ÍH, d, 3-4,3), 5,55 (IH, dd, 3-17,2, 10,8),
7,20 UH, széles s), 7,57 (iK, széles s), 7,88 UH, s).
, példa
5’-deoxi-5-vini1-clt iáin
111 rag (3,29 milümól) 2’,3’-di-O-aceti 1-5 *-deoxi-5-νίnil-cítidln és 5 ml metanol oldatához- szobahőmérsékleten
0,32 ml (0,32 raillírabl) 1 n nátriura-hidroxid-oldatöt adunk. A reakcióelegyet egy órán. ét keverjük, kb. '0,3 ml 1 n sósavat adunk hozzá és vákuumban bepároijuk. A maradékot szilárdfázisű extraktiévai tisztítjuk (MEGA Boné. Elute HEG; eínál.ószer; víz ) : 1 arányú viz-metanol elegy, gradiens). Színtelen szilárd anyag alakjában 82 rag 5*-deoxi-S-vínil-eitidint kapunk, kitermelés 98 %,
MS: LC-MS: (m/z) 253,9 [M+HjC 3'H~NMR (270 MHz, DMSO-dg) : S 1,25 (3H, d, 3-0,3), 3,68 UH, ra) , 3, 86 UH, ra) , 4,08 UH, raj, 4,9? (IH, d, 3-3,9?, 5,12 UH, d, 3-11,1), 5,28 UH, d, 3-5,3), 5,50 UH, d, 0-17,2), 5,70 UH, d, 0—3,6), 6,58 (IH, dd, 3-11,1, 17,2), 7,10 UH, széles sí, 7,42 UH, széles S) , 7,64 (IH, a).
Az alábbi példákban hatóanyagként taiálraányunk szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
κ ♦
A. gyógyszergyártás Önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű zselatinkapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/kapszula * - de οx i - 5 - e t ί n i 1 -N -ín-p en 111 ox i karbonii)-citidín 40
Laktóz 70
Kukoricakeményítő 25 Magnézaum-sztearát 1 Crospovidone 4
Ossz törne g: .140 mg
9. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű zselatinkapszulákat készitűnk:
Komponens Mennyiség, mg/kapszula *-deoxi-b-fluor~y'-(n-pentxloxi karbonii ί - óit idin 100:
* -deoxi-S~etin.il ~N(n-pent. iloxi karbonii ;-citidín 10
Laktöz
KukoricakeményItö 25 Magnézium-sztearát I Crospoviöone 4 öss z tömeg: 210 mg
50- példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:
« «ψ* < ««»» # '
A » Μ X » *
». e * ♦ * « w « » > ♦*» * *
Kompomén s Mennyi ség, mg/t able tt a.
<· t’-deoxi-5-etinil-M'-ín-pentiloxíkarbonil ;·-cítidin 40
Laktóz 70
Magnézinm-sztearát 3
Crospovidone 7
Povídone 10 össztomag: 130 mg
A tablettákat szükség esetén hidroxip.ropíl-metil-cellulózzal, taik'unan.a.1 és színezőanyaggal vonjuk be.
51. példa
A gyógyszer-gyártás szokásos módszereivel alábbi összesé telő tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
5’~d.epx.i~5-floor-U{n~pentilexika rbon.zi) -cltidin 3ü0
5!-deoxi-5-etinil-tő-{n-pentiIoxikarbonil.)-oi tiőin 20
Laktóz 70
Magnézinm-sztearát 3
Crospovidone 7
Poviőone 10
Ossztömeg: 410 mg
A tablettákat szükség esetén hidtoxípropil'-metíl'-'cellülőzzal, talkommal és színezőanyaggal vonjak be.
(I) általános képletű vegyeLetek, mely képletben
Claims (13)
- R jelentése hidrogénatom vagy fiziológiai körülmények között könnyen hidroXisálhatő acilcsoporfc?
- 2 küké 4 rR jelentése hidrogénatom;!valamely ~CO~OE‘ csoport » |ahol R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazöláncö 1.-15 szénatomos szénhidrogénosoport vagy - (CB/pn! csoport - ahol Y jelentene ciklohexil-· vagy fe ni lesöpört és n értéke O-éj;R’5 jelentése hidrogén-, bröm-, jódatom, cianocsoport; adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1.-4 szénatomos alkilcsoport; adott esetben egy vagy több halogénét ómmal, 1-4 széna tornos alkil··, olkloalkil-, araikíIcsoporttal, vagy adott' esetben egy vagy több heteroatomot tartalmazó aromás gyűrűvel helyettesített vin.ilvagy etinilesöpört vagy adott esetben helyettesített aralkílcsoport;azzal a feltétellel, hogy E~ és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, és azzal a további feltétel lel, hogy az 5-benzíl-5'-deoxi-citidin nem tartozik az |I) ál talános képletű vegyüietek körébe.rt2. Az 1. igénypont szerinti vegyüietek, amelyekben R je lantosé hidrogén-, bröm-, jódatom, trif iuor-metil · , etil-, propíl-, ciano-, vinil- , l-kiör-viníl-, etinll··, prop-I~ir.il·, bút-l-ínil-, pent - 1-inti, hox-i-iníi- vagy bröm-etinil-csoport.
- 3. é.z 1, vagy 2. igénypont szerinti alábbi vegyüietek:5’-deoxi-5~etínil-citidin;5 * - d e ο x i - 5 - p ro ρ ~1 - 1 η i 1 - c i t i d 1 n;5~but-l-inil-5’ -deoxi ~ci.t idin;5’-deoxi-5-pent-i-ini1-ci t id1n;5 - de ox i - 5 - hex -1 - i n i I - c i t idi n;5’ -deoxi~5~jód--citidin;'5 ~ b r őm ~ 5!- de ο x i - c i t 1 d i n;5- (1-klór-viníl)-55 -deoxi-citidin;5 *-deoxi~S···vinü-cltidín;5 f -deoxi-S {trif luor-metilj •citidin;5-(S-benziloxi-benzil)-5*-deoxi-cdtidin;5-ciano-5’-deoxi-ci tidin;5 ’ -deoxi-N‘ - {.n-penti.loxikarbonil) -citidin;5’ -deoxi-Ν' - {n-pentiloxikarbonil} -5~prop-i~in.í l-citidin;S-but-.1 - ini 1-5 * “deoxi-b' - (n-pentiloxi karbon! 1) -citidin.;5’-deoxi-5-pent-;-inil-d(n~pentiloxikarbonil;-citidin;S’-deoxi-5-heχ-1-i ni 1 - N -(n~p en t i .1 ox i kar bon i .1) - c i t i d i n;5’-deoxi-5-j.ód-N*- (n~pen.ti.loxi karbonil) -citidin.;.o-bróm-óf -ceoxi-N - (n-pentíioxlkarbonli) -citidin;5- {1 - klór-vinil) -5 ' -deoxí-N *- (n-pentí loxi karbonil} -citidin;N(etoxi ka rboni 1) -5 ’- deoxi-S—vinil-citidin;5 * -deo.xi.-N - (n-propoxikarbonil)~5~viníi~citidin;N - (n-butoxikarboniij-y-ceoxi-cifráin;5 ’ ~deoxi-N(n-penfcí loxikarbon.il} ~ci Lidin;N-(benziloxikarboni1)-5‘-deoxi-citidin;b’'-~deoxi~N - (n-penti loxi karbonil) -5- (trifiuormetil)-citidin; b-(3-benzíloxi-benzii}-5*-deoxi-N -(n-pentiloxikarbonil) -ölti din;S-cíano-íd -deoxi-Ν' -(n-pentiioxikarboní1)-citidin;* ♦5 ’ -deoxi-5~etini1~N{metoxikarbonii) -citidin;b’-decxr-N ~ (etoxakarnonii; -S-etinii-eitidin; z b! -o.aoxa-5-ekrnal-N - (n-propoxikarbonil) -ezt.idzn;·Z:5!-beoxi~5-etiníi-N (izopropoxikarborul)-citidin; z b * ~ deox x -N'- (n—foutoxi ka rbon ili- 5-ek a ni 1 -ci t idin;zi5 ’ -deoxi-S-etinil(izobutOxikarbon:! 1 ? “Citidin;5*-dsoxi-S-etinil-N’ - (n~pentí loxikarbonil5 -citidin;5* ~d&oxí~S~£tinil~N ‘ ~ [ (2-propil-pentiioxi) -karbonéi] -citxdm;5’-deoxí-5~&tinil~N ‘ ~ ti xopontiloxikarooxi1}-citidin;5 ’ -áeoxi-b-etini.I ~N - í (.2-metil -pánt iioxi.) -karbon!i j -ci kabin;.3 ’ - deox i. - 5-e tinid.-N -1 í 3-metii -pánt iioxi ) ~karfoon.il ] -ca kabin;b ’-deexi -b-etinad. -N - (n-hexi loxi ka rboni i) -cati.dan;5 ’ -deoxi-N”- [ {2~et.il-font il) ~oxikar.foon.il j -5-etinil-citidin;5! - deox i - kf - [ í 2 ~ etil - hexi 1 ) - ox i ka rfoonil j - 5 - e t i nd. i -ciki din;5' - de ο x i - 5 - e t i n i 1 - k- [ (2 - f e n i .1 - e t ο x i.) - k a rfoon i I ] - c i t i di n;N - (ciklofoexiioxikarfoonii) -2’ -deo-xi-b-etmií-ci kabin;N - {· cíklohexilEietoxi) -karbonéi) -5' -deo-xi-b-etinil-cikabin;&5’-deoχí-5-et ini1-N ' -(neopent ί1ox ikarboni1)- ca t idin;z b'-deoxa-NN 3,S-bímetil-butoxí)-karbon!1j-3-etinai-oltidan;d2’, B’-di-O-aoetil-b'-deoxi-b-etinil-Ν'-(n-propoxikarfooná 1) -citidin;2 !, 35 - di-0-a ceti 1-5 ’ •••deoxi-S-etinil-N5*- (n-pentáloxikarbonil ) -citidin;2 ’, 3’ -d.i-O~-acetil.~b ’-deoxi~5-v.inii-citidin;zl2 5 , 3 *-di~O~acet.il-Β- 'decxi-OP· íetexikarbemi; ~ 5~vbni i~cilláin; 42’,3?-di-O-acetii-S'-deoxi-N -(n-propoxik&rfooni1j-5-vinii-citádin;z2’, 3’ -dr-O-acet ii-5 *-deoxi-N ' (n-hntoxikaroona.i) - 5-viaii-citi” din;2.', 3 ’ - di -0-acet.il - 5 ! -· deoxi-M4 - -{n-ponti lozikarbon il ; -5-vin.il -citidin;2 ‘, 3 ’ -di -O-aoeti.1-5 ! - deoxi-N4- .(bensiloxikarbonil) -5~viníi~cí Lidin;5’ ·· deoxi ~S-et.ini.l~N'- (n-deciloxikarbon.il) -citidin;5 ’-deoxi-5-etiní'l~N' ~ ((2, ű-dimetil-cikiohexiloxí) -karbeniij -citidin;5' -deoxi-5-etiníl-dA- {berrzil.oxika.rbon.il} -citidin;5’-deoxi-5-etínii-N - [ Π.-izopropíl-2-metii-propoxií-karbonil]-citidin;45 ’ -deoxi-5-et ínil -Ν' - [ (3 - metoxi -benziloxi) -karboníl) -citidin .
- 4, Az 1., 2. vagy 3, igénypont szerinti vegyületek vagy S-foenzil-S'-deoxi-citidin, a gyógyászatban történő felhasználásra .
- 5. Ac 1-, 2. vagy 3, igénypont szerinti vegyöletek vagy 5-benzol~S;-deoxi-citidin, tumor .kezelésre történő felhasználásra .
- 6, Gyógyászati készítmény, amely valamely, az I., 2., vagy 3, igénypont szerinti, vegyűletet vagy 5-benz 11.-5' -deoxi-citidint tartalmaz...
- 7. Gyógyászati készítmény tvmorkecelésre; amely valamely, az 1., 2., vagy 3. igénypont szerinti vegyűletet vagy 5-bensí1-5'-deoxi-citiáint tartalmaz.
- 8« Gyógyászati készítmény, amely valamely, az 1..., 2., vagy 3. igénypont szerinti vegyűletet vagy 5-benzil-5-deoxi-citidint, továbbá 5 - fluor-u-r acélt vagy származékát tartalmazza .« « «
- 9. A 8, igénypont szerinti késsítmény, amely 5~fluor-uracílként vagy származékaként valamely alábbi vegyületet. tartalmas ;5-fIuór-X-(2 -tetrahidrofnrii)-uracil?1 - (n-hexiloxíkarbonil} -5-fluor-uracil?5 1 ~deoxi-5-'fluor-u.ridin;ít5' -deoxi-5~fluor-IST- (n-propoxikarbonil) -citidin;d5 i: -deoxi-5-fiuor~N - (n-butoxiharbonil) -citidin;Λ5 ’ -deoxi -5-fluor-S‘~ (n-pentil.oxik.arbon.il) -citidin?is1 -deoxi-5-flnor-N' - (ísopentiloxikarbcnii) -citidin?5 1 -deoxi-5-fluor-K' -(n-hexiloxikarbonil) -citídin;5 ' -deo.xi-5-f luor-N4- ((2-etilbntil) -oxikarbonil 1 -citidin;5’-deoxi-5-fluor-N - [ (2-fenil-etoxi;-karbonil? -citidin?5 ! -deoxi-S-f iuor-lJ - [ {ciklohexiimetoxi) -karbonil} -citidin;.5’ -deoxi-5 fluor-Ν' - (neopentiloxikarbonil) -citidin?.5!-deoxi-5-fluor-N -[(3,3-dímetil-butoxi)-karbonil]-citidin?5'-deoxi-5-fluor-N -(3,5-dimetil-benzoil)-citidin?5 ! -deoxi ·· 5-fluor-N - (3, 5-diklór-benzoil) -citidin?•42',3!-di-O-acetíl-5'-deoxi-5-tiuor-N -(n-pentiloxikarbonil)-citidin
- 10. A 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény tumorkezelésre,.
- 11. Az 1,, 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek vagy S-benzil-S!-deoxi-citidin felhasználása tumorkez-elésre alkalmas gyógyászati készítmények előállítására,
- 12. Kit, amely hatóanyagként valamely, az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületet vagy 5-benzil-S1 -deoxi ~cit.id.rnt tartalmazó gyógyászati készítményt és hatóanyagként 5-fluor57-wraci.lt vagy valamely származékát tartalmazó gyógyászati készítményt foglal magéban.
- 13« Eljárás (1) általános képletű vegyületek előállítására mely képletbenR jelentése hidrogénatom vagy fiziológiai körülmények között könnyen hídrólizalhatő acílesöpört;2 tü-l- 4 g.R“ jelentése hidrogénatom?! valamely -CQ-OR csoport ? (ahol 4R ' jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú 1-15 szénatomot szénhídrogénosoport vagyA - (CH'?csoport - ahol Y -jelentése ciklohex.il- vacy fe~ } I < nilcsoport és n értéke 0-4·/R jelentése hidrogén-. farom-, jódatom, cianocsöpört? adott esetben, egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; adott esetben egy vagy több halogéna tómmal, 1-4 szénatomos aikil-, cikloalkii-, araikilcsoporttal, vagy adott esetben egy vagy több héterőaLomot tartalmazó aromás gyűrűvel helyettesített vínilvagy etinilcsoport vagy adott esetben helyettesített ara 1 k i 1 cs opo.rt2 3 azzal a feltétellel, hogy R és S közül legalább az egyik, hidrogénatomtól eltérő jelentésű, és azzal a további feltétellel, hogy az 5-bens.íl-S'-deoxi-citidín nem tartozik az (1; általános képletű vegyületek körébe, azzal jel lem esve , hogya) RÍ, R és R helyén a fenti meghatározásnak megfelelő csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előál*-*·*5SIrtása esetén, valamely (.'il') általános képletü vegyületet (mely képletben, p1 jelentése valamely hidroxil-védőcsőéért és és S jelentése a fent megadott) ssvmegkötőszer jelenlétében valamely (111) általános képletü vegyülettel (mely képletbenR jelentése a fent megadott és X jelentése kiér-' vagy bróm..atom) reagáltatunk, majd szükség esetén a védő-csoportot vagy -csoportokat eltávolítjak; vagyb) olyan (!) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 és P~ jelentése a fent megadott és P” je-lentese adott esetben, egy vagy több halogénét ómmal, 1-4 szén-atomos alkil-, cikioalkil-, araiki lesöpörttai, vagy adott esetben egy vagy több heteroatomot tartalmazó aromás gyűrűvel helyettesített etinil- vagy vinilesöpört, valamely (IV) álfaΊ z lános képletü vegyületet (mely képletben és R“ jelentése a fent megadott) palládium-katalizátor jelenlétében valamely acetilén·· vagy vínil-származékkal reagáltatunk, majd szükség esetén, a védőcsoportot vagy -csoportokat eltávolítjuk; vagyc) P helyén cianocsopc-rtot tartalmazó (1) általános kép1 s lefcü vegyületek előállítása esetén (ahol R és R jelentése a fent megadott), valamely (TV) általános képlete, vegyületet (mely képletben p~ és R“ jelentése a fent megadott) alkálifém-cianiddal reagáltatunk, majd szükség esetén a védő-csoportot vagy -csoportokat eltávolítjuk? vagyd) if helyén hidrogénatomot tartaimaző (1) általános képle tő vegyületek előállítása esetén (ahol R~ és F.' a fenti jaientésű), valamely (V) általános képletü vegyületet (ahol P >és P jelentése a fent megadom:; savraegkdiOszer jelenlétében foszforéi-kloriddal reagáltatunk, majd ammóniával kezelünk, i » ’ » * ...»♦ ♦» · ·♦ ·· majd szükség esetén a védőcsoportot vagy -csoportokat eltávolít juk; vagy i 2 2e) R“j R~ és R' helyén a fentiekben megadott csoportokat tartalmazó (1) általános képleté vegyületek előállítása esetén, valamely (Ví) általános képletü vegyüíetet (mely képlet,. 3 ben R és R jelentése a fent megadott) Lewrs-sav jelenlétében valamely (VII) általános képletδ vegyűíettel kapcsolónk (mely képletben P1 jelentése a fent megadott), majd szükség esetén a védőcsoportot vagy -csoportokat eltávolítjuk- vagyf) R helyen adott esetben egy vagy több halogénét.ómmal,1-4 szénatomos alkil-·, cikloalkil, aralkllcsoporttal vagy adott esetben egy vagy több hetercatcmot tartalmazó aromás gyűrűvel helyettesített vinilcsoportot tartalmazd (1) áltaiái 2 nos képletü vegyületek előállítása esetén (ahol R~ és R jelentése a fent megadott), valamely (Vili) általános képletü vegyüíetet (mely képletben R1 jelentése hidroxi!-védőcsoport,R jelentése adott esetben egy vagy több halogén·· atommal, 1-4 széna torzos alkil·-, cikloalkil-, aralkílesöpörttál vagy adott esetben egy vagy több heteroatomot tartalmazó aromás gyűrűvel 2 helyettesített etinilcsoport és R jelentése a lent megadott; hindi ar··katalizátor jelenlétében katalitikusén, hidrogénezünk, majd szükség esetén a védőcsoportot vagy -csoportokat eltávolítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97108791 | 1997-06-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9801256D0 HU9801256D0 (en) | 1998-07-28 |
| HUP9801256A2 HUP9801256A2 (hu) | 1999-05-28 |
| HUP9801256A3 HUP9801256A3 (en) | 2004-03-01 |
| HU227852B1 true HU227852B1 (en) | 2012-05-02 |
Family
ID=8226859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9801256A HU227852B1 (en) | 1997-06-02 | 1998-05-29 | 5'-deoxy-cytidine derivatives, preparation and use thereof and pharmaceutical compositions |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6114520A (hu) |
| JP (1) | JP3081185B2 (hu) |
| KR (1) | KR100312899B1 (hu) |
| CN (1) | CN1197871C (hu) |
| AR (1) | AR012878A1 (hu) |
| AT (1) | ATE440854T1 (hu) |
| AU (1) | AU746170B2 (hu) |
| BR (1) | BR9801744A (hu) |
| CA (1) | CA2237368C (hu) |
| CO (1) | CO4940436A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ295706B6 (hu) |
| DE (2) | DE69841086D1 (hu) |
| ES (2) | ES2329428T3 (hu) |
| FR (1) | FR2763953B1 (hu) |
| GB (1) | GB2325931B (hu) |
| HR (1) | HRP980290A2 (hu) |
| HU (1) | HU227852B1 (hu) |
| ID (1) | ID19801A (hu) |
| IL (1) | IL124661A0 (hu) |
| IT (1) | ITMI981196A1 (hu) |
| MA (1) | MA26503A1 (hu) |
| MY (1) | MY128985A (hu) |
| NO (1) | NO316609B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ330360A (hu) |
| PE (1) | PE79599A1 (hu) |
| PL (1) | PL192832B1 (hu) |
| RS (1) | RS50010B (hu) |
| RU (1) | RU2238278C2 (hu) |
| SA (1) | SA98190103B1 (hu) |
| SG (1) | SG66466A1 (hu) |
| TR (1) | TR199800988A3 (hu) |
| TW (1) | TW584636B (hu) |
| ZA (1) | ZA984478B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030119724A1 (en) * | 1995-11-22 | 2003-06-26 | Ts`O Paul O.P. | Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules |
| ATE277064T1 (de) * | 1999-05-26 | 2004-10-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von vinylpyrimidinderivaten |
| WO2002043771A2 (en) | 2000-12-01 | 2002-06-06 | Cell Works Inc. | Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide |
| WO2006060697A1 (en) * | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Adherex Technologies, Inc. | Methods for administering dpd inhibitors in combination with 5-fu and 5-fu prodrugs |
| US20060161076A1 (en) * | 2005-01-06 | 2006-07-20 | Diamics, Inc. | Systems and methods for collection of cell clusters |
| US20060189893A1 (en) * | 2005-01-06 | 2006-08-24 | Diamics, Inc. | Systems and methods for detecting abnormal cells |
| WO2009042064A2 (en) | 2007-09-21 | 2009-04-02 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Oligomer-nucleoside phosphate conjugates |
| WO2009094847A1 (fr) * | 2007-12-28 | 2009-08-06 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Dérivé hydroxyle de capécitabine, procédés de préparation et d' utilisation de la capécitabine |
| WO2009082844A1 (fr) * | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Topharman Shanghai Co., Ltd | Dérivé hydroxyle de la capécitabine, ses procédés de préparation et ses utilisations pour préparer la capécitabine |
| CN101469008B (zh) * | 2007-12-29 | 2013-08-07 | 上海特化医药科技有限公司 | 卡培他滨羟基衍生物、其制备方法和用于制备卡培他滨 |
| WO2009082846A1 (fr) * | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Dérivé hydroxyle de la capécitabine, ses procédés de préparation et ses utilisations pour préparer la capécitabine |
| US8637486B2 (en) * | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Retrotope, Inc. | Therapeutic substances that modulate genome methylation |
| EP2393472B1 (en) * | 2008-12-05 | 2019-06-05 | NanoMed Holdings Pty Ltd | Amphiphile prodrugs |
| GB0907551D0 (en) | 2009-05-01 | 2009-06-10 | Univ Dundee | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
| EP2488182B1 (en) * | 2009-10-14 | 2017-07-19 | Elion Oncology LLC | Treating neurotoxicity associated with combinations of 5-FU or its prodrugs and DPD inhibitors |
| CN104926890B (zh) * | 2015-06-04 | 2018-04-03 | 新乡学院 | 一种1,2‑o‑二乙酰基‑3,5‑o‑二苯甲酰基核糖的合成方法 |
| CA3091027A1 (en) | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Maverix Oncology, Inc. | Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate |
| CN113321694A (zh) * | 2021-06-22 | 2021-08-31 | 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 | N4-羟基胞苷衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5726278B2 (hu) * | 1973-03-13 | 1982-06-03 | ||
| GB1561290A (en) * | 1975-10-16 | 1980-02-20 | Nyegaard & Co As | Pyrimid - 2 - ones |
| US4071680A (en) * | 1976-12-20 | 1978-01-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides |
| CH633810A5 (en) * | 1978-01-01 | 1982-12-31 | Hoffmann La Roche | Novel nucleosides and process for their preparation |
| US4328229A (en) * | 1978-03-29 | 1982-05-04 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Anti-cancer composition for delivering 5-fluorouracil to cancer tissues |
| JPS5677226A (en) * | 1979-11-27 | 1981-06-25 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | Antitumorigenic agent |
| AU583801B2 (en) * | 1983-10-26 | 1989-05-11 | Sheldon B. Greer | Method and materials for sensitizing neoplastic tissue to radiation |
| US5736531A (en) * | 1987-10-28 | 1998-04-07 | Pro-Neuron, Inc. | Compositions of chemotherapeutic agent or antiviral agent with acylated pyrimidine nucleosides |
| CA1327358C (en) * | 1987-11-17 | 1994-03-01 | Morio Fujiu | Fluoro cytidine derivatives |
| GB9020930D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Wellcome Found | Pharmaceutical combinations |
| AU654555B2 (en) * | 1991-05-27 | 1994-11-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition, method and kit for potentiating antitumor activity and for curing tumor |
| DE4123520A1 (de) * | 1991-07-16 | 1993-01-21 | Inst Molekularbiologie Ak | Mittel zur regeneration des blutbildes durch foerderung der leukozytenproliferation |
| AU671491B2 (en) * | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
| TW254946B (hu) * | 1992-12-18 | 1995-08-21 | Hoffmann La Roche | |
| AU6081294A (en) * | 1993-05-14 | 1994-12-12 | Pro-Neuron, Inc. | Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides |
| WO1995007917A1 (en) * | 1993-09-14 | 1995-03-23 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | 5-(1-fluoro-vinyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione derivatives useful as antineoplastic agents |
| US5476932A (en) * | 1994-08-26 | 1995-12-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives |
| EP0828508A2 (en) * | 1995-05-26 | 1998-03-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compositions of interleukin and pyrimidine nucleosides |
-
1998
- 1998-05-04 NZ NZ330360A patent/NZ330360A/xx unknown
- 1998-05-12 CA CA002237368A patent/CA2237368C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-15 SG SG1998001066A patent/SG66466A1/en unknown
- 1998-05-20 AU AU67985/98A patent/AU746170B2/en not_active Expired
- 1998-05-22 AT AT98109318T patent/ATE440854T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-22 DE DE69841086T patent/DE69841086D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 ES ES98109318T patent/ES2329428T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-25 RS YUP-225/98A patent/RS50010B/sr unknown
- 1998-05-26 SA SA98190103A patent/SA98190103B1/ar unknown
- 1998-05-26 DE DE19823484A patent/DE19823484A1/de not_active Ceased
- 1998-05-26 ZA ZA984478A patent/ZA984478B/xx unknown
- 1998-05-27 IL IL12466198A patent/IL124661A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 ID IDP980787A patent/ID19801A/id unknown
- 1998-05-28 AR ARP980102474A patent/AR012878A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-05-29 CO CO98030313A patent/CO4940436A1/es unknown
- 1998-05-29 MY MYPI98002409A patent/MY128985A/en unknown
- 1998-05-29 ES ES009801125A patent/ES2142763B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-29 IT IT98MI001196A patent/ITMI981196A1/it unknown
- 1998-05-29 FR FR9806804A patent/FR2763953B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 CZ CZ19981675A patent/CZ295706B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 NO NO982473A patent/NO316609B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 HU HU9801256A patent/HU227852B1/hu unknown
- 1998-06-01 KR KR1019980020195A patent/KR100312899B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-01 MA MA25095A patent/MA26503A1/fr unknown
- 1998-06-01 CN CNB981087256A patent/CN1197871C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-01 HR HR97108791.1A patent/HRP980290A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-06-01 GB GB9811762A patent/GB2325931B/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-01 PE PE1998000438A patent/PE79599A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-01 RU RU98110369A patent/RU2238278C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-01 PL PL326604A patent/PL192832B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-01 BR BR9801744A patent/BR9801744A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-02 JP JP10152574A patent/JP3081185B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-02 TR TR1998/00988A patent/TR199800988A3/tr unknown
- 1998-06-02 TW TW087108626A patent/TW584636B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-14 US US09/484,174 patent/US6114520A/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-24 US US09/534,156 patent/US6211166B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227852B1 (en) | 5'-deoxy-cytidine derivatives, preparation and use thereof and pharmaceutical compositions | |
| Matsuda et al. | Nucleosides and nucleotides. 100. 2'-C-Cyano-2'-deoxy-1-. beta.-D-arabinofuranosylcytosine (CNDAC): design of a potential mechanism-based DNA-strand-breaking antineoplastic nucleoside | |
| DE69302360T2 (de) | N-Oxycarbonyl substitutierte 5'-Deoxy-5-Fluorocytidin | |
| Azuma et al. | Nucleosides and nucleotides. 122. 2'-C-Cyano-2'-deoxy-1-. beta.-D-arabinofuranosylcytosine and its derivatives. A new class of nucleoside with a broad antitumor spectrum | |
| KR0177372B1 (ko) | 3'-치환 뉴클레오시드 유도체 | |
| WO2006032921A1 (en) | Bioreductively-activated prodrugs | |
| JP5461989B2 (ja) | ヌクレオシド類、これらを含有する薬物とその使用 | |
| Haraguchi et al. | Synthesis of 4′-substituted 2′-deoxy-4′-thiocytidines and its evaluation for antineoplastic and antiviral activities | |
| JP3625276B2 (ja) | ５′−デオキシシチジン誘導体 | |
| EP0882734B1 (en) | 5'-Deoxy-cytidine derivatives | |
| EP0180897A2 (en) | 5-Fluorouracil derivatives | |
| WO1992021343A1 (en) | Novel pyrazinone n-oxide nucleosides and analogs thereof | |
| JP7173613B2 (ja) | 多標的ヌクレオシド誘導体 | |
| KR950004900B1 (ko) | 트리플루오로티미딘 유도체, 그 제조 방법 및 그것을 유효 성분으로 하는 제암제 | |
| MXPA98004352A (en) | Derivatives of 5'-desoxicitid | |
| Matsuda et al. | Design of new types of antitumor nucleosides: the synthesis and antitumor activity of 2′-deoxy-(2′-C-substituted) cytidines | |
| JPH05178882A (ja) | トリフルオロチミジン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする制ガン剤 | |
| JPH10330394A (ja) | ヒドロキシアミノ置換ヌクレオシド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): DR. TOTH-URBAN LASZLO ES DR. JALSOVSZKY GYOERGYNE, HU Representative=s name: DR. JALSOVSZKY GYOERGYNE ES DR. MISKOLCZI MARI, HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: DR. TOTH-URBAN LASZLO ES DR. JALSOVSZKY GYOERG, HU |