HU227685B1 - The use of oxcarbazepine for producing pharmaceutical compositions - Google Patents
The use of oxcarbazepine for producing pharmaceutical compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HU227685B1 HU227685B1 HU0203556A HUP0203556A HU227685B1 HU 227685 B1 HU227685 B1 HU 227685B1 HU 0203556 A HU0203556 A HU 0203556A HU P0203556 A HUP0203556 A HU P0203556A HU 227685 B1 HU227685 B1 HU 227685B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oxcarbazepine
- use according
- például például
- food
- fasting
- Prior art date
Links
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 61
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 title claims description 57
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 claims 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 25
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 21
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 21
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- -1 e.g. Substances 0.000 description 7
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 6
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 5
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 229940061414 trileptal Drugs 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 2
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 2
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- YUTUUOJFXIMELV-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)butanedioic acid Chemical compound COC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YUTUUOJFXIMELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKQRNFNHJGCLST-UHFFFAOYSA-N 2-hexadecoxyethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOS(O)(=O)=O HKQRNFNHJGCLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWPLMYYBIPGCRH-UHFFFAOYSA-N 2-tetradecoxyethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOCCOS(O)(=O)=O SWPLMYYBIPGCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 241000994536 Biza Species 0.000 description 1
- WYLNFICFIJTWIH-UHFFFAOYSA-N C=C.[Li] Chemical group C=C.[Li] WYLNFICFIJTWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCVBQXINVUFVCE-UHFFFAOYSA-N Citronensaeure-beta-methylester Natural products COC(=O)C(O)(CC(O)=O)CC(O)=O HCVBQXINVUFVCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 206010016948 Food interaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002519 antifouling agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- SSILHZFTFWOUJR-UHFFFAOYSA-N hexadecane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O SSILHZFTFWOUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPTIRUACFKQDHZ-UHFFFAOYSA-N hexadecyl sulfate;hydron Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O LPTIRUACFKQDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- NOQOJKIYCAQVMC-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-dodecoxyethyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOCCOS([O-])(=O)=O NOQOJKIYCAQVMC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ANGQSOHCVRDFPI-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O ANGQSOHCVRDFPI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000021049 nutrient content Nutrition 0.000 description 1
- CACRRXGTWZXOAU-UHFFFAOYSA-N octadecane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O CACRRXGTWZXOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N phthalic acid di-n-ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 235000020161 semi-skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007921 solubility assay Methods 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229910002029 synthetic silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- MYOWBHNETUSQPA-UHFFFAOYSA-N tetradecane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O MYOWBHNETUSQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya zelésére szolgáló, orális győgyszemeszítn
Az oxkarbazepin (10,11-díh!dro-W-oxo-5H-dibenz(b,f)azepm-5-karboxlmid) a legjobb szer górcsők kezelésére.
Egy gyógyszer-hatóanyag biológiai hasznosíthatósága és biológiai egyenérléke fizkai-kémiai tulajdonságaitól ·· például oldhatóságától - és farroakokinetlkaí helyétől sebességétől és mértékétől függ. á, hogy az élelem fiziológiai változásokat okoz a gyomor-béla változások késleltethetik a gyomor kiürülését, stimulálhatják és változtathatják a pW~t Az élelmiszer megváltoztathatja továbbá a szervezetben végbemenő metabolizációt, és fizikai vagy kémiai kölcsönti. Ezért nem meglepő, hogy az élelem befolyásollogsai hasznosíthatóságát
Az élelmiszer hatásai bonyolultak, nehezen megjősolhatők, és függnek az étel természetétől, például tápanyagtartalmától, felyadéktérfogatátál, kalőriatartalmától és hőmérsékletétől Ebből következik, hogy egy étel hatása egy adott gyógyszerre csak kimerítő vizsgálatok alapján határozható meg.
Nem kívánatos, hogy egy hatóanyag biológiai hasznosíthatósága változzon attól függően, hogy a paciens előzőleg evett vagy koplalt. Ez legalábbis kényelmetlen a paciens számára, akinek a kezelést időben az étkezéshez kell igazítania, Különösen érvényes ez a görcsoldó gyógyszerekre, például az oxkarbazepinre, amelyek például a lápiálékíeívétel miatt rendszertelenül adagolva ellentétes t, például görcsrohamot idézhetnek elő, esetén ~ amely egy vizes közegben, például stimulált gyomorsavban rosszul oldódó semleges vegyüiet, amely ha már feloldódott, akkor gyakorlatilag teljes mértékben felszívódik, és amelyet viszonylag nagy (például zisokban adnak be - azt várnánk, hogy a gyomor-bél-~osaforin hosszú tartózkodási ideje és az epesók megnövekedőt! enség a táplálékfelvéfellel kapcsolatos - elősegíti az iyásoija a ja, hogy a jelenleg nában az oldódást, es így A fent
Ma a óval hozzák forgalomba, amel met az ételek hatására, és az adagolást az étkezések rendjéhez igazítja, például megadja, hogy a tablettákat az étkezés folyamán vagy utána kell bevenni valamilyen folyadékkal Ennek igazoi
1993. 03. 24“i fTníeptal basic drog Information) ki Ezért volt meglepő az a felfedezés, hogy egy beadva az étellel semmiféle kői
>t nem egysege mutatott.
A találmány szerinti dózisformák sokkal előnyösebbek a jelenleg bán lévőknél, mert alkalmazásuk a paciens számára kényelmesebb és/vagy bizA talál spin alkalmazása - melynek és maximális szitamaradéka 40 um tv
legfeljebb 5 */ s ~ egy arra rászoruló paciensnél jg rohamok kontrollálására, megei ra, ahol a páciens vagy kezelésére orálisan alkalmazható gyógyszer eloáiKtásálátási állapotban van.
-3* *
Az „étel-hatás” a leírásban azt jelenti, hogy az oxkarbazepín biológiai hasznosíthatósága étkezés után más mint éhgyomorra. Az „étel-hatás” mennyiségileg meghatározható a görbe alatti terület (AUC) és/vagy C^3>; mérésekkel a szakmában ismert módon. Az AUC és a méréseket rendszerint úgy végzik, hogy oxkarbazepín-koncentráoióját (vagy hatóanyag-tartalmát) ábrázolják az idő függvényében. A kapod értékek egy sor, különböző személyektől felvett értéket reprezentálnak, ezért ezeket a teljes populációra vonatkozó átlagértékként adjuk meg. Az átlagos AUC és/vagy Cmax értékek összehasonlításával megállapítható, hogy az oxkarbazepín mutat-e „ételhatásf.
Az ételhatás vizsgálatát előnyösen annyi önkéntes jelentkezőn végezzük, amennyi elegendő a megfelelő statisztikai értékeléshez. A kísérleti személyek száma előnyösen legalább 12.
Az oxkarbazepin-készitmények biológiai hasznosíthatóságára kifejtett ételhatás vizsgálatához bármilyen, a szakmában vizsgálati módszert, például véletlenszerű, egyszeri dózisos, kétszeri kezeléses. két-ídőszakos, két sorozatos, keresztezéses eljárást alkalmazhatunk. Az elemzést végezhetjük például a SAS PROC GLM, a SAS insfítute Cary (North Carolína) szoftverjének alkalmazásával,
Mennyiségileg kifejezve azt mondhatjuk, hogy az oxkarbazepín semmiféle ételhatásf nem mutat, ha az étkezéses és koplalásáé kezelésekben mért középértékek aránya (a populáció mértani kőzépértéke log~franszformált adatok alapján) S0%~os megbízhatósággal (konddencraintervaiium, Cl) 0,8 és 1,25 közé esik az AUC méréseknél, Illetve 0,7 és 1,43 közé a Cmax méréseknél.
Tehát a találmány tárgya egy olyan orális dózisforma alkalmazása, amelyben az oxkarbazepín étkezés ufání/ébgyomn AUC-aránya egyszeri dózis beadása *♦
X *
-4után 0,8 és 1,25 közé, illetve étkezés utánf/éhgyomri Cm3x~aránya egyszeri dózis beadása után 0,7 és 1,43 közé esik.
A találmány útmutatása alapján olyan dózisformákat kapunk, amelyek reszorpoíós/biolőgíai hasznosíthatősági szintje mind az oxkarbazepinnel kezelt egyebeken belül, mind pedig a különböző egyebek közöd csökkent mértékű ingadozást mutat
Tehát a találmány tárgya egy eljárás az oxkarbazepin biológiai hasznosíthatóság? szintnek az orális oxkarbazepin-kezelés folyamán az egyes egyebeken beiül mutatott ingadozásának csökkentésére, amely eljárás abból áll, hogy orálisan beadunk egy oxkarbazepin! tartalmazó orális dózisformát, amely az étellel semmiféle kölcsönhatást nem mutat, függetlenül attól, hogy a paciens előzőleg evette vagy tetszőleges időn át koplalt.
Jóllakott-nak tekinthető egy olyan személy, aki legalább 10 órás koplalás után az FDA (Federal Food and Drug Adminísíration, Szövetségi Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal) szabvány alapján nagy zsírtartalmúnak minősített ételt kap. Az oxkarbazepin kevéssel az étel elfogyasztása után, például 5 percen beiül beadható vízzel. Az oxkarbazepin bevétele után előnyösen egy ideig, például 4 órán át semmiféle étel nem fogyasztandó, bár egy kevés víz megengedhető például 2 órával az oxkarbazepin bevétele után.
A „kopiaiíatoft” személy előnyösen legalább 10 órás koplalás után veheti be az oxkarbazepiní vízzel. Az oxkarbazepin bevétele után előnyösen egy ideig, például 4 órán áí semmiféle étel nem fogyasztandó, bár egy kevés víz megengedhető például 2 órával a gyógyszer bevétele után.
Az FDA szabvány szerint nagy zsírtartalmú étel a leírásban jelenthet bármely olyan ételt, amely jelenléte folytán a gyomor-bél-osatornában maximális mértékű zavart okozhat. Ez a nagy zsírtartalmú étel kalóhaértékének tipikusan 50 » φ κ # » «φφ φ
-5%-át zsír alakjában tartalmazhatja, Ilyen lehet például 2 vajban kisütött tojás, 2 csík szalonna, 2 szelet vajas pirítós vagy 113 g (8 uncia) tej.
Az orális dózisformák bevétel után gyorsan szétesnek, így az oxkarbazepin gyorsan felszabadul. Ezután az oxkarbazepin olyan rövid idő alatt feloldódik, hogy az étel hatása nem érvényesülhet. Az, hogy az oxkaröazepint tartalmazó orális dózisformák nem lépnek kölcsönhatásba az étellel, részben a hatóanyag saját jellemzőiből következik, másrészt formulálásí szempontok is közrejátszhatnak, például a hatóanyag minősége - például szemcsemérete, szemcseméret-eloszlása és hasonlók és/vagy a hordozóanyagok fajtája és minősége és/vagy feldolgozási tényezők, például az orális dózisforma előállításának módja. Annak érdekében, hogy a találmány szerinti orális dózisforma minden adagja azonos tulajdonságokat mutasson, kívánatos, hogy legyen valamilyen könnyen mérhető paraméter. Erre az oxkarbazepin orális dózísformáinál az in vitro /in vivő oldódási arány C szintű korrelációját találtuk megfelelőnek. Tehát a gyártott orális dózisformák ín vitro oldhatósága a minőségi ellenőrzés egyik fontos adata lehet.
A találmány szerinti előnyös orális dózisformák in vitro oldódási aránya az alább leírt oldódhatósági vizsgálattal mérve 30 perc alatt legalább 70%, és 60 perc alatt legalább 80%,
Tehát a találmány további tárgya egy találmány szerinti orális dózisforma alkalmazása, amelyben az oxkarbazepin in vitro oldódási aránya 30 perc után 7ö%~ nál nem kisebb,
Az oxkarbazepin oldódás után gyorsan és majdnem teljesen felszívódik. Továbbá az oxkarbazepin in wo oldódása a felszívódáshoz és metabolizáciőhoz képest gyorsan megy végbe. Ebből következik, hogy az ín vitro oldhatósági adatok nemcsak a minőségbiztosítás megbízható paraméterei, hanem az ilyen vegyüleíeket tartalmazó készítmények biológiai hasznosíthatóságának előrejelzésé-δre is szolgálhatnak, például bizonyos in vitro oldódási görbéket adó készítmények a éteí-köicsönhatástól mentesnek tekinthetők.
A találmány szerinti készítmények közül különösen előnyösek azok, amelyeknek in vitro oldhatósága 30 perc után legalább 90%.
Az ín vitro oldhatóságot mérhetjük az US Pharmacopoeia-ban (USA Gyógyszerkönyv) [The National Formulary IS (1995) ρ 1791-1792] leírt keverés módszer alkalmas módosításával, hogy az oldó közeg náfrium-dodecil-szuífáf (SOS) vizes oldata legyen, amely 900 ml vízben előnyösen 0,3 -1,0 % nátríum-dodecííszuííátef tartalmaz. Az SDS koncentrációját az oldódási vizsgálatban alkalmazott tabletta mérete alapján határozzék meg, például egy 150 mg-os tablettához 0,3 %-os, 300 mg-os dózishoz 0,6 %-os, 800 mg-os dózishoz pedig 1,0 %-os SDS-oIdatot alkalmazhatunk. A keverési sebességet 37°C-on előnyösen 80 tordulat/perc-re áliítjuk be.
A találmány szerinti orális dózisformák görcsoldó hatások folytán monoterápiás vagy kiegészítő terápiás módon alkalmazhatók görcsrohamok. például primer generalizált tónusos-donusos rohamok és szekunder generaíizációval együttesen vagy anélkül fellépő parciális rohamok kontrollálására, megelőzésére vagy kezelésére.
Tehát a találmány további tárgya oxkarbazepin alkalmazása egy orális dózisformájú gyógyszer előállítására, amely primer generalizált tónusos-clonusos rohamok és szekunder generaíizációval együttesen vagy anélkül fellépő parciális rohamok kontrollálására, megelőzésére vagy kezelésére a paciensnek beadható étkezés után vagy éhgyomorra.
A találmány további tárgya oxkarbazepin alkalmazása egy orális dózlsformá jú gyógyszer előállítására, amely primer generalizált tónusos-clonusos rohamok és szekunder generaíizációval együttesen vagy anélkül fellépő parciális rohamok fcfc# * kontrollálására, megelőzésére vagy kezelésére a paciensnek éhgyomorra adandó be.
Áz öxkarbazepin és a beadandó készítmény pontos dózisa sokféle tényezőtől függ, például a kezelendő állapottól, a kezelés kívánt Időtartamától és az öxkarbazepin felszabadulásának sebességétől. Áz öxkarbazepin kívánt mennyisége és ^szabadulásának sebessége meghatározható például ín vrtre vagy ín vívó eljárásokkal, amelyek megadják, hogy egy adott hatóanyag koncentrációja a vérplazmában mennyi ideig marad a terápiás hatás eléréséhez szükséges szinten.
A találmány szerinti készítmény előnyös dózisa monoterápia esetén 150 500 mg, például naponta kétszer 300 mg. Napi 1200 - 2400 mg-os dózisok tolerálhatok. Kiegészítő terápiában a kezdő dózis lehet például napi 300 mg. Itt napi 500 és 2400 mg közötti dózisok tolerálhatok,
Tehát a találmány további tárgya egy találmány szerinti orális dózisforma alkalmazása, amely 300 - 600 mg oxkarbazepint tartalmaz.
A találmány szerinti orális dőzisformák lehetnek szilárd dózisformák, például kapszulák, porok vagy szuszpenziók, előnyösen tabletták.
A tabletta előnyösen egy szokásos tablettázószerekkel összekevert és sajtolt tablettamagot tartalmaz.
Áz öxkarbazepin és előállításának módszerei a szakmában jól ismertek. Gyártását és terápiás felhasználását ismerteti a 2 011 087 számú német szabadalmi leírás, melyek tartalma a jelen leírás részét képezi. Egy gazdaságilag előnyös oxkarbazepin-előállításí eljárást Ismertet 0 028 028 számú európai szabadalmi bejelentés melyek tartalma ugyancsak a jelen leírás részét képezi.
Előnyösen finomra őrölt oxkarbazepint alkalmazunk, amelynek közepes szemcsemérete körülbelül 2-12 am, még előnyösebben 4 -12 pm, a legelőnyö»8♦ 9
X * * « **** 9 * * ♦ sebben 4-10 pm, és maximális szitamaradéka 40 pm lyukbőségű szitán legfeljebb 5 %, például 2 %.
Tehát a találmány tárgya egy találmány szerinti orális dőasforma alkalmazása, amely vagy finomra őrölt, körülbelül 4-10 pm szemcseméretű formában tartalmazza az oxkarbazepint, amelynek maximális szitamaradéka 40 pm lyukbőségű szitán legfeljebb 5 %, vagy pedig valamilyen, ettől eltérő dózisforma.
Az ismert szemcseméret-elemzési módszerek alkalmasak a közepes szemcseméret meghatározására, ilyenek például a fényt alkalmazó - például fényszóráson alapuló vagy zavarosság mérési - módszerek, ülepítési módszerek - például pipetta-analízis Andreassen pipetta alkalmazásával, szedlmenfáclós mérlegek, föíoszedtmentoraétéfek vagy centrifugális erőtérben végzett ülepítés ímpulzusmérési eljárások, például Coulter számláló alkalmazásával, vagy a gravitációs vagy centrifugális erővel végzett osztályozás. Ezen módszereket ismerteti például Vbígt a fent idézett műben, pp, 64-79.
Az előnyös szemcseméretű oxkarbazepín előállításához hagyományos finomra aprítás! és dezagglomerációs módszereket, például légsugármálomban, ütközéses őrlőgépben, golyósmalomban, vibrációs malomban, dorzsmaíomban vagy peckes őrlőgépben végzett aprítást alkalmazhatunk.
A találmány szerinti orális dőzisformák az oxkarbazepinen kívül a készítmény fajtájától függően hagyományos segédanyagokat is tartalmazhatnak, ilyen segédanyagok alkalmas típusai például a kötőanyagok, ízanyagok, hígító-, csúsztató-, sürítőszerek és síkosltő anyagok.
A találmány szerinti tabletíakészifmények esetén a tablettamagban alkalmazhatunk megfelelő segédanyagokat. Ilyenek például a folyásszabályozó tulajdonságokkal rendelkező por alakú töltőanyagok, például talkum, szíllcíum-dioxid - így például a Syloid® (Grace) típusú szintetikus amorf vízmentes kovasavak,
-9* φ »φ φ V φ* φ φ ♦ φ φ φφ* φφ «φ «·«♦' például SYL01D 244 FP -, a mikrokristályos cellulóz - igy például az Avioeí (FMC Corp.) típusúak mint AV1CEL PH1 ül, 102,105, RC581 vagy RC 591, az Emcocel® (Rendeli Corp.) vagy Elcema® (Degussa) típusúak szénhidrátok például cukrok, cukoralkoholok, keményítők vagy keményítő-származékok, például laktóz, dextróz, szacharóz, glükóz, szóróit, mannit, xílit, burgonya-, kukorica, rizs- vagy búzake ményítö, amiíopektin. trikaloium-foszfát, kalcium-hldrogénfoszfát vagy magnézium-triszilikáf; kötőanyagok, például zselatin, tragakant, agar, aíginsav, cellulóz-éterek - például metilceilulöz, karboxl-metil-celíulóz vagy hidroxi-propíi-metil-oeHutöz polietíléngllkolok vagy etilén-oxíd homopoíimerek, különösen azok, amelyek polímerízádófoka körülbelül 2,0 χ 103 és 1,0 x 1GS közé, molekulatömege pedig körülbelül 1,0 χ 10δ és 5,0 x 1Ö6, közé esik, például a Polyox® (Union Carbide) néven ismert segédanyagok-, poli(vinil-pirrolídon), vagy povldonok, különösen az 1000 körüli molekulatömegűek, amelyeknek polimerizáclőfoka körülbelül 500 és 2500 közötti valamint agar vagy zselatin; felületaktív anyagok, például az anionos felületaktív anyagok közé tartozó aikilszuífát típusúak - például nátrium-, kálium- vagy magnézium-n-dodecil-szulfát, nfetradecii-szttlfát, n-hexadecil-szulfát vagy n-dktadecíl-szufát alkil-éter-szulfát típusúak - például nátrium-, kálium- vagy magnézium-n-dodecíl-oxi-etö-szulfát, ntetradecii-oxí-etil-szulfát, n-hexadecil-oxi-etíl-szulfát - vagy aikán-szulfonát típusúak - például nátrium-, kálium- vagy magnézlum-n-dodekán-szulfonát, n~ tetradekán-szulfonát, n-hexadekán-szulfonát vagy n-oktadekán-szulfonát; a nemíonos felületaktív anyagok közé tartozó zsírsav-polibídroxí-alkohol-észter típusúak - például szorbitán-monolaurát, -monooleát, -monosztearát vagy monopalmítát, szorbitán-trisztearát vagy -trioleát - zsírsavas pollhldroxi-alköholészterek poíi(oxi-etiíén) adduktíaí, például poll(oxi-etííén)-szorbitán-monolaurát, monooleát, -monosztearát, -monopalmítát, -trisztearát vagy -trioleát, a
- 10 ~ + + * * políetilénglíköl zsírsavas észterei, például polí(oxi-etil-sztearáf), (políetílénglíkol
40Ö)-sztearát, (polietilénglíkoi 20ÖÖ)--sztearáf, különösen a Pluronics® (BWC) vagy
Synperonlc® (1CI) típusú eíllémoxid/pröpilén-oxid blokkpoiimerek.
A tabletták előnyösen bevonatosak.
Tehát a találmány tárgya egy találmány szerinti orális dőzisíorma alkalmazása, amely dózísforma bevonatos tabletta.
Az oxkarbazepín a tárolás során hajlamos elszíneződní, ezért a bevonás, például egy szimpla vagy dupla bevonat alkalmazása előnyös lehet az esetleges színeződés elfedésére. Tehát a találmány további tárgya egy, a fentiek szerinti szilárd orális dózisforma, amely stabil az elszíneződéssel szemben. Az elszíneződéssel szemben stabil orális dózisformák 2SGC~os hőmérsékleten, 80 % relatív páratartalom mellett előnyösen legalább 3 évig stabilak maradnak,
A színeződés elfedésére a találmány szerinti orális dózisformákban színezőanyagokat, például pigmenteket ís alkalmazhatunk. Tablettáknál a színezőanyagot bekeverhetjük az oxkarbazeplnneí és tablettázo segédanyagokkal együtt a tablettamagba, vagy csak a bevonókeverékbe, vagy bekeverhetjük mind a magba, mind pedig a bevonókeverékbe.
Tekintettel azonban azokra a törvényi előírásokra, melyek bizonyos színezőanyagok gyógyszerkészítményekben való nagy koncentrációjú alkalmazására vonatkoznak, a színezőanyagok koncentrációját előnyös a lehető legalacsonyabb értéken, mindenesetre a hatóságok által megszabott színt alatt tartani. Például az FDA jelenlegi előírásai a paciens által elfogyasztható vas-oxid í(vas(li)- vagy vas(ííl)~oxid] mennyiségét napi 5 mg elemi vasra korlátozzák.
Továbbá az elszíneződés koncentráció-függő jelenség, tehát annál jobban látható, minél nagyobb az oxkarbazepín koncentrációja az adott orális dózisformában. Ebből következik, hogy az elszíneződés elfedéséhez szükséges pigment-11 mennyiség függ a hatóanyag koncentrációjától az egységdózísformában. Minthogy a találmány szerinti orális dózisforma viszonylag nagy koncentrációban tartalmazhatja az oxkarbazepínt, az elszíneződés nem mindig fedhető el egyszerűen úgy, hogy a pigmentet hozzáadjuk a tabiettamaghoz, miközben betartjuk az adott színezőanyagra vonatkozó törvényi előírásokat.
Most meglepő módon azt találtok, hogy ha egy, a tablettamagot körülvevő bevonathoz viszonylag kis mennyiségű színezőanyagot adunk, ez olyan kis színezék- koncentrációk mellet is a kívánt maszkírozó hatás nyújtja, amelyek nem lépnek túl az elfogadható határértékeken.
A találmány megvalósításában bármely, a gyógyszerkészítményekben használatos színezőanyag alkalmazható, lásd például azok, amelyek leírása megtalálható például az alábbi szakirodalmi helyen: “Handbook of Pharmaceutical Exclpíents, 2rtó Edition (1994), Eds. Wade and Weller”, pp 130-134. Alkalmas színezőanyagok például a tlfán-dioxid, vas-oxid [<vas(li)~ vagy vas(lll)-oxídj, előnyös a vas{!li)-oxid hidratált alakban.
Színezőanyag alkalmazása esetén a bevonatban alkalmazott mennyiség az adott dózisforma méretétől és az oxkarbazepin koncentrációjától függ. A színezőanyagból alkalmazott mennyiség előnyösen, például vas-oxid esetén körülbelül 0,1 - 0,6 mg/egységdözísforma (például tabletta), még előnyösebben 0,3 - 0,9 mg/egységdőzlsforma. Különösen jő fedőhatást fejt ki a színezőanyag, ha csak a bevonókeverékben alkalmazzuk.
Sevonószerként alkalmasak a tabletták, granulátumok és hasonló készítmények bevonására szokásosan használt anyagok. A bevonőszerek előnyösen hidrofilek és a vizet és bélnedveket áteresztik és/vagy legalább bizonyos mértékig oldódnak bennük. A találmány céljára bármilyen bevonőszer alkalmas, különösen χΧ »*Φ a PCT/EP 9800794 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben melyek tartalma a jelen leírás részét képezi - leírt elasztikus bevonószerek.
A fenti bevonőszereket más, a bevonó készítményekben használatos segédanyagokkal, például faltommal vagy szih'cium-diöxiddaí - mint például a Syloíd® (Graoe) típusú szintetikus amorf kovasavak, például SYLOÍD 244 PP ~ vagy nedvesíföszerekkel, például a fent említett polietiléngíikoiokkal vagy szorbátokkal összekeverve is alkalmazhatjuk.
A bevonószerek további segédanyagokat Is tartalmazhatnak, például lágyítókat-- így tnetíl-citráfot, mint például a Citroflex® (Pfizer), íriaeetínt, különböző {találókat, mint például a dietil· vagy dibutil-ftalát, Myvaoet® típusú (Eastman) vegyes mono- vagy di-glycerídeket, mint például például MYVACET 9-4Ö, a fent említett poiietiiénglikoiokat, például körülbelül 6000 és 8800 közötti molekulatömegöeket, valamint Plurontc® (BWC) vagy Synperonlo® (1CÍ) típusú etílén-oxíd-propilén-oxid blokkpolimereket por alakú formaválasztó szereket (tapadásgátlókat), például magnézium-tdsziiikátot keményítőt vagy valamilyen Syloíd típusú szintetikus amorf kovasavat, például SYLOÍD 244 PP-t.
A találmány szerinti, bevonatos tabletta alakú orális dózisformák egy egységdozisformában nagy mennyiségű oxkarbazepint tartalmaznak. A találmány szerinti bevonatos tabletták oxkarbazepin-tartaíma előnyösen legfeljebb 75 tömeg%, még előnyösebben 55 - 75, például 85 - 73 tőmeg%.
Az oxkarbazepin kereskedelmi forgalomban kapható formái akár 75 tőmeg% oxcarbazepint is tartalmazhatnak. Ezek a formák azonban bevonat nélküli tabletták. Más. kereskedelmi forgalomban kapható formákban nagy oxkarbazepinkoncentrációt értek el egy kis nyirőfeszültségű etanolos granulálási eljárással. Az ipar eljárásokban azonban nem előnyös a szerves oldószerek alkalmazása. Minthogy a találmány szerinti eljárásban a tablettákon adott esetben egy további beχ ο ΦΦ*Φ ♦ » * * * φ ♦ * * φ ♦ * * * *«« *♦ **
-13vonási műveletet is végzünk, a nedves granuiálás nyilvánvalóén azzal a hátránynyal járna, hogy a tablettamagot meg kellene szárítani, vagy lényegében száraznak kellene tennie a bevonás végrehajtása előtt, és ez jelentősen lelassítaná a gyártást. He viszont a tablettamag a bevonás előtt nem eléggé száraz, a tablettamag további szárítása károsíthatná a bevonat integritását.
Tapasztalataink szerint sajnos nagy gyakorlati nehézségeket okozott a nagy koncentrációjú tabletták előállítása a hagyományos száraz granulálási és tahiéttamassza-tömöritésí eljárások alkalmazásával, mert a tablettamasszát (az oxkarbazepln, különösen az. őreit anyag sajátos tulajdonságai és részben a nagy dózisformák előállításához szükséges nagy mennyiségű segédanyag alkalmazása miatt) csak olyan nagy erőkkel lehetett sajtolni, amilyeneket Ipari célokra nem célszerű alkalmazni.
Kimerítő vizsgálatok után azt találtuk, hogy egy nedves granulálási eljárással ipari gyártás céljára is elfogadható idő alatt előállíthatők (az oxkarbazepín szempontjából) nagy koncentrációjú bevonatos tabletták, és ezen eljárás folyamán a tabletták bevonatának integritása sértetlen marad.
Tehát a találmány tárgya az oxkarbazepin egy orális dőzlsformája bevonatos tabletta alakjában, amely a találmány további tárgyát képező eljárással állítható elő, és ezen eljárás tartalmaz egy vizes közegben, nagy nyirófeszQlfséggel végrehajtott műveletet az oxkarbazepln és a hagyományos tablettázási segédanyagok granulálására.
A vizes közegű, „nagy nyírófeszültségű” granuiálás azt jelenti, hogy minden granulálási lépést víz jelenlétében és a jelenleg használatos nagy nyírófeszültségű granuláló berendezésekben - például az alábbi 1. példában szereplő nagynylrásű keverőgépek bármelyikében - tipikusan fellépő nyíróerők hatása alatt hajtunk végre.
Φ *
Φ 4 » Φ * φ φ
X Φ * φ»**
-14ΦΦ
A granulátumokat valamilyen kézenfekvő módszerrel, például a „felépített vagy „lebontott” granulátumok előállítására ismert vizes granulálási eljárásokkal állítjuk elő.
A „felépített” granulátumok előállítására szolgáló eljárás folyamatos, és például abból áll, hogy a g ranuláló masszát a granuláló oldattal egyszerre permetezzük és szárítjuk, például egy granuláló dobban, drazsirozőüsíben vagy lemezes granulálóiban, fluidágyon, podasztásos szárítással vagy podasztásos kristályosítással, vagy Ρθ^9 a műveletet szakaszos üzemben, például f uídágyon, szakaszos keverőgépben vagy podasztásos szárítódobban hajtjuk végre.
„Lebontott granulátumok előállítására előnyösek a szakaszosan végezhető eljárások, amelyekben a granuláló massza a granuláló oldattal először nedves agglomerátumot képez, amit azután felaprítunk vagy Ismert módszerekkel a kívánt szemcsemérefö granulátummá alakítunk, majd a granulátumot megszólítjuk. E célra alkalmas például az 1. példában ismertetett Alexander granuláló berendezés.
A granuláló massza a hatóanyag és a fent említett segédanyagok, például por alakú töltőanyagok - így AVICEL típusú mikrokristályos cellulóz - felaprított, előnyösen őrölt formájából áll. Különösen előnyös töltőanyag az AVICEL PH 102. Az alkalmazott módszertől függően a granuláló massza lehet elökeverék, vagy előállítható úgy, hogy a hatóanyagot egy vagy több segédanyagba bekeverjük, vagy úgy, hogy a segédanyagokat keverjük be a hatóanyagba, A nedves granulátumot előnyösen a fenti módon, például porlasztással vagy íluldágyon szárítjuk.
A tablettamagok sajtolását hagyományos, például EK-0 Korsoh excentrikus tabiettázógépeken végezzük. A fabletíamagok különböző, például kerek, ovális, hosszúkás, hengeres vagy egyéb alakúak, és az alkalmazott hatóanyag-mennyiségtől függően különböző méretűek lehetnek.
1599 » « χ * * *
9X9«
9»«* 9
A fenti eljáráshoz különösen előnyösen elkel mazható olyan oxkarbazepln, amelynek szemcsemérete 4 és 12 um, például 8 ás 8 pm közé esik, és maradéka 40 pm-es lyukbőségü szitán legfeljebb 2 %.
A találmány szerinti eljárással előállított tablettamagok bevonatosak is lehetnek.
A bevonókeveréket előnyösen vizben oldjuk, vagy szuszpendáljuk a kívánt mennyiségi arányban. Kívánt esetben segédanyagokat, például polietilénglikolt adhatunk hozzá. Az oldatot vagy diszperziót más segédanyagokkal, például tálkámmá! vagy szilícium-dioxlddal - mint például SYLÖ1D 244 FP ™ együtt Ismert módszerekkel permetezhetjük a tablettamagokra, például fluidágyon végzett szóróbevonással, például az Aeromatic, Glatt, Wurster vagy Hűttiin (golyós bevonatoló) rendszer alkalmazásával, vagy egy drazslrozőüstben az Acceia Cota néven ismert módszerekkel, vagy mártó bevonással.
Előnyösen egy hidroxi-propll-metil-celíulózt (cellulose HPMC) és pigmenteket tartalmazó vizes diszperziót permetezünk a tablettamagra hagyományos szóróbevonási módszerek alkalmazásával.
Az alábbi példák a találmány részletesebb ismertetésére szolgáinak.
f. p&Ssfei
Készítmények
| Tabtettamag | [mg] | [mg] |
| TRILEPTAL AS extra fine | 300,0 | 800,0 |
| Cellulose HPM 803 | 8,4 | 16,8 |
| mikrokristályos cellulóz | 65,8 | 131,2 |
| kolloid eloszlású vízmentes szíllcium-dloxid | 1,8 | 3,2 |
| magnézium-sztearát | 4,4 on n | 8,8 ΛΛ Λ |
A mag tömege
400,0 800,0 »· ««**
-16* * * » ♦ * « * ·♦:*·»·» *»*« * «
φ « '♦·*
| í Bevonat 1 | ||
| | Celluiose HPM 603 | 7.351 | 11,948 |
| Vas(ll)-oxid (sárga) 17268 | 0,498 | 0,811 |
| Poiietilénglikol (PEG) 8000 | 1,331 | 2,182 |
| Taikum | 5,323 | 8,849 |
| Titán-dioxid | 1,497 | 2,432 |
| Bevonat tömege | 16,000 | 28,000 |
A TRILEPTAt-t, a celluiose HPM 803 kötőanyagot és a mikrokristályos cellulóz egy részét (körülbelül felét) (tehát a kötőanyagot, töltőanyagot és a tabletta szétesését elősegítő anyagot) valamilyen keverőgépben, előnyösen egy nagysebességű, például DIOSNA, LOEDIGE, RELDER vagy GLATT keverőgépben őszszekeverjűk, A keverékhez vizet adunk, és előnyösen egy nagysebességű keverőgépben a megfelelő konzisztencia eléréséig gyúrjuk. A HPM 603-at előzőleg feloldhatjuk. A nedves szemcséket ALEXANDER Reibschnitzier, QUADROCOMILL berendezéssel granuláljuk, és AERGMATIC, GLATT fluidágyas szárítóban szárítjuk. A száraz granulátumhoz hozzáadjuk a mikrokristá lyos cellulóz maradékát, AEROSIL 200-at (folyáskondioionáló) és crospovldone-t (a tabletta szétesését elősegítő szer), és egy aprító berendezésben (FREWITT, GÜADROCOMILL, FITZMILL) összekeverj Ok, Végül magnézium-sztearátot (csüsztatószer) adunk hozzá, és összekeverjük (STOECKL1N fartálykevero, VRIECO keverőgép). A csúsztafószert közvetlenül is hozzáadhatjuk az aprított anyaghoz. Az így kapott keveréket végül TRILEPTAL tablettákká sajtoljuk (excenterprés, körforgó prés: KILIÁN, KORSCH, FETTE, MANESTY).
A tablettákat forgó drazsirozőüstben (ACCELA-GOTA, GLATT, DRiACOATER, DUMOUL1N) egy celluiose HPM 603 filmképző anyagot, vasoxidsárga 17268 pigmentet, PEG 8000-t (lágyító a filmképzőhöz), taikum tapadásgátló és
Φ -1
-170 00»* «·*♦*· * dásgátlő és fedőanyagot és titán-dioxid fedőanyagot tartalmazó vizes készítménynyel bevonjuk. A bevonáshoz például flutóágyas vagy levegöszuszpenziós berendezést (AEROMATIC, GLATT, FREUND, HUETTLÍN) is alkalmazhatunk.
Húsz önként jelentkező egészséges férfi két alkalommal 1200 mg (2 x 600 mg) friieptait kapott. Az első alkalommal az önkénes paciensek 12 őrás koplalás után kapták a gyógyszert, a második alkalommal pedig 15 perccel egy nagy zsírtartalmú ~ két kis csomag (50 g) cereáíiából (gabonafélék), 150 g félzsíros tejből, 200 ml narancsléből, 2 szelet korpásilsztes pírítősből, 10 g alacsony zsírtartalmú vajbői vagy margarinból és 20 g lekvárból álló - reggeli elfogyasztása után. A trileptal tablettákat 200 ml vízzel vették be. Vérmintákat vettünk a beadás előtt, az egyensúlyi állapotban óránként, majd 0,5,1, 2, 3,4, 5,6, 8, 10,12, 24, 32, 48, 56, és 72 órával az egyszeri dózis beadása után, A hatóanyag koncentrációját a plazmában nagynyomású folyadékkromatográflával mértük, Minden önkéntes paciensnél minőkét beadási módra meghatároztuk a plazma-drogkoncentráció-ídő görbe alatti területet (AUC).
A gyógyszer egyszeri beadása után az étkezés után és koplalás után mért AUC átlagos arányára ö,98-af kaptunk, a 90 %-os konfidenciaintervallum (megbízhatósági tartomány) alsó határa 0,94, felső határa 1,02. A gyógyszer egyszeri beadása után az étkezés után és koplalás után mért AUC átlagos arányára 0,99et kaptunk, a 90 %-os konfióenciaintervallum alsó határa 0,96, felső határa 1,03.
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az étkezésnek semmiféle hatása nincs a trileptal készítmény biológiai hasznosíthatóságára.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOKL Oxkarbazepín alkalmazása - melynek közepes szemcsemérete 2-12 gm közötti és maximális szitamaradéka 40 g.m lyukböségö szitán legfeljebb 5 % egy arra rászoruló páciensnél gőrcsrohamok kontrollálására, megelőzésére vagy kezelésére orálisan alkalmazható gyógyszer előállítására, azzal jellemezve, hogy a páciens éhgyomrl/koplalási állapotban van.
- 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az oxkarbazepín közepes szemcsemérete 4 -12 gm közötti,
- 3. Áz 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az oxkarbazepín közepes szemcsemérete 4 - lö gm közötti.
- 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az oxkarbazepín közepes szemcsemérete 6 - 8 gm közötti.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az oxkarbazepin maximális szitamaradéka 40 gm lyukböségö szitán legfeljebb 2 %,8. Az 1 -5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az előállított gyógyszer 300 ~ 800 mg oxkarbazepint tartalmaz.
- 7. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az előállított gyógyszer bevonatos tabletta,
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerben lévő oxkarbazepín in vitro oldódási aránya 30 perc alatt legalább 70 %.
- 9. Az 1 -8. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerben lévő oxkarbazepín ín vitro oldódási aránya 30 perc alatt legalább 90 %, szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, étkezés utáni/éhgyomrl AÜC-aránya ι·
- 10. Az 1-9, ig«
- 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az oxkarbazepin! tartalmazó gyógyszer étkezés utání/éhgyomri Cmsx-aránya egyszeri dózis beadása után 0,7 és 1,43 közé esik.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9925962.4A GB9925962D0 (en) | 1999-11-02 | 1999-11-02 | Organic compounds |
| PCT/EP2000/010764 WO2001032183A2 (en) | 1999-11-02 | 2000-10-31 | Pharmaceutical compositions comprising oxcarbazepine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0203556A2 HUP0203556A2 (hu) | 2003-02-28 |
| HUP0203556A3 HUP0203556A3 (en) | 2004-03-01 |
| HU227685B1 true HU227685B1 (en) | 2011-11-28 |
Family
ID=10863836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0203556A HU227685B1 (en) | 1999-11-02 | 2000-10-31 | The use of oxcarbazepine for producing pharmaceutical compositions |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20060079502A1 (hu) |
| EP (1) | EP1242091B1 (hu) |
| JP (3) | JP2003514780A (hu) |
| KR (1) | KR100493836B1 (hu) |
| CN (1) | CN1407894A (hu) |
| AT (1) | ATE401892T1 (hu) |
| AU (1) | AU777705B2 (hu) |
| BR (1) | BR0015188A (hu) |
| CA (1) | CA2388609C (hu) |
| CZ (1) | CZ302847B6 (hu) |
| DE (1) | DE60039629D1 (hu) |
| ES (1) | ES2311001T3 (hu) |
| GB (1) | GB9925962D0 (hu) |
| HK (1) | HK1050839B (hu) |
| HU (1) | HU227685B1 (hu) |
| IL (3) | IL149147A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA02004389A (hu) |
| NO (1) | NO330947B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ518378A (hu) |
| PL (1) | PL200273B1 (hu) |
| RU (1) | RU2330666C2 (hu) |
| SK (1) | SK287479B6 (hu) |
| TR (1) | TR200200951T2 (hu) |
| WO (1) | WO2001032183A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200203394B (hu) |
Families Citing this family (105)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020022056A1 (en) | 1997-02-14 | 2002-02-21 | Burkhard Schlutermann | Oxacarbazepine film-coated tablets |
| PL374778A1 (en) * | 2002-05-31 | 2005-10-31 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Pharmaceutical composition containing oxcarbazepine and having a controlled active substance release |
| CA2494660A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-19 | Novartis Ag | Use of carboxamides for the treatment of tinnitus |
| GB0221956D0 (en) * | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BRPI0414112A (pt) * | 2003-09-03 | 2006-10-31 | Novartis Ag | uso de oxcarbazepina para o tratamento de dor neuropática diabética e a melhora do sono |
| PE20060124A1 (es) * | 2004-03-22 | 2006-03-07 | Novartis Ag | Tabletas de desintegracion que comprenden licarbazepina |
| US20090196919A1 (en) * | 2004-10-25 | 2009-08-06 | Ajay Singla | Oxcarbazepine dosage forms |
| US20060252745A1 (en) | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Almeida Jose L D | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use |
| US20090143360A1 (en) * | 2005-07-08 | 2009-06-04 | Muhammed Safadi | Oxcarbazepine Formulation |
| WO2007029093A2 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical dosage forms of oxcarbazepine |
| CN101336105A (zh) * | 2006-01-31 | 2008-12-31 | 特瓦制药工业有限公司 | 奥卡西平药物制剂及其制备方法，其中奥卡西平具有宽且多峰的粒度分布 |
| AU2007211210A1 (en) * | 2006-01-31 | 2007-08-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Oxcarbazepine pharmaceutical formulation and its method of preparation, wherein oxcarbazepine has a broad and multi-modal particle size distribution |
| ES2360423T3 (es) * | 2006-04-26 | 2011-06-03 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Preparaciones de liberación controlada de oxcarbazepina que tienen perfil de liberación sigmoidal. |
| US20080138403A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-12 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical dosage forms of oxcarbazepine |
| GB0700773D0 (en) | 2007-01-15 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Drug therapies |
| EP2918578A1 (en) | 2007-03-16 | 2015-09-16 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of cholesterol ester transfer protein |
| US8198305B2 (en) * | 2007-04-13 | 2012-06-12 | Concert Pharmaceuticals Inc. | 1,2-benzisoxazol-3-yl compounds |
| BRPI0810362A2 (pt) * | 2007-04-19 | 2014-10-29 | Concert Pharmaceuticals Inc | Compostos de morfolinila deuterados |
| WO2008133949A1 (en) | 2007-04-25 | 2008-11-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Analogues of cilostazol |
| WO2008137461A1 (en) | 2007-05-01 | 2008-11-13 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Naphthyl(ethyl) acetamides |
| PL2522668T3 (pl) | 2007-05-01 | 2015-07-31 | Concert Pharmaceuticals Inc | Związki morfinanu |
| FI3825306T3 (fi) | 2007-05-01 | 2023-08-23 | Concert Pharmaceuticals Inc | Morfinaaniyhdisteitä |
| EP3632916B1 (en) | 2007-05-01 | 2022-06-08 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Morphinan compounds |
| ES2395137T3 (es) | 2007-06-12 | 2013-02-08 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de azapéptidos como inhibidores de la proteasa VIH |
| US8410124B2 (en) * | 2007-10-18 | 2013-04-02 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated etravirine |
| JP5567503B2 (ja) | 2008-02-29 | 2014-08-06 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 置換キサンチン誘導体 |
| US20110160253A1 (en) * | 2008-05-28 | 2011-06-30 | Harbeson Scott L | Deuterated tizanidine |
| US20100221221A1 (en) * | 2008-08-12 | 2010-09-02 | Concert Pharmaceuticals Inc. | N-phenyl-2-pyrimidineamine derivatives |
| EP2634187B1 (en) | 2008-09-19 | 2014-11-12 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated morphinan compounds |
| EP2364151A1 (en) | 2008-10-30 | 2011-09-14 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Combination of morphinan compounds and antidepressant for the treatment of pseudobulbar affect, neurological diseases, intractable and chronic pain and brain injury |
| DK2397158T3 (en) | 2008-10-30 | 2016-07-25 | Concert Pharmaceuticals Inc | COMBINATION OF MORPHINANFORBINDELSER AND antidepressants in treating pseudobulbar affect |
| CA2742509A1 (en) | 2008-11-04 | 2010-05-14 | Anchor Therapeutics, Inc. | Cxcr4 receptor compounds |
| WO2010065755A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated pyridinones |
| US20110053961A1 (en) | 2009-02-27 | 2011-03-03 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| EP2408771B1 (en) | 2009-03-17 | 2016-11-16 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazinoisoquinoline compounds |
| US20120244122A1 (en) | 2009-05-28 | 2012-09-27 | Masse Craig E | Peptides for the Treatment of HCV Infections |
| JP2012531419A (ja) | 2009-06-23 | 2012-12-10 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｇａｂａ−ａ受容体修飾物質としての重水素修飾されたトリアゾロピリダジン誘導体 |
| US20110015154A1 (en) * | 2009-07-20 | 2011-01-20 | Kellermann Gottfried H | Supporting acetylcholine function |
| US8278460B2 (en) | 2009-10-15 | 2012-10-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzimidazoles |
| US20110098265A1 (en) * | 2009-10-28 | 2011-04-28 | Neuroscience, Inc. | Methods for reducing cravings and impulses associated with addictive and compulsive behaviors |
| WO2011060216A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted azaindoles |
| EP2536696A1 (en) | 2010-02-18 | 2012-12-26 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Pyrimidine derivatives |
| WO2011106703A2 (en) | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Anchor Therapeutics, Inc. | Cxcr4 receptor compounds |
| EP3144296A1 (en) | 2010-03-02 | 2017-03-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated tetrahydronaphthalene derivatives |
| US8575361B2 (en) | 2010-03-02 | 2013-11-05 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Tetrahydronaphthalene derivatives |
| WO2012037060A1 (en) | 2010-09-13 | 2012-03-22 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted azaindoles |
| WO2012065028A2 (en) | 2010-11-11 | 2012-05-18 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted tetracyclines |
| WO2012079075A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated phthalimide derivatives |
| US8447329B2 (en) | 2011-02-08 | 2013-05-21 | Longsand Limited | Method for spatially-accurate location of a device using audio-visual information |
| EP2678337A1 (en) | 2011-02-25 | 2014-01-01 | Concert Pharmaceuticals Inc. | 2-amino-naphthyridine derivatives |
| WO2012129381A1 (en) | 2011-03-22 | 2012-09-27 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated preladenant |
| WO2012151361A1 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Carbamoylpyridone derivatives |
| US20140128469A1 (en) | 2011-05-10 | 2014-05-08 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated n-butyl bumetanide |
| PL3235812T3 (pl) | 2011-05-18 | 2020-04-30 | Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited | Deuterowane pochodne iwakaftoru |
| WO2013013052A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| WO2013106437A1 (en) | 2012-01-09 | 2013-07-18 | Anchor Therapeutics, Inc. | Apj receptor compounds |
| WO2013130849A1 (en) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives |
| KR20150002779A (ko) | 2012-04-13 | 2015-01-07 | 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. | 치환된 크산틴 유도체 |
| WO2013159026A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated rigosertib |
| PL3450434T3 (pl) | 2012-06-15 | 2021-10-04 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterowane pochodne ruksolitynibu |
| WO2014012009A1 (en) | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated idebenone |
| ES2717279T3 (es) | 2012-08-17 | 2019-06-20 | Concert Pharmaceuticals Inc | Baricitinib deuterada |
| WO2014078842A1 (en) | 2012-11-19 | 2014-05-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated cftr potentiators |
| EP2935251A1 (en) | 2012-12-20 | 2015-10-28 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated alk inhibitors |
| WO2014100733A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for treating calcific aortic valve stenosis |
| WO2014110322A2 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives |
| EP2968268B1 (en) | 2013-03-15 | 2020-07-29 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of the enzyme udp-glucose: n-acyl-sphingosine glucosyltransferase |
| JP2016512831A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-09 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 重水素化されたパルボシクリブ |
| HU231191B1 (hu) | 2013-04-15 | 2021-08-30 | Szegedi Tudományegyetem | Izotóp tartalmú morfin molekulák |
| US20160159861A1 (en) | 2013-07-18 | 2016-06-09 | Anchor Therapeutics, Inc. | APJ Receptor Compounds |
| WO2015009889A1 (en) | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders |
| US9676790B2 (en) | 2013-08-30 | 2017-06-13 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted thienotriazolodiazapines |
| WO2015063670A1 (en) * | 2013-10-30 | 2015-05-07 | Wockhardt Limited | Solid oral modified-release composition comprising oxcarbazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| JP6526060B2 (ja) | 2014-02-10 | 2019-06-05 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 置換トリアゾロベンゾジアゼピン |
| CA2981791A1 (en) | 2014-04-18 | 2015-10-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hyperglycemia |
| WO2015179772A1 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated phenylquinazolinone and phenylisoquinolinone compounds |
| BR112016028119A2 (pt) | 2014-06-06 | 2017-08-22 | Res Triangle Inst | Agonistas receptores de apelina (apj) e usos dos mesmos |
| US10301273B2 (en) | 2014-08-07 | 2019-05-28 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Compounds and methods for treating cancer |
| WO2016061488A1 (en) | 2014-10-17 | 2016-04-21 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Amine reuptake inhibitors |
| WO2016073545A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Phenyloxadiazole benzoic acids |
| WO2016089814A1 (en) | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated analogues of daclatasvir |
| WO2016105547A1 (en) | 2014-12-24 | 2016-06-30 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated dasabuvir |
| WO2016109795A1 (en) | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated funapide and difluorofunapide |
| US20180044375A1 (en) | 2015-03-06 | 2018-02-15 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated emricasan |
| EP3277647A1 (en) | 2015-03-31 | 2018-02-07 | Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited | Deuterated vx-661 |
| US10683305B2 (en) | 2015-04-27 | 2020-06-16 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated OTX-015 |
| WO2017020005A1 (en) | 2015-07-30 | 2017-02-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Morphinan compounds for use in treating agitation |
| US20180243289A1 (en) | 2015-07-30 | 2018-08-30 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated morphinan compounds for treating agitation |
| RU2761344C2 (ru) | 2015-09-21 | 2021-12-07 | Вертекс Фармасьютикалз (Юроп) Лимитед | Введение дейтерированных усилителей cftr |
| US11267777B2 (en) | 2015-11-19 | 2022-03-08 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated EPI-743 |
| RU2766148C1 (ru) | 2015-12-09 | 2022-02-08 | Рисерч Трайэнгл Инститьют | Улучшенные агонисты апелинового рецептора (apj) и их использование |
| WO2017147003A1 (en) | 2016-02-26 | 2017-08-31 | Novobiotic Pharmaceuticals, Llc | Novel macrocyclic antibiotics and uses thereof |
| KR20230086814A (ko) | 2016-05-04 | 2023-06-15 | 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. | 중수소화된 jak 저해제를 이용한 탈모 장애의 치료 |
| KR20230017361A (ko) | 2016-07-04 | 2023-02-03 | 아바니르 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 중수소화 덱스트로메토르판의 합성 방법 |
| WO2018026833A1 (en) | 2016-08-01 | 2018-02-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Particles for delivery of proteins and peptides |
| WO2018160717A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Compounds and methods for treating cancer |
| US11278025B2 (en) | 2017-05-17 | 2022-03-22 | The General Hospital Corporation | Antibiotic compounds |
| KR102650538B1 (ko) | 2017-05-19 | 2024-03-21 | 수퍼브 위즈덤 리미티드 | 레시퀴모드의 유도체 |
| CA3082834A1 (en) | 2017-11-22 | 2019-05-31 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated analogs of d-serine and uses thereof |
| US11243207B2 (en) | 2018-03-29 | 2022-02-08 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Assessing and treating cancer |
| WO2021236139A1 (en) | 2020-05-21 | 2021-11-25 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Novel deuterated jak inhibitor and uses thereof |
| MX2023005027A (es) | 2020-10-28 | 2023-07-31 | Sun Pharmaceutical Ind Inc | Regimenes para el tratamiento de los trastornos de la perdida de cabello con inhibidores de jak deuterados. |
| CN118159272A (zh) | 2021-08-11 | 2024-06-07 | 太阳医药工业公司 | 用氘化的jak抑制剂来治疗脱发病症 |
| CA3228509A1 (en) | 2021-08-12 | 2023-02-16 | Sun Pharmaceutical Industries, Inc. | Treatment of jak-inhibition-responsive disorders with prodrugs of jak inhibitors |
| WO2023215520A1 (en) | 2022-05-04 | 2023-11-09 | Sun Pharmaceutical Industries, Inc. | Dosage regimens for treatment with deuterated jak inhibitors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH649080A5 (de) * | 1981-04-16 | 1985-04-30 | Ciba Geigy Ag | 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz. |
| FR2699077B1 (fr) * | 1992-12-16 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes. |
| FR2702148B1 (fr) * | 1993-03-05 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida. |
| US5472714A (en) * | 1993-09-08 | 1995-12-05 | Ciba-Geigy Corporation | Double-layered oxcarbazepine tablets |
| ZA953078B (en) * | 1994-04-28 | 1996-01-05 | Alza Corp | Effective therapy for epilepsies |
| CO4920215A1 (es) * | 1997-02-14 | 2000-05-29 | Novartis Ag | Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones |
| US20020022056A1 (en) * | 1997-02-14 | 2002-02-21 | Burkhard Schlutermann | Oxacarbazepine film-coated tablets |
-
1999
- 1999-11-02 GB GBGB9925962.4A patent/GB9925962D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-10-31 JP JP2001534388A patent/JP2003514780A/ja not_active Withdrawn
- 2000-10-31 ES ES00983101T patent/ES2311001T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-31 MX MXPA02004389A patent/MXPA02004389A/es unknown
- 2000-10-31 IL IL14914700A patent/IL149147A0/xx unknown
- 2000-10-31 AU AU19978/01A patent/AU777705B2/en not_active Ceased
- 2000-10-31 BR BR0015188-2A patent/BR0015188A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-31 CA CA2388609A patent/CA2388609C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-31 CN CN00814884A patent/CN1407894A/zh active Pending
- 2000-10-31 HU HU0203556A patent/HU227685B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-10-31 KR KR10-2002-7005613A patent/KR100493836B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-31 NZ NZ518378A patent/NZ518378A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-31 RU RU2002113752/15A patent/RU2330666C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-31 TR TR2002/00951T patent/TR200200951T2/xx unknown
- 2000-10-31 SK SK584-2002A patent/SK287479B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-31 CZ CZ20021529A patent/CZ302847B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-31 PL PL366314A patent/PL200273B1/pl unknown
- 2000-10-31 EP EP00983101A patent/EP1242091B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-31 AT AT00983101T patent/ATE401892T1/de active
- 2000-10-31 WO PCT/EP2000/010764 patent/WO2001032183A2/en active Application Filing
- 2000-10-31 DE DE60039629T patent/DE60039629D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-15 IL IL149147A patent/IL149147A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 ZA ZA200203394A patent/ZA200203394B/en unknown
- 2002-04-30 NO NO20022058A patent/NO330947B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-17 HK HK03101121.7A patent/HK1050839B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-11 US US11/247,932 patent/US20060079502A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-10-18 US US11/582,801 patent/US20070037792A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-04-18 JP JP2007109439A patent/JP2007224041A/ja active Pending
-
2009
- 2009-03-23 US US12/408,770 patent/US20090252793A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-05-03 IL IL205504A patent/IL205504A0/en unknown
-
2012
- 2012-08-03 JP JP2012172912A patent/JP2012211202A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227685B1 (en) | The use of oxcarbazepine for producing pharmaceutical compositions | |
| IE53543B1 (en) | New oral dipyridamole preparations | |
| CZ298840B6 (cs) | Farmaceutické prípravky s obsahem oxakarbazepinu a zpusob jejich výroby | |
| KR20120107533A (ko) | ｇａｎａｘｏｌｏｎｅ 제형, 이의 제조방법 및 용도 | |
| US20030083360A1 (en) | Compaction process for manufacture of sodium phenytoin dosage form | |
| US8460702B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| EP2077822B1 (en) | Oxcarbazepine-containing oral formulation and a process to obtain the same | |
| EP3345626A1 (en) | Super-rapid disintegrating tablet, and method for producing same | |
| US20220241207A1 (en) | Extended-release solid oral dosage form comprising vitamin b12 and a vitamin b12 depleting drug | |
| US8377979B2 (en) | Pharmaceutical formulation containing phenytoin sodium and magnesium stearate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |