HU227207B1 - Use of a pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for producing pharmaceutical compositions having contraceptive activity - Google Patents
Use of a pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for producing pharmaceutical compositions having contraceptive activity Download PDFInfo
- Publication number
- HU227207B1 HU227207B1 HU0202500A HUP0202500A HU227207B1 HU 227207 B1 HU227207 B1 HU 227207B1 HU 0202500 A HU0202500 A HU 0202500A HU P0202500 A HUP0202500 A HU P0202500A HU 227207 B1 HU227207 B1 HU 227207B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- drospirenone
- ethinyl estradiol
- daily dosage
- dosage units
- combination
- Prior art date
Links
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 76
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 title claims abstract description 76
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 title claims abstract description 76
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 title claims abstract description 55
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 title claims abstract description 54
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 title description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229940007690 drospirenone and ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 26
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 28
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 11
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 8
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 8
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 8
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 8
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 6
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- -1 titanium hydroxide Chemical compound 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 4
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 4
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 3
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 2
- 102100030758 Sex hormone-binding globulin Human genes 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710116773 Corticosteroid-binding globulin Proteins 0.000 description 1
- 102100027819 Cytosolic beta-glucosidase Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047998 Withdrawal bleed Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940083502 ethinyl estradiol 0.03 mg Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000131 polyvinylidene Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940126703 systemic medication Drugs 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- LLZRNZOLAXHGLL-UHFFFAOYSA-J titanic acid Chemical compound O[Ti](O)(O)O LLZRNZOLAXHGLL-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 5 lap ábra)
HU 227 207 Β1
A jelen találmány drospirenont és etinil-ösztradiolt tartalmazó gyógyszerkészítményre, a drospirenon kioldódását biztosító eljárásra vonatkozik. A találmány tárgyát képezik továbbá az ovuláció gátlására szolgáló eljárások drospirenon beadásával, valamint a drospirenon és az etinil-ösztradiol alkalmazása ovuláció gátlására.
Egy gesztagén és egy ösztrogén komponens kombinációját tartalmazó orális fogamzásgátlókat az 1960-as évek óta alkalmaznak. A legelső fogamzásgátló készítmények 21 darab hatóanyagkombinációt tartalmazó tablettából és 7 darab hatóanyagot nem tartalmazó tablettából álltak, és az egyes hatóanyagok mennyisége mindegyik tablettában azonos volt (úgynevezett egyfázisú készítmények). Ezt követően kifejlesztettek olyan készítményeket, amelyek eltérő mennyiségű és arányú hatóanyagokat tartalmazó tablettákból álltak az adagolási ciklus során (úgynevezett többfázisú készítmények).
A fogamzásgátló megbízhatóságot főként a gesztagén komponens biztosítja. A napi dózisnak legalább akkorának kell lennie, mint az ovuláció hatékony gátlásához szükséges minimális gesztagén mennyiség. Az ösztrogén komponens a gesztagén ovulációgátló hatását növeli és a ciklus stabilitását (szabályosságát) biztosítja. Az orális fogamzásgátlók bevezetés óta, új és hatékonyabb gesztagének kifejlesztésén keresztül a gesztagén napi dózisa csökkent a korábbi fogamzásgátló készítményekhez képest. Ugyancsak lehetővé vált az ösztrogén napi dózisának csökkentése.
A 6β, 7β; 15β, ^-dimetilén-3-oxo-17a-pregn-4én-21,17-karbolakton (drospirenon) a DE-26 52 761 számú szabadalmi leírásból ismert, amelyben vízhajtó vegyületként történő alkalmazását ismertetik.
A DE-30 22 337 számú szabadalmi leírásban a vegyület gesztagénszerű aktivitását ismertetik és ebből kifolyólag fogamzásgátló szerként való felhasználhatóságát napi 0,5-50 mg dózisszintek mellett. Azt is leírják, hogy a vegyület hatásmechanizmusa a természetes sárgatesthormon progeszteronéhoz nagyon hasonló, és hogy nem emeli a magas vérnyomást, ezért olyan nőknek is adható, akik magas vérnyomással vagy erre nézve nagy rizikófaktorral rendelkeznek. Továbbá azt is ismertetik, hogy a drospirenon etinil-ösztradiollal együtt 0,03-0,05 mg/nap mennyiségben adagolható.
A DE-30 51 166 számú szabadalmi leírásban a drospirenon ginekológiai (nőgyógyászati) rendellenességek kezelésére és 0,5-50 mg/nap dózisban fogamzásgátlásra történő felhasználását írják le.
Az EP-398 460 számú szabadalmi leírásban a drospirenonnak androgénindukált rendellenességek, aldoszteronindukált rendellenességek és hormonális rendellenességek kezelésére, valamint fogamzásgátlásra történő felhasználását ismertetik 0,5-50 mg/nap, előnyösen 1-10 mg/nap dózisban. Etinil-ösztradiol is adagolható egyidejűleg 0,02-0,04 mg/nap dózisban.
Az US-5 756 490 számú szabadalmi leírás egy kombinációs gyógyszerkészítményt ismertet, amely egy gesztagén és egy ösztrogén kombinációját tartalmazó 23 vagy 24 dózisegységet, és csak ösztrogént tartalmazó 4-10 dózisegységet foglal magában. A drospirenont úgy említi meg mint egy lehetséges, de nem előnyös gesztagén vegyületet, és az etinil-ösztradiolt úgy ismerteti mint egy lehetséges, de nem előnyös ösztrogén vegyület.
A jelen találmányhoz vezető kutatások során meglepő módon azt találtuk, hogy a megbízható fogamzásgátló aktivitáshoz egy mostanáig közzé nem tett minimális drospirenon dózis szükséges. Hasonló módon egy előnyös maximális dózist is meghatároztunk, amelynél a kellemetlen mellékhatások, különösen a túlzott vizeletkiválasztás (diurézis), lényegében elkerülhetők.
A fentiek alapján a jelen találmány első szempontja szerint egy gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely első hatóanyagként 6β, 7β; 15β, 16fj-dimetilén-3-oxo17a-pregn-4-én-21,17-karbolaktont (drospirenon) tartalmaz, a kompozíció beadásakor körülbelül 2-4 mg napi dózisnak megfelelő mennyiségben, és második hatóanyagként 17a-etinil-ösztradiolt (etinil-ösztradiol) tartalmaz körülbelül 0,01-0,05 mg napi dózisnak megfelelő mennyiségben, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy segédanyaggal együtt.
Az aktív összetevőkön túlmenően azt is igazoltuk, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítményben a drospirenon egy észtere vagy prodrugja is alkalmazható, mint például oxi-imino-pregnán-karbolakton, melyet a WO 98/24801 számú nemzetközi közzétételi irat ismertet. Hasonló módon bizonyítottuk, hogy a kompozícióba az etinil-ösztradiol észterei vagy éterei is belefoglalhatok.
A találmány egy további szempontja szerint ovuláció gátlására szolgáló eljárásra vonatkozik emlősökben, különösen emberben, amely abban áll, hogy a drospirenont körülbelül 2-4 mg/nap mennyiségben az említett emlősnek beadjuk körülbelül 0,01-0,05 mg/nap etinilösztradiollal együtt, mely mennyiségek hatékonyak az ovuláció gátlásában.
Egy még további szempont szerint a találmány emlősökben, különösen emberben ovuláció gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozik drospirenon és etinil-ösztradiol együttes felhasználásával, amely kompozíció a drospirenont, a készítmény beadásakor, körülbelül 2-4 mg napi dózisnak megfelelő mennyiségben tartalmazza, és az etinil-ösztradiolt, a készítmény beadásakor, körülbelül 0,01-0,05 mg napi dózisnak megfelelő mennyiségben tartalmazza.
A találmányt továbbá az ábrákra való hivatkozással ismertetjük.
1. ábra: grafikon, amely bemutatja a drospirenon in vitro kioldódási sebességét a tablettamagokból, V1-V7 jelentése mikronizált drospirenont tartalmazó sarzsok, és V8 jelentése makrokristályos drospirenont tartalmazó sarzs.
2. ábra: grafikon, amely bemutatja a drospirenon in vitro kioldódási sebességét a tablettamagokból, a különböző vonalak a különböző sarzsmintákat jelentik.
HU 227 207 Β1
3. ábra: grafikon, amely bemutatja a drospirenon kioldódási sebességét a filmbevonatú tablettákból, a különböző vonalak a különböző sarzsmintákat jelentik.
4. ábra: grafikon, amely bemutatja az etinil-ösztradiol in vitro kioldódási sebességét a tablettamagokból, a különböző vonalak a különböző sarzsmintákat jelentik.
5. ábra: grafikon, amely bemutatja az etinil-ösztradiol kioldódási sebességét a filmbevonatú tablettákból, a különböző vonalak a különböző sarzsmintákat jelentik.
A drospirenon, amely lényegében előállítható az US-4129564 számú szabadalmi leírásban vagy a WO 98/06738 számú nemzetközi közzétételi iratban leírtak szerint, egy vízben és vizes pufferekben különböző pH-értékeken nehezen oldódó anyag. Továbbá a drospirenon savas körülmények között visszaalakul egy inaktív izomerré, és bázikus körülmények között hidrolizál. Ahhoz, hogy a vegyület jó biohasznosulását biztosítsuk, előnyösen olyan formában állítjuk elő, amely elősegíti a gyors feloldódását.
Meglepő módon azt találtuk, hogy amikor a drospirenont mikronizált formában állítjuk elő (így a hatóanyag részecskéinek felszíne nagyobb, mint 10 000 cm2/g, és a részecskeméret-megoszlás, amelyet mikroszkóp alatt határozunk meg a következő: az adott mintában legfeljebb 2 részecske átmérője nagyobb, mint 30 pm, és előnyösen <20 részecske átmérője >10 pm és <30 pm) egy gyógyszerkészítményben, a hatóanyag gyorsan kioldódik a kompozícióból in vitro körülmények között (a „gyors kioldódást” úgy definiáljuk, hogy a drospirenon kioldódása legalább 70%-os körülbelül 30 percen belül, előnyösen legalább 80%-os körülbelül 20 percen belül egy tabletta készítményből, amely 3 mg drospirenont tartalmaz, 900 ml vízben 37 °C-on az USP XXIII Paddle-módszerrel meghatározva, egy „2” jelű USP kioldódási teszt készüléket alkalmazva, 50 fordulat/perc fordulatszámon). Ahelyett, hogy a drospirenont mikronizált formában állítjuk elő, arra is lehetőség van, hogy egy alkalmas oldószerben, mint például metanolban vagy etil-acetátban feloldjuk, és inért hordozó részecskék felületére spray formában felvigyük, és ezt követően a felszínükön drospirenont tartalmazó részecskéket a kompozícióba beépítsük.
Anélkül, hogy bármilyen konkrét elméletre kívánnánk korlátozni magunkat, úgy tűnik, hogy a drospirenon in vitro kioldódási sebessége összefüggésben van az in vivő kioldódási sebességgel, amely a vegyület orális beadása mellett a drospirenon gyors abszorpcióját eredményezi in vivő. Ez előnyös, mivel a vegyület gyomorban történő izomerizációja és/vagy bélben történő hidrolízise lecsökken, ami a vegyület magas biohasznosíthatóságához vezet.
Tekintettel az ösztradiolra, amely szintén nehezen oldódó anyag, bár kevésbé érzékeny a lebomlásra, mint a drospirenon a gasztrointesztinális traktusban uralkodó körülmények között, szintén előnyös, hogy mikronizált formában állítsuk elő vagy spray formában egy oldatból, például etanolban, az inért részecskék felületére permetezzük. Ez egy további előnyt jelent, megkönnyítve az etinil-ösztradiol még homogénebb eloszlását a kompozícióban, amelynek elérése másképpen nehézséget jelentene, mivel az etinil-ösztradiol rendkívül kis mennyiségben van beépítve. Amikor az etinil-ösztradiolt mikronizált formában állítjuk elő, előnyösen a következő részecskeméret-eloszlást határozzuk meg mikroszkóp alatt: a részecskék 100%-ának átmérője <15,0 μίτι, a részecskék 99%-ának átmérője <12,5 pm, a részecskék 95%-ának átmérője <10,0 pm és a részecskék 50%-ának átmérője <3,0 pm. Ezen túlmenően nincs olyan részecske, amely nagyobb mint μίτι és <10 részecske átmérője >15 μίτι és <20 pm.
Ahhoz, hogy még gyorsabb kioldódást érjünk el, előnyös olyan hordozó- és segédanyagokat is belefoglalni a gyógyszerkészítménybe, melyek mindkét hatóanyag kioldódását segítik. Ilyen hordozó- és segédanyagokra példaként soroljuk fel a vízben könnyen oldódó összetevőket, mint például cellulózszármazékok, karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz, gélesített keményítő, zselatin vagy poli(vinil-pirrolidon). Úgy tűnik, hogy főként a poli(vinilpirrolidon) lehet hasznos a kioldódás elősegítésében.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előnyösen a körülbelül 2,5-3,5 mg napi dózisnak megfelelő mennyiségű drospirenont tartalmaz, főként körülbelül 3 mg-t. Az etinil-ösztradiol mennyisége előnyösen körülbelül 0,015-0,04 mg napi dózisnak felel meg, különösen körülbelül 0,015-0,03 mg. Még előnyösebben a jelen találmány szerinti készítmény körülbelül 3,0-3,5 mg napi dózisnak megfelelő mennyiségű drospirenont és körülbelül 0,015-0,03 mg napi dózisnak megfelelő mennyiségű etinil-ösztradiolt tartalmaz.
Eltekintve a találmány szerinti gyógyszerkészítmény ovulációt gátló tulajdonságától, azt találtuk, hogy kifejezett antiandrogén tulajdonságokkal is rendelkezik, és ezért felhasználható androgénindukált rendellenességek, különösen akne kezelésében vagy megelőzésében. Az ilyen alkalmazás a fent említett fogamzásgátlóként történő felhasználástól független vagy annak kísérője lehet. Továbbá, mivel a drospirenon egy aldoszteron antagonista, vizelethajtó tulajdonságai is vannak, és ezért alkalmas az etinil-ösztradiol vízvisszatartó tulajdonságainak ellensúlyozására.
A találmány egyik előnyös kiviteli módjában egy gyógyszerkiszerelésre vonatkozik, amely számos elkülönítve csomagolt és önállóan eltávolítható napi dózisegységet tartalmaz egy csomagolási egységben elhelyezve és orális beadásra alkalmas formában legalább egymást követő napra, amelyben az említett napi dózisegységek mindegyike körülbelül 2-4 mg drospirenon és 0,01-0,05 mg etinil-ösztradiol kombinációját tartalmazza.
Egyik előnyös kiviteli mód szerint a készítmény továbbá 7 vagy ennél kevesebb hatóanyagot nem tartalmazó napi dózisegységet tartalmaz. Alternatív módon lehetséges a dózisok beadási rendjébe belefoglalni egy 7 napos vagy rövidebb periódust, amely alatt dózisegységet nem juttatunk be. Kényelmességi okok miatt azonban előnyös lehet, ha egy bizonyos számú
HU 227 207 Β1 hatóanyag nélküli tablettát belefoglalunk a készítménybe, mely esetben a készítményben a napi dózisegységek teljes száma legalább 28. A hatóanyag nélküli vagy a tabletta nélküli napok beillesztése a gyógyszerkészítménybe meg fogja indítani a megvonási vérzést.
A kiszerelés lehet egyfázisú készítmény, például amelyben mindegyik hatóanyag mennyisége állandó a 21 napos periódus alatt, vagy az egyik vagy mindkét hatóanyag mennyisége változhat a 21 napos periódus alatt, így létrehozva egy többfázisú készítményt, például két- vagy háromfázisú készítményt, amelyet lényegében például az EP-148 724 számú európai közrebocsátási iratban közöltek. A többfázisú készítmény esetén, lehetséges egy természetes ösztrogén, mint például ösztradiol alkalmazása a készítményben, körülbelül 0,5-4 mg/nap mennyiségben, az etinil-ösztradiol helyett.
A találmány szerinti készítmény egyik alkalmas kiviteli módja szerint a drospirenon és etinil-ösztradiol kombinációját tartalmazó napi dózisegységek száma 21,22, 23 vagy 24 lehet és a hatóanyagot nem tartalmazó dózisegységek száma 7, 6, 5 vagy 4 lehet. A készítmény egy további előnyös kiviteli módjában a drospirenon és etinil-ösztradiol kombinációját tartalmazó napi dózisegységek száma 28 vagy a 28 többszöröse, mint például 2-4-szerese, előnyösen 2-szervagy 3-szor 28.
Egy alternatív kiviteli módban a találmány egy fogamzásgátló készítményre vonatkozik, amely számos elkülönítve csomagolt és önállóan eltávolítható napi dózisegységet tartalmaz egy csomagolási egységben elhelyezve és orális beadásra alkalmas formában legalább 28 egymást követő napra, amelyben legalább 21 említett napi dózisegység körülbelül 2-4 mg drospirenon és 0,01-0,05 mg etinil-ösztradiol kombinációját tartalmazza, és amelyben 7 vagy ennél kevesebb dózisegység egyedül körülbelül 0,01-0,05 mg etinil-ösztradiolt tartalmaz.
Megfelelő számú, csak etinil-ösztradiolt tartalmazó dózisegység beépítésével nagy fogamzásgátló megbízhatóság, alacsony tüszőfejlődés és a ciklus eredményes kontrollja biztosítható, kevés menstruáció közötti vérzéssel vagy annak teljes hiányával.
Ebben az esetben a gyógyszerkiszerelés lehet olyan is, amelyben az egyik hatóanyag mennyisége állandó a 21 napos periódus alatt (például kétfázisú készítmény) vagy amelyben az egyik vagy mindkét hatóanyag mennyisége változhat a 21 napos periódus alatt, így egy többfázisú készítmény jön létre, például háromvagy négyfázisú készítmény, mint amelyet például az EP-148724 számú európai közrebocsátási iratban közöltek. A többfázisú készítmény esetén lehetséges egy természetes ösztrogénnek, mint például ösztradiol alkalmazása, körülbelül 0,5-4 mg/nap mennyiségben, az etinil-ösztradiol helyett.
A találmány szerinti készítmény egyik alkalmas kiviteli módja szerint a drospirenon és etinil-ösztradiol kombinációját tartalmazó napi dózisegységek száma 21,22, 23 vagy 24 lehet és a csak etinil-ösztradiolt tartalmazó dózisegységek száma 7,6, 5 vagy 4 lehet esetenként.
Az ovuláció gátlására szolgáló találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módjában az eljárás tartalmazza a körülbelül 2-4 mg drospirenon és a körülbelül 0,01-0,05 mg etinil-ösztradiol kombinációját tartalmazó napi dózisegységek legalább 21 egymást követő napon át történő beadását az említett emlősnek, majd ezt követően hatóanyagot nem tartalmazó napi dózisegység 7 vagy ennél kevesebb egymást követő napon át történő beadását, vagy pedig 7 vagy ennél kevesebb napon át a beadás szüneteltetését.
Ezen eljárás alkalmas kiviteli módjai szerint, a drospirenon és etinil-ösztradiol kombinációját tartalmazó napi dózisegységeket 21, 22, 23 vagy 24 egymást követő napon át adagoljuk, majd a hatóanyagot nem tartalmazó dózisegységeket 7, 6, 5 vagy 4 egymást követő napon át adagoljuk, ahogy az megfelelő. Továbbá a drospirenon és etinil-ösztradiol kombinációját tartalmazó napi dózisegységeket 28 egymást követő napon át is beadhatjuk. Ennek a kiviteli módnak egyik változatában a drospirenon és etinil-ösztradiol kombinációját tartalmazó napi dózisegységeket 2-4-szer, előnyösen 2-szer vagy 3-szor 28 egymást követő napon át adagolhatjuk, majd ezt követően a drospirenon és etinilösztradiol kombinációját tartalmazó napi dózisegységeket 21, 22, 23 vagy 24 egymást követő napon át adagoljuk, és ezután a hatóanyagot nem tartalmazó dózisegységeket adagoljuk 7, 6, 5 vagy 4 egymást követő napon át vagy egyáltalán nem adunk be napi dózisegységet ezen idő alatt.
A találmány értelmében eljárhatunk úgy is, hogy körülbelül 2-4 mg drospirenon és körülbelül 0,01-0,05 mg etinil-ösztradiol kombinációját tartalmazó napi dózisegységeket legalább 21 egymást követő nap mindegyikén adagoljuk, majd ezt követően egyedül körülbelül 0,01-0,05 mg etinil-ösztradiolt tartalmazó napi dózisegységet 7 vagy ennél kevesebb egymást követő napon át adagoljuk.
Ebben az alternatív eljárásban a drospirenon és etinil-ösztradiol kombinációját tartalmazó napi dózisegységeket 21,22, 23 vagy 24 egymást követő napon át adagoljuk, majd az egyedül etinil-ösztradiolt tartalmazó dózisegységeket 7, 6, 5 vagy 4 egymást követő napon át adagoljuk, amint az alkalmas. Az eljárás egy további előnyös kiviteli módjában a drospirenon és etinil-ösztradiol kombinációját tartalmazó napi dózisegységek 2-4szer, előnyösen 2-szer vagy 3-szor 28 egymást követő napon át adagolhatok, majd ezt követően a drospirenon és etinil-ösztradiol kombinációját tartalmazó napi dózisegységeket 21 egymást követő napon át adagoljuk, és ezután a csak etinil-ösztradiolt tartalmazó dózisegységeket 7 egymást követő napon át adagoljuk.
A találmány szerinti alkalmazáshoz a gyógyszerkészítmény alkalmasan számos elkülönítve csomagolt és önállóan eltávolítható napi dózisegység formájában lehet, amelyek egy csomagolási egységben helyezkednek el és orális beadásra alkalmasak legalább 21 egymást követő napon át, amelyben az említett napi dózisegységek mindegyike körülbelül 2-4 mg drospirenon és körülbelül 0,01-0,05 mg etinil-ösztradiol kombinációját tartalmazza.
HU 227 207 Β1
Amint arra a fentiekben utaltunk, a készítmény tartalmazhat továbbá 7 vagy ennél kevesebb hatóanyagot nem tartalmazó napi dózisegységet (vagy tartalmazhat 7 vagy ennél kevesebb üres „helyet”, például üres buborékok formájában egy buborékcsomagolásban, megjelölve azokat a napokat, amelyeken a napi dózist nem adjuk be).
A gyógyszerkészítmény továbbá számos elkülönítve csomagolt és önállóan eltávolítható napi dózisegység formájában is lehet, melyek egy csomagolási egységben helyezkednek el és orális beadásra alkalmasak legalább 28 egymást követő napon át, és amelyben az említett napi dózisegységek közül legalább 21 körülbelül 2-4 mg drospirenon és körülbelül 0,01-0,05 mg etinil-ösztradiol kombinációját tartalmazza. Az említett csomagolási egység tartalmaz továbbá 7 vagy ennél kevesebb körülbelül 0,01-0,05 mg etinil-ösztradiolt tartalmazó napi dózisegységet.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény bármely, a gyógyszerészetben ismert módon formulálható. Főként, ahogy a fentiekben utaltunk rá, a gyógyszerkészítmény egy olyan eljárással formulálható, amely a drospirenont és - kívánt esetben - az etinil-ösztradiolt mikronizált formában biztosítja az említett dózisegységben, vagy pedig egy oldatból rápermetezzük egy inért hordozó részecskéire egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal összekeverve, amelyek a drospirenon és etinil-ösztradiol kioldódását elősegítik, így orális beadás esetén a drospirenon és előnyösen az etinil-ösztradiol gyors kioldódását elősegítik. Orális dózis formák, mint például tabletta, pilula vagy kapszula előállításához alkalmas segédanyagokra példaként szolgálnak a töltőanyagok, például cukrok, mint például laktóz, glukóz vagy szacharóz; cukoralkoholok, mint például mannit, szorbit vagy xilit; keményítők, mint például búza-, kukorica- vagy burgonyakeményítő; módosított keményítők, mint például nátrium-keményítőglikolát, lubrikánsok, mint például talkum, magnéziumsztearát, kalcium-sztearát, kolloidális szilícium-dioxid vagy sztearinsav, és kötőanyagok, mint például poli(vinil-pirrolidon), cellulózszármazékok, karboxi-metilcellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metilcellulóz, metil-celIulóz vagy zselatin.
A tabletták alkalmas filmképző szerrel hagyományosan bevonhatók, mint például hidroxi-propil-metilcellulóz, hidroxi-propil-cellulóz vagy etil-cellulóz, melyekhez egy alkalmas segédanyag adható, például lágyítóanyagok, mint például glicerin, propilénglikol, dietil-ftalát vagy glicerin-triacetát; töltőanyagok, mint például szacharóz, szorbit, xilit, glükóz vagy laktóz; színezőanyagok, mint például titán-hidroxid stb.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény folyékony formában is formulálható, mint például oldatként, szuszpenzióként vagy emulzióként, hagyományos oldószerekkel vagy segédanyagokkal együtt a gyógyszergyártásban önmagában ismert módon.
A fent megadott napi dózisegységeket tartalmazó csomagolási egységet más orális fogamzásgátlók előállításához hasonló módon létrehozhatjuk. Ez lehet például egy hagyományos buborékcsomagolás vagy bármely más, erre a célra alkalmas forma, például egy megfelelő számú dózisegységet tartalmazó csomagolás (ebben az esetben legalább 21, vagy bizonyos alkalmazáshoz 28 vagy 28 többszöröse) egy légmentes buborékcsomagolásban kemény vagy papír fedéllel, fólia vagy műanyag háttal és megfelelő borításba csomagolva. Mindegyik buborékcsomagolást szokásosan számozni vagy más módon jelölni kell, például kezdve a drospirenon és etinil-ösztradiol kombinációját tartalmazó legalább 21 dózisegységből az elsővel, adott esetben folytatva számozást a 7 vagy ennél kevesebb üres buborékkal, vagy a hatóanyagot nem, illetve csak etinil-ösztradiolt tartalmazó 7 vagy ennél kevesebb dózisegységgel (habár a számozás a csak etinil-ösztradiolt tartalmazó 7 vagy ennél kevesebb dózisegységből az elsővel is elkezdhető).
Azt is igazoltuk, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítmény parenterális gyógyszerformában is kiszerelhető, mint például szubkután implantáció vagy transzdermális gyógyszerforma. Az implantátum előállításához a hatóanyag egy vagy több olyan polimerrel együtt formulálható, amelyek fokozatosan erodálódnak vagy degradálódnak az alkalmazás során, mint például szilikon-polimerek, etilén-vinil-acetát, polietilén vagy polipropilén.
Ahol transzdermális gyógyszerformákra van szükség, azokat mátrixok, membránok formájában vagy olajban és hidrogélekben folyékony vagy viszkózus formában állíthatjuk elő. Transzdermális tapaszok esetén egy, a bőrrel kompatibilis ragasztóanyagot is bele kell foglalni, mint például poliakrilát, szilikon ragasztóanyag vagy poliizobutilén, valamint egy fóliát, amely az alábbiakból készíthető: polietilén, polipropilén, etilénvinil-acetát, poli(vinil-klorid), poli(vinilidén-klorid) vagy poliészter és egy eltávolítható védőfóliát, amely poliészterből vagy szilikonnal bevont papírból vagy fluorpolimerből készül. Transzdermális oldatok vagy gélek előállításához víz vagy szerves oldószerek vagy ezek keveréke alkalmazható. A transzdermális gélek tartalmazhatnak továbbá egy vagy több alkalmas gélesítőszert vagy sűrítőanyagot, mint például szilikon, tragakanta, keményítő vagy keményítőszármazékok, cellulóz vagy cellulózszármazékok, poliakrilsavak vagy ezek származékai. A transzdermális készítmények továbbá tartalmazhatnak a bőrön keresztüli abszorpciót elősegítő egy vagy több összetevőt, mint például epesav-sókat vagy ezek származékait és/vagy foszfo-lipideket. Alkalmas transzdermális gyógyszerformák előállíthatok például a WO 94/04157 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett 3-keto-dezogestrol előállításával azonos módon. Alternatív módon a transzdermális készítmények előállíthatok az alábbiak alapján: BW Barry: „Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption”, Marcel Dekker Inc., New York Basel, 1983 vagy Y. W. Chien: „Transdermal Controlled Systemic Medications”, Marcel Dekker Inc., New York - Basel, 1987.
A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük anélkül, hogy bármi módon korlátoznánk az oltalmi kört.
HU 227 207 Β1
Kísérleti példák
1. példa: Drospirenont és etinil-ösztradiolt tartalmazó tabletták előállítása Az alábbi összetételű tablettamagokat
Mikronizált drospirenon 3,00 mg
Mikronizált etinil-ösztradiol 0,03 mg
Laktóz-monohidrát 48,17 mg
Kukoricakeményítő 14,40 mg
Módosított keményítő 9,60 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 25000 4,00 mg
Magnézium-sztearát 0,80 mg fluid ágyas granulátor alkalmazásával állítjuk elő 31,68 kg kukoricakeményítő, 21,12 kg módosított keményítő, 6,60 kg mikronizált drospirenon, 0,066 kg mikronizált etinil-ösztradiol és 105,974 kg laktóz-monohidrát felhasználásával, a fluid ágy aktiválásával. 8,80 kg poli(vinil-pirrolidon) 25000 46,20 kg tisztított vízben készült oldatát folyamatosan a fluid ágyra permetezzük, mialatt a fluid ágy levegőáramának melegítésével szárítjuk. A folyamat végén a granulátorba 1,76 kg magnézium-sztearátot pumpálunk, és a fluid ágy fenntartásával a granulátumokkal összekeverjük. A kapott granulátumból tablettamagokat préselünk rotációs tablettázóprés alkalmazásával.
2,22464 kg hidroxi-propil-metil-cellulózt és 0,44528 kg makrogol 6000-et feloldunk 14,67 kg tisztított vízben. 0,44528 kg talkumot, 1,22430 kg titán-dioxidot és 0,06050 kg vas-oxid pigmentet 10,26 kg tisztított vízben keveréssel szuszpendálunk és homogenizálunk. Az oldatot és a szuszpenziót összekeverjük, és a tablettamagokat bevonjuk a bevonószuszpenzió folyamatos alkalmazásával egy bevonóban.
2. példa: A drospirenon kioldódása a tablettákból
A drospirenon kioldódási sebességét az 1. példában előállított tablettákból az USP XXIII gyógyszerkönyvben leírt Paddle-módszer szerint határozzuk meg, amelyhez „2” jelű USP kioldódási tesztkészüléket alkalmazunk, 6 lezárt üvegedénnyel és 6 keverővei. A tablettákat 900 ml vízbe helyezzük 37 °C (±0,5 °C) hőmérsékleten, és 50 fordulat/perc sebességgel keverjük. Az eredményeket az 1., 2. és 4. ábrán mutatjuk be. Az 1. ábrából látható, hogy a V8-cal jelölt sarzs, amely makrokristályos drospirenont tartalmaz (de másrészről megfelel az 1. példában előállított tablettának) nagyon lassú kioldódási sebességet mutat, míg az összes mikronizált drospirenont tartalmazó sarzs nagyobb mint 70%-os kioldódást mutat 30 percen belül.
A 2. és 4. ábra a drospirenon tablettamagokból és filmbevonatú tablettákból történő kioldódásának eredményeit mutatja be, külön-külön. A hatóanyag több mint 70%-a kioldódik 30 percen belül mindkét esetben. Ezért a filmbevonat nem befolyásolja jelentősen a kioldódás mértékét.
3. példa: Az etinil-ösztradiol kioldódása a tablettákból in vitro
Az etinil-ösztradiol kioldódását az 1. példában előállított tablettákból az USP XXIII gyógyszerkönyvben ismertetett Paddle-módszer szerint határozzuk meg, amint a 2. példában, a drospirenonra leírtuk. Az eredményeket a 3. és 5. ábra mutatja be, amely a tablettamagokból és filmbevonatú tablettákból történő kioldódás mértékét ábrázolja, külön-külön. A hatóanyag több mint 70%-a kioldódott 30 percen belül mindkét esetben. Ezért a filmbevonat nem befolyásolja jelentősen a kioldódás mértékét.
4. példa: A drospirenon és etinil-ösztradiol biohasznosíthatósága 3 mg drospirenont és 0,03 mg etinil-ösztradiolt tartalmazó tablettákból Negyvenkét 18 és 35 év közötti egészséges nőt vontunk be egy nyitott-jelzett kereszt vizsgálatba, miután a hozzájárulásukat megadták. A vizsgálat célja a drospirenon és etinil-ösztradiol relatív biológiai hasznosíthatóságának tanulmányozása volt egy 3 mg drospirenont és 0,03 mg etinil-ösztradiolt tartalmazó tablettából, összehasonlítva a fiolánként 6 mg drospirenont és 0,06 mg etinil-ösztradiolt tartalmazó orális szuszpenzióval.
A biohasznosíthatóságot paraméterként az egyes hatóanyagok szérumkoncentrációjának felhasználásával határoztuk meg. Az orális szuszpenzióval összehasonlítva a drospirenon és etinil-ösztradiol relatív biohasznosíthatósága a tablettákból 107%, illetve 117%. Ebből arra következtettünk, hogy in vivő mind a drospirenon, mind az etinil-ösztradiol teljesen felszabadul a tablettákból.
A drospirenon abszolút biohasznosíthatóságát két vizsgálatban határoztuk meg, amely 76%±13%-nak adódott 2 mg drospirenon 8 fiatal egészséges nőnek történő orális beadása után és 85%±24%-nak 3,13 mg drospirenont tartalmazó mikrokristályos szuszpenzió 6 menopauza utáni nőnek történő beadása után.
Az etinil-ösztradiol orális biohasznosíthatóságát számos vizsgálatban meghatároztuk és 36%-59%-os átlagértéket közöltek az irodalomban, jelezve egy „firstpass” hatást.
5. példa: Drospirenont és etinil-ösztradiolt tartalmazó gyógyszerkészítmények fogamzásgátló hatékonysága
Ötvenkét 20-35 év közötti önkéntes nőn, akik beleegyeztek a vizsgálatba, randomizált vizsgálatot végeztünk, amely egy kezelést megelőző ciklust, 2 mg és 3 mg drospirenont tartalmazó két különböző tablettával (amelyek megfelelnek az 1. példában előállított tablettáknak) végzett 3 kezelési ciklust és egy követési (ellenőrzési) fázist tartalmaz. A kezelést egy 1 hónapos kiürülési fázis előzte meg.
Meghatározott időpontokban kiválasztott központi és perifériás paramétereket vizsgáltunk: LH, FSH, 17βösztradiol, progeszteron, méhnyaki tünetek, „spinnbarkeit”, páfrányjelenség. A petefészek-funkciót ultrahanggal ellenőriztük. Ezen túlmenően SHBG, CBG, prolaktin, össztesztoszteron, androszténdion, DHEA-S és különböző metabolikus paramétereket (szérumglükóz, trigliceridek, koleszterin, HDL, LDL) vizsgáltunk. A vérnyomást, szívritmust, testtömeget és cikluskontrollt dokumentáltuk.
HU 227 207 Β1
A vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy az LH-t és az FSH-t egyaránt szuppresszálta mindkét kísérleti készítmény. Ezek szerint az ösztradiol és a progeszteron szekréciója nagymértékben csökkent mind a három kezelési ciklus alatt, kivéve 3 önkéntest, akik 2 mg-os drospirenonkészítményt kaptak. Ezt az eredményt lényegében a kísérő ultrahangvizsgálatok megerősítették. Tüszőérés néhány esetben előfordult mindkét kísérleti készítmény esetén. Habár három ovulációt diagnosztizáltunk a 2 mg drospirenont tartalmazó készítménnyel történő kezelés mellett (egyiket úgy írtuk le, mint „equivocal” és a másikat mint „tablettabevételi hibát’’), kimutatható statisztikai különbség (p>0,05) nem volt a két kísérleti készítmény között az LH, FSH, ösztradiol, progeszteron és az „ovuláció a kezelési ciklusok alatt” paraméter tekintetében. A hormonokkal együtt a méhnyaki funkció nagymértékben csökkent, és a „spinnbarkeit” és a méhnyaki nyálka kristályosodási képessége nagymértékben csökkent mindkét kísérleti készítmény esetén. A prolaktin minimális mértékben, az SHBG és a CBG különböző mértékben megnövekedett a két készítmény esetén. A trigliceridek és HDL-szintek megemelkedtek, míg az LDL-szint csökkent mindkét készítménnyel. Az összkoleszterin túlnyomórészt változatlan volt mindkét kezelési csoportban. Az orális glükóztolerancia láthatóan változatlan maradt vagy kismértékben csökkent. A tesztoszteron, androszténdion és DHEA-S minimális csökkenést mutatott.
A szubjektív és objektív tolerancia mindkét kezelés mellett jó volt. A cikluskontroll esetében is elmondható ugyanez, a 2 mg drospirenonnal történő első kezelési ciklus kivételével. A vérnyomás, szívritmus és testtömeg állandó maradt az esetek többségében vagy kismértékű tendenciát mutatott a csökkenésre.
Háromhónapos kezelés után az alábbi következtetéseket vontuk le:
A két kísérleti készítmény egyaránt jó volt a szubjektív és objektív toleranciát tekintve.
Negatív metabolikus hatásokat egyik kísérleti készítmény esetében sem figyeltünk meg. A HDL-szint befolyásolása pozitív irányba történt a növekedés tekintetében.
Az eredmények megerősítették a korábbi vizsgálatok eredményeit, miszerint a 2 mg-os drospirenonkészítmények az ovulációgátlás küszöbrégiójába esnek, míg a 3 mg-os drospirenonkészítményeknek kimutatható ovulációt gátló hatásuk volt minden vizsgált esetben.
Claims (19)
1. Gyógyszerkészítmény, amely első hatóanyagként a készítmény beadásakor drospirenont tartalmaz 2-4 mg napi dózisnak megfelelő mennyiségben, és második hatóanyagként etinil-ösztradiolt tartalmaz 0,01-0,05 mg napi dózisnak megfelelő mennyiségben, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy segédanyaggal együtt, ahol a drospirenon mikronizált alakban van jelen úgy, hogy a szemcsék legfeljebb 2%-a esetén az átmérő 30 pm-nél nagyobb.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a drospirenon fajlagos felülete 10 000 cm2/g-nál nagyobb.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amelyre jellemző, hogy a drospirenon legalább 70%-a 30 percen belül kioldódik a készítményből az USP XXIII. Paddle Method ll-vel végzett meghatározás szerint, oldóközegként 37 °C hőmérsékletű vizet használva 50 fordulat/perc keverési sebesség mellett.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyre jellemző, hogy a drospirenon oldatból van permetezve egy közömbös hordozó részecskéire.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyre jellemző, hogy az etinil-ösztradiol in vitro oldhatósága akkora, hogy legalább 70%-a 30 percen belül kioldódik a készítményből az USP XXIII. Paddle Method ll-vel végzett meghatározás szerint, oldóközegként 37 °C hőmérsékletű vizet használva 50 fordulat/perc keverési sebesség mellett.
6. Gyógyszerkiszerelés, amely több, külön csomagolt és önállóan eltávolítható napi dózisegységből áll egy csomagolási egységben elhelyezve, orális beadásra alkalmas formában, legalább 21 egymást követő napra, amelyben a napi dózisegység 2-4 mg drospirenon és 0,01-0,05 mg etinil-ösztradiol kombinációját tartalmazza, ahol a drospirenon mikronizált alakban van jelen úgy, hogy a szemcsék legfeljebb 2%-a esetén az átmérő 30 μΐτι-nél nagyobb.
7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkiszerelés, amelyben a drospirenon fajlagos felülete 10 000 cm2/g-nál nagyobb.
8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti gyógyszerkiszerelés, amelyre jellemző, hogy az etinil-ösztradiol in vitro oldhatósága akkora, hogy legalább 70%-a 30 percen belül kioldódik a készítményből az USP XXIII. Paddle Method ll-vel végzett meghatározás szerint, oldóközegként 37 °C hőmérsékletű vizet használva 50 fordulat/perc keverési sebesség mellett.
9. A 6-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkiszerelés, amelyre jellemző, hogy az etinil-ösztradiol mikronizált alakban van jelen vagy az oldatából rá van permetezve egy közömbös hordozó részecskéire.
10. A 6. vagy 7. igénypont szerinti gyógyszerkiszerelés, amelyre jellemző, hogy további 7 vagy ennél kevesebb, hatóanyagot nem tartalmazó napi dózisegységet tartalmaz a legalább 21 egymás utáni napot követő időtartamra, mimellett a napi adagolási egységek száma legalább 28.
11. A 6-9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkiszerelés, amelyben a drospirenon és etinil-ösztradiol kombinációját tartalmazó napi dózisegységek száma 21,22, 23 vagy 24 és a hatóanyagot nem tartalmazó dózisegységek száma 7, 6, 5 vagy 4.
12. A 6-9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkiszerelés, amely legalább 28 egymást követő napi perióduson át való orális adagolásra szolgál, ahol a napi adagolási egységek közül legalább 21 2-4 mg
HU 227 207 Β1 drospirenon és 0,01-0,05 mg etinil-ösztradiol kombinációját tartalmazza, és 7 vagy ennél kevesebb napi dózisegység egyedül etinil-ösztradiolt tartalmaz 0,01-0,05 mg mennyiségben.
13. A 6-9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkiszerelés, ahol a drospirenon és az etinil-ösztradiol kombinációját tartalmazó napi adagolási egységek száma 21, 22, 23 vagy 24, és a csak etinil-ösztradiolt tartalmazó napi adagolási egységek száma 7, 6, 5 vagy 4.
14. A 6-9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkiszerelés, amelyben a drospirenon és etinil-ösztradiol kombinációját tartalmazó napi dózisegységek száma 28 vagy ennek többszöröse.
15. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkiszerelés, amelyben a drospirenon és etinil-ösztradiol kombinációját tartalmazó napi dózisegységek száma, orális bevitelhez, 2-4-szer, előnyösen 2-szer vagy 3-szor 28 egymást követő napon át való adagolásnak felel meg, ezt követően a drospirenon és etinil-ösztradiol kombinációját tartalmazó napi dózisegységek 21, 22, 23 vagy 24 egymást követő napon át vannak adagolva, és ezután hatóanyagot nem tartalmazó dózisegységek vannak beadva 7, 6, 5 vagy 4 egymást követő napon, vagy 7, 6, 5 vagy 4 egymást követő napon egyáltalán nincs napi dózisegység beadva.
16. Drospirenon alkalmazása etinil-ösztradiollal kombinálva emlősökben, különösen emberben az ovuláció gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amely készítmény a drospirenont a készítmény beadásakor 2-4 mg napi dózisnak megfelelő mennyiségben tartalmazza, és az etinil-ösztradiolt a készítmény beadásakor 0,01-0,05 mg napi dózisnak megfelelő mennyiségben tartalmazza, és a drospirenon mikronizált alakban van jelen úgy, hogy a szemcsék legfeljebb 2%-a esetén az átmérő 30 μΐτι-nél nagyobb.
17. A 16. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a drospirenon fajlagos felülete 10 000 cm2/g-nál nagyobb.
18. A 16. vagy 17. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a drospirenon legalább 70%-a 30 percen belül kioldódik a készítményből az USP XXIII. Paddle Method ll-vel végzett meghatározás szerint, oldóközegként 37 °C hőmérsékletű vizet használva 50 fordulat/perc keverési sebesség mellett.
19. A 16-18. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben az etinil-ösztradiol legalább 70%-a 30 percen belül kioldódik a készítményből az USP XXIII. Paddle Method ll-vel végzett meghatározás szerint, oldóközegként 37 °C hőmérsékletű vizet használva 50 fordulat/perc keverési sebesség mellett.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38627499A | 1999-08-31 | 1999-08-31 | |
| EP99202826 | 1999-08-31 | ||
| PCT/IB2000/001213 WO2001015701A1 (en) | 1999-08-31 | 2000-08-31 | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0202500A2 HUP0202500A2 (en) | 2002-10-28 |
| HUP0202500A3 HUP0202500A3 (en) | 2004-04-28 |
| HU227207B1 true HU227207B1 (en) | 2010-11-29 |
Family
ID=26153359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202500A HU227207B1 (en) | 1999-08-31 | 2000-08-31 | Use of a pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for producing pharmaceutical compositions having contraceptive activity |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (4) | EP1380301B1 (hu) |
| JP (2) | JP4354667B2 (hu) |
| KR (2) | KR100857344B1 (hu) |
| AT (3) | ATE429231T1 (hu) |
| AU (4) | AU780330B2 (hu) |
| BG (1) | BG66114B1 (hu) |
| BR (1) | BR0014159A (hu) |
| CY (3) | CY1108990T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ300514B6 (hu) |
| DE (5) | DE122009000007I2 (hu) |
| DK (3) | DK1380301T3 (hu) |
| EE (1) | EE05128B1 (hu) |
| ES (3) | ES2211580T3 (hu) |
| HK (3) | HK1047247B (hu) |
| HR (1) | HRP20070188B1 (hu) |
| HU (1) | HU227207B1 (hu) |
| IL (1) | IL148339A0 (hu) |
| ME (2) | MEP36008A (hu) |
| NO (1) | NO326860B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ517845A (hu) |
| PL (1) | PL199028B1 (hu) |
| PT (3) | PT1380301E (hu) |
| RS (3) | RS20090134A (hu) |
| SI (3) | SI1598069T1 (hu) |
| TW (1) | TWI276436B (hu) |
| WO (1) | WO2001015701A1 (hu) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4354667B2 (ja) * | 1999-08-31 | 2009-10-28 | バイエル・シエーリング・ファーマ・アクチエンゲゼルシャフト | 避妊薬としての使用へのエチニルエストラジオールとドロスピレノンの医薬用組合せ |
| MXPA02006613A (es) * | 2000-01-18 | 2003-10-15 | Schering Ag | Drospirenona para terapia de reemplazo de hormonas. |
| JO2334B1 (en) * | 2000-01-18 | 2006-06-28 | باير شيرنغ فارما اكتنجيسيلشافت | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| EP1216713A1 (en) * | 2000-12-20 | 2002-06-26 | Schering Aktiengesellschaft | Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes |
| WO2002049674A1 (en) * | 2000-12-20 | 2002-06-27 | Schering Aktiengesellschaft | Cyclodextrin-drospirenone inclusion complexes |
| CA2483554A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Schering Aktiengesellschaft | Treatment of hypertension in women receiving hormone replacement therapy |
| US7786101B2 (en) | 2002-11-05 | 2010-08-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Cardiovascular protection using anti-aldosteronic progestins |
| MY142989A (en) * | 2004-03-10 | 2011-02-14 | Bayer Schering Pharma Ag | Stabilised supersaturated solids of lipophilic drugs |
| WO2005087194A1 (en) * | 2004-03-10 | 2005-09-22 | Schering Aktiengesellschaft | Compositions comprising drospirenone molecularly dispersed |
| MY151322A (en) * | 2004-04-30 | 2014-05-15 | Bayer Ip Gmbh | Management of breakthrough bleeding in extended hormonal contraceptive regimens |
| EP1625849A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-15 | Liconsa, Liberacion Controlada de Sustancias Activas, S.A. | Pharmaceutical composition comprising drospirenone and ethynylestradiol |
| US8216611B2 (en) * | 2005-03-30 | 2012-07-10 | Mylan Pharmaceuticals Ulc | Combined-step process for pharmaceutical compositions |
| UY29527A1 (es) | 2005-05-13 | 2006-12-29 | Schering Ag | Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato. |
| EP1767194A1 (de) * | 2005-06-09 | 2007-03-28 | Helm AG | Verfahren zur Herstellung von Adsorbaten des Drospirenons |
| CN101489563A (zh) * | 2006-07-06 | 2009-07-22 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂 |
| US8617597B2 (en) | 2006-07-06 | 2013-12-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
| EP2063870A2 (en) * | 2006-09-16 | 2009-06-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oral modified release formulations |
| EP1900359A1 (en) * | 2006-09-16 | 2008-03-19 | KAIROSmed GmbH | Oral modified release formulations containing drospirenon and 8-prenylnaringenin for use in female contraception |
| MX2009010763A (es) * | 2007-04-05 | 2009-10-28 | Bayer Schering Pharma Ag | NUEVO REGIMEN DE DROSPIRENONA/17ß-ESTRADIOL, PRODUCTO FARMACEUTICO COMBINADO Y CONJUNTO DE ELEMENTOS (KIT) PARA SU APLICACION. |
| HUP0700826A3 (en) * | 2007-12-20 | 2010-03-29 | Richter Gedeon Nyrt | Coated tablet containing drospirenone and process for producing the same |
| WO2009112231A2 (en) * | 2008-03-10 | 2009-09-17 | Schuermann Rolf | New drospirenone/17beta-estradil regimen, pharmaceutical combination product and kit for performing this regimen |
| TW200946542A (en) * | 2008-03-10 | 2009-11-16 | Vladimir Hanes | New drospirenone/17β-estradiol regimen, pharmaceutical combination product and kit for performing this regimen |
| WO2009138224A1 (en) * | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Helm Ag | Pharmaceutical composition comprising drospirenone |
| DE102008037025C5 (de) | 2008-08-08 | 2016-07-07 | Jesalis Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel bzw. einer Wirkstoffpartikel-Festkörperform |
| EP2398461A1 (en) | 2009-02-18 | 2011-12-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Formulation comprising drospirenone for subcutaneous or intramuscular administration |
| UY32836A (es) | 2009-08-12 | 2011-03-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato |
| BR112012026115B1 (pt) * | 2010-04-15 | 2019-12-24 | Bayer Ip Gmbh | forma de dosagem oral sólida, seu uso, e unidade de acondicionamento |
| US11351122B1 (en) | 2010-07-28 | 2022-06-07 | Laboratorios Leon Farma Sa | Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same |
| AR081670A1 (es) | 2010-06-29 | 2012-10-10 | Leon Farma Sa Lab | Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo |
| US10849857B2 (en) | 2010-07-28 | 2020-12-01 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
| US9603860B2 (en) | 2010-07-28 | 2017-03-28 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
| IT202100008834A1 (it) | 2021-04-08 | 2022-10-08 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone come polvere fine tramite duplice cambio di forma cristallina |
| WO2023152658A1 (en) | 2022-02-10 | 2023-08-17 | Lupin Limited | Slow release drospirenone tablet composition |
| AR128632A1 (es) * | 2022-03-01 | 2024-05-29 | Chemo Res S L | Anticonceptivo oral masticable de drospirenona |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2652761C2 (de) | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3051168C2 (de) * | 1979-01-24 | 1998-08-27 | Minnesota Mining & Mfg | Mono- bzw. Polycarbonsäureester oder deren Gemische oder Ester bzw. deren Gemische aus Isocyanaten und fluor- bzw. chlorhaltigen aliphatischen Alkoholen |
| DE3051166C2 (en) | 1980-06-11 | 1990-10-18 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4709 Bergkamen, De | Compsns. for contraception or treatment of gynaecological disorders |
| DE3347125A1 (de) | 1983-12-22 | 1985-07-11 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mehrstufenkombinationspraeparat und seine verwendung zur oralen kontrazeption |
| US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| DE3682130D1 (de) * | 1985-07-15 | 1991-11-28 | Japan Res Dev Corp | Verfahren zur herstellung von ultrafeinen organischen verbindungen. |
| DE3916112A1 (de) | 1989-05-16 | 1990-11-22 | Schering Ag | Dihydrospirorenon als antiandrogen |
| DE4227989A1 (de) | 1992-08-21 | 1994-06-09 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 3-Keto-desogestrel |
| DK95093D0 (da) * | 1993-08-20 | 1993-08-20 | Novo Nordisk As | Farmaceutisk formulering indeholdende et hormon |
| ZA939566B (en) * | 1993-12-21 | 1994-08-11 | Applied Analytical Ind Inc | Method for dry blend compression od medicaments. |
| DE4344462C2 (de) * | 1993-12-22 | 1996-02-01 | Schering Ag | Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung |
| DE4411585A1 (de) | 1994-03-30 | 1995-10-05 | Schering Ag | Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur hormonalen Kontrazeption |
| DE4429374C1 (de) * | 1994-08-12 | 1996-02-01 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente |
| DE69530308T2 (de) * | 1994-09-22 | 2003-10-16 | Akzo Nobel Nv | Verfahren zur herstellung von dosierungsformen durch feuchtgranulierung |
| DE19525017A1 (de) * | 1995-06-28 | 1997-01-02 | Schering Ag | Pharmazeutisches Kombinatonspräparat, Kit und Methode zur hormonalen Kontrazeption |
| US5897539A (en) * | 1995-09-28 | 1999-04-27 | Schering Aktiengesellschaft | Hormone replacement therapy method and hormone dispenser |
| DE19540253C2 (de) * | 1995-10-28 | 1998-06-04 | Jenapharm Gmbh | Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis natürlicher Estrogene |
| ATE271386T1 (de) * | 1996-07-26 | 2004-08-15 | Wyeth Corp | Orale einstufige empfängnisverhütungsmethode und kombinationspräparat das gestagen und estrogen enthält |
| WO1998004267A1 (en) * | 1996-07-26 | 1998-02-05 | American Home Products Corporation | Progestin/estrogen oral contraceptive |
| IL127923A (en) * | 1996-07-26 | 2004-07-25 | Wyeth Corp | Pharmaceutical preparation swallowed to prevent pregnancy |
| DE19633685C1 (de) | 1996-08-12 | 1997-10-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
| DE19651000A1 (de) | 1996-12-01 | 1998-06-04 | Schering Ag | Oxyiminopregnancarbolactone |
| JP4354667B2 (ja) * | 1999-08-31 | 2009-10-28 | バイエル・シエーリング・ファーマ・アクチエンゲゼルシャフト | 避妊薬としての使用へのエチニルエストラジオールとドロスピレノンの医薬用組合せ |
| MXPA02006613A (es) * | 2000-01-18 | 2003-10-15 | Schering Ag | Drospirenona para terapia de reemplazo de hormonas. |
-
2000
- 2000-08-31 JP JP2001519915A patent/JP4354667B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 PT PT03017743T patent/PT1380301E/pt unknown
- 2000-08-31 ES ES00953387T patent/ES2211580T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 DE DE200912000007 patent/DE122009000007I2/de active Active
- 2000-08-31 EP EP03017743A patent/EP1380301B1/en not_active Revoked
- 2000-08-31 NZ NZ51784500A patent/NZ517845A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 DE DE200912000006 patent/DE122009000006I2/de active Active
- 2000-08-31 PT PT00953387T patent/PT1214076E/pt unknown
- 2000-08-31 DK DK03017743T patent/DK1380301T3/da active
- 2000-08-31 EE EEP200200110A patent/EE05128B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 ES ES03017743T patent/ES2319750T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 DE DE60006692T patent/DE60006692T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 RS RSP-2009/0134A patent/RS20090134A/sr unknown
- 2000-08-31 ES ES05076943T patent/ES2325589T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 PL PL354406A patent/PL199028B1/pl unknown
- 2000-08-31 SI SI200031034T patent/SI1598069T1/sl unknown
- 2000-08-31 IL IL14833900A patent/IL148339A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-31 KR KR1020027002795A patent/KR100857344B1/ko active IP Right Review Request
- 2000-08-31 DE DE60041421T patent/DE60041421D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 RS YU14502A patent/RS50262B/sr unknown
- 2000-08-31 PT PT05076943T patent/PT1598069E/pt unknown
- 2000-08-31 RS RS14502A patent/RS50262B2/sr unknown
- 2000-08-31 WO PCT/IB2000/001213 patent/WO2001015701A1/en active Search and Examination
- 2000-08-31 AT AT05076943T patent/ATE429231T1/de active
- 2000-08-31 ME MEP-360/08A patent/MEP36008A/xx unknown
- 2000-08-31 EP EP00953387A patent/EP1214076B1/en not_active Revoked
- 2000-08-31 DE DE60042089T patent/DE60042089D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 ME MEP-2008-360A patent/ME00329B/me unknown
- 2000-08-31 KR KR1020077013070A patent/KR101019361B1/ko active IP Right Review Request
- 2000-08-31 AT AT00953387T patent/ATE254464T1/de active
- 2000-08-31 EP EP05076943A patent/EP1598069B1/en not_active Revoked
- 2000-08-31 SI SI200030308T patent/SI1214076T1/xx unknown
- 2000-08-31 CZ CZ20020615A patent/CZ300514B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 AU AU65895/00A patent/AU780330B2/en not_active Expired
- 2000-08-31 EP EP08015966A patent/EP2044941A1/en not_active Withdrawn
- 2000-08-31 BR BR0014159-3A patent/BR0014159A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 SI SI200031021T patent/SI1380301T1/sl unknown
- 2000-08-31 AT AT03017743T patent/ATE420648T1/de active
- 2000-08-31 DK DK00953387T patent/DK1214076T3/da active
- 2000-08-31 DK DK05076943T patent/DK1598069T3/da active
- 2000-08-31 HU HU0202500A patent/HU227207B1/hu unknown
- 2000-11-16 TW TW089124254A patent/TWI276436B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-19 NO NO20020801A patent/NO326860B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-12 HK HK02109000.7A patent/HK1047247B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-08 HK HK04104970.2A patent/HK1061968A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-13 AU AU2005202046A patent/AU2005202046B9/en not_active Expired
-
2006
- 2006-04-24 HK HK06104833.7A patent/HK1082432A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-11-23 BG BG109749A patent/BG66114B1/bg unknown
-
2007
- 2007-05-04 HR HRP20070188AA patent/HRP20070188B1/hr not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-22 AU AU2009200247A patent/AU2009200247B2/en not_active Expired
- 2009-03-02 JP JP2009048381A patent/JP2009143959A/ja active Pending
- 2009-04-14 CY CY20091100446T patent/CY1108990T1/el unknown
- 2009-07-22 CY CY20091100784T patent/CY1109252T1/el unknown
- 2009-09-25 CY CY2009015C patent/CY2009015I2/el unknown
-
2010
- 2010-10-01 AU AU2010226924A patent/AU2010226924A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227207B1 (en) | Use of a pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for producing pharmaceutical compositions having contraceptive activity | |
| US6787531B1 (en) | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive | |
| RU2482853C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего | |
| AU2014227490A1 (en) | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive | |
| EP2305267A2 (en) | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive | |
| ZA200404083B (en) | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol anddrospirenone for use as a contraceptive. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE Free format text: FORMER OWNER(S): SCHERING AG., DE |
|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): PARRAGH GABORNE DR., S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVIVOEI IRODA, HU Representative=s name: MOLNAR IMRE, DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA , HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: PARRAGH GABORNE DR., S.B.G. & K. SZABADALMI UE, HU |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE Free format text: FORMER OWNER(S): SCHERING AG., DE; BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE |