HU226065B1 - Egy diol és egy alfa-hidroxisav keverékének alkalmazása hiperkeratózisos bõrbetegségek kezelésére szolgáló gyógyszer elõállítására - Google Patents
Egy diol és egy alfa-hidroxisav keverékének alkalmazása hiperkeratózisos bõrbetegségek kezelésére szolgáló gyógyszer elõállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU226065B1 HU226065B1 HU0100066A HUP0100066A HU226065B1 HU 226065 B1 HU226065 B1 HU 226065B1 HU 0100066 A HU0100066 A HU 0100066A HU P0100066 A HUP0100066 A HU P0100066A HU 226065 B1 HU226065 B1 HU 226065B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alpha
- treatment
- skin
- hydroxy acid
- formulations
- Prior art date
Links
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 title claims description 13
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 title claims description 12
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 title claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 39
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 title description 3
- 230000001329 hyperkeratotic effect Effects 0.000 title 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 11
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 claims 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 22
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 12
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 9
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- -1 Polyoxyethylene Polymers 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 241000758789 Juglans Species 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000036572 transepidermal water loss Effects 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 206010021197 Ichthyoses Diseases 0.000 description 1
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 description 1
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001277 beta hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940085262 cetyl dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000009223 counseling Methods 0.000 description 1
- 229940086555 cyclomethicone Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- UWJJYHHHVWZFEP-UHFFFAOYSA-N pentane-1,1-diol Chemical compound CCCCC(O)O UWJJYHHHVWZFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004215 skin function Effects 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002047 solid lipid nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány egy diói és egy alfa-hidroxisav kombinációjának alkalmazására vonatkozik hiperkeratózisos bőrbetegségek helyi kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
A krónikus hiperkeratózisos bőrbetegségek az elszarusodási folyamat zavarával jellemzett betegségek, és más betegségek mellett pikkelysömört, hiperkeratózisos ekcémát és bőrpikkelyesedést foglalnak magukban.
A pikkelysömört piros felületű bőrsérülés jellemzi. A betegség rendszerint krónikus lefolyású. A betegségek kezelésére használatos helyi szerek gyakran olajosak és/vagy foltot ejtők, mint a ditranol és a kátrány. A szteroid készítmények kozmetikailag előnyösek, viszont jelentős mellékhatásaik vannak. A bőrpuhító készítmények, amelyek krémben vagy kenőcsalapban például szalicilsavat és karbamidot tartalmaznak, kétségtelenül hámlasztó hatásúak, viszont külön-külön nem kellő mértékben hatásosak.
A hiperkeratózisos ekcéma megvastagodott hámló, gyakran kicserepesedett bőrrel jellemzett betegség.
A lemezes bőrpikkelyesedés ritka születési genodermatózis, amely általános hiperkeratózissal, a bőr nagy felületű, különösen a végtagokon történő erőteljes száradásával jellemzett betegség [H. Traupe, ed. (1989) The Ichthyoses: A guide to clinical diagnosis, genetic counseling and therapy, 1st ed., Springer-Verlag, Berlin]. Bár általában nem életveszélyes, a betegség lehet erőteljesen elcsúfító, és az ebben szenvedőnek az élet folyamán jelentős kellemetlenséget okozhat. A lemezes bőrpikkelyesedés kezelése például karbamidot, propilénglikolt és alfa-hidroxisavakat tartalmazó különböző bőrpuhító készítményekkel végzett, adjuváns helyi kezeléssel kombinált orális adagolású A-vitamin-származékokkal (retinoidokkal) végzett kezelést jelent. A kezelési eredmények, mint egyéb hiperkeratózisos bőrbetegségekben, gyakran várakozáson aluliak, és mellékhatásokkal járnak együtt.
E. J. Van Scott és munkatársai [Arch. Dermatol. 110, 586-590 (1974)] bőrpikkelyesedési állapotok ellen az alfa-hidroxisavak alkalmazásának úttörői voltak. Továbbá E. J. Van Scott és munkatársai [J. Am. Acad. Dermatol. 11, 867-879 (1984)] leírtak egy keratolitikus gélt (5-10% alfa-hidroxisav vízből, etanolból és propilénglikolból (4:4:2) álló vivőanyagban), ami utólag feledésbe merült, mert irritáló hatású volt, és alkalmatlan a teljes testen való alkalmazásra.
Az EP-0,292,495 számú szabadalmi iratban lényegileg propilénglikolból, karbamidból és adott esetben tejsav keverékéből álló készítményeket ismertettek. A bőrön történő helyi kezelést követően megállapították, hogy a készítmények jótékony hatásúak a hiperkeratózisos bőrbetegségekre. Lehetséges a keveréknek bőrön való egyszerű alkalmazása, viszont a gyakorlatban bebizonyosodott, hogy nagyon nehéz az eredményesség elérése. A keverék folyékony, és lassú a száradása, és tapaszok és/vagy kötszerek alkalmazása látszik szükségesnek. Ezt az eljárást általános használatra túl kényelmetlennek véljük. Emellett a propilénglikol (40-80%) és karbamid (5-20%) magas koncentrációjának köszönhetően mellékhatások, mint például irritáció következhetnek be, amelyek ugyancsak lényeges akadályai az ilyen készítmények hosszabb időn keresztül történő napi alkalmazásának.
A 4,105,783 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás egy vagy több alfa- vagy béta-hidroxisavnak és ammónium-hidroxidból és egy szerves alkil-aminból álló csoportból választott 1-20% mennyiségű bázisnak vizes vagy alkoholos-vizes oldatában végzett reakciójával előállított terméket ismertet szárazbőr-rendellenességek, például pikkelysömör és bőrpikkelyesedés helyi kezelésére. A bázisokat eredményesen alkalmazzák a hidroxisavakat tartalmazó készítmények pH-jának növelésére, ezáltal csökkentve a bőrirritációt, és anélkül, hogy a hatóanyag terápiás aktivitását veszélyeztetnék. Bár megállapítást nyert, hogy az így kapott reakciótermékek, azaz az ammóniumsók és az amidok nem igényelnek elválasztási eljárást, és közvetlenül bedolgozhatok a terápiás készítménybe, napjainkban a megfelelő gyártási és klinikai gyakorlat a hatóanyag minőségileg és mennyiségileg körültekintő értékelését igényli, valamint a keletkezett reakciótermék extenzív gyógyszerészeti és toxikológiai tesztelését.
így továbbra is szükség van egy, jól ismert és jól meghatározott hatóanyagokon vagy módszeren alapuló hatásos termékre, amely hiperkeratózisos bőrön helyileg alkalmazható anélkül, hogy komoly mellékhatásokat, mint például irritációt okozna.
A találmány célja egy diói és egy alfa-hidroxisav kombinációját egy félig felszívódó tulajdonságú vivőanyagban tartalmazó készítmények alkalmazásának nyújtása hiperkeratózisos bőrbetegségek helyi kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
Azt találtuk, hogy azok a készítmények, amelyek egy diói és egy alfa-hidroxisav kombinációját egy félig felszívódó vivőanyagban tartalmazzák, hatékonyak a hiperkeratózisos bőrbetegségben szenvedő betegek bőrén történő helyi alkalmazásra, és jelentősen lecsökkentik a mellékhatásokat, például irritációt, az azonos mennyiségű dióit és alfa-hidroxisavat egy fel nem szívódó vivőanyagban, például gélben tartalmazó készítményekhez viszonyítva. A találmány szerinti készítmények továbbá lényegesen nagyobb hatásosságot mutatnak, mint a dióit vagy az alfa-hidroxisavat ugyanolyan mennyiségben tartalmazó készítmények.
Példák alkalmazható diótokra a propilénglikol, butilénglikol, pentándiol és hexilénglikol. Előnyös a propilénglikol és a hexilénglikol, amelyeket 40%-ig terjedő koncentrációban alkalmazhatunk, és előnyösen 10—20%-tól kezdődően.
Példák alfa-hidroxisavakra vagy ezek származékaira a tejsav, citromsav, glikolsav, glükuronsav, galakturonsav, 2-oxo-propánsav stb., de előnyösen tejsavat alkalmazunk. Az alfa-hidroxisavat 10%-ig terjedő mennyiségben alkalmazhatjuk, de előnyösen 5%-ig terjedően alkalmazzuk.
Az alkalmazandó félig felszívódó vivőanyagok azzal jellemezhetők, hogy az in vitro és in vivő kísérletekben olyan felszívódási aktivitást figyelhetünk meg, ami
HU 226 065 Β1 alacsonyabb, mint a fehér lágyparaffin esetén, amit felszívódó vivőanyagnak tekintünk. A felszívódási aktivitás alsó határát azokkal az értékekkel határozzuk meg, amelyeket fel nem szívódó készítményekként ismert készítményekből kapunk. Például az in vitro kísérletben, amint azt a 7. példában ismertetjük, a körülbelül 70 alatti felszívódási faktorú készítményeket fel nem szívódó készítményeknek tekintjük. Egy megfelelő in vivő kísérletet, amelyben a helyi alkalmazású készítményeknek a beteg bőr bőrgátfunkciójának visszaállításában való hatásosságát értékeljük, a 8. példában ismertetünk. Példák ilyen félig felszívódó vivőanyagokra bizonyos mennyiségű felszívódó zsírokat, például a fehér lágyparaffint tartalmazó zsíros krémek vagy szilárd lipid nanorészecskéknek egy vizes szuszpenzióját tartalmazó krémek, például amelyekben a szilárd állapotú lipid 54-57 °C tartományba eső olvadáspontú kemény paraffin.
A csak 5% tejsavat és 20% propilénglikolt tartalmazó készítmény egy zsíros krémalapban könnyen elfogadható a legtöbb beteg által, és bizonyítottan sokkal hatásosabb és kevésbé irritáló, mint a két komponens egyikével azonos vagy kétszeres koncentrációval is végzett monoterápia. A diói és az alfa-hidroxisav keverékének a félig felszívódó vivőanyagbeli meglepően jó hatása azt sugalmazza, hogy az alkotórészek szinergetikusan hatnak a hiperkeratózis visszafordításában.
A találmány szerinti alkalmazás készítményei a hiperkeratózisos bőrbetegségek számos szakaszában alkalmazhatók. A pikkelysömör előkezelésében a kezelésnek például kortikoszteroidokkal történő megkezdése előtt, a készítmények ugyanolyan jónak bizonyultak, mint a standard készítmény, amely 5% szalicilsavas fehér lágyparaffin. Azonban a betegek a találmány szerinti készítmények kozmetikai tulajdonságait a standard készítmény ugyanezen tulajdonságainál jobbnak ítélték meg. Rendszerint a lemezes bőrpikkelyesedés kezelése szisztémás terápiából áll, adjuváns helyi kezeléssel kombinált retinoidokkal. Az említett készítmények bebizonyították, hogy előnyösen alkalmazhatók ilyen adjuváns helyi kezelésben. Kevésbé komoly hiperkeratózlsos bőrrendellenességek esetén a találmány szerinti készítmények alkalmazhatók szisztémás terápia nélkül is.
Bár a találmányt átláthatóság és megértés céljából egyes részleteiben illusztrációkkal és példákkal írjuk le, a találmány kitanitásainak fényében a szakterületet átlagosan ismerők számára könnyen világossá válik, hogy változtatásokat és módosításokat végezhetünk anélkül, hogy az igényelt oltalmi körtől eltávolodnánk.
A találmányt a következő példák szemléltetik.
1. példa
Tejsav 5% propilénglikol 20% zsíros krémalap* 75% *A zsíros krémalap 3% poli(oxi-etilénglikol)-1000monocetil-éterből (Cetomacrogol 1000), 6% cetosztearil-alkoholból, 18% cseppfolyós paraffinból, 42% fehér lágyparaffinból, szükséges mennyiségű tartósítószerekből, szükséges mennyiségű pufferekből és 100%-ra kiegészítő mennyiségű vízből áll.
2. példa
Tejsav 5% propilénglikol 20% nanorészecskéjű szuszpenzió* 75% *A nanorészecskéjű szuszpenzió 30% szilárd paraffinból (54-57 °C olvadáspont-tartomány), 5% poli(oxi-etilénglikol)-1000-monocetil-éterből és 65% vízből áll.
3. példa
Tejsav 5% propilénglikol 20% nanorészecskéjű krém* 75% *A nanorészecskéjű krém 2% cetil-dimetikon-kopoliolból, 10% izopropil-mirisztátból, 16,67% ciklometikonból, 0,33% nátrium-kloridból, 10% szilárd paraffinból, 1,67% poli(oxi-etilénglikol)-1000-monocetil-éterből, szükséges mennyiségű pufferekből, szükséges mennyiségű tartósítószerekből és 100%-ra kiegészítő mennyiségű vízből áll.
4. példa
Tejsav 5% propilénglikol 20% krém* 65% *A krém 32,5% cetosztearil-alkoholból, 5% poli(oxietilénglikol)-1000-monocetil-éterből és 62,5% vízből áll.
| 5. példa | |
| Tejsav | 5% |
| propilénglikol | 20% |
| nanorészecskéjű szuszpenzió/ krém (2,5/1)* | 65% |
| *A vivőanyag a 2. példa nanorészecskéjű szusz- |
penziójából és a 4. példa krémjének keverékéből áll.
6. példa
Beleegyezésüket követően tíz súlyos lemezes bőrpikkelyesedésben szenvedő beteget (ebből 7 nőnemű, valamennyien 2-38 évesek) toboroztunk, akik közül kettő előzőleg 50-75 mg/nap orális acitretinnel való kezelésben vett részt. A betegeket arra utasítottuk, hogy naponta kétszer alkalmazzák a lábszáron az 1. példa szerinti készítményt, és tartózkodjanak minden további helyi gyógykezeléstől azon a részen. A hámlás jeleit, hiperkeratózis és kiszáradás, külön pontoztuk egy O-tól (nincs jelen a tulajdonság) 4-ig (nagymértékben jelen van a tulajdonság) terjedő skálán, és az ezen tulajdonságokra vonatkozó pontok összegeit (maximum 12) minden betegre kiszámoltuk a terápiaváltást megelőzően és ezt követően. Egy hónappal később az 1. példa szerinti készítmény alkalmazása az átlagos összes pontnak 9,6±2,2-ről 3,5±2,3 értékre (p<0,001; páros t-teszt) történő csökkenését eredményezte. A kezelés után néhány nappal minden beteg pikkelyes hámlásról számolt be, amit 1-2 héten belül sokkal simább, majdnem normálkinézetű bőr megjelenése követett. Kilenc
HU 226 065 Β1 beteg a hatást az „eddig valaha elértnél jobbnak” ítélte meg, és később a kezelésnek a test többi részére való kiterjesztését kérte, hasonlóan jó eredményekkel. Egyetlenegy beteg volt képes a bőrszimptómák rosszabbodása nélkül az acitretin dózisának napi 75 mg-ról 25 mg-ra való csökkentésére. Egyes betegek múló bőrirritációt tapasztaltak a krém alkalmazását követően. Más mellékhatásokat nem tapasztaltak.
7. példa
Egy kehely alakú edényt használtunk. Az edény
5,5 cm átmérőjű és 7 cm magasságú, és úgy tervezték, hogy a tetején egy zárásra alkalmas 23,8 cm2 felületű laboratóriumi szűrőpapír [TVN típusút, a Schut (Hollandia) forgalmazásában] lehessen. A kísérletben az edénybe 50 g desztillált vizet öntöttünk, az edényt a szűrőpapírral lezártuk, amelynek felső felületén a vizsgálandó készítményből 200 mg-ot egyenletesen szétoszlattunk, és a zárt edényt 72 órára egy 33 ’C-os és 58% relatív páratartalmú termosztátba helyeztük. Minden mást változatlan körülmények között tartva, az edényben levő víz tömegvesztesége (vízfluxus) 72 óra elteltével, kizárólagosan a vizsgált készítmény felszívóképességétől függött.
A vizsgált készítmény F felszívódási faktorát az F=100 {(A-B)/A) képlettel számítottuk, amelyben A jelentése a nem zárt szűrőn keresztüli vízáram, és B jelentése a vizsgált készítménnyel bevont szűrőn keresztüli vízáram.
Minden készítményt háromszor vizsgáltunk, és a maximális eltérés egy adott készítmény értékei között 10% volt. A következő táblázat a kapott F felszívódási faktor átlagértékeit tartalmazza.
| Példa szerinti hordozó | F felszívódási faktor |
| 1 | 91,7 |
| 2 | 78,5 |
| 4 | 73,0 |
| 5 | 87,0 |
8. példa
8, kórházba beutalt, krónikus szervezeti ekcémában szenvedő nőnemű beteget vizsgáltunk transzepidermális vízveszteségmérések (Trans Epidermal Water Loss measurement, TEWL) segítségével különböző helyi alkalmazású készítmények bőrgátfunkció visszaállító hatékonyságának az értékelésére. A jobb alsókar hajlítóizmának aspektusát használtuk a vizsgálatban. Vizsgáltuk az idetartozó részeket (körülbelül 5 cm-en belüli távolság a könyöktől a csuklóig), és könnyű, mérsékelt vagy súlyosan károsult kategóriákba soroltuk. A betegeknek 24 órával a kezelés megkezdése előtt nem engedélyeztük helyi gyógykezelés alkalmazását. A kísérleteket egy különálló, állandó relatív nedvességtartalmú és hőmérsékletű szobában végeztük. Ezeket a paramétereket a kísérletek megkezdése előtt ellenőriztük. A betegeket legalább 10 perccel a mérések megkezdése előtt nyugodt körülmények között leültettük. A méréseket a gyártók utasításainak megfelelően kalibrált Servo Med EP1 párolgásmérő készülékkel (Servo Med, Stockholm, Svédország) végeztük.
Minden beteg alsókarján 6 darab, körülbelül 3*3 cm területet jelöltünk meg. A jelzett pontokon 0,5 ml készítményt alkalmaztunk. Minden beteg esetében a készítményeket ugyanazon a ponton alkalmaztuk. Ujjheggyel történő 0,5 perces masszírozás és további 2 percnyi időtartam után, a készítmények maradékát egy fakaparóval távolítottuk el, majd a bőrről egy szövetdarabbal finoman letöröltük. A mérések kontrollálására a hatodik pontot kezeletlenül hagytuk. A készítmények alkalmazása előtt (t=0) minden ponton meghatároztuk a kezdeti TEWL-értékeket. Eszerint a megjelölt pontokat 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6 és 8 órával a kezelés után mértük meg. Minden mérést háromszor végeztünk.
Az eredmények azt mutatták, hogy a fehér lágyparaffin minden esetben a legjobb a transzepidermális vízvesztés megelőzését tekintve, és felszívódó készítményként tekinthetjük. Az 1. példa vivőanyaga a bőrgátfunkció alacsonyabb normalizációját eredményezi, mint a fehér lágyparaffin, viszont a készítményt félig felszívódónak tekinthetjük.
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTEgy diói és egy alfa-hidroxisav kombinációjának alkalmazása egy vivőanyagban hiperkeratózisos bőrbetegségek helyi kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására, azzal jellemezve, hogy a vivőanyag félig felszívódó tulajdonságokkal rendelkezik.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97203681 | 1997-11-25 | ||
| PCT/EP1998/007759 WO1999026617A1 (en) | 1997-11-25 | 1998-11-25 | Use of a mixture of a diol and an alpha-hydroxy acid for the treatment of hyperkeratotic skin diseases |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0100066A2 HUP0100066A2 (hu) | 2001-08-28 |
| HUP0100066A3 HUP0100066A3 (en) | 2006-07-28 |
| HU226065B1 true HU226065B1 (hu) | 2008-04-28 |
Family
ID=8228970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0100066A HU226065B1 (hu) | 1997-11-25 | 1998-11-25 | Egy diol és egy alfa-hidroxisav keverékének alkalmazása hiperkeratózisos bõrbetegségek kezelésére szolgáló gyógyszer elõállítására |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6399082B1 (hu) |
| EP (1) | EP1032378B1 (hu) |
| CN (1) | CN1140266C (hu) |
| AT (1) | ATE213939T1 (hu) |
| AU (1) | AU754420B2 (hu) |
| BG (1) | BG64743B1 (hu) |
| BR (1) | BR9815016A (hu) |
| CA (1) | CA2310049C (hu) |
| CZ (1) | CZ290165B6 (hu) |
| DE (1) | DE69804130T2 (hu) |
| DK (1) | DK1032378T3 (hu) |
| ES (1) | ES2174533T3 (hu) |
| HK (1) | HK1034194A1 (hu) |
| HU (1) | HU226065B1 (hu) |
| IS (1) | IS2147B (hu) |
| NO (1) | NO320100B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ504458A (hu) |
| PL (1) | PL190023B1 (hu) |
| PT (1) | PT1032378E (hu) |
| SK (1) | SK284505B6 (hu) |
| TR (1) | TR200001486T2 (hu) |
| WO (1) | WO1999026617A1 (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5778367A (en) * | 1995-12-14 | 1998-07-07 | Network Engineering Software, Inc. | Automated on-line information service and directory, particularly for the world wide web |
| JP2002515514A (ja) * | 1998-05-21 | 2002-05-28 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | オリゴヌクレオチドの局所送逹のための組成物及び方法 |
| US6410036B1 (en) * | 2000-05-04 | 2002-06-25 | E-L Management Corp. | Eutectic mixtures in cosmetic compositions |
| US20030017181A1 (en) | 2001-05-31 | 2003-01-23 | Rood Gloria A. | Dermatological compositions and methods |
| USRE46558E1 (en) | 2005-04-28 | 2017-09-26 | Paloma Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods to treat diseases characterized by cellular proliferation and angiogenesis |
| US20060257337A1 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-16 | David Sherris | Compositions and methods to treat skin diseases characterized by cellular proliferation and angiogenesis |
| US20070189989A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-16 | Cantwell Maggie Y | Cosmetic compositions and methods of making and using the compositions |
| CA2643579C (en) | 2006-02-28 | 2018-05-15 | Paloma Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods to treat diseases characterized by cellular proliferation and angiogenesis |
| WO2009120799A2 (en) * | 2008-03-25 | 2009-10-01 | Paloma Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating fibrotic disorders |
| ES2336995B1 (es) | 2008-10-13 | 2011-02-09 | Lipotec, S.A. | Composicion cosmetica o dermofarmaceutica para el cuidado de la piel,cuero cabelludo y uñas. |
| WO2010119385A1 (en) * | 2009-04-13 | 2010-10-21 | Sulur Subramaniam Vanangamudi | A medicinal fusidic acid cream made using sodium fusidate and incorporating a biopolymer and a process to make it |
| WO2010127411A1 (en) * | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Allmedic Pty Ltd | Treatment of pain and/or inflammation and treatment and prevention of a skin or mucosal disease and/or condition |
| CN107308163A (zh) * | 2010-11-04 | 2017-11-03 | 442合资有限责任公司 | 用于治疗皮肤病的组合物和方法 |
| WO2012112791A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-23 | Paloma Pharmaceuticals, Inc. | Radiation countermeasure agents |
| GB2540764A (en) * | 2015-07-24 | 2017-02-01 | Fontus Health Ltd | Topical composition |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4021572A (en) * | 1975-07-23 | 1977-05-03 | Scott Eugene J Van | Prophylactic and therapeutic treatment of acne vulgaris utilizing lactamides and quaternary ammonium lactates |
| US5525635A (en) * | 1986-02-04 | 1996-06-11 | Moberg; Sven | Pharmaceutical compositions containing propylene glycol and/or polyethylene glycol and urea as active main components and use thereof |
| SE462139B (sv) * | 1986-02-04 | 1990-05-14 | Sven Moberg | Farmaceutisk komposition, innehaallande propylenglykol och karbamid, foer behandling av bl.a. nagelsvamp och seborroiskt eksem |
| AU658608B2 (en) * | 1991-03-25 | 1995-04-27 | Astellas Pharma Europe B.V. | Topical preparation containing a suspension of solid lipid particles |
| WO1994013257A1 (en) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Creative Products Resource Associates, Ltd. | Occlusive/semi-occlusive lotion for treatment of a skin disease or disorder |
| US5407958A (en) * | 1993-07-30 | 1995-04-18 | Beauticontrol Cosmetics, Inc. | Therapeutic skin composition |
| CA2168870A1 (en) * | 1993-09-15 | 1995-03-23 | Anthony Vincent Rawlings | Skin care method and composition |
-
1998
- 1998-11-25 CZ CZ20001920A patent/CZ290165B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-25 ES ES98964471T patent/ES2174533T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-25 CN CNB988115557A patent/CN1140266C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-25 AU AU19659/99A patent/AU754420B2/en not_active Expired
- 1998-11-25 BR BR9815016-2A patent/BR9815016A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-25 DK DK98964471T patent/DK1032378T3/da active
- 1998-11-25 AT AT98964471T patent/ATE213939T1/de active
- 1998-11-25 SK SK743-2000A patent/SK284505B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-25 EP EP98964471A patent/EP1032378B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-25 NZ NZ504458A patent/NZ504458A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-25 WO PCT/EP1998/007759 patent/WO1999026617A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-25 HU HU0100066A patent/HU226065B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-11-25 PT PT98964471T patent/PT1032378E/pt unknown
- 1998-11-25 PL PL98340679A patent/PL190023B1/pl unknown
- 1998-11-25 DE DE69804130T patent/DE69804130T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-25 TR TR2000/01486T patent/TR200001486T2/xx unknown
- 1998-11-25 US US09/554,330 patent/US6399082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-25 CA CA002310049A patent/CA2310049C/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-23 IS IS5505A patent/IS2147B/is unknown
- 2000-05-23 BG BG104470A patent/BG64743B1/bg unknown
- 2000-05-24 NO NO20002649A patent/NO320100B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-10 HK HK01104754A patent/HK1034194A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2686365B2 (ja) | 陸生哺乳類の皮膚炎治療剤 | |
| US4839159A (en) | Topical L-carnitine composition | |
| US4610978A (en) | Compositions containing 1α-hydroxycholecalciferol for topical treatment of skin disorders and methods employing same | |
| US6096326A (en) | Skin care compositions and use | |
| US4593046A (en) | Method of reducing skin irritation from benzoyl peroxide | |
| HU226065B1 (hu) | Egy diol és egy alfa-hidroxisav keverékének alkalmazása hiperkeratózisos bõrbetegségek kezelésére szolgáló gyógyszer elõállítására | |
| EP0863743A1 (en) | Skin care preparation and method | |
| US11090205B2 (en) | Methods and compositions for treatment of skin conditions | |
| USRE33107E (en) | Compositions containing 1α-hydroxycholecalciferol for topical treatment of skin disorders and methods employing same | |
| US5122533A (en) | Topical pharmaceutical compositions | |
| JP3556595B2 (ja) | レチノール及び表皮成長因子を含有する皮膚保護用化粧料組成物 | |
| JPS6016927A (ja) | 皮脂分泌促進剤 | |
| US5444091A (en) | Method of applying alpha hydroxy acids for treating striae distensae | |
| JP3590369B2 (ja) | クリプトタンシノンを含むニキビ予防及び治療用化粧料組成物 | |
| US3663716A (en) | Method of treating acne with benzyl alcohol | |
| US20020176876A1 (en) | Topical therapeutic skin care system | |
| Schölermann et al. | Efficacy and safety of Eucerin 10% urea lotion in the treatment of symptoms of aged skin | |
| WO2001017526A9 (en) | Treatment of skin disorders | |
| WO2005007071A2 (en) | Skin formulation | |
| JPH11505238A (ja) | 皮膚症状処置用組成物 | |
| US6399085B1 (en) | Method of moisturizing the skin by the topical application of Δ5-androstene-3β-ol-7,17 dione and metabolizable precursors thereof | |
| KR100738598B1 (ko) | 여드름 개선용 화장료 조성물 | |
| MXPA00005078A (en) | Use of a mixture of a diol and an alpha-hydroxy acid for the treatment of hyperkeratotic skin diseases | |
| KR20070006626A (ko) | 피부의 국부조성물 | |
| KR20010025824A (ko) | 여드름 피부용 화장료 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V., NL Free format text: FORMER OWNER(S): YAMANOUCHI EUROPE B.V., NL; ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V., NL |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: LEO PHARMA A/S, DK Free format text: FORMER OWNER(S): YAMANOUCHI EUROPE B.V., NL; ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V., NL; ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V., NL |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |