HU225990B1 - Use of beta-adrenergic agonists for the preparation of medicaments for treating endometriosis, infertility or improving fertility - Google Patents
Use of beta-adrenergic agonists for the preparation of medicaments for treating endometriosis, infertility or improving fertility Download PDFInfo
- Publication number
- HU225990B1 HU225990B1 HU0203050A HUP0203050A HU225990B1 HU 225990 B1 HU225990 B1 HU 225990B1 HU 0203050 A HU0203050 A HU 0203050A HU P0203050 A HUP0203050 A HU P0203050A HU 225990 B1 HU225990 B1 HU 225990B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- use according
- terbutaline
- adrenergic agonist
- endometriosis
- uterine
- Prior art date
Links
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 title claims description 36
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 title claims description 35
- 230000035558 fertility Effects 0.000 title claims description 16
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 title claims description 13
- 230000036512 infertility Effects 0.000 title claims description 13
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 title claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 33
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 26
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 claims description 13
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 claims description 13
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 13
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 13
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 8
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- -1 terbutaline Chemical class 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 5
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 206010000084 Abdominal pain lower Diseases 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 4
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 4
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 4
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 4
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 3
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 3
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene-3,4-diol Chemical compound C=CC(O)C(O)C=C KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 3
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008346 uterine blood flow Effects 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 2
- 206010065951 Retrograde menstruation Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 108010013207 macro aggregates of albumin Proteins 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- DSAYAFZWRDYBQY-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexa-1,5-diene Chemical compound CC(=C)CCC(C)=C DSAYAFZWRDYBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 108010043137 Actomyosin Proteins 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940085237 carbomer-980 Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940000593 crinone Drugs 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001752 female genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229960000708 hexoprenaline Drugs 0.000 description 1
- OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N hexoprenaline Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)CNCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001660 hyperkinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 description 1
- BLYOHBPLFYXHQA-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(prop-2-enyl)prop-2-enamide Chemical compound C=CCN(CC=C)C(=O)C=C BLYOHBPLFYXHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000004703 negative regulation of smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229940087419 nonoxynol-9 Drugs 0.000 description 1
- 229920004918 nonoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229960001634 ritodrine Drugs 0.000 description 1
- IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N ritodrine Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- SDVOJIRXJLEGCY-ZFRLFKIJSA-N spc3 Chemical compound N([C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CN)C(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CN)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CN)C(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CN)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CN)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CN)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CN)C(=O)NCCC(O)=O)C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN SDVOJIRXJLEGCY-ZFRLFKIJSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N tergitol NP-9 Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány endometriózis és meddőség kezelésére, valamint a termékenység fokozására alkalmas gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
Az endometriózis olyan kóros állapot, amely abban nyilvánul meg, hogy a méhnyálkahártyával azonos vagy ahhoz hasonló szövet rendellenes helyeken, vagyis a méhen kívül található. A főleg a női nemi szerveket és más, alhasi szerveket érintő endometriózist gyakran kíséri a fájdalmas mentsruációs zavar (dismenorrhoea), a medencében jelentkező fájdalmak és a meddőség tünetegyüttese. Tekintettel arra, hogy az endometriózis viszonylag ritkán fordul elő, kifejlődésének időbeli lefolyása teljesen ismeretlen, és diagnosztikai módszerei behatoló jellegűek, nehéz tanulmányozni a lehetséges megelőzési módszereket.
Beigazolódott, hogy az endometriózis hagyományos kezelési módszerei jelentős mértékben csökkentik a méhbelhártya sérüléseinek méretét (bár a sérülések nem tűnnek el), valamint mérséklik a fájdalmat. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell jegyeznünk, hogy olyan kezelésekről van szó, amelyekkel rendszerint megkísérelnek a klimaxhoz vagy a terhességhez hasonló állapotot előidézni, ami együtt jár a peteérés gátlásával is. Tekintettel tehát arra, hogy az endometriózis hagyományos kezelési módszerei a peteérés gátlásával megakadályozzák a terhességet, nagyon előnyös lenne, ha rendelkezésre állnának olyan kezelések, amelyek nem zavarják a normális menstruációs ciklust.
A menstruációs ciklust a méhösszehúzódás alapján három jellemző szakaszra lehet bontani: a korai tüszőérési szakaszra, a késői tüszőérési szakaszra és a sárgatestképződés szakaszára. A korai tüszőérési szakaszban a méhösszehúzódások előreirányulnak, a méhfenéktől a méhnyak felé terjednek. Ez az összehúzódási modell fontos szerepet játszik abban, hogy a méhtartalom előreirányuló mozgást végezve kiürül (menstruáció). A menstruációs ciklusnak ebben a szakaszában a nők rendszerint érzékelik a méhösszehúzódásokat, amelyek olyanok lehetnek, mint a tolófájásokkal együtt járó méhösszehúzódások, de sokkal kevésbé hevesek. Ezek a méhösszehúzódások esetenként olyan fájdalmasak lehetnek, hogy megzavarhatják a megszokott napirendet, esetleg gyógyszerezést igényelnek, és/vagy megakadályozzák a szokásos napi kötelességek teljesítését. A fájdalmas összehúzódásokat menstruációs zavarnak nevezik.
A késői tüszőérési szakaszt túlnyomórészt visszafelé (a méhnyaktól a méh felé) irányuló összehúzódások jellemzik. Ezek az összehúzódások szerepet játszanak abban, hogy a sperma a méhnyak környékéről gyorsan a petevezetékek távolabbi végébe jut, ahol megtörténik a megtermékenyítés. A tüszőérés késői szakaszában végbemenő összehúzódásokra az jellemző, hogy nem járnak fájdalommal.
A sárgatestképződési szakaszt a méhnek a progeszteron által előidézett nyugodt állapota jellemzi, amelyben lehetségesek olyan kis amplitúdójú, kétirányú összehúzódások, amelyek a méh két végéről Indulnak ki és a méh középső szakaszában találkoznak. Ezek a kétirányú összehúzódások segíthetik a fejlődő embrió megfelelő elhelyezkedését a méhüreg középső szakaszában, ahol a legvalószínűbb, hogy a beágyazódás végbemegy.
A közelmúltban végzett vizsgálatok szerint kapcsolat van az endometriózis, valamint a nők menstruációs időszakában végbemenő méhösszehúzódások mozgászavartípusai között [Salamanca A. és Beltran E.: Subendometrial Contractility in Menstruál Phase Visualized by Transvaginal Sonography in Patients with Endometriosis (Hüvelyen keresztül alkalmazott szonográffal láthatóvá tett méhbelhártya alatti összehúzódás endometriózisban szenvedő betegeknél a menstruációs időszakban), Fertil. Steril. 65, 193-95 (1995)]. A simaizom mozgászavarainak más formáival (például az érzékenybél-tünetegyüttessel) való hasonlóságból arra lehet következtetni, hogy a méhösszehúzódásnak az endometriózissal összefüggő változása hiperkinetikus típusú [Sanfilippo J. S., Wakim N. G., Schikler K. N. és Yussman M. A.: Endometriosis in association with uterine anomaly (Méhrendellenességgel összefüggő endometriózis), Am. J. Obstet. Gynecol., 154, 39-43 (1986)].
Részletesebben kifejtve, az endometriózissal összefüggő, fokozott mozgékonysággal végbemenő méhösszehúzódások gátolhatják a menstruációs vért abban, hogy megfelelő előreirányuló mozgással a menstruációs ciklus korai tüszőérési szakaszában megszokott módon kiürüljön. A menstruációs vér normális esetben a hüvely irányában ürül ki a méhből, a normálistól eltérő méhösszehúzódások azonban azt eredményezhetik, hogy a menstruációs vér a méhüreg nagynyomású környezetének hatására rendellenes módon ürül ki a méhből, a petevezetékeket is beleértve valamennyi nyíláson keresztül. Ez a visszafelé áramló vér mennyiségének növekedését eredményezheti. A visszafelé irányuló vérzés végül is egyike lehet azoknak a tényezőknek, amelyek a méhbelhártya szövetmaradékainak közvetlen beültetésével és krónikus gyulladásos reakció kiváltásával elősegítik a méhnyálkahártyába beágyazódott szövetek fejlődését.
Bár az a vélemény alakult ki, hogy a menstruáció folyamán (vagyis a korai tüszőérési ciklusban) legalább egy kis ideig minden nőnél tapasztalható bizonyos fokú visszafelé irányuló vérzés [Halme J., Hammond M. G., Hulka J. F„ Raj S. G. és Talbert L. M.: Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis (Retrográd menstruáció egészséges asszonyoknál és endometriózisban szenvedő betegeknél), J. Am. Áss. Gynecol. Laparoscopists, 3 (4. Suppl.), S5. (1996)], egy közelmúltban végzett vizsgálat eredményei szerint azonban az endometriózisban szenvedő nők esetében több a méhbelhártya-maradék, amely hajlamosabb arra, hogy tenyészetben szaporodjék, mint az endometriózisban nem szenvedő asszonyokból származó méhbelhártya-maradék [Bulletti D., Rossi S., Albonetti A. Polli V., De Ziegler D., Massonneau M. és munkatársai: Uterine contractility in patients with endometriosis (Méhösszehúzódások endometriózisban szenvedő betegeknél), J. Am. Áss. Gynecol Laparoscopists, 3 (4 Supp.), S5, (1996)]. Egy másik
HU 225 990 Β1 vizsgálat során a dokumentált endometriózisban szenvedő nők esetében a hüvelybe helyezett, Tc-99-cel (technéciummal) jelzett albumin-makroaggregátumok nagyobb mértékben haladtak visszafelé a méh és a petevezetékek irányába, mint a betegségben nem szenvedő asszonyok esetében [Leyendecker G., Kunz G., Wildt L, Beil D. és Deininger H.: Uterine hyperperistalsis and dysperistalsis as dysfunctions of the mechanism of rapid sperm transport in patients with endometriosis and infertility (Fokozott méhmozgás és méhmozgási zavarok mint a gyors spermaátviteli mechanizmus endometriózisban és meddőségben szenvedő betegeknél jelentkező működési zavarai), Hűm. Repród., 11, 1542-1551 (1996)].
Úgy tűnik továbbá, hogy a visszafelé irányuló normális összehúzódásoknak a késői tüszőérési ciklusban bekövetkező változásai befolyásolják a sperma gyors átvitelét és a termékenységet. Ez azért van így, mert úgy tűnik, hogy a női traktus (a méh és a petevezetékek) mentén bekövetkező összehúzódás az a fő hajtóerő, amely biztosítja, hogy a sperma a méhnyak térségéből gyorsan átkerüljön a petevezetékek távolabbi végébe, ahol a megtermékenyítés végbemegy. A vizsgálatok során spermát találtak a medenceüregben néhány perccel a közösülés után, vagyis jóval azelőtt, hogy a sperma a saját erejéből odaérhetett volna, tehát a visszafelé irányuló méhösszehúzódás szerepet játszik a sperma gyors átvitelében [Kunz G., Beil D., Deininger H., Wildt L. és Leyendecker G.: The dynamics of rapid sperm trnasport through the female genitalia tract: evidence from vagina! sonography of uterine peristalsis and hysterosalpingoscintigraphy (A női nemi traktuson keresztüli gyors spermaátvitel dinamikája a méh hosszában való összehúzódásának hüvelybe helyezett szonográffal, valamint a méh és a méhkürt röntgenszcintigráffal végzett vizsgálata alapján), Hűm. Repród., 11, 627-632(1996)].
Ismeretes, hogy a β-adrenerg-agonista vegyületek - közöttük például a terbutalin - gátolják a simaizom összehúzódását. A terbutalin és a többi β-adrenergagonista vegyület az adenilcikláznak, vagyis annak az enzimnek az aktiválásával fejti ki farmakológiai hatásait, amely enzim katalizálja az adenozin-trifoszfát (ATP) átalakulását ciklusos adenozin-monofoszfáttá (cAMP). Az adenilcikláz aktiválása β-adrenerg-agonista vegyületek által a sejteken belül megnöveli a cAMP koncentrációját. A ciklusos AMP viszont a sejteken belül csökkenti a rendelkezésre álló szabad kalciumkationok [Ca2+] mennyiségét, amelyek szükségesek a miozin(rövid láncú kináz)-nak, vagyis annak az enzimnek az aktiválásához, amely foszforilezi a miozint, és ezáltal lehetővé teszi, hogy az az aktinnal vegyülve aktomiozint képezzen. A kalciumkationok hiánya az aktin/miozin kölcsönhatás megszakadását eredményezi, ami a simaizom összehúzódásának gátlásához vezet.
A terbutalint rendszerint hörgőtágítóként alkalmazzák, és asztma kezeléséhez való felhasználását már jóváhagyta például a United States Food and Drug Administration (az Amerikai Egyesült Államok élelmezésügyi és gyógyszeripari minisztériuma). A terbutalint szájon keresztül és vénába fecskendezve is alkalmazták már elég hatásos gyógykezelés keretében idő előtt vajúdó nőknél az összehúzódások megállítása vagy a szülés későbbi időpontra való halasztása céljából [Lyrenas S., Grahnen A., Lindberg B. és munkatársai: Pharmacokinetics of Terbutaline During Pregnancy (A terhesség során alkalmazott terbutalin farmakokinetikája), Eur. J. Clin. Pharmacol., 29, 619-623 (1986); Berg G., Lindberg C. és Ryden G.: Terbutaline in the Treatment of Preterm Labour (Terbutalin idő előtt vajúdó nők kezelésére), Eur. J. Respir. Dis., 65, 219-230 (1984)].
A szakirodalomból kitűnik, hogy a terbutalint használták már menstruációs zavarok kezelésére is. Az egyik vizsgálat eredményeiből kitűnik, hogy a terbutalin gátolja a méhizomzat aktivitását, fokozza a méh felé áramló vér mennyiségét, és enyhíti a menstruációs zavarokkal járó méhösszehúzódások során fellépő fájdalmat [Akerlund M., Andersson K. E. és Ingermarsson E.: Effects of Terbutaline on Myometrial Activity, Uterine Blood Flow, and Lower Abdominal Pain in Women with Primary Dysmenorrhoea (A terbutalin hatása elsődleges menstruációs zavarok miatt szenvedő asszonyoknál a méhizomzat aktivitására, a méh vérellátására és az alhasi fájdalmakra), Br. J. of Obstet. & Gyn., 83 (9), 673-678 (1976); Kullander S. és Svanberg L: Terbutaline Inhalation fór Alleviation of Severe Pain in Essential Dysmenorrhea (Esszenciális menstruációs zavaroknál jelentkező súlyos fájdalmak enyhítése terbutalin belélegeztetésével), Acta Obstet. Gynecol., Scand., 60, 425—427 (1982)]. Bár volt némi hatása, a legtöbb betegnél ez a gyógykezelés nem bizonyult elegendőnek. Ezeknél a betegeknél megfelelő enyhülést más gyógyszerezéssel való kiegészítéssel lehetett elérni. Megemlítjük továbbá, hogy az egyes bepermetezések hatása csak 1 óra hosszat tartott.
A 09/145 172 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésből kitűnik, hogy terbutalint és más β-adrenerg-agonista vegyületet alkalmaztak már az egyébként várható mellékhatások nélkül menstruációs zavarok és idő előtti vajúdás megelőzése vagy kezelése céljából. A rendszerint várható mellékhatásokat az alábbiakban ismertetjük.
A β-adrenerg-agonista vegyületeknek - például a terbutalinnak - az alkalmazását eddig korlátozták a gyógyászati felhasználásokkal összefüggő hiányosságok. Szájon keresztül alkalmazva például rossz a biológiai hasznosíthatóságuk. Bár könnyen felszívódnak, a β-adrenerg-agonista vegyületek először nagymértékben szulfatálódnak. Biológiai hasznosíthatóságukat csak 15-20%-osra becsülik, amit még további 30%-kal csökkent az alkalmazásukkal együtt járó táplálékfelvétel [Bricanyl: Scientific brochure, Astra Francé Laboratories (1993)].
Ezenkívül a terbutalin gyógyászati alkalmazásai során a betegeknél - amint már említettük - szignifikáns káros mellékhatásokat észleltek, különösen a szív- és érrendszerben. A terbutalin mint a szimpatikus működést fokozó amin a betegeknek szív- és érrendszeri rendellenességek - például szabálytalan szívritmus,
HU 225 990 Β1 koszorúér-elégtelenség és magas vérnyomás - előidézésével okozhat problémákat. Szívdobogással és perifériás remegéssel kapcsolatba hozták már a terbutalin intravénás alkalmazását [Akerlund M., Andersson K. F. és Ingermarsson I.: Effects of Terbutaline on Myometrial Activity, Uterine Blood Flow, and Lower Abdominal Pain in Women with Primary Dysmenorrhoea (A terbutalin hatása elsődleges menstruációs zavarok miatt szenvedő asszonyoknál a méhizomzat aktivitására, a méh vérellátására és az alhasi fájdalmakra), Br. J. of Obstet. & Gyncol., 83, 673-678 (1976)]. Ezenkívül beszámoltak már arról is, hogy az intravénásán alkalmazott terbutalin súlyosbítja a már meglévő cukorbetegséget és a ketoacidózist. A terbutalin alkalmazása problematikus lehet olyan betegeknél is, akik Basedow-kórban vagy diabetes mellhúsban szenvednek, vagy olyan betegeknél, akiknek a kortörténetében már előfordultak rohamok. Az egyéb káros jelenségek közül megemlítjük a remegést, az idegességet, a magas pulzusszámot és a szédülést. A kevésbé gyakran előforduló káros mellékhatások közé tartozik a fejfájás, az elálmosodás, a hányás, az émelygés, az izzadás, az izomgörcsök, valamint az ECG-változások. (gy ezek a kezelések hatásosságuk ellenére is gyakran ellenjavalltak lehetséges hátrányos következményeik miatt, azt az esetet kivéve, ha a már idézett 09/145 172 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetett módon alkalmazzák őket.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények (i) gyógyászati szempontból hatásos mennyiségben az endometriózis vagy a meddőség kezelésére, illetve a termékenység fokozására alkalmas β-adrenerg-agonista vegyületet, továbbá (ii) farmakológiai szempontból elfogadható bioadhéziós hordozóanyagot tartalmaznak.
Definíciók
A „termékenység fokozása kifejezés például a teherbeesések számának növekedésére vagy egy nő termékenységének a fokozódására utal.
A „gyógykezelés szempontjából hatásos mennyiség kifejezés a kívánt hatás kiváltásához szükséges mennyiséget jelenti.
Az „endometriózis kezelése” kifejezés az alábbiakra vonatkozhat:
(i) az endometriózis megelőzésére olyan nőknél, akik hajlamosak lehetnek az endometriózisra, de eddig még nem állapították meg náluk ezt a betegséget;
(ii) az endometriózis gátlására, vagyis kifejlődésének megállítására; és/vagy (iii) az endometriózis enyhítésére, vagyis visszafejlődésének előidézésére.
A „meddőség kezelése kifejezés jelentése - korlátozási szándék nélkül meghatározva - a meddőség mértékének csökkentésére, a fogamzási arányszám növelésére vagy a termékenység fokozására vonatkozik olyan nők esetében, akiknek a termékenysége csökkent mértékű vagy romlott, illetve akiknek a meddőségét felismerték.
A „beteg” kifejezés olyan személyre vonatkozik, aki orvosi gondozás vagy kezelés alatt van.
A „hüvelyi nyálkahártya” kifejezés a hüvely nyálkás hártyájára vonatkozik.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények
A találmány olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek (i) gyógyászati szempontból hatásos mennyiségben az endometriózis vagy a meddőség kezelésére, illetve a termékenység fokozására alkalmas β-adrenerg-agonista vegyületet, továbbá (ii) farmakológiai szempontból elfogadható bioadhéziós hordozóanyagot tartalmaznak, és úgy fejtik ki hatásukat, hogy a vérben a β-adrenerg-agonista vegyület koncentrációja nem éri el a káros következményekkel járó értéket.
A β-adrenerg-antagonista vegyületek közül - minden korlátozási szándék nélkül - a terbutalint, a ritodrint, az izoxszuprint, a fenoterolt, a szalbutamolt, a hexoprenalint, a metaproterenolt, a bitolterolt és a pirbuterolt említjük meg.
A β-adrenerg-agonista vegyület előnyösen terbutalin, amelynek kémiai elnevezése 5-{2-[(1,1-dimetil-etil)amino]-1-hidroxi-etil}-1,3-benzoldiol, képlete pedig az (I) képlet.
A β-adrenerg-agonista vegyületeknek az endometriózissal, a meddőséggel és a termékenységgel kapcsolatos pontos hatásmechanizmusa nem ismert, de általában úgy gondolják, hogy az említett vegyületek elernyesztő szerként hatnak a sima méhizomzatra. Az a vélemény alakult ki, hogy a β-adrenerg-agonista vegyületek anélkül normalizálják a hiparaktív/diszkinetikus méhaktivitást, hogy megváltoztatnák a menstruációs ciklus során szokásosan előforduló jellegzetes összehúzódási típusokat. A rendellenes méhösszehúzódások normalizálása révén a β-adrenerg-agonista vegyületek várhatóan csökkentik a hasi gyulladást és a hasi fájdalmakat olyan módon, hogy mérséklik a visszafelé irányuló vérzést, amely a feltételezések szerint szerepet játszik az endometriózis kifejlődésében. A β-adrenerg-agonista vegyületeknek a visszafelé irányuló vérzésre gyakorolt hatását a CA-125 (125-ös rákantigén) koncentrációjának folyamatos mérésével lehet megállapítani. A CA-125-koncentráció a menstruáció során rendszerint növekszik, de a növekedés az endometriózis esetében nagyobb mértékű. Úgy gondolják, hogy a β-adrenerg-agonista vegyületek a menstruáció során mérséklik a CA-125-koncentráció növekedését.
Várni lehet továbbá, hogy a β-adrenerg-agonista vegyületekkel kezelni lehet az endometriózissal összefüggő meddőséget még abban az esetben is, ha az endometriózis észrevehetően csak alig vagy csak mérsékelt formában nyilvánul meg. Bár a hatásmechanizmus pontosan nem ismert, úgy vélik, hogy a visszafelé irányuló összehúzódások normalizálása javítja a sperma gyors átkerülését a méhnyak térségéből a petevezetékek távolabbi végébe, ahol a megtermékenyítés végbemegy. A középciklusbeli visszafelé irányuló átvitelt
HU 225 990 Β1 olyan módon igazoltuk, hogy a méh és a méhkürt röntgenszcintigráfos (HSS) vizsgálatával láthatóvá tettük Tc-99-cel jelzett albumin-makroaggregátumoknak a hátrafelé (a hüvelytől a petevezetékek felé) irányuló elmozdulását.
Ezenkívül arra is lehet számítani, hogy a β-adrenerg-agonista vegyületek képesek fokozni a termékenységet még olyan nőknél is, akiknél nem ismerték fel a meddőséget (vagyis olyan nők esetében, akik csak kismértékű, előzőleg felismert vagy fel nem ismert méhmozgászavarban szenvednek). Bár a pontos hatásmechanizmus méhmozgászavart mutató nők esetében nem ismert, úgy gondoljuk, hogy a terbutalin fokozza a méhösszehúzódást, és ezáltal gyorsítja a sperma átjutását a méhnyak térségéből a petevezetékek távolabbi végébe, ahol a megtermékenyítés végbemegy.
Számítunk továbbá arra, hogy ezeknek a javallatoknak megfelelő célokat el lehet érni anélkül, hogy a vérben a β-adrenerg-agonista vegyület koncentrációja közben elérné az egyébként általában várható, már káros hatást eredményező szintet.
A β-adrenerg-agonista vegyületekkel végzett kezelésnek továbbá az az előnye az endometriózis hagyományos kezelési módszereivel szemben, hogy nem gátolja a peteérést.
A farmakológiai szempontból elfogadható bioadhéziós hordozóanyag vízben nem oldódó, vízzel duzzasztható, bioadhéziós, térhálósított polikarbonsavpolimer.
Számos előnnyel jár, ha a β-adrenerg-agonista vegyületeket Ilyen polikarbonsavpolimerből álló bioadhéziós hordozóanyaggal kombinálva - vagyis nem önmagukban vagy valamilyen más készítmény formájában alkalmazzuk. Egy ilyen bioadhéziós hordozóanyag biztosítja, hogy a β-adrenerg-agonista vegyület szabályozott és lassú ütemben szabaduljon fel a hüvely nyálkahártyáján keresztül. A β-adrenerg-agonista vegyületeket - mivel közvetlenül és lokálisan szabadulnak fel a hüvely nyálkahártyáján keresztül - viszonylag kis koncentrációban, de a célra összpontosítva alkalmazzuk. A β-adrenerg-agonista vegyület szisztemikus koncentrációja tehát kisebb, így mérséklődik számos, a „first pass anyagcsere-folyamatokkal összefüggő jellegzetes mellékhatás.
Ezenkívül megemlítjük, hogy a bioadhéziós hordozóanyagot felhasználhatjuk bármilyen farmakológiai szempontból elfogadható formában, például gél, krém, tabletta, pirula, kapszula, kúp vagy film formájában, illetve bármilyen más, farmakológiai szempontból elfogadható formában, amely rátapad a hüvely nyálkahártyájára. Tekintettel arra, hogy a találmány szempontjából megfelelő bioadhéziós tulajdonság megakadályozza, hogy a β-adrenerg-agonista anyagok felhíguljanak vagy lemosódjanak, a β-adrenerg-agonista vegyületeket még a menstruáció folyamán is hatásosan lehet alkalmazni.
A találmány szerinti gyógyszerleadó készítmény alapösszetételét - vagyis a bioadhéziós, vízben oldhatatlan, vízzel duzzasztható, térhálósított, β-adrenergagonista vegyülettel adalékolt polikarbonsav polimert általánosságban ismertették már a 4 615 697 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Robinson), amelynek a szövegét a találmány ismertetését kiegészítő referenciaanyagnak tekintjük (erre a leírásra továbbiakban mint „’697-es szabadalmi leírás-ra hivatkozunk).
A polimert felépítő monomerek legalább 80%-ának tartalmaznia kell legalább egy funkciós karboxilcsoportot. A térhálósító szemek olyan mennyiségben kell jelen lennie, amely elégséges bioadhéziót és vízoldhatatlanságot biztosít. Ezek a tulajdonságok lehetővé teszik, hogy a készítmény a hámréteg célfelületeivel elég hosszú ideig kapcsolatban maradjon ahhoz, hogy a kívánt dózis leadása megtörténjék.
Ezt a bioadhéziós szintet rendszerint abban az esetben lehet elérni, ha a térhálósító szer a polimer tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,1-6,0%-ban van jelen. Még előnyösebb, ha a jelen levő térhálósító szer mennyisége a polimer tömegére vonatkoztatva 1,0-2,0%. A megfelelő térhálósító szerek közé tarozik például a divinilglikol, a divinil-benzol, az N.N-diallil-akrilamid, a 3,4-dihidroxi-1,5-hexadién és a 2,5-dimetil1,5-hexadién. A tapadási szilárdságokat a kereskedelmi forgalomban lévő, felületi feszültség mérésére alkalmas műszerekkel lehet megmérni.
A találmány keretében előnyösen alkalmazható polimerek egyike a Polycarbophil. A Polycarbophilt U. S. P. NOVEON®-AA1 kereskedelmi néven forgalmazott termék formájában a B. F. Goodrich Specialty Polymers cégtől (Cleveland, OH, US) lehet beszerezni. A Polykarbophil divinilglikollal térhálósított poliakrilsav [The United States Pharmacopeia (az Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve), 1995. évi kiadás, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland, 1240-1241. oldalak],
A Polycarbophilt már felhasználták más gyógyszerleadó készítményekben, [gy például Polycarbophil a fő komponense a Replens® hüvelynedvesítő készítménynek. Alkalmazták már a Polykarbophilt kompozíciók alapanyagaként más hatóanyagokkal, például progeszteronnal [Crinone®; 5 543 150 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] és Nonoxynol9-cel [Advantage-S®; 5 667 492 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] együtt.
Egyéb, a találmány szerinti készítményekben felhasználható bioadhéziós polimereket ismertetnek a '697-es számú szabadalmi leírásban. Ezek között a polimerek közt vannak például 3,4-dihidroxi-1,5-hexadiénnel térhálósított poliakrilsav polimerek, valamint a divinil-benzollal térhálósított polimetakrilsavpolimerek. Ezeket a polimereket nem szabad sóik formájában alkalmazni, mert só alakjában csökken a bioadhéziós képességük. Ezeket a bioadhéziós polimereket elő lehet állítani a szakemberek számára ismert, szokásosan alkalmazott szabad gyökös polimerizációs eljárásokkal, vagyis iniciátorok - például benzoil-peroxid és azobiszizobutironitril - alkalmazásával. A '697-es szabadalmi leírásban példaként eljárásokat is ismertetnek alkalmas bioadhéziós anyagok előállítására.
HU 225 990 Β1
Ezenkívül megemlítjük, hogy a '697-es szabadalmi leírásban szereplő adalék anyagok közül egyet vagy többet a térhálósító polimerrel együtt be lehet keverni a készítménybe a gyógyszerleadó készítmény maximális hatásosságának vagy a beteg kényelmének biztosítása céljából. Ezek az adalékok lehetnek többek között csúsztatóanyagok, lágyítóanyagok, tartósítószerek, gélképző szerek, tablettaképző szerek, pirulaképző szerek, kúpképző szerek, filmképző szerek, krémképző szerek, szétesést elősegítő adalékok, bevonóanyagok, kötőanyagok, hordozóanyagok, színezőanyagok, ízmentesítő anyagok, szagmentesítő anyagok, nedvesítőszerek, viszkozitást csökkentő szerek és pH-szabályozó szerek. A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak más, átlagos szakember számára ismert adalékokat is.
Az egyik előnyösen alkalmazható készítmény, a COL-2301 összetételét az 1. táblázatban közöljük.
1. táblázat
A COL-2301 készítmény összetétele
| A komponens megnevezése | Mennyiség (mg/g) | ||
| Hatóanyag | 1,0 | 2,0 | 4,0 |
| Terbutalin (szulfát) (tömeg%) | 0,1% | 0,2% | 0,4% |
| Tisztított víz | 755,4 | 755,4 | 752,4 |
| Glicerin | 139,0 | 139,0 | 139,0 |
| Könnyű paraffinolaj | 42,0 | 42,0 | 42,0 |
| Carbomer 934P | 30,0 | 30,0 | 30,0 |
| Polycarbophil | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
| Metil-paraben | 1,8 | 1,8 | 1,8 |
| Szorbinsav | 0,8 | 0,8 | 0,8 |
| Nátrium-hidroxid | 0,0-2,0 | 0,0-2,0 | 0,0-2,0 |
| LABRAFIL® M2130 | 10 | 10 | 10 |
A COL-2301 készítmény egyedi komponensei jól ismert anyagok, amelyek az iparban közismert szállítóktól könnyen beszerezhetők.
A metil-paraben és a szorbinsav tartósítószerek, amelyeket helyettesíteni lehet bármely más, ismert tartósítószerrel, például benzoesawal vagy propionsavval.
A Carbomer 934P gélképző szer, amelyet helyettesíteni lehet bármilyen más gélképző szerrel, például korlátozási szándék nélkül felsorolva - Carbomer 974gyel, Carbomer 980-nal, metil-cellulózzal vagy propilcellulózzal.
A glicerin nedvesítőszer; alternatív nedvesítőszerként felhasználhó helyette például a propilénglikol és a dipropilénglikol.
A könnyű paraffinolaj bőrpuhító szer; alternatív bőrpuhító szerként felhasználhatók helyette például olajok, így ásványolaj, földimogyoró-olaj, ricinusolaj, szezámmagolaj vagy kukoricacsíra-olaj.
A nátrum-hidroxid a pH szabályozása céljából felhasznált erős bázis, amelyet helyettesíteni lehet más, az említett alkalmazástechnikai célra általánosan használt bázisokkal.
A LABRAFIL® M2130 adott esetben alkalmazott szer, amely a készítményben csúsztatóanyagként és fehérítőszerként fejti ki hatását. Helyettesíteni lehet más, ismert csúsztatóanyagokkal és/vagy fehérítőszerekkel.
Az általános módszer szerint úgy állítjuk elő a készítményeket, hogy hidratáljuk a polimereket, elválasztjuk a polimerfázist (vízoldható komponensek) és az olajos fázist (olajoldható komponensek), melegítjük és összekeverjük a két fázist, majd homogenizáljuk az elegyet. A polimerfázist például úgy készíthetjük el, hogy tisztított vízben (amelyből a párolgási veszteségekre számítva körülbelül 3%-kal nagyobb mennyiséget kell felhasználni) előnyösen 75-78 °C hőmérsékleten feloldunk szorbinsavat és metilparabent. Az elegyet ezután lehűtjük - általában a környezet hőmérsékletére -, majd hozzáadunk Polycarbophilt és Carbomer 934P-t. A polimereket néhány órán át - általában körülbelül 2-3 óra hosszat - hidratáljuk, amíg egyenletes, sima, homogén, csomómentes, gélszerű polimerelegyet nem kapunk. Amikor a polimerek már teljesen hidratálódtak, beadagoljuk a β-adrenerg-agonista vegyületet, amelyet addig keverünk az elegyben, amíg homogén szuszpenziót nem kapunk.
Az olajos fázist általában úgy készítjük el, hogy összeolvasztunk LABRAFIL® M2130-at, glicerint és könnyű paraffinolajat, és az így kapott elegyet körülbelül 75-78 °C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyet ezután körülbelül 60 °C-ra hűtjük, miközben a fentiekben ismertetett polimerfázist körülbelül ugyanerre a hőmérsékletre melegítjük. A polimerfázist ezután hozzáadjuk a felmelegített olajos fázishoz. A két fázist gondosan összekeverve egyenletes, krémszerű, fehér színű anyagot állítunk elő. Kívánt esetben beadagolunk nátrium-hidroxidot, hogy beállítsuk a pH-t körülbelül 2,5-4,5-re, általában körülbelül 4-re. Az elegyet lehűlése után légtelenítjük.
Az ezen a területen járatos szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a készítmények összetételét bizonyos tulajdonságok befolyásolása céljából meg lehet változtatni. így például be lehet állítani a bioadhéziós polimer koncentrációját úgy, hogy a bioadhézió nagyobb vagy kisebb legyen. A viszkozitást módosítani lehet a pH-értéknek vagy a polimer, illetve a gélképző szer koncentrációjának a megváltoztatásával. Módosíthatjuk az olajoknak a vízre vonatkoztatott relatív koncentrációit, hogy szabályozzuk azt a sebességet, amellyel a terbutalin a gyógyszerleadó készítményből felszabadul. Kívánt esetben a pH-t is megváltozathatjuk, hogy szabályozzuk a felszabadulási sebességet vagy a készítmény bioadhéziós szilárdságát.
A 2. táblázatban egy másik előnyösen alkalmazható, találmány szerinti gyógyszerkészítmény összetételét közöljük.
HU 225 990 Β1
2. táblázat mg terbutalint tartalmazó tabletták összetétele
| A komponens megnevezése | Tömeg% | mg/tabletta |
| Terbutalin (szulfát) | 2,222 | 2,00 |
| Magnézium-sztearát | 0,694 | 0,625 |
| Szilícium-dioxid | 1,000 | 0,900 |
| Talkum | 1,189 | 1,070 |
| Hidroxi-propil-metil- cellulóz | 20,845 | 18,760 |
| Polycarbophil 934P | 2,483 | 2,235 |
| Carbomer 934P | 7,444 | 6,700 |
| Laktóz | 46,267 | 41,640 |
| Kukoricakeményítő | 17,856 | 16,070 |
| Össztömeg | - | 90,000 |
A 3. táblázatban egy másik előnyösen alkalmazható, találmány szerinti gyógyszerkészítmény összetételét közöljük.
3. táblázat mg terbutalint tartalmazó tabletták összetétele
| A komponens megnevezése | Tömeg% | mg/tabletta |
| Terbutalin (szulfát) | 4,444 | 4,000 |
| Magnézium-sztearát | 0,694 | 0,625 |
| Szilícium-dioxid | 1,000 | 0,900 |
| Talkum | 1,189 | 1,070 |
| Hidroxi-propil-metil- cellulóz | 20,846 | 18,760 |
| Polycarbophil 934P | 2,483 | 2,235 |
| Carbomer 934P | 7,444 | 6,700 |
| Laktóz | 44,045 | 39,640 |
| Kukoricakeményítő | 17,856 | 16,070 |
| Össztömeg | - | 90,000 |
A magnézium-sztearát és a talkum csúsztatóanyag. A helyettük alkalmazható anyagok közé tartozik a kalcium-sztearát és a sztearinsav.
A szilícium-dioxid síkosítóanyag, helyette például kolloid kovasavat vagy cellulózt lehet használni.
A hidroxi-propil-metil-cellulóz kötőanyag. A helyette alkalmazható anyagok közé tartozik a metil-cellulóz, a karboxi-metil-cellulóz, a keményítő, a glükóz, a laktóz és a zselatin.
A laktózt hígítószerként használjuk. Alternatív hígítószer lehet például a mannit, a mikrokristályos cellulóz, a komprimálható cukor és a dikalcium-foszfát-dihidrát.
A kukoricakeményítő szétesést elősegítő adalék. A helyette használható anyagok közül megemlítjük a metil-cellulózt, a karboxi-metil-cellulózt, a guármézgát és az agar-agart.
Ezeknek a bioadhéziós tablettáknak a gyártására jelenleg előnyös eljárás az alábbiakban ismertetett három lépésből áll.
1. Első lépés: a granulátum előállítása
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 15 000-t (HPMC
000) összekeverünk kukoricakeményítővel és laktózzal, majd beadagoljuk a hatóanyagot abban az esetben, ha nedvességre nem érzékeny hatóanyagot használunk fel. A keveréket megnedvesítjük hidroxi-propilmetil-cellulóz 5 (HPMC 5) vizes oldatával, majd gyúrjuk és granuláljuk.
A granulátumot szárítószekrényben 50 °C hőmérsékleten meleg levegővel addig szárítjuk, amíg a nedvességtartalom kisebb nem lesz 2,5%-nál.
A megszárított granulátumot 1000 μιτι-es lyukbőségű, rozsdamentes acélból készült szitával felszerelt oszcilláló granulátorban összetörtjük.
2. lépés: a tablettakeverék elkészítése
Beadagoljuk a szilícium-dioxidot, a magnéziumsztearátot és - abban az esetben, ha nedvességre érzékeny hatóanyagot használunk fel - a hatóanyagot. Az egész anyagmennyiséget átengedjük 500 μτη-es lyukbőségű szitával felszerelt szitálóberendezésen, majd szabadon ejtő keverőgépbe juttatjuk.
Az így kapott keverékhez hozzáadjuk az 1. lépésben előállított granulátumot, majd a Polycarbophilt, a Carbomer 934P-t és a laktózt. Az egész anyagot homogénre keverjük.
3. lépés: tablettázás
A tablettakeverékből tablettákat sajtolunk olyan rotációs tablettázógéppel, amely 9 mm-es, felső részén lapos, alsó részén pedig 9 mm sugarú görbülettel rendelkező, mindkét részen lesarkított élű bélyegekkel van felszerelve. A tablettákat portalanítjuk és csomagoljuk.
Amint a fentiekben említettük, a nedvességre nem érzékeny hatóanyagokat célszerű a granulátum előállítása során beadagolni. Alternatív megoldásként azonban a hatóanyagot be lehet adagolni a 2. lépésben is, miután a granulátumot megszárítottuk és szitáltuk. Az ezen a területen jártas szakemberek számára az is nyilvánvaló, hogy a 2. megoldást különösen abban az esetben célszerű alkalmazni, ha a hatóanyag nedvességérzékeny.
Az egyik jelenleg előnyösnek tartott gyártási eljárás szerint célszerűen úgy járunk el, hogy a hatóanyagot védjük a nedvességtől. Laktózból, kukoricakeményítőből és HPMC-ből állítunk elő nedves granulátumot. Ezután a végül sajtolásra kerülő keverék előállításához szárazon beadagoljuk a tesztoszteront, a Polycarbophilt, a Carbomer 934P-t, a talkumot és a magnéziumsztearátot.
A bejelentésben foglaltak alapján az ezen a területen dolgozó szakemberek számára az is nyilvánvaló, hogy az alkotórészek mennyiségének változtatásával kívánt tulajdonságokkal rendelkező tablettákat lehet előállítani. így például abban az esetben, ha fokozatosan csökkentjük a laktóz és a kukoricakeményítő
HU 225 990 Β1 mennyiségét és fokozatosan növeljük a Carbomer 934P mennyiségét, fokozatosan nő a tabletta hidratálódásához szükséges idő.
$-Adrenerg-agonista vegyületek és farmakológiai szempontból elfogadható bioadhéziós hordozóanyagok alkalmazása β-Adrenerg-agonista vegyületek és farmakológiai szempontból elfogadható bioadhéziós hordozóanyagok együttes alkalmazásával a találmány szerint olyan gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyeket helyileg, a kezelésre szoruló betegek hüvelyének nyálkahártyáján gyógyászatilag hatásos mennyiségben alkalmazva kezelni lehet az endometriózist vagy a meddőséget, illetve fokozni lehet a termékenységet. Ilyen módon el lehet kerülni azt az egyébként várhatóan fellépő jelenséget, hogy a vérben a β-adrenerg-agonista vegyületek koncentrációja elérje a káros következményekkel járó szintet.
A különleges bioadhéziós polimer felhasználásával előállított készítmény fentiekben ismertetett alkalmazása azért előnyös, mert el lehet kerülni a májban a „first pass” anyagcserét, amely a szájon keresztül adagolt β-adrenerg-agonista vegyületek esetében rendszerint jelentős mértékű. A közelmúltban ezt a kedvező hatást [FIRST UTERINE PASS EFFECT®] megerősítették olyan, embereken in vitro (ex vivő) körülmények között végrehajtott méhátáramoltatásos kísérletek eredményei, amelyeket [3H]-izotóppal jelzett progeszteronnal vagy terbutalinnal hajtottak végre. Ezeknek a készítményeknek a hüvelyi alkalmazásával tehát biztosítani lehet azt, hogy a β-adrenerg-agonista vegyületnek a méhbeli koncentrációja elérje a gyógykezeléshez szükséges értéket, a szisztemikus koncentrációja pedig ugyanakkor elég alacsony értéken maradjon ahhoz, hogy el lehessen kerülni a káros reakciókat.
A találmány szerinti készítményeket a hüvelyen keresztül előnyösen körülbelül 0,5-2,5 g, még előnyösebben körülbelül 1-1,5 g mennyiségben alkalmazzuk.
Megemlítjük továbbá, hogy a találmány keretében felhasználni kívánt β-adrenerg-agonista vegyületek mennyisége előnyös esetben kevesebb mint 1-8 mg, még előnyösebb esetben körülbelül 2-4 mg. A 8 mg-nál nagyobb dózisok alkalmazása általában nem ajánlott, mert ilyen nagy dózisok alkalmazása mellékhatásokkal jár. A készítményeket minden 12-96. órában egyszer célszerű alkalmazni.
Hüvelyen keresztüli alkalmazás esetén a találmány szerinti készítmények legalább körülbelül 24-48 órán keresztül a hámfelületen maradnak, arra rátapadva. A hüvelybeli pH-érték mérésével meg lehet állapítani, hogy a készítmény a felhámra rátapadva van-e jelen. Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti készítmények körülbelül 2,5 és 4,5 közötti pH-tartományban pufferanyagként működnek, az ebbe a tartományba eső, előnyösen 4,0 körüli pH-értékek a találmány szerinti készítmény folytonos jelenlétére utalnak.
A jelen bejelentésben megemlített valamennyi szakirodalmi hely szövegét a találmány ismertetését kiegészítő referenciaanyagnak tekintjük. Lehetőség van olyan ésszerű, például gyakorlott szakembernek eszébe jutó változtatásokra, amelyek nem térnek el a találmányi gondolattól és nem haladják meg a találmány oltalmi körét.
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. β-Adrenerg-agonista vegyület és farmakológiai szempontból elfogadható bioadhéziós hordozóanyag alkalmazása olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyeket a hüvely nyálkahártyáján alkalmazva gyógykezelni lehet az endometriózist és a meddőséget, illetve fokozni lehet a termékenységet.
- 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a β-adrenerg-agonista vegyület terbutalin.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy olyan gyógyszert formálunk, amely adagonként 1-8 mg β-adrenerg-agonista vegyületet szolgáltat.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a bioadhéziós hordozóanyag vízben oldhatatlan, de vízzel duzzasztható, térhálósított polikarbonsavpolimer.
- 5. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a terbutalin koncentrációja 0,1-0,4 tömeg/tömeg%.
- 6. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a polimer Polycarbophil.
- 7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszer 1,0-1,5 g dózisban való adagoláshoz van kiszerelve, ahol 2-4 mg-nál kisebb mennyiségű terbutalint adagolunk.
- 8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszert minden 12-96. órában adagoljuk.
- 9. A 6. vagy 7. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszert hetenként kétszer adagoljuk.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszer adagolásakor elkerüljük a β-adrenerg-agonista káros vérszintértékeit.
- 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszer tabletta.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15775499P | 1999-10-05 | 1999-10-05 | |
| US66838400A | 2000-09-25 | 2000-09-25 | |
| PCT/EP2000/009708 WO2001024788A2 (en) | 1999-10-05 | 2000-10-04 | Treating endometriosis or infertility, or improving fertility |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0203050A2 HUP0203050A2 (hu) | 2003-02-28 |
| HUP0203050A3 HUP0203050A3 (en) | 2006-02-28 |
| HU225990B1 true HU225990B1 (en) | 2008-02-28 |
Family
ID=26854456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0203050A HU225990B1 (en) | 1999-10-05 | 2000-10-04 | Use of beta-adrenergic agonists for the preparation of medicaments for treating endometriosis, infertility or improving fertility |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1220667B1 (hu) |
| JP (2) | JP2003510354A (hu) |
| KR (1) | KR100738724B1 (hu) |
| CN (1) | CN1218694C (hu) |
| AR (1) | AR028487A1 (hu) |
| AT (1) | ATE271860T1 (hu) |
| AU (1) | AU780736B2 (hu) |
| BR (1) | BR0014548A (hu) |
| CA (1) | CA2385974C (hu) |
| CO (1) | CO5251423A1 (hu) |
| DE (1) | DE60012554T2 (hu) |
| DK (1) | DK1220667T3 (hu) |
| ES (1) | ES2223581T3 (hu) |
| GE (1) | GEP20043313B (hu) |
| HK (1) | HK1044120B (hu) |
| HU (1) | HU225990B1 (hu) |
| IL (2) | IL148784A0 (hu) |
| MA (1) | MA25501A1 (hu) |
| MX (1) | MXPA02003453A (hu) |
| MY (1) | MY129518A (hu) |
| NO (1) | NO329663B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ518429A (hu) |
| PE (1) | PE20010742A1 (hu) |
| PT (1) | PT1220667E (hu) |
| TR (1) | TR200200899T2 (hu) |
| TW (1) | TWI280877B (hu) |
| UA (1) | UA74168C2 (hu) |
| WO (1) | WO2001024788A2 (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101327326A (zh) * | 2001-10-29 | 2008-12-24 | 哥伦比亚实验室(百慕大群岛)有限公司 | ***给药治疗骨盆痛和***症的抗节律障碍剂 |
| US8425892B2 (en) | 2001-10-29 | 2013-04-23 | Columbia Laboratories, Inc. | Extended, controlled-release pharmaceutical compositions using charged polymers |
| ES2237298B1 (es) | 2003-07-16 | 2006-11-01 | Italfarmaco, S.A. | Formulaciones mucoadhesivas semisolidas. |
| EP1872775A1 (en) | 2006-06-29 | 2008-01-02 | Polichem S.A. | Use of a hydrophilic matrix comprising a polyacrylic acid derivative, a cellulose ether and a disintegrant for the manufacture of a medicament for treating female genital disorders |
| ES2344673B1 (es) | 2008-08-07 | 2011-05-03 | Italfarmaco, S.A. | Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farmaceutica parael tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de potologiatumoral. |
| ES2344675B1 (es) | 2008-12-19 | 2011-04-28 | Italfarmaco, S.A. | Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farrmaceutica para el tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patologiacardiovascular. |
| WO2011119194A1 (en) * | 2010-03-22 | 2011-09-29 | Repros Therapeutics Inc. | Compositions and methods for non-toxic delivery of antiprogestins |
| KR101010031B1 (ko) * | 2010-12-08 | 2011-01-21 | 류상범 | 흡수식 냉온수기용 엘리미네이터 |
| SG11201407397WA (en) | 2012-05-31 | 2014-12-30 | Repros Therapeutics Inc | Formulations and methods for vaginal delivery of antiprogestins |
| WO2014070517A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions for treating progesterone-dependent conditions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4241087A (en) * | 1979-04-02 | 1980-12-23 | William H. Rorer, Inc. | Dysmenorrhea treatment |
| AU5068090A (en) * | 1989-03-07 | 1990-09-13 | Adeza Biomedical Corporation | Endometriosis diagnosis methods and reagents |
| JP2602456B2 (ja) * | 1990-04-12 | 1997-04-23 | 雪印乳業株式会社 | 子宮内膜症治療剤 |
| IT1251114B (it) * | 1991-07-26 | 1995-05-04 | Farcon Ag | Forme farmaceutiche antivirali per applicazione vaginale |
| DE69819748T2 (de) * | 1997-09-12 | 2004-09-30 | Columbia Laboratories (Bermuda) Ltd. | Arzneimittel zur behandlung von dysmenorrhöe und verfrühten wehen |
-
2000
- 2000-04-10 UA UA2002043631A patent/UA74168C2/uk unknown
- 2000-10-03 MY MYPI20004608A patent/MY129518A/en unknown
- 2000-10-03 PE PE2000001044A patent/PE20010742A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-04 ES ES00964272T patent/ES2223581T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-04 MX MXPA02003453A patent/MXPA02003453A/es active IP Right Grant
- 2000-10-04 GE GE4769A patent/GEP20043313B/en unknown
- 2000-10-04 WO PCT/EP2000/009708 patent/WO2001024788A2/en active IP Right Grant
- 2000-10-04 AU AU75250/00A patent/AU780736B2/en not_active Ceased
- 2000-10-04 DE DE60012554T patent/DE60012554T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-04 HU HU0203050A patent/HU225990B1/hu unknown
- 2000-10-04 CA CA2385974A patent/CA2385974C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-04 EP EP00964272A patent/EP1220667B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-04 CO CO00075387A patent/CO5251423A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-04 AR ARP000105228A patent/AR028487A1/es unknown
- 2000-10-04 AT AT00964272T patent/ATE271860T1/de active
- 2000-10-04 JP JP2001527787A patent/JP2003510354A/ja active Pending
- 2000-10-04 KR KR1020027004330A patent/KR100738724B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-04 PT PT00964272T patent/PT1220667E/pt unknown
- 2000-10-04 NZ NZ518429A patent/NZ518429A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-04 CN CNB008138079A patent/CN1218694C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-04 DK DK00964272T patent/DK1220667T3/da active
- 2000-10-04 IL IL14878400A patent/IL148784A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-04 BR BR0014548-3A patent/BR0014548A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-04 TR TR2002/00899T patent/TR200200899T2/xx unknown
- 2000-10-27 TW TW089120706A patent/TWI280877B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-20 IL IL148784A patent/IL148784A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-04 NO NO20021591A patent/NO329663B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-04-04 MA MA26584A patent/MA25501A1/fr unknown
- 2002-08-01 HK HK02105660.6A patent/HK1044120B/zh not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-10-29 JP JP2009249023A patent/JP2010018639A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100575386B1 (ko) | 월경통 및 조숙분만진통의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
| JP2010018639A (ja) | 子宮内膜炎または不妊症の処置および妊孕性の改善 | |
| TW201204368A (en) | Very low-dosed solid oral dosage forms for HRT | |
| IL161513A (en) | Antiarrhythmic substances given vaginally for pelvic pain and infertility | |
| AU2002350644A1 (en) | Vaginally administerd anti-dysrhythmic agents for treating pelvic pain and infertility | |
| Krishna et al. | A review on vaginal drug delivery systems | |
| EP2219447B1 (en) | S-alkylisothiouronium derivatives for treating uterine hypercontractility disorders | |
| RU2310474C2 (ru) | Способ лечения эндометриоза или бесплодия или улучшение способности к воспроизведению потомства и фармацевтическая композиция для его осуществления | |
| US12011423B2 (en) | S-alkylisothiouronium derivatives for treating uterine hypercontractility disorders | |
| US20200360313A1 (en) | S-alkylisothiouronium derivatives for treating uterine hypercontractility disorders | |
| JP5204374B2 (ja) | 荷電ポリマーを含有する長時間制御放出性の薬学的組成物 | |
| WO2021046446A1 (en) | Compositions and methods of use for enhancing fertility | |
| EP1356806A1 (en) | A pharmaceutical composition for treating dysmenorrhea and premature labor | |
| MXPA00002448A (en) | A pharmaceutical composition for treating dysmenorrhea and premature labor |