HU225914B1 - Process for producing of new metal alkoxides - Google Patents
Process for producing of new metal alkoxides Download PDFInfo
- Publication number
- HU225914B1 HU225914B1 HU9400831A HU9400831A HU225914B1 HU 225914 B1 HU225914 B1 HU 225914B1 HU 9400831 A HU9400831 A HU 9400831A HU 9400831 A HU9400831 A HU 9400831A HU 225914 B1 HU225914 B1 HU 225914B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- solution
- group
- taxol
- triethylsilyl
- tetrahydrofuran
- Prior art date
Links
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 30
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- -1 taxane alcohol derivative Chemical class 0.000 claims description 79
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 18
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052768 actinide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001255 actinides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052719 titanium Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000010936 titanium Chemical group 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical group [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 11
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 142
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 88
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 55
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 43
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 27
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 26
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 18
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 16
- WHXLTBRGUWTBQP-UZBMNOCMSA-N 7-o-(triethylsilyl) baccatin iii Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC(C)=O)C2=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C2(C)C)C)O[Si](CC)(CC)CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 WHXLTBRGUWTBQP-UZBMNOCMSA-N 0.000 description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMFXBVOLZORTNG-UXHICEINSA-N (3s,4r)-1-benzoyl-4-phenyl-3-triethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](C1=O)O[Si](CC)(CC)CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 PMFXBVOLZORTNG-UXHICEINSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 4
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 4
- HWHJTOVPIRHJCM-NIWDXWTNSA-N 7-o-(triethylsilyl)-10-deacetyl baccatin iii Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](O)C2=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C2(C)C)C)O[Si](CC)(CC)CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 HWHJTOVPIRHJCM-NIWDXWTNSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC(C(C1)I(CI)O)C([C@](C([C@@](C)(C(C[C@@](C2)OC**)C3I*)[C@]2O)=O)O)C(C)(C)[C@@]13O Chemical compound CC(C(C1)I(CI)O)C([C@](C([C@@](C)(C(C[C@@](C2)OC**)C3I*)[C@]2O)=O)O)C(C)(C)[C@@]13O 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005104 aryl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L cadmium dichloride Chemical compound Cl[Cd]Cl YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ASQOQJYHIYYTEJ-GBESFXJTSA-N (1r,7s,9as)-7-decyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-quinolizin-1-ol Chemical compound O[C@@H]1CCCN2C[C@@H](CCCCCCCCCC)CC[C@H]21 ASQOQJYHIYYTEJ-GBESFXJTSA-N 0.000 description 1
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSYLUBKWRZCOQP-QIWLAUOQSA-N (3s,4r)-1-benzoyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](C1=O)OC(C)OCC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 XSYLUBKWRZCOQP-QIWLAUOQSA-N 0.000 description 1
- SVGIEMHCAPRHEZ-SJORKVTESA-N (3s,4r)-1-benzoyl-3-(2-methoxypropan-2-yloxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](C1=O)OC(C)(C)OC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 SVGIEMHCAPRHEZ-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- ADTJRKBVIPQVNP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)azetidin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)CC1 ADTJRKBVIPQVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZCGGFDWIVOBGA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)azetidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)CC1 BZCGGFDWIVOBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZADUWYIVFFSJM-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylazetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZZADUWYIVFFSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDWDWSXMQWAXCZ-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-ylazetidin-2-one Chemical compound C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)N1C(CC1)=O WDWDWSXMQWAXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182986 10-Deacetyltaxol Natural products 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVXIPVHDRCDSRW-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methoxy-6-(trifluoromethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]acetic acid Chemical class COC1(C(F)(F)F)C=CC=CC1CC(O)=O FVXIPVHDRCDSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUYQINUDJUXWNB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(OC(C)OCC)C1C1=CC=CC=C1 LUYQINUDJUXWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWHCVWKYWKZHE-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-3-triethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(O[Si](CC)(CC)CC)C1C1=CC=CC=C1 FZWHCVWKYWKZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKMQPSNTJCASD-UHFFFAOYSA-N 4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 MWKMQPSNTJCASD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- NGXUUAFYUCOICP-UHFFFAOYSA-N aminometradine Chemical group CCN1C(=O)C=C(N)N(CC=C)C1=O NGXUUAFYUCOICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001887 aminometradine Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940065285 cadmium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001662 cadmium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- CIGPSKUMHKXEOC-UHFFFAOYSA-L dichlorozinc;1,2-dimethoxyethane Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2].COCCOC CIGPSKUMHKXEOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002143 encouraging effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- PKMBLJNMKINMSK-UHFFFAOYSA-N magnesium;azanide Chemical class [NH2-].[NH2-].[Mg+2] PKMBLJNMKINMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AWQUYUAEGSCHBU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-chlorocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCl AWQUYUAEGSCHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003609 titanium compounds Chemical class 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003755 zirconium compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új taxán-fém-alkoxid-származékok előállítására. Ezek a fém-alkoxidok előnyös kiindulási vegyületek a bakkatin III és a 1O-dezacetilbakkatin III értékes biológiai aktivitású származékainak, mint a taxolnak, taxoternek és más gyógyászati hatású taxánszármazéknak az előállítására.
A terpének taxáncsaládja, amelynek egyik tagja a taxol, mind a biológia, mind a kémia területén jelentős érdeklődést váltott ki. A taxol ígéretes rákellenes kemoterápiás szer, amely széles spektrumú leukémiaellenes és daganatgátló hatással rendelkezik. Ezen biztató hatás miatt a taxol klinikai vizsgálatai jelenleg Franciaországban és az Amerikai Egyesült Államokban is folynak.
Ezekhez a klinikai vizsgálatokhoz a taxolt jelenleg a Taxus brevifolia (Western Yew) kérgéből állítják elő. Ezen lassan növő örökzöldek kérgében azonban a taxol nagyon pici mennyiségben található, ami figyelemre méltó gondot okoz abban a vonatkozásban, hogy a taxol korlátozott előfordulása az igényeket nem fogja kielégíteni. Ezért a kémikusok az utóbbi években energiáikat arra fordították, hogy a taxol előállítására egy használható szintetikus utat találjanak. Az eddigi eredmények azonban nem voltak igazán kielégítőek.
Az egyik ajánlott szintetikus eljárás a tetraciklusos taxánváznak a kereskedelemben kapható vegyületekből való előállítására irányul. A taxollal rokon taxuzin szintéziséről Holton és munkatársai számoltak be a J. Am. Chem. Soc. 110, 6558 (1988) irodalmi helyen. Ezen megközelítés során elért haladás ellenére a taxol végső totálszintézise soklépéses, fáradságos és költséges eljárásnak látszik.
Greene és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 110, 5917 (1988)] a taxol előállítására egy félszintetikus eljárást írtak le, amelyben a taxol egyik rokon vegyületét, a 10-deacetil-bakkatin lll-at használták, amely vegyület szerkezete a (II) képlettel jellemezhető.
A 10-deacetil-bakkatin Ili a taxolnál könnyebben hozzáférhető, mivel a Taxus baccata tűiből nyerhető. A Greene és munkatársai módszerének megfelelően a 10-deacetil-bakkatin lll-at a C-10 acetilcsoport és a C-13 β-amido-észter-oldalláncnak a hozzákapcsolásával alakítják taxollá, ez utóbbit oly módon végzik, hogy a C-13 alkoholt egy β-amido-karbonsav-egységgel észterezik. Noha ez az eljárás aránylag kevés lépésből áll, a β-amido-karbonsav-egység szintézise egy soklépéses folyamat, amely alacsony hozammal valósítható meg, és a kapcsolási reakció fáradságos és szintén alacsony hozammal végezhető. Ez a kapcsolási reakció azonban egy kulcslépés, amelyre minden taxol vagy biológiailag aktív taxolszármazék szintézisénél szükség van, mivel Wani és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 93, 2325 (1971)] kimutatták, hogy a daganatellenes hatáshoz a C-13 helyzetben a β-amido-észter-oldallánc jelenléte szükséges.
Újabban Colin és munkatársai a 4 814 470 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban arról számoltak be, hogy a (III) általános képletű taxolszármazékok, sztereoizomer formáik és azok elegyei az (I) képletű taxolnál jelentősen nagyobb hatással rendelkeznek. A (III) általános képletben R' hidrogénatom vagy acetilcsoport, R” és R’” egyike hidroxicsoport és a másik terc-butoxí-karbonil-amino-csoport.
Colin és munkatársai (4 814 470 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) a (III) általános képletű termékeket úgy állítják elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R' acetil- vagy 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, terc-butil-N-klór-karbamát-nátriumsóval reagáltatnak, majd a 2,2,2-triklóretoxi-karbonil-csoportot vagy -csoportokat hidrogénatommal helyettesítik. Denis és munkatársai a 4 924 011 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban azt állapítják meg, hogy ez az eljárás izomerek elegyéhez vezet, amely elegyet el kell választani, és végeredményben nem az összes, a (IV) általános képletű vegyület előállítására felhasznált bakkatin III vagy 10-deacetil-bakkatin III alakítható (III) általános képletű termékké.
A Colin és munkatársai eljárásának javítására Denis és munkatársai egy eltérő módszert írnak le (V) általános képletű bakkatin III vagy 10-deacetil-bakkatin III származékok előállítására, a képletben R’ hidrogénatom vagy acetilcsoport, oly módon, hogy egy (VI) általános képletű savat, a képletben R3 hidroxi-védőcsoport, egy (VII) általános képletű taxánszármazékkal kondenzálnak, a képletben R2 acetil-hidroxi-védőcsoport és R3 hidroxi-védőcsoport, és azután az R·,, R3, és ahol szükséges, az R2 védőcsoportokat hidrogénatommal helyettesítik. Ez az eljárás azonban elég erőteljes reakciókörülményeket alkalmaz, az átalakulás mértéke kicsi, és a reakció az optimálisnál kisebb hozamot eredményez.
A taxol és más potenciális daganatellenes szerek szintézisének fő nehézsége továbbra is a C-13 oxigénatomon aktivált bakkatin III és a 10-deacetil-bakkatin III származékok hiánya marad. Az ilyen származékok kifejlesztése lehetővé tenné a β-amido-észter-oldallánc nagy hozammal való kapcsolását, és így elősegítené a taxol, valamint az olyan rokon daganatellenes szerek szintézisét, amelyek a vázhoz kapcsolódóan más helyettesítőket és más C-13 oldalláncot tartalmaznak.
A taxol szintézisének másik fő nehézsége abban rejlik, hogy a β-amido-észter-oldallánc C-13-as helyzetbe való bevezetésére ismert eljárások nem eléggé diasztereoszelektívek. Ezért az oldalláncprekurzort optikailag aktív formában kell előállítani ahhoz, hogy a kapcsolás eredményeként a kívánt diasztereomert kapjuk.
A jelen találmány tárgya ezért a bakkatin Ili és 10-deacetil-bakkatin III olyan új aktivált származékainak az előállítása, amelyek lehetővé teszik a β-amidoészter-oldallánc magas hozammal való kapcsolását, olyan származékok rendelkezésre bocsátása, amelyek esetében az oldalláncprekurzor racém elegy formájában reagáltatható, ennek következtében a prekurzor megfelelő izomer formákra való elkülönítését szolgáló költséges, időigényes eljárás elhagyható, és olyan származékok hozzáférhetővé tétele, amelyek az oldalláncban nagyobb változatosságot mutató taxánok szintézisére lehetőséget teremtenek.
HU 225 914 Β1
Röviden tehát a jelen találmány eljárás az (1) általános képletű taxán-fém-alkoxidok előállítására - ebben a képletben
T! jelentése hidroxil-védőcsoport,
Z jelentése -OT2 általános képletű csoport vagy
-O-CO-CH3 képletű csoport, és az előbbiben T2 jelentése hidroxil-védőcsoport,
M jelentése a periódusos rendszer IA, HA, IIIA csoportjába tartozó fématom, a lantanidák vagy az aktinidák elemei, átmenetifém-atomok, vagy a periódusos rendszer IVA, VA vagy VIA csoportjába tartozó fématom,
Ac jelentése acetilcsoport és
Ph jelentése fenilcsoport.
Az (1) általános képletű taxán-fém-alkoxidokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy 2-4 gyűrűs taxánvázat és a C-13 helyzetben hidroxicsoportot tartalmazó alkoholt megfelelő oldószerben szerves fémvegyülettel reagáltatunk. Legelőnyösebben az alkohol egy védett bakkatin III, különösen 7-O-(trietil-szilil)-bakkatin III [amelyet Greene és munkatársai által a JACS 110, 5917 (1988) irodalmi helyen leírt vagy más módon állíthatunk elő] vagy 7,10-bisz(O-trietil-szilil)-bakkatin III.
A 10-deacetil-bakkatin III Greene és munkatársai szerint a [C] reakcióvázlatnak megfelelő reakcióval alakítható 7-O-(trietil-szilil)-10-deacetil-bakkatin III vegyületté.
A gondosan optimalizált körülmények között a 10-deacetil-bakkatin lll-at 20 ekvivalens trietil-szilil-kloriddal 23 °C-on, argonatmoszférában 20 órán át, a 10-deacetil-bakkatin III egy millimóljára számított 50 ml piridin jelenlétében reagáltatjuk, így (4a) képletű 7-(trietil-szilil)-10-deacetil-bakkatin lll-at kapunk reakciótermékként; a hozam tisztítás után 84-86%.
A (4a) képletű reakcióterméket ezután 5 ekvivalens acetil-kloriddal, a (4a) képletű vegyület 1 millimóljára számított 25 ml piridinben 0 °C-on, argonatmoszférában, 48 órán át acetilezzük, így 86%-os hozamban (4b) képletű 7-O-(trietil-szilil)-bakkatin lll-at kapunk, ahogy azt Greene és munkatársai leírták [JACS 110, 5917-5918(1988)].
Úgy is eljárhatunk, hogy a (4a) képletű 7-(trietil-szilil)-10-deacetil-bakkatin lll-at a C-10-es helyzetű oxigénatomján egy savérzékeny hidroxi-védőcsoporttal megvédjük. Például a (4a) képletű vegyületet tetrahidrofuránban n-butil-lítiummal, majd 1,1 mólekvivalens trietil-szilil-kloriddal 0 °C-on reagáltatjuk, ekkor (4c) képletű 7,10-bisz(O-trietil-szilil)-bakkatin lll-at kapunk 95%-os hozammal. A (4a) képletű vegyület 90%-os hozammal (4d) képletű 7-O-(trietil-szilil)-10-(1-etoxi-etil)bakkatin lll-má is alakítható, oly módon, hogy etil-viniléter feleslegével és metánszulfonsav katalitikus mennyiségével reagáltatjuk. Ezeket az előállítási módokat a [D] reakcióvázlat szemlélteti.
A (4b), (4c) vagy (4d) képletű 7-O-(trietil-szilil)-bak5 katin III származékokat fémorganikus vegyülettel, például n-butil-lítiummal oldószerben, például tetrahidrofuránban reagáltatjuk, így az (5b), (5c) vagy (5d) képletű 13-O-lítium-7-O-(trietil-szilil)-bakkatin III fém-alkoxidok keletkeznek, amint az az [E] reakcióvázlaton látható.
Az (5b), (5c) vagy (5d) képletű 13-O-lítium-7-O-(trietil-szilil)-bakkatin III származékokat az [F] reakcióvázlat szerint (2) általános képletű β-laktámmal reagáltatjuk, így olyan (6b), (6c) vagy (6d) közbenső termékeket kapunk, amelyekben a C-7 és C-2’ hidroxicsoport tri15 etil-szilil-csoporttal védett. A trietil-szilil- és etoxi-etilcsoportokat azután olyan enyhe körülmények között hidrolizáijuk, amelyek nem zavarják az észterkötést vagy a taxán helyettesítőit. A képletekben T-| hidroxivédőcsoport; M fématom; Ph fenilcsoport; Ac acetilcso20 port; és Ri-R5 jelentése a β-laktám (2) általános képletben megadottakkal azonos.
Az (1) általános képletű fém-alkoxidban az M fémhelyettesítő különösen az IA, HA, IIIA csoportba, a lantanidákhoz vagy aktinidákhoz tartozó elem vagy átme25 neti-, a IIIA, IVA, VA vagy VIA csoportba tartozó fém, előnyösen az ΙΑ, HA csoportba tartozó vagy átmenetifém, és legelőnyösebben lítium, magnézium, nátrium, kálium vagy titán lehet.
Az alkohol fém-alkoxiddá való alakítása és a taxán30 származék végső szintézise ugyanazon reakcióedényben elvégezhető. Előnyösen először előállítjuk a reakcióedényben a fém-alkoxidot, és a β-laktámot azután adjuk hozzá.
Fémorganikus vegyületként előnyösen az n-butil-lí35 tiumot használjuk az alkoholnak a megfelelő fém-alkoxiddá való alakításához, de fémes helyettesítőt szolgáltató más forrást, például lítium-diizopropil-amidot, más lítium- vagy magnézium-amídot, etil-magnézium-bromidot, metil-magnézium-bromidot, más szerves lítiumve40 gyületet, más szerves magnéziumvegyületet, szerves nátriumvegyületet, szerves titánvegyületet, szerves cirkóniumvegyületet, szerves cinkvegyületet, szerves kadmiumvegyületet vagy szerves káliumvegyületet vagy a megfelelő amidokat is alkalmazhatjuk. A fémor45 ganikus vegyületek könnyen hozzáférhetők vagy egyszerű módon, például szerves halogenidek fémmel való redukciójával előáll íthatók. A kevés szénatomos alkil-halogenidek az előnyösek. Például n-butil-bromidot fémlítiummal dietil-éterben reagáltathatunk, így n-butil-lítium-oldatot kapunk a következő reakcióegyenletnek megfelelően:
CH3CH2CH2CH2Br+2Li3 2 2 2 Et2C
Másik megoldásként a lítium-alkoxidot fém-halogenidekkel kicserélődésre késztethetjük, ekkor alumínium-, bór-, cérium-, kalcium-, cirkónium- vagy cink-alkoxidok képződnek. 60
->CH3CH2CH2CH2Li+LiBr
Noha a reakcióelegy szempontjából a tetrahidrofurán az előnyös oldószer, más éteres oldószerek, így a dimetoxi-etán, vagy aromás oldószerek is megfelelők lehetnek. Bizonyos oldószerek, többek között néhány
HU 225 914 Β1 halogénezett oldószer és néhány egyenes láncú szénhidrogén, amelyekben a reakcióban részt vevő anyagok nagyon rosszul oldódnak, reakcióközegként nem megfelelőek. Más oldószerek más okok miatt nem használhatók. Például észterek nem alkalmazhatók bizonyos fémorganikus vegyületek, így például n-butil-lítium esetében, mivel inkompatíbilisak.
Az (1) általános képletű fém-alkoxidok aktivált bakkatin III és/vagy 10-deacetil-bakkatin III származékok, amelyek taxol, taxoter és más, biológiailag hatásos taxánszármazékok előállítási eljárásában különösen jól használhatók.
A találmány szerinti (1) általános képletű új vegyületeknek ezt a felhasználási módját - amely már nem tartozik a jelen találmány körébe - az alábbiakban részletesen is ismertetjük.
Ebben a továbbfeldolgozási eljárásban a találmány szerint előállított (1) általános képletű fém-alkoxidot először is egy (2) általános képletű β-laktámmal reagáltatjuk a β-amido-észter közbenső termék előállítására. A közbenső termék azután a biológiailag hatásos taxánszármazékká alakítható át.
A β-laktám (2) általános képletében Rí -OR6, -SR7 vagy -NR8R9 általános képletű csoport;
R2 hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, arilcsoport vagy heteroarilcsoport;
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport vagy acilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R3 és R4 nem mindegyike acilcsoport;
R5 -CORjQ, — COOR10, — COSR10, —CONR8R^9, -SO2Rn vagy -POR12R13 általános képletű csoport;
R6 alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport vagy hidroxi-védőcsoport;
R7 alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport vagy szulfhidril-védőcsoport;
R8 hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, arilcsoport vagy heteroarilcsoport;
Rg amino-védőcsoport;
R10 alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, arilcsoport vagy heteroarilcsoport;
Rn alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport, -OR10 vagy-NR8R14 általános képletű csoport;
R12 és R-|3 egymástól függetlenül alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport, -OR10 vagy -NR8R14 általános képletű csoport; és
R14 hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, arilcsoport vagy heteroarilcsoport lehet.
A gyakorlatban azonban a (2) általános képletű β-laktámban R5 előnyösen -COR10 általános képletű csoport, amelyben R10 arilcsoport, p-helyettesített fenilcsoport vagy kevés szénatomos alkoxicsoport és legelőnyösebben fenil-, metoxi-, etoxi-, terc-butoxivagy (a) általános képletű csoport, amelyben X klóratom, brómatom, fluoratom, metoxicsoport vagy nitrocsoport. R2 és R4 előnyösen hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport. R3 előnyösen arilcsoport, legelőnyösebben naftilcsoport, fenílcsoport, (a) általános képletű csoport, amelyben X jelentése a fenti, (b), (c), (d), (e) vagy (f) képletű csoport, amelyekben Me metilcsoport és Ph fenílcsoport. R1 előnyösen -OR6, -SR7 vagy -NR8R9 általános képletű csoport, a képletekben R6 hidroxi-védőcsoport, R7 szulfhidril-védőcsoport, R9 amino-védőcsoport, és R8 hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, arilcsoport vagy heteroarilcsoport. Legelőnyösebben R1 -OR6 általános képletű csoport, amelyben R6 trietil-szilil-csoport („TES),
1-etoxi-etil-csoport („EE”) vagy 2,2,2-triklór-etoxi-metilcsoport.
A β-laktám alkilcsoportjai akár önállóan, akár a fentebb, meghatározott különféle csoportokkal helyettesítve előnyösen kevés szénatomosak, a főláncban
1-6 szénatomot, összesen legfeljebb 15 szénatomot tartalmaznak. Ezek a csoportok egyenes és elágazó szénláncúak lehetnek, példaként a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, aril- és a hexilcsoportot említjük.
A β-laktámhoz kapcsolódó alkenilcsoportok önmagukban vagy a fentebb meghatározott különféle csoportokkal helyettesítve előnyösen kevés szénatomosak, a föláncban 2-6 szénatomot, összesen legfeljebb 15 szénatomot tartalmaznak. A csoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek, ilyenek többek között az etenil-, propenil-, izopropenil-, butenil-, izobutenil-, aril- és a hexenilcsoport.
A β-laktám alkinilcsoportjai önmagukban vagy az előzőekben megadott csoportokkal helyettesítve előnyösen kevés szénatomosak, a főláncban 2-6 szénatomot, összesen legfeljebb 15 szénatomot tartalmaznak. Az alkinilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek, ezek közül példaként az etinil-, propinil-, butinil-, izobutinil-, aril- és hexinilcsoportot emeljük ki.
A β-laktámot helyettesítő arilcsoportok önmagukban vagy különféle csoportokkal helyettesítve 6-15 szénatomot tartalmaznak, ilyen például a fenilcsoport, α-naftilcsoport vagy β-naftilcsoport. A helyettesitők alkán-oxi-csoport, védett hidroxicsoport, halogénatom, alkilcsoport, arilcsoport, alkenilcsoport, acilcsoport, acil-oxi-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, amidocsoport és hasonlók lehetnek. A fenílcsoport a legelőnyösebb arilcsoport.
Mint az előzőekben már utaltunk rá, a (2) általános képletű β-laktám R1 csoportja -OR6 általános képletű csoport lehet, amelyben R6 alkilcsoport, acilcsoport, etoxi-etil-csoport („EE”), trietil-szilil-csoport („TES”), 2,2,2-triklór-etoxi-metil-csoport vagy más hidroxi-védőcsoport, így acetál- és étercsoport, például metoxi-metil- („MOM”), benzil-oxi-metil-csoport; észtercsoport, így acetátcsoport; karbonátcsoport, így metil-karbonátcsoport; és alkil- és aril-szilil-csoport, így trietil-szilil-, trimetil-szilil-, dimetil-(terc-butil)-szilil-, dimetil-aril-szilil-, dimetil-heteroaril-szilil- és triízopropil-szilil-csoport. A hidroxicsoportok védésére alkalmas csoportok és azok előállításának leírása a T. W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis című kézikönyvben (John Wiley and Sons, 1981) található. A hidroxi-védőcsopor4
HU 225 914 Β1 tót úgy kell megválasztanunk, hogy megfelelően enyhe körülmények között, például 48%-os hidrogén-fluorid, acetonitril és piridin elegyében vagy 0,5% HCI/víz/etanol és/vagy cink/ecetsav rendszerben könnyen eltávolítható legyen, és ne zavarja az észterkötést vagy a taxol közbenső termék más helyettesítőit.
Azt is említettük már, hogy az R7 helyettesítő szulfhidril- és az Rg helyettesítő aminvédőcsoport lehet. A szulfhidril-védőcsoportok például a hemitioacetálok, így az 1-etoxi-etil- és metoxi-metil-hemitioacetálok, tioészterek vagy tiokarbonátok. Az aminvédőcsoportok többek között a karbamátok, például a 2,2,2-triklór-etilkarbamát vagy a terc-butil-karbamát. Számos szulfhidril- és aminvédőcsoportról tesz említést T. W. Greene fentebb idézett munkája. A (2) általános képletű β-laktámok könnyen hozzáférhető anyagokból állíthatók elő, amint azt az [A] és [B] reakcióvázlatok is szemléltetik. Az előállítási eljárás lépéseinek reakciókörülményeit az alábbiakban adjuk meg: (a) trietil-amin, metilén-diklorid, 25 °C, 18 óra; (b) 4 ekvivalens cérium-ammónium-nitrát, acetonitril, -10 °C, 10 perc; (c) kálium-hidroxid, tetrahidrofurán, víz, 0 °C, 30 perc; (d) etil-vinil-éter, tetrahidrofurán, toluolszulfonsav (katalizátor), 0 °C, 1,5 óra; (e) n-butil-lítium, dietil-éter, -78 °C, 10 perc; benzoil-klorid, -78 °C, 1 óra; (f) lítium-diizopropil-amid, tetrahidrofurán, -78 °C-tól -50 °C-ig; (g) lítium-hexametildiszilazid, tetrahidrofurán, -78 ’C-tól 0 ’C-ig; (h) tetrahidrofurán, -78 °C-től 25 °C-ig, 12 óra.
A kiindulási anyagok könnyen hozzáférhetők. Az [A] reakcióvázlaton az α-acetoxi-acetil-kloridot glikolsavból állítjuk elő, és tercier amin jelenlétében aldehidből és p-metoxi-anilinből készült iminnel ciklokondenzáljuk, így 1-(p-metoxi-fenil)-3-(acil-oxi)-4-aril-azetidin2-ont kapunk. A p-metoxi-fenil-csoportot cérium-ammónium-nitráttal végzett oxidációval könnyen eltávolíthatjuk, és az acil-oxi-csoportot a szakember által ismert standard körülmények között hidrolizálhatjuk. Ily módon 3-hidroxi-4-aril-azetidin-2-onokhoz jutunk. A 3-hidroxicsoportot 1-etoxi-etil-csoporttal védjük, de a védésre a szokásos védőcsoportokat, például a trietilszilil-csoportot vagy más trialkil- vagy aril-szilil-csoportot is használhatunk. A [Bj reakcióvázlaton látható etila-(trietil-szilil-oxi)-acetátot glikolsavból könnyen előállíthatjuk.
A racém β-laktámokat a védés előtt a megfelelő
2-metoxi-2-(trífluor-metil)-fenil-ecetsav-észterek átkristályosításával a tiszta enantiomerekre választhatjuk szét. Azonban a későbbiekben ismertetett, a β-amidoészter-oidallánc kapcsolására alkalmas reakció azzal az előnnyel rendelkezik, hogy nagymértékben diasztereoszelektív, így lehetővé teszi az oldalláncprekurzor racém elegy formájában való alkalmazását.
Az [A] reakcióvázlat szerinti 3-(1-etoxi-etoxi)-4-fenil-azetidin-2-ont és a [B] reakcióvázlat szerinti 3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenil-azetidin-2-ont bázissal, előnyösen n-butil-lítiummal, majd valamely acil-kloriddal, szulfonilkloriddal, foszfinil-kloriddal, foszforil-kloriddal vagy alkil-klór-formiáttal -78 ’C-on vagy alacsonyabb hőmérsékleten kezelve (2) általános képletű β-laktámmá alakíthatjuk.
Bár a bemutatott reakciósor taxoi, taxoter és más, példaként említett taxánszármazékok szintézisére vonatkozik, a β-laktám vagy a tetraciklusos fém-alkoxid módosítása esetében azonban más vegyületek szintézisére is alkalmazható. A β-laktám és a tetraciklusos fém-alkoxid származhat természetes vagy nem természetes forrásokból, és felhasználható más szintetikus taxolok, taxolszármazékok, 10-deacetil-taxolok és azok enantiomer és diasztereomer formáinak előállítására a jelen találmánynak megfelelően.
A találmány szerinti eljárás azzal a fontos előnnyel is rendelkezik, hogy nagymértékben diasztereoszelektív. Ezért az oldalláncprekurzorok racém elegyeik formájában is használhatók. Ily módon lényeges költségeket takaríthatunk meg, mert a racém β-laktámokat nem kell tiszta enantiomerekre szétválasztani. További költségmegtakarítást jelenthet, hogy a korábbi eljárásokhoz viszonyítva kevesebb, például 60-70%-kal kevesebb oldalláncprekurzorra van szükség.
A következő példák a találmányt szemléltetik.
1. példa
2'-(Etoxi-etil)-7-(trietil-szilil)-taxol, majd taxol előállítása racém β-laktámból mg (0,028 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához-78 ’C-on 0,17 ml 0,164 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 30 percig -78 ’C-on tartjuk, majd 47,5 mg (0,14 mmol) cisz-1-benzoil-3-(1-etoxi-etoxi)-4fenil-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot hagyjuk lassan (1,5 óra alatt) 0 °C-ra melegedni, majd 0 ’C-on 1 órán át keverjük, és azután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá. Az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, és a maradékot gyorsan kromatografálva tisztítjuk, így 23 mg (80%) (2’R,3’S)-2’-(etoxi-etil)-7-(trietil-szilil)-taxolhoz és 3,5 mg (13%) 2’,3'epi(2’S,3'R)-2'-(etoxi-etil)-7-(trietil-szilil)-taxolhoz jutunk.
mg (2’R,3’S)-2’-(etoxi-etil)-7-(trietil-szilil)-taxolt 2 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 0,5 ml 0,5%-os vizes sósavoldatot adunk. Az elegyet 0 ’C-on 30 órán át keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 4,5 mg (kb. 90%) taxolt kapunk, amely az autentikus mintával minden vonatkozásban azonos.
mg 2',3’-epi(2’S,3’R)-2’-(etoxi-etil)-7-(trietil-szilil)taxolt 2 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 0,5 ml 0,5%-os vizes sósavoldatot adunk. A elegyet 0 ’C-on 30 órán át keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 4,5 mg (kb. 90%) 2’,3’-epitaxolt kapunk.
HU 225 914 Β1
2. példa
2’, 7-bisz(Trietil-szilil)-taxol, majd taxol előállítása racém β-laktámból
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,087 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk cseppenként. Az elegyet 1 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 274 mg (0,715 mmol) cisz-1-benzoil-3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenil-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot hagyjuk 0 °C-ra melegedni, és ezen a hőmérsékleti értéken tartjuk 1 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá. Az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 összetételű oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással, majd átkristályosítással tisztítjuk. 131 mg (85%) (2’R,3’S)-2',7-bisz(trietil-szilil)-taxolt és 15 mg (10%) 2’,3’-epi(2’S,3’R)-2’,7bisz(trietil-szilil)-taxolt kapunk.
121,3 mg (0,112 mmol) (2’R,3'S)-2',7-bisz(trietilszilil)-taxol 6 ml acetonitrillel és 0,3 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on 0,9 ml 48%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 8 órán át és 25 °C-on 6 órán át keverjük, majd telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, és a 113 mg maradékot gyorskromatográfiás eljárással és átkristályosítással tisztítjuk, így 94 mg (98%) taxolt kapunk, amely minden tekintetben azonos az autentikus mintával.
mg 2',3’-epi(2'R,3’S)-2',7-bisz(trietil-szilil)-taxol 0,5 ml acetonitrillel és 0,03 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on 0,09 ml 48%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 8 órán át, majd 25 °C-on 6 órán át keverjük. Ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, a visszamaradó 5 mg anyagot gyorskromatográfiás eljárással és átkristályosítással tisztítjuk, így 4,6 mg (kb. 95%) 2',3'-epitaxolt kapunk.
3. példa
Taxoter előállítása
200 mg (0,248 mmol) 7,10-bisz(trietil-szilil)-bakkatin III 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,174 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 467 mg (1,24 mmol) cisz-l-(terc-butoxi-karbonil)3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenil-azetidin-2-on 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk, így 280 mg nyers 2',7,10-trisz(trietil-szilil)-taxotert kapunk.
Az előző lépésben kapott 280 mg nyersterméket 12 ml acetonitrilben és 0,6 ml piridinben feloldjuk, és az oldathoz 0 °C-on 1,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridoldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 3 órán át és 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, és a 215 mg anyagot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 190 mg (95%) taxotert kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk. A termék minden analitikai és spektrumadata azonos a 4 814 470 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a taxoterre megadottal.
4. példa
3’-Dezfenil-3’-(2-naftil)-taxol előállítása [(7) képletű vegyület, Np2=2 -naftilcsoport]
200 mg (0,286 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,174 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 620 mg (1,43 mmol) cisz-1-benzoil-3-(trietil-szililoxi)-4-(2-naftil)-azetidin-2-on 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk, így 320 mg keveréket kapunk, amely (2'R,3’S)-2',7-bisz(trietil-szilil)-3’dezfenil-3'-(2-naftil)-taxolból és kis mennyiségű (2’S,3’R)-izomerből áll.
Az előző lépésben kapott 320 mg keveréket 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben feloldjuk, és az oldathoz 0 °C-on 2,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridoldatot adunk.
Az elegyet 0 °C-on 3 órán át és 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, és a 255 mg anyagot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 166 mg (64%) 3’-dezfenil-3'-(2-naftil)-taxolt kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk.
Olvadáspont 164-165 °C; [a]Na 25=-52,6<> (c=0,005,
CHCI3).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,14 (d, J=7,3 Hz, 2H, benzoát orto); 7,96 (m, 1H, aromás); 7,90 (m, 1H, aromás); 7,85 (m, 2H, aromás); 7,76 (m, 2H, aromás); 7,60 (m, 3H, aromás); 7,52 (m, 4H, aromás); 7,41 (m, 2H, aromás); 7,01 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH); 6,27 (s, 1H, H10); 6,26 (dd, J=9,2 Hz, 9,2 Hz, 1H, H13); 5,97 (dd, J=8,8 Hz, 2,5 Hz, 1H, H3’); 5,68 (d, J=7,1 Hz, 1H, Η2β); 4,93 (m, 1H, H5); 4,92 (m, 1H, H2’); 4,39 (m, 1H, H7); 4,30 (d, J=8,5 Hz, 1H, H20a); 4,20 (d, J=8,5 Hz, 1H, Η20β); 3,81 (d, J=7,1 Hz, 1H, H3); 3,60 (d, J=5 Hz, 1H, 2ΌΗ); 2,48 (m, 1H, H6a); 2,45 (széles, 1H, 7OH); 2,39 (s, 3H, 4Ac); 2,30 (m, 2H, H14); 2,24 (s, 3H, 10Ac); 1,83 (m, 1H, Η6β); 1,82 (széles s, 3H, Me18); 1,68 (s, 1H, 10H); 1,68 (s, 3H, Me19); 1,24 (s, 3H, Me17); 1,14 (s,3H, Me16).
HU 225 914 Β1
5. példa
2’, 7-Hidroxicsoportján védett taxol előállítása magnézium-alkoxid alkalmazásával
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,048 ml 3 mólos dietil-éteres metil-magnéziumbromid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 82 mg (0,215 mmol) (+)-cisz1-benzoil-3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenil-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással, majd átkristályosítással tisztítjuk, így 148 mg (96%) (2’R,3’S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-taxolt kapunk.
6. példa
2', 7-Hidroxicsoportján védett taxol előállítása káliumalkoxid alkalmazásával
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,286 ml 0,5 mólos toluolos kálium-hexametildiszilazid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 82 mg (0,215 mmol) (+)-cisz1-benzoil-3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenil-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással, majd átkristályosítással tisztítjuk, így 139 mg (90%) (2’R,3’S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-taxolt kapunk.
7. példa
2’, 7-Hidroxicsoportján védett taxol előállítása lítiumhexametil-diszilazidból készült lítium-alkoxid alkalmazásával
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,143 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-hexametildiszilazid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 82 mg (0,215 mmol) (+)-cisz1-benzoil-3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenil-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással, majd átkristályosítással tisztítjuk, így 151 mg (98%) (2’R,3'S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-taxolt kapunk.
8. példa
Taxol előállítása lítium-hexametil-diszilazidból készült lítium-alkoxid alkalmazásával
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,143 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-hexametildiszilazid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 58 mg (0,172 mmol) (+)-cisz-1benzoil-3-(2-metoxi-2-propil-oxi)-4-fenil-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot átkristályosítással tisztítjuk, így 147 mg (99%) (2’R,3’S)-2’-(2-metoxi-2-propiloxi)-7-(trietil-szilil)-taxolt kapunk.
116 mg (0,112 mmol) (2’R,3'S)-2'-(2-metoxi-2-propil-oxi)-7-(trietil-szilil)-taxol 6 ml acetonitrillel és 0,3 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on 0,9 ml 48%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 8 órán át, majd 25 °C-on 10 órán át keverjük. Ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etilacetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldat bepárlásakor visszamaradó 113 mg anyagot átkristályosítással tisztítjuk, így 95 mg (99%) taxolt kapunk, amely az autentikus mintával minden tekintetben azonos.
9. példa
2’, 7-Hidroxicsoportján védett taxol előállítása nátriumalkoxid alkalmazásával
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,143 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános nátrium-hexametil-diszilazid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 82 mg (0,215 mmol) (+)-cisz-1benzoil-3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenil-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük, és 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, és a visszamaradó anyagot gyorskromatográfiás eljárással, majd átkristályosítással tisztítjuk, így 108 mg (70%) (2’R,3’S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-taxolt kapunk.
10. példa
2’, 7-Hidroxicsoportján védett taxol előállítása cinkalkoxid alkalmazásával
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,286 ml 0,5 mólos toluolos kálium-hexametildiszilazid-oldatot csepegtetünk. 15 perc múlva 32 mg (0,143 mmol) cink-klorid-dimetoxi-etán komplexet adunk hozzá. Az elegyet 1 óra hosszat -45 °C-on tartjuk, majd 0 °C-ra melegítjük, és 82 mg (0,215 mmol) (+)-cisz-1-benzoil-3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenil-azetidÍn7
HU 225 914 Β1
2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-on 3 óra hosszat keverjük, majd 1 ml 10 t%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 60:40 tf.-arányú etil-acetát/hexán oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, és a maradékot gyorskromatográfiával, majd átkristályosítással tisztítjuk. 193 mg (90%) (2’R,3'S)-2’,7bisz(trietil-szilil)-taxolt kapunk.
11. példa
2’, 7-Hidroxicsoportján védett taxol előállítása kadmium-alkoxid alkalmazásával
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,286 ml 0,5 mólos toluolos kálium-hexametildiszilazid-oldatot csepegtetünk. 15 perc múlva 26 mg (0,143 mmol) vízmentes kadmium-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 1 óra hosszat -45 ’C-on tartjuk, majd 0 °C-ra melegítjük, és 82 mg (0,215 mmol) (+)-cisz-1benzoil-3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenil-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 60:40 tf.-arányú etil-acetát/hexán oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, és a maradékot gyorskromatográfiával, majd átkristályosítással tisztítjuk. 131 mg (85%) (2’R,3’S)-2',7-bisz(trietil-szilil)taxolt kapunk.
12. példa (2'R,3'S)-2’, 7-bisz(Trietil-szilil)-taxol előállítása nátrium-alkoxid felhasználásával
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -45 °C-on hozzácsepegtetjük 3,5 mg nátrium-hidrid 0,5 ml tetrahidrofurános szuszpenziójához. A kapott oldatot 0 °C-ra melegítjük, és 6 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd -45 °C-ra hűtjük, és 82 mg (0,215 mmol) (+)-cisz1 -benzoil-3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenil-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük, és 10 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 1 ml 10 t%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 60:40 tf.-arányú etilacetát/hexán oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, és a maradékot gyorskromatográfiával majd átkristályosítással tisztítjuk. 98 mg (64%) (2’R,3'S)-2',7-bisz(trietil-szilil)-taxolt kapunk.
13. példa (2’R,3’S)-2’, 7-bisz(Trietil-szilil)-taxol előállítása titánalkoxid felhasználásával
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -45 °C-on hozzácsepegtetünk 0,087 ml hexános 1,63 mólos n-butil-lítium-oldatot. Az elegyet 1 óra hosszat -45 ’C-on tartjuk, majd -78 ’C-ra hűtjük, és 0,140 ml 1,0 mólos metilén-kloridos titán-tetraklorid-oldatot adunk hozzá. Az oldatot -45 ’C-ra melegítjük, és 82 mg (0,215 mmol) (+)-cisz-1-benzoil-3-(trietil-szililoxi)-4-fenil-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 ’C-ra melegítjük, és 8 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 1 ml 10 t%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 63:40 tf.-arányú etil-acetát/hexán oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, és a maradékot gyorskromatográfiával majd átkristályosítással tisztítjuk. 129 mg (84%) (2’R,3’S)-2’,7bisz(trietil-szilil)-taxolt kapunk.
14. példa
A 2',7-hidroxilcsoporton védett taxol előállítása magnézium-alkoxid felhasználásával
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -45 ’C-on hozzácsepegtetünk 0,048 ml 3,0 mólos éteres metilmagnézium-bromid-oldatot. Az elegyet 1 óra hosszat -45 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hozzácsepegtetjük 82 mg (0,215 mmol) (+)-cisz-1-benzoil-3-(trietil-szililoxi)-4-fenil-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az oldatot 0 ’C-ra melegítjük, és 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 1 ml 10 t%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá. Az elegyet megosztjuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 60:40 tf.-arányú etil-acetát/hexán elegy között. Az elkülönített szerves oldószeres réteget bepároljuk, és a maradékot gyorskromatográfiával, majd átkristályosítással tisztítjuk. 148 mg (96%) (2,R,3’S)-2,,7-bisz(trietil-szilil)-taxolt kapunk.
15. példa
A 2', 7-hidroxilcsoporton védett taxol előállítása káliumalkoxid felhasználásával
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -45 ’C-on hozzácsepegtetünk 0,286 ml 0,5 mólos toluolos kálium-hexametil-diszilazid-oldatot. Az elegyet 1 óra hosszat -45 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hozzácsepegtetjük 82 mg (0,215 mmol) (+)-cisz-1-benzoil-3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenil-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az oldatot 0 ’C-ra melegítjük, és 3 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 1 ml 10 t%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá. Az elegyet megosztjuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 60:40 tf.-arányú etil-acetát/hexán elegy között. Az elkülönített szerves oldószeres réteget bepároljuk, és a maradékot gyorskromatográfiával, majd átkristályosítással tisztítjuk. 139 mg (90%) (2’R,3’S)-2’,7-bisz(trietil-szilíl)-taxolt kapunk.
Az 1. példának megfelelő ellenőrző példa
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -45 ’C-on hozzácsepegtetjük 274 mg (0,715 mmol) cisz-1-benzoil-3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenil-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az oldatot 0 ’C-ra melegítjük, és 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 1 ml 10 t%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá. Az elegyet megosztjuk telített vizes nát8
HU 225 914 Β1 rium-hidrogén-karbonát-oldat és 60:40 tf.-arányú etilacetát/hexán elegy között. Az elkülönített szerves oldószeres réteget bepároljuk, és a maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk. Termékként mennyiségileg visszakapjuk a reagálatlan kiindulási vegyületeket.
A 4. példának megfelelő ellenőrző példa
200 mg (0,286 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -45 °C-on hozzácsepegtetjük 620 mg (1,43 mmol) cisz-1-benzoil3-(trietil-szilil-oxi)-4-(2-naftil)-azetidin-2-on 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük, és 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 1 ml 10 t%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá. Az elegyet megosztjuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 60:40 tf.-arányú etilacetát/hexán elegy között. Az elkülönített szerves oldószeres réteget bepároljuk, és a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk. Termékként mennyiségileg visszakapjuk a reagálatlan kiindulási vegyületeket.
Az 5. példának megfelelő ellenőrző példa
200 mg (0,286 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -45 °C-on hozzácsepegtetjük 620 mg (1,43 mmol) cisz-1-benzoil3-(trietil-szilil-oxi)-4-(1-naftil)-azetidin-2-on 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük, és 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 1 ml 10 t%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá. Az elegyet megosztjuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 60:40 tf.-arányú etilacetát/hexán elegy között. Az elkülönített szerves oldószeres réteget bepároljuk, és a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk. Termékként mennyiségileg visszakapjuk a reagálatlan kiindulási vegyületeket.
A 6. példának megfelelő ellenőrző példa
200 mg (0,286 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -45 °C-on hozzácsepegtetjük 590 mg (1,43 mmol) cisz-1-benzoil3-(trietil-szilil-oxi)-4-(4-metoxi-fenil)-azetidin-2-on 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük, és 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 1 ml 10 t%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá. Az elegyet megosztjuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 60:40 tf.-arányú etil-acetát/hexán elegy között. Az elkülönített szerves oldószeres réteget bepároljuk, és a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk. Termékként mennyiségileg visszakapjuk a reagálatlan kiindulási vegyületeket.
A 7. példának megfelelő ellenőrző példa
200 mg (0,286 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -45 °C-on hozzácsepegtetjük 595 mg (1,43 mmol) cisz-1-benzoil3-(trietil-szilil-oxi)-4-(4-klór-fenil)-azetidin-2-on 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük, és 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 1 ml 10 t%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá. Az elegyet megosztjuk telített vizes nátrium-hidrogón-karbonát-oldat és 60:40 tf.-arányú etilacetát/hexán elegy között. Az elkülönített szerves oldószeres réteget bepároljuk, és a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk. Termékként mennyiségileg visszakapjuk a reagálatlan kiindulási vegyületeket.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű taxán-fém-alkoxidok - ebben a képletbenT! jelentése hidroxil-védőcsoport,Z jelentése -OT2 általános képletű csoport vagy-O-CO-CH3 képletű csoport, és az előbbibenT2 jelentése hidroxil-védőcsoport,M jelentése a periódusos rendszer IA, HA, IIIA csoportjába tartozó fématom, a lantanidák vagy az aktinidák elemei, átmenetifém-atomok, vagy a periódusos rendszer IVA, VA vagy VIA csoportjába tartozó fématom,Ac jelentése acetilcsoport ésPh jelentése fenilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy taxánmag 13-helyzetében szabad hidroxilcsoportot tartalmazó taxán-alkohol-származékot egy szerves fémvegyülettel reagáltatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az M helyén lítium-, magnézium-, nátrium-, kálium- vagy titánatomot tartalmazó (1) általános képletű taxán-fém-alkoxidok ahol ©, Z, Ac és Ph jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az M helyén lítiumatomot tartalmazó (1) általános képletű taxán-fém-alkoxidok - ahol T^ Z, Ac és Ph jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az M helyén lítiumatomot, Z helyén -OT2 csoportot és ebben T2 helyén hidroxil-védőcsoportot tartalmazó (1) általános képletű taxán-fém-alkoxidok - ahol T,, M, Ac és Ph jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás T1 és T2 helyén egymástól függetlenül 1-etoxi-etil-, 2,2,2-triklór-etoximetil-, trialkil-szilil- vagy triaril-szilil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű taxán-fém-alkoxidok - ahol Z jelentése -OT2 általános képletű csoport és M, Ac és Ph jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás a Z helyén -O-CO-CH3 csoportot és M helyén a periódusos rendszer IA, HA, IIIA, IVA, VA vagy VIA csoportba tartozó fémes elemet vagy átmenetifémes elemet tartalmazó (1) általános képletű taxán-fém-alkoxidok - ahol T^ Ac és Ph jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76380591A | 1991-09-23 | 1991-09-23 | |
| US07/862,778 US5229526A (en) | 1991-09-23 | 1992-04-03 | Metal alkoxides |
| PCT/US1992/007952 WO1993006094A1 (en) | 1991-09-23 | 1992-09-22 | Metal alkoxides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9400831D0 HU9400831D0 (en) | 1994-06-28 |
| HUT66398A HUT66398A (en) | 1994-11-28 |
| HU225914B1 true HU225914B1 (en) | 2007-12-28 |
Family
ID=27117339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9400831A HU225914B1 (en) | 1991-09-23 | 1992-09-22 | Process for producing of new metal alkoxides |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5229526A (hu) |
| EP (1) | EP0605638B1 (hu) |
| JP (1) | JP3320416B2 (hu) |
| CN (1) | CN1058714C (hu) |
| AT (1) | ATE184004T1 (hu) |
| AU (1) | AU643911B2 (hu) |
| CA (1) | CA2098568C (hu) |
| CZ (1) | CZ289299B6 (hu) |
| DE (1) | DE69229916T2 (hu) |
| DK (1) | DK0605638T3 (hu) |
| ES (1) | ES2137951T3 (hu) |
| FI (1) | FI109796B (hu) |
| HU (1) | HU225914B1 (hu) |
| IL (1) | IL103192A (hu) |
| MX (1) | MX9205370A (hu) |
| MY (1) | MY128481A (hu) |
| NO (1) | NO305120B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ244458A (hu) |
| PH (1) | PH30213A (hu) |
| PT (1) | PT100884B (hu) |
| RU (1) | RU2098413C1 (hu) |
| TW (1) | TW368502B (hu) |
| UA (1) | UA41287C2 (hu) |
| WO (1) | WO1993006094A1 (hu) |
Families Citing this family (97)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6028205A (en) * | 1991-09-23 | 2000-02-22 | Florida State University | C2 tricyclic taxanes |
| US5430160A (en) * | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US7074945B2 (en) * | 1991-09-23 | 2006-07-11 | Florida State University | Metal alkoxide taxane derivatives |
| US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5721268A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US6335362B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6521660B2 (en) | 1991-09-23 | 2003-02-18 | Florida State University | 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5710287A (en) | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA926827B (en) * | 1991-09-23 | 1993-03-15 | Univ Florida State | Novel furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them. |
| US5998656A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
| US5728850A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6495704B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-12-17 | Florida State University | 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| US5728725A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them |
| US6005138A (en) | 1991-09-23 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5284864A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Florida State University | Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US6011056A (en) | 1991-09-23 | 2000-01-04 | Florida State University | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5714513A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5294637A (en) * | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
| US5614549A (en) * | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| FR2698363B1 (fr) * | 1992-11-23 | 1994-12-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés du taxane, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
| US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| CA2153903C (en) * | 1993-01-15 | 2004-11-02 | Robert A. Holton | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin iii |
| ZA94128B (en) * | 1993-02-01 | 1994-08-19 | Univ New York State Res Found | Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor |
| US6593482B2 (en) | 1993-02-01 | 2003-07-15 | Aventis Pharma S.A. | Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them |
| US6187916B1 (en) * | 1993-02-01 | 2001-02-13 | Research Foundation Of State University Of New York | Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor |
| US6710191B2 (en) * | 1993-03-05 | 2004-03-23 | Florida State University | 9β-hydroxytetracyclic taxanes |
| ES2193154T3 (es) * | 1993-03-05 | 2003-11-01 | Univ Florida State | Procedimiento para la preparacion de 9-desoxotaxanos. |
| US5547981A (en) * | 1993-03-09 | 1996-08-20 | Enzon, Inc. | Taxol-7-carbazates |
| TW467896B (en) * | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| DK1260223T3 (da) * | 1993-03-22 | 2005-09-05 | Univ Florida State | Taxaner med furyl- eller thienylsubstituerede sidekæde |
| FR2703049B1 (fr) * | 1993-03-22 | 1995-04-21 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de purification des taxoïdes. |
| ATE209489T1 (de) * | 1993-03-22 | 2001-12-15 | Univ Florida State | Taxane mit pyridyl-substituierter seitenkette |
| IT1261667B (it) * | 1993-05-20 | 1996-05-29 | Tassano ad attivita' antitumorale. | |
| ATE339975T1 (de) * | 1993-07-19 | 2006-10-15 | Angiotech Pharm Inc | Anti-angiogener stent und verfahren zu dessen herstellung |
| US5405972A (en) * | 1993-07-20 | 1995-04-11 | Florida State University | Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes |
| US6005120A (en) | 1993-07-20 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxanes |
| CA2129288C (en) * | 1993-08-17 | 2000-05-16 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives |
| US5965566A (en) * | 1993-10-20 | 1999-10-12 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| CA2174350A1 (en) * | 1993-10-20 | 1995-04-27 | Richard B. Greenwald | 2'- and/or 7- substituted taxoids |
| US6441026B1 (en) | 1993-11-08 | 2002-08-27 | Aventis Pharma S.A. | Antitumor compositions containing taxane derivatives |
| FR2718137B1 (fr) * | 1994-04-05 | 1996-04-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de trialcoylsilyl-7 baccatine III. |
| FR2722191B1 (fr) * | 1994-07-08 | 1996-08-23 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4-acetoxy2alpha-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta,10beta trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alpha-yle |
| US6201140B1 (en) * | 1994-07-28 | 2001-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-0-ethers of taxane derivatives |
| US6500858B2 (en) | 1994-10-28 | 2002-12-31 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof |
| US6458976B1 (en) | 1994-10-28 | 2002-10-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents, pharmaceutical compositions, and treatment methods |
| US6100411A (en) * | 1994-10-28 | 2000-08-08 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof |
| WO1996013495A1 (en) * | 1994-10-28 | 1996-05-09 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents |
| US6372780B2 (en) | 1995-03-27 | 2002-04-16 | Aventis Pharma S.A. | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein |
| US5847170A (en) * | 1995-03-27 | 1998-12-08 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| MA23823A1 (fr) | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US5760251A (en) * | 1995-08-11 | 1998-06-02 | Sepracor, Inc. | Taxol process and compounds |
| EP0855909A4 (en) * | 1995-09-13 | 2000-06-07 | Univ Florida State | TAXANES WITH RADIOSENSITIZING EFFECT AND THEIR PHARMACEUTICAL PREPARATIONS |
| US6177456B1 (en) | 1995-10-02 | 2001-01-23 | Xechem International, Inc. | Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor |
| US5654448A (en) * | 1995-10-02 | 1997-08-05 | Xechem International, Inc. | Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes |
| US5807888A (en) * | 1995-12-13 | 1998-09-15 | Xechem International, Inc. | Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents |
| US5854278A (en) * | 1995-12-13 | 1998-12-29 | Xechem International, Inc. | Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents |
| US5840748A (en) * | 1995-10-02 | 1998-11-24 | Xechem International, Inc. | Dihalocephalomannine and methods of use therefor |
| CA2253513A1 (en) | 1996-05-06 | 1997-11-13 | Florida State University | 1-deoxy baccatin iii, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof |
| US5635531A (en) * | 1996-07-08 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels |
| US5750736A (en) * | 1996-07-11 | 1998-05-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position |
| US5973170A (en) * | 1996-09-25 | 1999-10-26 | Napro Biotherapuetics, Inc. | C-7 metal alkoxides of baccatin III |
| US5750737A (en) * | 1996-09-25 | 1998-05-12 | Sisti; Nicholas J. | Method for paclitaxel synthesis |
| US5912264A (en) * | 1997-03-03 | 1999-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels |
| US6017935A (en) * | 1997-04-24 | 2000-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-sulfur substituted paclitaxels |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| US5917062A (en) * | 1997-11-21 | 1999-06-29 | Indena S.P.A | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
| US5914411A (en) * | 1998-01-21 | 1999-06-22 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Alternate method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the C-10 position |
| US6156789A (en) * | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
| KR20010043230A (ko) | 1998-05-01 | 2001-05-25 | 패트리샤 에이, 필리어 | Ｃ-7, ｃ-10 디-ｃｂｚ 박카틴 ｉｉｉ로부터 파클리탁셀을제조하는 방법 및 이를 제조하는데 사용하기 위한 중간체 |
| US6066749A (en) * | 1998-05-01 | 2000-05-23 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for conversion of C-2'-O-protected-10-hydroxy taxol to c-2'-O-protected taxol:useful intermediates in paclitaxel synthesis |
| US6048990A (en) * | 1998-05-01 | 2000-04-11 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for selective acylation of C-2'-O-protected-10-hydroxy-taxol at the C-10 position |
| US6025516A (en) * | 1998-10-14 | 2000-02-15 | Chiragene, Inc. | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes |
| US6143902A (en) * | 1999-06-21 | 2000-11-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2 hydroxyl protected-N-acyl (2R,3S)-3-phenylisoserine N-imido activated esters and method for production thereof |
| US6136999A (en) * | 1999-06-21 | 2000-10-24 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2 hydroxyl protected-n-acyl (2R,3S)-3-phenylisoserine substituted phenyl activated esters and method for production thereof |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US6548293B1 (en) | 1999-10-18 | 2003-04-15 | Fsu Research Foundation, Inc. | Enzymatic process for the resolution of enantiomeric mixtures of β-lactams |
| US7063977B2 (en) * | 2001-08-21 | 2006-06-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Enzymatic resolution of t-butyl taxane derivatives |
| AU2002365883A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Paclitaxel solvates |
| US6703599B1 (en) * | 2002-01-30 | 2004-03-09 | Microsoft Corporation | Proximity sensor with adaptive threshold |
| US20040132991A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-07-08 | Phytogen Life Sciences Inc. | Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof |
| US7030253B2 (en) * | 2003-08-07 | 2006-04-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4-alkyl- or 4-aryl-oxycarbonyl paclitaxel analogs and novel intermediates |
| US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| US20050272807A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-08 | Phytogen Life Sciences Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates and their conversion to paclitaxel and docetaxel |
| US20050288520A1 (en) * | 2004-06-25 | 2005-12-29 | Phytogen Life Sciences Inc. | One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel |
| JP2006302679A (ja) * | 2005-04-21 | 2006-11-02 | Seiko Epson Corp | 導電膜の形成方法、及び電子機器の製造方法 |
| WO2006116532A2 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-02 | University Of Massachusetts Lowell | Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use |
| CA2756603C (en) * | 2006-10-20 | 2013-05-28 | Scinopharm Singapore Pte, Ltd. | Process for making crystalline docetaxel trihydrate |
| CN101289432B (zh) * | 2007-04-20 | 2010-12-15 | 上海天伟生物制药有限公司 | 异丝氨酸酯衍生物及其制备方法 |
| US20090292131A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-26 | Ladislav Cvak | Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof |
| KR101096282B1 (ko) | 2009-04-24 | 2011-12-20 | 주식회사 삼양제넥스 | 탁산 유도체를 제조하는 방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| US4942184A (en) * | 1988-03-07 | 1990-07-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| US5015744A (en) * | 1989-11-14 | 1991-05-14 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
-
1992
- 1992-04-03 US US07/862,778 patent/US5229526A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-16 IL IL103192A patent/IL103192A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-21 PH PH44959A patent/PH30213A/en unknown
- 1992-09-21 PT PT100884A patent/PT100884B/pt active IP Right Grant
- 1992-09-21 MY MYPI92001683A patent/MY128481A/en unknown
- 1992-09-22 CZ CZ1994662A patent/CZ289299B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 HU HU9400831A patent/HU225914B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 MX MX9205370A patent/MX9205370A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 RU RU9494019168A patent/RU2098413C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 EP EP92921317A patent/EP0605638B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 DE DE69229916T patent/DE69229916T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 AT AT92921317T patent/ATE184004T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 JP JP50627793A patent/JP3320416B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 AU AU26888/92A patent/AU643911B2/en not_active Ceased
- 1992-09-22 WO PCT/US1992/007952 patent/WO1993006094A1/en active IP Right Grant
- 1992-09-22 ES ES92921317T patent/ES2137951T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 CA CA002098568A patent/CA2098568C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 UA UA94005359A patent/UA41287C2/uk unknown
- 1992-09-22 DK DK92921317T patent/DK0605638T3/da active
- 1992-09-23 CN CN92112482A patent/CN1058714C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-23 NZ NZ244458A patent/NZ244458A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-21 TW TW081108376A patent/TW368502B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-03-22 NO NO941020A patent/NO305120B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-03-22 FI FI941323A patent/FI109796B/fi active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU225914B1 (en) | Process for producing of new metal alkoxides | |
| US5274124A (en) | Metal alkoxides | |
| US5539103A (en) | β-lactams as taxol intermediates N-acylated | |
| US5254703A (en) | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones | |
| JP3519084B2 (ja) | β−ラクタムおよびアンモニウムアルコキシドから合成したタキサン | |
| EP1193252B1 (en) | Beta-Lactams useful for preparation of substituted isoserine esters using metal alkoxides | |
| HU208003B (en) | Process for producing taxol with beta-lactames | |
| JP2006257108A (ja) | ブテニル置換タキサンおよび組成物 | |
| JP3940392B2 (ja) | Ｃ７タキサン誘導体およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| JP3892480B2 (ja) | Ｃ９タキサン誘導体およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| JP3917173B2 (ja) | Ｃ１０タキサン誘導体 | |
| AU647971C (en) | Preparation of isoserine ester and taxane | |
| US20040073048A1 (en) | Perparation of substituted isoserine esters using metal alkoxides and beta-lactams |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |