HU225497B1 - Inducer compounds of terminal differentiation and pharmaceutical compns contg them - Google Patents

Inducer compounds of terminal differentiation and pharmaceutical compns contg them Download PDF

Info

Publication number
HU225497B1
HU225497B1 HU9400959A HU9400959A HU225497B1 HU 225497 B1 HU225497 B1 HU 225497B1 HU 9400959 A HU9400959 A HU 9400959A HU 9400959 A HU9400959 A HU 9400959A HU 225497 B1 HU225497 B1 HU 225497B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
fluoro
pharmaceutically acceptable
compound
cells
formula
Prior art date
Application number
HU9400959A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT67421A (en
HU9400959D0 (en
Inventor
Ronald Breslow
Paul A Marks
Richard A Rifkind
Branko Jursic
Original Assignee
Sloan Kettering Inst Cancer
Univ Columbia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25092893&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU225497(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sloan Kettering Inst Cancer, Univ Columbia filed Critical Sloan Kettering Inst Cancer
Publication of HU9400959D0 publication Critical patent/HU9400959D0/hu
Publication of HUT67421A publication Critical patent/HUT67421A/hu
Publication of HU225497B1 publication Critical patent/HU225497B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/06—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/90—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated
    • C07C233/92—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated with at least one carbon atom of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Networks Using Active Elements (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány sejtek végső differenciálódásának szelektív indukálására alkalmas új vegyületekre és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A leírásban az idézett irodalmakat arab számokkal jelölve adjuk meg. Az idézett irodalmak adatait a leírás végén, az igénypontok előtt soroljuk fel. Ezek az irodalmak elősegítik a találmány szerinti megoldás részletes és pontos leírását.
A rák egy olyan betegség, amelyben a sejtek szaporodása különböző mértékben kikerül a normális szaporodás és differenciálódás irányítására szolgáló mechanizmusok szabályozása alól. A rák kemoterápiás kezelésének éveken keresztül két fő stratégiája volt:
a) a hormontól függő tumoros sejtek szaporodásának blokkolása a szexuális hormonok termelésének vagy perifériás működésének befolyásolásával, és
b) a rákos sejtek közvetlen elpusztítása citotoxikus anyagok alkalmazásával, amelyek egyaránt károsítják a daganatos és normálsejtpopulációt. Viszonylag újabb megoldás a ráknak a daganatos sejtek végső differenciálódásának indukcióján alapuló terápiája (1. számú irodalom). Sejtkultúrás modellekben a differenciálódás különböző stimulálóanyagokkal kiváltható, ilyen például a ciklikus AMP és retinsav (2. és 3. számú irodalom), az aklarubicin és más antraciklinszármazékok (4. számú irodalom).
Nyilvánvalóvá vált, hogy a daganatos transzformáció nem feltétlenül szünteti meg a rákos sejtek differenciálódóképességét (1., 5. és 6. számú irodalom). Több olyan tumorsejt ismert, amely nem válaszol a sejtszaporodás szokásos szabályozóira, a differenciálódási folyamat során látszólag blokkolódik, de a differenciálódás mégis indukálható, és ez replikációhoz vezet. Több olyan szer ismert, amely különböző transzformált sejtvonalakban és primer humán tumorexplantátumokban jobban differenciálódott jellemzők kifejeződését váltja ki. Ilyenekre példaként említhetők egyes, viszonylag egyszerű poláros vegyületek (5. és 7-9. számú irodalom), a D-vitamin származékai és a retinsav (10-12. számú irodalom), szteroidhormonok (13. számú irodalom), növekedési faktorok (6. és 14. számú irodalom), proteázok (15. és 16. számú irodalom), tumorpromoterek (17. és 18. számú irodalom), valamint a DNS- vagy RNS-szintézis inhibitorai (4., 19-24. számú irodalom).
Korábbi vizsgálataink során több olyan poláros vegyületet találtunk, amelyek hatékonyan indukálják különböző transzformált sejtvonalak differenciálódását (8. és 9. számú irodalom). Ezek közül a leghatékonyabb a vegyes, poláros/apoláros jelleggel rendelkező N,N’-hexametilén-biszacetamid (HMBA) (9. számú irodalom). Ez a poláros/apoláros vegyület felhasználható egér erythroleukaemia sejtek (MELC) esetén az erythroid differenciálódás indukálására és az onkogén jelleg elnyomására, ami megfelelő modellnek bizonyult transzformáit sejtek indukcióval kiváltott differenciálódásának tanulmányozásához (5. és 7-9. számú irodalom). A HMBA-val kiváltott MELC végső erythroid differenciálódás egy többlépéses folyamat. Ha HMBA-t adagolunk MELC (745A-DS19) tenyészethez, akkor először egy 10-12 órás latens periódus jelentkezik, és ezt követően mutatható ki a végső differenciálódási folyamat beindulása. Ez azt jelenti, hogy a sejtek képesek a végső differenciálódás folytatására az indukálóanyag eltávolítása után (25. számú irodalom). A HMBA jelenlétében progresszív módon folytatódik a sejtek differenciálódása. Kimutattuk, hogy a viszonylag kis mennyiségű vinkrisztinre rezisztenssé tett MELC sejtvonalak lényegesen érzékenyebbek a HMBA indukciós hatására, és a differenciálódás rövid latens periódus után vagy latens periódus nélkül kiváltható (26. számú irodalom).
A HMBA különböző sejtvonalakban képes a differenciálódással összefüggő fenotipusos változások kiváltására (5. számú irodalom). A hatóanyaggal kiváltott hatás jellemzőit főként egér erythroleukaemia sejtrendszerben (MELC) vizsgálták (5., 25., 27. és 28. számú irodalom). Az MELC differenciálódásának indukciója idő- és koncentrációfüggő. Az in vitro hatás kimutatásához szükséges minimális koncentráció a legtöbb törzs esetében 2-3 mmol/l, és mintegy 36 órás kezelés szükséges ahhoz, hogy a hatóanyag jelenléte nélküli differenciálódást a populáció lényeges részében (legalább 20%) kiváltsuk.
A HMBA hatásának elsődleges célpontja nem ismert. Ismert azonban, hogy a proteinkináz C részt vesz az indukcióval kiváltott differenciálódás folyamatában (29. számú irodalom). Az in vitro vizsgálatok lehetővé teszik a citodifferenciálószerként alkalmazott HMBA hatékonyságának meghatározását humán rák kezelésében (30. számú irodalom). A HMBA-val több I fázisú klinikai vizsgálatot végeztek (31-36. számú irodalom). Ezek a klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a vegyület rákos betegekben terápiás választ vált ki (35. és 36. számú irodalom). Ezek az I fázisú klinikai vizsgálatok azonban azt is kimutatták, hogy a HMBA hatékonysága korlátozott, részben a dózistól függő toxicitás miatt, ami megakadályozza az optimális vérszint elérését, valamint az a tény, hogy a vegyületet hosszú időn keresztül és nagy mennyiségben intravénásán kell adagolni.
Olyan HMBA-val rokon vegyületeket találtunk, amelyek apoláros kötésekkel elválasztott poláros csoportokat tartalmaznak, és moláris alapon a HMBA-val azonos hatékonyságúak (37. számú irodalom), vagy annál százszor hatékonyabbak (38. számú irodalom). Kimutattuk azonban azt is, hogy az olyan szimmetrikus dimer vegyületek, mint a HMBA és rokon származékai, nem a legjobb citodifferenciálószerek.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a legjobb vegyületek két poláros végső csoporttal rendelkeznek, amit egy rugalmas metilénlánc választ el, ahol a két poláros végső csoport közül egy vagy kettő valamely nagy kiterjedésű hidrofób csoport. Előnyösek azok a vegyületek, ahol a poláros végső csoportok nem azonosak, és csak az egyik egy nagy kiterjedésű hidrofób csoport. Ezek a vegyületek meglepő módon ezerszer hatékonyabbak, mint a HMBA, és tízszer hatékonyabbak, mint a HMBA-val rokon vegyületek.
A CH 421 993 számú szabadalmi leírásban eljárást ismertetnek benzoesavból fenol előállítására oxidáció és dekarboxilezési reakció segítségével, amit vízgőz2
HU 225 497 Β1 zel és gáztartalmú molekuláris oxigénnel végeznek, 200-400 °C hőmérsékleten, rézkatalizátor jelenlétében. A leírásban nincs kitanítás hidroxámsavmaradékot tartalmazó vegyületekre.
Az US 3 875 301 számú szabadalmi leírásban (R)2N-C(=O)-R1-C(=O)-N(R)2 képletű tetraalkil-diamidokat ismertetnek, és ezek alkalmazását mérges szömörce által kiváltott allergia kezelésében. A megadott képletben minden egyes R jelentését 1-6 szénatomos telített alifás szénhidrogéncsoport és telítetlen alifás szénhidrogéncsoport közül választják meg. Mindazonáltal a fenti iratban nem tanítanak olyan vegyületeket, amelyek egy hidroxámsav-molekularész és egy C(=O)NR3R4 általános képletű csoport - ahol R4 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, piridilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport - között 5-8 szénatomos alkilénláncot tartalmaznának.
Az EP 119 429 számú szabadalmi leírásban R1-HN-C(=O)-A-C(=O)-NH-R2 általános képletű biszkarboxamidvegyületeket ismertetnek, ahol R·] jelentése adott esetben szubsztituált arilcsoport és R2 jelentése elágazó szénláncú alkilcsoport. Nem ismertetnek azonban R1 és R2 helyében a találmányunk szerinti vegyületekben igényelt csoportokat.
Az EP 0 433 662 számú szabadalmi leírásban az
ArNHC(O)-(CH2)m-C(R3R4)-(CH2)n-C(O)-NR1R2 általános képletű vegyületeket igénylik. Az ismert szabadalmi leírás szerint az R1 és R2 szubsztituensekre megadott jelentések alapján nem igényelnek a találmányunk szerinti hidroxámsavszármazékokat.
A WO 91/08191 és WO 91/00257 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésekben olyan vegyületeket ismertetnek, amelyek hatásosak a daganatos sejtek végső differenciálódásának szelektív indukálására és daganatos sejtek proliferációjával jellemzett tumoros páciensek kezelésére. Az ismertetett vegyületek molekuláinak egyik végén metiléncsoport kapcsolódású hidroxámsav-molekularész van, de ezek a molekulák a molekula másik végén szintén egy hidroxámsav-molekularészt tartalmaznak. Azaz ezekben az iratokban dihidroxámsavakat ismertetnek, amelyek a találmányunk szerinti vegyületektől eltérőek.
Az US 4 056 524 számú szabadalmi leírásban R1R2N-C(=O)-CH2-C(X)H-C(=O)-NR3R4 általános képletű bisz(helyettesített)szukcinamidokat ismertetnek. Az Ri~R4 szubsztituensek jelentései az ismert szabadalomban nem szolgáltatnak hidroxámsavvegyületeket. Továbbá az alkilénlánc-kapcsolat csak 2 szénatomos, míg a jelen találmányunk szerint a flexibilis alkilénlánc-kapcsolat 5-8 szénatomos.
Az US 4 480 125 számú szabadalmi leírásban itakonamidvegyületeket ismertetnek, amelyek hidroxámsavmaradékot nem tartalmaznak.
Az US 4 537 781 számú szabadalmi leírásban malonamidokat ismertetnek. Az ismert szabadalomban nincs kitanítás olyan vegyületekre, amelyek hidroxámsavmaradékot tartalmaznának.
Az új, találmány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazhatók daganatos sejtek végső differenciálódásának szelektív indukálására, és ezáltal tumoros betegek kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek (I’) általános képletében
R3 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, cianocsoporttal, metil-ciano-csoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal, fenil-karbamoil-csoporttal, azidocsoporttal, benzil-oxi-csoporttal, metoxicsoporttal, hidroxi-amino-karbonil-csoporttal, metil-amino-karbonil-csoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen szubsztituált, vagy halogénatommal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport, n értéke 5-től 8-ig terjedő egész szám.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely terápiásán hatékony mennyiségben valamely fenti vegyületet tartalmaz farmakológiailag alkalmazható hordozóanyag mellett.
Előnyösek azok az (Γ) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 6.
Különösen előnyösek azok az (Γ) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport.
A fenilcsoport szubsztituense lehet metilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, metil-ciano-csoport, klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom, 2,3-difluoratom, 2,4-difluoratom, 2,5-difluoratom, 3,4-difluoratom, 3,5-difluoratom, 2,6-difluoratom,
1,2,3-trifluoratom, 2,3,6-trifluoratom, 2,4,6-trifluoratom,
3,4,5-trifluoratom, 2,3,5,6-tetrafluoratom, 2,3,4,5,6,pentafluoratom, azidocsoport, hexilcsoport, terc-butil-csoport, metoxiesoport, benzil-oxi-csoport, fenil-amino-karbonil-csoport, metil-amino-karbonil-csoport vagy hidroxil-amino-karbonil-csoport.
Külön kiemeljük azokat az (Γ) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése ciklohexilcsoport, valamint fenilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek daganatos sejtek végső differenciálódását szelektíven indukálják, és ezáltal az ilyen sejtek szaporodását gátolják oly módon, hogy a sejteket megfelelő körülmények között, hatékony mennyiségben valamely fenti, a végső differenciálódás szelektív indukálására alkalmas vegyülettel érintkeztetjük.
Az érintkeztetést általában hosszabb időn keresztül, például legalább 48 órán keresztül, előnyösen mintegy 4-5 napon keresztül vagy ennél hosszabb ideig végezzük.
Az eljárás megvalósítható in vivő vagy in vitro körülmények között. In vitro alkalmazás esetén az érintkeztetés megvalósítható úgy, hogy a sejteket a vegyülettel inkubáljuk. A vegyület koncentrációja általában mintegy 1 gmol/l és 25 mmol/l közötti, előnyösen 4 pmol/l és 5 mmol/l közötti. A koncentráció az alkalmazott vegyülettől és a daganatos sejtek állapotától függ.
Az eljárás megvalósítható úgy is, hogy a sejteket először antitumor-hatóanyaggal kezeljük, és így rezisztenssé tesszük az antitumor-hatóanyaggal szemben, majd ezután a kapott rezisztens sejteket megfelelő kö3
HU 225 497 Β1 rülmények között hatékony mennyiségben valamely fenti, az ilyen sejtek végső differenciálódásának szelektív indukálására alkalmas vegyülettel érintkeztetjük.
Antitumor-hatóanyagként bármely szokásos kemoterápiás hatóanyag felhasználható. Példaként említhetők az alkilezőszerek, antimetabolitok, hormonális szerek, antibiotikumok, kolchikin, vinkaalkaloidok, L-aszparagináz, prokarbazin, hidroxi-karbamid, mitotán, nitróz-ureáz és imidazol-karboxamidok. Előnyösen alkalmazhatók a tubulin depolarizációját elősegítő hatóanyagok. Antitumor-hatóanyagként előnyösen alkalmazhatók a kolchikin és a vinkaalkaloidok, elsősorban a vinblasztin és vinkrisztin.
Vinkrisztin alkalmazása esetén a sejtet előnyösen úgy kezeljük, hogy azok mintegy 5 mg/ml koncentrációjú vinkrisztinre legyenek rezisztensek. A sejteket oly módon tesszük rezisztenssé az antitumor-hatóanyaggal szemben, hogy legalább 3-5 napon keresztül a hatóanyaggal érintkeztetjük. A kapott sejteket a fenti vegyületekkel az ismertetett módon kezeljük.
A találmány szerinti vegyületek továbbá daganatos sejtek szaporodásával jellemezhető rákos betegek kezelésére alkalmasak, amely kezelés során a betegnek hatékony mennyiségben valamely fenti, az ilyen daganatos sejtek végső differenciálódását szelektíven indukáló, és ezáltal ezek szaporodását gátló vegyületet adagolunk.
A találmány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazhatók rákos humán betegek kezelésére. Erősen valószínű azonban, hogy a megoldás rákos emlősök kezelésére is hatékonyan felhasználható. Rák alatt itt bármely olyan betegség érthető, amelyet daganatos sejtek szaporodása vált ki. Példaként említhető a tüdőrák, akut limfoid mielóma, hólyagmelanoma, vesekarcinóma, mellkarcinóma és kolorektálkarcinóma. A vegyületek a betegnek adagolhatok orálisan vagy parenterálisan. Az adagolás előnyösen megvalósítható intravénás adagolással. A vegyületek adagolását hosszabb időn keresztül, így legalább 3 napon keresztül, előnyösen legalább 5 napon keresztül folyamatosan végezzük. A kezelést előnyösen úgy végezzük, hogy a vegyületeket legalább 10 napon keresztül adagoljuk, majd az adagolást bizonyos időközönként megismételjük, amikor is minden egyes kezelést legalább 10 napon keresztül folyamatosan végzünk. A kezelés megismétlését általában 5-10 naponta, előnyösen mintegy 25-35 naponta végezzük, és ilyenkor legalább 10 napon keresztül folyamatosan adagoljuk. Az optimális időtartam a kezelt betegtől és a kezelt rák típusától függ. így például akut leukémia esetén, az úgynevezett mielodiszplasztikus szindróma esetén az infúziót folyamatosan végezzük addig, amíg a beteg a hatóanyagot toxicitás nélkül elviseli, és pozitív választ ad.
A vegyületek szükséges mennyisége általában kisebb a toxikus plazmaszintet kiváltó mennyiségnél. A vegyület koncentrációja a beteg plazmájában előnyösen mintegy 1,0 mmol/l. A HMBA esetén tapasztalt eredmények szerint a vegyületek napi dózisa általában mintegy 5-30 g/m2, különösen előnyösen mintegy 20 g/m2, ami toxikus választ nem vált ki. A vegyület optimális mennyiségét az alkalmazott vegyülettől és a kezelt rák típusától függően választjuk meg.
A kezelést úgy is elvégezhetjük, hogy a betegnek először antitumor-hatóanyagot adagolunk, és így a sejteket rezisztenssé tesszük az antitumor-hatóanyaggal szemben, és ezután adagoljuk hatékony mennyiségben a fenti, a daganatos sejtek végső differenciálódását szelektíven indukáló, és ezáltal ezek szaporodását gátló vegyületet.
Antitumor-hatóanyagként bármely szokásos kemoterápiás hatóanyag felhasználható. Példaként említhetők az alkilezőszerek, antimetabolitok, hormonális szerek, antibiotikumok, kolchikin, vinkaalkaloidok, L-aszparagináz, prokarbazin, hidroxi-karbamid, mitotán, nitróz-ureáz és imidazol-karboxamidok. Előnyösen alkalmazhatók a tubulin depolarizációját elősegítő hatóanyagok. Antitumor-hatóanyagként előnyösen alkalmazhatók a kolchikin és a vinkaalkaloidok, elsősorban a vinblasztin és vinkrisztin. Vinkrisztin alkalmazása esetén a sejtet előnyösen úgy kezeljük, hogy azok mintegy 5 mg/ml koncentrációjú vinkrisztinre legyenek rezisztensek. A sejteket oly módon tesszük rezisztenssé az antitumor-hatóanyaggal szemben, hogy legalább 3-5 napon keresztül a hatóanyaggal érintkeztetjük. A kapott sejteket a fenti vegyületekkel az ismertetett módon kezeljük.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely terápiásán hatékony mennyiségben valamely fenti vegyületet tartalmaz farmakológiailag alkalmazható hordozóanyag, így steril, pirogénmentes víz mellett. Hatékony mennyiség alatt előnyösen a megfelelő daganatos sejtek végső differenciálódásának szelektív indukálására alkalmas mennyiséget értjük, amely nem éri el a toxikus mennyiséget.
A találmány szerinti megoldást közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
Kísérleti adatok
MELC 745A-DS19 sejteket, valamint ebből a sejtvonalból származó különböző MELC-változatokat, nevezetesen a vinkrisztinrezisztens MELC V3.17 és VCR.C(2)15 sejtvonalat (26. számú irodalom) és a dimetil-szulfoxid-rezisztens DR10 sejtvonalat (39. számú irodalom) 16 tömeg% magzati borjúszérumot tartalmazó a-minimálközegen (16. számú irodalom) tartjuk fenn. A sejttenyészet indításához logaritmikus növekedési fázisban lévő (2 napon keresztül tenyésztett) sejteket alkalmazunk 105 sejt/ml sűrűséggel. Az indukciót kiváltó vegyületet ellenkező értelmű megjelölés hiányában magzati borjúszérum nélküli tápközegben oldva a megadott végső koncentrációhoz szükséges mennyiségben adagoljuk. A sejtsűrűséget és a benzidinreaktivitást a szokásos módon (16. számú irodalom) határozzuk meg.
A korlátozott sejtdivízióval (telepméret <32 sejt) és a haemoglobinfelhalmozódással (benzidinreaktív telepek) jellemezhető végső differenciálódást telepklónozási vizsgálattal határozzuk meg 2 tömeg% metil-cellulóz alkalmazásával a szokásos módon (25. számú irodalom). Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
HU 225 497 Β1
Akut promielotikus leukémiában szenvedő betegek perifériás vérleukocitájából HL-60 humán leukémiasejteket nyerünk (40. számú irodalom). A HL-60 sejtek indukált differenciálódását a nitrokék tetrazólium (NBT) redukciójára képes sejtek arányának meghatározásával mérjük (41. számú irodalom). Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
A vegyületek előállítását bemutató példák (171) általános képletű vegyületek előállítása, ahol a képletben R3 jelentése az (I’) általános képletnél megadottakkal megegyező
Általános példa
2,46 g (0,02 mól) O-benzil-hidroxil-amin, 0,02 mól megfelelő amin és oktándisav-klorid 500 ml piridinben felvett oldatát egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a félig szilárd maradékot 1000 ml kloroform/metanol 4:1 elegyben oldjuk. A kapott oldatot kétszer 100 ml vízzel, háromszor 100 ml 10 tömeg%-os sósavoldattal és ismét kétszer 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot 100 ml metanolban oldjuk, 5 tömeg%-os Pd/C katalizátort adunk hozzá, és a fekete szuszpenziót egy éjszakán keresztül 3,44*105 Pa hidrogénnyomáson rázzuk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A terméket szilikagélen etil-acetát/tetrahidrofurán eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan izoláljuk.
(4) képletű referenciavegyület, 1,1 g (26%) 1 H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ (ppm) 10,93 (s,
NHOCH3, 1H), 10,32 (s, ΝΗΟΗ, 1H), 8,66 (s,
NHOH, 1H), 3,55 (s, CH3, 3H), 1,91 (t, J=7,6 Hz,
CH2CO-, 4H), 1,45 (m, 4H), 1,20 (m, 4H).
(5) képletű vegyület, 1,2 g (21%) 1 H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ (ppm) 10,31 (s,
NHOH, 1H), 8,60 (s, széles, NHOH, 1H), 7,57 (d,
J=7,6 Hz, NH-CgHn, 1H), 3,40 (m, CH-NH, 1H),
1,99 (t, J=7 Hz, C^CONHCgHn, 2H), 1,91 (t,
J=7,6 Hz, CH2CONHOH, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,44 (m, 6H), 1,20 (m, 8H).
(172) képletű vegyület előállítása
1,23 g (0,01 mól) O-benzil-hidroxil-amin, 1,1 g (0,01 mól) O-trimetil-szilil-hidroxil-amin, 1,6 ml (1,7 g, 0,02 mól) piridin és 1,8 ml (2,11 g, 0,01 mól) oktándisav-klorid 500 ml kloroformban felvett oldatát egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A szuszpenziós elegyet 100 ml metanollal hígítjuk, és háromszor 100 ml 10 tömeg%-os sósavoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen etil-acetát/tetrahidrofurán 4:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 500 mg (17%) fenti vegyületet kapunk.
1H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ (ppm) 11,9 (s,
NHOCH2C6H5, 1H), 10,31 (s, NHOH, 1H), 8,67 (s, széles, NHOH, 1H), 7,36 (s, C6H5, 5H), 4,76 (s, CH2C6H5, 2H), 1,92 (t, J=7,4 Hz, CH2CO-, 4H), 1,45 (m, 4H), 1,20 (m,4H).
(Γ) általános képletű vegyületek előállítása, ahol n értéke és R3 jelentése a fentiekben megadott
A) eljárás
0,01 mól disav-dikloridot adagolunk kevertetés közben 1,68 g (0,03 mól) kálium-hidroxid, 0,7 g (0,01 mól) hidroxil-amin-hidroklorid és 0,01 mól megfelelő anilin 100 ml 50%-os tetrahidrofuránban felvett oldatához. A kapott reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A szilárd maradékot 100 ml metanolban szuszpendáljuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A metanolos oldatot szűrjük és bepároljuk. A terméket szilikagélen etil-acetát/tetrahidrofurán eleggyel (a legtöbb esetben 3:1 arányú eleggyel) eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kitermelés 15-30%.
B) eljárás
0,01 mól megfelelő dikarbonsav-monometil-észter, 0,03 mól oxaloil-klorid és néhány csepp DMF 500 ml benzolban felvett oldatát egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert eltávolítjuk, és az olajos maradékot háromszor 50 ml száraz benzolban oldjuk és bepároljuk. A megfelelő dikarbonsav-monoészter-monosav-klorid 50 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adagoljuk hűtés közben lassan 0,01 mól megfelelő amin és 1,6 ml (1,6 g, 0,02 mól) piridin 200 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához. A reakcióelegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 300 ml kloroformban oldjuk, és az oldatot háromszor 50 ml 10 tömeg%-os sósavoldattal, háromszor 50 ml 10 tömeg%-os kálium-hidroxid-oldattal és háromszor 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott tiszta dikarbonsav-monoészter-monoamidot 0,56 g (0,01 mól) kálium-hidroxid 80%-os metanolban felvett oldatában oldjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül refluxáljuk, majd bepároljuk. A szilárd maradékot 20 ml vízben oldjuk, és 10 tömeg%-os sósavoldattal pH=5 értékre állítjuk. A dikarbonsav-monosav-monoamidot a csapadék szűrésével vagy a vizes oldat kloroformos extrahálásával izoláljuk. Az izolált dikarbonsav-monosav-monoamidot ekvivalens mennyiségű O-benzil-hidroxil-aminnal és 1,3-diciklohexil-karbodiimiddel keverjük piridinben (100 ml 0,01 mól Obenzil-hidroxil-aminra számolva), és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a szilárd maradékot 500 ml kloroform és 300 ml 10 tömeg%-os sósavoidat között megosztjuk. A szerves fázist háromszor 100 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a szilárd maradékot nagy mennyiségű tetrahidrofuránban oldjuk, és szilikagéllel töltött rövid oszlopon szűrjük. A nyersterméket 100 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 5 tömeg%-os Pd/C katalizátort, és a szuszpenziót egy éjszakán keresztül 3,44*105 Pa hidrogénnyomáson rázzuk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A szilárd maradékot hexánban felvesszük és szűrjük. így általában tiszta terméket kapunk. Kívánt esetben a termék szilikagélen etil-acetát/tetrahidrofurán eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítható. A kitermelés 35-65%.
HU 225 497 Β1
CJ eljárás
1,23 g (0,01 mól) O-benzil-hidroxil-amin, 0,01 mól megfelelő amin és 0,01 mól dikarbonsav-diklorid 500 ml piridinben felvett oldatát egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a fehér, szilárd maradék 1H-NMR-vizsgálat szerint két szimmetrikus amid, valamint a kívánt aszimmetrikus termék elegye. A szilárd maradékot metanolban szuszpendáljuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szűrletet bepároljuk, és a szilárd maradékot 100 ml metanolban oldjuk. A metanolos oldatot 100 ml 5 tömeg% Pd/C katalizátort adunk, és a fekete szuszpenziót egy éjszakán keresztül 3,44* 105 Pa hidrogénnyomáson rázzuk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A terméket szilikagélen etil-acetát/tetrahidrofurán eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kitermelés 20-35%.
D) eljárás ml (2,18 g, 0,0215 mól) trietil-amin, 0,01 mól megfelelő amin, 1,05 g (0,01 mól) O-trimetil-szilil-hidroxil-amin és 0,01 mól megfelelő dikarbonsav-diklorid kloroformban felvett oldatát egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 10 ml metanolban oldjuk, és 10 ml 10 tömeg%-os ammónium-klorid-oldattal elegyítjük. A kapott szuszpenziót 2 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A szilárd maradékot 300 ml metanolban szuszpendáljuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A metanolos oldatot szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen etil-acetát/tetrahidrofurán eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kitermelés 20-33%.
(34) képletű vegyület Elemanalízis számított: C 63,62% H 7,63% N 10,60% talált: C 63,58% H 7,59% N 10,48%.
1 H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ (ppm) 10,31 (s,
NHOH, 1H), 9,83 (s, NHPh, 1H), 8,64 (s, NHOH,
1H), 7,57 (d, J=8,2 Hz, ortoaromás protonok, 2H),
7,26 (t, J=8,4 Hz, metaaromás protonok, 2H), 6,99 (t, J=7,4 Hz, paraaromás protonok, 1H), 2,27 (t,
J=7,4 Hz, CH2CONHPh, 2H), 1,93 (t, 3=7,2 Hz,
CH2CONHOH, 2H), 1,52 (m, 4H), 1,26 (m, 4H).
MS (Fab, glicerin): 172, 204, 232, 249, 265 (100%,
M+1).
(35) képletű vegyület 1H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ (ppm) 10,31 (s,
NHOH, 1H), 10,08 (s, NHPh, 1H), 8,64 (s, NHOH,
1H), 7,78 (d, J=7,6 Hz, aromás protonok, 1H), 7,66 (t, J=7,4 Hz, aromás protonok, 1H), 7,48 (d,
J=7,8 Hz, aromás protonok, 1H), 7,29 (t, J=7,4 Hz, aromás protonok, 1H), 2,34 (t, J=7 Hz, CH2CONHAr, 2H), 1,93 (t, J=7,4 Hz, CH2CONHOH, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,27 (m, 4H).
(36) képletű vegyület 1 H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ (ppm) 10,31 (s,
NHOH, 1H), 10,21 (s, NHPh, 1H), 8,65 (s, NHOH, 1H), 8,09 (s, aromás proton, 1H), 7,77 (m, aromás proton, 1H), 7,49 (m, aromás proton, 1H), 2,31 (t, J=7,2 Hz, CH2CONHAr, 2H), 1,93 (t, J=7,2 Hz,
CH2CONHOH, 2H), 1,51 (m, 4H).
(37) képletű vegyület 1H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ (ppm) 10,35 (s, NHAr, 1H), 10,31 (s, NHOH, 1H), 8,63 (s, NHOH+aromás proton 2H), 7,88 (d, J=8 Hz, aro15 más protonok, 2H), 7,57 (t, J=8 Hz, aromás proton, 1H), 2,33 (t, J=7,6 Hz, CH2CONHAr, 2H), 1,93 (t, J=7,4 Hz, CH2CONHOH, 2H), 1,52 (m, 4H), 1,27 (m, 4H).
(38) képletű vegyület 1 H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ (ppm) 10,33 (s, NHOH, 1H), 10,15 (s, NHAr, 1H), 10,09 (s, NHPh, 1H), 8,66 (s, NHOH, 1H), 7,91 (d, J=8,6 Hz, aromás protonok, 2H), 7,76 (d, J=7,8 Hz, ortoanilinprotonok, 2H), 7,71 (d, J=8,6 Hz, aromás protonok, 2H),
7,33 (t, J=7,6 Hz, metaanilidprotonok, 2H), 7,07 (t,
J=7,4 Hz, paraanilidprotonok), 2,33 (t, J=7,5 Hz, CH2CNAr, 2H), 1,93 (t, J=7,2 Hz, CH2CNHH, 2H), 1,51 (m,4H), 1,28 (m, 4H).
(39) képletű vegyület 1 H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ (ppm) 10,32 (s, NHOH, 1H), 10,21 (s, NHAr, 1H), 8,65 (s, NHOH, 1H), 7,31 [d d-je, J=10 Hz (2,2 Hz), aromás protonok, 2H], 6,84 [t t-je, J=9,4 Hz (2,4 Hz), aromás protonok, 1H], 2,29 (t, CH2CONHAr, 2H), 1,93 (t,
J=7,2 Hz, CH2CONHOH, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,26 (m, 4H).
Hasonló módon állíthatók elő a (40) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 5, 6, 7 és 8, R jelentése
2- , 3- és 4-ciano-csoport, 2-, 3- és 4-metil-ciano-cso40 port, 2-, 3- és 4-nitrocsoport, 2-, 3- és 4-metil-amino-karbonil-csoport, valamint 2-, 3- és 4-trifluor-metilcsoport, továbbá a (41) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése 4-hidroxil-amino-karbonil-csoport, 2-,
3- és 4-klóratom, 2-, 3- és 4-fluoratom, 2-, 3- és 4-me45 til-csoport, 2-, 3- és 4-metoxicsoport, 2,3-difluoratom,
2,4-difluoratom, 2,5-difluoratom, 2,6-difluoratom,
1,2,3-trifluoratom, 3,4,5-trifluoratom, 2,4,5-trifluoratom,
2,4,6-trifluoratom, 2,3,6-trifluoratom, 2,3,5,6-tetrafluoratom, 2,3,4,5,6-pentafluoratom, 2-, 3- és 4-benzil-oxi50 csoport, 4-hexil-csoport és 4-terc-butil-csoport, továbbá a (43) képletű vegyületek.
1. táblázat
Sorszám Képletszám Móltömeg Optimális koncentráció (pmol/l) Benzidin relatív sejtek (%)
1. (46) n=4 (ismert vegyület) 236 80 70
2. (46) n=5 250 20 84
3. (46) n=6 264 2,5 70
HU 225 497 Β1
1. táblázat (folytatás)
Sorszám Képletszám Móltömeg Optimális koncentráció (pmol/l) Benzidin relatív sejtek (%)
4. (46) n=7 278 20 8
5. (46) n=8 292 20 15
16. (57) 270 8 35
20. (61) R=4-metilcsoport 273 20 52
21. (61) R=4-cianocsoport 289 7 70
22. (61) R=3-cianocsoport 289 5 55
23. (61) R=2-cianocsoport 289 16 65
24. (61) R=3-nitrocsoport 309 5 30
25. (61) R=4-nitrocsoport 309 0,8 30
26. (61) R=3-trifluor-metil-csoport 332 30 30
27. (61) R=4-trifluor-metil-csoport 332 5 47
28. (61) R=2-aminocsoport 279 20 54
29. (61) R=4-ciano-metil-csoport 303 1 30
30. (61) R=3-klóratom 298,5 2 33
31. (61) R=4-azido(N3) 304 2 47
32. (61) R=2-fluoratom 282 4 65
33. (61) R=3-fluoratom 282 1 25
34. (61) R=4-fluoratom 282 4 43
35. (61) R=4-benzil-oxi-csoport 370 4 20
36. (61) R=4-metoxi-karbonil-csoport 322 4 28
37. (61) R=4-metil-amino-karbonil-csoport 321 30 16
38. (61) R=2-brómatom 343 8 45
39. (61) R=2-klóratom 298,5 4 34
40. (61) R=4-brómatom 343 1,6 47
41. (61) R=2,3-difluoratom 300 8 24
42. (61) R=2,4,5-trifluoratom 318 8 36
43. (61) R=2,3,6-trifluoratom 318 31 53
44. (61) R=2,4,6-trifluoratom 318 16 47
45. (61) R=2,4-difluoratom 300 6 60
46. (61) R=2,3,4,5,6-pentafluoratom 354 31 53
47. (61) R=3,4-difluoratom 300 4 61
48. (61) R=3,4,5-trifluoratom 318 8 55
49. (61) R=2,5-difluoratom 300 4 70
50. (61) R=3,5-difluoratom 300 2 73
51. (61) R=2-metoxicsoport 294 8 36
52. (61) R=4-metoxicsoport 294 6 38
53. (61) R=4-metoxicsoport 294 6 37
2. táblázat
HL-60 differenciálódásának indukciója
Sorszám Móltömeg Optimális koncentráció (pmol/l) Benzidin relatív sejtek (%)
2. 250 7 22
3. 264 1 21
22. 289 1,7 28
HU 225 497 Β1
2. táblázat (folytatás)
Sorszám Móltömeg Optimális koncentráció (pmol/l) Benzidin relatív sejtek (%)
21. 289 2 6
26. 332 6 27
25. 309 3 18
36. 322 1 32
31. 304 2,5 7
29 303 1 15
43. 318 2 20
Irodalmi hivatkozások
1. Sporn Μ. B., Roberts A. B. és Driscoll J. S.: Cancer, Principles and Practice of Oncology, Hellman S., Rosenberg S. A. és DeVita V. T. kiadó, 2. kiadás, (J. B. Lipponcott, Philadelphia, USA), 49. ol- 20 dal, (1985);
2. Breitman T. R., Selonick S. E. és Collins S. J.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77, 2936-2940 (1980);
3. Olsson I. L. és Breitman T. R.: Cancer Rés. 42,
3924-3927 (1982); 25
4. Schwartz E. L. és Sartorelli A. C.: Cancer Rés. 42, 2651-2655 (1982);
5. Marks P. A., Sheffery M. és Rifkind R. A.: Cancer Rés. 47, 659 (1987);
6. Sachs L.: Natúré (Lond.) 274, 535 (1978); 30
7. Friend C., Scher W., Holland J. W. és Sato T.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 68, 378-382 (1971);
8. Tanaka M., Levy J., Terada M., Breslow R., Rifkind
R. A. és Marks P. A.: Proc Natl. Acad. Sci USA, 72, 1003-1006(1975); 35
9. Reuben R. C., Wife R. L., Breslow R., Rifkind R. A. és Marks P. A.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 73, 862-866 (1976);
10. Abe E., Miyaura C., Sakagami H., Takeda M., Konno K., Yamazaki T., Yoshika S. és Suda T.; Proc. 40 Natl. Acad. Sci. USA 78, 4990-1994 (1981);
11. Schwartz E. L. Snoddy J. R., Kreutter D., Rasmussen H. és Sartorelli A. C.: Proc. Am. Assoc. Cancer Rés. 24, 18(1983);
12. Tanenaga K., Hozumi M. és Sakagami Y.: Cancer 45 Rés. 40, 914-919(1980);
13. Lotem J. és Sachs L.: Int. J. Cancer 15, 731-740 (1975);
14. Metcalf D.: Science 229, 16-22 (1985);
15. Scher W., Scher Β. M. és Waxman S.: Exp. Hema- 50 tol., 11,490-498 (1983);
16. Scher W., Scher Β. M. és Waxman S.: Biochem. and Biophys. Rés. Comm., 109, 348-354 (1982);
17. Huberman E. és Callaham M. F.: Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 76, 1293-1297 (1979); 55
18. Lőttem J. és Sachs L.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
76, 5158-5162(1979);
19. Terada M., Epner E., Nudel U., Salmon J., Fibach E., Rifkind R. A. és Marks P.A.: Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 75, 2795-2799 (1978); 60
20. Morin M. J. és Sartorelli A. C.: Cancer Rés. 44, 2807-2821 (1984);
21. Schwartz E. L., Brown B. J., Nierenberg M., Marsh J. C. és Sartorelli A. C.: Cancer Rés. 43, 2725-2730 (1983);
22. Sugano H., Furusawa M., Kawaguchi T. és Ikawa Y.: Bibi. Hematol. 39, 943-954 (1973);
23. Ebért P. S., Wars I. és Buell D. N.: Cancer Rés. 36, 1809-1813(1976);
24. Hayashi M., Okabe J. és Hozumi M.: Gann, 70, 235-238, (1979);
25. Fibach E., Reuben R. C., Rifkind R. A. és Marks P. A.: Cancer Rés. 37, 440-444 (1977);
26. Melloni E., Pontremoli S., Damiani G., Viotti P., Weich N., Rifkind R. A. és Marks P. A.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 3835-3839 (1988);
27. Reuben R., Khanna P. L., Gazitt Y., Breslow R., Rifkind R. A. és Marks P. A.: J. Bioi. Chem., 253, 4214-4218(1978);
28. Marks P. A. és Rifkind R. A.: International Journal of Cell Cloning 6, 230-240 (1988);
29. Melloni E., Pontremoli S., Michetti M., Sacco O., Cakiroglu A. G., Jackson J. F., Rifkind R. A. és Marks P. A.: Proc. Natl. Acad. Sciences USA, 84, 5282-5286 (1987);
30. Marks P. A. és Rifkind R. A.: Cancer, 54, 2766-2769 (1984);
31. Egorin M. J., Sigman L. M., VanEcho D. A., Forrest A., Whitacre Μ. Y. és Aisner J.: Cancer Rés., 47, 617-623(1987);
32. Rowinsky E. W., Ettinger D. S., Grochow L. B., Brundrett R. B., Cates A. E. és Donehower R. C.: J. Clin. Oncol. 4, 1835-1844 (1986);
33. Rowinsky E. L., Ettinger D. S., McGuire W. P., Noé D. A., Grochow L. B. és Donehower R. C.: Cancer Rés. 47, 5788-5795 (1987);
34. Callery P. S., Egorin M. J., Geelhaar L. A. és Nayer M. S. B.: Cancer Rés., 46, 4900-4903 (1986);
35. Young C. W., Fanucchi Μ. P., Walsh Τ. B., Blatzer L., Yaldaie S., Stevens Y. W., Gordon C., Tong W., Rifkind R. A. és Marks P. A.: Cancer Rés., 48, 7304-7309 (1988);
36. Andreeff M., Young C., Clarkson B., Fetten J., Rifkind R. A. és Marks P. A.: Blood 72, 186a (1988);
HU 225 497 Β1
37. Marks P. A., Breslow R., Rifkind R. A., Ngo L. és Singh R.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 6358-6362 (1989);
38. Breslow R„ Jursic B., Yan Z. F., Friedman E., Leng, L., Ngo L., Rifkind R. A. és Marks P. A.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 5542-5546 (1991);
39. Ohta Y., Tanaka M., Terada M., Miller O. J., Bank A., Marks P. A. és Rifkind R. A.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 73, 1232-1236 (1976);
40. Collins S. J., Gallo R. C. és Gallagher R. E.: Natúré, 270,405-409(1978);
41. Synder S. W., Egorin M. J., Geelhaar L. A., Hamburger A. W. és Callery P. S.: Cancer Rés. 48, 3613-3616(1988).

Claims (23)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (Γ) általános képletű vegyületek, a képletben
    R3 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, cianocsoporttal, metil-ciano-csoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal, fenil-karbamoil-csoporttal, azidocsoporttal, benzil-oxi-csoporttal, metoxicsoporttal, hidroxi-amino-karbonil-csoporttal, metil-amino-karbonil-csoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen szubsztituált, vagy halogénatommal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport, n értéke 5-től 8-ig terjedő egész szám.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében n értéke 6.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol a fenilcsoport metilcsoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, aminocsoporttal, metil-ciano-csoporttal, klór-, fluor-, bróm- vagy jódatommal,
    2,3-difluoratommal, 2,4-difluoratommal, 2,5-difluoratommal, 3,4-difluoratommal, 3,5-difluoratommal,
    2.6- difluoratommal, 1,2,3-trifluoratommal, 2,3,6-trifluoratommal, 2,4,6-trifluoratommal, 3,4,5-trifluoratommal,
    2.3.5.6- tetrafluoratommal, 2,3,4,5,6,-pentafluoratommal, azidocsoporttal, metoxicsoporttal, benzil-oxi-csoporttal, fenil-amino-karbonil-csoporttal, metil-aminokarbonil-csoporttal vagy hidroxi-amino-karbonil-csoporttal szubsztituálva van.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése ciklohexilcsoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I’) általános képletű vegyületek körébe tartozó (62) képletű vegyület.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I’) általános képletű vegyületek körébe tartozó (34) képletű vegyület.
  8. 8. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy terápiásán hatékony mennyiségben 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag mellett.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatékony mennyiség megfelelő daganatos sejtek végső differenciálódásának szelektív indukálására alkalmas mennyiség és a toxikus mennyiség közötti.
  10. 10. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy terápiásán hatékony mennyiségben 6. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag mellett.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatékony mennyiség megfelelő daganatos sejtek végső differenciálódásának szelektív indukálására alkalmas mennyiség és a toxikus mennyiség közötti.
  12. 12. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy terápiásán hatékony mennyiségben 7. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag mellett.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatékony mennyiség megfelelő daganatos sejtek végső differenciálódásának szelektív indukálására alkalmas mennyiség és a toxikus mennyiség közötti.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (63) képletű 2-fluor-szuberoil-anilid-hidroxámsav (2-fluor-SAHA), vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sói vagy hidrátjai, daganatos sejtek végső differenciálódásának szelektív indukálására és az ilyen sejtek elszaporodásának gátlására történő alkalmazásra.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (63) képletű 2-fluor-szuberoil-anilid-hidroxámsav (2-fluor-SAHA), vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sói vagy hidrátjai, daganatos sejtek végső differenciálódásának szelektív indukálására és az ilyen sejtek elszaporodásának gátlására használható gyógyszerek előállításában történő alkalmazásra.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (63) képletű 2-fluor-szuberoil-anilid-hidroxámsav (2fluor-SAHA), vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sói vagy hidrátjai, daganatos sejtek elszaporodásával jellemezhető tumorok kezelésére történő alkalmazásra.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (63) képletű 2-fluor-szuberoil-anilid-hidroxámsav (2-fluor-SAHA), vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sói vagy hidrátjai, daganatos sejtek elszaporodásával jellemezhető tumorok kezelésére használható gyógyszerek előállításában történő alkalmazásra.
  18. 18. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény rák kezelésére, azzal jellemezve, hogy terápiásán hatékony mennyiségben a (63) képletű 2-fluor-szuberoil-anilidhidroxámsavat (2-fluor-SAHA), vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóit vagy hidrátjait tartalmazza egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag mellett.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (64) képletű 3-fluor-szuberoil-anilid-hidroxámsav (3-fluor-SAHA), vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sói vagy hidrátjai, daganatos sejtek végső differenciálódásának szelektív indukálására és az ilyen sejtek elszaporodásának gátlására történő alkalmazásra.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (64) képletű 3-fluor-szuberoil-anilid-hidroxámsav (3-fluor-SAHA), vagy ennek gyógyászatilag megfelelő
    HU 225 497 Β1 sói vagy hidrátjai, daganatos sejtek végső differenciálódásának szelektív indukálására és az ilyen sejtek elszaporodásának gátlására használható gyógyszerek előállításában történő alkalmazásra.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartó- 5 zó (64) képletű 3-fluor-szuberoil-anilid-hidroxámsav (3fluor-SAHA), vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sói vagy hidrátjai, daganatos sejtek elszaporodásával jellemezhető tumorok kezelésére történő alkalmazásra.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tar- 10 tozó (64) képletű 3-fluor-szuberoil-anilid-hidroxámsav (3-fluor-SAHA), vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sói vagy hidrátjai, daganatos sejtek elszaporodásával jellemezhető tumorok kezelésére használható gyógyszerek előállításában történő alkalmazásra.
  23. 23. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény rák kezelésére, azzal jellemezve, hogy terápiásán hatékony mennyiségben a (64) képletű 3-fluor-szuberoilanilid-hidroxámsavat (3-fluor-SAHA), vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóit vagy hidrátjait tartalmazza egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag mellett.
HU9400959A 1991-10-04 1992-10-05 Inducer compounds of terminal differentiation and pharmaceutical compns contg them HU225497B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/771,760 US5369108A (en) 1991-10-04 1991-10-04 Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
PCT/US1992/008454 WO1993007148A1 (en) 1991-10-04 1992-10-05 Novel potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9400959D0 HU9400959D0 (en) 1994-06-28
HUT67421A HUT67421A (en) 1995-04-28
HU225497B1 true HU225497B1 (en) 2007-01-29

Family

ID=25092893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400959A HU225497B1 (en) 1991-10-04 1992-10-05 Inducer compounds of terminal differentiation and pharmaceutical compns contg them

Country Status (14)

Country Link
US (3) US5369108A (hu)
EP (1) EP0642509B1 (hu)
JP (4) JP3432823B2 (hu)
KR (2) KR100263264B1 (hu)
AT (1) ATE183185T1 (hu)
AU (1) AU668696B2 (hu)
CA (1) CA2120619C (hu)
CL (1) CL2008002943A1 (hu)
DE (1) DE69229800T2 (hu)
ES (1) ES2134815T3 (hu)
FI (1) FI941537A (hu)
HU (1) HU225497B1 (hu)
RU (1) RU2128643C1 (hu)
WO (1) WO1993007148A1 (hu)

Families Citing this family (192)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5369108A (en) * 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5700811A (en) * 1991-10-04 1997-12-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
US5393902A (en) * 1994-04-26 1995-02-28 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Process for the preparation of bis(amidocarboxylic acids)
US5981597A (en) * 1995-02-13 1999-11-09 Trustees Of The University Of Pennsylvania Differentiating agents for the treatment of inflammatory intestinal diseases
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
US7745142B2 (en) 1997-09-15 2010-06-29 Molecular Devices Corporation Molecular modification assays
EP1127054A4 (en) * 1998-10-29 2006-11-02 Bristol Myers Squibb Co INHIBITORS OF IMPDH ENZYME
EA007649B1 (ru) * 1999-09-08 2006-12-29 Слоан-Кеттеринг Инститьют Фор Кэнсер Рисёч Ингибиторы гистондеацетилазы, вызывающие дифференцировку клеток, и их применение
WO2001038322A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
AU2001290131B2 (en) * 2000-09-29 2007-11-15 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as HDAC inhibitors
EP1598067B1 (en) * 2000-09-29 2009-05-06 TopoTarget UK Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage for the treatment of malaria
GB0023983D0 (en) * 2000-09-29 2000-11-15 Prolifix Ltd Therapeutic compounds
AR035659A1 (es) * 2000-12-07 2004-06-23 Hoffmann La Roche Hidroxiamidas de acido (1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-alcanoico, proceso para la manufactura de estos compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y los usos de los mismos
AR035513A1 (es) * 2000-12-23 2004-06-02 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidropiridina, proceso para prepararlos, composiciones farmaceuticas que los contienen, y uso de dichos compuestos en la preparacion de medicamentos
US7314953B2 (en) 2001-03-27 2008-01-01 Errant Gene Therapeutics, Llc Treatment of lung cells with histone deacetylase inhibitors
US6495719B2 (en) 2001-03-27 2002-12-17 Circagen Pharmaceutical Histone deacetylase inhibitors
US7312247B2 (en) 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7842727B2 (en) 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US8026280B2 (en) 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
AR035455A1 (es) 2001-04-23 2004-05-26 Hoffmann La Roche Derivados triciclicos de alquilhidroxamato , procesos para su elaboracion, composiciones farmaceuticas que los contienen, y el uso de dichos compuestos en la preparacion de medicamentos
US20040142859A1 (en) * 2002-05-02 2004-07-22 Steffan Joan S. Method for treating neurodegenerative, psychiatric, and other disorders with deacetylase inhibitors
US20050227915A1 (en) * 2001-05-02 2005-10-13 Steffan Joan S Methods and reagents for treating neurodegenerative diseases and motor deficit disorders
US6784173B2 (en) * 2001-06-15 2004-08-31 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic dicarboxylic acid derivatives
AUPR738301A0 (en) * 2001-08-30 2001-09-20 Starpharma Limited Chemotherapeutic agents
US20040087657A1 (en) * 2001-10-16 2004-05-06 Richon Victoria M. Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain using histone deacetylase inhibitors
AU2003219803B8 (en) * 2002-02-15 2005-08-25 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of treating TRX mediated diseases
US20050288227A1 (en) * 2002-02-15 2005-12-29 Marks Paul A Use of thioredoxin measurements for diagnostics and treatments
US7148257B2 (en) 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
US20070060614A1 (en) * 2002-03-04 2007-03-15 Bacopoulos Nicholas G Methods of treating cancer with hdac inhibitors
US20040132825A1 (en) * 2002-03-04 2004-07-08 Bacopoulos Nicholas G. Methods of treating cancer with HDAC inhibitors
US20060276547A1 (en) * 2002-03-04 2006-12-07 Bacopoulos Nicholas G Methods of treating cancer with HDAC inhibitors
US7456219B2 (en) * 2002-03-04 2008-11-25 Merck Hdac Research, Llc Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid
EP1487426B1 (en) * 2002-03-04 2012-08-22 Sloan-kettering Institute For Cancer Research Methods of inducing terminal differentiation
JP2005521401A (ja) 2002-03-27 2005-07-21 イミュネックス・コーポレーション ポリペプチド産生を増加させる方法
CN100566711C (zh) * 2002-04-15 2009-12-09 斯隆-凯特林癌症研究院 治疗癌症的化合物及其用途
EP1511477A4 (en) 2002-05-22 2008-04-09 Errant Gene Therapeutics Llc HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS BASED ON ALPHA-KETO-EPOXYDE COMPOUNDS
GB0217777D0 (en) * 2002-07-31 2002-09-11 Novartis Ag Organic compounds
US6719310B1 (en) * 2002-10-17 2004-04-13 Teng Hsiang Lin Self-movable vehicle
US7098241B2 (en) 2002-12-16 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. Thiophene hydroxamic acid derivatives
WO2004059083A1 (ja) * 2002-12-26 2004-07-15 Canon Kabushiki Kaisha カール低減剤、インクジェット用インク、インクジェット記録方法及びカール低減方法
US20040235733A1 (en) * 2003-02-27 2004-11-25 Steffan Joan S. Methods and reagents for reducing polyglutamine toxicity
JP2006523693A (ja) 2003-04-01 2006-10-19 メモリアル スローン−ケタリング キャンサー センター ヒドロキサム酸化合物およびその使用方法
US7842835B2 (en) 2003-07-07 2010-11-30 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
DK1663194T3 (da) 2003-08-26 2010-07-19 Merck Hdac Res Llc Anvendelse af SAHA til behandling af mesotheliom
CN1964714B (zh) * 2003-08-29 2011-09-28 Hdac默克研究有限责任公司 辛二酰苯胺异羟肟酸和吉西他滨在制备用于治疗癌症的药物中的用途
CA2542096A1 (en) * 2003-10-09 2005-04-21 Aton Pharma, Inc. Thiophene and benzothiophene hydroxamic acid derivatives
EP1694329A4 (en) * 2003-11-26 2009-06-03 Aton Pharma Inc DIAMOND AND IMINODIACETIC ACID HYDROXAMINIC DERIVATIVES
CA2552279C (en) 2003-12-02 2014-07-15 The Ohio State University Research Foundation Zn2+-chelating motif-tethered short -chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors
US8017321B2 (en) * 2004-01-23 2011-09-13 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Gefitinib sensitivity-related gene expression and products and methods related thereto
ES2899590T3 (es) 2004-01-23 2022-03-14 Eden Research Plc Métodos de eliminación de nematodos que comprenden la aplicación de un componente terpénico
US20080113874A1 (en) * 2004-01-23 2008-05-15 The Regents Of The University Of Colorado Gefitinib sensitivity-related gene expression and products and methods related thereto
US20050197336A1 (en) * 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
US7345043B2 (en) * 2004-04-01 2008-03-18 Miikana Therapeutics Inhibitors of histone deacetylase
JP4993374B2 (ja) * 2004-04-05 2012-08-08 メルク エイチディーエーシー リサーチ エルエルシー ヒストン脱アセチル化酵素インヒビタープロドラッグ
EP2338332B1 (en) 2004-05-20 2014-02-12 Eden Research Plc Hollow glucan particle or cell wall particle encapsulating a terpene component
US20080090233A1 (en) * 2004-05-27 2008-04-17 The Regents Of The University Of Colorado Methods for Prediction of Clinical Outcome to Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors by Cancer Patients
EP1773761A1 (en) * 2004-07-12 2007-04-18 Merck & Co., Inc. Histone deacetylase inhibitors
CA2573509A1 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Merck & Co., Inc. Histone deacetylase inhibitors
CA2574035A1 (en) * 2004-07-19 2006-02-23 Sandro Belvedere Histone deacetylase inhibitors
CA2581639C (en) * 2004-09-30 2016-07-26 Molecular Devices Corporation Luminescent lanthanide complexes
US7772245B2 (en) 2005-02-14 2010-08-10 Miikana Therapeutics, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7604939B2 (en) * 2005-03-01 2009-10-20 The Regents Of The University Of Michigan Methods of identifying active BRM expression-promoting HDAC inhibitors
US20100087328A1 (en) * 2005-03-01 2010-04-08 The Regents Of The University Of Michigan Brm expression and related diagnostics
MX2007011148A (es) * 2005-03-11 2008-02-22 Univ Colorado Inhibidores de histona desacetilasa que sensibilizan celulas cancerosas respecto a los inhibidores de factor de crecimiento.
CN101495116A (zh) 2005-03-22 2009-07-29 哈佛大学校长及研究员协会 蛋白降解病症的治疗
JP2008536924A (ja) 2005-04-20 2008-09-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ベンゾチオフェンヒドロキサミン酸のカーバメート、ウレア、アミドおよびスルホンアミド置換誘導体
CN101163690A (zh) * 2005-04-20 2008-04-16 默克公司 苯并噻吩异羟肟酸衍生物
WO2006115845A1 (en) * 2005-04-20 2006-11-02 Merck & Co., Inc. Benzothiophene derivatives
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
TWI365068B (en) * 2005-05-20 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Formulations of suberoylanilide hydroxamic acid and methods for producing same
AU2006262166A1 (en) * 2005-06-24 2007-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Modified malonate derivatives
WO2007017728A2 (en) * 2005-08-05 2007-02-15 Orchid Research Laboratories Limited Novel heterocyclic compounds
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
WO2007055942A2 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Merck & Co., Inc. Substituted nicotinamide compounds
CA2626897A1 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Joshua Close Histone deacetylase inhibitors with aryl-pyrazolyl motifs
CA2622136A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Merck & Co., Inc. Methods of using saha and erlotinib for treating cancer
JP2009514889A (ja) * 2005-11-04 2009-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 癌を治療するためにｓａｈａ及びボルテゾミブを用いる方法
WO2007054776A2 (en) * 2005-11-10 2007-05-18 Orchid Research Laboratories Limited Stilbene like compounds as novel hdac inhibitors
AR057579A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
WO2007063267A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Eden Research Plc Terpene-containing compositions and methods of making and using them
US20090012075A1 (en) * 2006-01-12 2009-01-08 Miller Thomas A Fluorinated Arylamide Derivatives
AU2007208495A1 (en) * 2006-01-12 2007-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxyalkylarylamide derivatives
WO2008091349A1 (en) 2006-02-14 2008-07-31 The President And Fellows Of Harvard College Bifunctional histone deacetylase inhibitors
AU2007221207A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007113644A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Orchid Research Laboratories Limited New hdac inhibitors
US20100137239A1 (en) * 2006-04-24 2010-06-03 Gloucester Pharmaceuticals Gemcitabine combination therapy
AU2007243519A1 (en) 2006-04-26 2007-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Disubstituted aniline compounds
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2009537529A (ja) * 2006-05-18 2009-10-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アリール縮合スピロ環化合物
WO2007146730A2 (en) 2006-06-08 2007-12-21 Gloucester Pharmaceuticals Deacetylase inhibitor therapy
US7981874B2 (en) * 2006-07-20 2011-07-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphorus derivatives as histone deacetylase inhibitors
AU2007338601C1 (en) * 2006-09-05 2014-07-24 Emory University Tyrosine kinase inhibitors for prevention or treatment of infection
EP2068872A1 (en) * 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
WO2008033743A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Substituted 2-indolinone as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety
JP5563300B2 (ja) * 2006-09-11 2014-07-30 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部分を含むチロシンキナーゼインヒビター
US7547781B2 (en) * 2006-09-11 2009-06-16 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
SG174774A1 (en) * 2006-09-11 2011-10-28 Curis Inc Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2008033745A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety
KR20090077914A (ko) * 2006-09-11 2009-07-16 쿠리스 인코퍼레이션 항증식제로서의 다작용성 소분자
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
MX2009003405A (es) 2006-09-28 2009-04-09 Merck & Co Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la histona desacetilasa y compuestos quelantes de metal, y complejos de quelato de metal-inhibidor de histona desacetilasa.
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
EA017198B1 (ru) * 2006-10-30 2012-10-30 Хрома Терапьютикс Лтд. Гидроксаматы в качестве ингибиторов гистон-деацетилазы
EP2086323A4 (en) * 2006-11-03 2010-01-06 Univ Maryland METHOD OF USE OF SAHA AND BORTEZOMIB FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
WO2008097654A1 (en) * 2007-02-08 2008-08-14 Merck & Co., Inc. Methods of using saha for treating hiv infection
WO2008106524A1 (en) * 2007-02-27 2008-09-04 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of histone deacetylase inhibitors for the treatment of central nervous system metastases
CN101674833A (zh) * 2007-03-20 2010-03-17 柯瑞斯公司 含有锌结合半族的Raf激酶抑制剂
US20100056522A1 (en) 2007-03-28 2010-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Intraocular pressure-lowering agent comprising compound having histone deacetylase inhibitor effect as active ingredient
GB2454118B (en) 2007-06-06 2010-06-02 Univ Maryland Hdac inhibitors and hormone targeted drugs for the treatment of cancer
AU2008271170A1 (en) * 2007-06-27 2009-01-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP3103791B1 (en) 2007-06-27 2018-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2190287B1 (en) * 2007-09-10 2014-10-29 Curis, Inc. Tartrate salts or complexes of quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
US8119616B2 (en) * 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
US20090076154A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched vorinostat
US8476255B2 (en) * 2007-10-10 2013-07-02 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Histone deacetylase inhibitors
BRPI0817860A2 (pt) * 2007-10-22 2019-09-24 Orchid Res Laboratories Limited inibidores de histona deacetilase
US20110053991A1 (en) * 2007-11-19 2011-03-03 Gore Lia Treatment of Histone Deacetylase Mediated Disorders
CA2708281A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
NZ586955A (en) 2008-02-07 2012-06-29 Generics Uk Ltd Novel process for the preparation of vorinostat
EP2133334A1 (en) * 2008-06-09 2009-12-16 DAC S.r.l. Heterocyclic derivatives as HDAC inhibitors
RU2515611C2 (ru) 2008-07-23 2014-05-20 Президент Энд Феллоуз Оф Гарвард Колледж Ингибиторы деацетилазы и их применение
IT1392908B1 (it) 2008-09-29 2012-04-02 Italfarmaco Spa Uso degli inibitori delle istone-deacetilasi per la cura di sindromi mieloproliferative philadelphia-negative
US20110212943A1 (en) * 2008-10-15 2011-09-01 Orchid Research Laboratories Limited Novel bridged cyclic compounds as histone deacetylase inhibitors
US8883851B2 (en) 2008-10-15 2014-11-11 Generics [Uk] Limited Process for the preparation of vorinostat
NZ593585A (en) 2008-11-26 2012-12-21 Generics Uk Ltd Crystalline forms of vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid)
RS54230B1 (en) 2009-01-08 2015-12-31 Curis Inc. 3-KINASE PHOSPHOINOSITIDE INHIBITORS WITH ZINC BINDING PART
CA2750413C (en) 2009-01-23 2016-06-21 Northlake Biosciences Llc Hydroxamic acid derivatives
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
KR101168801B1 (ko) 2009-03-27 2012-07-25 주식회사종근당 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US7994357B2 (en) * 2009-04-03 2011-08-09 Naturewise Biotech & Medicals Corporation Cinamic compounds and derivatives therefrom for the inhibition of histone deacetylase
EP2236503B1 (en) 2009-04-03 2014-02-26 NatureWise Biotech & Medicals Corporation Cinamic compounds and derivatives therefrom for the inhibition of histone deacetylase
EP2454267A2 (en) 2009-07-16 2012-05-23 Royal College of Surgeons in Ireland Metal complexes having dual histone deacetylase inhibitory and dna-binding activity
EP2277387B1 (en) 2009-07-22 2016-10-19 NatureWise Biotech & Medicals Corporation New use of histone deacetylase inhibitors in changing mrjp3 protein in royal jelly
WO2011019393A2 (en) 2009-08-11 2011-02-17 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof
WO2011056542A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Cancer therapy with combinations of fts with hdac inhibitors
US8217079B2 (en) 2010-03-26 2012-07-10 Italfarmaco Spa Method for treating Philadelphia-negative myeloproliferative syndromes
HUE026235T2 (hu) 2010-03-31 2016-06-28 Gilead Pharmasset Llc Krisztallin (S)-izopropil 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2H)-IL)-4-fluor-3-hidroxi- 4-metiltetrahidrofuran-2-IL)metoxi)(fenoxi)foszforil)amino)propanoat
CA2800143A1 (en) * 2010-05-21 2011-11-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Selective hdac inhibitors
WO2012019772A1 (en) * 2010-08-12 2012-02-16 Institut De Recherche Pour Le Developpement (I.R.D) Method for treating protozoan parasitic diseases
AT510456B1 (de) * 2010-09-27 2012-11-15 Univ Wien Tech Thiazolamin-derivate als zelldifferenzierungsbeschleuniger
DK2668210T3 (da) 2011-01-26 2020-08-24 Celldex Therapeutics Inc Anti-kit antistoffer og anvendelser deraf
CN110063951A (zh) 2011-03-09 2019-07-30 赛伦诺科学有限公司 利用组蛋白脱乙酰酶抑制物改善受损的内源纤维蛋白溶解作用的化合物和方法
ES2733128T3 (es) 2011-04-01 2019-11-27 Curis Inc Inhibidor de fosfoinosítido 3-quinasa con un resto de unión a cinc
PL2734510T4 (pl) 2011-07-22 2019-05-31 Massachusetts Inst Technology Aktywatory deacetylaz histonowych klasy I (HDAC) i ich zastosowania
US8921533B2 (en) 2011-07-25 2014-12-30 Chromatin Technologies Glycosylated valproic acid analogs and uses thereof
AU2012319188B2 (en) 2011-10-03 2016-11-24 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel molecules that selectively inhibit histone deacetylase 6 relative to histone deacetylase 1
AR092790A1 (es) 2012-02-01 2015-05-06 Euro Celtique Sa Derivados bencimidazolicos del acido hidroxamico
WO2013151186A1 (ja) 2012-04-06 2013-10-10 国立大学法人京都大学 エリスロポエチン産生細胞の誘導方法
CN116574185A (zh) 2012-07-25 2023-08-11 塞尔德克斯医疗公司 抗kit抗体及其用途
US9133105B2 (en) 2013-03-06 2015-09-15 C&C Biopharma, Llc Transcription factor modulators
US9878986B2 (en) 2013-04-29 2018-01-30 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Compounds for selective histone deacetylase inhibitors, and pharmaceutical composition comprising the same
WO2015100363A1 (en) 2013-12-23 2015-07-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Selective hdac6 inhibitors
CN103922967B (zh) * 2014-04-15 2016-06-01 北京化工大学 一种异羟肟酸类化合物及其在制备抑制癌细胞增殖和/或治疗癌症的药物中的应用
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
WO2015184260A2 (en) 2014-05-30 2015-12-03 The Johns Hopkins University Methods for treating mendelian disorders of the epigenetic machinery
CN104292133B (zh) * 2014-09-29 2016-06-01 烟台市华文欣欣医药科技有限公司 一种抗癌药物伏立诺他的合成方法
CN104292134B (zh) * 2014-10-10 2016-06-22 广东药学院 异羟肟酸类化合物及其制备方法和应用
JP5993066B2 (ja) * 2015-06-26 2016-09-14 大阪ガスケミカル株式会社 アミド化合物、防カビ剤およびそれを用いる防カビ方法
ITUB20155193A1 (it) 2015-11-03 2017-05-03 Italfarmaco Spa Sospensioni orali di Givinostat fisicamente e chimicamente stabili
SG10201913290QA (en) 2016-03-15 2020-03-30 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for the treatment of hematological malignancies
AU2017233898B2 (en) 2016-03-15 2022-12-15 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of LSD1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
BR112018076812A2 (pt) * 2016-06-21 2021-09-28 The University Of Melbourne Ativadores da latência de hiv
WO2018015493A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Royal College Of Surgeons In Ireland Metal complexes having therapeutic applications
CN106397102A (zh) * 2016-08-29 2017-02-15 山东同成医药股份有限公司 卤代烃产品及其密封保温增压式生产方法
WO2018054960A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting and treating resistance to chemotherapy in npm-alk(+) alcl
AU2016426574B2 (en) 2016-10-11 2023-07-13 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
CN106905191B (zh) * 2017-03-05 2019-03-29 北京化工大学 一种含有羟肟酸基团的氮芥类化合物及其制备方法和用途
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
EP3461488A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dbait molecule and a hdac inhibitor for treating cancer
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
WO2020014409A1 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Rubedo Life Sciences, Inc. Senolytic compositions and uses thereof
AU2019340376A1 (en) 2018-09-11 2021-04-08 Curis Inc. Combination therapy with a phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN111533673B (zh) * 2020-03-27 2022-05-20 徐州医科大学 一种含有缩氨基硫脲/缩氨基脲结构的化合物、其制备方法及医药用途
WO2023287984A1 (en) * 2021-07-14 2023-01-19 University Of Maryland, Baltimore Suberoylanilide hydroxamic acid (saha) drugs, conjugates, and nanoparticles, and methods of use thereof
WO2023041805A1 (en) 2021-09-20 2023-03-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for improving the efficacy of hdac inhibitor therapy and predicting the response to treatment with hdac inhibitor
WO2023194441A1 (en) 2022-04-05 2023-10-12 Istituto Nazionale Tumori Irccs - Fondazione G. Pascale Combination of hdac inhibitors and statins for use in the treatment of pancreatic cancer
CN114621754A (zh) * 2022-04-18 2022-06-14 武汉轻工大学 一种荧光探针的制备及其在组蛋白去乙酰化酶中的应用

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2895991A (en) * 1959-07-21 New chloromethylated amlides
US2346665A (en) * 1940-05-08 1944-04-18 Du Pont Acid
US2279560A (en) * 1940-05-08 1942-04-14 Du Pont Viscous hydrocarbon oil
US2279973A (en) * 1940-05-08 1942-04-14 Du Pont Stabilization of organic substances
CH421933A (fr) * 1964-02-03 1966-10-15 Rhodiaceta Procédé de fabrication d'amides mixtes d'acides carboxyliques
US3450673A (en) * 1965-09-07 1969-06-17 Ashland Oil Inc Polyurethane compositions from diaminimides
FR1479260A (fr) * 1965-12-06 1967-05-05 Nouveaux dérivés acylés de la nu-hydroxyglycine
US3632783A (en) * 1969-05-27 1972-01-04 Hall Co C P Treatment of mosquito bites employing certain tetraalkyl diamides
US4056524A (en) * 1974-04-09 1977-11-01 Stauffer Chemical Company Bis-substituted succinamides and their utility as herbicides
US3875301A (en) * 1974-04-30 1975-04-01 Interx Research Corp Useful tetraalkyl diamides in the treatment of poison ivy
IT1123574B (it) * 1979-09-10 1986-04-30 Anic Spa Processo per la produzione di diesterediammidi
US4442305A (en) * 1981-08-24 1984-04-10 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Polycatecholamide chelating agents
US4480125A (en) * 1981-11-16 1984-10-30 Polaroid Corporation Itaconamide compounds and method of preparation
DE3305569A1 (de) * 1983-02-18 1984-08-23 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Biscarboxamide zur bekaempfung von erkrankungen sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4537781A (en) * 1983-09-16 1985-08-27 Research Corporation Pharmaceutically useful malonamides
NL8500249A (nl) * 1984-02-17 1985-09-16 Ppg Industries Inc Bis(polybroomfenyl)diamiden en preparaten die ze bevatten.
US4611053A (en) * 1985-02-15 1986-09-09 Sasa Michiyuki Mitch Polyhydroxamide polymer
JPS61205221A (ja) * 1985-03-08 1986-09-11 Univ Osaka ニトリルとアミンからのアミドの製造方法
US4863967A (en) * 1986-06-16 1989-09-05 Research Corporation N,N-diaminophthalamides
US4882346A (en) * 1987-06-16 1989-11-21 The United States Of America As Reprsented By The Department Of Health And Human Services Chemical differentiating agents
US5330744A (en) * 1988-11-14 1994-07-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method for increasing sensitivity to chemically induced terminal differentiation
US5175191A (en) * 1988-11-14 1992-12-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5055608A (en) * 1988-11-14 1991-10-08 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel potent inducers of thermal differentiation and method of use thereof
AU5927190A (en) * 1989-06-30 1991-01-17 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
ES2128314T3 (es) * 1989-11-14 1999-05-16 Sloan Kettering Inst Cancer Nuevos inductores potentes de diferenciacion terminal y metodo de utilizacion de los mismos.
AU6659090A (en) * 1989-11-16 1991-06-13 Warner-Lambert Company Acat inhibitors
US5369108A (en) * 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
HU211995B (en) * 1992-06-30 1996-01-29 Gyogyszerkutato Intezet Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them

Also Published As

Publication number Publication date
US5932616A (en) 1999-08-03
JP2007291110A (ja) 2007-11-08
CL2008002943A1 (es) 2009-03-06
DE69229800D1 (de) 1999-09-16
KR100258680B1 (en) 2000-05-15
EP0642509A4 (en) 1995-01-31
JP2008069158A (ja) 2008-03-27
AU2870392A (en) 1993-05-03
ATE183185T1 (de) 1999-08-15
JP3432823B2 (ja) 2003-08-04
HUT67421A (en) 1995-04-28
WO1993007148A1 (en) 1993-04-15
RU2128643C1 (ru) 1999-04-10
HU9400959D0 (en) 1994-06-28
EP0642509B1 (en) 1999-08-11
FI941537A (fi) 1994-05-31
JPH07502494A (ja) 1995-03-16
JP2003226680A (ja) 2003-08-12
CA2120619A1 (en) 1993-04-15
DE69229800T2 (de) 2000-04-27
US6087367A (en) 2000-07-11
CA2120619C (en) 2006-11-21
US5369108A (en) 1994-11-29
KR100263264B1 (ko) 2000-08-01
ES2134815T3 (es) 1999-10-16
FI941537A0 (fi) 1994-03-31
EP0642509A1 (en) 1995-03-15
AU668696B2 (en) 1996-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225497B1 (en) Inducer compounds of terminal differentiation and pharmaceutical compns contg them
US5700811A (en) Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
US5055608A (en) Novel potent inducers of thermal differentiation and method of use thereof
USRE38506E1 (en) Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5175191A (en) Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5840960A (en) Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
Marks et al. Polar/apolar chemical inducers of differentiation of transformed cells: strategies to improve therapeutic potential.
AU2012255935B2 (en) Compounds for use in treatment of mucositis
JPS61200950A (ja) アミノ酸誘導体抗痙攣剤
AU643248B2 (en) Novel potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
US4603133A (en) Amides and esters of 2-[N-(morpholinoalkyl)aminosulfonyl]-6-nitrobenzoic acids and compositions useful as adjuncts to radiation therapy
WO1991000257A1 (en) Novel potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
EP0934257B1 (en) Substituted n-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
AU708115B2 (en) Novel potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5763474A (en) Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
WO1990009092A2 (en) Novel potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
US5750574A (en) Fluorinated N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
CA2574103A1 (en) Novel potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
EP1299350B1 (en) Substituted benzamides for immune enhancement and for the treatment of cancer, infection and manic-depressive illness
JPH10287637A (ja) アミジン誘導体
RU97118364A (ru) Производные феноксиэтиламина, обладающие высоким сродством к рецептору 5- ht1a, способ их получения, их применение в качестве лекарственного средства и фармацевтическая композиция на их основе
JPS60120845A (ja) １−（アセチルアミノフエニル）−２−アミノプロパノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を含有する治療用組成物