HU225414B1 - Clathrates of dehydroepiandrosterone and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents

Clathrates of dehydroepiandrosterone and pharmaceutical compositions thereof Download PDF

Info

Publication number
HU225414B1
HU225414B1 HU0104822A HUP0104822A HU225414B1 HU 225414 B1 HU225414 B1 HU 225414B1 HU 0104822 A HU0104822 A HU 0104822A HU P0104822 A HUP0104822 A HU P0104822A HU 225414 B1 HU225414 B1 HU 225414B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dhea
clathrate
cyclodextrin
glycine
molar ratio
Prior art date
Application number
HU0104822A
Other languages
English (en)
Inventor
Mora Paolo Corvi
Original Assignee
Euphar Group Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euphar Group Srl filed Critical Euphar Group Srl
Publication of HUP0104822A2 publication Critical patent/HUP0104822A2/hu
Publication of HUP0104822A3 publication Critical patent/HUP0104822A3/hu
Publication of HU225414B1 publication Critical patent/HU225414B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

HU 225 414 Β1
A találmány dehidroepiandroszteron (DHEA) vagy szulfátformája α-, β- vagy γ-ciklodextrinmátrixban kialakuló klatrátjára vonatkozik, amely mátrix egy koszolubilizálószert, mégpedig egy aminosavat, kroszpovidont, polietilénglikol 4000-et, cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, keményítőt, borkősavat, borostyánkősavat vagy glutársavat tartalmaz. A találmány kiterjed a fenti klatrát gyógyszerkészítmény előállítására történő alkalmazására, valamint magára a gyógyszerkészítményre is.
Ismeretes, hogy azokat a komplexeket, amelyek egy viszonylag kis molekulának egy másik, sokkal nagyobb molekula üregeibe történő bejutásával képződnek, zárványkomplexeknek vagy klatrátoknak nevezik.
Ezekben a komplexekben a komponensek nem kémiai kötéssel kapcsolódnak, hanem szterikus okok gátolják a kisebb méretű komponens kijutását az említett üregekből.
A zárványmolekula kémiai szerkezete nem módosul, azonban fizikai-kémiai tulajdonságai és biológiai hozzáférhetősége javul.
Másrészt kiterjedt kutatást végeztek a dehidroepiandroszteron (DHEA) klinikai alkalmazására vonatkozóan, amely egy gyakorlatilag vízoldhatatlan hidrofób típusú hormon.
A hormonnal kapcsolatos eddig végzett kutatás vitatott eredményhez vezetett, mivel terápiás alkalmazását tekintve eltérőek a vélemények.
Amikor olyan gyógyszerformát vizsgálnak, amelynek felszabadulása és állandó hozzáférhetősége nem jó, a kísérleti eredmények megbízhatósága vitatható. Ráadásul a szervezetben a DHEA biológiai átalakulásának egyik metabolitja a tesztoszteron, ami komoly hátrányt jelent, mivel a férfiak tesztoszteronvérszintje megnő. Ez különös figyelmet igényel, amikor DHEA-alapú terápiát alkalmazunk különösen idősebb egyéneknél, mivel ennek hatására a prosztatadiszplázia formáinak patogenezisében elkerülhetetlen visszaesés mutatkozik.
Ezen probléma idős férfi betegek hormonkiegészítő terápiájának lehetőségét jelentősen korlátozta. Ennek legyőzése céljából porlasztott DHEA-készítményeket alkalmaztak, amely láthatóan csökkentette a biológiai átalakulási folyamatot a májban [Casson, P. R. és munkatársai: Am. J. Obstet. Gynecol.; 174:649, (1996)]. Egy másik stratégia szerint a DHEA-készítményt transzdermálisan alkalmazták, ami lehetővé tette a DHEA közvetlenül a szisztémás keringésben való abszorpcióját [WO 94/16709]. Azonban az eddig vizsgált készítmények egyike sem szolgáltatott kielégítő eredményeket.
Felismertük, hogy a szakirodalomban ismert problémák legyőzhetők a dehidroepiandroszteron (DHEA) klatrátjával, amelyet előnyösen szulfát formában alkalmazunk ciklodextrinmátrixban, amely egy mátrix koszolubilizálószert, mégpedig egy aminosavat, egy polimert, például poletilénglikol 4000-et, kroszpovidont, cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy keményítőt vagy egy bikarbonsavat, például borkősavat, borostyánkősavat vagy glutársavat tartalmaz.
A klatrátot ismert eljárásokkal állítjuk elő, amelyek például a következők:
- DHEA oldatát ciklodextrinoldattal keverjük össze, és az oldószert poriasztásos szárítással vagy liofilizálással eltávolítjuk a klatrát előállítása céljából;
- DHEA-klatrát-oldatot egy koszolubilizálószerrel keverjük össze, és az így kapott három alkotórészes terméket az oldószer eltávolításával nyerjük ki;
- a DHEA-t ciklodextrinnel együtt őröljük;
- a DHEA-t egy ciklodextrinnel együtt őröljük egy oldószergőz vagy egy folyékony formájú oldószer jelenlétében;
- a DHEA-klatrátot egy koszolubilizációs szerrel együtt őröljük, előnyösen egy oldószergőz vagy egy folyékony formájú oldószer jelenlétében.
Az így előállított klatrát új és meglepő gyógyászati tulajdonságokat mutat, mivel beadásának hatására többek között nő a DHEA koncentrációja a vérben, anélkül, hogy ez a tesztoszteronnál történő biológiai átalakulás fokozódásához vezetne, ahogy ez DHEA önmagában történő beadásakor történik.
A fentieken túlmenően a DHEA klatrátformájának hatására a DHEA 17-8-ösztradiollá történő átalakulása is fokozódik.
Tehát ezek a tulajdonságok lehetővé teszik ezen klatrát idősebb egyéneknél hormonkiegészítő terápiában történő alkalmazását.
A mellékelt ábrák közül az 1. ábrán a maximum delta-eljárással meghatározott DHEA-vérszintek láthatók; a 2. ábrán a görbe alatti terület alapján meghatározott DHEA-vérszintek láthatók; a 3. ábrán a maximum delta-eljárással meghatározott DHEA-szulfát-vérszintek láthatók; a 4. ábrán a görbe alatti terület alapján meghatározott DHEA-szulfát-vérszintek láthatók;
az 5. ábrán a DHEA-szulfát és a DHEA közötti mólarány látható a vérben;
a 6. ábrán a vérben lévő tesztoszteronszint látható;
a 7. ábrán a vérben lévő 17^-ösztradiolszintek láthatók;
a 8. ábrán a tiszta DHEA DSC-görbéje látható; a 9. ábrán a glicin DSC-görbéje látható; a 10. ábrán az α-ciklodextrin DSC-görbéje látható; a 11. ábrán a DHEA-glicin-a-ciklodextrin fizikai keverékének DSC-görbéje látható; a 12. ábrán a 11. példában bemutatott együtt történő kicsapással előállított klatrát (c-DHEA) DSC-görbéje látható;
a 13. ábrán a 8. példában bemutatott együttőrléssel előállított klatrát (GRc-DHEA) DSCgörbéje látható;
a 14. ábrán a tiszta DHEA röntgenspektruma látható;
a 15. ábrán az α-ciklodextrin röntgenspektruma látható;
a 16. ábrán a glicin röntgenspektruma látható; a 17. ábrán a DHEA-glicin-a-ciklodextrin fizikai keverékének röntgenspektruma látható;
HU 225 414 Β1 a 18. ábrán a 11. példában bemutatott együtt történő kicsapással előállított klatrát (cDHEA) röntgenspektruma látható;
a 19. ábrán a 8. példában bemutatott együttőrléssel előállított klatrát (GRc-DHEA) röntgenspektruma látható;
a 20. ábrán a tiszta DHEA infravörös spektruma (IR) látható;
a 21. ábrán az α-ciklodextrin infravörös spektruma látható;
a 22. ábrán a glicin infravörös spektruma látható; a 23. ábrán a DHEA-glicin-a-ciklodextrin fizikai keverékének infravörös spektruma látható;
a 24. ábrán a 11. példában bemutatott együtt történő kicsapással előállított klatrát (c-DHEA) infravörös spektruma látható; és a 25. ábrán a 8. példában bemutatott együttőrléssel előállított klatrát (GRc-DHEA) infravörös spektruma látható.
A találmányunk szerinti dehidroepiandroszteron (DHEA) vagy DHEA-szulfát zárványkomplexeinek és klatrátjainak előnyös tulajdonságait az alábbi részletes leírásban világítjuk meg közelebbről.
A klatrát DHEA-t tartalmaz ciklodextrinben, mégpedig a-ciklodextrinben, β-ciklodextrinben vagy γ-ciklodextrinben egy koszolubilizálószerrel együtt, amely egy aminosav, például glicin, lizin, szerin vagy aszpartát; egy polimer, például polietilénglikol 4000, kroszpovidon, cellulóz, karboxi-metil-cellulóz vagy keményítő; vagy egy bikarbonsav, például borkősav, borostyánkősav vagy glutársav.
A klatrátok nedveseljárással vagy szárazeljárással, vagy amalgámozással (gyúrással) állíthatók elő.
A nedveseljárásban a DHEA-t és a ciklodextrint külön oldjuk fel egy megfelelő oldószerben 45 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten.
A DHEA oldására oldószerként legelőnyösebben etanolt, a ciklodextrin oldására oldószerként legelőnyösebben vizet használunk.
A ciklodextrinoldatot 45 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten adjuk az ugyanilyen hőmérsékletű DHEA-oldathoz.
Az így előállított keveréket vákuumban tartjuk 50 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten az oldószer eltávolítása céljából.
Ezt a műveletet addig folytatjuk, amíg száraz terméket kapunk (a víztartalom K. F. eljárással meghatározva kisebb mint 0,5%).
A szárazeljárás során a DHEA-t és a ciklodextrint megfelelő ideig együtt őröljük a klatrát előállítása céljából.
A szárazeljárást előnyösen az alábbiak szerint végezzük.
A DHEA-t és a ciklodextrint együtt őröljük a hatóanyag szolubilizálására alkalmas vagy a ciklodextrin felületén adszorbeálódott oldószer gőzével telített őrlőkamrában.
Ilyen célra alkalmas oldószerek a víz, a metilén-klorid, a kloroform, a metanol, az etanol és az izopropanol.
Nagy ütési energiával működő őrlőberendezést alkalmazunk. Az őrlési idő 0,5 óra és 20 óra közötti.
Az amalgámozási vagy gyúrási eljárásban a DHEA-t és a ciklodextrint egy szerves oldószerrel gyúrjuk össze, és a kapott vegyületet az oldószer teljes elpárologtatósáig őröljük.
A fent ismertetett eljárásban a DHEA ciklodextrinnel alkotott klatrátját állítjuk elő.
A DHEA és a ciklodextrin mólaránya előnyösen 1:1, azonban ez az arány 3:1 és 1:10 közötti lehet.
A fent ismertetett módon előállított klatrátot ezután egy koszolubilizálószerrel kezeljük a három alkotórészt tartalmazó termék előállítása céljából oly módon, hogy a két alkotórészt tartalmazó termék előállítására vonatkozóan fentebb ismertetett nedveseljárást vagy szárazeljárást alkalmazunk.
A három alkotórészből álló termék koszolubilizálószer-tartalma 5 tömeg% és 50 tömeg% közötti, előnyösen 10 tömeg%.
A találmányunk szerinti klatrát a DHEA nagyfokú amortizálódását mutatja, a maradék kristályok mérete nanométer nagyságrendű, továbbá az oldódás nagy sebességgel és szolubilizációkinetika szerint megy végbe, valamint a biológiai hozzáférhetőség is nagy.
Farmakokinetikai vizsgálatok során felmerült, hogy a DHEA α-ciklodextrinnel alkotott klatrátjának biológiai hozzáférhetősége körülbelül kétszerese a DHEA önmagában mutatott biológiai hozzáférhetőségének.
Ezen túlmenően a DHEA tesztoszteronná történő biológiai átalakulása 25 mg DHEA-klatrát, a-ciklodextrinnel, továbbá koszolubilizálószerként glicinnel együtt idősebb férfi egyedeknek történő beadása esetén majdnem elenyésző mértékűnek bizonyult.
A találmányunk szerinti termékek ennek megfelelően különösen idősebb egyedek hormonális kiegyensúlyozatlansággal összefüggő állapotainak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazhatók. Ezek a készítmények a fenti termék gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazzák a gyógyszerészetben szokásosan alkalmazott adalék anyagokkal, hígító- és/vagy hordozóanyagokkal összekeverve. Ezek a készítmények úgy vannak formálva, hogy előnyösen a termék egy részéből a DHEA gyorsan és a maradék mennyiségéből lassan szabadul fel.
A találmányunk szerinti készítmények a következőkre alkalmazhatók:
- kiegészítő terápia a mellékvese primer betegségéből (Addison-betegség) vagy szekunder hipoadrenalizmust előidézni képes dienkefalohipofízis szerkezet (neoplasztikus, érrendszeri vagy sebészeti patogenezis) primer betegségéből eredő globális mellékvesekérgi elégtelenség összes helyzetében;
- kiegészítő terápia a mellékvesekéreg részleges elégtelenségének összes helyzetében, amely autoimmun eredetű krónikus betegségek esetén hosszú időn át végzett kortizonkezelést követően jelentkezik;
- kiegészítő terápia az öregedés folyamán gyakran észlelt összes olyan helyzetben, amelyben a
HU 225 414 Β1
DHEA-kiválasztás jelentős csökkenését klinikai jelek kísérik, mint az oszteopénia, szarkopénia, észlelőteljesítmény hiánya (gyenge koncentrálóképesség, figyelem és memória), hangulati rendellenességek és immunhiány, ami együttesen az adrenopauza kifejezéssel meghatározott klinikai kép, továbbá az öregedéssel összefüggő általánosabb rendellenességek esetén; - nőknél a kezelés pozitív hatást gyakorolhat a menopauza utáni állapotra, mint a vaginasorvadás, libidóhiány és vizeletinkontinencia;
- mellékvesekérgi elégtelenségben szenvedő nőknél a kezelés javítja a közérzetet és a szexualitást, a depressziót és a szorongást, valamint ezzel összefüggően nagymértékben javítja a fizikai állapotot (például kimerülésre való hajlam);
- hipogondális férfiaknál a kezelés a normális szexuális működés, a csontleépülés és az izomsorvadás megelőzése, továbbá a testtömeg és a testzsír arányának növekedése érhető el; ezeknél a betegeknél jelentkező további terápiás hatás az észlelési működés és a nem szexuális, de férfias viselkedés;
- mindkét nemnél terápiás hatást érünk el glucidmetabolizmus- és lipidmetabolizmus-rendellenességek kezelésében.
Ebből következik, hogy a DHEA profilaktikus és terápiás hatást biztosít elhízás és mindenekelőtt arterioszklerózlsos betegségek esetén.
Az in vitro kísérleti adatok és az epidemológiaí megfigyelések alapján feltételezhető, hogy a DHEA előnyös hatást gyakorol a mellrák és a gyomorkarcinóma fejlődésével szemben.
Egy további dokumentált biológiai hatás a könnymirigy kiválasztását aktiváló kapacitás, ami szemfáradtság esetén játszik terápiás szerepet.
A terápia során naponta 12,5 mg és 50 mg közötti DHEA-dózist adunk be orálisan DHEA-klatrát formájában.
Az alábbi példákban a találmányunk szerinti vegyületek előállítását és a megfelelő farmakológiai kísérleteket mutatjuk be.
1. példa
Egy visszafolyató hűtővel ellátott és fénytől védett üvegreaktorba 6 g (0,0208 mól) DHEA-t és 200 ml 95%-os etanolt mérünk be, és a keveréket 47 °C-ra melegítjük a DHEA teljes feloldása céljából.
Egy külön edényben 10 g (0,0102 mól) a-ciklodextrint oldunk 200 ml desztillált vízben, és az oldatot 47 °C-ra melegítjük.
°C-on keverés közben hozzáadjuk az a-ciklodextrinoldatot az ugyanilyen hőmérsékletű DHEA-oldathoz.
Ezt a műveletet lassan végezzük az oldat zavarosodásának elkerülése céljából.
így gyakorlatilag tiszta vagy enyhén opálos oldatot kapunk.
Ezt az oldatot 50 °C és 60 °C közötti hőmérsékletre előmelegített vákuumreaktorba visszük át, és ezen a hőmérsékleten tartjuk vákuumkörülmények között a termék megszáradásáig (maradék víztartalom K. F. eljárással meghatározva kisebb mint 0,5%).
A száraz terméket fénytől védve 60 mesh szitán szitáljuk. így 14,8 g klatrátot állítunk elő, amelyben a DHEA és az α-ciklodextrin mólaránya 2:1.
A termék előállításakor oldódási vizsgálatot és differenciális pásztázókalorimetriás (DSC) analízist végzünk.
Az oldhatósági vizsgálatot ebben és a további példákban úgy végezzük, hogy 25 °C-on keverés közben 60 mg DHEA-nak megfelelő mennyiségű terméket diszpergálunk 100 ml kétszer desztillált vízben.
Az oldhatóság meghatározását azután végezzük, hogy a terméket 24 órán át vízben tartjuk. Az oldhatóság 100 ml vízben 11,5 mg DHEA.
A DSC-analízis alapján meghatározott olvadási hőmérséklet rendre 139,8 °C és 149,3 °C, és az olvadási hő rendre 158,09 J/g és 10,19 J/g, ami arra utal, hogy a DHEA egy része klatrát formában van, és a DHEA többi része kristály formában van.
Összehasonlításképpen a DHEA olvadási hőmérséklete önmagában 150,9 és olvadási hője 84,2 J/g.
2. példa
Az 1. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 3 g (0,0104 mól) DHEA-t és 10 g (0,0102 mól) α-ciklodextrint használunk.
A klatrátban a DHEA és az α-ciklodextrin mólaránya 1:1.
A termék oldhatósága vízben 11,3 mg DHEA/100 I víz. Az olvadási hőmérséklet rendre 135,2 °C és 147,5 °C, és olvadási hője rendre 130,18 J/g és 55,56 J/g.
3. példa
Az 1. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 1,5 g (0,005 mól) DHEA-t és 10 g (0,0102 mól) α-ciklodextrint használunk.
A klatrátban a DHEA és az α-ciklodextrin mólaránya 1:2.
A termék oldhatósága vízben 11,7 mg DHEA/100 I víz.
Az olvadási hőmérséklet rendre 139,0 °C és 150,9 °C, és olvadási hő rendre 30,42 J/g és 11,06 J/g.
4. példa g DHEA és 10 g α-ciklodextrin, amelynek szemcsemérete 60 meshnél kisebb, keverékét egy nagy energiájú kolloidális őrlőberendezés őrlőkamrájába helyezzük.
Az őrlőkamrát szobahőmérsékleten metilén-klorid-gőzzel telítjük, és a keveréket 1 órán át őröljük.
Ezután a terméket vákuumkezelésnek vetjük alá, az adszorbeálódott metilén-klorid eltávolítására, végül egy 60 mesh méretű szitán szitáljuk.
A kapott termék 1:1 mólarányban DHEA-t és a-ciklodextrint tartalmazó klatrátot tartalmaz, amelynek vízoldhatósága 100 ml vízben 13,3 mg DHEA. Az olvadási hőmérséklet 149,4 °C és az olvadási hő 13,62 J/g,
HU 225 414 Β1 ami azt bizonyítja, hogy a DHEA teljes mennyisége klatrát formájában van.
5. és 6. példa
Az 1. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy α-ciklodextrin helyett β-ciklodextrint (5. példa) vagy γ-ciklodextrint (6. példa) használunk.
A kapott klatrátok gyengébb tulajdonságúak az 1. példa szerinti klatráttal összehasonlítva.
7. példa
Mechanikus habarcsba 0,3 g DHEA-t és 1,0 g α-ciklodextrint adagolunk, majd 1 ml metanolt adunk hozzá.
A keveréket a metanol teljes elpárolgásáig erősen őröljük. Az előállított klatrátban a DHEA és az a-ciklodextrin mólaránya 1:1.
Vízoldhatósága 100 ml vízben 11,6 mg DHEA.
Az olvadási hőmérséklet 149,9 °C és az olvadási hő 49,03 J/g.
8. példa
A 4. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az őrlőkamrába a 4. példában előállított termék 10,0 g-ját visszük be 1,25 g glicin-hidroklorddal összekeverve.
Az előállított klatrát koszolubilizálószerként glicint tartalmaz.
Vízoldhatósága 100 ml vízben 12,5 mg DHEA.
A DSC-görbe széles endoterm sávot mutat 60 °C és 160 °C között, ami a termék amortizálódását mutatja.
9. példa
A 4. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az őrlőkamrába a 4. példa szerint előállított termék 10,0 g-ját és 1,0 g PEG 4000-et mérünk be. Az előállított termék vízoldhatósága 100 ml vízben 11,0 mg DHEA.
Az olvadási hőmérséklet 149,8 °C és az olvadási hő 6,61 J/g.
10. példa
A 7. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 7. példában előállított termék 1,0 g-ját 0,1 g glicin-hidroklorddal összekevert habarcsba adagoljuk.
Az előállított termék vízoldhatósága 100 ml vízben 11,8 mg DHEA.
Az olvadási hőmérséklet 149,6 °C és az olvadási hő 32,86 J/g.
11. példa
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3 g (0,0104 mól) DHEA-t és 10 g (0,0102 mól) α-ciklodextrint használunk, továbbá 1,6 g glicin-hidrokloridot adagolunk a DHEA-oldat előállítása közben.
Az előállított klatrát koszolubilizálószerként glicint tartalmaz.
Az előállított termék vízoldhatósága 100 ml vízben 11,7 mg DHEA.
Az olvadási hőmérséklet rendre 140,2 °C és 149,6 °C, és az olvadási hő rendre 19,9 J/g és 26,9 J/g.
12. példa
A 4. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3 g (0,0104 mól) DHEA-t és 20 g (0,0204 mól) α-ciklodextrint használunk.
Az előállított termék 10 g-ját 1,0 g glicin-hidrokloridot tartalmazó őrlőkamrába visszük be.
DHEA-t és a-ciklodextrint 1:2 mólarányban tartalmazó, továbbá koszolubilizálószerként glicint tartalmazó klatrátot állítunk így elő.
A klatrát vízoldhatósága 100 ml vízben 18,7 mg DHEA. A DSC-görbe széles szabályos endoterm sávot mutat 60 °C és 160 °C között, ami a rendszer majdnem teljes amortizálódását mutatja.
A DHEA-a-ciklodextrin-glicin-klatrát fizikai-kémiai tulajdonságai
Diefferenciál-pásztázókalorimetriás analízis (DSC), röntgensugár-diffraktometriás és infravörös spektroszkópiás vizsgálatot végzünk az alábbi mintákon:
- tiszta dehidroepiandroszteron (DHEA),
- glicin (Gly),
- α-ciklodextrin (a-Cd),
- a három komponens fizikai keveréke (P. M.), amelyben az arányok azonosak a klatrátban lévővel (DHEA: α-Cd ekvimoláris arány és 12,5 tömeg% glicin),
- DHEA-a-Cd-glicin klatrát (c-DHEA), a 11. példa szerinti kicsapási eljárással előállítva,
- DHEA-a-Cd-glicin klatrát (GRc-DHEA) a 8. példában bemutatott szerinti együttőrlési eljárással előállítva.
A) DSC-analízis
DSC 25 cellával ellátott Mettler TA 4000 berendezést használunk.
A tiszta DHEA DSC-görbéje (8. ábra - DHEA) egy tiszta kristályos vízmentes anyag jellemző termikus profilját mutatja, amely egyetlen 150,9 °C-on elhelyezkedő csúcsot tartalmaz 84,2 J/g entalpiaváltozással, utóbbi az olvadásnak tulajdonítható. Magasabb hőmérsékleten egy exoterm jelenség mutatkozik, amely az anyag lebomlásának tulajdonítható.
A glicin DSC-görbéjén (9. ábra - Gly) egyetlen endoterm jelenség mutatkozik, amely olvadásának tulajdonítható, a csúcs hőmérséklete 166,3 °C 11,6 J/g entalpiaváltozással.
Az α-ciklodextrin DSC-görbéje (10. ábra - α-Cd) a vizsgált hőmérséklet-tartományban egy széles endoterm sávval jellemezhető, amelynek erősebb csúcsa 150 °C körül van, ez a körülbelül 10% kristályvizet tartalmaz, ami az α-C dehidratálódásának tulajdonítható.
A DHEA -α-ciklodextrin-glicin fizikai keverékének DSC-görbéje (11. ábra - P. M.) a három komponens termikus görbéjének átfedéséből adódik. Ez azt mutatja, hogy maguk között a komponensek között nincs kölcsönhatás. Az α-ciklodextrin dehidratálódására jellemző széles endoterm sáv, továbbá a DHEA elkülönülő
HU 225 414 Β1 endoterm olvadási csúcsa (1^^=149,5 °C) jól azonosítható, ezt követően körülbelül 165 °C-nál egy váll jelentkezik, ami a glicin olvadásának tulajdonítható. A DHEA olvadási csúcsának integrálásából meghatározott entalpiaérték (ΔΗ=213,3 J/g) határozottan megnövekedett, ami a ciklodextrin és a dehidratálódás görbéjének részleges átfedéséből következik.
A 11. példa szerinti kicsapással előállított klatrát DSC-görbéje (12. ábra - c-DHEA) határozottan eltér a megfelelő fizikai keveréktől (11. ábra - P. M.), ami azt mutatja, hogy kölcsönhatás történt. A görbére két elkülönülő endoterm csúcs jelenléte jellemző, mégpedig rendre 140,2 °C-nál (ΔΗ=19,9 J/g) és 149,6 °C-nál (ΔΗ=26,9 J/g). A magasabb hőmérsékletű csúcs biztosan a DHEA olvadásának tulajdonítható, ami nem lép kölcsönhatásba a klatrátképződéssel. Valójában ez a hőmérséklet pontosan megfelel a fizikai keverékben észlelt DHEA-csúcsnak 0^(^=149,5 °C), ami viszont a tiszta DHEA esetében meghatározott értéknek felel meg (1^^=150,9 °C). Ezzel szemben az első csúcs a komponensek közötti kölcsönhatás által képződött új termék olvadáspontjának tulajdonítható. Mindkét endoterm jelenség entalpiaértéke kisebb, ami a rendszer kristályosságának jelentős csökkenését jelzi összehasonlítva az egyszerű fizikai keverékkel.
A 8. példa szerinti együttőrléssel előállított klatrát DSC-görbéje (13. ábra - GRc-DHEA) határozottan eltér mind a fizikai keverék, mind a kicsapással előállított (c-DHEA) klatrát görbéjétől, és egy széles szabályos 60 °C és 160 °C közötti endoterm sávval jellemezhető. Az a tény, hogy egyéb csúcs nem mutatkozik, arra utal, hogy ezen három komponens között együtt végzett őrlés után kölcsönhatás alakul ki, ami a rendszer majdnem teljes amortizálódásához vezet. Hangsúlyozzuk, hogy az amorf állapot elérése rendkívül előnyös, mivel amorf állapotban a szilárd termék mindig jobb oldódási tulajdonságot mutat, mint a megfelelő kristályos termék.
B) Röntgensugár-analízis
A különböző minták röntgensugár-diffrakciós felvételét Philips PW 130 difraktométerrel készítjük (Cu Ka sugárzás alkalmazásával) 1°/perc pásztázási sebességgel 10° és 50° közötti 29 tartományban.
A tiszta DHEA röntgenspektruma (14. ábra DHEA) egy kristályos termékre jellemző, amelynek alapvonala lapos és számos kristályos csúcsot tartalmaz, ezek közül különösen intenzívek a 17,3; 18,1; 20,6; 21,5; 22,3 és 34,5° 2Θ értéknél jelentkezők.
Az α-ciklodextrin röntgenspektruma (15. ábra α-Cd) szintén kristályos termékre jellemző, számos kristályos csúcs jelentkezik, ezek közül különösen intenzívek a 13,8; 16,6; 21 és 25,2° 2Θ értéknél jelentkezők.
A glicin röntgenspektruma (16. ábra - Gly) szintén kristályos termékre jellemző, intenzív kristályos csúcsok jelentkeznek 16,8; 25,5; 29,5; 34,2; 35,3; 39,5; 42 és 46° 2Θ értéknél.
A DHEA-a-ciklodextrin-glicin fizikai keverék diffrakciós felvétele (17. ábra - P. M.) a három tiszta komponens egymással átfedő spektrumát mutatja, számos kristályos csúcs azonosítható a három komponensnél megfigyelttel azonos 2Θ szögértékeknél, eltolódások és nyilvánvaló változások nélkül.
A 11. példa szerinti kicsapással előállított klatrát diffrakciós felvétele (18. ábra - c-DHEA) a megfelelő fizikai keveréktől jól láthatóan eltér. Mind a csúcsok intenzitásában, mind számában csökkenés figyelhető meg, ami a minta kristályosságának csökkenését jelzi. A fizikai keverékkel való összehasonlítás is bizonyos csúcsok relatív intenzitásának változását mutatja, és a 18 és 20,5° 2Θ értéknél jelentkező csúcsok relatív intenzitása megnő, ez a jelenség bizonyos csúcsok eltolódásával együtt megerősíti az új szilárd kristályos fázis képződését, ahogy ez a DSC-analízisben is látható.
A 8. példa szerinti együttőrléssel előállított klatrát diffrakciós felvétele (19. ábra - GRc-DHEA) jól láthatóan eltér mind a fizikai keverékétől, mind a kicsapással előállított klatrátétól (c-DHEA). A kristályos csúcsok majdnem teljes eltűnése figyelhető meg, és amorf termékre jellemző nagy hullámos sáv jelenik meg. A néhány maradék kristályos csúcs a glicinhez tartozik. Tehát a röntgensugár-analízis megerősíti a DSC-analízis-eredményeket, ami azt mutatja, hogy a termék amortizálódott.
C) Infravörösspektroszkópiás vizsgálat
Az infravörösspektroszkópiás vizsgálatot Nujolban végezzük 4000 cm-1 és 600 cm-1 tartományban infravörös Perkin-Elmer Mód. 983 spektrofotométer alkalmazásával.
A három komponens sávjainak komplex átfedése következtében nem lehet nagy mennyiségű információt nyerni a DHEA, az α-ciklodextrin és a glicin fizikai keverékének spektrumából, amelyben azonban felismerhetők az alapvető DHEA abszorpciós sávok.
A fizikai keverék (23. ábra - P. M.) és a 11. példa szerinti kicsapási eljárással előállított klatrát (24. ábra - c-DHEA) infravörös spektrumának összehasonlításakor az alapvető sávok majdnem teljesen megfeleltethetők egymásnak, és nem észlelhető szóra érdemes eltolódás. A legnyilvánvalóbb eltérés az 1728 cm-1-nél jelentkező sáv relatív intenzitásának növekedése, amely a klatrátban is eltolódni látszik 1724 cm-1 értékre.
A 8. példában bemutatott együttőrléssel előállított klatrátok spektrumán (25. ábra - GRc-DHEA) tisztábban láthatók a fizikai keverék spektrumához képest mutatkozó eltérések. Az 1728 cm-1-nél jelentkező sáv határozott csökkenése mellett (itt 1731 cm-1-ig tolódott) az 1637 cm-1-nél jelentkező sáv határozott változása figyelhető meg, amelynek intenzitása határozottan megnövekszik és 1598 cm-1 értékig eltolódik. Az 1498 cm-1-nél egy sáv jelenik meg, és az 1303 cm-1-nél lévő sáv nagyobb frekvenciák felé tolódik el (1335 cm-1). A többkomponensű rendszer spektrumának bonyolultsága miatt nehéz határozottan állást foglalni, azonban ezek a változások arra utalnak, hogy a komponensek között erős kölcsönhatás alakul ki az őrlési eljárás során.
HU 225 414 Β1
Farmakológiai vizsgálat
A) Exogén DHEA kinetikája és metabolizmusa
A vizsgálatok első részét a férfiaknak önmagában beadott DHEA szulfokonjugációja és biológiai átalakulása kinetikájának és folyamatának igazolása céljából adagoljuk. Az egyedeket életkor szerint két csoportra osztjuk, az egyik csoportba hét fiatal 24 és 32 éves közötti egyedet és a másik csoportba 10 idősebb, 67 és 86 éves közötti egyedet osztunk. Ezen egyedek mindegyike orális úton egyetlen 100 mg-os DHEA-dózist kap. A beadás után 0,5 óra, 1 óra, 2 óra, 3 óra, 4 óra, 6 óra, 9 óra, 12 óra és 24 óra elteltével meghatározzuk a DHEA, DHEA-szulfát, teljes tesztoszteron és 17-p-ösztradiol vérszintjét. Az eredményeket a maximum deltaparaméter (elért legnagyobb csúcs, amelyet az alapértéktől számítunk) és a görbe alatti terület paraméter (háromszögeléses rendszer) alkalmazásával számítunk ki.
Az eredmények a következők:
1. Exogén DHEA beadása után a DHEA a vérben mindkét csoportban a beadás után körülbelül 1 órával jelenik meg. A beadásra adott válasz az idősebb egyedeknél jelentősen nagyobb.
2. Az exogén DHEA beadása után a DHEA-szulfát a vérben mindkét csoportnál körülbelül 2 órával a beadás után jelenik meg. A beadásra adott válasz ismét az idősebb egyedeknél jelentősen nagyobb.
3. A DHEA-szulfát és a DHEA közötti mólarány a beadásra adott válaszgörbéknél nem mutat jelentős eltérést.
4. DHEA beadása után a tesztoszteronszintek profilja a fiatal egyedeknél nem megy át jelentős változáson összehasonlítva a DHEA beadása utáni profilt és a placebo beadása utánival. Ezzel szemben statisztikusan nyilvánvaló különbség mutatkozik az idősebb egyedeknél (2 utas ANOVA statisztikai analízis).
5. Hasonló jelenség figyelhető meg a 17-p-ösztradiol-vérszintek esetében.
Az eredményeket az alábbiak szerint értékeljük:
a) Mind a DHEA, mind a DHEA-szulfát nagyobb biológiai hozzáférhetősége valósítható meg ezen szteroidok alacsonyabb vérszintje mellett alapkörülmények között idősebb személyeknél. A jelenség második értelmezése a két csoportban jelentkező eltérő metabolikus kiürülés.
b) Az észlelt mólarány arra utal, hogy a szulfokonjugációs folyamat a két csoportban gyakorlatilag azonos.
c) A tesztoszteronná és a 17-p-ösztradiollá történő átalakulás csak az idősebb személyeknél nyilvánvaló. Nagyon valószínű lenne, hogy a tesztoszteron alapvérszintje meghatározó szerepet gyakorol a periferikus biológiai átalakulás irányítására, feltéve, hogy ez jelentősebb, amikor a tesztoszteronvérszint kisebb.
B) Exogén DHEA-klatrát kinetikája és metabolizmusa
A vizsgálatok ezen második részét a találmányunk szerinti DHEA-klatrát beadása és a DHEA önmagában történő beadása hatásának összehasonlítása céljából végezzük.
és 93 közötti életkorú 6 férfiből álló csoportnak (átlagos életkor 82,3, standard deviáció 11,3, standard hiba 4,6) véletlenszerűen és 5 nap eltéréssel 25 mg DHEA-t adunk be önmagában és DHEA-t a fenti 4. példában előállított klatrát formájában. A fenti A) pontban ismertetett eljárás alkalmazásával meghatározzuk a DHEA-, DHEA-szulfát-, teljes tesztoszteron- és 17-p-ösztradiol-vérszinteket. Az eredményeket az 1-7. ábrákon lévő diagramokból határozzuk meg, ezek a következőket mutatják:
1. A DHEA és DHEA-szulfát vérszintje a DHEA-klatrát beadása után nagyobb, mint a DHEA önmagában történő beadása után.
2. A DHEA-szulfát és a DHEA mólaránya a vérben nagyobb a DHEA-klatrát beadása után, még akkor is, ha a különbség nem éri el a statisztikai határt.
3. A DHEA tesztoszteronná történő biológiai átalakulása a két különböző beadás után nagyon hasonló, tekintet nélkül arra a tényre, hogy a DHEA-klatrát nagyobb biológiai hozzáférhetősége határozottan nagyobb vérszinthez vezet.
4. A DHEA 17-p-ösztradiollá történő biológiai átalakulása határozottan nagyobb mértékű a DHEA beadása után, mint a DHEA önmagában történő beadása után. Ez a felismerés orvosi szempontból nagyjelentőségű a ösztrogén által a szív-érrendszerre gyakorolt védelem kapacitását tekintve.
A farmakológiai vizsgálatokkal kapcsolatos ábrák leírása
Az 1. ábrán a DHEA vérszintje látható mg/ml-ben kifejezve a DHEA önmagában történő beadása után (A oszlop) és a DHEA-klatrát beadása után (B oszlop).
A meghatározásokat maximum delta-eljárás alkalmazásával végezzük.
A 2. ábrán a DHEA vérszintje látható mg/ml-ben kifejezve a DHEA önmagában történő beadása után (A oszlop) és DHEA-klatrát beadása után (B oszlop).
A meghatározásokat a görbe alatti terület meghatározásával végezzük.
A 3. ábrán a DHEA-szulfát vérszintjei láthatók mcg/dl-ben kifejezve a DHEA önmagában történő beadása után (A oszlop) és DHEA-klatrát beadása után (B oszlop).
A meghatározásokat maximum delta-eljárás alkalmazásával végezzük.
A 4. ábrán a DHEA-szulfát vérszintje látható mcg/dl értékben kifejezve, a DHEA önmagában történő beadása után (A oszlop) és DHEA-klatrát beadása után (B oszlop).
A meghatározásokat a görbe alatti terület meghatározásával végezzük.
Az 5. ábrán a DHEA-szulfát és a DHEA mólaránya látható a vérben az idő függvényében (óra), a DHEA önmagában történő beadása után (A görbe) és DHEAklatrát beadása után (B görbe).
A 6. ábrán a tesztoszteron szintje látható a vérben mg/dl értékében kifejezve az idő függvényében (óra) a DHEA önmagában történő beadása után (A görbe) és DHEA-klatrát beadása után (B görbe).
HU 225 414 Β1
A 7. ábrán a 17-p-ösztradiol szintje látható a vérben pg/ml értékben kifejezve az idő függvényében (óra), a DHEA önmagában történő beadása után (A görbe) és DHEA-klatrát beadása után (B görbe).

Claims (11)

1. Dehidroepiandroszteron (DHEA) klatrátja, előnyösen szulfát formában, α-, β- vagy γ-ciklodextrinmátrixban, amely mátrix egy koszolubilizálószert, mégpedig egy aminosavat, kroszpovidont, polietilénglikol 4000-et, cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, keményítőt, borkősavat, borostyánkősavat vagy glutársavat tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti klatrát, amelyben az aminosav glicin, lizin, szerin vagy aszpartát.
3. Az 1. igénypont szerinti klatrát, amelyben a DHEA és a ciklodextrin mólaránya 3:1 és 1:10 közötti.
4. Az 1. igénypont szerinti klatrát, amelyben a DHEA és a ciklodextrin mólaránya 1:1.
5. Az 1. igénypont szerinti klatrát, amelyben a DHEA és az α-ciklodextrin mólaránya 1:1.
6. Az 1. igénypont szerinti klatrát, amelyben 5 tömeg% és 50 tömeg% közötti mennyiségű koszolubilizálószert tartalmaz.
7. Az 1. igénypont szerinti klatrát, amely 10 tömeg% koszolubilizálószert tartalmaz.
8. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyászatilag hatásos mennyiségű 1. igénypont szerinti klatrátot tartalmaz a gyógyszerészetben szokásosan használt adalék anyagokkal, hígító- és/vagy hordozóanyagokkal összekeverve.
9. A 8. igénypont szerinti készítmény, amelynek egy része gyors a DHEA gyors felszabadulását lehetővé tevő formában van formázva, és a többi része DHEA lassú felszabadulását lehetővé tevő formában van formázva.
10. A 8. igénypont szerinti készítmény, amely patológiai állapotok, mégpedig mellékvesekéreg-elégtelenségből, adrenopauza-rendellenességből, hipogonadizmusból vagy xeroftalmiából eredő rendellenességek kezelésére alkalmas.
11. DHEA klatrátformájának alkalmazása mellékvesekéreg-elégtelenségből, adrenopauza-rendellenességből, hipogonadizmusból vagy xeroftalmiából eredő rendellenességek kezelésére alkalmas, az 1. igénypont szerinti DHEA klatrátformájának 12,5 mg és 50 mg közötti napi dózisát tartalmazó gyógyszerkészítmény előállitására.
HU0104822A 1998-12-18 1999-12-16 Clathrates of dehydroepiandrosterone and pharmaceutical compositions thereof HU225414B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1998MI002745A IT1304190B1 (it) 1998-12-18 1998-12-18 Clatrati di deidroepiandrosterone e relative composizionifarmaceutiche
PCT/EP1999/010010 WO2000037109A2 (en) 1998-12-18 1999-12-16 Clathrates of dehydroepiandrosterone and corresponding pharmaceutical compositions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0104822A2 HUP0104822A2 (hu) 2002-05-29
HUP0104822A3 HUP0104822A3 (en) 2002-08-28
HU225414B1 true HU225414B1 (en) 2006-11-28

Family

ID=11381280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0104822A HU225414B1 (en) 1998-12-18 1999-12-16 Clathrates of dehydroepiandrosterone and pharmaceutical compositions thereof

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1140110B1 (hu)
JP (1) JP2002532565A (hu)
KR (1) KR100693514B1 (hu)
CN (1) CN1198620C (hu)
AR (1) AR021663A1 (hu)
AT (1) ATE243517T1 (hu)
AU (1) AU759979B2 (hu)
BR (1) BR9916288A (hu)
CA (1) CA2355148A1 (hu)
CO (1) CO5231137A1 (hu)
DE (1) DE69909128T2 (hu)
DK (1) DK1140110T3 (hu)
EA (1) EA003304B1 (hu)
ES (1) ES2203232T3 (hu)
HU (1) HU225414B1 (hu)
IL (2) IL143776A0 (hu)
IT (1) IT1304190B1 (hu)
NZ (1) NZ512795A (hu)
PE (1) PE20001379A1 (hu)
PT (1) PT1140110E (hu)
TR (1) TR200101766T2 (hu)
TW (1) TWI225791B (hu)
WO (1) WO2000037109A2 (hu)
ZA (1) ZA200105223B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2815860B1 (fr) * 2000-10-26 2003-12-12 Oreal Composition, notamment cosmetique, comprenant la dhea et/ou precurseur ou derive de celle-ci et au moins un agent myorelaxant
EP1285927A3 (de) * 2001-08-16 2005-06-29 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des männlichen Reproduktionssystems
ITMI20021074A1 (it) * 2002-05-20 2003-11-20 Actimex S R L Composizione ternaria comprendente una sostanza attiva e processo di comacinazione per la sua preparazione
ITMI20022549A1 (it) * 2002-12-02 2004-06-03 Actimex S R L Composizione quaternaria comprendente come sostanza attiva la propolis.
CN1950110B (zh) * 2004-04-01 2012-11-21 列日大学 嘧啶-2,4,6-三酮的药物组合物
JPWO2006137433A1 (ja) * 2005-06-21 2009-01-22 わかもと製薬株式会社 レボカバスチンを可溶化させた水性薬剤
ITPD20050224A1 (it) * 2005-07-19 2007-01-20 Actimex Srl Composizioni contenenti micronutrienti aventi in particolare attivita' antiossidante e loro impiego
US8268806B2 (en) * 2007-08-10 2012-09-18 Endorecherche, Inc. Pharmaceutical compositions
EP2734193B1 (en) * 2011-07-19 2015-05-20 Pantarhei Bioscience B.V. Tablet containing dehydroepiandrosterone (dhea)
DE102012101680A1 (de) * 2012-02-29 2013-08-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zubereitung enthaltend ein antiviral wirksames Dihydrochinazolinderivat
EP2986634B1 (en) * 2013-04-19 2019-11-20 University of Houston System Cocrystalline dhea formulations
ES2914305T3 (es) 2017-12-26 2022-06-09 Ind Tech Res Inst Composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles, uso de la misma y formulación compleja que contiene la misma
EP3666260A1 (en) 2018-12-13 2020-06-17 Laboratorios Leon Farma SA Ethinyl estradiol-beta-cyclodextrin complex and process for preparing thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2647343B1 (fr) * 1989-05-24 1994-05-06 Rhone Poulenc Sante Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation
US4978532A (en) * 1989-08-11 1990-12-18 Pharmedic Co. Dosage form for administration of dehydroepiandrosterone
US5120720A (en) * 1990-09-20 1992-06-09 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Preparation of lipophile:hydroxypropylcyclodextrin complexes by a method using co-solubilizers
WO1994004155A1 (en) * 1992-08-19 1994-03-03 Health Resource Institute, Ltd. Dehydroepiandrosterone therapy for the treatment of eye disorders
WO1995015746A1 (en) * 1993-12-10 1995-06-15 The School Of Pharmacy Liposome delivery systems
WO1997017992A1 (en) * 1995-11-13 1997-05-22 Supergen, Inc. Improved formulation for administration of steroid compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2203232T3 (es) 2004-04-01
JP2002532565A (ja) 2002-10-02
CN1198620C (zh) 2005-04-27
IL143776A0 (en) 2002-04-21
PT1140110E (pt) 2003-11-28
BR9916288A (pt) 2001-10-16
DK1140110T3 (da) 2003-10-20
IL143776A (en) 2007-03-08
WO2000037109A3 (en) 2000-09-14
PE20001379A1 (es) 2000-11-25
NZ512795A (en) 2003-08-29
ATE243517T1 (de) 2003-07-15
CA2355148A1 (en) 2000-06-29
DE69909128D1 (de) 2003-07-31
WO2000037109A2 (en) 2000-06-29
AR021663A1 (es) 2002-07-31
HUP0104822A2 (hu) 2002-05-29
EA003304B1 (ru) 2003-04-24
ZA200105223B (en) 2002-09-25
CN1333686A (zh) 2002-01-30
AU759979B2 (en) 2003-05-01
AU1981000A (en) 2000-07-12
EP1140110A2 (en) 2001-10-10
HUP0104822A3 (en) 2002-08-28
CO5231137A1 (es) 2002-12-27
DE69909128T2 (de) 2004-05-06
KR100693514B1 (ko) 2007-03-14
IT1304190B1 (it) 2001-03-08
ITMI982745A1 (it) 2000-06-18
EA200100674A1 (ru) 2001-12-24
TWI225791B (en) 2005-01-01
EP1140110B1 (en) 2003-06-25
KR20010086109A (ko) 2001-09-07
TR200101766T2 (tr) 2001-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230226063A1 (en) Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
CA2723119C (fr) Composition pharmaceutique comprenant un sel de strontium, de la vitamine d et une cyclodextrine
US11872235B1 (en) Bioavailable solid state (17-β)-Hydroxy-4-Androsten-3-one esters
HU225414B1 (en) Clathrates of dehydroepiandrosterone and pharmaceutical compositions thereof
US11464779B2 (en) Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
FI102461B (fi) Menetelmä piroksikaami-syklodekstriinikompleksien valmistamiseksi
EP3419671B1 (en) High bioavailability oromucosal pharmaceutical preparations based on cyclodextrin and sucralose
MXPA01006048A (en) Clathrates of dehydroepiandrosterone and corresponding pharmaceutical compositions
Devara et al. Investigation of solubility enhancement of Prasugrel Hydrochloride: nanosuspensions and cyclodextrin inclusion complexes
EP2396311A2 (fr) Composition pharmaceutique solide contenant le 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta(c)chromen-3-yl sulfamate et polymorphes de ce dernier
WO2004019989A1 (fr) Compose d'inclusion a base de nateglinide

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees