HU224438B1 - Benzodiazepine derivatives, process for producine them, their use and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Benzodiazepine derivatives, process for producine them, their use and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU224438B1 HU224438B1 HU9500385A HU9500385A HU224438B1 HU 224438 B1 HU224438 B1 HU 224438B1 HU 9500385 A HU9500385 A HU 9500385A HU 9500385 A HU9500385 A HU 9500385A HU 224438 B1 HU224438 B1 HU 224438B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- alkoxy
- dimethoxy
- methyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
helyettesítőt hordozhat, naftilcsoport, amely adott esetben hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve, furil-, tienil- vagy indolilcsoport;a substituent, naphthyl optionally substituted with hydroxy or C 1-4 alkoxy, furyl, thienyl or indolyl;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;R 2 is hydrogen or C 1-4 alkyl;
R3 és R4 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, deR 3 and R 4 are independently C 1-4 alkyl, but
R3 és R4 együttesen metiléncsoportot is képviselhet.R 3 and R 4 taken together may also represent methylene.
A találmány szerinti új vegyületek központi idegrendszeri, elsősorban anxiolitikus, antipszichotikus és antiagresszív hatást tanúsítanak.The novel compounds of the present invention exhibit central nervous system activity, in particular anxiolytic, antipsychotic and anti-aggressive effects.
A találmány új benzodiazepinszármazékokra, hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint előállításukra vonatkozik. A találmány tárgyát közelebbről 1-[2-(helyettesített)-vinil]-5H-2,3benzodiazepin-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik.The present invention relates to novel benzodiazepine derivatives, to pharmaceutical compositions containing them as active ingredients, and to their preparation. More particularly, the present invention relates to 1- [2- (substituted) -vinyl] -5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, and to pharmaceutical compositions containing them.
Az 5H-2,3-benzodiazepinek körében eddig olyan származékok ismertek, amelyek az alapváz 1-es helyzetében fenil-, naftil-, helyettesített fenil-, furil-, tienilvagy hidroxi-sztiril-csoportot tartalmaznak [155 572, 179 018, 195 788, 191 702 és 206 719 lajstromszámú magyar szabadalmi leírások; J. Chem. Soc. Perkin I. 1973, 2543; 1980, 1718; 1984, 849; II FarmacoEd. Se. 40, 942 (1985); Chem. Bér. 107 3883 (1974)]. A vegyületek egy csoportja központi idegrendszert befolyásoló, másik csoportja pozitív inotróp hatással rendelkezik, központi idegrendszeri hatás nélkül.Derivatives containing phenyl, naphthyl, substituted phenyl, furyl, thienyl or hydroxystyryl groups at the 1-position of the backbone are known so far in the 5H-2,3-benzodiazepines [155,572, 179,018, 195,788 Hungarian Patent Nos. 191,702 and 206,719; J. Chem. Soc. Perkin I. 1973, 2543; 1980, 1718; 1984, 849; II FarmacoEd. Se. 40, 942 (1985); Chem. Bér. 107, 3883 (1974)]. One group of compounds has a central nervous system effect, another group has a positive inotropic effect, without a central nervous system effect.
Az ismert központi idegrendszeri aktivitású 2,3benzodiazepinek anxiolitikus és antiagresszív aktivitást tanúsítanak, nincs azonban izomrelaxáns hatásuk (eltérően a hagyományos 1,4-benzodiazepinektől), továbbá anxiolitikus hatásuk mellé neuroleptikus aktivitás is társul, ami szintén eltérést jelent a klasszikus 1,4benzodiazepinektől. Az ebbe a körbe tartozó, anxiolitikus és neuroleptikus hatással egyaránt rendelkező nerisopamnak azonban számottevő kataleptogén mellékhatása is van. A találmány célja tehát olyan 2,3benzodiazepinszármazékok előállítása, amelyek anxiolitikus hatásukat tekintve megközelítik vagy felülmúlják az eddig ismert 1,4- és 2,3-benzodiazepinszerkezetű vegyületeket, de mindemellett mentesek a terápiás alkalmazást hátráltató kataleptogén mellékhatástól.The 2,3-benzodiazepines with known CNS activity exhibit anxiolytic and anti-aggressive activity, but have no muscle relaxant activity (unlike conventional 1,4-benzodiazepines) and are also associated with neuroleptic activity, which is also distinct from classic 1,4-benzodiazepines. However, nerisopam of this class, having both anxiolytic and neuroleptic activity, also has significant cataleptogenic side effects. It is therefore an object of the present invention to provide 2,3-benzodiazepine derivatives which, by their anxiolytic action, are close to or superior to the previously known 1,4- and 2,3-benzodiazepine structures but which are free of cataleptogenic side-effects that hinder therapeutic use.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek megfelelnek a fenti elvárásoknak.The compounds of the present invention have been found to meet the above requirements.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben R1 jelentése fenilcsoport, amely adott esetbenThe compounds of the invention are represented by the general formula (I). In the formula, R 1 is phenyl optionally
1-3 azonos vagy különböző halogén-, trifluormetil-, nitro-, ciano-, amino-, 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy di(1—3 szénatomos alkil)-amino, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy metilén-dioxi-helyettesítőt vagy két vagy három hidroxihelyettesítőt hordozhat, naftilcsoport, amely adott esetben hidroxivagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve, furil-, tienil- vagy indolilcsoport;1-3 identical or different halogen, trifluoromethyl, nitro, cyano, amino, C 1-3 alkylamino or di (C 1-3 alkyl) amino, C 1-4 alkanoylamino, It may carry a C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, carboxy, C 1-4 alkoxycarbonyl or methylenedioxy substituent or two or three hydroxy substituents, optionally hydroxy or C 1-4 optionally substituted by alkoxy, furyl, thienyl or indolyl;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;R 2 is hydrogen or C 1-4 alkyl;
R3 és R4 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, deR 3 and R 4 are independently C 1-4 alkyl, but
R3 és R4 együttesen metiléncsoportot is képviselhet.R 3 and R 4 taken together may also represent methylene.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóira is.The invention also relates to pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I).
A találmány szerinti vegyületek előnyös képviselői azok a származékok, amelyeknek (I) általános képletében R1 jelentése adott esetben egy vagy két amino-, di{1—3 szénatomos alkil)-amino- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, R2 hidrogénatomot, R3 és R4 pedig metilcsoportot képvisel.Preferred compounds of the present invention are those compounds of formula (I) wherein R 1 is phenyl optionally substituted with one or two amino, di (C 1-3 alkyl) amino, or C 1-4 alkoxy groups, R 2 is hydrogen. And R 3 and R 4 represent methyl.
A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: 1-(4-dimetil-amino-sztiril)-4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3benzodiazepin,Particularly preferred compounds of the invention are the following: 1- (4-Dimethylaminostyryl) -4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine;
1-(4-amino-sztiril)-4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3benzodiazepin,1- (4-aminostyryl) -4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3benzodiazepin,
1-(3,4-dimetoxi-sztiril)-4-metil-7,8-dimetoxi-5/7-2,3benzodiazepin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik.1- (3,4-Dimethoxy-styryl) -4-methyl-7,8-dimethoxy-5 / 7-2,3-benzodiazepine and its pharmaceutically acceptable acid addition salts.
A leírásban és az igénypontokban használt „alkilcsoport” és „alkoxicsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokra vonatkozik (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, illetve metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-csoport stb.). Az „alkanoil-amino-csoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alifás karbonsavamidcsoportokat jelöl (például acetil-amino-, propanoil-amino stb.). Az „alkoxi-karbonil-csoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alifás alkoholokkal észterezett karboxilcsoportokat jelöl (például metoxi-karbonil, etoxi-karbonil stb.). A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomra vonatkozik.As used herein and in the claims, the terms "alkyl" and "alkoxy" refer to straight or branched chain groups (e.g., methyl, ethyl, η-propyl, isopropyl, or methoxy, ethoxy, isopropoxy, n-butoxy). group, etc.). The term "alkanoylamino" refers to straight or branched chain C 1-4 aliphatic carboxylic acid amide groups (e.g., acetylamino, propanoylamino, etc.). The term "alkoxycarbonyl" refers to straight or branched chain carboxyl groups (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.) esterified with C 1-4 aliphatic alcohols. The term "halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói szervetlen savakkal (például hidrogén-halogenidek, kénsav, foszforsav) vagy szerves karbonsavakkal (például hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, fahéjsav, benzoesav, fenil-ecetsav, p-amino-benzoesav, p-hidroxi-benzoesav, p-amino-szalicilsav stb.), perhalogénezett karbonsavak, alkil-szulfonsavakkal (például metánszulfonsav, etánszulfonsav) vagy aril-szulfonsavakkal képezett sók lehetnek.Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of Formula I with inorganic acids (e.g., hydrogen halides, sulfuric acid, phosphoric acid) or organic carboxylic acids (e.g., formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, maleic acid, hydroxy maleic acid, ascorbic acid, citric acid, lactic acid, cinnamic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, p-aminobenzoic acid, p-hydroxybenzoic acid, p-amino-salicylic acid, etc.), perhalogenated carboxylic acids, salts with alkylsulfonic acids (e.g. methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid) or arylsulfonic acids .
A találmány szerint az (I) általános képletű 1-[2-(helyettesített)-vinil]-5H-2,3-benzodiazepineket úgy állítjuk elő, hogyAccording to the invention, the 1- [2- (substituted) -vinyl] -5H-2,3-benzodiazepines of the formula I are prepared by:
a) valamely (II) általános képletű 2-benzopiriliumperklorátot - ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott - hidrazin-hidráttal reagáltatunk, vagya) reacting a 2-benzopyrilium perchlorate of formula II wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above with hydrazine hydrate, or
HU 224 438 AHU 224 438 A
b) azoknak az 1-[2-(helyettesített)-vinil]-5H-2,3benzodiazepineknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében R1 jelentése aminofenil-, (1-3 szénatomos alkil)-amino-fenil-, di(1—3 szénatomos alkil)-amino-fenil- vagy (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-fenil-csoport, ahol a fenilcsoportok adott esetben helyettesítőként egy vagy két azonos vagy különböző halogén-, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, amino-, metilén-dioxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxi- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot vagy két hidroxicsoportot hordozhatnak, valamely (I) általános képletű, R1 helyén adott esetben egy vagy két azonos vagy különböző halogén-, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, amino-, metilén-dioxi, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxi- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal vagy két hidroxicsoporttal helyettesített nitro-fenil-csoportot tartalmazó vegyületet katalizátor jelenlétében hidrazin-hidráttal redukálunk, és az így kapott aminovegyületet kívánt esetben acilezzük vagy alkilezzük, végül kívánt esetben a fentiek szerint előállított (I) általános képletű bázist savaddíciós sóvá alakítjuk.b) for the preparation of 1- [2- (substituted) -vinyl] -5H-2,3-benzodiazepines wherein, in the formula (I), R 1 is aminophenyl, (C 1-3 alkyl) aminophenyl, di (C1-C3 alkyl) aminophenyl or (C1-C4 alkanoyl) aminophenyl, wherein the phenyl groups are optionally substituted with one or two identical or different halogen, trifluoromethyl, nitro, cyano, amino, methylenedioxy, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, carboxy or (C1-C4) alkoxy) carbonyl, or two hydroxy groups represented by the formula (I) , R 1 is optionally one or two identical or different halogen, trifluoromethyl, nitro, cyano, amino, methylenedioxy, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, carboxy or A compound containing a nitrophenyl group substituted with (C1-C4 alkoxy) carbonyl or two hydroxy groups in the presence of a catalyst and the resulting amino compound is optionally acylated or alkylated, and optionally the base of formula (I) prepared above is converted to the acid addition salt.
A találmány szerinti a) eljárás szerint valamely (II) általános képletű 2-benzopirilium-perklorátot hidrazin-hidráttal reagáltatunk. A reakciót célszerűen oldószerben hajtjuk végre, de végbemegy a reakció külön oldószer alkalmazása nélkül, a hidrazin-hidrát feleslegében is. Oldószerként poláris vagy apoláris oldószereket, előnyösen vizet, 1-4 szénatomos alkoholokat, dioxánt, tetrahidrofuránt, diklór-metánt, kloroformot, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, piridint vagy ezek keverékét alkalmazzuk. A reakciót 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen +10 °C és +120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióhoz tömény, előnyösen 90-100%-os hidrazin-hidrátot használunk, melyet célszerűen 1-3 mól feleslegben alkalmazunk.According to process (a) of the present invention, a 2-benzopyrilium perchlorate of formula (II) is reacted with hydrazine hydrate. The reaction is conveniently carried out in a solvent, but the reaction is carried out without the use of a separate solvent, in excess of the hydrazine hydrate. The solvent used is polar or non-polar solvent, preferably water, C 1 -C 4 alcohols, dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, pyridine or mixtures thereof. The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably between + 10 ° C and +120 ° C. The reaction is carried out using concentrated hydrazine hydrate, preferably 90-100%, preferably in an excess of 1-3 mol.
A találmány szerinti a) eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű 2-benzopirilium-perklorátot egy 1-4 szénatomos alkoholban, célszerűen etil-alkoholban 3 ekvivalens 90-100%-os hidrazin-hidráttal szobahőmérsékleten reagáltatjuk, a nyersterméket szűréssel vagy a reakcióelegy bepárlása után elkülönítjük, s a nyerstermékből a sószerű melléktermékeket forró vízzel kioldjuk, és a szűréssel elkülönített végterméket kívánt esetben egy alkalmas oldószerből, például egy 1-4 szénatomos alkoholból történő átkristályosítással vagy a megfelelő oldószerben való szuszpendálással tisztítjuk.In a preferred embodiment of the process (a) of the invention, the 2-benzopyrilium perchlorate of formula II is prepared in a C 1 -C 4 alcohol, preferably in ethyl alcohol, with 3 equivalents of 90-100% hydrazine hydrate at room temperature. the crude product is isolated by filtration or after evaporation of the reaction mixture, the salt-like by-products are dissolved in boiling water and the final product isolated by filtration is optionally recrystallized from a suitable solvent such as a C 1 -C 4 alcohol or suspended in the appropriate solvent.
A találmány szerinti a) eljárás egy további előnyös kiviteli módja szerint a (II) általános képletű vegyületet az oldószerben szuszpendáljuk, és 3 ekvivalens 90-100%-os hidrazin-hidráttal előbb 1-3 órán át szobahőmérsékleten, majd 10-50 percen át 45-50 °C-on, vagy 0,5 órán át 70-100 °C-on reagáltatjuk. A reakció végén emelt hőmérsékletet azokban az esetekben célszerű alkalmazni, amikor a (II) általános képletű vegyület szobahőmérsékleten nehezen megy oldatba, vagy már a reakció közben megindul az (I) általános képletű vegyület kiválása a reakcióelegyből.In a further preferred embodiment of process a), the compound of formula II is suspended in the solvent and 3 equivalents of 90-100% hydrazine hydrate first at room temperature for 1-3 hours and then for 10-50 minutes. The reaction is carried out at -50 ° C or for 0.5 hour at 70-100 ° C. An elevated temperature at the end of the reaction is conveniently employed when the compound of formula (II) is difficult to dissolve at room temperature or when the compound of formula (I) begins to precipitate from the reaction mixture during the reaction.
A találmány szerinti a) eljárás egy további előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületet adagoljuk 3 ekvivalens 90-100%-os hidrazin-hidrát és dimetil-formamid 10-15 °C-os elegyéhez, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk. Víz hozzáadására a végtermék kiválik az oldatból. A kapott nyerstermékből a mellékterméket vízzel kimossuk, és a végterméket kívánt esetben átkristályosítással vagy alkoholos forralással tisztítjuk,In a further preferred embodiment of process a), the compound of formula II is added to a mixture of 3 equivalents of 90-100% hydrazine hydrate and dimethylformamide at 10-15 ° C, and the reaction mixture is kept at room temperature. With the addition of water, the final product precipitates out of solution. The crude product obtained is washed with water and the final product is purified, if desired, by recrystallization or alcohol boiling,
A találmány szerinti b) eljárás szerint valamely, R1 helyén adott esetben helyettesített amino-fenil-, monovagy di(1—4 szénatomos alkil)-amino-fenil- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-amino-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű benzodiazepinszármazékot állítunk elő a megfelelő nitro-fenil-származék redukálásával és a kapott termék kívánt esetben végrehajtott acilezésével vagy alkilezésével. A nitrocsoport redukciójához olyan szelektív redukáló módszert kell alkalmazni, amely a 7 tagú gyűrű -C=N- kettős kötéseit és a vinilcsoport -C=C- kettős kötését nem telíti. Ilyen típusú vegyületek redukcióira módszer a szakirodalomban nem ismert. Azt találtuk, hogy a hidrazin-hidrát katalizátor jelenlétében alkalmas az ilyen típusú vegyületek szelektív redukciójára. Hidrazin-hidrátot katalizátorral együtt csupán egyéb redukálható csoportot nem tartalmazó nitrovegyületek aminovegyületekké történő átalakítása céljából használtak [Chem. Rév. 65, 52, (1965); J. Am. Chem. Soc. 75, 4334 (1953); Chem. Lett. 1975, 259],According to process (b) of the present invention, a compound of formula (I) wherein R 1 is optionally substituted aminophenyl, mono or di (C 1 -C 4 alkyl) aminophenyl or C 1 -C 4 alkanoylaminophenyl A benzodiazepine derivative of the general formula (II) is prepared by reduction of the corresponding nitrophenyl derivative and optionally acylation or alkylation of the resulting product. Reduction of the nitro group requires a selective reduction method that does not saturate the -C = N- double bonds of the 7-membered ring and the -C = C- double bond of the vinyl group. Methods for reducing these types of compounds are not known in the art. It has been found that hydrazine hydrate is suitable for the selective reduction of this type of compound in the presence of a catalyst. Hydrazine hydrate, together with a catalyst, has been used only for the conversion of nitro compounds having no other reducing group into amino compounds [Chem. Port. 65, 52 (1965); J. Am. Chem. Soc. 75, 4334 (1953); Chem. Lett. 1975, 259],
A redukciót előnyösen szerves oldószerben hajtjuk végre. Előnyösen az alábbi oldószereket vagy ezek keverékét alkalmazhatjuk: 1-4 szénatomos alkohol, dioxán, tetrahidrofurán, benzol, kloroform, diklór-metán, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid és piridin. A reakcióhoz előnyösen feleslegben vett, 90-100%-os hidrazin-hidrátot használunk. Katalizátorként célszerűen csontszenes palládiumot, platinát vagy Raney-nikkelt alkalmazunk. A reakciót 0 °C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen +10 és +100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.The reduction is preferably carried out in an organic solvent. Preferably, the following solvents or mixtures thereof are used: C 1 -C 4 alcohol, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide and pyridine. An excess of 90 to 100% hydrazine hydrate is preferably used for the reaction. The catalyst is preferably palladium on carbon, platinum or Raney nickel. The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably between +10 and + 100 ° C.
A találmány szerinti b) eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy az 1-nitro-sztiril-5/7-2,3-benzodiazepin-származékot metanolban szuszpendáljuk, és szobahőmérsékleten Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében, 1-2 órán át 2-4 ekvivalens, előnyösen 3 ekvivalens 98-100%-os hidrazin-hidráttal 1 órán keresztül 40-45 °C-on reagáltatjuk, és a nyersterméket ismert módon kinyerjük. Azokban az esetekben, amikor a képződött termék rosszul oldódik metanolban, vagyis az oldatból részben kiválik, célszerű a reakcióelegy feldolgozása során a katalizátort egy - az anyagot jól oldó - oldószerrel, például kloroformmal többször mosni. A nyersterméket átkristályosítással vagy oldószeres eldörzsöléssel tisztíthatjuk. Oldószerként alkoholokat, vizet vagy víz-alkohol elegyeket használhatunk.In a preferred embodiment of process b) according to the invention, the 1-nitrostyril-5 / 7-2,3-benzodiazepine derivative is suspended in methanol and at room temperature in the presence of a Raney nickel catalyst for 1-2 hours. The reaction mixture is reacted with 2-4 equivalents, preferably 3 equivalents of 98-100% hydrazine hydrate for 1 hour at 40-45 ° C, and the crude product is recovered in known manner. In cases where the product formed is poorly soluble in methanol, i.e. partially precipitated from solution, it is expedient to wash the catalyst several times with a solvent which is highly soluble in the material, such as chloroform. The crude product can be purified by recrystallization or solvent rubbing. As the solvent, alcohols, water or water-alcohol mixtures may be used.
A találmány szerinti b) eljárás egy további előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy az 1-nitro-sztiril-2-benzopirilium-perklorát-származékotAccording to a further preferred embodiment of process b) according to the invention the 1-nitrostyril-2-benzopyrilium perchlorate derivative
HU 224 438 A (Kj=IC50: (1+-^-)HU 224 438 A (K i = IC 50 : (1 + - ^ -)
Kp ahol KD a jelzett ligand és a receptorkomplex disszociációs állandója, L a jelzett ligand koncentrációja, IC50 pedig féltelítési érték. Az IC50-értéket mérjük, és ebből számítjuk a Kj-értéket.) ekvivalens 100%-os hidrazin-hidráttal alkoholban 1-2 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd katalizátort és további 2 ekvivalens 100%-os hidrazin-hidrátot adunk a reakcióelegyhez, és további néhány órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az előző eljárásnál megadottak szerint dolgozzuk fel.Kp where K D is the dissociation constant of the labeled ligand and the receptor complex, L is the concentration of the labeled ligand and IC 50 is the half-saturation value. The IC 50 value is measured and the K i calculated from this. and stirred for a few more hours at room temperature. Then work up as described in the previous procedure.
A fentiek szerint előállított amino-sztiril-benzodiazepin-származékot kívánt esetben alkilezzük vagy acilezzük.The amino-styryl-benzodiazepine derivative prepared as above is optionally alkylated or acylated.
Az alkilezést az irodalomból ismert módon hajtjuk végre, előnyösen alkil-halogenidekkel indifferens oldószerben, savmegkötő szer jelenlétében, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Oldószerként előnyösen alifás alkoholok, ketonok, nitrilek, tetrahidrofurán, dioxán, dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid alkalmazható. Savmegkötő szerként célszerűen valamely alkáli-karbonát, -hidrogén-karbonát vagy alacsony szénatomszámú tercier amin 1-2 ekvivalens mennyisége alkalmazható.Alkylation is carried out in a manner known in the art, preferably with alkyl halides in an indifferent solvent in the presence of an acid scavenger at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent. Preferred solvents are aliphatic alcohols, ketones, nitriles, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or dimethylsulfoxide. Suitable acid scavengers are preferably 1-2 equivalents of an alkali carbonate, bicarbonate or lower tertiary amine.
Az amino-sztiril-benzodiazepinek kívánt esetben történő acilezéséhez savhalogenidek vagy savanhidridek alkalmazhatók egy vagy két ekvivalens mennyiségben. A reakciót savmegkötő szer, előnyösen kis szénatomszámú alifás tercier amin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. Előnyösen oldószerben (például alifás keton, nitril, tetrahidrofurán, dioxán, piridin) dolgozunk, de végbemegy az acilezés külön oldószer alkalmazása nélkül, a reagens feleslegében is.Acid halides or acid anhydrides may be used in one or two equivalents to acylate the amino styryl benzodiazepines, if desired. The reaction is carried out in the presence of an acid acceptor, preferably a lower aliphatic tertiary amine or pyridine. Preferably, a solvent (e.g., aliphatic ketone, nitrile, tetrahydrofuran, dioxane, pyridine) is used, but the acylation is carried out without the use of a separate solvent, in excess of the reagent.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek részben újak, részben ismertek. Az új vegyületek az ismert szintézisek analógiájára az alábbi irodalmi helyeken leírtak alapján állíthatók elő: Khim. Geterotsikl. Soedin. 1970, 1308 [C. A. 74, 7629 w (1971)]; 1973, 568, 1458 [C. A. 79, 18 629 c (1973), 80, 70 649 u (1974)].The compounds of formula (II) used as starting materials are partly novel and partly known. The novel compounds can be prepared by analogy to known syntheses as described in Khim. Geterotsikl. Soedin. 1970, 1308 [C. A. 74, 7629 W (1971)]; 1978, 568, 1458 [C. A. 79, 18 629 c (1973), 80, 70 649 (1974)].
A találmány szerinti új vegyületek értékes központi idegrendszeri, elsősorban anxiolitikus, antipszichotikus és antiagresszív hatást tanúsítanak, ugyanakkor nincs kataleptogén mellékhatásuk. Jelentős kötődést mutatnak a homoftálazin (2,3-benzodiazepin) specifikus kötőhelyhez [FEBS Letters 308 (2), 215-217 (1992)], ami - hasonló felszívódást és metabolizmust feltételezve arra enged következtetni, hogy a vegyületek számottevő in vivő központi idegrendszeri hatásokat fejtenek ki.The novel compounds of the present invention exhibit valuable central nervous system activity, in particular anxiolytic, antipsychotic and anti-aggressive, but without cataleptogenic side effects. They show significant binding to the homophthalazine (2,3-benzodiazepine) specific binding site (FEBS Letters 308 (2), 215-217 (1992)), suggesting that the compounds show significant in vivo central nervous system effects, assuming similar absorption and metabolism. they explain.
A vegyületek hatékonyságát az alábbi kísérletekkel igazoljuk.The efficacy of the compounds was demonstrated by the following experiments.
A vizsgálatokhoz a klór-diazepoxid (7-klór-2metil-amino-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid) és a klór-promazin [CPZ, 2-klór-10-(3-dimetil-amino-propil)-fentiazin] mellett referensként választottuk a girisopamot [1-(3-klór-fenil)-4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3benzodiazepin] és nerisopamot [1-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin], mivel ezek szintén kötődnek a homoftálazin kötőhelyhez, és központi idegrendszeri hatásokat mutatnak.Chlorodiazepoxide (7-chloro-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide) and chlorpromazine [CPZ, 2-chloro-10- (3-dimethyl- girisopam [1- (3-chlorophenyl) -4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine] and nerisopam [1- (4-aminophenyl)] ) -4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine] since they also bind to the homophthalazine binding site and show central nervous system effects.
A homoftálazin kötőhelyhez való kötődést patkányagy striatális membránpreparátumon mértük, 5 nM 3H-girisopam [1-(3-klór-fenil)-4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin] leszorításával. A mért Kj affinitás· értékeket az 1. táblázat mutatja be.Binding to the homophthalazine binding site was measured on a rat brain striatal membrane preparation by displacing 5 nM 3 H-gyrisopam [1- (3-chlorophenyl) -4-methyl-7,8-dimethoxy-5 H -2,3-benzodiazepine]. The measured K i affinity values are shown in Table 1.
1. táblázatTable 1
HU 224 438 AHU 224 438 A
A vegyületek magatartásra gyakorolt általános ha- mint zárójelben az akut toxicitási adatokat (elpusztását S. Irwin módszerével [Psychopharmacol. 13, 222 tult/kezelt állat) a 2. táblázatban mutatjuk be.The acute toxicity data (killing by the method of S. Irwin (Psychopharmacol. 13, 222 r.t./treated animal)) are shown in Table 2 for the general behavioral brackets of the compounds.
(1968)] határoztuk meg. A kapott eredményeket, vala2. táblázat(1968)]. The results obtained, val2. spreadsheet
Jelölések: + + erős, + közepes, + - enyhe motoros aktivitás csökkenés, 0 nincs hatás, a: mg/kg po. dózis hatása.Notations: + + strong, + moderate, + - slight decrease in motor activity, 0 no effect, a: mg / kg po. dose effect.
Amint az a 2. táblázatból látható, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek mind intraperitoneális, mind orális adagolás mellett jelentősen csökkentik egereken a spontán motoros aktivitást.As shown in Table 2, the compounds of the present invention significantly reduce spontaneous motor activity in mice, both intraperitoneally and orally.
A vegyületek potenciális antipszichotikus hatását az apomorfin indukálta „climbing” reakció gátlásával, Puech és munkatársai módszere (Psychopharmacology, 75,The potential antipsychotic activity of the compounds by inhibiting the apomorphine-induced climbing reaction, Puech et al., Psychopharmacology, 75
84, 1981) alapján határoztuk meg. Mivel a spontán motoros aktivitás csökkentő hatás az antipszichotikus hatású vegyületek jellemző tulajdonsága, néhány származék esetében kvantitatíve is meghatároztuk Borsy és munkatársai (Arch. Int. Pharmacodyn., 124,1,196) módszerével. A kapott eredményeket a 3. táblázatban közöljük. A táblázatban SMA a spontán motoros aktivitást jelöli.84, 1981). Because spontaneous motor activity reducing activity is a characteristic property of antipsychotic compounds, it has been quantified for some derivatives by the method of Borsy et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 124,1,196. The results are shown in Table 3. In the table, SMA denotes spontaneous motor activity.
HU 224 438 AHU 224 438 A
3. táblázatTable 3
Eredményeink alapján az antipszichotikus aktivitást tekintve leghatékonyabb származékok megközelítik a klór-promazin hatékonyságát.According to our results, the most potent derivatives in terms of antipsychotic activity are close to those of chloro-promazine.
A találmány szerinti eljárással előállított új, (I) általános képletű vegyületek továbbá jelentős anxiolitikus és antiagresszív hatással is rendelkeznek. Az anxiolitikus hatás vizsgálatát patkányokon a „lick conflict” (Vogel) teszten [Psychopharmacol. 21, 1 (1971)], illetve az „elevated+maze” (Pellow) teszten [J. Neuroscience Methods 14, 149 (1985)], míg az antiagresszív hatást egereken a „fighting behaviour” (Tedeschi) teszten [J. Pharm. Exp. Ther. 125, 28 (1959)] vizsgáltuk. Az anxiolitikus tesztekben mért minimális effektív dózis (MED) értékeket, illetve az antiagresszív tesztben mért ED50-értéket a 4. táblázatban mutatjuk be.The novel compounds of formula (I) produced by the process of the present invention also have significant anxiolytic and anti-aggressive effects. Examination of the anxiolytic effect in rats by the "lick conflict" (Vogel) test [Psychopharmacol. 21, 1 (1971)] and the elevated + maze (Pellow) test [J. Neuroscience Methods 14: 149 (1985)], while the anti-aggressive effect in mice was determined by the "fighting behavior" (Tedeschi) test [J. Pharm. Exp. Ther. 125, 28 (1959)]. The minimum effective dose (MED) values for anxiolytic tests and the ED 50 values for the anti-aggressive test are shown in Table 4.
4. táblázatTable 4
Eredményeink alapján a példavegyületek anxiolitikus hatásukban esetenként nagyságrenddel múlják felül a girisopam és a klór-diazepoxid hatását, míg antiagresszív aktivitásuk megegyezik a referens vegyüle- 45 tekével.According to our results, the exemplary compounds sometimes outweigh the effects of girisopam and chlorodiazepoxide in their anxiolytic activity, while their antiagressive activity is the same as that of the reference compound.
Megmértük a vegyületek katalepsziát előidéző hatását is, egéren Schlichtegroll (Arzneim. Forsch. 8,The catalytic activity of the compounds was also measured in mice using Schlichtegroll (Arzneim. Forsch. 8,
489, 1958), patkányon Morpurgo (Arch. Int. Pharmacodyn., 137, 87, 1962) módszerét használva. Az eredmé- 50 nyék az 5. táblázatban láthatók.489, 1958) using the method of Morpurgo (Arch. Int. Pharmacodyn., 137, 87, 1962). The results are shown in Table 5.
5. táblázatTable 5
Az eredmények szerint a példa szerinti vegyületeknek mind a klór-promazinhoz, mind a nerisopamhoz képest előnyös tulajdonságuk, hogy nem rendelkeznekAccording to the results, the compounds of the example have the advantage that they do not have any advantage over both chlorpromazine and nerisopam
HU 224 438 A a terápiás alkalmazást korlátozó kataleptogén mellékhatással.EN 224 438 A with cataleptogenic side effects that limit therapeutic use.
Találmányunk továbbá hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítményekre és ezek előállítására vonatkozik. Ezek a gyógyszerkészítmények a hatóanyagon kívül további, az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő gyógyászatilag hatásos anyagokat tartalmazhatnak. A készítmények a gyógyszergyártásban szokásos inért szilárd vagy folyékony, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmaznak.The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient, and to their preparation. These pharmaceutical compositions may contain, in addition to the active ingredient, other pharmaceutically active substances which do not interact synergistically with the compounds of formula (I). The formulations contain inorganic solid or liquid, organic or inorganic carriers customary in the pharmaceutical field.
A készítmények orális (például tabletta, bevonatos tabletta, kapszula, drazsé, csepp, oldat vagy szuszpenzió), rektális (például kúp) vagy parenterális (például intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekció) formában állíthatók elő. Az orális adagolásra szolgáló szilárd készítmények hordozóanyagként például keményítőt, laktózt stb. tartalmazhatnak. A szilárd készítmények szokásos segédanyagokat is tartalmazhatnak (például síkosítószereket, stabilizálószereket, szétesést elősegítő anyagokat, emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket). A kapszulák kemény- vagy lágyzselatin-kapszulák lehetnek. A kúpok szokásos szintetikus vagy természetes kúpalapanyagokat (például kakaóvaj, zsírsav-trigliceridek, Witepsol stb.) tartalmazhatnak. Az injekciós készítmények általában vizes oldatok, amelyek konyhasóval izotonizálhatók.The compositions may be prepared in oral (e.g., tablet, coated tablet, capsule, dragee, drop, solution or suspension), rectal (e.g., suppository) or parenteral (e.g., intravenous, subcutaneous or intramuscular injection) form. Solid compositions for oral administration include, for example, starch, lactose and the like. contain. The solid compositions may also contain conventional excipients (for example, lubricants, stabilizers, disintegrants, emulsifiers, salts or buffers to reduce the osmotic pressure). The capsules may be hard or soft gelatin capsules. Suppositories may contain conventional synthetic or natural suppository bases (e.g., cocoa butter, fatty acid triglycerides, Witepsol, etc.). Injection preparations are generally aqueous solutions which are isotonic with saline.
A készítmények előállítása a gyógyszergyártás ismert módszereivel történik.The formulations are prepared by known methods of drug manufacture.
Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa tág határokon belül változhat, és több tényezőtől (például az adagolás módja, a beteg kora és állapota, a betegség súlyossága stb.) függ. A napi dózis orális adagolás esetén általában kb. 0,5 mg és 300 mg közötti érték. A fenti dózisokat napi egy vagy több részletben - például három részletben - adhatjuk be. A fenti dózisértékek természetesen tájékoztató jellegűek, és mindenkor az adott eset összes körülményeinek figyelembevételével a kezelőorvos által kerülnek megállapításra.The daily dose of the compounds of formula I may vary within wide limits and will depend on several factors (e.g., route of administration, age and condition of the patient, severity of the disease, etc.). In general, the daily dose for oral administration is usually about 1 0.5 mg to 300 mg. The above dosages may be administered in one or more daily doses, for example three divided doses. The above dose levels are of course indicative and will be determined at all times by the attending physician, taking into account all circumstances of the particular case.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek azonosítására az elemanalízis mellett IR-, 1H-NMR- és tömegspektroszkópiás vizsgálatokat alkalmaztunk. A vegyületekben az olefinrész protonjai kizárólag transz-állásúak. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül - az alábbi példákon szemléltetjük.Identifying novel compounds of this invention are used by IR, 1 H NMR and mass spectroscopy studies in addition to elemental analysis. The protons of the olefin moiety in the compounds are exclusively trans. The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
1. példaExample 1
1-(4-Bróm-sztiril)-4-metíl-7,8-dimetoxi-5H-2,3benzodiazepin1- (4-Bromo-styryl) -4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3benzodiazepin
4,6 g (9,47 mmol) elporított 1-(4-bróm-sztiril)-3metil-6,7-dimetoxi-2-benzopirilium-perklorát [olvadáspont: 274-275 °C (bomlik)] 46 ml 99,5%-os etanollal készült szuszpenziójához 1,4 ml (28,4 mmol) 100%-os hidrazin-hidrátot adunk, és az elegyet oldat keletkezéséig kevertetjük, majd az oldatot 0,5 órán át 25 °C-on állni hagyjuk. Vákuumbepárlás után a maradékot 100 ml vízben megszilárdítjuk, szűrjük, 3x15 ml vízzel mossuk, majd a nyersterméket 400 ml vízben 30 percig forrón szuszpendáljuk, forrón szűrjük, 3*15 ml vízzel mossuk, és 80-100 °C-on szárítjuk. A nyerstermék tömege: 2,8 g. Tisztítás céljából a nyersterméket 15 ml etanollal forraljuk, lehűlés után szűrjük, 3*1 ml etanollal mossuk és szárítjuk. Ily módon 2,26 g (60%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 156-158 °C.4.6 g (9.47 mmol) of powdered 1- (4-bromo-styryl) -3-methyl-6,7-dimethoxy-2-benzopyrilium perchlorate [m.p. 274-275 ° C (dec.)] 46 ml 99, To a suspension of 5% ethanol was added 100 ml of hydrazine hydrate (1.4 ml, 28.4 mmol), and the mixture was stirred until a solution was formed, and the solution was allowed to stand at 25 ° C for 0.5 h. After evaporation in vacuo, the residue is solidified in 100 mL of water, filtered, washed with 3 x 15 mL of water, and the crude product is suspended in hot 400 mL of water for 30 min, filtered hot, washed with 3 x 15 mL of water and dried at 80-100 ° C. Weight of the crude product: 2.8 g. For purification, the crude product is boiled in 15 mL of ethanol, filtered, cooled, washed with 3 x 1 mL of ethanol and dried. 2.26 g (60%) of the title product are obtained. 156-158 ° C.
2. példaExample 2
1-(4-Nitro-sztiril)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin1- (4-Nitrostyryl) -4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine
1,58 g (3,3 mmol) elporított 1-(4-nitro-sztiril)-3metil-4-etil-6,7-dimetoxi-2-benzopirilium-perklorát [olvadáspont: 277-278 °C b.] 16 ml 99,5%-os etanollal készült szuszpenziójához 0,5 ml (10,0 mmol) 100%-os hidrazin-hidrátot adunk, és az elegyet 25 °C-on kevertetjük 1 órán át. 10-15 perces keverés után az oldatból kristályosán kiválik a kívánt végtermék, amelyet 1 órás keverés után szűrünk, 3*1 ml etanollal és 3*5 ml vízzel mosunk, és 80-100 °C-on szárítunk. Tömege 1,10 g. Olvadáspont: 218-220 °C (bomlik). Tisztítás céljából a nyersterméket 5 ml etanolban forraljuk, lehűlés után szűrjük, 3x1 ml etanollal mossuk és szárítjuk. Ily módon 1,03 g (80,0%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 220-221 °C (bomlik).1.58 g (3.3 mmol) of powdered 1- (4-nitro-styryl) -3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-2-benzopyrilium perchlorate [m.p. 277-278 ° C b.] 16 To a suspension of 100 ml of 99.5% ethanol was added 0.5 ml (10.0 mmol) of 100% hydrazine hydrate and the mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour. After stirring for 10-15 minutes, the desired crystalline product precipitates out of solution, and after stirring for 1 hour, it is filtered, washed with 3 * 1 ml of ethanol and 3 * 5 ml of water and dried at 80-100 ° C. Weight 1.10 g. Melting point: 218-220 ° C (dec.). For purification, the crude product is boiled in ethanol (5 mL), filtered, cooled, washed with ethanol (3 x 1 mL) and dried. 1.03 g (80.0%) of the title product are obtained. Melting point: 220-221 ° C (dec.).
3. példaExample 3
1-(3,4-Dimetoxi-sztiril)-4-metil-7,8-dimetoxi5/-/-2,3-benzodiazepin1- (3,4-Dimethoxystyryl) -4-methyl-7,8-dimethoxy-5 / - / - 2,3-benzodiazepine
A) módszerMethod A)
4,0 g (8,56 mmol) 1-(3,4-dimetoxi-sztiril)-3-metil-6,7-dimetoxi-2-benzopirilium-perklorátot 80 ml etanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 1,3 ml (25,7 mmol) 100%-os hidrazin-hidrátot, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtés mellett 5 percen keresztül forraljuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk. A továbbiakban az 1. példa szerint eljárva 1,5 g (46,6%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 156-158 °C.1- (3,4-Dimethoxy-styryl) -3-methyl-6,7-dimethoxy-2-benzopyrilium perchlorate (4.0 g, 8.56 mmol) was suspended in ethanol (80 mL), added (25 mL), 100% hydrazine hydrate (7 mmol) and the reaction mixture was refluxed for 5 minutes. The solution was then concentrated in vacuo. Following the procedure of Example 1, 1.5 g (46.6%) of the title compound are obtained. 156-158 ° C.
B) módszerMethod B
1,0 g (2,14 mmol) fentiek szerinti 2-benzopirilium-perklorátot 5 perc alatt 0,32 ml (6,42 mmol) 100%-os hidrazin-hidrát 5 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez adagolunk csapvizes hűtés mellett. A képződő oldatot 0,5 órás keverés után 100 ml 15%-os vizes nátrium-klorid-oldathoz öntjük, és a kivált nyersterméket kloroformos extrahálással kivonatoljuk. A kloroformos fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyerstermék tömege: 0,86 g. A nyersterméket tisztítás céljából átkristályosítjuk 4 ml etanolból, majd 20 ml forró vízben szuszpendáljuk, szűrjük, forró vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 0,59 g (71,9%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 156-158 °C.1.0 g (2.14 mmol) of the above 2-benzopyrilium perchlorate was added over 5 minutes to a mixture of 0.32 mL (6.42 mmol) of 100% hydrazine hydrate in 5 mL of dimethylformamide under tap-water cooling. After stirring for 0.5 h, the resulting solution was poured into 100 mL of 15% aqueous sodium chloride solution and the resulting crude product was extracted by chloroform extraction. The chloroform phase was dried and concentrated in vacuo. Weight of the crude product: 0.86 g. The crude product was recrystallized from ethanol (4 ml) for purification, then suspended in hot water (20 ml), filtered, washed with hot water and dried. 0.59 g (71.9%) of pure title product is obtained. 156-158 ° C.
C) módszerMethod C
1,0 g (2,14 mmol) fentiek szerinti 2-benzopiriliumperklorátot 20 ml kloroformban 0,32 ml (6,42 mmol) 100%-os hidrazin-hidráttal 30 percen keresztül forralva oldatot kapunk. Az oldószer lepárlása után a maradékot1.0 g (2.14 mmol) of the above 2-benzopyrilium perchlorate in 20 mL of chloroform are boiled in 0.32 mL (6.42 mmol) of 100% hydrazine hydrate for 30 minutes. After evaporation of the solvent, the residue
HU 224 438 A ml forró vízzel eldörzsöljük, a megszárított nyersterméket 3 ml etanolból átkristályosítjuk, majd 25 ml forró vízben szuszpendáljuk, szűrjük, 3><1 ml forró vízzel mossuk és szárítjuk. így 0,21 g (25,6%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 156-158 °C.Triturate the ml of hot water, recrystallize the dried crude product from 3 ml of ethanol, suspend in 25 ml of hot water, filter, wash with 3 x 1 ml of hot water and dry. 0.21 g (25.6%) of pure title product are obtained. 156-158 ° C.
D) módszerMethod D
2,0 g (4,28 mmol) fentiek szerinti 2-benzopirilium-perklorát, 4 ml piridin és 0,65 ml (12,8 mmol) 100%-os hidrazin-hidrát elegyét 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml vízbe öntjük, a kivált csapadékot szűrjük, 3*10 ml forró vízzel mossuk, majd szárítás után a nyersterméket 10 ml etanolból átkristályosítjuk. így 1,06 g (64,6%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 156-158 °C.A mixture of 2-benzopyrilium perchlorate (2.0 g, 4.28 mmol), pyridine (4 mL) and 100% hydrazine hydrate (0.65 mL, 12.8 mmol) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into 100 ml of water, the precipitate was filtered off, washed with 3 x 10 ml of hot water, and after drying the crude product was recrystallized from 10 ml of ethanol. 1.06 g (64.6%) of the title product are obtained. 156-158 ° C.
E) módszerMethod E)
2,0 g (4,28 mmol) fentiek szerinti benzopirilium-perklorát, 4 ml tetrahidrofurán és 0,64 ml (12,84 mmol) 100%-os hidrazin-hidrát elegyét 30 percen keresztül visszafolyató hűtés mellett forraljuk. A szobahőmérsékletre lehűtött szuszpenziót szűrjük, a szűrletet 100 ml vízhez öntjük, a kivált terméket 15 ml kloroformmal kivonatoljuk, majd a továbbiakban a 2. példában leírt tisztítást alkalmazva 0,37 g (22,6%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 156-158 °C.A mixture of the above benzopyrilium perchlorate (2.0 g, 4.28 mmol), tetrahydrofuran (4 mL) and 100% hydrazine hydrate (0.64 mL, 12.84 mmol) was heated at reflux for 30 minutes. The slurry was cooled to room temperature, the filtrate was poured into water (100 mL), and the precipitated product was extracted with chloroform (15 mL), followed by purification as described in Example 2 to afford 0.37 g (22.6%) of the title product. 156-158 ° C.
F) módszerMethod F
2,0 g (4,28 mmol) fentiek szerinti 2-benzopirilium-perklorát, 20 mi benzol és 0,64 ml (12,84 mmol) 100%-os hidrazin-hidrát elegyét 7 órán keresztül visszafolyató hűtés közben forraljuk, a reakcióelegyet 25 °C-on szűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd a maradékot 30 percen keresztül 20 ml vízzel forraljuk, forrón dekantáljuk, és a nyersterméket 5 ml etanolból átkristályosítjuk. így 0,83 g (50,6%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 156-158 °C.A mixture of the above 2-benzopyrilium perchlorate (2.0 g, 4.28 mmol), benzene (20 mL) and 100% hydrazine hydrate (0.64 mL, 12.84 mmol) was heated at reflux for 7 h. After filtration at 25 ° C, the filtrate was evaporated and the residue was boiled with water (20 ml) for 30 minutes, decanted hot and the crude product was recrystallized from ethanol (5 ml). 0.83 g (50.6%) of the title product is obtained. 156-158 ° C.
G) módszerMethod G)
2,0 g (4,28 mmol) fentiek szerinti 2-benzopirilium-perklorát, 4 ml dimetil-szulfoxid és 0,64 ml (12,84 mmol) 100%-os hidrazin-hidrát elegyéből kiindulva és a továbbiakban a 3. példa B) módszere szerint eljárva 1,2 g (73,6%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 156-158 °C.Starting from a mixture of 2.0 g (4.28 mmol) of 2-benzopyrilium perchlorate above, 4 mL of dimethyl sulfoxide and 0.64 mL (12.84 mmol) of 100% hydrazine hydrate, and following the procedure of Example 3 Method B gave 1.2 g (73.6%) of the title compound. 156-158 ° C.
4. példaExample 4
1-(4-Dimetil-amino-sztiril)-4-metil-7,8-dimetoxi5/-/-2,3-benzodiazepin1- (4-dimethylamino-styryl) -4-methyl-7,8-dimethoxy-5 / - / - 2,3-benzodiazepine
17,07 g (37,9 mmol) 1-(4-dimetil-amino-sztiril)-3metil-6,7-dimetoxi-2-benzopirilium-perklorátot (olvadáspont: 245-246 °C, bomlik) 20 perc alatt 80,0 ml dimetil-formamid és 5,7 ml (114,0 mmol) 100%-os hidrazin-hidrát csapvízzel lehűtött elegyéhez adagolunk. A képződött oldatot ezután 40 percen keresztül kevertetjük, majd 800 ml vízbe csepegtetjük. A kivált nyersterméket szűrjük, 3*60 ml vízzel mossuk, és 80-100 °C-on szárítjuk. Tömege: 12,9 g. Tisztítás céljából 100 ml 50%-os etanollal forraljuk 15 percig, majd a szobahőmérsékletre lehűlt szuszpenziót szűrjük, 3*15 ml 50%-os etanollal mossuk és szárítjuk. így 10,5 g (76,3%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 170-172°C.1- (4-Dimethylaminostyryl) -3-methyl-6,7-dimethoxy-2-benzopyrilium perchlorate (17.07 g, 37.9 mmol) (m.p. 245-246 ° C, dec.) To a cooled mixture of 0 mL dimethylformamide and 5.7 mL (114.0 mmol) of 100% hydrazine hydrate in tap water. The resulting solution was then stirred for 40 minutes and then added dropwise to 800 ml of water. The precipitated crude product was filtered, washed with water (3 x 60 mL) and dried at 80-100 ° C. Weight: 12.9 g. For purification, reflux with 100 ml of 50% ethanol for 15 minutes, filter the slurry, cool to room temperature, wash with 3 x 15 ml of 50% ethanol and dry. 10.5 g (76.3%) of the title product are obtained. Melting point: 170-172 ° C.
5. példaExample 5
1-(2,4-Dimetoxi-sztiril)-4-metil-7,8-dimetoxí5H-2,3-benzodiazepin1- (2,4-Dimethoxystyryl) -4-methyl-7,8-dimetoxí5H-2,3-benzodiazepine
21,5 ml dimetil-formamid és 2,3 ml (46,0 mmol) 100%-os hidrazin-hidrát elegyét csapvízzel lehűtjük, és az elegyhez keverés közben 7,15 g (15,3 mmol) 1(2,4-dimetoxi-sztiril)-3-metil-6,7-dimetoxi-2-benzopirilium-perklorátot (olvadáspont: 270-271 °C b) adagolunk 15 perc alatt. A sárgás oldathoz további 30 perces keverés után, hűtés mellett 43 ml vizet csepegtetünk, mire megindul a végtermék kiválása. A kapott kristálykását 12 órán át 5 °C-on tartjuk, szűrjük, 3x20 ml vízzel mossuk, és 80-100 °C-on szárítjuk. Tömege: 5,18 g. Olvadáspont: 148-150 °C. Ezt a terméket 26 ml etanolból átkristályosítva 5,01 g (86,1%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 151-153 °C.A mixture of 21.5 mL of dimethylformamide and 2.3 mL (46.0 mmol) of 100% hydrazine hydrate was cooled with tap water and 7.15 g (15.3 mmol) of 1 (2,4- dimethoxystyryl) -3-methyl-6,7-dimethoxy-2-benzopyrilium perchlorate (m.p. 270-271 ° C b) was added over 15 minutes. After stirring for another 30 minutes, the yellowish solution was treated with 43 ml of water dropwise with cooling, and the final product began to precipitate. The resulting crystal pellet was kept at 5 ° C for 12 hours, filtered, washed with water (3 x 20 mL) and dried at 80-100 ° C. Weight: 5.18 g. Melting point: 148-150 ° C. This product was recrystallized from 26 ml of ethanol to give 5.01 g (86.1%) of the title product. M.p. 151-153 ° C.
Az 1-5. példákban leírt eljárásokkal előállított további (I) általános képletű vegyületeket az I. táblázatban foglaltuk össze.1-5. Further compounds of formula I prepared by the methods described in Examples 1 to 8 are summarized in Table I below.
/. táblázat/. spreadsheet
HU 224 438 AHU 224 438 A
I. táblázat (folytatás)Table I (continued)
HU 224 438 AHU 224 438 A
/. táblázat (folytatás)/. Table (continued)
73. példaExample 73
1-(4-Amino-sztiril)-4-metil-7,8-dimetoxi-5/-/-2,3benzodiazepin1- (4-Aminostyryl) -4-methyl-7,8-dimethoxy-5 / - / - 2,3benzodiazepin
A) módszerMethod A)
4,0 g (10,9 mmol) 1-(4-nitro-sztíril)-4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepint (az 50. példa szerinti vegyület) 100 ml metanolban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 0,4 g (nedvesen kb. 0,8 g) Raney-Ni-katalizátort és 1,63 ml (32,7 mmol) 100%-os hidrazin-hidrátot, és a reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertetjük. Eközben oldat keletkezik, és a belső hőmérséklet kezdetben 40-45 ’C-ra emelkedik. A katalizátort kiszűrve 3*15 ml metanollal mossuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a nyersterméket 50 ml vízzel szűrőre visszük, 3*15 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Tömege: 3,5 g. Tisztítás céljából a nyersterméket 35 ml 50%-os etanolból átkristályosítjuk. így 3,17 g (86,4%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 196-198 ’C (bomlik).1- (4-Nitro-styryl) -4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine (4.0 g, 10.9 mmol) (Example 50) was suspended in methanol (100 mL). 0.4 g (about 0.8 g wet) Raney-Ni catalyst and 1.63 ml (32.7 mmol) 100% hydrazine hydrate are added and the reaction mixture is stirred for 1 hour. A solution is formed and the internal temperature initially rises to 40-45 ° C. The catalyst was filtered off, washed with methanol (3 x 15 mL), the filtrate evaporated in vacuo, the crude product was filtered through water (50 mL), washed with water (3 x 15 mL) and dried. Weight: 3.5 g. For purification, the crude product was recrystallized from 35 ml of 50% ethanol. 3.17 g (86.4%) of the title product are obtained. Melting point: 196-198 C (dec.).
Hidrokloridsó készítése: 0,34 g bázist 4 ml vízben forrón szuszpendálunk, majd 0,10 ml cc. sósavat adunk hozzá, és az oldatot gyorsan lehűtjük.Preparation of the hydrochloride salt: 0.34 g of base is suspended in hot 4 ml of water and then 0.10 ml of cc. hydrochloric acid was added and the solution cooled rapidly.
Hozam: 0,30 g (80,0%). Olvadáspont: 227-228 ’C (bomlik).Yield: 0.30 g (80.0%). Melting point: 227-228 ° C (dec.).
B) módszerMethod B
4,25 g (10 mmol) 1-(4-nitro-sztiril)-3-metil-6,7-dimetoxi-benzopirilium-perklorátot [olvadáspont: 273-274 ’C (bomlik)] 150 ml metanolban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 1,5 ml (30 mmol) 100%-os hidrazin-hidrátot, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Kezdetben oldatot kapunk, amelyből kb. 5 perc múlva sárga kristályos kiválás (az 50. példa vegyülete) indul meg. Ezután mintegy 0,4 g (nedvesen kb. 0,8 g) Raney-Ni-katalizátort és 1,0 ml (20 mmol) 100%-os hidrazin-hidrátot adunk a reakcióelegyhez, majd 1-2 órán keresztül (a gázfejlődés megszűnéséig) kevertetjük. Az oldatból a katalizátort kiszűrjük, 3*10 ml metanollal mossuk, és a szűrletet vákuumban kíméletesen bepároljuk (a bepárlás során a vízfürdő hőmérséklete max. 25 ’C lehet). A maradékot 50 ml vízzel szűrőre visszük, a nyersterméket 3*15 ml vízzel mossuk, és 60-70 ’C-on szárítjuk. Tömege: 3,05 g. Olvadáspont: 148-155 ’C. Tisztítás céljából a nyersterméket 10 ml1- (4-Nitrostyryl) -3-methyl-6,7-dimethoxybenzopyrilium perchlorate (4.25 g, 10 mmol) [m.p. 273-274 ° C (decomposed)] was suspended in 150 ml of methanol and added. 100% Hydrazine Hydrate (1.5 mL, 30 mmol) was added and the reaction stirred for 2 hours at room temperature. Initially, a solution is obtained from which ca. After 5 minutes, a yellow crystalline precipitate (compound of Example 50) begins. About 0.4 g (about 0.8 g wet) Raney-Ni catalyst and 1.0 ml (20 mmol) 100% hydrazine hydrate are then added to the reaction mixture, followed by 1-2 hours (until gas evolution ceases). ). The solution was filtered, the catalyst was washed with methanol (3 x 10 mL) and the filtrate was gently concentrated in vacuo (water bath temperature up to 25 ° C). The residue is taken up in 50 ml of water on a filter, the crude product is washed with 3 x 15 ml of water and dried at 60-70 ° C. Weight: 3.05 g. Melting point: 148-155 ° C. For purification, the crude product is 10 ml
HU 224 438 AHU 224 438 A
50%-os etanolból átkristályosítjuk, majd először 200 ml, majd 150 ml forró vízben szuszpendáljuk, azonnal szűrjük, majd 3*10 ml vízzel mossuk, és 80-100 °C-on szárítjuk. Ily módon 1,37 g (41%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 196-198 °C (bomlik). 5After recrystallization from 50% ethanol, it was first suspended in 200 ml, then 150 ml of hot water, filtered immediately, washed with 3 x 10 ml of water and dried at 80-100 ° C. 1.37 g (41%) of the title product are obtained. Melting point: 196-198 ° C (dec.). 5
A 73. példa A) módszere szerint előállított további (I) általános képletű vegyületeket a II. táblázatban foglaltuk össze.Further compounds of Formula I, prepared according to Method A of Example 73, are prepared as described in Example II. are summarized in Table.
II. táblázatII. spreadsheet
83. példaExample 83
1-(4-Acetil-amino-sztiril)-4-metil-7,8-metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepin1- (4-Acetylamino-styryl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine
4,0 g (12,5 mmol) 1-(4-amino-sztiril)-4-metil-7,8metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepint 20 ml ecetsavanhidridben szuszpendálunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át. Eközben a kiindulási anyag oldatba megy, majd megindul a végtermék kiválása, és a reakcióelegy teljesen besűrűsödik. A kivált terméket szűrjük, 3*25 ml dietil-éterrel mossuk, és 80-100 °C-on szárítjuk. Tömege: 4,0 g. Tisztítás céljából 15 ml 50%-os etanollal forraljuk 15 percig, majd lehűlés után szűrjük, 3*5 ml 50%-os etanollal mossuk, és 80-100 °C-on szárítjuk. így 3,87 g (85,6%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 218-220 °C (bomlik).1- (4-Amino-styryl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine (4.0 g, 12.5 mmol) was suspended in acetic anhydride (20 mL). The suspension was stirred at room temperature for 1 hour. Meanwhile, the starting material goes into solution, then the final product begins to precipitate and the reaction mixture is completely concentrated. The precipitated product was filtered off, washed with diethyl ether (3 x 25 mL) and dried at 80-100 ° C. Weight: 4.0 g. For purification, it is boiled in 15 ml of 50% ethanol for 15 minutes, after cooling, filtered, washed with 3 x 5 ml of 50% ethanol and dried at 80-100 ° C. Yield: 3.87 g (85.6%). Melting point: 218-220 ° C (dec.).
A 83. példában leírt eljárást alkalmazva állítottuk elő a 84. és 85. példa szerinti új vegyületeket.Using the procedure described in Example 83, the new compounds of Examples 84 and 85 were prepared.
84. példaExample 84
1-(4-Acetil-amino-sztiril)-4-metil-7,8-dimetoXÍ-5H-2,3-benzodiazepin1- (4-Acetylamino-styryl) -4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine
Hozam: 88,9%. Olvadáspont: 208-210 °C (bomlik) (50% EtOH).Yield: 88.9%. Melting point: 208-210 ° C (dec.) (50% EtOH).
85. példaExample 85
1-(3-Acetil-amino-4-klór-sztiril)-4-metil-7,8-dimetoxi-5A7-2,3-benzodiazepin1- (3-Acetylamino-4-chloro-styryl) -4-methyl-7,8-benzodiazepin-5A7-2,3
Hozam: 87,7%. Olvadáspont: 202-204 °C (bomlik) (50% EtOH).Yield: 87.7%. Mp 202-204 ° C (dec.) (50% EtOH).
Claims (16)
Priority Applications (20)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9500385A HU224438B1 (en) | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Benzodiazepine derivatives, process for producine them, their use and pharmaceutical compositions containing them |
SK167-96A SK283859B6 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-07 | 1-[2'-(Substituted)vinyl]-5H-2,3-benzodiazepine derivatives, process and intermediates for their preparation, medicaments containing them and use |
BE9600111A BE1009516A3 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-08 | DERIVATIVES OF 1- [2- (SUBSTITUTED VINYL-)] - 5H-2,3-benzodiazepine. |
HRP9503353A HRP960064A2 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-08 | 1-(2-(substituted vinyl))-5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
PL312706A PL191032B1 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-08 | Derivatives of 1-[2-(substituted vinyl)]-5H-2,3-benzodiazepine, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
UA96020484A UA61873C2 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-08 | Derivatives of 1-[2-(substituted vinyl)]-5h-2,3-benzodiazepine, a method for producing thereof (variants), intermediate compound, a pharmaceutical composition, a method for producing thereof and a method for treatment of central nervous system diseases |
CZ1996378A CZ291833B6 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-08 | 1-[2-(Substituted vinyl)]-5H-2,3-benzodiazepine derivatives, process of their preparation, pharmaceutical preparations in which the derivatives are comprised and their use |
RU96102669/04A RU2161607C2 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-08 | Derivatives of 1-[2-(substituted vinyl)]-5h-2,3-benzodiazepine, method of their synthesis, intermediate compound, pharmaceutical composition and method of its preparing, method of treatment of patients with central nervous system disease |
CA002169115A CA2169115C (en) | 1995-02-09 | 1996-02-08 | 1-¬2-(substituted vinyl)|-5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
FR9601552A FR2730489B1 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-08 | 1- (2- (VINYL-SUBSTITUTED)) - 5H-2,3-BENZODIAZEPINE DERIVATIVES |
FI960615A FI960615A (en) | 1995-02-09 | 1996-02-09 | 1- (2- (substituted-vinyl)) - 5H-2,3-benzodiazepine |
KR1019960003128A KR100330658B1 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-09 | 1- [2- (substituted vinyl)]-5H-2,3-benzodiazepine derivative |
DE69612413T DE69612413T2 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-09 | 1- (hetero) arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepine derivatives can be used for the treatment of diseases of the central nervous system, as well as benzopyrylium intermediates for their production |
YU8296A YU8296A (en) | 1995-02-09 | 1996-02-09 | 1-(2-substituted vinyl)-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, method for their obtaining, pharmaceutical preparations containing them and their preparation |
AT96101884T ATE200487T1 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-09 | 1-(HETERO)ARYLVINYL-5H-2,3-BENZODIAZEPINE DERIVATIVE USED FOR THE TREATMENT OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM, AND BENZOPYRYLIUM INTERMEDIATE FOR THEIR PRODUCTION |
JP08024269A JP3128750B2 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-09 | 1- [2- (substituted vinyl)]-5H-2,3-benzodiazepine derivative |
GB9602703A GB2297750B (en) | 1995-02-09 | 1996-02-09 | 1-[2-(Substituted vinyl)]-5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
US08/599,236 US5942506A (en) | 1995-02-09 | 1996-02-09 | 1- 2-(substituted vinyl)!-5H-2,3-benzodiazepine derivatives |
EP96101883A EP0726256A1 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-09 | 1-Arylvinyl-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders |
EP96101884A EP0726257B1 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-09 | 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders, and benzopyrylium intermediates for their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9500385A HU224438B1 (en) | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Benzodiazepine derivatives, process for producine them, their use and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9500385D0 HU9500385D0 (en) | 1995-03-28 |
HU224438B1 true HU224438B1 (en) | 2005-10-28 |
Family
ID=10986431
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9500385A HU224438B1 (en) | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Benzodiazepine derivatives, process for producine them, their use and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU224438B1 (en) |
UA (1) | UA61873C2 (en) |
-
1995
- 1995-02-09 HU HU9500385A patent/HU224438B1/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-08 UA UA96020484A patent/UA61873C2/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
UA61873C2 (en) | 2003-12-15 |
HU9500385D0 (en) | 1995-03-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR870001201B1 (en) | Process for preparing pyrrolo-benzimidazols | |
JP2005503356A (en) | Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors, their production and use | |
EP1548011A1 (en) | Benzo[1,4]diazepin-2-one derivatives as phosphodiesterase PDE2 inhibitors, preparation and therapeutic use thereof | |
JPH0616648A (en) | Benzimidazolyl derivatives, medicinal compositions containing these compounds and their preparation | |
HU219778B (en) | Process for producing n-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, their acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them and a grop of the compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
DK155327B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF 5H-2,3-BENZODIAZEPINE DERIVATIVES OR A PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE ACID ADDITION SALT | |
US5696111A (en) | 3-acylaminobenzazepines | |
NO154883B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW THERAPEUTICALLY ACTIVE 2-ACYLAMINOMETHYL-1,4-BENZODIAZEPINES. | |
JP2006516653A (en) | Method for producing kinase inhibitor pyrrolotriazine | |
JP2000505793A (en) | 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as AMPA-receptor inhibitors | |
JPH0471914B2 (en) | ||
HUT53074A (en) | Process for producing bicyclic carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
HU206719B (en) | Process for producing 1-/4-acylamino-phenyl/-7,8-methylenedioxy-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, acid addicional salts and pharmaceutical compositions containing them | |
CZ291520B6 (en) | Novel derivatives of 2,3-benzodiazepine | |
HU224435B1 (en) | Benzodiazepine derivatives, process for producing them, their use and pharmaceutical compositions containing them | |
US5010074A (en) | Novel benzazepine derivatives | |
WO1992018505A1 (en) | Tricyclic triazole derivative, production thereof, and use thereof | |
WO1984000546A1 (en) | New substituted derivatives of 2,5-diamino 1,4-diazole, preparation methods thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
NO142346B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW THERAPEUTIC ACTIVALLY CONDENSED N-PHENYL-SUBSTITUTED PYROLES | |
HU224438B1 (en) | Benzodiazepine derivatives, process for producine them, their use and pharmaceutical compositions containing them | |
PL186708B1 (en) | Novel heterocyclic compounds | |
US4101660A (en) | 2-Aminomethyl-5-phenyloxazoles and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof | |
US5942506A (en) | 1- 2-(substituted vinyl)!-5H-2,3-benzodiazepine derivatives | |
US4851411A (en) | 5-monoaryl as.-triazin-3-ones substituted in 2-position, and their use as medicaments | |
US4123541A (en) | 2-Aminomethyl-5-phenyloxazoles and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20050725 |
|
HC9A | Change of name, address |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU |
|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |