HU223604B1 - Aminosav- és hidroxisavszármazékokkal szubsztituált benzamidinszármazékok és antikoagulánsokként történő alkalmazásuk - Google Patents
Aminosav- és hidroxisavszármazékokkal szubsztituált benzamidinszármazékok és antikoagulánsokként történő alkalmazásuk Download PDFInfo
- Publication number
- HU223604B1 HU223604B1 HU9902017A HUP9902017A HU223604B1 HU 223604 B1 HU223604 B1 HU 223604B1 HU 9902017 A HU9902017 A HU 9902017A HU P9902017 A HUP9902017 A HU P9902017A HU 223604 B1 HU223604 B1 HU 223604B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- oxy
- phenoxy
- hydroxy
- ethoxycarbonyl
- Prior art date
Links
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical group NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 72
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 title description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 231
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- -1 N-methyl-N - (1-carboxy-1-methylethyl) amino Chemical group 0.000 claims description 296
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 49
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims description 12
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 4
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000005380 purpura fulminans Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 claims 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 abstract description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 101150020251 NR13 gene Proteins 0.000 abstract description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 163
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 116
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 107
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 24
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 16
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical class [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 10
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 10
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 10
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 10
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 8
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 8
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 7
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Chemical class 0.000 description 5
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 108010074105 Factor Va Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- 108010054964 H-hexahydrotyrosyl-alanyl-arginine-4-nitroanilide Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108010014806 prothrombinase complex Proteins 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- XTGOWLIKIQLYRG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluoropyridine Chemical compound FC1=NC(F)=C(F)C(F)=C1F XTGOWLIKIQLYRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPIQMEOTRFAWFX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-4-methylpentanoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)=C(F)C(OC(CC(C)C)C(O)=O)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C ZPIQMEOTRFAWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPQDMEZVMVWRSL-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]amino]-6-(diaminomethylideneamino)hexanoic acid Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2C(=C(NC(CCCCNC(N)=N)C(O)=O)C(F)=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)O)N=2)F)=C1 KPQDMEZVMVWRSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 2
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 2
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 2
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- DWLJKCGOCUODFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)N DWLJKCGOCUODFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 2
- 108010065972 tick anticoagulant peptide Proteins 0.000 description 2
- 230000036964 tight binding Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- QBBKKFZGCDJDQK-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-ethylpiperidine Chemical compound CC[C@@H]1CCCCN1 QBBKKFZGCDJDQK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- 125000000196 1,4-pentadienyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- UDJZTGMLYITLIQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidine Chemical compound C=CN1CCCC1 UDJZTGMLYITLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyethylideneazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(C)=[NH2+] WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- HFZLSTDPRQSZCQ-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-3-ylpyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1CNCC1 HFZLSTDPRQSZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZSKTYMHGZOXOK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2C(=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(F)=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)O)N=2)F)=C1 FZSKTYMHGZOXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIBSKNXYMFQXGM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2C(=C(OC(CC=3N=CNC=3)C(O)=O)C(F)=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)O)N=2)F)=C1 XIBSKNXYMFQXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDLCUGIEQPQGOV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)=C(F)C(OC(C(O)C)C(O)=O)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C ZDLCUGIEQPQGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUCOMOJFGDHFLL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-3-methylbutanoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)=C(F)C(OC(C(C)C)C(O)=O)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C CUCOMOJFGDHFLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPDWZRBQPSGXCH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-3-methylpentanoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)=C(F)C(OC(C(C)CC)C(O)=O)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C FPDWZRBQPSGXCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMUJFFRBWONRGP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2C(=C(OC(CS)C(O)=O)C(F)=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)O)N=2)F)=C1 DMUJFFRBWONRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKUITVYTQOYAGB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxypentanedioic acid Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2C(=C(OC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(F)=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)O)N=2)F)=C1 GKUITVYTQOYAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHDPTILDDFGLSN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-4-methylpentanoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)=C(F)C(OC(CC(C)C)C(O)=O)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CN1C BHDPTILDDFGLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKTJODJPECDTSA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-4-phenylbutanoic acid Chemical compound CN1C=CN=C1C1=CC=CC(OC=2C(=C(OC(CCC=3C=CC=CC=3)C(O)=O)C(F)=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)O)N=2)F)=C1 LKTJODJPECDTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVHFEBPRPFKBY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound CN1C=CN=C1C1=CC=CC(OC=2C(=C(OC(CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(F)=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)O)N=2)F)=C1 IIVHFEBPRPFKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBZBNMGJXZKUJO-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenol Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(O)=C1 OBZBNMGJXZKUJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGGZSYKKKLGECR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-4-ethoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)=C(F)C(OC(CC(O)=O)C(=O)OCC)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CN1C BGGZSYKKKLGECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGOSNARGBBBJN-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]-methylamino]-4-ethoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(CC(O)=O)N(C)C1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F NOGOSNARGBBBJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXWYOLTXMVROOJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(C#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WXWYOLTXMVROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001331 3-methylbutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PUYOATPXDYACHI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)=C(F)C(OC(CCC(O)=O)C(=O)OCC)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C PUYOATPXDYACHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCEAYRUUNPAONZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]oxy-5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(CCC(O)=O)OC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F KCEAYRUUNPAONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBDUASJEEDFKBA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C(F)C(OC(CCC(O)=O)C(=O)OCC)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C BBDUASJEEDFKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLSLUOUWPQAXPW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound CN1C=CN=C1C1=CC=CC(OC=2C(=C(OC(CC(N)=O)C(O)=O)C(F)=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)O)N=2)F)=C1 ZLSLUOUWPQAXPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNOBIPJWFUONPT-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2C(=C(OC(CCC(N)=O)C(O)=O)C(F)=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)O)N=2)F)=C1 QNOBIPJWFUONPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASZHKDHJJUUTBJ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]-methylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)=C(F)C(N(C(CCC(N)=O)C(O)=O)C)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C ASZHKDHJJUUTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOSRUQNUWQSBP-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-5-oxo-4-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)oxypentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(CCC(O)=O)OC1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F GNOSRUQNUWQSBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBITYAGQXGZGEH-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C#N)C=C1)OC1=NC(=C(C(=C1F)NOC(C)(C)C(=O)OCC)F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C#N)C=C1)OC1=NC(=C(C(=C1F)NOC(C)(C)C(=O)OCC)F)F NBITYAGQXGZGEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- QRHOWVDPHIXNEN-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-hydroxy-4-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(O)CC(C)C QRHOWVDPHIXNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010061932 Factor VIIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 102100033299 Glia-derived nexin Human genes 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 101000997803 Homo sapiens Glia-derived nexin Proteins 0.000 description 1
- 101000651439 Homo sapiens Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Chemical class 0.000 description 1
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000166 Thrombin receptors Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005082 alkoxyalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000003937 benzamidines Chemical class 0.000 description 1
- JWOCZCVIXWLBNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarboximidamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NC(=N)C1=CC=CC=C1 JWOCZCVIXWLBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 108090001015 cancer procoagulant Proteins 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005019 carboxyalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000007820 coagulation assay Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- ORECYRDYGLDSPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,6-diamino-2-methylhexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(N)CCCCN ORECYRDYGLDSPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDGPOXWQODGUCX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,6-diamino-5-hydroxy-2-methylhexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(N)CCC(O)CN HDGPOXWQODGUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFWRPWAPMYZLES-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(N-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]anilino)-2-methylpropanoate Chemical compound FC=1C(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)=C(F)C=1N(C(C)(C)C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 PFWRPWAPMYZLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGDYSLIZAYMHGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(n-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]anilino)-2-methylpropanoate Chemical compound FC=1C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C(F)C=1N(C(C)(C)C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 YGDYSLIZAYMHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYSXJSJKZWNETM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-3-hydroxybutanoate Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)=C(F)C(OC(C(=O)OCC)C(C)O)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C YYSXJSJKZWNETM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHCZJUYACAFWBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-3-methylpentanoate Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)=C(F)C(OC(C(=O)OCC)C(C)CC)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C DHCZJUYACAFWBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMIDNHMMCNQZNF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-4-methylpentanoate Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)=C(F)C(OC(CC(C)C)C(=O)OCC)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C UMIDNHMMCNQZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGNDUJSYBWCSLW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-2-methylpropanoate Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)=C(F)C(OC(C)(C)C(=O)OCC)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CN1C HGNDUJSYBWCSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MELUFXSHRUEEJA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-3-hydroxypropanoate Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)=C(F)C(OC(CO)C(=O)OCC)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CN1C MELUFXSHRUEEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDQQILDVIUHBB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-4-methylpentanoate Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)=C(F)C(OC(CC(C)C)C(=O)OCC)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CN1C WFDQQILDVIUHBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVOQQAOYNPWNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-4-phenylbutanoate Chemical compound FC=1C(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(C=CN=2)C)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)=C(F)C=1OC(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 ZVOQQAOYNPWNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJTHMVLJFLCJPM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]oxy-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F NJTHMVLJFLCJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEMSKJQFIRSAMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]oxy-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)O)OC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F DEMSKJQFIRSAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPBYVWMPDVPQII-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-2-methylpropanoate Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C(F)C(OC(C)(C)C(=O)OCC)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C FPBYVWMPDVPQII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBWKIVOAMXUULE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-3-methylbutanoate Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C(F)C(OC(C(=O)OCC)C(C)C)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C BBWKIVOAMXUULE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGUJJWJRORDTMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-3-methylpentanoate Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C(F)C(OC(C(=O)OCC)C(C)CC)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C KGUJJWJRORDTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWYXFVTWLHDYSR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-5-(diaminomethylideneamino)pentanoate Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C(F)C(OC(CCCNC(N)=N)C(=O)OCC)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C LWYXFVTWLHDYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQOAVGCXZZZPON-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-3-hydroxypropanoate Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C(F)C(OC(CO)C(=O)OCC)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CN1C UQOAVGCXZZZPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRBGRJZNPCTMDL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-5-(diaminomethylideneamino)pentanoate Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C(F)C(OC(CCCNC(N)=N)C(=O)OCC)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CN1C NRBGRJZNPCTMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOZPSXUQZNYWHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-aminobutyl-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]amino]-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)N(CCCCN)C1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F IOZPSXUQZNYWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKQLMASTDSMQR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]-methylamino]-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)O)N(C)C1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F NUKQLMASTDSMQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRZQBWPNOMXJSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]-methylamino]-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)C)N(C)C1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F VRZQBWPNOMXJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWTYJPRKHDLKJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]-methylamino]-3-sulfanylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CS)N(C)C1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F JYWTYJPRKHDLKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHKFFLDLNMLWOY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]-methylamino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CCSC)N(C)C1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F VHKFFLDLNMLWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJIABDUVQLEHTG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]-methylamino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoate Chemical compound NC(=N)NCCCC(C(=O)OCC)N(C)C1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F JJIABDUVQLEHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URUSLBVCUCTNGD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]-propylamino]-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)N(CCC)C1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F URUSLBVCUCTNGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MERJMVWIDNEOHY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]-methylamino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C(F)C(N(C)C(CCSC)C(=O)OCC)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C MERJMVWIDNEOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNJXCEACNCJOBU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]-methylamino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C(F)C(N(C)C(CO)C(=O)OCC)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CN1C XNJXCEACNCJOBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOGBMWLDGSUFON-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2,3-dimethylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(N)C(C)C QOGBMWLDGSUFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMDHHBOSPKQUMO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2,4-dimethylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(N)CC(C)C JMDHHBOSPKQUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKINIYKYOMQSRO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-methyl-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(N)CC1=CC=CC=C1 XKINIYKYOMQSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIBFQTUEJWAPJS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-6-(diaminomethylideneamino)-2-methylhexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(N)CCCCNC(N)=N VIBFQTUEJWAPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROBXZHNBBCHEIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)N ROBXZHNBBCHEIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNEUJHKHYFEFQZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-[(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)amino]propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)NC1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F CNEUJHKHYFEFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTLFVYJGAMDHLC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-2-[(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)amino]butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)C)NC1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F GTLFVYJGAMDHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYXCAHBSLWXHFN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-4-oxobutanoate Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C(F)C(OC(CC(N)=O)C(=O)OCC)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CN1C XYXCAHBSLWXHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMUFMIOLQQBCMO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-[[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]-methylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC(N)=O)N(C)C1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F WMUFMIOLQQBCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGVDEDKOTTZOIL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(diaminomethylideneamino)-2-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)oxypentanoate Chemical compound NC(=N)NCCCC(C(=O)OCC)OC1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F OGVDEDKOTTZOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKOCFKBONLMHRF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-5-oxopentanoate Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)=C(F)C(OC(CCC(N)=O)C(=O)OCC)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C UKOCFKBONLMHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JREFEWSQKYYMFQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]oxy-5-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CCC(N)=O)OC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F JREFEWSQKYYMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXNKLCMTUSUUFN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-5-oxopentanoate Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C(F)C(OC(CCC(N)=O)C(=O)OCC)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C KXNKLCMTUSUUFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAHRAVZCOXBHSQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-5-oxo-2-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)oxypentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CCC(N)=O)OC1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F CAHRAVZCOXBHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMIAPORGEDIDLT-UHFFFAOYSA-N ethyl ethanimidate Chemical compound CCOC(C)=N JMIAPORGEDIDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 229940039715 human prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 125000005020 hydroxyalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005016 hydroxyalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical class NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002796 renal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical class C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZJZLGJHJFMQGTB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]amino]-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCC(C(=O)OC(C)(C)C)NC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F ZJZLGJHJFMQGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
- C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
- C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
- C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
- C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
- C07D251/20—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with no nitrogen atoms directly attached to a ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/30—Only oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/38—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/48—Two nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
A találmány a Xa-faktor-enzimet gátló hatással rendelkező, és ígyantikoagulánsokként felhasználható (I) általános képletű vegyületekre– e képletben A jelentése nitrogénatom; Z1 és Z2 jelentése oxigénatom;R1 jelentése hidrogénatom vagy –OR13 csoport; R2 jelentése–C(NH)NH2R13 csoport; R3 jelentése adott esetben metilcsoporttalszubsztituált (1,2)-tetrahidropirimidinilcsoport, adott esetbenmetilcsoporttal szubsztituált (1,2)-imidazolilcsoport vagy adottesetben metilcsoporttal szubsztituált (1,2)-imidazolinilcsoport; R4jelentése hidrogénatom; R5 és R6 jelentése egymástól függetlenülhalogénatom; R7 jelentése –N(R9)–[C(R10)(R11)]n–R12 általános képletűcsoport, amelyben n értéke 1, vagy –O–[C(R10)(R11)]n–R12 ál- talánosképletű csoport, amelyben n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; R9 jelentésehidrogénatom, alkil-, aril-, aralkilcsoport; R10 jelentése alkil-,–R15–N(R13)C(O)N(R13)R14, –R15–N(R13)C(NR13)16,–R15–N(R13)C(NR13)N(R13)R14, –R15–C(O)OR13, –R15–C(O)N(R13) R14,–R15–C(R13)C(O)O(R13)2, –R15– N(R13)R14, –R15–SR13, –R15–OR13,–R15–S(O)2R16, –R15–OP(O)(OR13)2 általános képletű csoport, vagy R10jelentése aralkilcsoport, amely adott esetben egy vagy többhalogénatommal, halogén-alkil-, hidroxi- vagy – OP(O)(OR13)2 általánosképletű csoporttal szubsztituált, vagy R10 jelentése imidazolil-alkil-csoport vagy indolil-alkil-csoport; R11 jelentése hidrogénatom vagyalkilcsoport; R12 jelentése –C(O)OR13 vagy –C(O)N(R13)R14 általánosképletű csoport; R13 és R14 jelentése egymástól függetlenülhidrogénatom vagy alkilcsoport; R15 jelentése egyenes vagy elágazóláncú alkiléncsoport; és R16 jelentése alkil- vagy arilcsoport – ésizomerekre, izomerkeverékekre, valamint gyógyászatilag elfogadhatósóikra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszer- készítményekre és ezekalkalmazására vonatkozik. ŕ
Description
A találmány olyan, aminosav- vagy hidroxisavszármazékokkal szubsztituált monociklusos A-heterociklusos vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek gátolják a Xa-faktor-enzimet, és így antikoagulánsokként hasznosíthatók. A találmány kiterjed a találmány szerinti vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazási eljárásaira is.
A Xa-faktor az enzimek tripszinszerű szerinproteázosztályának az egyik tagja. A Xa- és az Va-faktomak kalciumionokkal és foszfolipiddel történő 1:1 arányú kötődése alakítja ki azt a protrombinázkomplexet, ami a protrombint trombinná konvertálja. A trombin viszont a fibrinogént alakítja át fibrinné, amely polimerizálódva oldhatatlan fibrint képez.
A koagulációs kaszkádban a protrombinázkomplex jelenti az intrinszik (felületaktivált) és az extrinszik (véredény-szövetsérülési faktor) útvonal találkozási pontját [Biochemistry, 30, 10 363 (1991); és Cell., 53, 505-518 (1988)]. A koagulációs kaszkád modelljét tovább finomította a szövetfaktor útvonal-inhibitor (Tissue /actor pathway inhibitor; TFPI) hatásmódjának a felismerése [Seminars in Hematology, 29, 159-161 (1992)]. A TFPI egy cirkuláló, három Kunitz-féle domént tartalmazó multidomén szerinproteáz-inhibitor, amely az Va-faktorral verseng a szabad Xa-faktorért. Kialakulása után a Xa-faktor és a TFPI kétkomponensű (biner) komplexe a Vlla-faktor és a szövetfaktor komplex hatásos inhibitorává válik.
A Xa-faktort két különböző komplex, a „Xa robbanás” útvonalon a Vlla-szövetfaktor-komplex és a „folyamatos Xa” útvonalon a IXa-Villa-faktor komplex (TENáz) aktiválhatja a koagulációs kaszkádban. Az ér sérülése után az „Xa robbanás” útvonal a szövetfaktor (rissue/actor; TF) útján aktiválódik. A koagulációs kaszkád felerősítését a „folyamatos Xa” útvonalon történő fokozott Xa-faktor-termelés váltja ki. A koagulációs kaszkád gyengítését viszont a Xa-faktor/TFPI komplex kialakulása eredményezi, ami nemcsak eltávolítja a Xafaktort, hanem az „Xa-robbanás -útvonalon a további faktorképződést is gátolja. A Xa-faktor tehát természetes módon szabályozza a koagulációs kaszkádot.
A koagulácó megelőzése szempontjából a Xa-faktomak a trombinnal szembeni elsődleges előnye abból ered, hogy a multifünkciós trombinnal ellentétben a Xafaktomak egy pontra koncentrált (fokális) szerepe van. A trombin, amely nemcsak a fibrinogén-»fibrin, a VIIIfaktor->VIIIa-faktor, az V-faktor-»Va-faktor és a IXfaktor-»IXa-faktor átalakulást katalizálja, hanem a vérlemezkéket is aktiválja, egy monocita kemotaktikus faktor, valamint mitogén jellegű a limfocitákra és a simaizomsejtekre nézve. A trombomodulinhoz kapcsolódva a trombin aktiválja a C-proteint, az Va- és VlIIa-faktorok in vivő antikoaguláns inaktivátorát. A keringésben a trombint egy heparin vagy más proteoglikánhoz kapcsolódó glikózaminoglikánok által katalizált reakcióban az antitrombin III (ATM) és a heparinkofaktor II (HCII) gyorsan inaktiválja, míg a szövetekben lévő trombint a nexinproteáz inaktiválja. A trombin a sokszoros celluláris aktivitási fünkcióit egy olyan, egyedi „rögzített ligandum” trombinreceptoron keresztül [Cell., 64, 1057 (1991)], a trombomodulinkötés és a C-protein-aktiválás révén fejti ki, amely trombinreceptor ugyanazt az anionkötő helyet és aktív helyet igényli, amelyet fibrinogén kötés és hasítás használ.
Az antisztazinproteinnel és a tick antikoaguláns peptiddel (TÁP) kapcsolatban ismertetett adatok azt bizonyítják, hogy a Xa-faktor-inhibitorok hatékony antikoagulánsok [Thrombosis and Haemostasis, 67, 371-376 (1992); és Science, 248, 593-596 (1990)].
A Xa-faktor aktív helyét egy strukturális alapú inhibitor vagy egy szoros kötésű inhibitor blokkolhatja (egy szoros kötésű inhibitor az enzim és az inhibitor közötti kovalens kötés hiányában különbözik egy strukturális alapú inhibitortól). A strukturális alapú inhibitorok két (reverzibilis és irreverzíbilis) típusa ismert, amelyek az enzim-inhibitor kötés hidrolízisének sebességében térnek el egymástól [Thrombosis Rés., 67, 221-231 (1992); és Trends Pharmacol. Sci., 8, 303-307 (1987)]. A szoros kötésű inhibitorok körébe például különféle guanidinovegyületek tartoznak [Thrombosis Rés., 19, 339-349 (1980)].
A trombin szoros kötésű inhibitorai között ezenkívül leírtak (aril-szulfonil)-arginin-piperidin-karbonsavszármazékokat [Biochem., 23, 85-90 (1984)], valamint különféle aril-amidin-tartalmú vegyületeket, köztük (3amidino-fenil)-aril-származékokat [Thrombosis Rés., 29, 635-642 (1983)] és bisz (amidino)-benzil-cikloketonokat [Thrombosis Rés., 17, 545-548 (1980)]. Ezek a vegyületek azonban a Xa-faktorral szemben csak gyenge szelektivitást mutatnak.
A 0 540 051 számú európai szabadalmi bejelentésben olyan, aromás amidinszármazékokat ismertetnek, amelyekről azt állítják, hogy a Xa-faktor reverzibilis gátlásán keresztül alkalmasak erős antikoaguláns hatás kifejtésére.
A korábbiakban leírták különféle a,a’-bisz-(amidino-benzilidén)-cikloalkanonok és a,a’-bisz-(amidino-benzil)-cikloalkanonok szintéziseit [Pharmazie, 32 (3), 141-145 (1977)]. Ezeket a vegyületeket szerinproteáz-inhibitorokként ismertetik.
A jelen találmány olyan vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek gátolják a humán Xa-faktort, és így gyógyászati hatóanyagokként felhasználhatók a trombotikus aktivitással jellemezhető betegállapotok kezelésére.
Ennek megfelelően a találmány egyik tárgya
(I) általános képletű vegyületekre amelyek képletében A jelentése nitrogénatom;
Z1 és Z2 jelentése oxigénatom;
HU 223 604 Bl
R1 és R4 jelentése hidrogénatom vagy -OR13 általános képletű csoport;
R2 jelentése -C(NH)NH2 csoport;
R3 jelentése adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (1.2) -tetrahidro-pirimidinil-csoport, adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (l,2)-imidazolilcsoport vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (1.2) -imidazolinilcsoport;
R5 és R6 jelentése halogénatom;
R7 jelentése -N(R9)-[C(Rl0)(Ru)]n-R12 általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, vagy -O-[C(R10)(R11)]nR’2 általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;
R9 jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport;
R>o jelentése alkil-, -Ri5-C(O)OR13,
-RI5-C(O)N(R13)R14, -R15-C(R13)[C(O)OR13]2, -R15-N(R13)R14,-R15-N(RI3)C(NR13)R16, -R15-N(R13) C(O)N(R'3)R'4,
-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14, -R15-OR13, -Ri5-OP(O)(OR>3)2, -R15-SR13, -R15-S(O)2OR16, vagy
R10 jelentése aralkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több következő atommal és/vagy csoporttal szubsztituált: halogénatom, halogén-alkil-, hidroxi-, vagy -OP(O)(ORi3)2 általános képletű csoport, vagy
R10 jelentése imidazolil-alkil-csoport vagy indolil-alkil-csoport;
R11 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R12 jelentése -C(O)OR13 vagy -C(O)N(R13)R14 általános képletű csoport;
R13 és R14 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R15 jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport; és
R16 jelentése alkilcsoport vagy arilcsoport mint egyetlen sztereoizomerekre vagy sztereoizomerkeverékekre, valamint gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik.
A találmánynak egy további tárgya trombotikus aktivitással jellemezhető betegségben szenvedő humán beteg kezelésére alkalmazható kompozíciókra vonatkozik, amely kompozíciók egy találmány szerinti vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának gyógyászatilag hatásos mennyisége mellett gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaznak.
A találmánynak egy ismét további tárgya: egy, az előbbiekben ismertetett találmány szerinti vegyület vagy készítmény gyógyszerként való alkalmazása.
A találmánynak egy ismét további tárgya egy, az előbbiekben leírt, találmány szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazása gyógyszer előállítására a trombotikus aktivitással összefüggő betegségek ellen.
Amennyiben eltérő jelölést nem használunk, a leírásban és a szabadalmi igénypontokban alkalmazott kifejezések az alábbi jelentéssel bírnak.
Az „alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, egy- vagy két vegyértékű, kizárólag 1-6 szénatomot és hidrogénatomokat tartalmazó, telítetlen kötést nem tartalmazó csoportokat jelöl, amilyenek egyebek mellett - például a következők: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, pentil-, íerc-butil-csoport stb.
Az „alkenilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, egy- vagy két vegyértékű, kizárólag 2-6 szénatomot és hidrogénatomokat, valamint legalább egy kettős kötést tartalmazó csoportokat jelöl, amilyenek - egyebek mellett - például a következők: vinil-, 1-propenil-, 1-butenil-, 1-pentenil-, 1,4-pentadienilcsoport stb.
Az „alkinilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, egy- vagy két vegyértékű, kizárólag 2-6 szénatomot és hidrogénatomokat, valamint legalább egy hármas kötést tartalmazó csoportokat jelöl, amilyenek
- egyebek mellett - például a következők: etinil-, 1propinil-, 1-butinil-, 1-pentinil-, 3-pentinilcsoport stb.
Az „alkoxicsoport” kifejezés olyan -ORa általános képletű csoportokra vonatkozik, amelyekben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott alkilcsoport. Ilyen alkoxicsoportok például a következők: metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, pentil-oxi-, terc-butoxi-csoport stb.
Az „alkiléncsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, kizárólag 1-6 szénatomot és hidrogénatomokat tartalmazó, telítetlen kötést nem tartalmazó, két vegyértékű csoportokat jelöl, amilyenek - egyebek mellett
- például a következők: metilén-, etilén-, propilén-, butiléncsoport stb.
Az „arilcsoport” kifejezés fenil- vagy naftilcsoportra vonatkozik.
Az „aralkilcsoport” kifejezés olyan -RaRb általános képletű csoportokat jelöl, amelyekben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott alkilcsoport, és Rb jelentése egy fentiekben meghatározott arilcsoport, amilyen például a benzilcsoport stb.
Az „aril-oxi-csoport” kifejezés olyan -OR|, általános képletű csoportokra vonatkozik, amelyekben Rb jelentése egy fentiekben meghatározott arilcsoport, amilyen például a fenoxi- vagy naftil-oxi-csoport stb.
Az „aril-alkoxi-csoport” vagy „aralkoxicsoport” kifejezés egy olyan -OR,. általános képletű csoportot jelöl, amelyben R^ jelentése egy fentiekben meghatározott aralkilcsoport, amilyen például a benzil-oxi-csoport stb.
Az „alkoxi-alkil-csoport” kifejezés egy olyan -RaORa általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Ra mindegyikének jelentése egymástól függetlenül egy fentiekben meghatározott alkilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: metoxi-etil-, etoxi-metil-, propoxi-metil-, propoxi-etil-csoport stb.
Az „alkoxi-alkenil-csoport” kifejezés egy olyan -RdORa általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott alkilcsoport, és Rd jelentése egy fentiekben meghatározott alkenilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett
- például a következők: metoxi-vinil-, metoxi-1-propenil-, etoxi-1-butenil-, propoxi-1-pentenil-, etoxi-1,4pentadienil-csoport stb.
Az „alkoxi-alkinil-csoport” kifejezés egy olyan —RgOR^ általános képletű csoportra vonatkozik, amely3
HU 223 604 Β1 ben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott alkilcsoport, és Rg jelentése egy fentiekben meghatározott alkinilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: etoxi-etinil-, metoxi-1-propinil-, propoxi-l-butinil-, etoxi-1-pentinil-, metoxi-3-pentinil-csoport stb.
Az „(alkoxi-karbonil)-alkenil-csoport” kifejezés egy olyan -RdC(O)ORa általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott alkilcsoport, és Rd jelentése egy fentiekben meghatározott alkenilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: (etoxikarbonil)-vinil-, 3-(metoxi-karbonil)-l-propenil-, 4(ferc-butoxi-karbonil)-1 -butenil-, 5-(etoxi-karbonil)1 -pentenil-, 5-fíerc-butoxi-karbonil)-1,4-pentadienilcsoport stb.
Az „(alkoxi-karbonil)-alkinil-csoport” kifejezés egy olyan -I^CfOjORa általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott alkilcsoport, és R^, jelentése egy fentiekben meghatározott alkinilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: 3-(metoxi-karbonil)-1-propinil-, 4-(?erc-butoxi-karbonil)-l-butinil-, 5(etoxi-karbonil)-l-pentinil-, 5-fZerc-butoxi-karbonil)3- pentinil-csoport stb.
Az ,,[(aril-oxi)-karbonil]-alkenil-csoport” kifejezés egy olyan -R^C/OjOR), általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Rb jelentése egy fentiekben meghatározott arilcsoport, és Rd jelentése egy fentiekben meghatározott alkenilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: (fenoxi-karbonil)-vinil-, (fenoxi-karbonil)-l-propenil-, 4-(fenoxikarbonil)-1 -butenil-, 5-[(naftil-oxi)-karbonil]-1 -pentenil-, 5-(fenoxi-karbonil)-l,4-pentadienil-csoport stb.
Az ,,[(aril-oxi)-karbonil]-alkinil-csoport” kifejezés egy olyan -ReC(O)ORb általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Rb jelentése egy fentiekben meghatározott arilcsoport, és Re jelentése egy fentiekben meghatározott alkinilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: 3-(fenoxi-karbonil)-1-propinil-, 4-(fenoxi-karbonil)-l-butinil-, 5-(fenoxi-karbonil)-1 -pentinil-, 5-(fenoxi-karbonil)-3-pentinil-csoport stb.
Az „amidinocsoport” kifejezés a -C(NH)-NH2 képletű csoportot jelöli.
A „karboxi-alkenil-csoport” kifejezés egy karboxicsoporttal szubsztituált, fentiekben meghatározott alkenilcsoportra vonatkozik. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: 3-karboxi-l-propenil-,
4- karboxi-l-butenil-, 4-karboxi-l-pentenil-, 5-karboxi-l,4-pentadienil-csoport stb.
A „karboxi-alkinil-csoport” kifejezés egy karboxicsoporttal szubsztituált, fentiekben meghatározott alkinilcsoportra vonatkozik. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: 3-karboxi-1-propinil-,
4-karboxi-l-butinil-, 5-karboxi-l-pentinil-, 5-karboxi3-pentinil-csoport stb.
A „cikloalkilcsoport” kifejezés egy stabil, telített, kizárólag szén- és hidrogénatomokat tartalmazó,
3-7 tagú monociklusos csoportot jelöl. Ilyen csoportok
- egyebek mellett - például a következők: ciklopropil-, ciklobutil-, ciklohexilcsoport stb.
A „dialkil-amino-csoport” kifejezés egy olyan -NRgJf, általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Ra mindegyikének jelentése egymástól függetlenül egy fentiekben meghatározott alkilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: dimetil-amino-, A-etil-N-metil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, A-etil-N-propil-amino-csoport stb.
A „dialkil-karbamoil-csoport” vagy „(dialkil-amino)-karbonil-csoport” kifejezés egy olyan -C(O)NRaRa általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Rg mindegyikének jelentése egymástól függetlenül egy fentiekben meghatározott alkilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: dimetil-karbamoil-, Y-etil-/V-metil-karbamoil-, dietil-karbamoil-, dipropil-karbamoil-, jV-etil-jV-propil-karbamoil-csoport stb.
A „halogénatom” kifejezés bróm-, klór- vagy fluoratomot jelöl.
A „halogén-alkil-csoport” kifejezés egy vagy több, fentiekben meghatározott halogénatommal szubsztituált, fentiekben meghatározott alkilcsoportra vonatkozik. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: trifluor-metil-, difluor-metil-, triklór-metil-, 2,2,2trifluor-etil-, 1 -(fluor-metil)-2-fluor-etil-, 3-bróm-2fluor-propil-, l-(bróm-metil)-2-bróm-etil-csoport stb.
A „halogén-alkoxi-csoport” kifejezés egy olyan -ORf általános képletű csoportot jelöl, amelyben Rf jelentése egy fentiekben meghatározott halogén-alkilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, triklórmetoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, l-(fluor-metil)-2fluor-etoxi-, 3-bróm-2-fluor-propoxi-, l-(bróm-metil)2-bróm-etoxi-csoport stb.
A „halogén-alkenil-csoport” kifejezés egy vagy több, fentiekben meghatározott halogénatommal szubsztituált, fentiekben meghatározott alkenilcsoportra vonatkozik. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: bróm-vinil-, 3,3,3-trifluor-l-propenil-, bróm-1-butenil-, klór-1-pentenil-, bróm-l,4-pentadienil-csoport stb.
A „halogén-alkinil-csoport” kifejezés egy vagy több, fentiekben meghatározott halogénatommal szubsztituált, fentiekben meghatározott alkinilcsoportra vonatkozik. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: bróm-etinil-, 3,3,3-trifluor-l-propinil-, bróm-1-butinil-, klór-1-pentinil-, bróm-l,4-pentadiinilcsoport stb.
A „(halogén-alkoxi)-alkil-csoport” kifejezés egy olyan -RaORa általános képletű csoportot jelöl, amelyben Ra mindegyikének jelentése egymástól függetlenül egy fentiekben meghatározott alkilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: (bróm-metoxi)-etil-, (klór-etoxi)-metil-, (3,3,3-trifluor-propoxi)-metil-, (bróm-propoxi)-etil-csoport stb.
A „(halogén-alkoxi)-alkenil-csoport” kifejezés egy olyan -RdORa általános képletű csoportot jelöl, amelyben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott alkilcsoport, és Rd jelentése egy fentiekben meghatáro4
HU 223 604 Bl zott alkenilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: (bróm-metoxi)-vinil-, (klórmetoxi)-l-propenil-, (klór-etoxi)-l-butenil-, (3,3,3-trifluor-propoxi)-1 -pentenil-, (klór-etoxi)-1,4-pentadienil-csoport stb.
A „(halogén-alkoxi)-alkinil-csoport” kifejezés egy olyan -ReORa általános képletű csoportot jelöl, amelyben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott alkilcsoport, és R^ jelentése egy fentiekben meghatározott alkenilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: (bróm-etoxi)-etinil-, (klór-metoxi)-l-propinil-, (3,3,3-trifluor-propoxi)-l-butinil-, (bróm-etoxi)1-pentinil-, (klór-metoxi)-3-pentinil-csoport stb.
A „hidroxi-alkenil-csoport” kifejezés egy hidroxicsoporttal szubsztituált, fentiekben meghatározott alkenilcsoportra vonatkozik. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: 3-hidroxi-l-propenil-,
4-hidroxi-l-butenil-, 4-hidroxi-l-pentenil-, 5-hidroxi1,4-pentadienil-csoport stb.
A „hidroxi-alkinil-csoport” kifejezés egy hidroxicsoporttal szubsztituált, fentiekben meghatározott alkinilcsoportra vonatkozik. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: 3-hidroxi-l-propinil-,
4- hidroxi-l-butinil-, 5-hidroxi-l-pentinil-, 5-hidroxi-3pentinil-csoport stb.
A ,,[(halogén-alkoxi)-karbonil]-alkil-csoport” kifejezés egy olyan -RaC(O)ORa általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Ra mindegyikének jelentése egymástól függetlenül egy fentiekben meghatározott alkilcsoport, és ahol a terminális alkilcsoport egy vagy több halogénatommal szubsztituált. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: [(bróm-etoxi)-karbonil]-etil-, [(3-klór-propoxi)-karbonil]-etil-, [(4-bróm-butoxi)-karbonil]-etil-csoport stb.
A ,,[(halogén-alkoxi)-karbonil]-alkenil-csoport” kifejezés egy olyan -RdC(O)ORa általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben lejelentése egy fentiekben meghatározott halogén-alkil-csoport, és R<| jelentése egy fentiekben meghatározott alkenilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: [(brómmetoxi)-karbonil]-vinil-, 3-[(klór-etoxi)-karbonil]-l-propenil-, 4-[(2-bróm-etoxi)-karbonil]-1 -butenil-csoport,
5- [(3-klór-propoxi)-karbonil]-1 -pentenil-csoport stb.
A „[(halogén-alkoxi)-karbonil]-alkinil-csoport” kifejezés egy olyan -ReC(O)ORa általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott halogén-alkil-csoport, és Re jelentése egy fentiekben meghatározott alkinilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők:
3-[(2-klór-etoxi)-karbonilj-1 -propinil-, 4-[(3-klór-propoxi)-karbonil]-l-butinil-csoport, 5-[(2-bróm-etoxi)karbonil]-l-pentinil-csoport stb.
A „heterociklusos csoport” kifejezés egy olyan, stabil, 3-10 tagú, telített vagy telítetlen, monociklusos vagy biciklusos csoportot jelöl, amely szénatomokat és 1-3 nitrogén- és/vagy oxigén- és/vagy kénatomot tartalmaz, ahol a nitrogén-, szén- vagy kénatom adott esetben oxidált, és a nitrogénatom adott esetben kvaternerizált. A heterociklusos csoport a molekula alapszerkezetéhez bármely olyan heteroatomon vagy szénatomon keresztül kapcsolódhat, amely stabil szerkezet kialakulását eredményezi. A heterociklusos csoportok példái közé tartoznak - egyebek mellett - a következők: piperidil-, piperazinil-, 2-oxo-piperazinil-, 2οχο-piperidil-, 2-oxo-pirrolidinil-, 2-oxo-azepinil-, azepinil-, pirrolil-, 4-piperidonil-, pirrolidinil-, pirazolil-, pirazolidinil-, imidazolil-, imidazolinil-, imidazolidinil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, oxazolil-, oxazolidinil-, triazolil-, indanil-, izoxazolil-, izoxazolidinil-, morfolinil-, tiazolil-, tiazolidinil-, izotiazolil-, kinuklidinil-, izotiazolidinil-, indolil-, izoindolil-, indolinil-, izoindolinil-, oktahidroindolil-, oktahidroizoindolil-, kinolil-, izokinolil-, dekahidroizokinolil-, benzimidazolil-, tiadiazolil-, benzopiranil-, benzotiazolil-, benzoxazolil-, furil-, tetrahidrofuril-, tetrahidropiranil-, tienil-, benzotienil-, tiomorfolinil-, 5-oxo-tiomorfilinil-, S.S-dioxo-tiomorfolinil- és oxadiazolilcsoport. A találmány szerinti vegyületekben előnyösek a következő heterociklusos csoportok: indolil-, imidazolil-, tiazolil-, izoxazolil-, triazolil-, piridil-, tienil-, benzotienil-, furil- és 3,4-dihidro-2,3-dioxo-1 (2///-pirimidinil-csoport.
A „heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport” kifejezés egy olyan -RaRg általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott alkilcsoport, és Rg jelentése egy fentiekben meghatározott heterociklusos csoport, amilyen például az indolinil-metil- vagy imidazolil-metil-csoport stb.
Az ,,(l,2)-imidazolilcsoport” egy 1-es vagy 2-es helyzetben kapcsolódó imidazolilcsoportot jelöl.
Az ,,(l,2)-imidazolinilcsoport” egy 1-es vagy 2-es helyzetben kapcsolódó 4,5-dihidro-imidazolil-csoportot jelöl.
Az „alkil-amino-csoport” vagy „monoalkil-aminocsoport” kifejezés egy olyan -NHRa általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott alkilcsoport, Ilyen csoportok egyebek mellett - például a következők: metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-csoport stb.
Az „alkil-karbamoil-csoport”, „(alkil-amino)-karbonil-csoport”, „monoalkil-karbamoil-csoport” vagy „(monoalkil-amino)-karbonil-csoport” kifejezés egy olyan -C(O)NHRa általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott alkilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil-csoport stb.
Az ,,(l,2)-tetrahidropirimidinilcsoport” egy 1-es vagy 2-es helyzetben kapcsolódó tetrahidropirimidinilcsoportot jelöl.
Az „adamantil-alkil-csoport” kifejezés egy olyan -RaRh általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott alkilcsoport, és Rh jelentése adamantilcsoport, amilyen például az adamantil-metil-, 2-adamantil-etil-csoport stb.
Az „adott esetben” kifejezés egyaránt magában foglalja azt, hogy az utána következő esemény/körülmény megtörténik/jelen van, és azt is, hogy nem történik meg/nincs jelen. Például az „adott esetben szubsztituált
HU 223 604 Β1 arilcsoport” kifejezés egyaránt magában foglalja a szubsztituált és a szubsztituálatlan arilcsoportokat.
A „gyógyászatilag elfogadható só” kifejezés savaddíciós és bázisokkal képezett sókat egyaránt magában foglal.
A „gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só” kifejezés olyan sókra vonatkozik, amelyek megtartják a szabad bázisok biológiai hatásait és tulajdonságait, biológiai vagy egyéb szempontból nem minősülnek nemkívánatosnak, és amelyeket a szabad bázisokat szervetlen vagy szerves savakkal reagáltatva állítunk elő. Az ilyen célra alkalmas szervetlen és szerves savak példái közé tartoznak - egyebek mellett - a következők: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, maleinsav, malonsav, borostyánkősav, fumársav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, /7-toluolszulfonsav, szalicilsav stb.
A „gyógyászatilag elfogadható bázissal képezett só” kifejezés olyan sókra vonatkozik, amelyek megtartják a szabad savak biológiai hatásait és tulajdonságait, biológiai vagy egyéb szempontból nem minősülnek nemkívánatosnak, és amelyeket a szabad savakat szervetlen vagy szerves bázisokkal reagáltatva állítunk elő. Az ilyen bázisokkal képezett sók példái közé tartoznak egyebek mellett - a következők: nátrium-, kálium-, lítium-, ammónium-, kalcium-, magnézium-, vas-, cink-, réz-, mangán-, alumíniumsók stb. Előnyös szervetlen bázisokkal képezett sók például a következők: ammónium-, nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsók. Előnyös szerves bázisokkal képezett sók a következő bázisokkal alkotott sók: primer, szekunder és tercier aminok, szubsztituált aminok, köztük természetes előfordulású szubsztituált aminok, ciklikus aminok és bázikus ioncserélő gyanták, például izopropil-amin, trimetil-amin, dietil-amin, trietil-amin, tripropil-amin, (2-hidroxi-etil)-amin, 2-(dimetil-amino)-etanol, 2-(dietil-amino)-etanol, trimetil-amin, diciklohexil-amin, lizin, arginin, hisztidin, koffein, prokain, kolin, bétáin, etilén-diamin, glükóz-amin, metil-glükamin, teobromin, purin, piperazin, piperidin, A-etil-piperidin, poliamingyanták stb. Az említett szempontból különösen előnyös bázisok - egyebek mellett - például a következők: izopropilamin, dietil-amin, (2-hidroxi-etil)-amin, trimetil-amin, diciklohexil-amin, kolin és koffein.
A „terápiásán hatásos mennyiség” kifejezés egy (I) általános képletű vegyületnek azt a mennyiségét jelöli, amely trombotikus aktivitással jellemezhető betegállapotok esetén egy arra rászoruló humán betegnek beadva elegendő az alábbiakban meghatározott kezelési hatás eléréséhez. Egy (I) általános képletű vegyület esetén a terápiásán hatásos mennyiség értéke függ az adott vegyülettől, a betegség jellegétől és súlyosságától, valamint a kezelendő humán beteg korától. Az említett szempontok figyelembevételével, valamint általános ismeretei és a jelen leírásban közölt információk alapján az ezen a területen jártas szakember egyszerűen meg tudja határozni egy adott esetben a terápiásán hatásos mennyiség konkrét értékét.
A jelen leírásban alkalmazott „kezelés” kifejezés egy trombotikus aktivitással jellemezhető betegségnek egy humán betegben történő kezelésére vonatkozik, amely magában foglalja a következőket:
(i) a betegség előfordulásának megelőzése egy humán egyed esetén, különösen ha a humán egyed hajlamos az adott betegségre, de még nem diagnosztizálták a betegséget az egyedben;
(ii) a betegség gátlása, azaz előrehaladásának a megállítása;
(iii) a betegség enyhítése, azaz a betegség folyamatának a visszafordítása.
Az alábbiakban ismertetett reakciók mindegyikének esetében a kitermelések (hozamok) értékeit az elméleti kitermelések százalékaként adjuk meg.
A találmány szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak a szerkezetükben. Ezekben az esetekben a találmány szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik egyedi sztereoizomerek, racemátok, valamint enantiomerek és diasztereomerek keverékeinek a formájában lehetnek. Valamennyi ilyen egyedi sztereoizomer, racemát és egyéb keverék a találmány oltalmi körébe tartozik.
A jelen leírásban alkalmazott nomenklatúra a I.U.P.A.C. rendszernek egy módosított formája, amelyben a találmány szerinti vegyületeket benzamidinszármazékokként nevezzük el. Például az (la) képletű vegyület,
(la) azaz az olyan (I) általános képletű vegyület esetén, amelyben
A jelentése nitrogénatom;
Z* és Z2 mindegyikének jelentése oxigénatom;
R1 jelentése hidroxicsoport;
R2 jelentése amidinocsoport;
R3 jelentése l-metil-2-imidazolinil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom;
R5 és R6 mindegyikének jelentése fluoratom;
R7 jelentése -N(R9)-[C(R1())(RI ’)]n—R12 általános képletű csoport; ahol n értéke 1;
R9 jelentése metilcsoport;
R10 jelentése metilcsoport;
R11 jelentése metilcsoport; és
R12 jelentése -C(O)OR13 általános képletű csoport;
ahol
R13 jelentése hidrogénatom; a vegyület általunk alkalmazott elnevezése a következő : 4-hidroxi-3 - [ {4-/2V-( 1 -karboxi-1 -metil-etil)-iV-me6
HU 223 604 Bl til-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin.
A találmány szerinti vegyületek Xa-faktorinhibitorok, és így, a Xa-faktornak a koagulációs kaszládban betöltött szerepe alapján felhasználhatók trombotikus aktivitással jellemezhető betegségek kezelésére. A találmány szerinti vegyületek első indikációja a szívizominfarktust követő hosszú időtartamú veszélyeztetettség profilaxisára vonatkozik. További indikációt jelent az ortopédiai műtétet követő mély vénás trombózis (deep vein íhrombosis; DVT) profilaxisa, valamint a múlékony ischaemiás roham utáni betegek profilaxisa. A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk olyan indikációk esetén is, amelyekben jelenleg kumarint alkalmaznak, így DVT vagy más típusú sebészeti beavatkozások, például szívkoszorúér bypass graft és percutan transluminalis coronaria-angioplastica esetén. A találmány szerinti vegyületeket ezenkívül felhasználhatjuk akut promyelocyticus leukaemiával, diabétesszel, myeloma multiplexszel, szeptikus sokkhoz kapcsolódó disszeminált intravascularis koagulációval, purpura fulminanshoz kapcsolódó fertőzéssel, adultus respirációs distressz szindrómával, instabil anginával kapcsolatos trombotikus komplikációk, valamint aortabillentyű és érprotézisekkel kapcsolatos trombotikus komplikációk kezelésére is.
Az előbbieken túlmenően a találmány szerinti vegyületeket in vitro és in vivő diagnosztikai reagensekként is felhasználhatjuk a Xa-faktomak a koagulációs kaszkádban lévő egyéb komponensek gátlása nélküli szelektív gátlására.
A találmány szerinti vegyületek esetén a Xa-faktorra gyakorolt gátlóhatás igazolására alkalmazott elsődleges biológiai szűrővizsgálatok (bioassay) egyszerű, csak szerinproteázt, tesztelendő találmány szerinti vegyületet, szubsztrátot és puffért tartalmazó kromogén szűrővizsgálatok [lásd például: Thrombosis Rés., 16, 245-254 (1979)]. Például az elsődleges biológiai szűrővizsgálatban a következő négy szöveti humán szerinproteázt alkalmazhatjuk: szabad Xa-faktor, protrombináz, Ila-trombin és szöveti plazminogén aktivátor (tPA). A tPA esetén a vizsgálatot a korábbiakban már eredményesen használták a fibrinolitikus folyamat gátlása során fellépő nemkívánatos mellékhatások kimutatására [lásd például: J. Med. Chem., 36, 314-319 (1993)].
Egy másik, a találmány szerinti vegyületek Xa-faktort gátló hatására vonatkozó biológiai szűrővizsgálat a vegyületeknek a citrátos plazmában lévő szabad Xafaktorral szembeni hatékonyságát bizonyítja. Például a találmány szerinti vegyületek antikoaguláns hatékonyságát a protrombinidő (prothrombin rime; PT) vagy az aktivált parciális tromboplasztinidő (activated partial zhromboplastin rime; aPTT) alkalmazásával teszteljük, míg a vegyületek szelektivitását a trombinalvadási idő (fhrombin clotting rime; TCT) vizsgálattal ellenőrizzük. A primer enzimvizsgálatban nyert Kj-értéknek a citrátos plazmában lévő szabad Xa-faktorra vonatkozó Krértékkel történő korrelációját az egyéb plazmakomponensekkel kölcsönhatásba lépő, illetve az egyéb plazmakomponensek által inaktivált vegyületekre nézve szkríneljük. A Krértéknek a PT növekedésével történő korrelációjára azért van szükség, hogy a szabad Xa-faktor-gátlási vizsgálat szerinti hatékonyságot egy klinikai koagulációs vizsgálat szerinti hatékonysággá alakíthassuk át. Ezenkívül a PT-nek a citrátos plazmában történő növekedését felhasználhatjuk a későbbi farmakodinamikai vizsgálatokban a hatás időtartamának a mérésére is.
A találmány szerinti vegyületek aktivitását bizonyító vizsgálatokra vonatkozó további információk találhatók például a következő közleményekben: R. Lottenberg et al., Methods in Enzymology, 80, 341-361 (1981); és H. Ohno et al., Thrombosis Research, 19, 579-588 (1980).
A találmány szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik önmagukban vagy egy megfelelő gyógyszerkészítmény formájában történő beadását a hasonló felhasználásra szolgáló szerek elfogadott beadási módjainak bármelyikével elvégezhetjük. Ennek megfelelően a beadást például orális, nasalis, parenteralis, topikális, transdermalis vagy rectalis úton, szilárd, félszilárd, liofilizált por vagy folyékony dózisformák, például tabletták, kúpok, pirulák, lágy elasztikus vagy keményzselatin-kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy aeroszolok stb., előnyösen a pontos adagok egyszerű beadására alkalmas egységdózisformák alkalmazásával hajthatjuk végre. A szokásos gyógyszerészeti hordozót vagy vivőanyagot, valamint hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó készítmények magukban foglalhatnak továbbá egyéb gyógyászati hatóanyagokat, gyógyszerészeti szereket, hordozókat, adjuvánsokat stb. is.
A gyógyászatilag elfogadható kompozíciók a választott beadási módtól függően általában körülbelül 1-99 tömeg% találmány szerinti vegyületet vagy sót, valamint körülbelül 99-1 tömeg% gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaznak. Előnyösen a találmány szerinti készítmények körülbelül 5-75 tömeg% találmány szerinti vegyületet vagy sót tartalmaznak, míg a készítmény további részét alkalmas gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok alkotják.
A beadást előnyösen orális úton, a kezelendő betegség súlyosságához igazított szokásos napi adagolási rendnek megfelelően végezzük. Az orális beadásra szolgáló, találmány szerinti vegyületet vagy sót tartalmazó gyógyszerkészítmény formálását szokásosan alkalmazott vivőanyagok beépítésével hajtjuk végre. Ilyen vivőanyagok - egyebek mellett - például a következők: gyógyszerminőségű mannit, laktóz, keményítő, előzselatinizált keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szacharin, talkum, cellulóz-éter-származékok, glükóz, zselatin, szacharóz, citrát, propil-galliát stb. A kompozíciók oldatok, szuszpenziók, tabletták, pirulák, kapszulák, porok, tartós hatású készítmények stb. formájában lehetnek.
A találmány szerinti készítmények előnyösen kapszulák vagy tabletták formájában vannak, amelyek hígítót, például laktózt, szacharózt, dikalcium-foszfátot stb., szétesést elősegítő anyagot (dezintegránst), például kroszkarmellóz-nátriumot vagy ennek származé7
HU 223 604 Bl kait, síkosítóanyagot (lubrikánst), például magnéziumsztearátot stb., valamint kötőanyagot, például keményítőt, akácmézgát, poli(vinil-pirrolidon)-t, zselatint, cellulóz-éter-származékokat stb. is tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóikat kúpokká is formálhatjuk, amelynek során körülbelül 0,5-50 tömeg% hatóanyagot helyezünk el egy olyan hordozóban, amely a test belsejében lassan oldódik. Ilyen hordozók - egyebek mellett - a poli(oxi-etilén)-glikolok és a polietilénglikolok (PEG), például egy 96% PEG 1000-ből és 4% PEG 4000-ből álló keverék.
Folyékony gyógyszerkészítményeket például úgy állíthatunk elő, hogy egy vagy több találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sót körülbelül 0,5-20 tömeg% mennyiségben, valamint adott esetben gyógyszerészeti adjuvánsokat egy hordozóban, például vízben, fiziológiás sóoldatban, vizes dextrózoldatban, glicerinben, etanolban stb. feloldunk, diszpergálunk stb., és így egy oldatot vagy szuszpenziót nyerünk.
Kívánt esetben a találmány szerinti készítmények kisebb mennyiségekben különféle segédanyagokat, így nedvesítő- vagy emulgeálószereket, pH-pufferanyagokat, antioxidánsokat stb., például citromsavat, szorbitán-monolaurátot, [trisz(2-hidroxi-etil)-amin]-oleátot, butilezett hidroxi-toluolt stb. is tartalmazhatnak.
Az említett dózisformák előállítási eljárásai az ezen a területen jártas szakember számára ismertek, illetve egyszerűen megismerhetők [lásd például: Remington ’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, USA, 1990)]. Egy betegségnek a Xa-faktor gátlásával történő kezelésére szolgáló beadandó készítmény valamennyi esetben tartalmazza egy találmány szerinti vegyületnek vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható sójának gyógyászatilag hatásos mennyiségét.
A találmány szerinti vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat terápiásán hatásos mennyiségben adjuk be. A terápiás hatásos mennyiség értékét különféle tényezők befolyásolják, amilyenek - egyebek mellett - például a következők: az alkalmazott konkrét vegyűlet aktivitása, a vegyűlet metabolikus stabilitása és hatástartama, a beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, táplálkozása, a beadás módja és időtartama, a kiválasztás sebessége, a hatóanyagkombináció, az adott betegség súlyossága, valamint a kezelendő személy egyéb jellemzői. A találmány szerinti vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának terápiásán hatásos napi mennyisége általában körülbelül 0,14-14,3 mg/testtömeg-kg, előnyösen körülbelül 0,7-10 mg/testtömeg-kg, legelőnyösebben körülbelül 1,4-7,2 mg/testtömeg-kg. Például egy 70 kg testtömegű személy esetén a találmány szerinti vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját naponként körülbelül 10 mg és körülbelül 1,0 g, előnyösen körülbelül 50 mg és körülbelül 700 mg, legelőnyösebben körülbelül 100 mg és körülbelül 500 mg közötti mennyiségben adjuk be.
A találmány szerinti vegyületek közül több vegyületcsoport minősül előnyösnek.
Az egyik alcsoporton belül, mint ezt az előbbiekben leírtuk, egy előnyös osztályt képeznek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében
R7 jelentése -N(R9)-[C(R10)(R)]n-R12 általános képletű csoport, amelyben n értéke 1.
Ezen az osztályon belül egy előnyös alosztályt képeznek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése -OR13 általános képletű csoport;
R3 jelentése adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (l,2)-imidazolilcsoport vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (l,2)-imidazolinilcsoport;
R5 és R6 jelentése fluoratom;
R9 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R10 jelentése alkilcsoport,
-RI5-N(R13)C(O)N(R,3)R14, -R15-N(R13)C(NR13)R16 vagy -R15-N(RI3)C(NR13)N(R13)R14 általános képletű csoport;
R*1 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; és R12 jelentése -C(O)OR13 általános képletű csoport.
Ennek az alosztálynak a tagjai közül előnyösek a következő vegyületek:
4-hidroxi-3 - [ { 3,5-difluor-4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-jV-metil-amÍno}-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{3,5-difluor-4-[(l-karboxi-5-guanidino-pentil)-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[3,5-difluor-4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-etil]-/V-metil-amino}-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil]-oxi} -benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {3,5-difluor-4-/7V-( 1 -karboxi-1 -metil-etil)-M-metil-amino]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)fenoxi]-2-piridil} -oxi] -benzamidin;
4-hidroxi-3 -[ {3,5 -difluor-4-/A-( 1 -karboxi-etil)-Ametil-amino]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3 - [ {3,5 -difluor-4- [(1 -karboxi-5 -aminopentil)-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{3,5-difluor-4-[(l-karboxi-5-guanidino-pentil)-amino]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolil)-fenoxi]-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {3,5-difluor-4-[ {1 -karboxi-5-[( 1 imino-etil)-amino]-pentil}*amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil} -oxi]-benzamidin; és
4-hidroxi-3-[ {3,5-difluor-4-[ {1 -karboxi-5-[( 1 imino-etil)-amino]-pentil}-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-2-piridil}-oxi]-benzamidin.
Egy másik kitüntetett osztályt képeznek azok az előbbiekben leírt vegyületek, amelyek (I) általános képletében
R7 jelentése -O-[C(R10)(R)]n-R12 általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6.
Ezen az osztályon belül egy előnyös alosztályt képeznek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése -OR13 általános képletű csoport;
R3 jelentése adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (l,2)-imidazolilcsoport vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (1,2)-imidazolinilcsoport;
HU 223 604 Bl
R5 és R6 mindegyikének jelentése fluoratom;
R9 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R10 jelentése alkilcsoport,
-R15-N(R13)C(O)N(R13)R14,
-R15-N(R13)C(NR13)R16 vagy
-R15-N(RI3)C(NR13)N(R13)R14 általános képletű csoport;
R11 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; és R12 jelentése -C(O)OR13 általános képletű csoport.
Ennek az alosztálynak a tagjai közül előnyösek a következő vegyűletek:
4-hidroxi-3-[{3,5-difluor-4-[l-(etoxi-karbonil)-3metil-butoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2piridil}-oxi]-benzamidin; és
4-hidroxi-3-[{3,5-difluor-4-(l-karboxi-3-metil-bu- 15 toxi)-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil}oxi]-benzamidin.
Egyszerűség kedvéért a találmány szerinti vegyületek előállítását a következőkben az olyan (I) általános képletű vegyűletek szintézisén keresztül mutatjuk be, 20 amelyek képletében A jelentése nitrogénatom. Az alábbi leírásban az általános képletekben szereplő szubsztituensek és/vagy egyéb változók (például R10 és R11) csak olyan kombinációi engedhetők meg, amelyek stabil vegyületeket eredményeznek.
A) Az (la) és (lb) általános képletű vegyűletek előállítása
Az előbbiekben leírt (la) és (lb) általános képletű, találmány szerinti vegyületeket az 1. reakcióvázlatnak megfelelően állíthatjuk elő. Az 1. reakcióvázlatban sze10 replő képletekben
X jelentése halogénatom;
Y jelentése bróm-, klór- vagy jódatom;
R13 jelentése alkilcsoport vagy aralkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, aril-, aril-alkoxi-, amino-, dialkil-amino-, alkil-amino-, nitro-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, alkil-karbamoil- vagy dialkil-karbamoil-csoporttal szubsztituált; és R1, R3, R4, R5, R6, R9, R10 és R11 jelentése az előbbiekben meghatározott (azzal, hogy az R és R jelentésében szereplő R13 jelentése arilcsoporttól eltérő).
1. reakcióvázlat
HU 223 604 Bl
1. reakcióvázlat (folytatás)
5.
(J) + (G) +
(L)
HU 223 604 Bl
1. reakcióvázlat (folytatás)
(lb)
Az (A) általános képletű aminosavak kereskedelmi termékek (Aldrich Chemical Co., Sigma Chemical Co. vagy ICN Biomedicals, Inc. stb.). A (B), (D), (F), (H) és (K) általános képletű vegyületek kereskedelemben beszerezhető termékek (Aldrich Chemical Co.), illetve az ezen a területen jártas szakember számára ismert eljárásokkal egyszerűen előállíthatok.
Az (la) és (lb) általános képletű vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy először egy (A) általános képletű vegyületet standard észteresítési reakciókörülmények között, például -100 °C és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen környezeti hőmérsékleten, erős ásványi sav, például hidrogén-klorid-gáz jelenlétében egy (B) általános képletű vegyülettel reagáltatva előállítunk egy (C) általános képletű vegyületet, amelyet standard módszerekkel, például az oldószer vákuum alatti eltávolításával izolálunk a reakciókeverékből.
Az így nyert (C) általános képletű vegyületet ezt követően aprotikus oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, bázis, például trietil-amin jelenlétében, -20 °C és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen környezeti hőmérsékleten, körülbelül
20-40 órás reakcióidő mellett egy (D) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az (E) általános képletű vegyületet standard módszerekkel, például extrakcióval, szűréssel és az oldószer vákuum alatti eltávolításával izoláljuk a reakciókeverékből.
Az így előállított (E) általános képletű vegyületet ezt követően standard alkilezési reakciókörülmények között, így aprotikus oldószerben, például acetonitrilben, bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében, környezeti hőmérsékleten, 1-24 órás, előnyösen 2 órás reakcióidő mellett egy (F) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az (F) általános képletű vegyületet standard módszerekkel, például extrakcióval, az oldószer vákuum alatti eltávolításával és gyorskromatográfiával izoláljuk a reakciókeverékből.
A (G) általános képletű vegyületet aprotikus oldószer, például acetonitrilben, bázis, például cézium-karbonát jelenlétében, körülbelül 20 °C és körülbelül 120 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen környezeti hőmérsékleten egy (H) általános képletű vegyület ekvimoláris mennyiségével reagáltatjuk olyan reakcióidő mellett, amely a vékonyréteg-kromatográfiás megfigyelés szerint elegendő a reakció teljes lefü11
HU 223 604 Bl tásához. Ezt követően a (J) általános képletű vegyületet standard módszerekkel, például extrakcióval, az oldószer vákuum alatti eltávolításával és gyorskromatográfiával izoláljuk a reakciókeverékből.
A (J) általános képletű vegyületet aprotikus oldószer, például dimetil-szulfoxidban, bázis, például cézium-karbonát jelenlétében, körülbelül 20 °C és körülbelül 120 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 35 °C-on egy (K) általános képletű vegyület ekvimoláris mennyiségével reagáltatjuk olyan reakcióidő mellett, amely elegendő a reakció teljes lefutásához. Ezt követően a reakciókeveréket környezeti hőmérsékletre hűtjük, majd az (L) általános képletű vegyületet standard módszerekkel, például extrakcióval, az oldószer vákuum alatti eltávolításával és gyorskromatográfiával izoláljuk a reakciókeverékből.
Az így előállított (L) általános képletű vegyületet feloldjuk egy vízmentes alkil-alkoholban, előnyösen etanolban, ezt követően az oldatot vízmentes ásványi savval, előnyösen hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, amelynek során a reakciókeveréket 2 óra és 24 óra közötti időtartamban -78 °C és környezeti hőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban tartjuk, majd környezeti hőmérsékletre melegítjük és a reakciót vékonyréteg-kromatográfiás úton megfigyelve a teljes átalakulásig folytatjuk. Ezt követően az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, a maradékot feloldjuk friss vízmentes alkil-alkoholban, előnyösen etanolban, majd az oldatot környezeti hőmérséklet és 100 °C közötti hőmérséklettartományban, körülbelül 1-5 órán keresztül, előnyösen 2 órán át vízmentes ammóniagázzal reagáltatjuk. Az (la) általános képletű vegyületet standard módszerekkel, például az oldószer vákuum alatti eltávolításával és nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) végzett tisztítással izoláljuk a reakciókeverékből.
Egy másik megoldás értelmében a kapott maradék vízmentes ammóniagázzal történő kezelése helyett a maradékot egy NH2OR13 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek eredményeként a megfelelő olyan (la) általános képletű vegyületet nyerjük, amelyben R2 jelentése -C(NH)N(H)OR13 általános képletű csoport.
Az előállított (la) általános képletű vegyületet ezt követően savas körülmények között, így egy erős ásványi savval, például hidrogén-kloriddal hidrolizálva a megfelelő (lb) általános képletű vegyületet nyerjük. Ennek a lépésnek a során ezenkívül bármely olyan (la) általános képletű vegyület, amelyben az R1, R3, R4, R5, R6, R'°, R11, R13 vagy R14 szubsztituens észtercsoportot tartalmaz, a megfelelő olyan vegyületté hidrolizál, amelyben az említett szubsztituens a megfelelő szabad savcsoportot tartalmazza.
Az előbbieken kívül az (la) általános képletű vegyületeket standard átészterezési körülmények között egy R13OH általános képletű alkohollal - amelynek képletében R13 jelentése adott esetben halogénatommal, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, aril-alkoxi-, amino-, dialkil-amino-, alkil-amino-, nitro-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkil-karbamoil- vagy dialkil-karbamoil-csoporttal szubsztituált arilcsoport is reagáltathatjuk, és így olyan találmány szerinti vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R13 jelentése adott esetben szubsztituált arilcsoport.
Azokat az (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése amidinocsoport vagy -C(NH)N(H)OR13 általános képletű csoport, a megfelelő cianovegyületekből állíthatjuk elő, hasonló módon, mint ahogyan azt az (L) általános képletű vegyületek előállításánál a fentiekben ismertettük.
Azokat az (la) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1, R3, R4, R5, R6, R9, R10 vagy R11 olyan -C(O)N(R13)R14 vagy -C(O)OR13 általános képletű csoportot tartalmaz, amelyben R13 és R14 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aralkilcsoport, savas körülmények között hidrolizálva átalakíthatjuk az olyan, megfelelő találmány szerinti vegyületekké, amelyekben R1, R3, R4, R5, R6, R9, R10 vagy R11 karboxicsoportot tartalmaz.
Azokat az (la) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1, R3, R4, R5, R6, R9, R10 vagy R11 olyan -C(O)OR13 általános képletű csoportot tartalmaz, amelyben R13 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aralkilcsoport, standard amidálási körülmények között átalakíthatjuk a megfelelő olyan (la) általános képletű vegyületekké, amelyekben R1, R3, R4, R5, R6, R9, Rio vagy R11 egy olyan -C(O)N(R'3)R>4 általános képletű csoportot tartalmaz, amelyben R13 és R14 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aralkilcsoport.
Azokat az (la) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí, R3, R4, R5, R6 vagy R10 nitrocsoportot tartalmaz, standard körülmények között a megfelelő olyan (la) általános képletű vegyületekké redukálhatjuk, amelyekben R1, R3, R4, R5, R6 vagy R10 aminocsoportot tartalmaz, majd az így nyert amin vegyületeket megfelelő alkilezőszerekkel reagáltatva olyan (la) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R1, R3, R4, R5, R6 vagy R10 olyan -N(R13)R14 vagy -N(R13)C(O)R14 általános képletű csoportot tartalmaz, amelyben R13 és R14 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aralkilcsoport.
Az (la) általános képletű vegyületeket megfelelő savhalogeniddel, előnyösen savkloriddal, illetve megfelelő savanhidriddel vagy egy ekvivalens vegyülettel reagáltatva átalakíthatjuk olyan találmány szerinti vegyületekké, amelyekben R2 jelentése -C(NH)N(H)C(O)R13 általános képletű csoport, ahol R13 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aralkilcsoport. Egy másik megoldás értelmében az (la) általános képletű vegyületeket karbamoil-kloridokkal vagy ezekkel ekvivalens egyéb vegyületekkel reagáltatva olyan találmány szerinti vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R2 jelentése -C(NH)N(H)C(O)OR16 általános képletű csoport, ahol R16 jelentése a fentiekben meghatározott.
HU 223 604 Β1
Egy további megoldás szerint az (la) általános képletű vegyületeket poláris oldószerben, például metilén-dikloridban, környezeti hőmérsékleten egy R16-S(O)2-imidazol képletű vegyülettel - amelyben R16 jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatva olyan találmány szerinti vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R2 jelentése -C(NH)N(H)S(O)2R16 általános képletű csoport.
Ezenkívül az (la) általános képletű vegyületeket poláris oldószerben, például metilén-dikloridban, környezeti hőmérsékleten, körülbelül 6-24 órás, előnyösen körülbelül 12 órás reakcióidő mellett egy megfelelő 7V-R13-szubsztituált fenil-karbamáttal reagáltatva olyan találmány szerinti vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R2 jelentése -C(NH)N(H)C(O)N(H)R‘3 általános képletű csoport.
Amennyiben az (A) általános képletű vegyületekben az aminocsoport már egy fentiekben meghatározott R9 csoporttal szubsztituált, az ilyen vegyületek esetén nincs szükség az 1. reakcióvázlat 3. lépésében ismertetett alkilezési eljárás végrehajtására.
B) Az (N) általános képletű vegyületek előállítása 5 Az (N) általános képletű vegyületek a találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmazott intermedierek, amelyeket például a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatunk elő.
A 2. reakcióvázlat képleteiben 10 X jelentése halogénatom;
R13 jelentése alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, aril-alkoxi-, amino-, dialkil-amino-, alkil-amino-, nitro-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkil-karba15 moil- vagy dialkil-karbamoil-csoporttal szubsztituált aralkilcsoport; valamint
R5, R6, R10 és R11 jelentése a fentiekben meghatározott (kivéve azt, hogy az R10 és R11 jelentésében szereplő R13 jelentése arilcsoporttól eltérő).
2. reakcióvázlat
Az (M) általános képletű vegyületek kereskedelmi termékek (Aldrich Chemical Co., Sigma Chemical Co. vagy ICN Biomedicals, Inc. stb.), illetve az ezen a területen jártas szakember számára ismert eljárásokkal egyszerűen előállíthatok. A (D) általános képletű vegyületek kereskedelemben beszerezhető termékek (Aldrich Chemical Co.), illetve az ezen a területen jártas szakember számára ismert eljárásokkal egyszerűen előállíthatok.
Az (N) általános képletű vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy egy (M) általános képletű vegyületet aprotikus oldószerben, például JV,JV-dimetil-formamidban, bázis, például cézium-karbonát jelenlétében, környezeti hőmérséklet és 50 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül 45 °C-on egy (D) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciókeveréket az említett reakció-hőmérsékleten körülbelül 24 óra és körülbelül 72 óra közötti időtartamban, előnyösen körülbelül 72 órán keresztül kevertetjük. Ezt követően az (N) általános képletű vegyületet standard módszerekkel, például extrakcióval, az oldószer vákuum alatti eltávolításával és gyorskromatográfiával izoláljuk a reakciókeverékből.
A találmány szerinti vegyületek előállításához ezután az (N) általános képletű vegyületet hasonló módon reagáltathatjuk, mint ahogyan azt az 1. reakcióvázlatban az (E) általános képletű vegyülettel kapcsolatban ismertettük. Ezen az úton, hidrolízissel vagy átészterezéssel olyan találmány szerinti vegyületeket is előállíthatunk, amelyekben R13 jelentése hidrogénatom vagy arilcsoport.
C) A (Q) általános képletű vegyületek előállítása
A (Q) általános képletű vegyületek a találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmazott intermedierek, amelyeket például a 3. reakció vázlat szerinti eljárással állíthatunk elő.
A 3. reakció vázlat képleteiben
X jelentése halogénatom;
R1, R3, R4, R9, R, R13 és R14 jelentése a fentiekben meghatározott; és
R17 jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport.
HU 223 604 Bl
(0)
Z
HO
NR
II
3
(P)
(0)
Az (O) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlattal kapcsolatban ismertetett eljárásoknak megfelelően állítjuk elő. A (P) általános képletű vegyületek kereskedelemben beszerezhető termékek (Aldrich Chemical Co.), illetve az ezen a területen jártas szakember 50 számára ismert eljárásokkal egyszerűen előállíthatok.
A (Q) általános képletű vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy egy (O) általános képletű vegyületet szerves sav, például trifluor-ecetsav (TFA) jelenlétében feloldunk egy aprotikus oldószerben, például me- 55 tilén-dikloridban, majd az oldatot körülbelül 1 óra és körülbelül 10 óra közötti időtartamban, előnyösen körülbelül 1,5 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően eltávolítjuk az oldószert, a maradékot pedig feloldjuk egy vizes alkil-alkoholban, 60 előnyösen metanol/víz oldószerelegyben, majd az oldathoz 10-12 közötti, előnyösen 11-es pH eléréséig bázist, például kálium-karbonátot adagolunk. Az így nyert oldathoz hozzáadjuk a (P) általános képletű vegyületet, majd a reakciókeveréket a teljes átalakulásig környezeti hőmérsékleten kevertetjük (az átalakulást például a reakciókeverékből vett minta HPLC-analízisével követhetjük nyomon). A (Q) általános képletű vegyületet standard módszerekkel, például extrakcióval, az oldószer vákuum alatti eltávolításával és gyorskromatográfíával izoláljuk a reakciókeverékből.
A (P) általános képlettől eltérő más amidinilsavakat is felhasználhatunk a reakcióvázlat szerinti eljárásban a megfelelő (Q) általános képletű vegyületek előállításához.
HU 223 604 Bl
A (Q) általános képletű vegyületeket a fenti 1. reakcióvázlatban az (L) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban ismertetett eljáráshoz hasonló módon alakíthatjuk át a megfelelő, találmány szerinti vegyületekké.
D) Az (1c) és (Id) általános képletű vegyületek előállítása
Az (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek a találmány szerinti vegyületek körébe tartoznak, amelyeket például a 4. reakcióvázlat szerinti eljárásnak megfelelően állíthatunk elő.
A 4. reakcióvázlatban szereplő képletekben X jelentése halogénatom;
R1, R3, R4, R9, R'i, Rí3, R>4, R15 és R>* jelentése a fentiekben meghatározott; és
R17 jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport.
4. reakcióvázlat
(le)
Cd)
HU 223 604 Β1
Az (O) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlattal kapcsolatban ismertetett eljárásoknak megfelelően állítjuk elő.
Az (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy először egy (O) általános képletű vegyületet feloldunk egy aprotikus/alkil-alkoholos oldószerelegyben, például etanol/metiléndiklorid oldószerelegyben, az oldat hőmérsékletét körülbelül -20 °C és 0 °C közötti értékre, előnyösen körülbelül -10 °C-ra csökkentjük, majd az oldatot ezen a hőmérsékleten körülbelül 15 perc és 1 óra közötti időtartamban, előnyösen körülbelül 15 percen keresztül ásványi savval, előnyösen hidrogén-kloriddal reagáltatjuk. A reakciókeveréket ezt követően körülbelül 10-20 órán keresztül, előnyösen 20 órán át környezeti hőmérsékleten kevertetjük. Az illékony oldószereket vákuum alatt eltávolítjuk, majd a maradékot feloldjuk egy alkoholban, előnyösen abszolút etanolban. Az oldatot körülbelül -20 °C és körülbelül 0 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen körülbelül -10 °C-ra hűtjük, majd vízmentes ammóniagázzal reagáltatjuk. A reakciókeveréket körülbelül 15 perc és körülbelül egy óra közötti időtartamban, előnyösen körülbelül 15 percen keresztül környezeti hőmérsékleten kevertetjük, ezt követően körülbelül
1- 3 órán keresztül, előnyösen körülbelül 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd környezeti hőmérsékletre hűtjük és betöményítjük. Az így nyert maradékot feloldjuk egy vizes ásványi savban, például sósavoldatban, majd a reakciókeveréket
2- 4 órán keresztül, előnyösen körülbelül 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően az (Ic) általános képletű vegyületet standard módszerekkel, például HPLC útján végzett tisztítással izoláljuk a reakciókeverékből.
Az (Ic) általános képletű vegyületet ezt követően feloldhatjuk egy vizes alkoholos oldószerben, például metanol/víz elegyben. Az oldathoz hozzáadunk egy erős bázist, például kálium-karbonátot, majd egy alkil-acetimidátot, előnyösen etil-acetimidátot. A reakciókeveréket körülbelül 1 óra és körülbelül 3 óra közötti időtartamban, előnyösen körülbelül 1 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően az (Id) általános képletű vegyületet standard módszerekkel, például szűréssel és kromatografálással izoláljuk a reakciókeverékből.
Az előbbi átalakításokon kívül azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyek szabad bázis vagy szabad sav formájában vannak, a megfelelő szervetlen vagy szerves savakkal, illetve a megfelelő szervetlen vagy szerves bázisokkal reagáltatva átalakíthatjuk gyógyászatilag elfogadható sóikká. A találmány szerinti vegyületek sóit is átalakíthatjuk a szabad bázisformává vagy a szabad savformává, illetve egy másik sóvá.
Az alábbi intermedier-előállítási példák, illetve előállítási példák a találmány szerinti megoldás gyakorlati megvalósításához nyújtanak segítséget. A példák a találmány terjedelmét, illetve oltalmi körét nem korlátozzák.
1. intermedier-előállítási példa (C) általános képletű vegyületek
A) 3,3 g (32 mmol) 2-amino-2-metil-propionsav 100 ml abszolút etanollal készített oldatát -78 °C-ra hűtöttük, majd 10 percen keresztül hidrogén-kloridgázt buborékoltattunk az oldatba. A lombikot gumiszeptummal lezártuk, ezt követően a reakciókeveréket 14 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. Fehér, szilárd anyag formájában és 5,3 g mennyiségben (99%-os kitermeléssel) nyertük az etil-2-amino-2-metil-propionátot. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 8,9 (széles s, 3H), 4,1 (q, 2H), 1,7 (s, 6H), 1,3 (t, 3H).
B) Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületet : etil-2-(metil-amino)-propionát.
C) Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
etil-2-amino-propionát;
etil-2-amino-2-izopropil-propionát;
etil-2-amino-2-izobutil-propionát;
etil-2-amino-2-5ze^-butil-propionát;
etil-2-amino-2-(hidroxi-metil)-propionát;
etil-2-amino-2-( 1 -hidroxi-etil)-propionát;
etil-2-amino-2-(merkapto-metil)-propionát;
etil-2-amino-2-[2-(metil-tio)-etil]-propionát;
etil-2-amino-2-(karboxi-metil)-propionát;
etil-2-amino-2-(karbamoil-metil)-propionát;
etil-2-amino-2-(2-karboxi-etil)-propionát;
etil-2-amino-2-(2-karbamoil-etil)-propionát;
etil-2-amino-2-(3-guanidino-propil)-propionát;
etil-2-amino-2-(4-guanidino-butil)-propionát;
etil-2-amino-2-(4-amino-butil)-propionát;
etil-2-amino-2-(4-amino-3-hidroxi-butil)-propionát;
etil-2-amino-2-{4-/(7erc-butoxi-karbonil)-amino]-butil}-propionát;
etil-2-amino-2-[(4-imidazolil)-metil]-propionát;
etil-2-amino-2-benzil-propionát;
etil-2-amino-2-(4-hidroxi-benzil)-propionát;
etil-2-amino-2-{(3-indolil)-metil]-propionát;
etil-2-amino-2-(2-merkapto-etil)-propionát;
etil-2-amino-2-(2-hidroxi-etil)-propionát;
etil-2-amino-2-(3-amino-propil)-propionát;
etil-2-amino-2-(3-ureido-propil)-propionát; és etil-2-amino-2-(2,2-dikarboxi-etil-propil)-propionát.
2. intermedier-előállítási példa (E) általános képletű vegyületek
A) 2,0 g (12 mmol) etil-2-amino-2-metil-propionát 125 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához hozzáadtunk 1,6 ml (2,4 g; 14,4 mmol) pentafluor-piridint és
8,3 ml (6,1 g; 60 mmol) trietil-amint. A reakciókeveréket 40 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd 300 ml víz és 300 ml etil-acetát keverékére öntöttük. A vizes réteget elkülönítettük és további 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 250 ml vízzel és 250 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. Kristályos anyag formájában és 3,5 g mennyiségben (92%-os kitermeléssel) 4-{[l-(etoxi16
HU 223 604 Β1 karbonil)-l-metil-etil]-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridint nyertünk. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 5,0 (széles s, IH), 4,2 (q, 2H), 1,7 (s, 6H), 1,3 (t, 3H).
B) Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
4-[{l-(/erc-butoxi-karbonil)-5-/(terc-butoxi-karbonil)amino]-1 -pentil} -amino]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin; és
4-/X-[l-(etoxi-karbonil)-etil]-A-metil-amino}2.3.5.6- tetrafluor-piridin.
C) Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-metil-butil]-amino} -2,3,5,6tetrafluor-piridin;
4-{[l-(etoxi-karbonil)-2-metil-propil]-amino}2.3.5.6- tetrafluor-piridin;
4-{[l-(etoxi-karbonil)-2-metil-butil]-amino}-2,3,5,6tetrafluor-piridin;
4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-merkapto-etil]-amino} 2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-(metil-tio)-propil]-amino} 2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-etil]-amino} -2,3,5,6tetrafluor-piridin;
4-{[l-(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-propil]-amino}2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-karboxi-etil]-amino}-2,3,5,6tetrafluor-piridin;
4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-karbamoil-etil]-amino} 2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-karboxi-propil]-amino} 2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-karbamoil-propil]-amino} 2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {[ 1 -rierc-butoxi-karbonil)-2-(4-imidazolil)-etil]-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-{[l-(etoxi-karbonil)-2-benzil-etil]-amino}-2,3,5,6tetrafluor-piridin;
4-{[l-(íerc-butoxi-karbonil)-2-(3-indolil)-etil]-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-4-guanidino-butil]-amino} 2,3,5,6-tetrafluor-piridin; és
4-{[l-(etoxi-karbonil)-4-amino-butil]-amino}-2,3,5,6tetrafluor-piridin.
3. intermedier-előállítási példa (G) általános képletű vegyületek
A) 3,1 g (9,8 mmol) 4-{[1-(etoxi-karbonil)-1-metil-etil]-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin 70 ml acetonitrillel készített oldatához hozzáadtunk 0,8 g (20 mmol) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót. A gázfejlődés befejeződése után a keverékhez hozzáadtunk 1,25 ml (2,8 g; 20 mmol) metil-jodidot, ezt követően a reakciókeveréket 2 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd 200 ml víz és 200 ml etil-acetát keverékére öntöttük. A vizes fázist elkülönítettük és további 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott barna olajat szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk. Ennek eredményeként tiszta, színtelen folyadék formájában és 2,2 g mennyiségben (68%-os kitermeléssel) a 4{N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-/V-metil-amino} 2,3,5,6-tetrafluor-piridint nyertük. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 4,2 (q, 2H), 3,1 (s, 3H), 1,6 (s, 6H), 1,3 (t, 3H).
B) Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket :
4-fW-etil-:V-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-amino} 2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-A-propil-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- (W-butil-jV- [ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-amino} 2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil] -N- fenil-amino} 2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- jW-benzil-7V-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-{N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-/V-[3-(etoxi-karbonil)-propil]-amino} -2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- fW-[4-(dimetil-karbamoil)-butil]-Y-/l -(etoxi-karbonil)-l-metil-etil]-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin; 4-/2V-[4-(dimetil-amino)-butil]-7V-[l-(etoxi-karbonil)l-metil-etil]-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin; 4-fA-[l-(etoxi-karbonil)-3-metil-butil]-jV-propil-amino} -2,3,5,6-tetrafluor-piridin; 4-jW-[l-(etoxi-karbonil)-2-metil-propil]-7V-metil-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-metil-butil]-7V-metil-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin; 4-/A-[l-(etoxi-karbonil)-2-merkapto-etil]-A-metilamino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-(metil-tio)-propil]-jV-metilamino} -2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-etil]-jV-metil-amino} -2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-propil]-7V-metilamino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-{N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-karboxi-etil]-7V-metil-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)-2-karbamoil -etil] -N-metilamino} -2,3,5,6-tetrafluor-piridin; 4-fA-[l-(etoxi-karbonil)-3-karboxi-propil]-JV-metilamino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin; 4-/7V-[l-(etoxi-karbonil)-3-karbamoil-propil]-2V-metilamino} -2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-{N-[ 1 -(íerc-butoxi-karbonil)-2-(4-imidazolil)-etil]A-metil-amino} -2,3,5,6-tetrafluor-piridin; 4-/jV-[l-(etoxi-karbonil)-2-benzil-etil]-A-metil-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-{N-[ 1 -(7erc-butoxi-karbonil)-2-(3-indol il)-etil]-2Vmetil-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-4-guanidino-butil]-A-metilamino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin; és 4-jW-[ 1 -(etoxi-karbonil)-4-amino-butil]-jV-metil-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin.
4. intermedier-előállítási példa (J) általános képletű vegyületek
A) 2,2 g (6,6 mmol) 4-jW-[l-(etoxi-karbonil)- 1-metil-etil]-7V-metil-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin 60 ml
HU 223 604 Bl acetonitrillel készített oldatához hozzáadtunk 1,5 g (6,6 mmol) 2-(benzil-oxi)-5-ciano-fenolt és 2,8 g (8,6 mmol) cézium-karbonátot. A reakciókeveréket 2 napon keresztül 40 °C-on kevertettük, ezt követően környezeti hőmérsékletre hűtöttük, majd 200 ml 0,5 M vizes kálium-hidroxid-oldat és 200 ml etil-acetát keverékére öntöttük. A vizes fázist elkülönítettük és további 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 200 ml 0,5 M vizes kálium-hidroxid-oldattal és 200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott sárga olaj állás közben megszilárdult. A nyersterméket 30:70 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítva fehér, kristályos anyag formájában és 2,4 g mennyiségben (68%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(benzil-oxi)-3-{ [4-jW-[l-(etoxi-karbonil)-l-metil-etil]-A-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]-oxi}-benzonitrilt. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,6-7,1 (m, 8H), 5,2 (s, 2H),4,2 (q, 2H), 3,1 (s, 3H), 1,6 (s, 6H), 1,3 (t, 3H).
B) Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[{l-(?erc-butoxi-karbonil)-5[(íerc-butoxi-karbonil)-amino]-1 -pentil} -amino]3.5.6- trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril; és
4-(benzil-oxi)-3- {[4-/7V-[ 1 -(etoxi-karbonil)-etil]-A-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril.
C) Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-et i 1-A- [ 1 -(etoxi-karbonil)-1 metil-etil]-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-A-propil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3 - {[4- jW-butil-A- [ 1 -(etoxi-karbonil)-1 metil-etil]-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-A-fenil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- /A-benzil-iV-[ 1 -(etoxi-karbonil)1-metil-etil]-amino}-3,5,6-tri fluor-2-piridil]oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-{[4-fA-[l-(etoxi-karbonil)-1-metil-etil]-A-[3-(etoxi-karbonil)-propil]-amino}3.5.6- trifluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- jW-(4-karbamoil-butil)-A- [ 1 -(etoxi-karbonil)-l-metil-etil]-amino}-3,5,6-trifluor-2piridil]-oxi} -benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3 - {[4- fA-(4-am ino-butil)-A- [ 1 -(etoxikarbonil)- 1 -metil-etil]-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]-oxi} -benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)-3 -metilbutil]-A'-propil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-metilpropil]-iV-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridilJoxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4-/2V-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-metilbutil]-A-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3 - {[4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)-2-merkapto-etil]-7V-metil-amino} -3,5,6-trifluor-2-piridil] -oxi} -benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-(metiltio)-propil]-jV-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-{[4-jW-[l-(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-etil]-A-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3 - {[4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)-2-hidroxipropil]-A-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridiI]oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4-{N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-karboxi-etil]-Ar-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-karbamoil-etil]-jV-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-karboxi-propil]-Ar-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-{[4-jW-[l-(etoxi-karbonil)-3-karbamoil-propil]-A-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3 - {[4- {N-[ l-(?erc-butoxi-karbonil)-2(4-imidazolil)-etil]-/V-metil-amino}-3,5,6-trifluor2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4-{N~[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-benzil-etil]-A-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-[ 1 -(7erc-butoxi-karbonil)-2(3-indolil)-etil]-A-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil] -oxi} -benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-4-guanidino-butil]-A-metil-amino} -3,5,6-trifluor-2-piridil]-oxi} -benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-4-guanidinobutoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril; 4-(benzil-oxi)-3-[ {4-[1-(etoxi-karbonil)-1 -metil-etoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etoxi]-amino} -3,5,6-trifluor-2-piridil]-oxi} -benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-3-metil-butoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-metil-propoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-metil-butoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-merkapto-etoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-3-(metil-tio)propoxi}-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-etoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-propoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
HU 223 604 Bl
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-karboxi-etoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-karbamoil-etoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-karboxi-propoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-karbamoilpropoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-(4-imidazolil)-etoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-benzil-etoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-(3-indolil)-etoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril; és
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-4-guanidinobutoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril.
5. intermedier-előállítási példa (L) általános képletű vegyületek
A) 2,4 g (4,5 mmol) 4-(benzil-oxi)-3-{[4-fW-[l(etoxi-karbonil)-l-metil-etil]-./V-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,8 g (4,5 mmol) 3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenolt és 1,9 g (5,8 mmol) cézium-karbonátot. A reakciókeveréket 13 órán keresztül 35 °C-on kevertettük, ezt követően környezeti hőmérsékletre hűtöttük, majd 200 ml víz és 200 ml etil-acetát keverékére öntöttük. A vizes fázist elkülönítettük és 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 200 ml 0,5 M vizes kálium-hidroxid-oldattal és 200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként szilárd hab formájában nyertük a 4-(benzil-oxi)-3-{[4-jW-[l-(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-7V-metil-amino} -6-(3-( 1 -metil-2imidazolinil)-fenoxi]-3,5-dÍfluor-2-piridil]-oxi}-benzonitrilt. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,4-7,0 (m, 12H), 5,0 (s, 2H), 4,2 (q, 2H), 3,9 (t, 2H), 3,5 (s, 3H),
2,8 (s, 3H), 1,6 (s, 6H), 1,3 (t, 3H).
B) Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket :
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[{l-(íerc-butoxi-karbonil)-5/Yferc-butoxi-karbonil)-amino]-1 -pentil} -amino]6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2piridil} -oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[{l-(íerc-butoxi-karbonil)-5/(íerc-butoxi-karbonil)-amino]-1 -pentil} -amino]6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor2-piridil}-oxi]-benzonitril; és
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil )-eti l]-A-metil-amino}-6-(3-( l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril.
C) Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-(benzil-oxi)-3- {[4- /7V-etil-7V-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 metil-etil]-amino}-6-(3-(1-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -me til-etil]-A-propil-amino}-6-[3-(l-metil-2-imidazo lil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- /7V-b Litil-jV- [ 1 -(etoxi-karbonil)-1 metil-etil] -amino} -6- [3 -(1 -metil-2-imidazolil)-fe noxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- ;W-[1 -(etoxi-karbonil)- 1-me til-etil]-7V-fenil-amino}-6-(3-( l-metil-2-imidazo lil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- fA-benzil-A-[ 1 -(etoxi-karbonil) 1 -metil-etil]-amino} -6-[3-(1 -metil-2-imidazolil)-fe noxi] -3,5-difluor-2-piridil]-oxi} -benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-{[4-jW-[ 1-(etoxi-karbonil)-1-me til-etil]-7V-[3-(etoxi-karbonil)-propil]-amino}-6-[3 (l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piri dil]-oxi} -benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3 - {[4- jW-(4-karbamoil-butil)-A-[ 1 -(eto xi-karbonil)-1 -metil-etilj-amino} -6- [3-( 1 -metil-2 imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil] oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4-jW-(4-amino-butil)-7V-[ 1 -(etoxi karbonil)- l-metil-etil]-amino} -6-[3-( 1 -metil-2-imi dazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-ben zonitril;
4-(benzil-oxi)-3-{[4-jW-[l-(etoxi-karbonil)-3-metil butil]-/V-propil-amino} -6-[3-( 1 -metil-2-imidazo lil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3 - {[4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)-2-metil propil]-(V-metil-ammo}-6-[3-( 1-metil-2-imida zolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-ben zonitril;
4-(benzil-oxi)-3 - {[4-{N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-metil butil]-JV-metil-amino}-6-[3-(l-metil-2-imida zolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-ben zonitril;
4-(benzil-oxi)-3-{[4-/jV-[l-(etoxi-karbonil)-2-mer kapto-etil]-/V-metil-amino}-6-[3-(l-metil-2-imida zolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-ben zonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-(metil tio)-propil]-/V-metil-amino} -6- [3-( 1 -metil-2-imida zolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-ben· zonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-etil]-yV-metil-amino} -6-[3-(1 -metil-2-imidazo· lil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-{[4-jW-[l-(etoxi-karbonil)-2-hidroxi· propilJ-A-metil-amino} -6-[3 -(1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-ben· zonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)-2-karboxi-etil]-A-metil-amino}-6-(3-( l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-{[4-f7V-[l-(etoxi-karbonil)-2-karbamoil-etilJ-/V-metil-amino}-6-[3-(l-metil-2-imidazo· lil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)-3-karboxi-propil]-A-metil-amino}-6-(3-( l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
HU 223 604 Bl
4-(benzil-oxi)-3-{[4-/2V-[l-(etoxi-karbonil)-3-karbamoil-propil]-A-metil-amino} -6- [3 -(1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-{[4-/7V-[l-(?erc-butoxi-karbonil)-2(4-imidazolil)-etil] -jV-metil-amino} -6- [3 -(1 -metil2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3 - {[4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)-2-benzil-etil]-/V-metil-amino}-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-(3-indolil)-etil]-A-metil-amino}-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- jW-[ 1 -(etoxi-karbonil)-4-guanidino-butil]-jV-metil-amino} -6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4-(W-[ 1 -(etoxi-karbonil)-4-guanidino-butil]-A-metil-amino}-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)- 1-metil-etoxi]-6-[3-(1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-3-metil-butoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-metil-propoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil} -oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-metil-butoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-merkapto-etoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-3-(metil-tio)propoxi]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-etoxi]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolil)-fenoxi]3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-propoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-karboxi-etoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-karbamoil-etoxi]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolil)-fenoxi]3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-karboxi-propoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3 - [ {4- [ 1 -(etoxi-karbonil)-3 -karbamoilpropoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-(4-imidazolil)-etoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-benzil-etoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5difluor-2-piridil} -oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-(3-indolil)-etoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-4-guanidinobutoxi]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5difluor-2-piridil} -oxi]-benzonitril; és
4-(benzil-oxi)-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-4-guanidinobutoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril.
6. intermedier-előállítási példa (N) általános képletű vegyületek
A) 0,50 g (2,5 mmol) etil-2-hidroxi-4-metilvalerát 25 ml vízmentes XN-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,31 ml (0,47 g;
2,8 mmol) pentafluor-piridint és 1,1 g (3,3 mmol) cézium-karbonátot. A reakciókeveréket 10 napon keresztül 45 °C-on kevertettük, majd 100 ml víz és 100 ml etil-acetát keverékére öntöttük. A vizes fázist elkülönítettük, majd további 500 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 100 ml vízzel és 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként tiszta, sárga folyadék formájában és 0,87 g mennyiségben (99%-os kitermeléssel) a 4-[l(etoxi-karbonil)-3-metil-butoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridint nyertük. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 5,2 (d, 1H), 4,3-4,1 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,3 (m, 3H), 1,0 (m, 6H).
B) Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket :
4-[l-(etoxi-karbonil)-3-metil-butoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-[l-(etoxi-karbonil)-2-metil-propoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-[l-(etoxi-karbonil)-2-metil-butoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-[l-(etoxi-karbonil)-2-merkapto-etoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-[l-(etoxi-karbonil)-3-(metil-tio)-propoxi]-2,3,5,6tetrafluor-piridin;
4-[l-(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-etoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-[l-(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-propoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-[l-(etoxi-karbonil)-2-karboxi-etoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-[l-(etoxi-karbonil)-2-karbamoil-etoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-karboxi-propoxi]-2, 3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-karbamoil-propoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
HU 223 604 Bl
4-[l-(etoxi-karbonil)-2-(4-imidazolil)-etoxi]-2,3,5,6tetrafluor-piridin;
4-[l-(etoxi-karbonil)-2-benzil-etoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-[l-(etoxi-karbonil)-2-(3-indolil)-etoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-4-guanidino-butoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin; és
4-[l-(etoxi-karbonil)-4-amino-butoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin.
7. intermedier-előállítási példa (Q) általános képletű vegyületek
A) 600 mg (0,74 mmol) 4-(benzil-oxi)-3-[{4-[{l('ferc-butoxi-karbonil)-5-f(íerc-butoxi-karbonil)-amino]-l-pentil}-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril 25 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 25 ml trifluor-ecetsavat. A reakciókeveréket 1,5 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd az illékony komponenseket vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot feloldottuk 25 ml 3:2 térfogatarányú metanol/víz oldószerelegyben, az oldathoz hozzáadtunk előbb 1,05 g (7,4 mmol) kálium-karbonátot (pH 11), majd 275 mg (2,22 mmol) amidinil-szulfonsavat. Harminc perc elteltével a reakciókeverékből mintát vettünk, majd HPLC alkalmazásával analizáltuk (C18 Dynamax kolonna; 0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó 20:80-+80:20 térfogatarányú acetonitril/víz oldószergradiens). A kromatogram alapján a mintavétel időpontjáig a reakció befejeződött. A reakciókeveréket vákuum alatt betöményítve eltávolítottuk az oldószert, majd a vizes maradékot acetonitrillel háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, celitoszlopon szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. Ennek eredményeként olaj formájában 800 mg 4-(benzil-oxi)-3[ {4-[(1 -karboxi-5-guanidino-pentil)-amino]-6-[3-( 1 metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}oxi]-benzonitrilt nyertünk.
B) Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületet:
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[(l-karboxi-5-guanidino-pentil)amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril.
C) Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet :
4-(benzil-oxi)-3-[{4-/7V-( 1 -karboxi-5-guanidino-pentil)-/V-meti 1-amino]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril.
1. példa (la) általános képletű vegyületek
A) 0,98 g (1,46 mmol) 4-(benzil-oxi)-3-{[4-íW-[l(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-A-metil-amino} -6- [3 -(1 metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]oxi}-benzonitril 40 ml abszolút etanollal készített oldatát -78 °C-ra hűtöttük, majd az oldatba 15 percen keresztül hidrogén-klorid-gázt buborékoltattunk. Ezt követően a reakciókeveréket 20 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd melegítés nélkül vákuum alatt betöményítettük. A fehér hab formájában kapott maradékot feloldottuk 40 ml abszolút etanolban, az oldatot refluxhőmérsékletre melegítettük, majd 2 órán keresztül lassan ammóniagázt buborékoltattunk a forrásban lévő oldatba. Ezt követően a reakciókeveréket környezeti hőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot HPLC útján tisztítottuk (C18 Dynamax kolonna; 0,1 térfogat% trifluorecetsavat tartalmazó 20:80-+80:20 térfogatarányú acetonitril/víz oldószergradiens). Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában nyertük a 4-hidroxi-3- {[4- (N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-A-metil-amino} -6- [3 -(1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi] -3,5difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin trifluor-ecetsavsóját. Ή-NMR (DMSO-dJ δ (ppm): 10,2 (széles s, 1H), 9,0 (széles s, 2H), 8,7 (széles s, 2H), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,0 (d, 2H), 3,9-4,2 (m, 6H), 3,0 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,1 (t, 3H).
B) Hasonló módon állítottuk elő a következő, találmány szerinti vegyületeket:
4-hidroxi-3 - [ {3,5-difluor-4- [(1 -karboxi-5 -guanidinopentil)-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil}-oxi]-benzamidin; Ή-NMR (DMSO-dJ δ (ppm): 11,1 (széles s, 1H), 10,3 (széles s, 1H), 9,1 (széles s, 2H), 8,9 (széles s, 2H), 7,0-7,7 (m, 10H), 6,6 (d, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,5 (m,4H);
4-hidroxi-3 - [ {3,5 -difluor-4- [ 1 -(etoxi-karbonil)-3 -metil-butoxi]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2piridil}-oxi]-benzamidin; Ή-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,2 (s, 1H), 9,0 (széles s, 2H), 8,8 (széles s, 2H), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,0 (d, 1H), 5,2 (m, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,9-4,1 (m, 4H), 2,9 (s, 3H), 1,7-2,0 (m, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,0 (s, 3H), 0,95 (s, 3H); és
4-hidroxi-3-[{3,5-difluor-4-/A-[l-(etoxi-karbonil)-etil]-A-metil-amino} -6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil}-oxi]-benzamidin; Ή-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,2 (széles s, 1H), 9,0 (széles s, 2H), 8,8 (széles s, 2H), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,0 (d, 2H), 4,4 (q, 2H), 3,8-4,2 (m, 5H), 3,0 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 1,4 (d, 3H), 1,2 (t, 3H).
C) Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-hidroxi-3- {[4- /A-etil-A- [ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-amino} -6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- fN-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]A-propil-amino}-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- /A-butil-A-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-amino}-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]A-fenil-amino}-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3 - {[4- /A-benzil-A-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-amino} -6-[3-(1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
HU 223 604 Bl
4-hidroxi-3- {[4-{N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]N-[3-(etoxi-karbonil)-propil]-amino) -6-(3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- /N-(4-karbamoil-butil)-N- [ 1 -(etoxikarbonil)- 1 -metil-etil]-amino} -6- [3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi)-benzamidin;
4-hidroxi-3-{[4-íW-(4-amino-butil)-N-[l-(etoxi-karbonil)-l-metil-etil]-amino)-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi)-benzamidin;
4-hidroxi-3-{[4-jW-[l-(etoxi-karbonil)-3-metil-butil]N-propil-amino) -6-(3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-metil-propil]-N-metil-amino}-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-metil-butil]N-metil-amino) -6-(3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi)-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-merkapto-etil]-iV-metil-amino) -6-(3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi)-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-(metil-tio)propil]-N-metil-amino)-6-(3-( l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi)-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {Ν- [ 1 -(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-etil] N-metil-amino)-6-(3-( l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-propil]-N-meti 1-amino )-6-(3-(1 -metil-2-imidazolinil)fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi)-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-karboxi-etil]-N-metil-amino) -6-(3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi)-benzamidin;
4-hidroxi-3-{[4-/N-[l-(etoxi-karbonil)-2-karbamoil-etil]-N-metil-amino) -6-(3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi)-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-karboxi-propil]-N-metil-amino)-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi)-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-karbamoil-propil]-N-metil-amino) -6-(3-( 1 -metil-2-imidazolinil)fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-(4-imidazolil)-etil]-N-metil-amino)-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi)-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-benzil-etil]N-metil-amino) -6-(3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3-{[4-pV-[l-(etoxi-karbonil)-2-(3-indolil)-etil]-N-metil-amino)-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi)-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-4-guanidino-bu til]-N-metil-amino)-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil) fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etoxi]-6 [3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piri dil) -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3 - {[4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etoxi] amino}-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-di fluor-2-piridil]-oxi) -benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etoxi] amino )-6-(3-(1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5 difluor-2-piridil]-oxi} -benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etoxi] amino)-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-di fluor-2-piridil]-oxi) -benzamidin;
4-hidroxi-3 - [ {4- [ 1 -(etoxi-karbonil)-3-metil-butoxi] -6 [3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piri dil) -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-metil-propoxi] 6-(3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor
2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3- [ {4- [ 1 -(etoxi-karbonil)-2-metil-butoxi] -6 [3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2 piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-merkapto-etoxi]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]
3.5- difluor-2-piridil)-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-3-(metil-tio)-pro poxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-di fluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-etoxi] 6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2 piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-pro poxi]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-di fluor-2-piridil} -oxi] -benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4- [ 1 -(etoxi-karbonil)-2-karboxi-etoxi] 6-(3-( l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2 piridil)-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-karbamoil-etoxi]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolil)-fenoxi]
3.5- difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-3-karboxi-pro· poxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-di fluor-2-piridil) -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ (4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-karbamoil-pro poxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-di fluor-2-piridil)-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-(4-imidazo· lil)-etoxi]-6- [3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]
3.5- difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-benzil-etoxi]-6 [3-( 1 -metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piri dil) -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-(3-indolil)-etoxi]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolil)-fenoxi]·
3.5- difluor-2-piridil)-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-4-guanidino-butoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-di· fluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin; és
HU 223 604 Β1
4-hidroxi-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-4-guanidino-butoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin.
2. példa (lb) általános képletű vegyületek
A) 0,10 g (0,11 mmol) 4-hidroxi-3-{[4-fW-[l-(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-A-metil-amino} -6-(3-(1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]oxi}-benzamidin-trifluor-ecetsav-só 12 ml 6 M vizes sósavoldattal készített oldatát egy órán keresztül 65 °C-on kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket környezeti hőmérsékletre hűtöttük, meghígítottuk acetonitrillel és trifluor-ecetsawal, majd HPLC alkalmazásával tisztítottuk (Clg Dynamax kolonna; 0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó 20:80-»80:20 térfogatarányú acetonitril/víz oldószergradiens). Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában a 4hidroxi-3-[ {4-/A-( 1 -karboxi-1 -metil-etil)-A-metil-amino]-6- [3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi] -3,5 -difluor2-piridil}-oxi]-benzamidin-trifluor-ecetsav-sót nyertük. Ή-NMR (DMSO-d6+TFA) δ (ppm): 10,2 (széles s, 1H), 9,0 (széles s, 2H), 8,8 (széles s, 2H), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,0 (d, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 1,4 (s, 3H).
B) Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
4-hidroxi-3-[{3,5-difluor-4-(l-karboxi-3-metil-butoxi)-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil}-oxi]-benzamidin; Ή-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9,0 (széles s, 2H), 8,8 (széles s, 7,3-7,6 (m, 6H), 7,0 (d, 1H), 5,2 (m, 1H), 3,9-4,1 (m, 4H), 2,9 (s, 3H), 1,7-2,0 (m, 3H), 1,0 (s, 3H), 0,95 (s, 3H);
4-hidroxi-3-[{3,5-difluor-4-/A-(l-karboxi-etil)-A-metil-amino]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2piridil}-oxi]-benzamidin; Ή-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,2 (széles s, 1H), 9,0 (széles s, 2H), 8,8 (széles s, 2H), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,0 (d, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 1,4 (d, 3H).
C) Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-hidroxi-3-[{4-///-etil-A-( I -karboxi-1 -metil-etil)-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-///-( 1 -karboxi-1 -metil-etil )-A-propilamino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-///-butil-A-( 1 -karboxi-1 -metil-etil)amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-[N-( 1 -karboxi-1 -metil-etil)-A-fenilamino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-/A-benzil-A-( 1 -karboxi-1 -metil-etil)amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-[N-( 1 -karboxi-1 -metil-etil)-//-(3-karboxi-propil)-amino] -6-(3-(1 -metil-2-imidazolinil)fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxÍ]-benzamidin;
4-hidroxi-3 - [ {4-/A-(4-karbamoil-butil)-A-( 1 -karboxi l-metil-etil)-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil) fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-/7/-(4-amino-butil)-A-( 1 -karboxi-1 metil-etil)-amino]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fe noxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-[N-( l-karboxi-3-metil-butil)-jV-pro pil-amino]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]
3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-///-( 1 -karboxi-2-metil-propil)-A-me til-amino]-6- [3 -(1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]
3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-[N-( 1 -karboxi-2-metil-butil)-7/-metil amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5 difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-[N-( 1 -karboxi-2-merkapto-etil)-A-me til-amino]-6-[3-( 1-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]
3.5- difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4-/A-[ 1 -karboxi-3-(metil-tio)-propil]
A-metil-amino} -6-(3-( 1-metil-2-imidazolinil)-fe noxi] -3,5 -difluor-2-piridil] -oxi} -benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-/A-( 1 -karboxi-2-hidroxi-etil)-A-me til-amino]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]
3,5 -difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-/A-(l-karboxi-2-hidroxi-propil)-A metil-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fe noxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-///-( 1 -karboxi-2-karboxi-etil)-//-me til-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]
3.5- difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-/A-(l-karboxi-2-karbamoil-etil)-A metil-amino]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fe noxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-/A-(l-karboxi-3-karboxi-propil)-A metil-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fe· noxi]- 3,5 -difluor-2 -piridil} -oxi] -benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-[N-( 1 -karboxi-3-karbamoil-propil)-A metil-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fe· noxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -karboxi-2-(4-imidazolil)-etil] //-metil-amino} -6-(3-( 1-metil-2-imidazolinil)-fe noxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-///-( l-karboxi-2-benzil-etil)-//-metil amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5 difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-{[4-///-[l-karboxi-2-(3-indolil)-etil]-A metil-amino} -6-(3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fe· noxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-/A-(l-karboxi-4-guanidino-butil)-A metil-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fe· noxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3 - {[4-( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-6-[3 -(1 -me til-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil] oxi (-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4-( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-6-[3-( 1 -me· til-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]· oxi} -benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4-( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-6-[3-( 1 -me· til-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]· oxi (-benzamidin;
HU 223 604 Β1
4-hidroxi-3-[ {4-( 1 -karboxi-3-metil-butoxi)-6-[3-( 1 metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-( 1 -karboxi-2-metil-propoxi)-6-[3-(l metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-( 1 -karboxi-2-metil-butoxi)-6-[3-( 1 metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-(l-karboxi-2-merkapto-etoxi)-6-[3(1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-[l-karboxi-3-(metil-tio)-propoxi]-6[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-(l-karboxi-2-hidroxi-etoxi)-6-[3-(lmetil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-( 1 -karboxi-2-hidroxi-propoxi)-6-[3(1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-(l-karboxi-2-karboxi-etoxi)-6-[3-(lmetil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-(l-karboxi-2-karbamoil-etoxi)-6-[3(1 -metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-(l-karboxi-3-karboxi-propoxi)-6-[3(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil} -oxi] -benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-(l-karboxi-3-karbamoil-propoxi)-6[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-[l-karboxi-2-(4-imidazolil)-etoxi]-6[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-( 1 -karboxi-2-benzil-etoxi)-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-[l-karboxi-2-(3-indolil)-etoxi]-6-[3(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-(l-karboxi-4-guanidino-butoxi)-6-[3(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin; és
4-hidroxi-3 - [ {4-( 1 -karboxi-4-guanidino-butoxi)-6- [3 (l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil} -oxi] -benzamidin.
3. példa (1c) általános képletű vegyületek
A) 890 mg (1,1 mmol) 4-(benzil-oxi)-3-[{4-[{l/íerobutoxi-karbonil)-5-/(7erc-butoxi-karbonil)-amino]-1 -pentil} -amino]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril 15 ml 1:1 térfogatarányú etanol/metilén-diklorid oldószereleggyel készített oldatát -10 °C-ra hűtöttük, majd az oldatba 15 percen keresztül hidrogén-klorid-gázt buborékoltattunk. Ezt követően a reakciókeveréket 20 órán át környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd melegítés nélkül betöményítve az illékony komponenseket eltávolítottuk. A maradékként kapott szilárd, fehér, habot feloldottuk 40 ml abszolút etanolban, az oldatot -10 °C-ra hűtöttük, majd 15 percen át lassan ammóniagázt buborékoltattunk az oldatba. Ezt követően a reakciókeveréket 2 órán keresztül 65 °C-on melegítettük, majd környezeti hőmérsékletre hűtöttük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk 10 ml 6 M sósavoldatban, ezt követően a reakciókeveréket 4 órán át 85 °C-on melegítettük, majd környezeti hőmérsékletre hűtöttük és preparatív HPLC alkalmazásával tisztítottuk (Ci 8 Dynamax kolonna; 0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó 20:80—>80:20 térfogatarányú acetonitril/víz oldószergradiens). Ennek eredményeként a 4-hidroxi3- [{3,5-difluor-4-[(l-karboxi-5-amino-pentil)-amino]6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-2-piridil}oxi]-benzamidint nyertük. Ή-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8,9 (széles s, 2H), 8,6 (széles s, 2H), 7,7-7,2 (m, 12H), 6,8-7,7 (m, 9H), 6,5 (széles s, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,5 (m, 4H).
B) Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületet :
4- hidroxi-3- [ {3,5 -difluor-4- [(1 -karboxi-5-guanidinopentil)-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-2-piridil}-oxi]-benzamidin; 'H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8,9 (széles s, 2H), 8,6 (széles s, 2H), 6,3-7,7 (m, 17H), 4,4 (m, 1H), 3,7 (s, 3H),
3,1 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,5 (m, 4H).
C) Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:
4-hidroxi-3- [ {3,5 -difluor-4- [(1 -karboxi-5 -amino-pentil)-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]2-piridil} -oxi]-benzamidin.
4. példa (Id) általános képletű vegyületek
A) 271 mg (0,47 mmol) 4-hidroxi-3-[{3,5-difluor4-[( 1 -karboxi-5-amino-pentil)-amino]-6-[3-( 1 -metil2- imidazolil)-fenoxi]-2-piridil}-oxi]-benzamidin 12 ml 4:1 térfogatarányú metanol/víz oldószereleggyel készített oldatához hozzáadtunk 193 mg (1,4 mmol) kálium-karbonátot (pH 8-9), majd 172 mg (1,4 mmol) etil-acetimidát-hidrokloridot. A reakciókeveréket egy órán keresztül kevertettük, ezt követően szűrtük, majd preparatív HPLC alkalmazásával tisztítottuk (C18 Dynamax kolonna; 0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó 20:80—>80:20 térfogatarányú acetonitril/víz oldószergradiens). Ennek eredményeként a 4-hidroxi3- [ {3,5-difluor-4-[ {1 -karboxi-5-[( 1 -imino-etil)-amino]-pentil}-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-2-piridil}-oxi]-benzamidint nyertük. 'H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9,3 (széles s, 1H), 8,9 (széles s, 3H), 8,6 (széles s, 2H), 8,4 (széles s, 2H), 7,4-7,7 (m, 9H), 7,2 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,7 (s, 3H),
3,2 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,5 (m, 4H).
B) Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületet :
4- hidroxi-3-[ {3,5-difluor-4-[{1-karboxi-5-[(1imino-etil)-amino]-pentil}-amino]-6-[3-(l-metil2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
HU 223 604 Bl
Ή-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,3 (széles s,
1H), 9,4 (széles s, 1H), 9,0 (széles s, 3H), 8,7 (széles s, 2H), 8,5 (széles s, 1H), 7,0-7,7 (m, 7H), 6,3 (széles s, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), l,5(m,4H).
5. példa
A példa azoknak az orális beadásra szolgáló, reprezentatív gyógyszerkészítményeknek az előállítását mutatja be, amelyek hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható sóját, például 4-hidroxi-3-[{3,5-difluor-4-/7V-(l-karboxi-1 -metil-etil)-yV-metil-amino]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil}-oxi]-benzamidint tartalmaznak.
A) Összetevő Tömeg%
Találmány szerinti vegyület 20,0%
Laktóz 79,5%
Magnézium-sztearát 0,5%
A komponenseket összekeverjük, majd a keveréket kapszulánként 100 mg mennyiségben kemény héjú zselatinkapszulákba töltjük. Egy kapszula hozzávetőleg
egy teljes napi dózist tartalmaz. | |
B) Összetevő | Tömegf/o |
Találmány szerinti vegyület | 20,0% |
Magnézium-sztearát | 0,9% |
Keményítő | 8,6% |
Laktóz | 79,6% |
PVP [poli(vinil-pirrolidin)] | 0,9% |
A komponenseket a magnézium-sztearát kivételével összekeverjük, majd a keveréket granulálófolyadékként vizet alkalmazva granuláljuk. A készítményt szárítjuk, összekeverjük a magnézium-sztearáttal, majd egy alkalmas tablettázógép alkalmazásával tablettákká | |
alakítjuk. C) Összetevő | Tömeg% |
Találmány szerinti vegyület | 0,1 g |
Propilénglikol | 20,0 g |
Polietilénglikol 400 | 20,0 g |
Poliszorbát 80 | 1,0 g |
Víz q.s. | 100,0 ml |
A találmány szerinti vegyületet feloldjuk a propilénglikol, a polietilénglikol 400 és a poliszorbát 80 keverékében. Az oldatot keverés közben elegendő mennyiségű vízzel 100 ml-re töltjük fel, majd szűrjük | |
és üvegekbe töltjük. D) Összetevő | Tömeg% |
Találmány szerinti vegyület | 20,0% |
Mogyoróolaj | 78,0% |
Span 60 | 2,0% |
A komponenseket megolvasztjuk, összekeveijük és | |
lágy elasztikus kapszulákba töltjük. E) Összetevő | Tömeg% |
Találmány szerinti vegyület | 1,0% |
Metil- vagy (karboxi-metil)-cellulóz | 2,0% |
Fiziológiás sóoldat q.s. | 100,0 ml |
A találmány szerinti vegyületet feloldjuk a cellulóz/fiziológiás sóoldat elegyben, szűrjük és üvegekbe |
töltjük.
6. példa
A példa egy olyan, parenterális beadásra szolgáló, reprezentatív gyógyszerkészítménynek az előállítását mutatja be, amely hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható sóját, például 4-hidroxi-3-[{3,5-difluor-4-/V[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-V-metil-amino} -6-[3(1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil} -oxi]-benzamidint tartalmaz.
Összetevő Tömeg%
Találmány szerinti vegyület 0,02 g
Propilénglikol 20,0 g
Polietilénglikol 400 20,0 g
Poliszorbát 80 1,0 g
Fiziológiás sóoldat q.s. 100,0 ml
A találmány szerinti vegyületet feloldjuk a propilénglikol, a polietilénglikol 400 és a poliszorbát 80 keverékében. Az oldatot keverés közben elegendő mennyiségű fiziológiás sóoldattal 100 ml-re töltjük fel, majd 0,2 pm-es membránszűrőn szűrjük és steril körülmények között csomagoljuk.
7. példa
A példa egy olyan, kúp formájában lévő reprezentatív gyógyszerkészítménynek az előállítását mutatja be, amely hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható sóját, például 4-hidroxi-3 - [ {3,5-difluor-4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)- 1 -metil-etil]-/V-metil-amino}-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil}-oxi]-benzamidint tartalmaz.
Összetevő Tömeg%
Találmány szerinti vegyület 1,0%
Polietilénglikol 1000 74,5%
Polietilénglikol 4000 24,5%
A komponenseket gőzfürdőn kevertetjük és megolvasztjuk, majd a keveréket öntőformánként 2,5 g összmennyiségben öntőformákba töltjük.
8. példa
A példa egy olyan, befuvással történő beadásra szolgáló, reprezentatív gyógyszerkészítménynek az előállítását mutatja be, amely hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható sóját, például 4-hidroxi-3-[{3,5-difluor-4-/7V-( 1 -karboxi-1 -metil-etil)-V-metil-amino]-6[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil}oxi]-benzamidint tartalmaz.
Összetevő Tömeg%
Mikronizált találmány szerinti vegyület 1,0%
Mikronizált laktóz 2,0%
A komponenseket megőröljük, összekeveijük és a keveréket egy adagolópumpával ellátott befúvókészülékbe csomagoljuk.
9. példa
A példa egy olyan, porlasztóit formában lévő, reprezentatív gyógyszerkészítménynek az előállítását mutatja be, amely hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható
HU 223 604 Bl sóját, például 4-hidroxi-3-[{3,5-difluor-4-[(l-karboxi5-amino-pentil)-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)fenoxi]-2-piridil} -oxi]-benzamidint tartalmaz.
Összetevő Tömeg°/o
Találmány szerinti vegyület 0,005%
Víz 89,995%
Etanol 10,000%
A találmány szerinti vegyületet feloldjuk az etanolban, majd az oldatot összekeverjük a vízzel. A készítményt egy adagolópumpával ellátott porlasztókészülékbe csomagoljuk.
10. példa
A példa egy olyan, aeroszol formájában lévő, reprezentatív gyógyszerkészítménynek az előállítását mutatja be, amely hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható sóját, például 4-hidroxi-3-[{3,5-difluor-4-[(l-karboxi5-guanidino-pentil)-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil} -oxi]-benzamidint tartalmaz.
Összetevő Tömeg%
Találmány szerinti vegyület 0,10%
Propellant 11/12 98,90%
Olaj sav 1,00%
A találmány szerinti vegyületet az olaj savban és a hajtógázokban diszpergáljuk. Az így nyert keveréket egy adagolószeleppel ellátott aeroszolkészülékbe töltjük.
11. példa (Xa-faktor és trombin in vitro vizsgálata)
A vizsgálat a találmány szerinti vegyületeknek a Xa-faktorral, a trombinnal és a szöveti plazminogén aktivátorral szembeni aktivitását demonstrálja. Az aktivitásokat a peptid-(p-nitro-anilid) enzimes hasításának kezdeti sebességeként határoztuk meg. A p-nitro-anilin hasítási termék 9920 M 1 cm-1 moláris extinkciós koefficienssel 405 nm hullámhossznál abszorbeál. Reagensek és oldatok
Dimetil-szulfoxid (DMSO) (Baker; analitikai minőségű)·
Vizsgálati puffer:
mM Tris-HCl, 150 mM nátrium-klorid, 2,5 mM kalcium-klorid és 0,1% polietilénglikol 6000, pH 7,5.
Enzimek (Enzyme Research Láb.):
1. Humán Xa-faktor-törzsoldat: 0,281 mg/ml vizsgálati pufferben, -80 °C-on tárolva [munkaoldat (2X): 106 ng/ml vagy 2 nM vizsgálati pufferben, közvetlenül felhasználás előtt előállítva].
2. Humán trombintörzsoldat: -80 °C-on tárolva [munkaoldat (2X): 1200 nm/ml vagy 40 nM vizsgálati pufferben, közvetlenül felhasználás előtt előállítva],
3. Humán szöveti plazminogén aktivátor (tPA) (két lánc, Sigma) törzsoldat: 1 mg/ml, -80 °C-on tárolva [munkaoldat (2X): 1361 ng/ml vizsgálati pufferben, közvetlenül felhasználás előtt előállítva].
Kromogén szubsztrátok (Pharmacia Hepar Inc.):
1. S2222 (FXa-vizsgálat) törzsoldat: 6 mM desztillált vízben, 4 °C-on tárolva [munkaoldat (4X): 656 μΜ vizsgálati pufferben].
2. S2302 (trombinvizsgálat) törzsoldat: 10 mM desztillált vízben, 4 °C-on tárolva [munkaoldat (4X): 1200 μΜ vizsgálati pufferben],
3. S2288 (tPA-vizsgálat) törzsoldat: 10 mM desztillált vízben, 4 °C-on tárolva [munkaoldat (4X): 1484 μΜ vizsgálati pufferben].
(Valamennyi szubsztrát munkaoldatot a vizsgálat 5. napján készítettük el.)
Standard inhibitor vegyület törzsoldat:
mM dimetil-szulfoxidban, -20 °C-on tárolva.
Tesztvegyületek (találmány szerinti vegyületek) törzsoldatai :
nM dimetil-szulfoxidban, -20 °C-on tárolva.
Vizsgálati eljárás
A vizsgálatokat 200 μΐ-es össztérfogatban, 96 vájatú mikrotiterlemezeken hajtottuk végre. A vizsgálati komponensek végkoncentrációi - a standard inhibitor vagy a tesztvegyületek és enzim és szubsztrát jelenlétében vagy hiányában - 50 mM Tris-HCl, 150 mM nátriumklorid, 2,5 mM kalcium-klorid, 0,1% propilénglikol 6000 (pH 7,5) pufferben a következők voltak: (1)1 nM Xa-faktor és 164 μΜ S2222; (2) 20 nM trombin és 300 μΜ S2302; és (3) 10 nM tPA és 371 μΜ S2288. A vizsgálatban a standard inhibitor koncentrációja 1 -3 hígításban 5 μΜ-tói 0,021 μΜ-ig terjedt. A vizsgálatban a tesztvegyületek koncentrációi 1-3 hígításban jellegzetesen 10 μΜ-tói 0,041 μΜ-ig terjedtek. A hatásos tesztvegyületek esetén az Xa-faktor-vizsgálatban a koncentrációkat százszorosra (100 nM-0,41 nM) vagy ezerszeresre (10 nM-0,041 nM) tovább hígítottuk. Valamennyi alkalmazott szubsztrátkoncentráció egyenlő volt a jelen vizsgálat körülményei közötti Km-értékkel. A vizsgálatokat környezeti hőmérsékleten végeztük.
A vizsgálat első lépésében előállítottuk a tesztvegyület 10 mM dimetil-szulfoxidos törzsoldatát (a hatásos vegyületek esetén a Xa-faktor-vizsgálatban a 10 mM törzsoldatokat tovább hígítottuk 0,1 vagy 0,01 mM-ra), majd Biomek 1000 (vagy Multiprobe 204) alkalmazásával, 96 mély vájatú lemezeken a 10 mM törzsoldatokból sorozathígítással előállítottuk a munkaoldatokat (4X):
(a) a 10 mM törzsoldatot a vizsgálati pufferrel
1:250 arányban hígítva egy 40 μΜ munkaoldatot nyertünk (a hígítást két lépésben végeztük: 1:100, majd 1:1,5 arányú hígítás).
(b) a 40 μΜ oldatból további öt 1:3 arányú sorozathígítást készítettünk (valamennyi koncentráció esetén 600 μΐ).
A vizsgálatban összesen hat hígított tesztvegyületoldatot használtunk. A standard inhibitor vegyület 5 mM törzsoldatával vagy a dimetil-szulfoxiddal (kontroll) is végrehajtottuk a tesztvegyületek esetén ismertetett hígítási lépéseket.
A vizsgálat következő lépésében 50 μΐ tesztvegyület munkaoldatot (4X) (40 μΜ-O,164 μΜ) Biomek vagy MP204 alkalmazásával duplikátumban mikrotiterlemezekre vittünk, majd Biomek vagy MP204 alkalmazásával hozzáadtunk 100 μΐ enzim munkaoldatot (2X). Az így nyert oldatokat környezeti hőmérsékleten 10 percen keresztül inkubáltuk.
HU 223 604 Bl
Az oldatokhoz Biomek vagy MP204 alkalmazásával hozzáadtunk 50 μΐ szubsztrát munkaoldatot (4X).
Az enzimkinetikai adatokat környezeti hőmérsékleten, egy THEROmax lemezleolvasóban 5 percen keresztül, 10 másodpercenként 405 nm-nél mértük.
A BX vegyületek Kj-értékeinek kiszámítása
Az enzimsebességeket az első két perc leolvasásai alapján mOD/perc egységben fejeztük ki. Az IC50értékeket az adatok log-logit (lineáris) egyenletbe vagy a Morrison-egyenletbe EXCEL szórási felülettel történő behelyettesítésével határoztuk meg. Ezt követően a Kj-értékeket úgy kaptuk, hogy az IC50-et elosztottuk
2-vel. A 3 nM-nál kisebb K_i(Xa_faktor)-értékeket általában a Morrison-egyenlet alapján számítottuk ki.
Az ebben a vizsgálatban tesztelt találmány szerinti vegyületek szelektíven gátolták a humán Xa-faktort és a humán trombint.
12. példa (Humán protrombináz in vitro vizsgálata)
A vizsgálat a találmány szerinti vegyületeknek a protrombinázt gátló képességét demonstrálja. A protrombináz (PTáz) a protrombin aktiválását katalizálja, amelynek eredményeként meizotrombinintermedieren keresztül 1.2 fragmentum és trombin képződik. A protrombináz aktivitását a trombinaktivitással mérjük (a trombin az egyik reakciótermék), vagy egy trombin standard görbe (nM vs. mOD/perc) alapján az egységnyi idő alatt képződött trombin mennyisége révén határozzuk meg.
Anyagok
Enzimek:
1. Humán Va-faktor (Haematologic Technologies
Inc., katalógusszám: HCVA-0110) munkaoldat:
1,0 mg/ml 50% glicerin, 2 mM kalcium-klorid-oldatban, -20 °C-on tárolva.
2. Humán Xa-faktor (Enzyme Rés. Láb., katalógusszám: HP 1002) munkaoldat: vizsgálati pufferrel (bovin-szérumalbumin nélkül) 4,85 mg/ml-re hígított FII, -80 °C-on tárolva.
Foszfolipid (PCPS) vesicula:
A PCPS (80% PC, 20% PS) vesiculát Beranholz módszerének [Barenholz et al., Biochemistry, 16, 2806-2810 (1977)] egy módosított változatával állítottuk elő.
Foszfatidil-szerin (Avanti Polar Lipids, Inc., katalógusszám: 840 032):
mg/ml kloroformban, agyból tisztítva, -20 °C-on nitrogén vagy argon alatt tárolva.
Foszfatidil-kolin (Avanti Polar Lipids, Inc., katalógusszám: 850 457):
mg/ml kloroformban, szintetikus 16:0-18:1 palmitoil-sztearil, -20 °C-on nitrogén vagy argon alatt tárolva.
Spectrozyme-TH (American Diagnostica Inc., katalógusszám: 23 8L, 50 pmol, szobahőmérsékleten tárolva) munkaoldat: 50 μηιοί feloldva 10 ml desztillált vízben.
Bovin-szérumalbumin (BSA) (Sigma Chem. Co., katalógusszám: A-7888, FractionV, RIA minőség).
Vizsgálati puffer: 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 150 mM nátrium-klorid, 2,5 mM kalcium-klorid, 0,1% polietilénglikol 6000 (BDH), 0,05% BSA (Sigma, Fr. V, RIA minőség).
Az egylemezes vizsgálathoz a következő munkaoldatokat állítjuk elő:
1. Protrombinázkomplex:
(a) 100 μΜ PCPS [27,5 μΐ PCPS-törzsoldat (4,36 mM) a vizsgálati pufferrel 1200 μΐ végtérfogatra hígítva].
(b) 25 nM humán Va-faktor: 5,08 μΐ Va-törzsoldat (1 mg/ml) a vizsgálati pufferrel 1200 μΐ végtérfogatra hígítva.
(c) 5 pM humán Xa-faktor: a Xa-faktor-törzsoldat (0,281 mg/ml) vizsgálati pufferrel 1:1 220 000 arányban hígítva. Legalább 1200 μΐ-t állítunk elő.
Az egyes komponensek azonos (1100 μΐ) térfogatait a következő sorrendben kombináljuk: PCPS, Va és Xa. A keveréket 5-10 percen keresztül környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk, majd azonnal felhasználjuk vagy jégen tároljuk (és a felhasználás előtt környezeti hőmérsékletre melegítjük).
2. 6 μΜ humán protrombin (FII): 124 μΐ FlI-törzsoldat (4,85 mg/ml) vizsgálati pufferrel 1400 μΐ végtérfogatra hígítva.
3. 20 mM EDTA/vizsgálati puffer: 0,8 ml 0,5 M EDTA (pH 8,5) és 19,2 ml vizsgálati puffer.
4. 0,2 mM Spectrozyme-TH/EDTA puffer: 0,44 ml SPTH-törzsoldat (5 mM) és 10,56 ml 20 mM EDTA/vizsgálati puffer.
5. Tesztvegyületek (találmány szerinti vegyületek): 10 mM törzsoldatból (dimetil-szulfoxid) munkaoldatot (5X) állítunk elő, majd 1:3 arányú hígításokat készítünk. A vegyületeket duplikátumban, 6 koncentrációban vizsgáltuk.
Vizsgálati körülmények és eljárás
A protrombinázreakciót a következő keverék 50 μΐes végtérfogatában hajtottuk végre: PTáz (20 μΜ PCPS, 5 nM hFVa és 1 pM hFXa), 1,2 μΜ humán II-faktor és különböző (5 μΜ-O,021 μΜ vagy kisebb) koncentrációjú tesztvegyületek. A reakciót a PTáz hozzáadásával indítottuk, majd 6 percen keresztül szobahőmérsékleten inkubáltuk. A reakciót EDTA/puffer hozzáadásával (10 mM végkoncentráció) állítottuk le. A trombin (termék) aktivitását szubsztrátként 0,1 mM SpectrozymeTH jelenlétében, környezeti hőmérsékleten, egy THEROmax lemezleolvasóban 5 percen keresztül, 10 másodpercenként 405 nm-nél mértük. A reakciókat 96 vájatú mikrotiterlemezeken hajtottuk végre.
A vizsgálat első lépésében 10 μΐ hígított tesztvegyületet (5X) vagy puffért adtunk duplikátumban a lemezekhez. Ezt követően minden egyes vájathoz hozzáadtunk 10 μΐ protrombint (hFII) (5X), majd minden egyes vájathoz hozzáadtunk 30 μΐ PTáz-t. Harminc másodperces keverés után a lemezeket környezeti hőmérsékleten 6 percen át inkubáltuk.
A következő lépésben a reakció leállításához minden egyes vájathoz hozzáadtunk 50 μΐ 20 mM vizsgálati pufferes EDTA-t. Az oldatokat körülbelül 10 másod27
HU 223 604 Β1 percen keresztül ke vertettük, majd minden egyes váj áthoz hozzáadtunk 100 μΐ 0,2 mM spectrozyme-t. A trombinreakció sebességét egy Milecular Devices mikrolemezleolvasóban 5 percen keresztül 10 másodpercenként 405 nm hullámhossznál mértük.
Számítások
A trombinreakció sebességét az első 5 perc alatt nyert leolvasások alapján, mOD/perc egységben fejeztük ki. Az IC50-értékeket a log-logit görbeillesztési programmal számítottuk ki.
Az ebben a vizsgálatban tesztelt találmány szerinti vegyületek gátolták a protrombinázt.
13. példa (In vivő vizsgálat)
A következő vizsgálat a vegyületek antikoaguláns hatását mutatja be.
250-330 g testtömegű hím patkányokat 90 mg/kg ip. nátrium-pentobarbitállal anesztetizáltunk, majd az állatokat előkészítettük a sebészeti beavatkozásra. A bal nyaki artériát kanüllel láttuk el a vérnyomás méréséhez, valamint az alvadási paraméterek [protrombinidő (PT) és aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTT)] megfigyeléséhez szükséges vérminták levételéhez. A tesztvegyületek (azaz a találmány szerinti vegyületek és a standardok) beadásához a farokvénát is kanüllel láttuk el. Középvonalú bemetszéssel felnyitottuk az állatok hasát, majd a vesevénától oldalirányban 2-3 cm-es hosszúságban izoláltuk a hasi véna cavát. A hasi véna cava 2-3 cm-es szegmensében lévő valamennyi vénaelágazást lekötöttük. A sebészeti beavatkozást követően a kísérlet megkezdése előtt az állatokat hagytuk stabilizálódni. A tesztvegyületeket intravénás bolusként adtuk be (t=0). Három perccel később (t=3) ötperces tromboplasztininfuziót indítottunk. Az infúzió második percében (t=5) a hasi vénának mind a proximális, mind pedig a distalis végét lekötöttük. Az eret 60 percen keresztül a helyén hagytuk, majd kimetszettük az állatból. Az eret felnyitottuk, a vérrögöt (ha volt) óvatosan eltávolítottuk és lemértük a tömegét. Az eredmények statisztikai elemzését Wilcoxin illesztett előjeles osztályo20 zási teszt alkalmazásával végeztük.
Az ebben a vizsgálatban tesztelt találmány szerinti vegyületek gátolták a vér alvadását.
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK 251. (I) általános képletű vegyület:- amely képletekben A jelentése nitrogénatom;Z1 és Z2 jelentése oxigénatom;R1 jelentése hidrogénatom vagy -OR13 csoport;R2 jelentése -C(NH)NH2)OR13 csoport;R3 jelentése adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (1.2) -tetrahidropirimidinilcsoport, adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (l,2)-imidazolilcsoport vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (1.2) -imidazolinilcsoport;R4 jelentése hidrogénatom;R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül halogénatom;R7 jelentése -N(R9)-[C(R10)(RH)]n-R12 általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, vagy -O-[C(R10)(R11)]n-R12 általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, 2, 3,4, 5 vagy 6;R9 jelentése hidrogénatom, alkil-, aril-, aralkilcsoport;Rio jelentése alkil-, -R15-N(R13)C(O)N(RI3)R14,-R15-N(R13)C(NR13)16, 55-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14, -R'3-C(O)OR’3, -R15-C(O)N(R13)R14,-Ri5-C(R’3)C(O)O(R'3)2, -R15-N(R13)R14, -R15-SR’3, -R15-OR'3, -R15-S(O)2R16,- R15 - OP(O)(OR13)2 általános képletű csoport, 60 vagyR10 jelentése aralkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, halogén-alkil-, hidroxivagy -OP(O)(OR13)2 általános képletű csoporttal szubsztituált, vagyR10 jelentése imidazolil-alkil-csoport vagy indolil-alkil-csoport;R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;R12 jelentése -C(O)OR13 vagy -C(O)N(R13)R14 általános képletű csoport;35 R13 és R14 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport;R15 jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport; ésR16 jelentése alkil- vagy arilcsoport - egyetlen sztereo40 izomer vagy sztereoizomerkeverék formájában, valamint gyógyászatilag elfogadható sói.
- 2. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben R7 jelentése -N(R9)-[C(R10)(R)]n-R12 és n értéke egy, a többi45 helyettesítő jelentése pedig az 1. igénypontban meghatározott.
- 3. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben A, Z1 és Z2 jelentése az 1. igénypont szerinti;R1 jelentése -OR13 általános képletű csoport;50 R2 jelentése -C(NH)NH2 csoport;R3 jelentése adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (l,2)-imidazolilcsoport vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (l,2)-imidazolinilcsoport;R5 és R6 jelentése fluoratom;R9 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;R10 jelentése alkilcsoport,-R’5-N(R’3)C(O)N(R’3)R>4, -R,5-N(R13)C(NRI3)N(R13)R16 vagy -R15-N(R13)CN(R13)N(R13)R14 általános képletű csoport,HU 223 604 Β1R11 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;Rl 2 jelentése -C(O)OR13 általános képletű csoport, és a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban meghatározott.
- 4. Egy 3. igénypont szerinti vegyületként a következő vegyületek valamelyike: 4-hidroxi-3-[(4-(V-metil-V-( 1 -etoxi-karbonil-1 -metil-etil)-amino)-6-(3-( 1 -metil)-imidazolin-2-il)-fenoxi-3,5-difluorpiridin-2-il)-oxi]-benzamidin;4-hidroxi-3-[(4-(V-(l-karboxi-5-guanidin-pentil)-amino)-6-(3-(l-metil)-imidazolin-2-il)-fenoxi-3,5-difluor-piridin-2-il)-oxi]-benzamidin;4-hidroxi-3-[(4-6V-metil-jV-(l-etoxi-karbonil-etil)-amino)-6-(3-( 1 -metil)-imidazolin-2-il)-fenoxi-3,5-difluor-piridin-2-il)-oxi]-benzamidin;4-hidroxi-3-[(4-(V-metil-7V-( 1 -karboxi-1 -metil-etil)amino)-6-(3-(l-metil)-imidazolin-2-il)-fenoxi-3,5difluor-piridin-2-il)-oxi]-benzamidin;4-hidroxi-3-[(4-(7V-metil-jV-( 1 -karboxi-etil)-amino)-6(3-( 1 -metil)-imidazolin-2-il)-fenoxi-3,5-difluor-piridin-2-il)-oxi]-benzamidin;4-hidroxi-3-[4-(Ar-(l-karboxi-5-amino-pentil)-amino)6-(3-( l-metil)-imidazolin-2-il)-fenoxi-3,5-difluorpiridin-2-il)-oxi]-benzamidin;4-hidroxi-3-[(4-fiV-( 1 -karboxi-5-guanidin-pentil)-amino)-6-(3-(l-metil)-imidazol-2-il)-fenoxi-3,5-difluor-piridin-2-il)-oxi]-benzamidin;4-hidroxi-3-[(4-(2V-( 1 -karboxi-5-6V-( 1 -imino-etil)-amino)-pentil)-amino)-6-(3 -(1 -metil)-imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluor-piridin-2-il)-oxi]-benzamidin; és4-hidroxi-3-[(4-6V-( 1 -karboxi-5-fiV-( 1 -imino-etil)-amino)-pentil)-amino)-6-(3-( 1 -metil)-imidazol-2-il)-fenoxi-3,5-difluor-piridin-2-il)-oxi]-benzamidin.
- 5. Egy 3. igénypont szerinti vegyület, amelybenR7 jelentése -O-[C(R10)(RH)]n-R12 általános képletű csoport, amelyben n értéke 1,2, 3, 4, 5 vagy 6, a többi helyettesítő jelentése pedig az 1. igénypontban meghatározott.
- 6. Egy 5. igénypont szerinti vegyület, amelybenA, Z1 és Z2 jelentése az 5. igénypont szerinti;R> jelentése -OR13 általános képletű csoport;R2 jelentése -C(NH)NH2 csoport;R3 jelentése adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (l,2)-imidazolilcsoport vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (l,2)-imidazolinilcsoport;R5 és R6 jelentése fluoratom;R9 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;R10 jelentése alkilcsoport,-R15-N(R13)C(O)N(RI3)R14,-R15-N(R13)C(NR13)R16, vagy -R'5-N(R‘3)C(NR13)N(R13)R14 csoport;R*1 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; és R12 jelentése -C(O)OR13 általános képletű csoport, ahol a többi helyettesítő jelentése az 5. igénypontban meghatározott.
- 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 4-hidroxi-3-[(4-( 1 -etoxi-karbonil-3-metil-butoxi)-6(3-(l-metil)-imidazolin-2-il)-fenoxi-3,5-difluor-piridin-2-il)-oxi]-benzamidin; és4-hidroxi-3-[(4-( 1 -karboxi-3-metil-butoxi)-6-(3-( 1 -metil)-imidazolin-2-il)-fenoxi-3,5-difluor-piridin-2il)-oxi]-benzamidin.
- 8. Gyógyszerkészítmény, amely trombotikus aktivitással összefüggő betegségben szenvedő humán beteg esetében alkalmazható, azzal jellemezve, hogy terápiásán hatékony mennyiségben az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
- 9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy egy 8. igénypont szerinti készítmény gyógyszerként való alkalmazása.
- 10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségben való alkalmazása a trombotikus aktivitással összefüggő betegségek esetében használható gyógyszer előállítására.
- 11. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a vegyület antikoaguláns hatású.
- 12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti alkalmazás különösen a következő, trombotikus aktivitással jellemezhető betegségekkel szemben: szívizominfarktust követő hosszú időtartamú veszélyeztetettség megelőzése, ortopédiai műtétet követő mély vénás trombózis (é/eep vein Zhrombosis; DVT) profilaxisa, a múlékony ischaemiás roham utáni profilaxis, a mély vénás trombózis (DVT) kezelése, sebészeti beavatkozásokkal összefüggő kezelés, akut promyelocyticus leukaemiával, diabétesszel, myeloma multiplexszel, szeptikus sokkhoz kapcsolódó disszeminált intravascularis koagulációval, purpura fulminanshoz kapcsolódó fertőzéssel, adultus respirációs distressz szindrómával, instabil anginával kapcsolatos trombotikus komplikációk, valamint aortabillentyű és érprotézisekkel kapcsolatos trombotikus komplikációk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/599,834 US5994375A (en) | 1996-02-12 | 1996-02-12 | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
PCT/IB1997/000098 WO1997029067A1 (en) | 1996-02-12 | 1997-02-07 | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP9902017A2 HUP9902017A2 (hu) | 1999-09-28 |
HUP9902017A3 HUP9902017A3 (en) | 2000-06-28 |
HU223604B1 true HU223604B1 (hu) | 2004-10-28 |
Family
ID=24401285
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9902017A HU223604B1 (hu) | 1996-02-12 | 1997-02-07 | Aminosav- és hidroxisavszármazékokkal szubsztituált benzamidinszármazékok és antikoagulánsokként történő alkalmazásuk |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5994375A (hu) |
EP (1) | EP0888271B1 (hu) |
JP (1) | JP3762790B2 (hu) |
KR (1) | KR19990082480A (hu) |
CN (1) | CN1211232A (hu) |
AT (1) | ATE265409T1 (hu) |
AU (1) | AU715992B2 (hu) |
CA (1) | CA2245925A1 (hu) |
CZ (1) | CZ255098A3 (hu) |
DE (1) | DE69728869T2 (hu) |
DK (1) | DK0888271T3 (hu) |
ES (1) | ES2221032T3 (hu) |
HU (1) | HU223604B1 (hu) |
IL (1) | IL125285A (hu) |
NO (1) | NO312834B1 (hu) |
NZ (1) | NZ326452A (hu) |
PL (1) | PL186474B1 (hu) |
PT (1) | PT888271E (hu) |
RU (1) | RU98117078A (hu) |
SK (1) | SK283306B6 (hu) |
UA (1) | UA51694C2 (hu) |
WO (1) | WO1997029067A1 (hu) |
ZA (1) | ZA971183B (hu) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996028427A1 (en) | 1995-03-10 | 1996-09-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants |
US5753635A (en) * | 1996-08-16 | 1998-05-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Purine derivatives and their use as anti-coagulants |
CZ86199A3 (cs) | 1996-09-12 | 1999-08-11 | Schering Aktiengesellschaft | Benzamidinové deriváty substituované cyklickou aminokyselinou a cyklické hydrokyselinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a jejich použití jako protisrážecích činidel |
US6004985A (en) * | 1996-10-09 | 1999-12-21 | Berlex Laboratories, Inc. | Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants |
US6686364B2 (en) | 1997-12-08 | 2004-02-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
US6140351A (en) * | 1997-12-19 | 2000-10-31 | Berlex Laboratories, Inc. | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants |
NZ503809A (en) * | 1997-12-19 | 2002-04-26 | Schering Ag | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants |
US6262088B1 (en) | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
US6127376A (en) * | 1998-12-04 | 2000-10-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants |
CA2320730A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Renhua Li | Thrombin or factor xa inhibitors |
US6350761B1 (en) * | 1999-07-30 | 2002-02-26 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzenamine derivatives as anti-coagulants |
US6844367B1 (en) | 1999-09-17 | 2005-01-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor Xa |
ATE311366T1 (de) | 2000-02-29 | 2005-12-15 | Millennium Pharm Inc | Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa |
JP2004509468A (ja) * | 2000-09-13 | 2004-03-25 | シップレーカンパニー エル エル シー | 電子デバイスの製造 |
JP4087577B2 (ja) | 2001-03-30 | 2008-05-21 | 富士フイルム株式会社 | ヘテロ環連結体を含有する写真処理組成物及び画像形成方法 |
US7482366B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-01-27 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of LXR |
ES2421511T3 (es) | 2001-12-21 | 2013-09-03 | X Ceptor Therapeutics Inc | Moduladores de LXR |
TW200409629A (en) * | 2002-06-27 | 2004-06-16 | Bristol Myers Squibb Co | 2,4-disubstituted-pyridine N-oxides useful as HIV reverse transcriptase inhibitors |
SI1569912T1 (sl) | 2002-12-03 | 2015-09-30 | Pharmacyclics Llc | Derivati 2-(2-hidroksibifenil-3-il)-1h-benzoimidazol-5-karboksamidina kot inhibitorji faktorja viia |
PT2404906E (pt) | 2006-11-02 | 2015-11-02 | Millennium Pharm Inc | Métodos de sintetizar sais farmacêuticos de um inibidor de fator xa |
WO2009051822A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Avila Therapeutics, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
US7989465B2 (en) * | 2007-10-19 | 2011-08-02 | Avila Therapeutics, Inc. | 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB824908A (en) * | 1958-06-03 | 1959-12-09 | May & Baker Ltd | Improvements in or relating to triazine derivatives |
JPS5922697B2 (ja) * | 1976-01-13 | 1984-05-28 | エーザイ株式会社 | ビス−(メタ−アミジノフエノキシ)−化合物 |
JPH0813834B2 (ja) * | 1990-08-01 | 1996-02-14 | 日東紡績株式会社 | トリペプチド誘導体及びそれを有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤 |
EP0518818A3 (en) * | 1991-06-11 | 1993-04-28 | Ciba-Geigy Ag | Arylethers, their manufacture and use as medicament |
US5451700A (en) * | 1991-06-11 | 1995-09-19 | Ciba-Geigy Corporation | Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment |
ZA928276B (en) | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Daiichi Seiyaku Co | Aromatic amidine derivates and salts thereof. |
DE69321344D1 (de) * | 1992-02-14 | 1998-11-05 | Corvas Int Inc | Inhibitoren der thrombose |
DE4213919A1 (de) | 1992-04-28 | 1993-11-04 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
IL106324A (en) | 1992-07-17 | 1998-09-24 | Shell Int Research | Transformed pyrimidine compounds, their preparation and use as pesticides |
AU675981B2 (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
ATE177752T1 (de) * | 1992-12-15 | 1999-04-15 | Corvas Int Inc | Neue inhibitoren von faktor xa |
US5332822A (en) * | 1992-12-24 | 1994-07-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors |
JP3466614B2 (ja) * | 1993-02-12 | 2003-11-17 | コルバス・インターナショナル、インコーポレイテッド | 血栓症のインヒビター |
US5633381A (en) * | 1994-07-05 | 1997-05-27 | Berlex Laboratories, Inc. | (Z,Z), (Z,E) and (E,Z) isomers of substituted bis(phenylmethylene)cycloketones |
IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
WO1996028427A1 (en) * | 1995-03-10 | 1996-09-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants |
US5691364A (en) * | 1995-03-10 | 1997-11-25 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
US5612363A (en) * | 1995-06-02 | 1997-03-18 | Berlex Laboratories, Inc. | N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants |
US5849759A (en) * | 1995-12-08 | 1998-12-15 | Berlex Laboratories, Inc. | Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants |
US5753635A (en) * | 1996-08-16 | 1998-05-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Purine derivatives and their use as anti-coagulants |
US5693641A (en) | 1996-08-16 | 1997-12-02 | Berlex Laboratories Inc. | Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants |
CZ86199A3 (cs) * | 1996-09-12 | 1999-08-11 | Schering Aktiengesellschaft | Benzamidinové deriváty substituované cyklickou aminokyselinou a cyklické hydrokyselinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a jejich použití jako protisrážecích činidel |
US6004985A (en) * | 1996-10-09 | 1999-12-21 | Berlex Laboratories, Inc. | Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants |
-
1996
- 1996-02-12 US US08/599,834 patent/US5994375A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-02-07 RU RU98117078/04A patent/RU98117078A/ru not_active Application Discontinuation
- 1997-02-07 EP EP97901221A patent/EP0888271B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 CA CA002245925A patent/CA2245925A1/en not_active Abandoned
- 1997-02-07 SK SK1092-98A patent/SK283306B6/sk unknown
- 1997-02-07 PL PL97328412A patent/PL186474B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 HU HU9902017A patent/HU223604B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 AT AT97901221T patent/ATE265409T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 IL IL12528597A patent/IL125285A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 PT PT97901221T patent/PT888271E/pt unknown
- 1997-02-07 KR KR1019980706213A patent/KR19990082480A/ko active IP Right Grant
- 1997-02-07 NZ NZ326452A patent/NZ326452A/en unknown
- 1997-02-07 DK DK97901221T patent/DK0888271T3/da active
- 1997-02-07 CN CN97192215A patent/CN1211232A/zh active Pending
- 1997-02-07 WO PCT/IB1997/000098 patent/WO1997029067A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-02-07 DE DE69728869T patent/DE69728869T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 CZ CZ982550A patent/CZ255098A3/cs unknown
- 1997-02-07 AU AU14548/97A patent/AU715992B2/en not_active Ceased
- 1997-02-07 JP JP52833697A patent/JP3762790B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 ES ES97901221T patent/ES2221032T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-12 ZA ZA9701183A patent/ZA971183B/xx unknown
- 1997-07-02 UA UA98094782A patent/UA51694C2/uk unknown
-
1998
- 1998-08-11 NO NO19983671A patent/NO312834B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-09 US US09/394,458 patent/US6071912A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-09 US US09/393,180 patent/US6166088A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-09 US US09/393,198 patent/US6242454B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU223604B1 (hu) | Aminosav- és hidroxisavszármazékokkal szubsztituált benzamidinszármazékok és antikoagulánsokként történő alkalmazásuk | |
US6221886B1 (en) | Thio acid derived monocyclic N-heterocyclics as anticoagulants | |
EP1131315B1 (en) | Polyhydroxylated heterocyclic derivatives as anti-coagulants | |
US6008234A (en) | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants | |
US6265404B1 (en) | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants | |
JP2002531506A (ja) | 抗凝固剤としてのアリールおよびヘテロサイクリル置換ピリミジン誘導体 | |
KR20000068177A (ko) | 퓨린 유도체 및 항응혈제로서 그의 용도 | |
KR20000068173A (ko) | 이환식 피리미딘 유도체 및 이들의 항응혈제로서의 용도 | |
MXPA99002396A (en) | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cycl ic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20040831 |
|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
NF4A | Restoration of patent protection | ||
NF4A | Restoration of patent protection | ||
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |