HU221599B

HU221599B - Transzdermális gyógyászati készítmény

Info

Publication number: HU221599B
Application number: HU9501245A
Authority: HU
Inventors: Philippe Laurent
Original assignee: Laboratoire L. Lafon
Priority date: 1994-04-29
Filing date: 1995-04-28
Publication date: 2002-11-28
Also published as: DE69524470T2; PT679392E; EP0679392B1; AU1767595A; CA2148112A1; HU9501245D0; KR100233770B1; HK1008658A1; JPH0859456A; ES2169746T3; EP0679392A1; AU680731B2; KR950028767A; JP2740465B2; FR2719220A1; NZ272014A; ATE210430T1; ZA953392B; DE69524470D1; TW448050B

Abstract

A találmány tárgya bőrön filmet képező készítmény egy hatóanyagtranszdermális adagolására, ahol a készítmény tar- talmaz: a) egylipofil hatóanyagot, b) 5 tömeg% és 60 tömeg% közötti mennyiségben egyszilíciumalapú adhezív polimerkompozíciót, c) 5 tömeg% és 25 tömeg%közötti mennyiségben egy abszorpciós promotert, és 25 tömeg% és 95tömeg% közötti mennyiségben egy illékony oldószert. A találmányszerinti készítmény különösen előnyösen alkalmazható D3-vitamintranszdermális adagolására. ŕ

Description

A találmány tárgya új gyógyszerkészítmény egy hatóanyagnak transzdermális adagolására.

Az 1980-as években fejlesztettek ki olyan transzdermális rendszereket, amelyeket a bőr meghatározott felületén alkalmaznak, és amelyek egy vagy több hatóanyag számára vivő- vagy hordozóanyagként működnek. E hatóanyagokat, a bőrön mint gáton való átjutás és felszabadulás után, általában szisztémás hatás kifejtésére szánják.

Ezek a rendszerek, amelyeket általában „transzdermális tapaszokénak neveznek, a hagyományos bőrgyógyászati készítményekhez, így például a kenőcs, balzsam, gél, oldat és lemosó- (loció) készítményekhez képest számos előnnyel rendelkeznek; ilyen előnyök az alábbiak:

- az általános keringésbe való közvetlen és folyamatos bejutás,

- az úgynevezett hepatikus „first-pass” effektus és/vagy az emésztőrendszerben való lebomlás kiküszöbölése, ezáltal a mellékhatások csökkentése,

- nyújtott hatásidőtartam,

- a hatóanyag állandó szintentartása a plazmában,

- a kezelt személy jobb együttműködése a kevésbé gyakori adagolás miatt,

- az egyedi eltérések csökkentése,

- az adagolt dózis szabályozása egy tárolóval (idegen szóval rezorvoárral) ellátott mátrix- vagy membránrendszer révén, és

- az alkalmazás során a hatóanyag állandó koncentrációjának biztosítása.

Az e rendszerek haladó jellege ellenére, csupán kevés ilyen készítményt használnak manapság. Ez annak tulajdonítható, hogy az ilyen típusú eszközök

- nagyon bonyolult előállítási technológiát igényelnek, továbbá

- mindössze néhány gyártóhely van, amelyek csupán kevés nagy gyártócsoporthoz tartozva monopóliumot képeznek,

- ami magas gyártási és önköltséghez, és eladási árhoz vezet; valójában, ma ezek a rendszerek drága termékek.

Az US 3836 647 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban a bőr védelmére vagy kezelésére szolgáló készítményt ismertetnek, amely bőrre ható gyógyszer-hatóanyagot, adhezív szilikontartalmú polimert és oldószert tartalmaz.

A találmány tárgya új gyógyszerkészítmények hatóanyagoknak transzdermális adagolására; e készítmények

- egyszerűen használhatók, és előállításukhoz nincs szükség nagyméretű, komplex és költséges ipari üzemekre,

- sokoldalúak, mind a formuláció, mind az alkalmazási módok tekintetében, továbbá

- előnyösek gazdasági szempontból alacsonyabb előállítási költségük révén.

A találmány tárgya közelebbről a bőrön filmet képező készítmény egy hatóanyagnak transzdermális adagolására. E készítmények tartalmaznak

a) egy lipofil hatóanyagot,

b) 5 tömeg%-tól 60 tömeg%-ig, előnyösen 5 tömeg%tól 25 tömeg%-ig teqedően egy szilíciumalapú tapadó polimerkompozíciót,

c) 5 tÖmeg%-tól 25 tömeg%-ig teqedően egy abszorpciós promotert, valamint

d) 25 tömeg%-tól 95 tömeg%-ig, előnyösen 50 tömeg%-tól 95 tömeg%-ig terjedő mennyiségben egy illékony oldószert.

A találmány tárgyát képezi továbbá

- gyógyszerkészítmény alkalmazása, amely tartalmazhat:

a) egy hatóanyagot,

c) 5 tömeg%-tól 25 tömeg%-ig teqedően egy abszorpciós promotert, valamint

d) 25 tömeg%-tól 95 tömeg%-ig, előnyösen 50 tömegétől 95 tömegéig teqedően egy illékony oldószert, az egyén bőrén egy filmréteg képzésére a hatóanyag transzdermális adagolásához;

- eljárás egy hatóanyag egyénnek transzdermálisan történő adagolására, amely abban áll, hogy az egyén bőrére egy filmet képező készítményt juttatunk, amely tartalmaz:

a) egy hatóanyagot,

b) 5 tömegétől 60 tömeg%-ig, előnyösen 5 tömegé tói 25 tömegéig teqedően egy szilíciumalapú tapadó polimeikompozíciót,

c) 5 tömegétől 25 tömegéig teqedően egy abszorpciós promotert, valamint

d) 25 tömegétől 95 tömeg%-ig, előnyösen 50 tömegétől 95 tömegéig teqedően egy illékony oldószert.

A leírásban hatóanyag alatt egy gyógyászati terméket vagy egy terápiás tulajdonságokkal bíró anyagot értünk.

A gyógyászati termékek főként lipofil vitaminok, igy például D- és E-vitaminok és származékaik; hormonok, például kalcitonin; szteroidok, mint például ösztradiol és észterei, valamint prednizolon; vagy nikotin lehetnek.

A találmány szerinti készítményben a hatóanyag százalékos mennyisége a hatóanyag természetétől függ; általában a hatóanyag 0,01 és 10 tömeg% közötti mennyiségben van jelen.

A találmány szerinti szilíciumalapú polimerkészítmény alatt szilíciumalapú polimereket vagy szilíciumalapú kopolimereket tartalmazó kompozíciót értünk.

E szilíciumszármazékok, amelyeket a „CTFA (Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association) Dictionary” nomenklatúra szabályai szerint nevezünk el, különösen poli(dimetil-sziloxán)-olajokat, vagy ionos vagy nemionos szerves csoportokkal módosított poli(dimetil-sziloxánj-olajokat tartalmaznak.

Poli(dimetil-sziloxán)-olajra példaként az (1) képletű dimetikonszármazékokat, ahol a képletben n jelentése 5000-nél kisebb egész szám, és dimetikonolszárma2

HU 221 599 Bl zékokat, amelyek a terminális pozíciókban hidroxilcsoportokat tartalmazó dimetikonszármazékok, nevezzük meg.

Módosított poli(dimetil-sziloxán)-szánnazékok például a dimetikonkopoliolok, amelyek polioxi-etilén- 5 és/vagy polioxi-propilén-oldalláncokat tartalmazó dimetil-sziloxán-polimerek.

A szilíciumalapú tapadó polimerkompozíció előnyösen 9 és 12 tömeg% közötti mennyiségben van jelen a készítményben. 10

Abszorpciós promoterként különösen az alábbi vegyületek alkalmazhatók: propilénglikol, hexilénglikol, propilénglikol-dipelargonit, gliceril-monoetil-éter, díetilénglikol, monogliceridek, etoxilezett gliceridek monooleátja (amelyek 8-10 etilén-oxid-egységet tártál- 15 maznak), azon-(l-dodecil-aza-cikloheptán-2-on), 2-(nnonil)-l,3-dioxolán, izopropil-mirisztát, oktil-mirisztát, dodecil-mirisztát, mirisztil-alkohol, lauril-alkohol, laurinsav, lauril-laktát, terpinol, 1-mentol, d-limonén, βciklodextrin és származékai, vagy felületaktív anyagok, 20 például poliszorbátok, szorbitán-észterek, szukróz-észterek, zsírsavak, epesók, vagy alternatív módon lipofil és/vagy hidrofil és/vagy amfifil termékek, például poliglicerin-észterek, N-metil-pirrolidon, poliglikozilezett gliceridek és cetil-laktátok. 25

Az abszorpciós promoter előnyösen 5 és 25 tömeg% közötti mennyiségben van jelen a készítményben.

Illékony oldószerként különösen (2) képletű poli(dimetil-ciklosziloxán)-származékokat - ahol a képleiben n átlagosan 3 és 6 közötti szám, előnyösen n je- 30 lentése 4 vagy 5 -; továbbá lineáris polisziloxánokat, így például hexametil-disziloxánt; vagy alacsony móltömegű dimetikonokat alkalmazunk.

Más oldószereket, például etanolt, izopropanolt, kloroformot, heptánt vagy etil-acetátot, is használhatunk. 35

A készítmény előnyösen 65 és 85 tömeg% közötti mennyiségben tartalmaz oldószert

A találmány szerinti készítményt adagolóeszközbe is helyezhetjük, amely megbatározott és reprodukálható mennyiségű készítmény adagolását biztosítja. Például az adagoló segítségével egy cseppnyi készítmény juttatható a bőrre, ahol a cseppet egy törlővel vagy egy a bőrön végiggördülő golyóval kenhetjük szét.

A találmány különösen előnyösen alkalmazható D₃vitamin (kolekalciferol) transzdermális adagolására.

Mostanában készített tanulmányok kimutatták, hogy a nyugati országok, különösen az európai országok teljes népessége a téli időszakban nem jut elegendő D-vitaminhoz. Ez a jelenség kisebb jelentőségű az Egyesült Államokban és a skandináv országokban, ahol a táplálék D₃-vitaminnal dúsított. A hipovitaminózis, általában, mindegyik országban az idősebb korosztályon figyelhető meg; amikor is csontlágyulás (oszteomalacia) és a csont kémiájában bekövetkező rendellenességek formájában jut érvényre.

A hipovitaminózis okai az alábbiak:

- Kvantitatív és kvalitatív hiányosságok a táplálékfelvételben : például tojás, máj, halzsír stb.

- Napfényhiány; mivel a bőrszöveti szintézis ultraibolya sugarak hatására megy végbe; a természetes D-vitamin-ellátás e forrása nagymértékben függ az éghajlati viszonyoktól.

- Az úgynevezett felszívódásizavar-szindróma, amely abban nyilvánul meg, hogy idős egyénekben a D-vitamin bélrendszeiből való felszívódása csökken, a csökkent máj- és veseműködés miatt.

Jelenleg a piacon lényegében orális adagolásra és kisebb számban injekciós (im.) adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények állnak rendelkezésre. Az orális adagolás esetén a felszívódás azonban nem mindig jó, míg az injekciós adagolást nem mindig fogadják el az idősek.

A találmány tárgyát képezi közelebbről, a bőrön filmréteg képzésére alkalmas gyógyszerkészítmény D₃vitaminnak vagy D₃-vitamin egy hidroxilezett származékának tanszdermális adagolására, amely tartalmaz:

a) D₃-vitamint vagy D₃-vitamin egy hidroxilezett származékát;

b) 5 és 60 tömeg% közötti, előnyösen 9 és 12 tömeg% mennyiségben egy szilíciumalapú tapadó polimerkompozíciót;

c) 5 és 25 tömeg% közötti mennyiségben egy abszorpciós promotert; és

d) 25 és 95 tömeg% közötti mennyiségben, előnyösen 65 és 85 tömeg% közötti mennyiségben egy illékony oldószert.

A találmányt az alábbi készítménypéldákkal jellemezzük közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül.

1-11. példák

D_rvitamin- tartalmú készítmények

E készítményeket az 1. táblázatban ismertetjük.

A készítményeket az egyes komponensek homogén keverékké történő alakításával állítjuk elő.

Példa	1.	2.	3.	4.	5.	6.	7.	8.	9.	10.	11.
Komponensek	(g)	(g)	(g)	(g)	(g)	(g)	(g)	(g)	(g)	(g)	(g)
Kolekalciferol	0,0825	0,0825	0,600	1,050	0,750	0,300	0,0825	0,600	0,140	0,280	1,120
Propilénglikol- dipelargonát	-	-	7,500	7,500	7,500	7,500	-	7,500	22,500	22,500	22,500
Ciklometikon/di- metikonoK¹)	30,000	30,000	22,500	22,500	-	-	30,000	22,500	76,658	75,818	70,778
Dimetikon/dime- tikonoV²)	-	-	-	-	22,500	22,500	-	-	-	-	-

HU 221 599 Bl

Táblázat (folytatás)

Példa	1.	2.	3.	4.	5.	6.	7.	8.	9.	10.	11.
Komponensek	(g)	(g)	(g)	(g)	(g)	(g)	(g)	(g)	(g)	(g)	(g)
Alfa-tokorefol (tartósítószer)	-	0,413	-	3,500	-	1,500	-	-	0,700	1,400	5,600
BHT/benzalkó- nium-klorid© (tartósítószer)	-	-	-	-	-	-	BHT 0,495	BHT 3,600	(3) 0,002	(3) 0,002	(3) 0,002

(0 Dimetikonol ciklometikonnal készített 13%-os oldata (2) Dimetikonol kis viszkozitású dimetikonnal készített 13%-os oldata

Felhasználáskor egy csepegtető segítségével a készítmény egy cseppjét a bőrre helyezzük, majd ezt egy

B) Dietilénglikol-monoetil-éter

C) Gliceril-monooleát

5%

2,5%

meghatározott területen szétterítjük.			D) Propilénglikol-dipelargonát	2,5%
A transzdermális film a szilíciumtartalmú oldószer		E) Dimetikon és dimetikonol	55%
elpárolgása után képződik.		20	F) Polidimetil-ciklosziloxán	QS 100 μΐ
12. példa			75. példa
1,2,5-Dihidroxi-kolekalciferol-alapu készítmény		Prednizonalapú készítmény
A) 1,2,5-Dihidroxi-kolekalciferol	2gg		A) Prednizolon	2 pg
B) Dietilénglikol-monoetil-éter	2,50%	25	B) Azon	5%
C) Gliceril-monooleát	1,25%		C) Béta-ciklodextrin	10%
D) Propilénglikol-dipelargonát	1,25%		D) Ciklometikon és dimetikonol	20%
E) Dimetil-polisziloxán	55,00%		E) Etanol	10%
F) Ciklometikon	QSlOOul		F) Polidimetil-ciklosziloxán	QS 100 μΐ
(QS jelentése ehelyütt és a továbbiakban is, „elegendő	30
mennyiségben” az adott térfogathoz, a %-értékek pedig		76. példa
egyéb jelzés hiányában tömeg%-ot jelentenek.)		kalcitoninalapú készítmény
			A) Kalcitonin	100 IY
73. példa			B) Azon	10%
Kalcitoninalapú készítmény		35	C) Poliakrilamid-izoparaffin és
A) Kalcitonin	100IY		poli(oxi-etilén)-ezett lauril-alkoholok
B) Azon	10%		kopolimetje	10%
C) Poliakrilamid-izoparaffin és			D) Propilénglikol	5%
polioxi-etilénezett lauril-alkoholok		E) Ciklometikon és dimetikonol	40%
kopolimeije	5%	40	F) Etanol	10%
D) Propilénglikol	20%		G) Polidimetil-ciklosziloxán	QS 100 μΐ
E) Dimetikon és dimetikonol	20%
F) Polidimetil-ciklosziloxán	QS 50 μΐ		17-22. példák

17p-Ösztradiol transzdermális adagolására a 2. táb14. példa 45 lázatban ismertetett készítményeket állítottuk elő.

Ősztradiol-észter-alapú készítmény

A) Ösztradiol-propion- és nikotin-észter 1,3 mg

Példa	17.	18.	19.	20.	21.	22.
17f)-Ösztradiol	0,250 g	0,250 g	0,250 g	0,250 g	0,250 g	0,250 g
PGDP©	10,00 g	10,00 g	10,00 g	20,00 g	20,00 g	20,00 g
SEPA©		2,00 g	5,00 g		2,00 g	5,00 g
Etanol	20,00 g	20,00 g	20,00 g	20,00 g	20,00 g	20,00 g
Szilícium 1401© QS	100,00 g	100,00 g	100,00 g	100,00 g	100,00 g	100,00 g

HU 221 599 Bl

A fenti készítmények humán bőrön keresztüli diffúzióját in vitro körülmények között tanulmányoztuk.

A kiértékelést az alábbi módon végeztük.

A készítmény meghatározott mennyiségét térfogat szerint mérve (10 pl), dermatommal kimetszett humán 5 bőrbiopszia-szeletre (állandó vastagsága 350 pm) juttatjuk, és egy úgynevezett Franz® statikus típusú diffúziós sejtbe helyezzük Az érintkezést 2,4,6,8,10 és 24 órán át biztosítjuk. A humán bőrminták hasi és/vagy mellplasztikai operáció során kapott anatómiai képletek.

A minták fiziológiás körülmények között való tartására albumint (szarvasmarha-szérumalbumin, koncentrációja 15 g/1) tartalmazó foszfátpuffert (pH-ja 7,4) használunk. Az érintkeztetési periódusok letelte után a dermális részben lévő folyadékból mintát veszünk és hatóanyag-tartalmát megmérjük.

A 24 órás érintkezési periódus végén a bőrfelszínt lemossuk. A bőr felszínén maradt és a mosófolyadékba került hatóanyag mennyiségét megmérjük. A 24 órás eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg, az alkalmazott dózis felszívódott hányadát százalékban kifejezve.

3. táblázat

Példa száma
17.	2,1 ±1,0
18.	2,7±1,1
19.	3,8±0,9
20.	4,4±1,7
21.	4,5±2,5
22.	9,4±3,1

23-26. példák

Kolekalciferol transzdermális adagolására a 4. táblázatban ismertetett készítményeket állítottuk elő.

4. táblázat

Példa száma	23.	24.	25.	26.
Kolekalciferol	0,534 g	0,534 g	0,534 g	0,534 g
Alfa-tokoferol	2,800 g	2,800 g	2,800 g	2,800 g
PGDP<»	22,500 g	22,500 g	22,500 g	22,500 g
SEPA™ri)	0,000 g	2,000 g	5,000 g	10,000 g
Metil-parahidroxi-benzoát	0,250 g
Propil-parahidroxi-benzoát	0,650 g
Etanol	0,650 g
Szilícium^) QS	100,000 g	100,000 g	100,000 g	100,000 g

<0 Propilénglikol-dipelargonát ri) 2-(n-Nonil)-l,3-dioxolán

ö) Cildometikonban 13%-os dimetikonololdat.

A készítményeket a 17-22. példák szerinti készít- 40 Az eredményeket az 5. táblázatban foglaltuk ményekhez hasonlóan vizsgáltuk. Az egyes készítmé- össze, nyékből 10 mg-ot (ez 53,40 pg kolekalciferolt tartalmaz) használtunk.

5. táblázat

Felszívódott D₃-vitamin pg(±SD)	2 óra	4 óra	6 óta	8 óra	10 óra	24 óra
23.	(Mg)	1,0820	1,6223	2,1175	2,5170	2,8520	4,4525
példa	(±)	0,3667	0,4696	0,6116	0,7228	0,8417	1,1364
24.	(Pg)	1,1173	1,52220	1,8880	2,1758	2,4260	3,6465
példa	(±)	0,2789	0,3373	0,4594	0,5138	0,5549	0,6630
25.	(Mg)	1,3078	0,8285	2,3330	2,7273	3,0893	4,8973
példa	(±)	0,5660	0,7634	0,9587	1,1191	1,2645	1,8922
26.	(pg)	1,1983	1,8933	2,4513	2,8553	3,2080	4,7830
példa	(±)	0,5044	0,4308	0,4390	0,4196	0,3928	0,3038

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Bőrön filmet képező készítmény egy hatóanyag transzdermális adagolására, ahol a készítmény tartalmaz:

a) egy lipofil hatóanyagot,

b) 5 tömeg% és 60 tömeg% közötti mennyiségben egy szilíciumalapú adhezív polimerkompozíciót,

c) 5 tömeg% és 25 tömeg% közötti mennyiségben egy abszorpciós promotert, és

d) 25 tömeg% és 95 tömeg% közötti mennyiségben egy illékony oldószert.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely lipofil hatóanyagként egy hormont, szteroidot vagy egy lipofil vitamint tartalmaz.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amely hatóanyagként D₃-vitamint vagy D₃-vitamin egy hidroxilezett származékát tartalmazza.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely adhezív polimerkompozícióként egy polisziloxánt tartalmaz.
5. A 4. igénypont szerinti készítmény, amely oldószerként egy poli(dimetil-ciklosziloxánt) tartalmaz.
6. A 3. igénypont szerinti készítmény D₃-vitamin vagy D₃-vitamin egy hidroxilezett származékának transzdermális adagolására, ahol a készítmény tartalmaz:

a) D₃-vitamint vagy D₃-vitamin egy hidroxilezett származékát;

b) 5 tömeg% és 60 tömeg% közötti mennyiségben egy szilíciumalapú adhezív polimerkompozíciót,

c) 5 tömeg% és 25 tömeg% közötti mennyiségben egy abszorpciós promotert, és

d) 25 tőmeg% és 95 tömeg% közötti mennyiségben egy illékony oldószert.
7. A 6. igénypont szerinti készítmény, amely tartalmaz:

a) D₃-vitamint vagy D₃-vitamin egy hidroxilezett származékát;

b) 9 tömeg% és 12 tömeg% közötti mennyiségben egy szilíciumalapú adhezív polimerkompozíciót,

c) 5 tömeg% és 25 tömeg% közötti mennyiségben egy abszorpciós promotert, és

d) 65 tömeg% és 85 tömeg% közötti mennyiségben egy illékony oldószert.