HU220770B1 - Kitozánhoz rögzített poliszacharid alkalmazása keményszövet-regenerációt stimuláló készítmény előállítására - Google Patents
Kitozánhoz rögzített poliszacharid alkalmazása keményszövet-regenerációt stimuláló készítmény előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU220770B1 HU220770B1 HU9700160A HU9700160A HU220770B1 HU 220770 B1 HU220770 B1 HU 220770B1 HU 9700160 A HU9700160 A HU 9700160A HU 9700160 A HU9700160 A HU 9700160A HU 220770 B1 HU220770 B1 HU 220770B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- chitosan
- hard tissue
- heparin
- bone
- use according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/28—Materials for coating prostheses
- A61L27/34—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/08—Materials for coatings
- A61L31/10—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Chemical Or Physical Treatment Of Fibers (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
A találmány az úgynevezett osseointegratióval kapcsolatos, például az idegen implantátumoknak kemény szövetbe, különösen csontszövetbe történő beültetésével összefüggő keményszövet-regeneráció stimulálására vagy gyorsítására szolgáló új megoldásokra vonatkozik.
A kemény szövetben, különösen a csontszövetben rögzítendő implantátumokat mind gyakrabban alkalmazzák a fogászatban, az ortopédiában, az idegsebészetben, a kézsebészetben, valamint a plasztikai és a rekonstrukciós sebészetben. Az implantátumoknak a csontban történő hosszú idejű rögzítését titán alkalmazásával lehet elérni. Feltételezhető, hogy az implantátumok és protézisek anyagaként a jövőben is nagy mennyiségben fogják felhasználni a titánalapú anyagokat.
Az úgynevezett osseointegratióval kapcsolatos klinikai problémát okoz az a tény, hogy a megfelelő csontrögzülés elérése előtt, ami akár 6-9 hónapot is igénybe vehet, az implantátum nem terhelhető. Klinikai szempontból ezért az egyik legfontosabb feladat a gyógyulási folyamatnak az implantátumokkal kapcsolatos csontképződés stimulálása útján történő felgyorsítása. Jelentős igény van a csontregeneráció iránt is, amelynek segítségével pótolható a csonthiány vagy az olyan szekció, amelyben csontreszorpció történt, például az állkapocs fog nélküli részeiben, vagy ahol például baleset, tumor vagy műtét következtében csontszövetvesztés történt.
Muzzarelli és munkatársai leírnak egy speciális kitozánszármazékot, a metil-pirrolidon-kitozánt [Biomaterials 74(12), 925-929 (1989)] csontszövet ásványi anyag felvételének (mineralizálásának) serkentésére. Nilsson, L. P. leír egy eljárást, amelynek során a csont gyógyulását, a csontszövet regenerálódását oxigéntúlnyomásos kezeléssel és szubkután adagolt heparinnal próbálták serkenteni [Swedish Dental Journal Suppl., 64, 19-25 (1989)]. Ezek a kísérletek azonban csak a csontszövet károsodásának némi csökkenését eredményezték, és nem bizonyultak hatásosnak a kemény szövet gyors regenerálódása szempontjából.
A jelen találmány elsődleges célkitűzése a kemény szövetben lévő sejtek, például a csontsejtek növekedésének oly módon történő stimulálása, amelynek eredményeként a csontszövet mennyisége növekszik.
A találmány másik célkitűzése a túlnyomórészt lamelláris, kompakt típusú regenerált csontszövet képződésére, ugyanakkor a hegszövetképződés kiterjedésének minimalizálására vonatkozik.
A találmány tárgya alkalmazás egy olyan új készítmény előállítására, amely biztosítani képes a kemény szövetben lévő implantátumokkal kapcsolatban álló kemény szövet, például csontszövet stimulált regenerációját.
A találmány tárgyát képezik továbbá olyan implantátumok is, amelyeket egy keményszövet-regenerációt stimulálószerrel kezeltünk.
A találmány említett célkitűzéseit, illetve tárgyait a kitozánnak és egy ehhez rögzített, a heparin, heparán-szulfát, kondroitin-szulfátok és a dextrán-szulfát közül kiválasztott poliszacharidnak a találmány szerinti új alkalmazásán keresztül valósíthatjuk meg. Az új alkalmazás egy, a kemény szövet stimulált regenerációját biztosítani képes szer előállítására vonatkozik. A stimulált regenerációt például kemény szövetben, így csontszövetben lévő implantátumokkal kapcsolatban alkalmazhatjuk.
A poliszacharidot többféle módon rögzíthetjük a kitozán mátrixhoz, például ionos kötésekkel, többpontos vagy végponti kovalens kötéssel, illetve mechanikus fixálással, amelynek során a kitozánt oldatból kicsapjuk. Az immobilizációs formák közül az ionos kötések és a kovalens kötések az előnyösek.
A találmány szerinti kemény szövetet stimulálószer különböző fizikai formákban, például membrán, por, gél, gyöngyök vagy oldat formájában lehet. Egy implantátum esetében a szemek az implantátumra történő felhordásához az implantátumnak a kemény szövetbe integrálandó részét belemeríthetjük a szerbe. A szert természetesen önmagában is eljuttathatjuk a kemény szövethez, például egy, a csontszövetben lévő üregbe.
A beültetésre szolgáló anyag előnyösen titán, de más implantátumanyagokat is felhasználhatunk.
A kitozán egy β-D-glükóz-amin-egységekből felépülő, lineáris 1 -4 kötéses poliszacharid. A kitozán egyebek mellett rovarok, rákok és kagylók vázanyagát alkotó polimer, amelyet mesterségesen a kitin jV-dezacetilezésével lehet előállítani. Iparilag a kitint a halfeldolgozó iparban melléktermékként képződő rák- és gamélapáncélból nyerik ki. A kitinek szabályozott lúgos kezelésével különböző mértékben jV-dezacetilezett kitozánok állíthatók elő. Amennyiben a kitint tömény lúggal, szokásosan nátrium-hidroxiddal kezelik, teljes TV-dezacetileződés megy végbe, azaz az acetamidocsoportok aminocsoportokká alakulásával kitozán képződik.
A kitozán felhasználhatóságát befolyásoló fizikai jellemzők az jV-acetilezettség mértékétől, a molekulatömegtől és a homogenitástól függenek. A kitozán az emésztőrendszerben kitinázokkal, illetve a testben lizozimmel vagy más enzimekkel biológiai úton degradálható.
A találmány szerinti felhasználás során a kitozán yV-acetilezettségének mértéke legfeljebb körülbelül 90%-os, előnyösen legfeljebb körülbelül 50%-os. Az A-acetilezettség mértéke különösen előnyösen körülbelül 25%-nál kisebb.
A kitozán mátrixhoz rögzítendő poliszacharid előnyösen heparin vagy heparán-szulfát. A 4 613 665. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy olyan eljárást ismertetnek, amely kifejezetten heparinnak aminocsoportokat tartalmazó mátrixokhoz kovalens kötéssel történő kapcsolására szolgál.
A találmány további tárgya egy eljárás keményszövet regenerációjának stimulálására és/vagy gyorsítására (osseointegratióra) alkalmas implantátumok előállítására. Az eljárásra az jellemző, hogy az implantáció előtt az implantátumra és/vagy a kemény szövetre egy meghatározott, kitozánból és egy, a kitozánhoz rögzített, a heparin, heparán-szulfát, kondroitin-szulfátok és dextrán-szulfát közül kiválasztott poliszacharidból kiindulva előállított szemek a stimulációhoz elegendő mennyiségét visszük fel. Egy nem autológ implantátumnak és különféle idegen anyagoknak a kemény szövetben, kü2
HU 220 770 Β1 lönösen csontszövetben történő tartós rögzítésére az osseointegratio jelenti az optimális megoldást.
Az eljárás megvalósítása során a szert por, oldat, gél, gyöngyök, film vagy membrán formájában vihetjük fel. Egy másik megoldás értelmében a szer felvitelét úgy is elvégezhetjük, hogy az implantátumnak a kemény szövetbe integrálandó részét belementjük egy megfelelő összetételben kitozánt és egy, a kitozánhoz rögzített poliszacharidot tartalmazó oldatba.
A találmány kiterjed a kemény szövetbe, különösen csontszövetbe integrálandó implantátumokra is. Az ilyen implantátumokban az implantátumnak az integrálandó része be van vonva egy, a kemény szövet regenerációját stimuláló olyan szenei, amely kitozánt és egy, a kitozánhoz rögzített és a heparin, heparán-szulfát, kondroitin-szulfátok és dextrán-szulfát közül kiválasztott poliszacharidot tartalmaz. Különösen előnyösen az implantátum anyaga titán.
Az előnyös megoldások példái
A találmányt a következőkben nem korlátozó jellegű példákkal illusztráljuk. Amennyiben másképpen nem jelöljük, a példákban a százalékos értékek, illetve a részekben megadott összetételek tömegalapra vonatkoznak (tömeg%, tömegrész). A vegyes% tömeg/térfogat%-ot jelöl.
1. példa
Titáncsavarok kitozánnal történő bevonása
Titáncsavarokat kitozánnak 2 tömeg%-os ecetsavoldattal készített 1 vegyes%-os oldatába merítünk, majd a csavarokat 15 percen keresztül az oldatban tartjuk. Az alkalmazott kitozán 15%-os A-acetilezettségű Sea Cure 313 (Pronova Biopolymer). Ezt követően a kezelt titáncsavarokat szárítószekrényben 16 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd 1 M nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, desztillált vízzel ismételten öblítjük és szárítószekrényben újra szárítjuk. A csavarokat „peel open” típusú göngyölegbe csomagoljuk és etilén-oxiddal sterilizáljuk.
2. példa
Titáncsavarok ionosán kötött heparinnal
Az 1. példa szerinti, kitozánnal bevont csavarokat 125 mg heparin (Pig Mucosa, Kabivitrum) 500 ml desztillált vízzel készített oldatába helyezzük, körülbelül 16 órán keresztül az oldatban tartjuk, majd a csavarokat desztillált vízzel leöblítjük és szobahőmérsékleten szárítjuk. Ezt követően a csavarokat „peel open” típusú göngyölegbe csomagoljuk és etilén-oxiddal sterilizáljuk. A rögzített (immobilizált) heparin mennyisége körülbelül 2 pg/cm2.
3. példa
Titáncsavarok kovalensen kötött heparinnal (végponti kapcsolódás)
Heparint 300 ml vízben oldunk. Az oldatot jeges vízben 0 °C hőmérsékletre hűtjük és hidegen tartjuk. Keverés közben először 10 mg nátrium-nitritet (NaNO3), majd 2 ml ecetsavat adunk az oldathoz. A reakciókeveréket 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd dializáljuk és liofilizáljuk. A kitermelés 0,7 g.
Az 1. példa szerinti, kitozánnal bevont titáncsavarokat egy 125 mg fenti nitritdegradált heparint, 15 mg nátrium-[ciano-trihidrido-borát](l -) reagenst és 500 ml desztillált vizet tartalmazó oldatba helyezzük, majd az oldat pH-ját 0,1 M sósavoldattal 3,9-re állítjuk be. A reakciókeveréket körülbelül 16 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a csavarokat desztillált vízben leöblítjük és szobahőmérsékleten szárítjuk. A csavarokat „peel open” típusú göngyölegbe csomagoljuk és etilén-oxiddal sterilizáljuk. A rögzített heparin mennyisége körülbelül 1,5 pg/cm2.
4. példa
Titáncsavarok kovalensen kötött heparinnal (többpontos kapcsolódás)
Nátrium-perjodáttal oxidált nátrium-heparin-oldatot állítunk elő a következők szerint. Feloldunk 1 g nátrium-perjodátot (NaIO4) 200 ml desztillált vízben. Az oldathoz hozzáadunk 10 g nátrium-heparint, majd az így nyert oldatot egy éjszakán át sötétben keveijük. Ezt követően az oldathoz hozzáadunk 10 ml glicerint, a keveréket 2 órán keresztül keverjük, majd vízzel szemben dializáljuk. A vizet óránként cseréljük. Ennek eredményeként egy olyan oldatot nyerünk, amely körülbelül 19 mg/ml koncentrációban peijodát-oxidált heparint tartalmaz.
Az 1. példa szerinti, kitozánnal bevont titáncsavarokat egy 125 mg fenti perjodát-oxidált heparint, 15 mg nátrium-[ciano-trihidrido-borát](l-) reagenst és 500 ml desztillált vizet tartalmazó oldatba helyezzük. A reakciót ezt követően pontosan úgy végezzük, ahogyan azt a
3. példában ismertettük.
5. példa
Kitozánfilm előállítása g 50%-os /V-acetilezettségi fokú kitozán-hidrokloridsót (Pronova) 500 ml desztillált vízben oldva 1 vegyes%-os oldatot állítunk elő. Az így nyert oldat 10 ml-ét egy Petri-csészébe helyezzük, ahol az oldószer elpárolgása révén egy kitozánfilm alakul ki. A kitozánfilmet szárítószekrényben 24 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd 0,2 M nátrium-foszfátpuffer (pH 9,0) hozzáadásával semlegesítjük. A Petricsészében lévő filmet szobahőmérsékleten 2-4 órán keresztül állni hagyjuk a pufferben, ezt követően pedig 3-4 alkalommal vízzel mossuk, majd hagyjuk megszáradni.
6. példa
Filmek kovalensen kötött heparinnal (végponti kapcsolódás)
500 ml vízben feloldunk 4,4 g nátrium-kloridot, majd hozzáadjuk a 3. példa szerinti eljárással előállított nitritdegradált heparin 125 mg-ját. Az így nyert oldat 20 ml-ét hozzáadjuk egy, az 5. példa szerinti eljárásnak megfelelően előállított semlegesített kitozánfilmhez. Az oldathoz hozzáadunk 15 mg nátrium-[ciano-trihidrido-borát](l-) reagenst. Az oldat pH-ját 0,5 M sósav3
HU 220 770 Bl oldattal vagy más savval 3,9-re állítjuk be. A kitozánfilmet tartalmazó oldatot szobahőmérsékleten 14 órán keresztül állni hagyjuk, majd a kezelt filmet 3-4 alkalommal vízzel mossuk és hagyjuk megszáradni.
7. példa
Filmek ionosán kötött heparinnal
500 ml vízben feloldunk előbb 4,4 g nátrium-kloridot, majd 125 mg heparint. Az oldat 25 ml-ét hozzáadjuk egy, az 5. példa szerinti eljárásnak megfelelően előállított semlegesített kitozánfilmhez. A kitozánfilmet tartalmazó oldatot szobahőmérsékleten 14 órán keresztül állni hagyjuk, majd a kezelt filmet 3-4 alkalommal vízzel mossuk és hagyjuk megszáradni. Az osseointegratióban történő találmány szerinti felhasználáshoz a képződött filmet porrá őrölhetjük.
Biológiai vizsgálatok
8. példa
Kísérleti állatokként kifejlett nyulakat alkalmazunk, amelyeket anesztetizálunk, és az állatok térdrégiójának szőrtelenítésével steril körülmények között készítünk elő a műtéthez.
A sípcsont epifizeális porcrégiójának proximális részével szemben 35-40 mm hosszúságú disztális bőrmetszést végzünk a térdízületben. A csonthártyát átmetsszük és folyamatosan áramoltatott steril, pufferolt fiziológiás sóoldattal végzett hűtés közben egy 3,5 mm-es fúróval kis forgási sebesség mellett egy, a csontvelőüregig hatoló vájatot fúrunk ki. Ezt követően proximális irányban és 6 mm távolságban egy másik, disztális csavartól becsavarunk egy hatoldalú fejjel rendelkező, 4 mm hosszúságú titáncsavart. A csavarok mindegyike 3,5 mm-es átmérővel rendelkezik. A kísérletekben az 1-3. példa szerint kezelt titáncsavarokon kívül kezeletlen titáncsavarokat is alkalmazunk.
A nyulakat 4, illetve 12 hét elteltével ismét anesztetizáljuk. A térd környékét szőrtelenítjük, majd a térdízülettől a sípcsont irányában disztális bőrmetszést hajtunk végre. A csavarokat megbontjuk és azonosítjuk, ugyanakkor meghatározzuk a proximális csavarok esetén a kicsavarozás időpontját. A disztális csavarokat a csontban maradó implantátummal in situ fénymikroszkóppal vizsgáljuk.
9. példa
Titánpor heparinbevonattal vagy heparinbevonat nélkül
A titánpor kitozánnal történő bevonását alapvetően az 1. példában ismertetett eljárásnak megfelelően hajtjuk végre, míg a heparin kötését a 3. példában ismertetett eljárásnak megfelelően végezzük.
Patkány egyik hátsó lábának szárkapocscsontját feltárjuk, és a középvonal mentén körülbelül 10 mm hosszúságban leválasztjuk a szárkapocscsont izomszövetét. A feltárt szárkapocscsontnak egy 6 mm hosszúságú szegmensét a csonttal és a csonthártyával együtt eltávolítjuk, majd a csontvégek közötti hiányt titánporral töltjük ki. Annak érdekében, hogy megakadályozzuk a granulációs szövetnek az adott területre történő bejutását, a hiánypótló hidat egy poli(tetrafluor-etilén)-ből (PTFE) készült membránszűrővel burkoljuk be. Az egyik oldalon heparinnal bevont titánport helyezünk el, míg a másik oldalra bevonat nélküli titánport teszünk. Ezt követően a sebet lezárjuk. A második vizsgálat és az állatok leölése előtt a patkányok három héten keresztül szabadon mozoghatnak. A sípcsontban lévő hiányok mikroszkópos vizsgálata azt mutatja, hogy a hálózatos és lamelláris csont ténylegesen áthidalja mindkét oldalon a hiányt. Ugyanakkor a legnagyobb mértékű csontképződés a heparinezett titánpomál, illetve a heparinezett titánpor mentén történik. Ezenkívül megfigyelhető az is, hogy a heparinezett titánpor mentén a csont lamellárisabb, azaz nagyobb szervezettségű.
Tehát a heparinnal a fentieknek megfelelően bevont titánpor még a csonthártya hiánya esetén is stimulálja az új csontképződést.
10. példa
Az ionosán heparinezett kitozánmembránnak a sípcsonthiány-áthidalási technikával megállapított oszteogenetikus aktivitása
Anesztetizált patkányokon feltáljuk az egyik hátsó láb szárkapocscsontját, és a középvonal mentén körülbelül 10 mm hosszúságban leválasztjuk a szárkapocscsont izomszövetét. A feltárt szárkapocscsontnak egy 6 mm hosszúságú szegmensét a csonttal és a csonthártyával együtt eltávolítjuk, majd a csontvégek közötti hiányt egy kitozánfilmmel vesszük körül.
A bal oldalon egy, az 5. példa szerinti eljárással előállított, 15%-os acetilezettségi fokú kitozánmembránt helyezünk el, míg a sípcsonthiány jobb oldalára egy, a 7. példa szerinti eljárással előállított, 15%-os acetilezettségi fokú heparinezett kitozánmembránt teszünk.
Annak érdekében, hogy elkerüljük a membránok által kialakított és a csontvégek közötti 6 mm-es rést áthidaló cső bedőlését, apró csontfragmentumokat helyezünk el a rés mentén.
A három héttel később elvégzett mikroszkópos vizsgálat azt mutatja, hogy a jobb oldalon, azaz a heparinezett kitozánfilmmel bevont oldalon lényegesen jobb csontmátrix- és csontképződés történik.
11. példa
A heparinezett kitozánmembránnak a koponyatetőben lévő üregben történő csontképződés alapján megállapított oszteogenetikus aktivitása Jól ismert tény, hogy ha a csontban bizonyos méreteket meghaladó nagyságú hiányosságok alakulnak ki, az ilyen hiányosságok a csontban lévő hiányt áthidaló rostos hegszövetmembrán kialakulása útján gyógyulnak. Kifejlett patkányokban a koponyatetőben lévő üregek esetén a kritikus méret 8 mm, azaz a 8 mm-es vagy ennél nagyobb átmérőjű üregeket nem csontszövet fogja lezárni.
Patkányokban egy, a nasofrontális területtől a külső okcipitális protuberanciáig terjedő paramediális bőrmetszést végzünk. A bőrt és az alatta lévő szöveteket, köz4
HU 220 770 Bl tűk az egyik oldalon lévő temporális izom legnagyobb részét leválasztjuk. Egy speciálisan kialakított koponyafúró alkalmazásával kétoldalúan egy 8 mm-es üreget alakítunk ki a koponyában. Ennek során rendkívül óvatosan járunk el annak érdekében, hogy elkerüljük az agyhártya és az agy sérülését.
A kemény agyburok jobb oldalára egy, a 7. példa szerinti eljárással előállított, ionosán kötött heparint tartalmazó kitozánmembránt helyezünk, a membránra több csontfragmentumot teszünk, majd egy további ugyanilyen membránt helyezünk el a koponyán. Ezt követően a bal oldalra az előbbivel megegyező módon egy, az 5. példa szerinti eljárással előállított, nem heparinezett kitozánmembránt helyezünk, és az üreget csontfragmentumokkal töltjük ki. Végül a galeát és a bőrt lezárjuk.
Három hét elteltével az állatokat anesztetizáljuk, és megvizsgáljuk a koponyát. A bal oldallal összehasonlítva a jobb oldalon az üreget csontszerűbb és új csontszövet fedi. Ezenkívül a heparinezett kitozánmembránoknál csak kisebb mértékű gyulladásos reakció lép fel.
12. példa
Dextrán-szulfáttal vagy heparinnal, vagy kondroitin-4-szulfáttal borított kitozángyöngyök előállítása
Dextrán-szulfát vagy heparin, vagy kondroitin-4szulfát tripolifoszfát-pufferrel készített 0,1 vegyes%-os oldatához fecskendővel cseppenként hozzáadjuk egy 18%-os acetilezettségi fokú kitozán 2 vegyes%-os vizes oldatát. Az így nyert gyöngyöket üvegszűrőn kiszűrjük, 1 liter vízzel mossuk, majd egy éjszakán át 30 °C hőmérsékleten szárítjuk.
13. példa
A kitozángyöngyöknek a koponyán történő szubperioszteális elhelyezés utáni csontképződés alapján megállapított oszteogenetikus aktivitása Egy, az oszteogenetikus aktivitás szempontjából vizsgálandó vegyületnek a koponya perioszteuma alá történő elhelyezése a szakember számára jól ismert eljárás.
Kifejlett patkányok homlokcsontján szubperioszteálisan kitozánból és heparinból, dextrán-szulfáttal bevont kitozánból és kondroitin-4-szulfáttal bevont kitozánból készített gyöngyöket (12. példa) helyezünk el. A gyöngyöt az egyik oldalon helyezzük el. A csontképződést három hét elteltével értékeljük.
A homlokcsonton történő csontszerű és csontszövetképződés alapján a kitozán-heparin-gyöngyök oszteogenetikusak. A kondroitin-szulfáttal, illetve a dextránszulfáttal bevont kitozángyöngyök szintén oszteogenetikus aktivitást mutatnak. Gyulladásos sejtek eltérő, általában csak csekély mennyiségben észlelhetők.
Az előbbi kísérletek azt bizonyítják, hogy a meghatározott poliszacharidokkal kombinált kitozán oszteogenetikus aktivitást fejt ki.
Feltehetően a gyógyulási folyamat még jobb stimulációja érhető el, ha a találmány szerinti megoldást növekedési faktorokkal kombináljuk. A jód-125-tel jelzett aFGF [acidic Fibroblast Growth Factor (Bachem, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok)] alkalmazásával végzett in vitro kísérletek azt mutatják, hogy a növekedési faktor egy heparinezett csavarhoz szignifikánsan nagyobb fajlagos kötéssel kapcsolódik, mint egy nem heparinezett csavarhoz. Anélkül, hogy a találmány szerinti megoldást elméleti megfontolások alapján magyarázni kívánnánk, úgy tűnik, hogy amikor a csavart kitozán-heparin-bevonattal látjuk el, az implantátum és az azt körülölelő csont határfelületén felszaporodnak az endogén növekedési faktorok, amelyek így stimulált csontregenerációt eredményeznek.
A találmány nem korlátozódik a bemutatott megoldásokra. A találmány szerinti megoldást felhasználhatjuk bármely, kemény szövetben, különösen csontszövetben történő integrációra szánt implantátumforma esetén. Ennek megfelelően a találmány szerinti megoldás számos területen, például a fogászatban, az ortopédiában, az idegsebészetben, a kézsebészetben, valamint a plasztikai és a rekonstrukciós sebészetben is alkalmazható. A találmány egyik különösen előnyös felhasználási területe lehet a fogászat.
Claims (12)
1. Kitozán és egy, a heparin, a heparán-szulfát, a kondroitin-szulfátok és a dextrán-szulfát közül kiválasztott, a kitozánhoz rögzített poliszacharid alkalmazása stimulált keményszövet-regeneráció biztosítására használható készítmény előállítására.
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a stimulált keményszövet-regeneráció kemény szövetben lévő, különösen csontszövetben lévő implantátumokkal kapcsolatban történik.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a poliszacharid ionos kötésekkel van a kitozánhoz rögzítve.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a poliszacharid kovalens kötések útján van a kitozánhoz rögzítve.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a poliszacharid heparin vagy heparán-szulfát.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a készítmény egy por vagy egy oldat formájában van.
7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a készítmény egy gél formájában van.
8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a készítmény gyöngyök formájában van.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a kitozán A-acetilezettségének mértéke legfeljebb 90%-os, előnyösen legfeljebb 50%-os.
10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a kitozán A-acetilezettségének mértéke 25%-nál kisebb.
HU 220 770 Bl és egy, a kitozánhoz rögzített, a heparin, heparán-szulfát, kondroitin-szulfátok és dextrán-szulfát közül kiválasztott poliszacharidból álló készítménnyel.
13. A 12. igénypont szerinti implantátum, amelynek anyaga titán.
11. A 2-10. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben az implantátum anyaga titán.
12. Kemény szövetbe integrálandó implantátum, amelynek legalább az integrálandó része be van vonva egy keményszövet-regenerációt stimuláló, kitozánból 5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9402528A SE9402528D0 (sv) | 1994-07-19 | 1994-07-19 | Hårdvävnadsstimulerande med el |
PCT/SE1995/000857 WO1996002259A1 (en) | 1994-07-19 | 1995-07-13 | Hard tissue stimulating agent |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9700160D0 HU9700160D0 (en) | 1997-03-28 |
HUT77607A HUT77607A (hu) | 1998-06-29 |
HU220770B1 true HU220770B1 (hu) | 2002-05-28 |
Family
ID=20394768
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9700160A HU220770B1 (hu) | 1994-07-19 | 1995-07-13 | Kitozánhoz rögzített poliszacharid alkalmazása keményszövet-regenerációt stimuláló készítmény előállítására |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5894070A (hu) |
EP (1) | EP0771206B1 (hu) |
JP (1) | JP3492377B2 (hu) |
KR (1) | KR100395724B1 (hu) |
CN (1) | CN1081923C (hu) |
AT (1) | ATE219678T1 (hu) |
BR (1) | BR9508322A (hu) |
CA (1) | CA2194462C (hu) |
CZ (1) | CZ289981B6 (hu) |
DE (1) | DE69527203T2 (hu) |
DK (1) | DK0771206T3 (hu) |
ES (1) | ES2178675T3 (hu) |
FI (1) | FI970202A (hu) |
HU (1) | HU220770B1 (hu) |
IS (1) | IS1793B (hu) |
MX (1) | MX9700443A (hu) |
NO (1) | NO310223B1 (hu) |
NZ (1) | NZ290219A (hu) |
PL (1) | PL181764B1 (hu) |
RU (1) | RU2153877C2 (hu) |
SE (1) | SE9402528D0 (hu) |
WO (1) | WO1996002259A1 (hu) |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9402528D0 (sv) * | 1994-07-19 | 1994-07-19 | Astra Ab | Hårdvävnadsstimulerande med el |
KR100237738B1 (ko) * | 1997-04-26 | 2000-01-15 | 이용찬 | 생채 매식용 의료기구 임플란트의 기능 향상방법 |
DE19724869C2 (de) * | 1997-06-12 | 1999-05-12 | Henkel Kgaa | Verwendung von Citosanderivaten zur Oberflächenbeschichtung |
US5993535A (en) * | 1997-08-28 | 1999-11-30 | Ngk Spark Plug Co., Ltd. | Calcium phosphate cement and calcium phosphate cement composition |
JP4215884B2 (ja) * | 1998-03-23 | 2009-01-28 | 日本特殊陶業株式会社 | リン酸カルシウムセメント及びリン酸カルシウムセメント組成物 |
US20030147860A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-08-07 | Marchosky J. Alexander | Compositions and methods for forming and strengthening bone |
CA2335058A1 (en) | 1998-06-22 | 1999-12-29 | Danforth Joslyn | Method, implant and delivery system for enhancing blood flow in tissue |
US6806260B1 (en) * | 1998-11-10 | 2004-10-19 | Netech, Inc. | Functional chitosan derivative |
FR2791262B1 (fr) * | 1999-03-22 | 2001-09-28 | Virbac Sa | Compositions a base de chondroitine et de chitosan pour la protection, le traitement ou le remplacement des tissus conjonctifs |
EP1203074A4 (en) | 1999-06-29 | 2003-09-10 | J Alexander Marchosky | BONE FORMATION AND STRENGTHENING COMPOSITIONS AND METHOD |
GB9920393D0 (en) * | 1999-08-27 | 1999-11-03 | Medix Scient Uk Limited | Plant extract mixtures and their uses |
FI19991852A (fi) | 1999-09-01 | 2001-03-01 | Yli Urpo Antti | Uusi monikerroksinen materiaali, joka käsittää vaikuttavan ainesosan, ja sen valmistus |
EP1229940B1 (en) * | 1999-11-15 | 2014-05-14 | Piramal Healthcare (Canada) Limited | Temperature-controlled and ph-dependant self-gelling biopolymeric aqueous solution |
US20030158302A1 (en) * | 1999-12-09 | 2003-08-21 | Cyric Chaput | Mineral-polymer hybrid composition |
ATE243049T1 (de) * | 1999-12-09 | 2003-07-15 | Biosyntech Canada Inc | Mineral-polymer hybrid-zusammensetzung |
WO2002000272A2 (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-03 | Biosyntech Canada Inc. | Composition and method for the repair and regeneration of cartilage and other tissues |
ES2169681B1 (es) * | 2000-08-10 | 2003-10-01 | Osfarma S L | Metodo de produccion de filmes de quitosan con una alta capacidad de adherencia celular, producto obrenido y aplicaciones. |
AU2002221370A1 (en) * | 2000-11-15 | 2002-05-27 | Bio Syntech Canada Inc | Method for restoring a damaged or degenerated intervertebral disc |
EP1536837B1 (en) * | 2002-07-16 | 2010-09-15 | Bio Syntech Canada Inc. | Composition for cytocompatible, injectable, self-gelling chitosan solutions for encapsulating and delivering live cells or biologically active factors |
US20040054414A1 (en) | 2002-09-18 | 2004-03-18 | Trieu Hai H. | Collagen-based materials and methods for augmenting intervertebral discs |
FR2844717B1 (fr) * | 2002-09-23 | 2006-07-07 | Richard Cancel | Plaque de renfort comprenant notamment du chitosane |
JP2006515765A (ja) * | 2002-11-15 | 2006-06-08 | エスディージーアイ・ホールディングス・インコーポレーテッド | 滑膜性関節を治療するためのコラーゲンベース材料および方法 |
US20040186471A1 (en) * | 2002-12-07 | 2004-09-23 | Sdgi Holdings, Inc. | Method and apparatus for intervertebral disc expansion |
DE10338110A1 (de) * | 2003-08-15 | 2005-03-10 | Biomet Deutschland Gmbh | Mit Chitosan beschichteter metallischer Gegenstand sowie Verfahren zu dessen Herstellung |
US20070231788A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-10-04 | Keyvan Behnam | Method for In Vitro Assay of Demineralized Bone Matrix |
WO2005065396A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Osteotech, Inc. | Improved bone matrix compositions and methods |
FR2866571B1 (fr) * | 2004-02-20 | 2007-09-21 | Philippe Zanchetta | Utilisation d'un melange de polysaccharides specifiques denomme par l'inventeur ezbone, comprenant de l'acide hyaluronique, de la chondroitine 6 sulfate, du dermatane sulfate et de l'heparine en cicatrisation osseuse. |
CA2565913A1 (en) * | 2004-05-07 | 2005-11-17 | The University Of Queensland | Composition for stimulating bone growth and differentiation and method for isolating same |
AU2005239977B2 (en) * | 2004-05-07 | 2010-11-11 | The University Of Queensland | Composition for stimulating bone growth and differentiation and method for isolating same |
BRPI0514387B8 (pt) | 2004-08-16 | 2021-05-25 | Cellresearch Corp Pte Ltd | método para isolar células-tronco epiteliais ou mesenquimais/progenitoras da membrana amniótica do cordão umbilical, método in vitro para cultivar células-tronco mesenquimais/progenitoras, composição farmacêutica e uso de uma célula-tronco epitelial ou mesenquimal/progenitora |
JP2008527033A (ja) * | 2005-01-19 | 2008-07-24 | ボンオス・メディカル・アー・ベー | 増殖因子組成物 |
WO2007046775A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Cellresearch Corporation Pte Ltd | Isolation and cultivation of stem/progenitor cells from the amniotic membrane of umbilical cord and uses of cells differentiated therefrom |
EP1942960B1 (en) | 2005-11-01 | 2012-08-29 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods for producing bone matrix composition |
EP1945712A4 (en) * | 2005-11-04 | 2013-05-01 | Piramal Healthcare Canada Ltd | BINDING OF AQUEOUS POLYELECTROLYTE SOLUTIONS BY THERMALLY INDUCED CHANGES IN THE IONIZATION CONDITION |
DE102006020035A1 (de) * | 2006-04-26 | 2007-10-31 | B. Braun Melsungen Ag | Herstellung und Verwendung von Poly(hydroxyethylstärke)chitin- und Poly(Carboxymethylstärke)chitin-Verbindungen |
US8118779B2 (en) * | 2006-06-30 | 2012-02-21 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Collagen delivery device |
US8399619B2 (en) * | 2006-06-30 | 2013-03-19 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Injectable collagen material |
EP1977739A1 (en) * | 2007-04-03 | 2008-10-08 | Bioiberica, S.A. | Nanoparticulate composition of chitosan and chondroitin sulfate |
WO2008157497A2 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-24 | Osteotech, Inc. | Method of treating tissue |
EP2167147B1 (en) | 2007-06-15 | 2017-03-29 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Bone matrix compositions and methods |
WO2008157492A2 (en) | 2007-06-15 | 2008-12-24 | Osteotech, Inc. | Osteoinductive demineralized cancellous bone |
US9554920B2 (en) | 2007-06-15 | 2017-01-31 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Bone matrix compositions having nanoscale textured surfaces |
WO2009009684A1 (en) | 2007-07-10 | 2009-01-15 | Osteotech, Inc. | Delivery system |
US20110054408A1 (en) * | 2007-07-10 | 2011-03-03 | Guobao Wei | Delivery systems, devices, tools, and methods of use |
CA2702499A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Osteotech, Inc. | Demineralized bone matrix compositions and methods |
GB2463474B (en) | 2008-09-11 | 2012-05-02 | Agency Science Tech & Res | Therapeutic bone growth and regeneration |
US9220598B2 (en) * | 2009-02-12 | 2015-12-29 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Delivery systems, tools, and methods of use |
EP2806896B1 (en) | 2012-01-27 | 2018-01-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Chitosan covalently linked with small molecule integrin antagonist for targeted delivery |
US9547011B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-01-17 | Tricol Biomedical, Inc. | Biocompatible and bioabsorbable derivatized chitosan compositions |
CN105126165B (zh) * | 2015-01-21 | 2017-12-08 | 中国人民解放军第三〇七医院 | 一种钛牙种植体材料及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL163522B (nl) * | 1970-07-20 | 1980-04-15 | Montedison Spa | Werkwijze om een katalysator te bereiden voor de polymerisatie van alkenen-1. |
US5510418A (en) * | 1988-11-21 | 1996-04-23 | Collagen Corporation | Glycosaminoglycan-synthetic polymer conjugates |
US5256447A (en) * | 1991-12-31 | 1993-10-26 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Adhesive composition and method |
EP0623016A1 (en) * | 1991-12-31 | 1994-11-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Metal filled adhesive composition and method |
SE9402528D0 (sv) * | 1994-07-19 | 1994-07-19 | Astra Ab | Hårdvävnadsstimulerande med el |
-
1994
- 1994-07-19 SE SE9402528A patent/SE9402528D0/xx unknown
-
1995
- 1995-07-13 JP JP50495596A patent/JP3492377B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-13 HU HU9700160A patent/HU220770B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-07-13 KR KR1019970700338A patent/KR100395724B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-07-13 MX MX9700443A patent/MX9700443A/es unknown
- 1995-07-13 DK DK95926565T patent/DK0771206T3/da active
- 1995-07-13 CN CN95195024A patent/CN1081923C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-13 CA CA002194462A patent/CA2194462C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-13 DE DE69527203T patent/DE69527203T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-13 ES ES95926565T patent/ES2178675T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-13 NZ NZ290219A patent/NZ290219A/en unknown
- 1995-07-13 RU RU97102352/14A patent/RU2153877C2/ru active
- 1995-07-13 US US08/505,353 patent/US5894070A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-13 BR BR9508322A patent/BR9508322A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-07-13 CZ CZ1997140A patent/CZ289981B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-13 AT AT95926565T patent/ATE219678T1/de active
- 1995-07-13 PL PL95318326A patent/PL181764B1/pl unknown
- 1995-07-13 EP EP95926565A patent/EP0771206B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-13 WO PCT/SE1995/000857 patent/WO1996002259A1/en active IP Right Grant
-
1997
- 1997-01-06 IS IS4409A patent/IS1793B/is unknown
- 1997-01-17 NO NO19970215A patent/NO310223B1/no unknown
- 1997-01-17 FI FI970202A patent/FI970202A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU220770B1 (hu) | Kitozánhoz rögzített poliszacharid alkalmazása keményszövet-regenerációt stimuláló készítmény előállítására | |
JP6691168B2 (ja) | 多糖によって架橋されているタンパク質の調製および/または調合物 | |
Tang et al. | Application of chitosan and its derivatives in medical materials | |
US5658593A (en) | Injectable compositions containing collagen microcapsules | |
US20090291114A1 (en) | Osteogenic composition comprising a growth factor/amphiphilic polymer complex, a soluble cation salt and an organic support | |
JPH07278203A (ja) | グリコサミノグリカン−合成ポリマー結合体 | |
JP4033485B2 (ja) | 抗癒着剤 | |
JP2008523870A (ja) | キトサン組成物 | |
WO2003084571A1 (fr) | Composition therapeutique destinee aux maladies infectieuses des os | |
KR20170108194A (ko) | 히알루론산에 기반한 연조직 충진 조성물의 제조 방법 | |
Duraisamy et al. | Applications of chitosan in dental implantology-A literature review | |
Lalzawmliana et al. | Clinical application of biomimetic marine-derived materials for tissue engineering | |
JPH06304242A (ja) | コラーゲン−リン酸カルシウム複合材料およびその用途 | |
CN108404220A (zh) | 一种可生物降解的水凝胶制剂及其制备方法 | |
WO2015009256A1 (en) | Bone graft from ostrich eggshell powder and its preparation method | |
JP2008527033A (ja) | 増殖因子組成物 | |
AU696183C (en) | Hard tissue stimulating agent | |
KR20220110786A (ko) | 고분자량 에스테틱 조성물 | |
Bombaldi de Souza et al. | Xanthan Gum for Regenerative Medicine | |
JPH0669486B2 (ja) | 生物学的機能を有するコラーゲン膜の製造法 | |
JP2009247459A (ja) | 複合生体材料 | |
Kmiec et al. | Chitosan-Properties and Applications in Dentistry. Adv Tissue Eng Regen Med Open Access:. DO):./atroa | |
JPH0567301B2 (hu) | ||
Usmanov et al. | PROSPECTS OF APPLICATION OF COMPOSITE BIORESORABLE MATERIALS IN DENTISTRY (literature review) | |
JPH0277262A (ja) | 生体硬組織代用材 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |