HU220770B1

HU220770B1 - Kitozánhoz rögzített poliszacharid alkalmazása keményszövet-regenerációt stimuláló készítmény előállítására

Info

Publication number: HU220770B1
Application number: HU9700160A
Authority: HU
Inventors: Hans-Arne Hansson; Gunilla Johansson-Rudén; Olle Larm
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1994-07-19
Filing date: 1995-07-13
Publication date: 2002-05-28
Also published as: IS4409A; CA2194462C; AU3089595A; PL318326A1; ATE219678T1; JPH10502664A; AU696183B2; BR9508322A; CA2194462A1; SE9402528D0; NZ290219A; JP3492377B2; KR100395724B1; CN1081923C; NO970215D0; KR970704459A; DK0771206T3; ES2178675T3; CN1157568A; NO970215L

Description

A találmány az úgynevezett osseointegratióval kapcsolatos, például az idegen implantátumoknak kemény szövetbe, különösen csontszövetbe történő beültetésével összefüggő keményszövet-regeneráció stimulálására vagy gyorsítására szolgáló új megoldásokra vonatkozik.

A kemény szövetben, különösen a csontszövetben rögzítendő implantátumokat mind gyakrabban alkalmazzák a fogászatban, az ortopédiában, az idegsebészetben, a kézsebészetben, valamint a plasztikai és a rekonstrukciós sebészetben. Az implantátumoknak a csontban történő hosszú idejű rögzítését titán alkalmazásával lehet elérni. Feltételezhető, hogy az implantátumok és protézisek anyagaként a jövőben is nagy mennyiségben fogják felhasználni a titánalapú anyagokat.

Az úgynevezett osseointegratióval kapcsolatos klinikai problémát okoz az a tény, hogy a megfelelő csontrögzülés elérése előtt, ami akár 6-9 hónapot is igénybe vehet, az implantátum nem terhelhető. Klinikai szempontból ezért az egyik legfontosabb feladat a gyógyulási folyamatnak az implantátumokkal kapcsolatos csontképződés stimulálása útján történő felgyorsítása. Jelentős igény van a csontregeneráció iránt is, amelynek segítségével pótolható a csonthiány vagy az olyan szekció, amelyben csontreszorpció történt, például az állkapocs fog nélküli részeiben, vagy ahol például baleset, tumor vagy műtét következtében csontszövetvesztés történt.

Muzzarelli és munkatársai leírnak egy speciális kitozánszármazékot, a metil-pirrolidon-kitozánt [Biomaterials 74(12), 925-929 (1989)] csontszövet ásványi anyag felvételének (mineralizálásának) serkentésére. Nilsson, L. P. leír egy eljárást, amelynek során a csont gyógyulását, a csontszövet regenerálódását oxigéntúlnyomásos kezeléssel és szubkután adagolt heparinnal próbálták serkenteni [Swedish Dental Journal Suppl., 64, 19-25 (1989)]. Ezek a kísérletek azonban csak a csontszövet károsodásának némi csökkenését eredményezték, és nem bizonyultak hatásosnak a kemény szövet gyors regenerálódása szempontjából.

A jelen találmány elsődleges célkitűzése a kemény szövetben lévő sejtek, például a csontsejtek növekedésének oly módon történő stimulálása, amelynek eredményeként a csontszövet mennyisége növekszik.

A találmány másik célkitűzése a túlnyomórészt lamelláris, kompakt típusú regenerált csontszövet képződésére, ugyanakkor a hegszövetképződés kiterjedésének minimalizálására vonatkozik.

A találmány tárgya alkalmazás egy olyan új készítmény előállítására, amely biztosítani képes a kemény szövetben lévő implantátumokkal kapcsolatban álló kemény szövet, például csontszövet stimulált regenerációját.

A találmány tárgyát képezik továbbá olyan implantátumok is, amelyeket egy keményszövet-regenerációt stimulálószerrel kezeltünk.

A találmány említett célkitűzéseit, illetve tárgyait a kitozánnak és egy ehhez rögzített, a heparin, heparán-szulfát, kondroitin-szulfátok és a dextrán-szulfát közül kiválasztott poliszacharidnak a találmány szerinti új alkalmazásán keresztül valósíthatjuk meg. Az új alkalmazás egy, a kemény szövet stimulált regenerációját biztosítani képes szer előállítására vonatkozik. A stimulált regenerációt például kemény szövetben, így csontszövetben lévő implantátumokkal kapcsolatban alkalmazhatjuk.

A poliszacharidot többféle módon rögzíthetjük a kitozán mátrixhoz, például ionos kötésekkel, többpontos vagy végponti kovalens kötéssel, illetve mechanikus fixálással, amelynek során a kitozánt oldatból kicsapjuk. Az immobilizációs formák közül az ionos kötések és a kovalens kötések az előnyösek.

A találmány szerinti kemény szövetet stimulálószer különböző fizikai formákban, például membrán, por, gél, gyöngyök vagy oldat formájában lehet. Egy implantátum esetében a szemek az implantátumra történő felhordásához az implantátumnak a kemény szövetbe integrálandó részét belemeríthetjük a szerbe. A szert természetesen önmagában is eljuttathatjuk a kemény szövethez, például egy, a csontszövetben lévő üregbe.

A beültetésre szolgáló anyag előnyösen titán, de más implantátumanyagokat is felhasználhatunk.

A kitozán egy β-D-glükóz-amin-egységekből felépülő, lineáris 1 -4 kötéses poliszacharid. A kitozán egyebek mellett rovarok, rákok és kagylók vázanyagát alkotó polimer, amelyet mesterségesen a kitin jV-dezacetilezésével lehet előállítani. Iparilag a kitint a halfeldolgozó iparban melléktermékként képződő rák- és gamélapáncélból nyerik ki. A kitinek szabályozott lúgos kezelésével különböző mértékben jV-dezacetilezett kitozánok állíthatók elő. Amennyiben a kitint tömény lúggal, szokásosan nátrium-hidroxiddal kezelik, teljes TV-dezacetileződés megy végbe, azaz az acetamidocsoportok aminocsoportokká alakulásával kitozán képződik.

A kitozán felhasználhatóságát befolyásoló fizikai jellemzők az jV-acetilezettség mértékétől, a molekulatömegtől és a homogenitástól függenek. A kitozán az emésztőrendszerben kitinázokkal, illetve a testben lizozimmel vagy más enzimekkel biológiai úton degradálható.

A találmány szerinti felhasználás során a kitozán yV-acetilezettségének mértéke legfeljebb körülbelül 90%-os, előnyösen legfeljebb körülbelül 50%-os. Az A-acetilezettség mértéke különösen előnyösen körülbelül 25%-nál kisebb.

A kitozán mátrixhoz rögzítendő poliszacharid előnyösen heparin vagy heparán-szulfát. A 4 613 665. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy olyan eljárást ismertetnek, amely kifejezetten heparinnak aminocsoportokat tartalmazó mátrixokhoz kovalens kötéssel történő kapcsolására szolgál.

A találmány további tárgya egy eljárás keményszövet regenerációjának stimulálására és/vagy gyorsítására (osseointegratióra) alkalmas implantátumok előállítására. Az eljárásra az jellemző, hogy az implantáció előtt az implantátumra és/vagy a kemény szövetre egy meghatározott, kitozánból és egy, a kitozánhoz rögzített, a heparin, heparán-szulfát, kondroitin-szulfátok és dextrán-szulfát közül kiválasztott poliszacharidból kiindulva előállított szemek a stimulációhoz elegendő mennyiségét visszük fel. Egy nem autológ implantátumnak és különféle idegen anyagoknak a kemény szövetben, kü2

HU 220 770 Β1 lönösen csontszövetben történő tartós rögzítésére az osseointegratio jelenti az optimális megoldást.

Az eljárás megvalósítása során a szert por, oldat, gél, gyöngyök, film vagy membrán formájában vihetjük fel. Egy másik megoldás értelmében a szer felvitelét úgy is elvégezhetjük, hogy az implantátumnak a kemény szövetbe integrálandó részét belementjük egy megfelelő összetételben kitozánt és egy, a kitozánhoz rögzített poliszacharidot tartalmazó oldatba.

A találmány kiterjed a kemény szövetbe, különösen csontszövetbe integrálandó implantátumokra is. Az ilyen implantátumokban az implantátumnak az integrálandó része be van vonva egy, a kemény szövet regenerációját stimuláló olyan szenei, amely kitozánt és egy, a kitozánhoz rögzített és a heparin, heparán-szulfát, kondroitin-szulfátok és dextrán-szulfát közül kiválasztott poliszacharidot tartalmaz. Különösen előnyösen az implantátum anyaga titán.

Az előnyös megoldások példái

A találmányt a következőkben nem korlátozó jellegű példákkal illusztráljuk. Amennyiben másképpen nem jelöljük, a példákban a százalékos értékek, illetve a részekben megadott összetételek tömegalapra vonatkoznak (tömeg%, tömegrész). A vegyes% tömeg/térfogat%-ot jelöl.

1. példa

Titáncsavarok kitozánnal történő bevonása

Titáncsavarokat kitozánnak 2 tömeg%-os ecetsavoldattal készített 1 vegyes%-os oldatába merítünk, majd a csavarokat 15 percen keresztül az oldatban tartjuk. Az alkalmazott kitozán 15%-os A-acetilezettségű Sea Cure 313 (Pronova Biopolymer). Ezt követően a kezelt titáncsavarokat szárítószekrényben 16 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd 1 M nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, desztillált vízzel ismételten öblítjük és szárítószekrényben újra szárítjuk. A csavarokat „peel open” típusú göngyölegbe csomagoljuk és etilén-oxiddal sterilizáljuk.

2. példa

Titáncsavarok ionosán kötött heparinnal

Az 1. példa szerinti, kitozánnal bevont csavarokat 125 mg heparin (Pig Mucosa, Kabivitrum) 500 ml desztillált vízzel készített oldatába helyezzük, körülbelül 16 órán keresztül az oldatban tartjuk, majd a csavarokat desztillált vízzel leöblítjük és szobahőmérsékleten szárítjuk. Ezt követően a csavarokat „peel open” típusú göngyölegbe csomagoljuk és etilén-oxiddal sterilizáljuk. A rögzített (immobilizált) heparin mennyisége körülbelül 2 pg/cm².

3. példa

Titáncsavarok kovalensen kötött heparinnal (végponti kapcsolódás)

Heparint 300 ml vízben oldunk. Az oldatot jeges vízben 0 °C hőmérsékletre hűtjük és hidegen tartjuk. Keverés közben először 10 mg nátrium-nitritet (NaNO₃), majd 2 ml ecetsavat adunk az oldathoz. A reakciókeveréket 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd dializáljuk és liofilizáljuk. A kitermelés 0,7 g.

Az 1. példa szerinti, kitozánnal bevont titáncsavarokat egy 125 mg fenti nitritdegradált heparint, 15 mg nátrium-[ciano-trihidrido-borát](l -) reagenst és 500 ml desztillált vizet tartalmazó oldatba helyezzük, majd az oldat pH-ját 0,1 M sósavoldattal 3,9-re állítjuk be. A reakciókeveréket körülbelül 16 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a csavarokat desztillált vízben leöblítjük és szobahőmérsékleten szárítjuk. A csavarokat „peel open” típusú göngyölegbe csomagoljuk és etilén-oxiddal sterilizáljuk. A rögzített heparin mennyisége körülbelül 1,5 pg/cm².

4. példa

Titáncsavarok kovalensen kötött heparinnal (többpontos kapcsolódás)

Nátrium-perjodáttal oxidált nátrium-heparin-oldatot állítunk elő a következők szerint. Feloldunk 1 g nátrium-perjodátot (NaIO₄) 200 ml desztillált vízben. Az oldathoz hozzáadunk 10 g nátrium-heparint, majd az így nyert oldatot egy éjszakán át sötétben keveijük. Ezt követően az oldathoz hozzáadunk 10 ml glicerint, a keveréket 2 órán keresztül keverjük, majd vízzel szemben dializáljuk. A vizet óránként cseréljük. Ennek eredményeként egy olyan oldatot nyerünk, amely körülbelül 19 mg/ml koncentrációban peijodát-oxidált heparint tartalmaz.

Az 1. példa szerinti, kitozánnal bevont titáncsavarokat egy 125 mg fenti perjodát-oxidált heparint, 15 mg nátrium-[ciano-trihidrido-borát](l-) reagenst és 500 ml desztillált vizet tartalmazó oldatba helyezzük. A reakciót ezt követően pontosan úgy végezzük, ahogyan azt a

3. példában ismertettük.

5. példa

Kitozánfilm előállítása g 50%-os /V-acetilezettségi fokú kitozán-hidrokloridsót (Pronova) 500 ml desztillált vízben oldva 1 vegyes%-os oldatot állítunk elő. Az így nyert oldat 10 ml-ét egy Petri-csészébe helyezzük, ahol az oldószer elpárolgása révén egy kitozánfilm alakul ki. A kitozánfilmet szárítószekrényben 24 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd 0,2 M nátrium-foszfátpuffer (pH 9,0) hozzáadásával semlegesítjük. A Petricsészében lévő filmet szobahőmérsékleten 2-4 órán keresztül állni hagyjuk a pufferben, ezt követően pedig 3-4 alkalommal vízzel mossuk, majd hagyjuk megszáradni.

6. példa

Filmek kovalensen kötött heparinnal (végponti kapcsolódás)

500 ml vízben feloldunk 4,4 g nátrium-kloridot, majd hozzáadjuk a 3. példa szerinti eljárással előállított nitritdegradált heparin 125 mg-ját. Az így nyert oldat 20 ml-ét hozzáadjuk egy, az 5. példa szerinti eljárásnak megfelelően előállított semlegesített kitozánfilmhez. Az oldathoz hozzáadunk 15 mg nátrium-[ciano-trihidrido-borát](l-) reagenst. Az oldat pH-ját 0,5 M sósav3

HU 220 770 Bl oldattal vagy más savval 3,9-re állítjuk be. A kitozánfilmet tartalmazó oldatot szobahőmérsékleten 14 órán keresztül állni hagyjuk, majd a kezelt filmet 3-4 alkalommal vízzel mossuk és hagyjuk megszáradni.

7. példa

Filmek ionosán kötött heparinnal

500 ml vízben feloldunk előbb 4,4 g nátrium-kloridot, majd 125 mg heparint. Az oldat 25 ml-ét hozzáadjuk egy, az 5. példa szerinti eljárásnak megfelelően előállított semlegesített kitozánfilmhez. A kitozánfilmet tartalmazó oldatot szobahőmérsékleten 14 órán keresztül állni hagyjuk, majd a kezelt filmet 3-4 alkalommal vízzel mossuk és hagyjuk megszáradni. Az osseointegratióban történő találmány szerinti felhasználáshoz a képződött filmet porrá őrölhetjük.

Biológiai vizsgálatok

8. példa

Kísérleti állatokként kifejlett nyulakat alkalmazunk, amelyeket anesztetizálunk, és az állatok térdrégiójának szőrtelenítésével steril körülmények között készítünk elő a műtéthez.

A sípcsont epifizeális porcrégiójának proximális részével szemben 35-40 mm hosszúságú disztális bőrmetszést végzünk a térdízületben. A csonthártyát átmetsszük és folyamatosan áramoltatott steril, pufferolt fiziológiás sóoldattal végzett hűtés közben egy 3,5 mm-es fúróval kis forgási sebesség mellett egy, a csontvelőüregig hatoló vájatot fúrunk ki. Ezt követően proximális irányban és 6 mm távolságban egy másik, disztális csavartól becsavarunk egy hatoldalú fejjel rendelkező, 4 mm hosszúságú titáncsavart. A csavarok mindegyike 3,5 mm-es átmérővel rendelkezik. A kísérletekben az 1-3. példa szerint kezelt titáncsavarokon kívül kezeletlen titáncsavarokat is alkalmazunk.

A nyulakat 4, illetve 12 hét elteltével ismét anesztetizáljuk. A térd környékét szőrtelenítjük, majd a térdízülettől a sípcsont irányában disztális bőrmetszést hajtunk végre. A csavarokat megbontjuk és azonosítjuk, ugyanakkor meghatározzuk a proximális csavarok esetén a kicsavarozás időpontját. A disztális csavarokat a csontban maradó implantátummal in situ fénymikroszkóppal vizsgáljuk.

9. példa

Titánpor heparinbevonattal vagy heparinbevonat nélkül

A titánpor kitozánnal történő bevonását alapvetően az 1. példában ismertetett eljárásnak megfelelően hajtjuk végre, míg a heparin kötését a 3. példában ismertetett eljárásnak megfelelően végezzük.

Patkány egyik hátsó lábának szárkapocscsontját feltárjuk, és a középvonal mentén körülbelül 10 mm hosszúságban leválasztjuk a szárkapocscsont izomszövetét. A feltárt szárkapocscsontnak egy 6 mm hosszúságú szegmensét a csonttal és a csonthártyával együtt eltávolítjuk, majd a csontvégek közötti hiányt titánporral töltjük ki. Annak érdekében, hogy megakadályozzuk a granulációs szövetnek az adott területre történő bejutását, a hiánypótló hidat egy poli(tetrafluor-etilén)-ből (PTFE) készült membránszűrővel burkoljuk be. Az egyik oldalon heparinnal bevont titánport helyezünk el, míg a másik oldalra bevonat nélküli titánport teszünk. Ezt követően a sebet lezárjuk. A második vizsgálat és az állatok leölése előtt a patkányok három héten keresztül szabadon mozoghatnak. A sípcsontban lévő hiányok mikroszkópos vizsgálata azt mutatja, hogy a hálózatos és lamelláris csont ténylegesen áthidalja mindkét oldalon a hiányt. Ugyanakkor a legnagyobb mértékű csontképződés a heparinezett titánpomál, illetve a heparinezett titánpor mentén történik. Ezenkívül megfigyelhető az is, hogy a heparinezett titánpor mentén a csont lamellárisabb, azaz nagyobb szervezettségű.

Tehát a heparinnal a fentieknek megfelelően bevont titánpor még a csonthártya hiánya esetén is stimulálja az új csontképződést.

10. példa

Az ionosán heparinezett kitozánmembránnak a sípcsonthiány-áthidalási technikával megállapított oszteogenetikus aktivitása

Anesztetizált patkányokon feltáljuk az egyik hátsó láb szárkapocscsontját, és a középvonal mentén körülbelül 10 mm hosszúságban leválasztjuk a szárkapocscsont izomszövetét. A feltárt szárkapocscsontnak egy 6 mm hosszúságú szegmensét a csonttal és a csonthártyával együtt eltávolítjuk, majd a csontvégek közötti hiányt egy kitozánfilmmel vesszük körül.

A bal oldalon egy, az 5. példa szerinti eljárással előállított, 15%-os acetilezettségi fokú kitozánmembránt helyezünk el, míg a sípcsonthiány jobb oldalára egy, a 7. példa szerinti eljárással előállított, 15%-os acetilezettségi fokú heparinezett kitozánmembránt teszünk.

Annak érdekében, hogy elkerüljük a membránok által kialakított és a csontvégek közötti 6 mm-es rést áthidaló cső bedőlését, apró csontfragmentumokat helyezünk el a rés mentén.

A három héttel később elvégzett mikroszkópos vizsgálat azt mutatja, hogy a jobb oldalon, azaz a heparinezett kitozánfilmmel bevont oldalon lényegesen jobb csontmátrix- és csontképződés történik.

11. példa

A heparinezett kitozánmembránnak a koponyatetőben lévő üregben történő csontképződés alapján megállapított oszteogenetikus aktivitása Jól ismert tény, hogy ha a csontban bizonyos méreteket meghaladó nagyságú hiányosságok alakulnak ki, az ilyen hiányosságok a csontban lévő hiányt áthidaló rostos hegszövetmembrán kialakulása útján gyógyulnak. Kifejlett patkányokban a koponyatetőben lévő üregek esetén a kritikus méret 8 mm, azaz a 8 mm-es vagy ennél nagyobb átmérőjű üregeket nem csontszövet fogja lezárni.

Patkányokban egy, a nasofrontális területtől a külső okcipitális protuberanciáig terjedő paramediális bőrmetszést végzünk. A bőrt és az alatta lévő szöveteket, köz4

HU 220 770 Bl tűk az egyik oldalon lévő temporális izom legnagyobb részét leválasztjuk. Egy speciálisan kialakított koponyafúró alkalmazásával kétoldalúan egy 8 mm-es üreget alakítunk ki a koponyában. Ennek során rendkívül óvatosan járunk el annak érdekében, hogy elkerüljük az agyhártya és az agy sérülését.

A kemény agyburok jobb oldalára egy, a 7. példa szerinti eljárással előállított, ionosán kötött heparint tartalmazó kitozánmembránt helyezünk, a membránra több csontfragmentumot teszünk, majd egy további ugyanilyen membránt helyezünk el a koponyán. Ezt követően a bal oldalra az előbbivel megegyező módon egy, az 5. példa szerinti eljárással előállított, nem heparinezett kitozánmembránt helyezünk, és az üreget csontfragmentumokkal töltjük ki. Végül a galeát és a bőrt lezárjuk.

Három hét elteltével az állatokat anesztetizáljuk, és megvizsgáljuk a koponyát. A bal oldallal összehasonlítva a jobb oldalon az üreget csontszerűbb és új csontszövet fedi. Ezenkívül a heparinezett kitozánmembránoknál csak kisebb mértékű gyulladásos reakció lép fel.

12. példa

Dextrán-szulfáttal vagy heparinnal, vagy kondroitin-4-szulfáttal borított kitozángyöngyök előállítása

Dextrán-szulfát vagy heparin, vagy kondroitin-4szulfát tripolifoszfát-pufferrel készített 0,1 vegyes%-os oldatához fecskendővel cseppenként hozzáadjuk egy 18%-os acetilezettségi fokú kitozán 2 vegyes%-os vizes oldatát. Az így nyert gyöngyöket üvegszűrőn kiszűrjük, 1 liter vízzel mossuk, majd egy éjszakán át 30 °C hőmérsékleten szárítjuk.

13. példa

A kitozángyöngyöknek a koponyán történő szubperioszteális elhelyezés utáni csontképződés alapján megállapított oszteogenetikus aktivitása Egy, az oszteogenetikus aktivitás szempontjából vizsgálandó vegyületnek a koponya perioszteuma alá történő elhelyezése a szakember számára jól ismert eljárás.

Kifejlett patkányok homlokcsontján szubperioszteálisan kitozánból és heparinból, dextrán-szulfáttal bevont kitozánból és kondroitin-4-szulfáttal bevont kitozánból készített gyöngyöket (12. példa) helyezünk el. A gyöngyöt az egyik oldalon helyezzük el. A csontképződést három hét elteltével értékeljük.

A homlokcsonton történő csontszerű és csontszövetképződés alapján a kitozán-heparin-gyöngyök oszteogenetikusak. A kondroitin-szulfáttal, illetve a dextránszulfáttal bevont kitozángyöngyök szintén oszteogenetikus aktivitást mutatnak. Gyulladásos sejtek eltérő, általában csak csekély mennyiségben észlelhetők.

Az előbbi kísérletek azt bizonyítják, hogy a meghatározott poliszacharidokkal kombinált kitozán oszteogenetikus aktivitást fejt ki.

Feltehetően a gyógyulási folyamat még jobb stimulációja érhető el, ha a találmány szerinti megoldást növekedési faktorokkal kombináljuk. A jód-125-tel jelzett aFGF [acidic Fibroblast Growth Factor (Bachem, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok)] alkalmazásával végzett in vitro kísérletek azt mutatják, hogy a növekedési faktor egy heparinezett csavarhoz szignifikánsan nagyobb fajlagos kötéssel kapcsolódik, mint egy nem heparinezett csavarhoz. Anélkül, hogy a találmány szerinti megoldást elméleti megfontolások alapján magyarázni kívánnánk, úgy tűnik, hogy amikor a csavart kitozán-heparin-bevonattal látjuk el, az implantátum és az azt körülölelő csont határfelületén felszaporodnak az endogén növekedési faktorok, amelyek így stimulált csontregenerációt eredményeznek.

A találmány nem korlátozódik a bemutatott megoldásokra. A találmány szerinti megoldást felhasználhatjuk bármely, kemény szövetben, különösen csontszövetben történő integrációra szánt implantátumforma esetén. Ennek megfelelően a találmány szerinti megoldás számos területen, például a fogászatban, az ortopédiában, az idegsebészetben, a kézsebészetben, valamint a plasztikai és a rekonstrukciós sebészetben is alkalmazható. A találmány egyik különösen előnyös felhasználási területe lehet a fogászat.

Claims

1. Kitozán és egy, a heparin, a heparán-szulfát, a kondroitin-szulfátok és a dextrán-szulfát közül kiválasztott, a kitozánhoz rögzített poliszacharid alkalmazása stimulált keményszövet-regeneráció biztosítására használható készítmény előállítására.

2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a stimulált keményszövet-regeneráció kemény szövetben lévő, különösen csontszövetben lévő implantátumokkal kapcsolatban történik.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a poliszacharid ionos kötésekkel van a kitozánhoz rögzítve.

4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a poliszacharid kovalens kötések útján van a kitozánhoz rögzítve.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a poliszacharid heparin vagy heparán-szulfát.

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a készítmény egy por vagy egy oldat formájában van.

7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a készítmény egy gél formájában van.

8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a készítmény gyöngyök formájában van.

9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a kitozán A-acetilezettségének mértéke legfeljebb 90%-os, előnyösen legfeljebb 50%-os.

10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a kitozán A-acetilezettségének mértéke 25%-nál kisebb.

HU 220 770 Bl és egy, a kitozánhoz rögzített, a heparin, heparán-szulfát, kondroitin-szulfátok és dextrán-szulfát közül kiválasztott poliszacharidból álló készítménnyel.

13. A 12. igénypont szerinti implantátum, amelynek anyaga titán.

11. A 2-10. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben az implantátum anyaga titán.

12. Kemény szövetbe integrálandó implantátum, amelynek legalább az integrálandó része be van vonva egy keményszövet-regenerációt stimuláló, kitozánból 5