HU220673B1 - (3S)-(+)-N,N-dimetil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propán-amin foszfátsója és eljárás előállítására - Google Patents
(3S)-(+)-N,N-dimetil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propán-amin foszfátsója és eljárás előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU220673B1 HU220673B1 HU9402936A HU9402936A HU220673B1 HU 220673 B1 HU220673 B1 HU 220673B1 HU 9402936 A HU9402936 A HU 9402936A HU 9402936 A HU9402936 A HU 9402936A HU 220673 B1 HU220673 B1 HU 220673B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- thienyl
- dimethyl
- added
- propanamine
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány tárgya új eljárás a (3S)-(+)-N,N-dimetil-3-(1-naftil-oxi)-3-(2-tienil)-propánamin és foszfátsójának előállítására (3S)-(–)-N,N-dimetil-3-(2-tienil)-3-hidroxi-propánamin és 1-fluor-naftalinreakciójával, és maga a foszfátsó. A találmány szerinti eljárást azjellemzi, hogy a (3S)-(–)-N,N-dimetil-3-(2-tienil)-3-hidroxi-propánamint nátrium-- hidriddel kezelik, és a kapott alkoxidot kálium-benzoát vagy kálium-acetát jelenlétében reagáltatják az 1-fluor--naftalinnal szerves oldószerben, és kívánt esetben a kapott vegyületetfoszfátsójaként nyerik ki. A találmány szerinti vegyület foszfátsója aduloxetin szintézisének új intermedierje. ŕ
Description
A találmány tárgya új eljárás a (3S)-(+)-N,N-dimetil-3(l-naftil-oxi)-3-(2-tienil)-propánamin előállítására és annak foszfátsója. E vegyületek a duloxetin előállításának kulcs közbenső termékei szintézisére, amely a (+)-Nmetil-3-(l-naftil-oxi)-3-(2-tienil)-propánamin-hidrokloridsó.
A duloxetin gyógyszerészetileg ismert és antidepresszánsként használt hatóanyag. A vegyület inhibiálja a norepinefrin- és a szerotoninfelvételt, és jelenleg klinikai vizsgálat alatt áll. A vegyületet az 5,023,269 és a 4,956,388 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben írták le Robertson és munkatársai. A szintetikus eljárást általánosságában - nem a találmánnyal kapcsolatban - az EP 509 241, GB 2 060 618, JP 4 005 268, DE 4 123 253, valamint Deeter és munkatársai írták le közleményükben [Tetrahedron Letters, 31(49), 7101-04 (1990)], azonban a kiralitás változásával csak elméleti szinten foglalkoznak. Ez utóbbi irodalmak azonban a kiralitás megőrzésének csak a mechanizmusát ismertetik, annak javítására nem tesznek javaslatot. Ezért a teljes folyamat kitermelése, melyet az 1. reakcióvázlat egésze szemléltet, alacsony, mivel a duloxetin speciális konfigurációjú.
Az 5,023,269 és a 4,956,388 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben az 1. reakcióvázlatban szereplő eljárást ismertetik. Ezen irodalmak szerint a C reakciólépésben oly módon állítják elő a racém N,N-dimetil-3-(l-naftil-oxi)-3-(2-tienil)-propánamint, hogy a-[2-(dimetil-amino)-etil]-tiofén-metanolt reagáltatnak nátrium-hidriddel dimetil-acetamidban. A kapott elegyhez l-fluor-naftalint csepegtetnek, majd a bepárlás után kapott olajat oxalátként kikristályosítják. Az eljárás időtartalma mintegy 2,5 óra; a kapott vegyület nem az optikailag aktív forma; a nátrium-hidrides kezelés során az előnyös kiralitás elvész, még akkor is, ha a fenti leírások szerint optikailag aktív izomerek előállíthatók optikailag aktív prekurzorokból vagy utólagos rezolválással. Jelen esetben azonban mindenképpen rezolválásra van szükség. A C reakciólépés kitermelése az elegyre vonatkoztatva 75,6%.
A reakcióvázlat D reakciólépésében nyert termék hidrokloridsó-formája a duloxetin.
A találmány tárgya javított eljárás a fenti reakcióvázlat C reakciólépésének megvalósítására. Az eljárás során a C reakciólépés termékét gyorsabban és nagyobb tisztaságban, valamint nagyobb hozammal nyerjük, mint a korábbi eljárásokban.
A közbenső termék izolálására különösen előnyösen alkalmazott foszfátsóforma ugyancsak a találmány tárgya.
A találmány tárgya eljárás a (3S)-(+)-N,N-dimetil3-(l-naftil-oxi)-3-(2-tienil)-propánamin előállítására, melynek során (3S)-(-)-N,N-dimetil-3-(2-tienil)-3-hidroxi-propánamint reagáltatunk nátrium-hidriddel, majd kálium-benzoát vagy kálium-acetát jelenlétében 1fluor-naftalinnal valamely szerves oldószerben; ezt követően kívánt esetben a terméket foszforsavval képzett só formában nyerjük ki. A találmány tárgykörébe tartozik a foszforsavval képzett só is.
A találmány tárgya kiralitást megőrző eljárás egy adott enantiomer előállítására, amelyet az 1. reakcióvázlat C reakciólépésében termékként mutatunk be. A közbenső terméket (3S)-(+)-enantiomerként nevezzük el és ezt az elnevezést alkalmazzuk a leírásban. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyaga a fent leírt hidroxi-propánamin a leírásban (3S)-(-)-enantiomer néven szerepel.
A találmány szerinti eljárást előnyösen dimetil-szulfoxid oldószerben hajtjuk végre. Más oldószerek, mint például dimetil-formamid vagy piridin ugyancsak alkalmazhatók. Az eljárást hatásosan végezhetjük el különösen magas koncentrációk mellett, amely koncentráció lehet például 0,5-1,0 mól, előnyösen 0,6-0,9 mól közötti koncentráció. Azonban a reakció sebességét és hozamát a koncentráció értéke nem befolyásolja jelentősen mindaddig, amíg az oldhatósági határértéket nem haladjuk meg.
A reaktánsok elegyítésének módjának jelentős befolyása változó lehet. A reaktánsokat a reakcióelegyhez szilárd formában adagolhatjuk vagy egyenként oldhatjuk, és az oldatokat elegyíthetjük. Ezen túlmenően bármely reaktáns csoportot együttesen is oldhatunk mint alcsoportot, és ezeket az oldatokat bármely sorrendben elegyíthetjük.
A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítása során a kiindulási anyagot és a nátrium-hidridet együtt oldjuk, ehhez hozzáadagoljuk a káliumvegyületet, majd végül beadagoljuk az l-fluor-naftalint. Ezt az eljárást a későbbiekben részletesen ismertetjük.
Amennyiben a kiindulási anyagot feloldottuk, előnyösen szobahőmérsékleten, mint például 10-35 °C közötti hőmérsékleten, a nátrium-hidrid egy részletét hozzáadagoljuk az oldathoz. Az adagolt nátrium-hidrid mennyisége a kiindulási anyagra vonatkoztatva ekvimoláris; a felesleg nátrium-hidrid alkalmazásából nem származik semmiféle különleges előny. Ezután a reakcióelegyet például körülbelül 5-60 percen át keveijük. Ezt követően az elegyhez hozzáadjuk a kálium-benzoátot vagy kálium-acetátot és az l-fluor-naftalint.
A káliumvegyületből csak kis mennyiség, például körülbelül 0,05-1 ekvivalens szükséges. A találmány szerinti eljárás általános előnye az, hogy akkor hajtható végre a legeredményesebben, amennyiben csupán körülbelül 0,1-0,3 ekvivalens káliumvegyületet alkalmazunk. Amennyiben több káliumvegyületet alkalmazunk, ez nem jelent hátrányt, kivéve, hogy megnöveli a költségeket.
A káliumvegyület beadagolása után az elegyet keverjük, majd ezután adagoljuk hozzá az l-fluor-naftalint. Az 1-fluor-naftalinból kis felesleget, mint például 1-25% felesleget alkalmazunk, és így előnyösen a drágább tiofén kiindulási anyag gazdaságos felhasználását biztosítjuk.
Amikor a fluor-naftalin-vegyületet az elegyhez adagoltuk, a reakcióelegyet előnyösen körülbelül 40-70 °C közötti, különösen előnyösen körülbelül 45-70 °C közötti és legelőnyösebben 60-65 °C közötti hőmérsékletre melegítjük, majd a keveréket rövid ideig keverjük például 1-5 órán át. Legelőnyösebben a keverést 1,5-4 órán át végezzük.
HU 220 673 BI
Ezután a kívánt terméket szokásos extrakciós és szűrési eljárással izoláljuk, és amennyiben kívánatos a terméket előnyösen foszforsavval képzett sóvá alakítjuk. A foszforsavas só kialakítását úgy végezzük, hogy szerves oldószerben, mint például etil-acetátban a terméket foszforsavval reagáltatjuk.
A jelen találmány szerinti eljárás előnye, hogy a kívánt terméket átlagosan 95% termeléssel állíthatjuk elő, a racemizálás mértéke igen kicsi és az előállítás időtartama, amint ezt a fentiekből láthatjuk, igen rövid. A korábban leírt eljárások több napot vettek igénybe és a terméket kisebb tisztasággal szolgáltatták.
A jelen találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott hidroxi-propánamin a szakirodalomban leírt eljárások segítségével állítható elő, azonban ezt az előállítási eljárást az alább közölt 1. referenciapéldában is ismertetjük.
A találmány szerinti eljárásban nyert dimetilvegyület-terméket duloxetinné alakíthatjuk úgy, hogy demetilezési reakciót végzünk, és így a kívánt monometilgyógyszerészeti hatóanyagot nyerjük, amelyet ezt követően hidrokloridsóvá alakíthatunk. A 2. referenciapéldában bemutatjuk ezt az átalakítási eljárást, amely ugyanúgy, mint a hidroxi-kiindulási anyag előállítási eljárása, a korábbi szakirodalomból ismert és nem képezi a találmány tárgyát. Ha azonban az 1. reakcióvázlat szerinti teljes eljárást vizsgáljuk, mind a reakcióidő, mind a kitermelés lényegesen kedvezőbb.
1. referenciapélda (S)-(-)-N,N-Dimetil-3-hidroxi-3-(2-tienil)-propánamin
8,18 g 2-acetil-tiofén, 6,66 g dimetil-amin-hidroklorid, 2,9 g paraformaldehid és 0,31 g tömény sósav 20 ml izopropanolban készült elegyét 6 órán át keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 1 órán át keverjük. A kapott iszapos keveréket leszűijük, majd a szilárd anyagot hideg etanollal mossuk. A mosott szilárd terméket 16 órán át 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, és így 12,5 g 2-tienil-2-dimetil-amino-etil-keton-hidrokloridot nyerünk. A termék fehér szilárd anyag. A termék 12,0 g részét 40 ml etanolban szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldat pH-értékét nátrium-hidroxid lassú adagolásával 11-12 értékre emeljük. Ezután az elegyhez 1,03 g nátrium-bór-hidridet adagolunk és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a keverékhez 7,5 ml acetont adunk, majd 20 percen át keveijük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk és a kapott fehér szilárd anyaghoz 120 ml metilterc-butil-étert adagolunk. Az elegyet tömény sósav segítségével pH 1-1,5 értékre savanyítjuk, majd az oldatot 10 percen át keverjük. Ezután az oldat pH-értékét nátrium-hidroxid lassú beadagolásával pH: 12 értékre lúgosítjuk.
A kapott rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist 30 ml metil-terc-butil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd 1 χ 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist ezután 118 ml térfogatra bepároljuk, majd 50 °C hőmérsékletre melegítjük.
Külön reakcióedényben 4,18 g (S)-(+)-mandulasavat oldunk 12 ml etanolban. Az oldási folyamatot 50 °C hőmérsékleten végezzük, majd a mandulasavoldatot lassan az előbb nyert oldathoz adagoljuk. A kapott iszapos keveréket ezután 45 percen át keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 1 órán át ezen a hőmérsékleten keveijük. Ezt követően leszűrjük és a szilárd anyagot metil-tercbutil-éterrel mossuk. A szilárd anyagot 50 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, és így 7,29 g kívánt termék mandulasavval képzett sót nyerünk. A sót szabad amin formában izoláljuk úgy, hogy ezt vízben oldjuk, majd az oldatot nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezután a keveréket szerves oldószerrel extraháljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk.
1. példa (3S)-(+)-N,N-Dimetil-3-(l-naftil-oxi)-3-(2-tienil)propánamin foszforsavas só
13,5 g (S)-(-)-N,N-dimetil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propán-amint 25 °C hőmérsékleten 80 ml dimetilszulfoxidban oldunk. Az oldathoz erős keverés közben lassan 3 g 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót adagolunk. Az elegyet 15 percen át keveijük, majd 1,17 g kálium-benzoátot adunk hozzá. A keverést azonos hőmérsékleten további 15 percen át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez 12,8 g 1-fluor-naftalint adagolunk, az adagolást lassan végezzük. Miután a beadagolást befejeztük, az elegyet 2,5 órán át 60-65 °C hőmérsékleten keveijük. Az elegyet ezután lassan 190 ml hideg vízbe öntjük, majd a keverék pH-értékét ecetsav adagolásával 4,8 értékre állítjuk be. Az elegy hőmérsékletét 25 °C értékre állítjuk be, majd 75 ml hexánt adagolunk hozzá, ezután a keverést 10 percen át folytatjuk. A vizes és szerves rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist ismét 75 ml hexánnal keveijük és a fázisokat ismét elválasztjuk. A vizes fázis pH-értékét vizes nátrium-hidroxid beadagolásával 10,2 értékre állítjuk be, majd az elegyhez 75 ml etil-acetátot adagolunk. A keveréket 15 percen át 25 °C hőmérsékleten elegyítjük. Ezután a kétfázisú keveréket szűrési segédanyagon vákuumszűrés segítségével leszűijük. A szűrlet fázisait hagyjuk szétválni, majd a vizes fázist 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot az előző etil-acetátos fázissal egyesítjük, majd a keveréket 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist 25 °C hőmérsékleten keveijük és hozzácsepegtetünk 7 g 85%-os foszforsavat. Miután a beadagolást befejeztük, az elegyet további 20 percen át keverjük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 1 órán át ezen a hőmérsékleten keveijük. A kapott iszapos elegyet ezt követően leszűijük, majd a szilárd anyagot három alkalommal 20 ml hideg etil-acetáttal mossuk. A szilárd anyagot 60 °C hőmérsékleten megszárítjuk, és így 24,19 g címbeli fehér szilárd vegyületet nyerünk. Tisztasága 98,1%, a kiegyenlített hozam 79,6%, 91% EE.
Analitikai eljárás
A példa szerinti terméket nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével analizáljuk. Az analízisben Spectra Physics SP 8800 berendezést alkalmazunk,
HU 220 673 Bl amely SP 440 integtrálóval és Spectro-flow 757 detektorral (amely 230 nm értékre beállított) felszerelt. A 0,5 abszorpciós egység érzékenységének megfelelően 1 másodperc szűrőnövekedési idővel rendelkező detektort alkalmazunk. A berendezésben Dupont Zorbax Rx C8 4,6 mmx25 cm oszlopot alkalmazunk. Az eluens 70% acetonitril, 30% 0,01 m foszfátpuffer (pH=6) az áramlási sebesség 1,0 ml/perc, az injektált térfogat 20 μΐ. A mintákat úgy állítjuk elő, hogy 0,1-0,3 g reakcióelegyet vagy extraktumot 50 ml 1:1 acetonitril:víz eleggyel hígítunk. A termékhez tartozó csúcs 13-17 percnél eluálódik; a kiindulási anyag elúciós ideje 6-8 perc; a fluor-naftalin elúciós ideje 5-6 perc; a dimetil-szulfoxid elúciós ideje 2-3 perc; és a kálium-benzoát elúciós ideje 2-2,5 perc.
Amennyiben királis analízist végzünk, azonos berendezést alkalmazunk, azonban a berendezést 280 nm értékre állítjuk be és az abszorpciósérték-érzékenysége 0,1. Oszlopként Chiralcel CD oszlopot alkalmazunk. A királis analízis eluense 2% izopropanol, 0,2% dimetil-amin és 97,8% hexánelegy. Azonos injektálási térfogatot és áramlási sebességet alkalmazunk, mint az előző analízisben. A mintákat úgy állítjuk elő, hogy 0,1-0,3 g reakcióelegyet vagy extraktumot 5 ml diklór-metánnal hígítunk, majd az elegyet körülbelül 5 ml vízzel mossuk. Ezután a szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk. A kapott oldatot leszűrjük és az eluenssel 25 ml térfogatra hígítjuk. A kívánt enantiomer elúciós ideje
5- 5,5 perc, a nem kívánt enantiomer elúciós ideje
6- 6,5 perc és a fluor-naftalin elúciós ideje 3-4 perc.
2. példa (3S)-(+)-N,N-Dimetil-3-(l-naftil-oxi)-3-(2-tienil)propánamin
1,60 g (S)-(-)-N,N-dimetil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propánamint oldunk 8 ml dimetil-szulfoxidban szobahőmérsékleten, majd az oldathoz erős keverés közben 0,35 g nátrium-hidrid 60%-os olajos diszperziót adagolunk. A keverést 30 percen át folytatjuk, majd az elegyhez 0,28 g kálium-benzoátot adunk. A keverést 10 percen át folytatjuk, ezután az elegyhez 1,52 g 1-fluornaftalint adunk, majd ezt a keveréket 8 órán át 50 °C hőmérsékleten elegyítjük. A reakcióelegyet lassan 30 ml hideg vízbe öntjük, majd a pH-értéket ecetsav-beadagolással 4,8 értékre állítjuk be. Az elegyhez 15 ml hexánt adagolunk, majd 10 percen át keveijük. Ezt követően a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist 15 ml hexánnal ismét keveijük, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázis pH-értékét ezután vizes nátrium-hidroxid segítségével 12,5 értékre állítjuk be és ezt követően 15 ml etilacetátot adunk hozzá.
A bázikus keveréket 10 percen át szobahőmérsékleten elegyítjük, majd a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist ezután másik 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, majd egyszer 30 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és így vörösesbarna olajos maradékot kapunk, amelyet minimális mennyiségű 1:1 etil-acetát:hexán elegyben oldunk. Az oldatot szilikagél rétegen leszűijük, eluensként etil-acetát:hexán : metanol: ammónium-hidroxid 47:47:5,8:0,2 elegyet alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciót vákuumban bepároljuk, és így narancssárga olajos 2,3 g kívánt terméket nyerünk.
2. referenciapélda (3 S)-(+)-N-Metil-3-(l -naftil-oxi)-3-(2-tienil)-propánamin-hidroklorid g 1. példában nyert terméket 40 ml toluol és 40 ml víz elegyében 40 °C hőmérsékleten keverünk. Ezután az elegyhez 2,5 ml 30%-os ammónium-hidroxid-oldatot adagolunk. A reakcióelegyet állandó hőmérsékleten 10 percen át keveijük, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. A szűrletet vákuumban fél térfogatra bepároljuk, majd 55 °C hőmérsékletre melegítjük. A kapott elegyhez 0,16 g diizopropil-etil-amint adagolunk, majd ezt követően 2,39 g klórhangyasavfenil-észtert csepegtetünk. A reakcióelegyet 1,25 órán át 55 °C hőmérsékleten keverjük, majd 50 ml 1%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A keveréket 40-50 °C hőmérsékleten 10 percen át keveijük, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist kétszer 0,5 n sósavval, majd egyszer 1%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist két részre osztjuk, majd az egyik felét vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 26 ml dimetil-szulfoxidot adagolunk. Az elegyet 45 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 1 g nátrium-hidroxidot és 6 ml vizet csepegtetünk hozzá. A bázikus elegyet 18 órán át 50 °C hőmérsékleten keveijük, majd 17 ml vízzel hígítjuk és pH-értékét ecetsav segítségével 5,0-5,5 értékre savanyítjuk. A savas elegyhez 20 ml hexánt adagolunk, majd 10 percen át keverjük és ezután a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 50%-os vizes nátrium-hidroxid segítségével 10,5 pH-értékre lúgost tjük, majd 17 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az elegyet 10 percen át keveijük, majd a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist újabb 17 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, majd vákuumban 10 ml térfogatra bepároljuk. A kapott oldathoz 0,46 g tömény sósavat adagolunk, majd oltókristályt adunk. Ezután az elegyhez további 10 ml etil-acetátot keverünk. A keveréket 30 percen át elegyítjük, majd az oldatot vákuumban 10 ml térfogatra bepároljuk. A maradékot 1 órán át szobahőmérsékleten, 1 órán át pedig 0 °C hőmérsékleten keverjük. így szuszpenziót nyerünk, amelyet leszűrünk. A szilárd anyagot hideg etil-acetáttal mossuk, és így 1,32 g kívánt terméket nyerünk, amely duloxetin, fehér szilárd anyag, tisztasága 99,8%.
A fenti példák bemutatják, hogy a találmány szerinti eljárás kiváló eredményt szolgáltat.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (3S)-(+)-N,N-dimetil-3-(l-nafitil-oxi)-3(2-tienil)-propánamin és foszfátsójának előállítására (3S)-(-)-N,N-dimetil-3-(2-tienil)-3-hidroxi-propánamin és 1-fluor-naftalin nátrium-hidrid jelenlétében végzett reakciójával, azzal jellemezve, hogy a (3S)-(-)-N,N-di4HU 220 673 Bl metil-3-(2-tienil)-3 -hidroxi-propánamint nátrium-hidriddel kezelünk, és a kapott alkoxidot kálium-benzoát vagy kálium-acetát jelenlétében reagáltatjuk az 1-fluornaftalinnal szerves oldószerben, és kívánt esetben a kapott vegyületet foszfátsójaként nyerjük ki.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a terméket foszforsavval képzett só formában nyerjük ki.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (3S)-(-)-N,N-dimetil-3-(2-tienil)-3-hidroxi-propánamint a nátrium-hidriddel együtt valamely szerves oldószerben oldjuk, ezután keverés közben az elegyhez adagoljuk a fenti káliumvegyületet, és ezt követően további keverés mellett az elegyhez adagoljuk az 1-fluornaftalint.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 5 hogy a terméket foszforsavval képzett só formában izoláljuk.
- 5. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kálium-benzoátot alkalmazunk.
- 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kálium-benzoátot alkalmazunk.
- 7. A (3S)-(+)-N,N-dimetil-3-(l-naftil-oxi)-3-(2-tienil)-propánamin foszforsavas sója.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/135,032 US5362886A (en) | 1993-10-12 | 1993-10-12 | Asymmetric synthesis |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9402936D0 HU9402936D0 (en) | 1995-01-30 |
| HUT68943A HUT68943A (en) | 1995-08-28 |
| HU220673B1 true HU220673B1 (hu) | 2002-04-29 |
Family
ID=22466186
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0000514A HU68943D0 (en) | 1993-10-12 | 1994-10-11 | Process for producing (3s)-(+)-n,n-olimethyl-3-(1-naphthyl-oxy)-3-(2-thienyl)-propil-amine and its phosphate salt |
| HU9402936A HU220673B1 (hu) | 1993-10-12 | 1994-10-11 | (3S)-(+)-N,N-dimetil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propán-amin foszfátsója és eljárás előállítására |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0000514A HU68943D0 (en) | 1993-10-12 | 1994-10-11 | Process for producing (3s)-(+)-n,n-olimethyl-3-(1-naphthyl-oxy)-3-(2-thienyl)-propil-amine and its phosphate salt |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5362886A (hu) |
| EP (1) | EP0650965B1 (hu) |
| JP (1) | JP3644986B2 (hu) |
| KR (1) | KR100334585B1 (hu) |
| CN (1) | CN1067681C (hu) |
| AT (1) | ATE199084T1 (hu) |
| AU (1) | AU685494B2 (hu) |
| BR (1) | BR9404045A (hu) |
| CA (1) | CA2133899C (hu) |
| CO (1) | CO4290349A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ286122B6 (hu) |
| DE (1) | DE69426663T2 (hu) |
| DK (1) | DK0650965T3 (hu) |
| ES (1) | ES2153850T3 (hu) |
| FI (1) | FI944773A (hu) |
| GR (1) | GR3035715T3 (hu) |
| HU (2) | HU68943D0 (hu) |
| IL (1) | IL111188A (hu) |
| MY (1) | MY112254A (hu) |
| NO (1) | NO301758B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ264633A (hu) |
| PE (1) | PE18595A1 (hu) |
| PH (1) | PH31595A (hu) |
| PL (1) | PL179600B1 (hu) |
| PT (1) | PT650965E (hu) |
| RU (1) | RU2127269C1 (hu) |
| SI (1) | SI0650965T1 (hu) |
| TW (1) | TW381090B (hu) |
| YU (1) | YU49027B (hu) |
| ZA (1) | ZA947839B (hu) |
Families Citing this family (99)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5508276A (en) * | 1994-07-18 | 1996-04-16 | Eli Lilly And Company | Duloxetine enteric pellets |
| US5910319A (en) | 1997-05-29 | 1999-06-08 | Eli Lilly And Company | Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use |
| US6199021B1 (en) | 1997-10-15 | 2001-03-06 | Cc Kinetics, Inc. | Method and apparatus for measuring power output of one powering a chain driven vehicle |
| EP1171417B1 (en) | 1999-04-09 | 2005-11-09 | Eli Lilly And Company | Methods for preparing 3-aryloxy-3-arylpropylamines and intermediates thereof |
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| JP2005053781A (ja) * | 2001-08-27 | 2005-03-03 | Nagase & Co Ltd | 光学活性な３−（ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールの製造方法 |
| US20040249170A1 (en) * | 2002-01-24 | 2004-12-09 | Alfio Borghese | Process for preparing an intermediate useful for the asymmetric synthesis of duloxetine |
| US7659409B2 (en) | 2002-03-19 | 2010-02-09 | Mitsubishi Chemical Corporation | 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same |
| WO2003078418A1 (fr) * | 2002-03-19 | 2003-09-25 | Mitsubishi Chemical Corporation | Compose de 3-hydroxy-3-(2-thienyl)propionamide, procede de fabrication correspondant, et procede de fabrication d'un compose de 3-amino-1-(2-thienly)1-propanol a partir de ce dernier |
| DE10212301A1 (de) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Aryl-aminopropanolen |
| US20060167278A1 (en) * | 2002-05-20 | 2006-07-27 | Mitsubishi Rayon Co. Ltd. | Propanolamine derivatives, process for preparation of 3-n-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanols and process for preparation of propanolamine derivatives |
| FR2841899A1 (fr) * | 2002-07-05 | 2004-01-09 | Ppg Sipsy | Procede de resolution asymetrique d'un racemique faisant intervenir l'acide diprogulique et utilisation dudit acide comme agent de resolution asymetrique |
| NZ537567A (en) * | 2002-07-09 | 2006-11-30 | Lonza Ag | Process for the preparation of N-monosubstituted beta-amino alcohols |
| AU2003253036A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-01-23 | Lonza Ag | Process for the preparation of optically active 3-n-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol |
| EP1852415B1 (en) * | 2002-07-09 | 2009-10-07 | Lonza Ag | Process for the preparation of N-monosubstituted beta-amino alcohols |
| DE10235206A1 (de) * | 2002-08-01 | 2004-02-19 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von (S)-3-Methylmino-1-(thien-2-yl)propan-1-ol |
| ES2342883T3 (es) * | 2002-08-06 | 2010-07-16 | Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. | Procedimiento para la produccion de n-monoalquil-3-hidroxi-3-(2-tienil) propanamina e intermediario. |
| DE10237246B3 (de) * | 2002-08-14 | 2004-01-22 | Consortium für elektrochemische Industrie GmbH | (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol-(-)-2,3,4,6-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäuresalz, Verfahren zu dessen Herstellung, dessen Verwendung sowie ein Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol |
| GB0221438D0 (en) * | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Avecia Ltd | Processes and compounds |
| WO2004031168A2 (en) * | 2002-10-07 | 2004-04-15 | Lonza Ag | Processes and intermediates for the preparation of optically active 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanol derivatives |
| US20040235925A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-11-25 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof |
| GB0229583D0 (en) * | 2002-12-19 | 2003-01-22 | Cipla Ltd | A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein |
| DE10302595A1 (de) * | 2003-01-22 | 2004-07-29 | Basf Ag | 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-proganon, seine Herstellung und Verwendung |
| WO2005019199A1 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-03 | Hetero Drugs Limited | Amorphous duloxetine hydrochloride |
| DE10345772A1 (de) * | 2003-10-01 | 2005-04-21 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Methylamino-1-(thien-2-yl)-propan-1-ol |
| DE102004004719A1 (de) * | 2004-01-29 | 2005-08-18 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Aminoalkoholen |
| PL1720852T3 (pl) * | 2004-02-19 | 2012-12-31 | Lonza Ag | Sposób wytwarzania enancjomerycznie czystych 1-podstawionych-3-aminoalkoholi |
| US20050197503A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the preparation of N-alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamines |
| CN1300137C (zh) * | 2004-03-31 | 2007-02-14 | 上海医药工业研究院 | (s)－(+)－n,n－二甲基－3－(1－萘氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺的制备方法 |
| DE102004022686A1 (de) | 2004-05-05 | 2005-11-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole |
| GB0410470D0 (en) * | 2004-05-11 | 2004-06-16 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compound and polymorphs thereof |
| CZ297560B6 (cs) * | 2004-10-26 | 2007-02-07 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) |
| CZ297555B6 (cs) * | 2004-10-26 | 2007-02-07 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) |
| US20060194869A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-08-31 | Santiago Ini | Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of duloxetine and intermediates thereof |
| EP1776049A2 (en) * | 2005-01-27 | 2007-04-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Duloxetine hcl polymorphs |
| EP1856087A1 (en) * | 2005-03-08 | 2007-11-21 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystal forms of (s)-(+)-n,n-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl) propanamine oxalate and the preparation thereof |
| CA2599478A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the purification of duloxetine hydrochloride |
| WO2006126213A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of duloxetine |
| CN100364986C (zh) * | 2005-07-14 | 2008-01-30 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | S－(+)－n,n－二甲基－3－(1－萘基氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺的制备方法 |
| ES2387061T3 (es) | 2005-08-19 | 2012-09-12 | Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. | (E)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina y procedimiento para su producción y (E,Z)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina y procedimiento para su producción |
| US20080207923A1 (en) * | 2005-09-22 | 2008-08-28 | Santiago Ini | Pure DNT-maleate and methods of preparation thereof |
| US7842717B2 (en) * | 2005-09-22 | 2010-11-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | DNT-maleate and methods of preparation thereof |
| ZA200803087B (en) | 2005-10-12 | 2009-11-25 | Unimed Pharmaceuticals Llc | Improved testosterone gel and method of use |
| US7759500B2 (en) * | 2005-12-05 | 2010-07-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 2-(N-methyl-propanamine)-3-(2-naphthol)thiophene, an impurity of duloxetine hydrochloride |
| CN1304360C (zh) * | 2005-12-12 | 2007-03-14 | 天津大学 | N,n－二甲基－3－羟基－3－芳基丙胺的制备方法 |
| US20090221668A1 (en) * | 2005-12-12 | 2009-09-03 | Medichem, S.A. | Synthesis and preparations of duloxetine salts |
| DE102005062662A1 (de) | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole |
| DE102005062661A1 (de) * | 2005-12-23 | 2007-08-16 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem (1S)-3-Chlor-(-thien-2-yl)-propan-1-ol |
| CZ299270B6 (cs) | 2006-01-04 | 2008-06-04 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu |
| EP1976844A4 (en) * | 2006-01-06 | 2010-11-03 | Msn Lab Ltd | IMPROVED METHOD FOR PURE DULOXETIN HYDROCHLORIDE |
| US7538232B2 (en) | 2006-01-19 | 2009-05-26 | Eli Lilly And Company | Process for the asymmetric synthesis of duloxetine |
| MX2007011611A (es) * | 2006-01-23 | 2007-10-18 | Teva Pharma | Fumarato de dnt y metodos de preparacion de ellos. |
| MX2007011727A (es) * | 2006-01-23 | 2007-11-15 | Teva Pharma | Dnt-succinato y metodos de preparacion de el. |
| MX2007011676A (es) * | 2006-01-23 | 2007-11-15 | Teva Pharma | Dnt-bencensulfonato y metodos de preparacion de el. |
| CA2640212A1 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A process for the preparation of (s)-(+)-n,n-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanamine, a duloxetine intermediate |
| EP1820800A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-22 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Crystalline forms of duloxetine hydrochloride and processes for their preparation |
| EP1888554A2 (en) * | 2006-02-21 | 2008-02-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the preparation of (s)-(-)-n,n-dimethyl-3-(2-thienyl)-3-hydroxypropanamine, a duloxetine intermediate |
| EP1826204A1 (en) | 2006-02-28 | 2007-08-29 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Process for obtaining enantiomers of duloxetine precursors |
| US20080015362A1 (en) * | 2006-04-17 | 2008-01-17 | Santiago Ini | Process for the preparation of optically active (S)-(+)-N,N-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanamine |
| ES2349047T3 (es) * | 2006-05-05 | 2010-12-22 | Fidia Farmaceutici S.P.A. | Procedimiento de preparación de un intermedio útil para la sintesis asimetrica de (+) duloxetina. |
| WO2007134168A2 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing duloxetine |
| ITMI20060984A1 (it) * | 2006-05-18 | 2007-11-19 | Dipharma Spa | Procedimento per la preparazione di arilossipropilammine |
| MX2008001079A (es) * | 2006-05-23 | 2008-03-19 | Teva Pharma | Polimorfos de hidrocloruro de duloxetina. |
| EP1976846A2 (en) * | 2006-05-31 | 2008-10-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for preparing duloxetine and intermediates thereof |
| GB0612506D0 (en) * | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Arrow Int Ltd | Crystalline duloxetine hydrochloride |
| GB0612509D0 (en) * | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Arrow Int Ltd | Crystalline duloxetine hydrochloride |
| GB0612508D0 (en) * | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Arrow Int Ltd | Crystalline duloxetine hydrochloride |
| CN101522189A (zh) * | 2006-07-03 | 2009-09-02 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 盐酸度洛西汀的多晶型 |
| EP2044049A2 (en) | 2006-07-03 | 2009-04-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of enantiomerically pure salts of n-methyl- 3 -( 1-naph-thaleneoxy)- 3 - (-2-thienyl) propanamine |
| CZ300116B6 (cs) * | 2006-12-05 | 2009-02-11 | Zentiva, A. S. | Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu |
| ATE552250T1 (de) * | 2006-12-22 | 2012-04-15 | Synthon Bv | Verfahren zur herstellung von duloxetin und verwandten verbindungen |
| WO2008081476A2 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing duloxetine hydrochloride |
| WO2008093360A2 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Usv Limited | A process for preparation of (s)-(+)-n-methyl-3(1-naphthyloxy)-3(2-thienyl)propylamine hydrochloride |
| WO2008107911A2 (en) * | 2007-03-05 | 2008-09-12 | Lupin Limited | Novel process for preparation of duloxetine hydrochloride |
| US8288568B2 (en) * | 2007-05-18 | 2012-10-16 | Cipla Limited | Process for the preparation of escitalopram |
| CL2008002032A1 (es) * | 2007-07-13 | 2009-01-23 | Synthon Bv | Forma de dosis farmaceutica que posee una pluralidad de pellets, cada pellet comprende, un nucleo de pellet con un diametro de 600 a 1000 micrometros, capa de farmaco que comprende duloxetina o una sal y aglutinante de preferencia metil celulosa, una capa de separacion y una capa de recubrimiento enterico; proceso de preparacion |
| EP2060559A1 (en) | 2007-11-19 | 2009-05-20 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of enantiomerically pure 3-hydroxy-3-arylpropylamines and their optical stereoisomers |
| US20100267968A1 (en) * | 2007-12-26 | 2010-10-21 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Method for the preparation of duloxetine hydrochloride |
| AU2009206204B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-03-19 | Alphapharm Pty Ltd | Delayed release pharmaceutical composition of duloxetine |
| EP2107057A1 (en) | 2008-04-04 | 2009-10-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pure duloxetine hydrochloride |
| CN101998866A (zh) * | 2008-04-11 | 2011-03-30 | 尼克塔治疗公司 | 低聚物-芳氧基-取代的丙胺共轭物 |
| WO2009130708A2 (en) * | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Shodhana Laboratories Limited | Preparation of duloxetine and its salts |
| US20110230666A1 (en) * | 2008-06-03 | 2011-09-22 | Shodhana Laboratories Limited | process for the separation of enantiomerically pure compounds |
| EP2133072A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-16 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Gastro-resistant pharmaceutical oral compositions comprising duloxetine or its pharmaceutically acceptable derivatives |
| US8426178B2 (en) | 2008-08-27 | 2013-04-23 | Codexis, Inc. | Ketoreductase polypeptides for the production of a 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine |
| WO2010025287A2 (en) | 2008-08-27 | 2010-03-04 | Codexis, Inc. | Ketoreductase polypeptides for the production of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine |
| WO2010079404A2 (en) * | 2009-01-06 | 2010-07-15 | Alembic Limited | An improved process for the preparation of duloxetine and salts thereof |
| CA2754141A1 (en) * | 2009-03-13 | 2010-09-16 | Alembic Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of duloxetine hydrochloride |
| CZ304602B6 (cs) | 2009-09-02 | 2014-07-30 | Zentiva, K. S. | Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu) |
| WO2011033366A2 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for the preparation of duloxetine hydrochloride and its precursors |
| WO2011077443A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Biocon Limited | An improved process for the preparation of duloxetine hydrochloride |
| EP2558455B1 (en) * | 2010-04-13 | 2017-08-09 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Synthesis of duloxetine and/or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US20130053579A1 (en) | 2010-05-18 | 2013-02-28 | Arch Pharmalabs Limited | Process for the preparation of n-methyl-o-aryloxy propanamine derivatives and pharmaceutically acceptable salt thereof |
| US9859510B2 (en) | 2015-05-15 | 2018-01-02 | Universal Display Corporation | Organic electroluminescent materials and devices |
| US11011709B2 (en) | 2016-10-07 | 2021-05-18 | Universal Display Corporation | Organic electroluminescent materials and devices |
| MX2021003653A (es) | 2018-10-11 | 2021-06-23 | Sanifit Therapeutics S A | Inositol fosfatos para el tratamiento de calcificacion ectopica. |
| EP4015494A1 (en) | 2020-12-15 | 2022-06-22 | Sanifit Therapeutics S.A. | Processes for the preparation of soluble salts of inositol phosphates |
| CN114163415B (zh) * | 2021-12-01 | 2023-03-03 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种盐酸度洛西汀中间体的制备方法 |
| CN115286613B (zh) * | 2022-10-08 | 2023-01-31 | 潍坊市海欣药业有限公司 | 一种盐酸度洛西汀的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4558164A (en) * | 1984-08-06 | 1985-12-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Production of dinitrodiphenyl ether |
| KR880007433A (ko) * | 1986-12-22 | 1988-08-27 | 메리 앤 터커 | 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민 |
| US4956388A (en) * | 1986-12-22 | 1990-09-11 | Eli Lilly And Company | 3-aryloxy-3-substituted propanamines |
| FI81083C (fi) * | 1989-03-03 | 1990-09-10 | Orion Yhtymae Oy | Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid. |
| JP2707148B2 (ja) * | 1990-04-20 | 1998-01-28 | チッソ株式会社 | 光学活性フルオキセチンの製造方法とこの方法に使用する化合物 |
| US5068451A (en) * | 1990-05-04 | 1991-11-26 | National Science Council | Production of 3-phenoxy propanal derivatives |
| FI912280A (fi) * | 1990-05-17 | 1991-11-18 | Lilly Co Eli | Kiral syntes av 1-aryl-3-aminopropan-1 -oler. |
| CA2053997A1 (en) * | 1991-03-15 | 1992-09-16 | Jeffrey S. Stults | Method for ether formation |
| DE4123253A1 (de) * | 1991-07-15 | 1993-01-21 | Schneider Manfred Prof Dr | Verfahren zur enzymatischen racematspaltung halogenierter arylalkanole |
| HU9202128D0 (en) * | 1992-06-26 | 1992-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Method for producing n-methyl-(3-phenyl-3-(4-[trifluoro-methyl])-phenooxi-)-amine |
-
1993
- 1993-10-12 US US08/135,032 patent/US5362886A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-07-18 US US08/276,233 patent/US5491243A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-06 IL IL111188A patent/IL111188A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-10-06 RU RU94035996A patent/RU2127269C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-10-06 ZA ZA947839A patent/ZA947839B/xx unknown
- 1994-10-06 NZ NZ264633A patent/NZ264633A/en unknown
- 1994-10-06 PL PL94305326A patent/PL179600B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-10-06 CZ CZ19942465A patent/CZ286122B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-10-06 PE PE1994252259A patent/PE18595A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-10-06 TW TW083109271A patent/TW381090B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-10-07 ES ES94307394T patent/ES2153850T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-07 PT PT94307394T patent/PT650965E/pt unknown
- 1994-10-07 DE DE69426663T patent/DE69426663T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-07 EP EP94307394A patent/EP0650965B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-07 CA CA002133899A patent/CA2133899C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-07 SI SI9430360T patent/SI0650965T1/xx unknown
- 1994-10-07 AT AT94307394T patent/ATE199084T1/de active
- 1994-10-07 DK DK94307394T patent/DK0650965T3/da active
- 1994-10-10 AU AU75720/94A patent/AU685494B2/en not_active Ceased
- 1994-10-10 BR BR9404045A patent/BR9404045A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-10-10 NO NO943825A patent/NO301758B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-10-10 CO CO94046175A patent/CO4290349A1/es unknown
- 1994-10-11 HU HU0000514A patent/HU68943D0/hu unknown
- 1994-10-11 CN CN94117015A patent/CN1067681C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-11 KR KR1019940025935A patent/KR100334585B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-10-11 HU HU9402936A patent/HU220673B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-10-11 MY MYPI94002696A patent/MY112254A/en unknown
- 1994-10-11 JP JP24527994A patent/JP3644986B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-11 YU YU59194A patent/YU49027B/sh unknown
- 1994-10-11 FI FI944773A patent/FI944773A/fi unknown
- 1994-10-11 PH PH49162A patent/PH31595A/en unknown
-
2001
- 2001-04-06 GR GR20010400566T patent/GR3035715T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU220673B1 (hu) | (3S)-(+)-N,N-dimetil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propán-amin foszfátsója és eljárás előállítására | |
| US7534900B2 (en) | Process for the purification of duloxetine hydrochloride | |
| HUT57760A (en) | Process for producing chiral 1-aryl-3-amino-1-propanol derivatives | |
| EP1758879B1 (en) | Method of manufacturing (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) | |
| US20090182156A1 (en) | Synthesis and preparations of duloxetine salts | |
| WO2015007897A1 (en) | Method of racemisation of undesired enantiomers | |
| US8207356B2 (en) | Method for the preparation of (S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) | |
| US7119211B2 (en) | Process for preparing optically active 3-(methylamino)-1-(2-thienyl) propan-1-ol and intermediates for preparation | |
| EP0612716B1 (fr) | Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur | |
| US20070281989A1 (en) | Process for preparing duloxetine and intermediates thereof | |
| US20230087351A1 (en) | Methyl 2-allyl-1 -methyl-3-oxoindoline-2-carboxylate and 9a-allyl-1,2,3,9a-tetrahydro- 9h-pyrrolo[1,2-a]indol-9-one derivatives and related compounds for use as fluorescent markers for labelling of drugs, amino acids an proteins | |
| EP2739610B1 (en) | Process for the manufacture of ivabradine and of intermediates of synthesis thereof | |
| KR101675440B1 (ko) | 광학 활성 3-클로로-1-아릴프로판-1-올 유도체로부터 3-아미노-1-아릴프로판-1-올 유도체의 제조방법 | |
| CS216169B2 (cs) | Způsob výroby nových a jejich solí N-substituovaných N-2-(2-furylethyl) -aminů | |
| CS216166B2 (en) | Method of making the new n-substituted n-2-+l2-furyl-ethyl+p-amines,the salts thereof and optical active isomeres | |
| FR2503147A1 (fr) | Derives de 4-phenoxy-3-hydroxy-butyramidoxine, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| EP2107057A1 (en) | Process for the preparation of pure duloxetine hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |