HU219446B - Indánszármazékok, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra - Google Patents
Indánszármazékok, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU219446B HU219446B HU631/89A HU663189A HU219446B HU 219446 B HU219446 B HU 219446B HU 631/89 A HU631/89 A HU 631/89A HU 663189 A HU663189 A HU 663189A HU 219446 B HU219446 B HU 219446B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- dihydro
- pyrrolidinyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 125000003392 indanyl group Chemical class C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- ZSDAQBWGAOKTSI-UNMCSNQZSA-N n-methyl-2-(3-nitrophenyl)-n-[(1s,2s)-2-pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]acetamide Chemical group N1([C@@H]2[C@H](C3=CC=CC=C3C2)N(C)C(=O)CC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)CCCC1 ZSDAQBWGAOKTSI-UNMCSNQZSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- BAUDNIQFQOAFQW-IFMALSPDSA-N n-[(1r,2r)-5,6-dichloro-2-pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-n-methyl-2-(3-nitrophenyl)acetamide Chemical group N1([C@H]2[C@@H](C3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C2)N(C)C(=O)CC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)CCCC1 BAUDNIQFQOAFQW-IFMALSPDSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N Amide-Phenylacetic acid Natural products NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- BUNFNRVLMKHKIT-UHFFFAOYSA-N n-(2-nitrophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BUNFNRVLMKHKIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical class C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 4
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KUXRHHQNUBKDBI-ZIAGYGMSSA-N (1r,2r)-n-methyl-2-pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound N1([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC=C3C2)NC)CCCC1 KUXRHHQNUBKDBI-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 3
- ZWXDAANEJMSCEX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-anilinophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2C=CC=CC=2)=C1 ZWXDAANEJMSCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXQCOYQBWHHOPI-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-1h-indene Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1C=CC2 YXQCOYQBWHHOPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUHZLHANHFHWDS-CHWSQXEVSA-N (1r,2r)-5,6-dichloro-1-pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C[C@H]2O)CCCC1 MUHZLHANHFHWDS-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- SEJUQQOPVAUETF-QHLBDZCJSA-N (2r,6r,11s)-3-(cyclopropylmethyl)-6-ethyl-8-hydroxy-11-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2,6-methano-3-benzazocin-1(2h)-one Chemical compound C([C@@]1([C@@H]([C@@H]2C(=O)C=3C1=CC(O)=CC=3)C)CC)CN2CC1CC1 SEJUQQOPVAUETF-QHLBDZCJSA-N 0.000 description 1
- JSAPFNPRLYFXQD-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JSAPFNPRLYFXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVMSVJNZBKHOLJ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2C(O)CCC2=C1 BVMSVJNZBKHOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010004663 Biliary colic Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014415 Electrolyte depletion Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029458 Nodal arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000002469 indenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- QNEJJPHNSJQKKT-IFMALSPDSA-N n-[(1r,2r)-5-chloro-2-pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-n-methyl-2-(3-nitrophenyl)acetamide Chemical compound N1([C@H]2[C@@H](C3=CC=C(Cl)C=C3C2)N(C)C(=O)CC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)CCCC1 QNEJJPHNSJQKKT-IFMALSPDSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 1
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
A találmány új, gyógyhatású, (I) általános képletű indánszármazékokra,ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint azúj vegyületek előállítására vonatkozik a szerves kémiából jól ismertmódszerekkel. Az (I) általános képletben R6 és R7 egymástólfüggetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelentenek, A (III) általánosképletű csoportot – ebben a képletben R jelentése 1–5 szénatomottartalmazó alkilcsoport, és Z jelentése –(CH2)n– általános képletűlineáris alkilénlánc, amelyben n értéke 1 vagy 2 – és B jelentésepirrolidinocsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R6 és R7 egyaránthidrogénatomot jelent, akkor a találmány szerinti vegyületek 1R,2R-izomerektől eltérő optikai izomerek formájában vannak. Fentivegyületek fájdalomcsillapító, antiaritmikus és diuretikus hatástmutatnak. ŕ
Description
A találmány új indánszármazékokra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint az új vegyületek előállítására vonatkozik.
A 201 730 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban eljárást ismertettünk a (C) általános képletű indánszármazékok előállítására. Ebben a (C) általános képletben jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy
1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport,
R, és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy együtt 3-6 szénatomot tartalmazó és adott esetben heteroatomot, így például oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó cikloalkilgyűrűt alkot azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, továbbá
A és B közül az egyik (D) általános képletű csoportot ebben a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1 -5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, Z jelentése -(CH2)n- általános képletű lineáris alkilénlánc, amelyben n értéke 0,1,2,3,4 vagy 5, vagy 2-8 szénatomot tartalmazó elágazó alkilénlánc, vagy -(CH2)-O- csoport, míg X, X’ és X” azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent, vagy ezek közül az egyik hidroxil-, trifluor-metil-, nitro-, amino-, monoalkil-amino-, dialkil-amino- vagy szulfo-amino-csoportot jelent - és A és B közül a másik (E) általános képletű csoportot jelent - ebben a csoportban R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy R3 és R4 5 vagy 6 tagú, adott esetben egy további heteroatomot, például oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, és ebben a heterociklusos csoportban a nitrogénatom adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített lehet.
Az említett (C) általános képletű vegyületek bármely lehetséges enantiomer és diasztereoizomer formájában lehetnek, illetve savakkal savaddíciós sókat képezhetnek.
E bejelentés 9. példájában eljárást ismertetünk a transz-( ± )-2,3-dihidro-N-metil-2-( 1 -pirrolidinil)-1 H-indén-l-amin előállítására. Ugyanakkor e bejelentés 16. példájában az A. lépésben ismertettük e vegyület A- és B-izomerekre való szétválasztását is.
A jelen bejelentés egyrészt olyan új (I) általános képletű transz-indán-származékokra vonatkozik, amelyek képletében
R^ és R7 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelentenek,
A (III) általános képletű csoportot - ebben a képletben
R jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és Z jelentése -(CH2)n- általános képletű lineáris alkilénlánc, amelyben n értéke 1 vagy 2 - és
B jelentése pirrolidinocsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R6 és R7 egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor a találmány szerinti vegyületek lR,2R-izomerektől eltérő optikai izomerek formájában vannak.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek hidrátjaira, savakkal képzett savaddíciós sóira és az utóbbiak hidrátjaira is.
Az (I) általános képletű vegyületeket ásványi vagy szerves savakkal savaddíciós sókká lehet alakítani. A sóképzéshez használhatunk például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, salétromsavat, kénsavat, foszforsavat, ecetsavat, propionsavat, hangyasavat, benzoesavat, maleinsavat, fumársavat, borostyánkősavat, borkősavat, citromsavat, oxálsavat, glioxilsavat, aszparáginsavat, alkánszulfonsavakat, így például metánszulfonsavat és aril-szulfonsavakat, így például benzolszulfonsavat.
Miként említettük, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik hidrátjaik formájában vagy vízmentes formában lehetnek. A kiviteli példákban ismertetni fogunk hidratált hidrokloridokat és vízmentes hidrokloridokat egyaránt.
Előnyös csoportot alkotnak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek esetében a (III) általános képletű csoport a (IV) képletű csoportnak felel meg. Természetesen előnyösek ezeknek a vegyületeknek a hidrátjai, valamint savaddíciós sói.
Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, hidrátjaik és savaddíciós sóik, amelyek képletében R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogén- vagy klóratomot jelent. Közelebbről ezek közül a vegyületek közül is különösen előnyösek az alábbi vegyületek:
- (1 S,2S)-N-/2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)-1 H-indénl-il/-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid és vízmentes hidrokloridsója,
- transz-(±)-N-/5,6-diklór-2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-1 H-indén-1 -il/-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid és hidrokloridsója,
- transz-( ± )-N-/5-klór-2,3-dihidro-2-(l -pirrolidinil)lH-indén-l-il/-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid és hidrokloridsója.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy ai) egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben R6 és R7 jelentése a korábban megadott - pirrolidinnal kondenzálunk, majd egy így kapott (V) általános képletű vegyület - a képletben R^ és R7 jelentése a korábban megadott - hidroxilcsoportját aktiváljuk, és ezután egy (VI) általános képletű aminnal - a képletben R jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk, ezután egy így kapott (VII) általános képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű savval - a képletben Z jelentése a korábban megadott - vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával kondenzálunk, vagy a2) egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a korábban megadott - valamely (VIII) általános képletű savval - a képletben Z jelentése a korábban megadott - vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatunk;
és kívánt esetben egy, a fenti a,) vagy a2) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet ismert módon optikailag aktív formákra választjuk szét, és/vagy ásvá2
HU 219 446 Β nyi vagy szerves savval savaddíciós sóvá vagy hidráttá alakítunk.
A találmány szerinti eljárásban az (V) általános képletű vegyületek hidroxilcsoportjának reakcióképessé tétele céljából előnyösen metánszulfonil-kloridot használunk.
A (VIII) általános képletű savak (VII) általános képletű vegyületekkel való kondenzálásához a karboxilcsoportot úgy tesszük reakcióképessé, hogy a reagáltatást előnyösen karbonil-diimidazol jelenlétében hajtjuk végre. Az említett aktiválást végrehajthatjuk vegyes savanhidridekkel is.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek rezolválását szokásos módon hajthatjuk végre.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint hidrátjaik, sóik és hidrát formájú sóik értékes gyógyhatással bírnak. Közelebbről ezek a vegyületek erős affinitást mutatnak opiátreceptorokkal szemben, különösen a K-receptorokkal szemben, és így központi idegrendszeri fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki.
A találmány szerinti vegyületek továbbá antiaritmikus aktivitást és diuretikus aktivitást is mutatnak, végül alkalmazhatók cerebrális ischaemia kezelésére is.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, valamint hidrátjaikat és gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sóikat felhasználhatjuk gyógyászati készítmények előállításánál hatóanyagként. így a találmány ilyen gyógyászati készítményekre is vonatkozik.
Hatóanyagként különösen előnyösek azok az új (I) általános képletű indánszármazékok, amelyekben a (III) általános képletű csoport (IV) képletű csoportot jelent, végül és R7 egyaránt hidrogénatomot jelent. Előnyösek természetesen ezeknek a vegyületeknek a hidrátjai és savaddíciós sói is.
Erre az előnyös csoportra példaképpen megemlíthetjük a következő vegyületeket:
(lS,2S)-N-/2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-lil/-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid és vízmentes hidrokloridsója, transz-(±)-N-/5,6-diklór-2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)lH-indén-l-il/-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid és hidrokloridsója, transz-( ± )-N-/5-klór-2,3-dihidro-2-(l -pirrolidinil)-1Hindén-l-il/-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid és hidrokloridsója.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények felhasználhatók bármely eredetű fájdalom, így például izomzati, artikuláris vagy idegrendszeri fájdalom kezelésére. Felhasználhatók továbbá fogfájás, migrén és egyéb intenzív fájdalmak kezelésére, különösen olyan esetben, mely fájdalmakra a szokásos fájdalomcsillapítók nem hatnak. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények felhasználhatók továbbá a pancreatitis, vese- vagy epekólika kezelésében, valamint posztoperatív és poszttraumatikus fájdalmak kezelésében.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények adagolásának módja függ többek között a beadás mikéntjétől, a kezelendő tünetektől és a kezelt beteg állapotától.
így például felnőtt ember esetében orális beadás esetén a napi dózis 20 mg és 400 mg között, míg parenterális beadás esetén napi 5 mg és 100 mg között változhat, a hatóanyag-tartalomra vonatkoztatva.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények felhasználhatók aritmia kezelésére is.
Ilyen kezelés esetében a hatóanyagtól, a kezelt betegtől és a kezelendő tünetektől függően a szokásos dózis naponta 50 mg és 1 g között változhat.
Ventrikuláris, szupraventrikuláris és junkcionális aritmiák esetében a napi dózis orális beadás esetén például 200 mg és 800 mg között, azaz testtömeg-kg-ra vonatkoztatva 3 mg és 12 mg közötti lehet.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények felhasználhatók ödéma típusú szindrómák, szívelégtelenség, cirrózis, különösen az úgynevezett congesarteriális magas vérnyomás kezelésére.
Az ilyen típusú kezelés esetén a hatóanyag napi dózisa változó, általában orális beadás esetén mintegy 60-100 mg naponta.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, valamint hidrátjaikat és gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények felhasználhatók az orális vagy parenterális beadás mellett a bőrre, illetve a nyálkahártyára kijuttatva is.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek szilárd vagy folyékony halmazállapotúak, illetve olyan formátumúak, amelyeket szokásosan alkalmaznak a humán gyógyászatban. így például a találmány szerinti gyógyászati készítményeket előállíthatjuk bevonat nélküli vagy cukorbevonatos tabletták, kapszulák, kisméretű pilulák, kúpok, injektálható készítmények, kenőcsök, krémek, gélek és aeroszolos készítmények formájában, a gyógyszergyártási technológiákból jól ismert módszerekkel. A hatóanyag mellett a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat hasznosíthatunk, így például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nemvizes hígítóanyagokat, állati vagy növényi eredetű zsiradékokat, paraffinszármazékokat, glikolokat, valamint különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószereket és konzerválószereket.
A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő indénszármazékok oxidálása útján.
A találmány szerinti eljárás végrehajtása során új köztitermékként (V) és (VII) általános képletű vegyületek - amelyekben R^ és R7 jelentése egyidejűleg hidrogénatomtól eltérő - képződnek.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa (lS,2S)-N-/2,3-Dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-lil/-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid, valamint víztartalmú és vízmentes hidrokloridsója
a) Szabad bázis
Szobahőmérsékleten 381 mg 3-nitro-fenil-ecetsav, 341 mg karbonil-diimidazol és 3 ml tetrahidrofurán ke3
HU 219 446 Β verékét 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk egyszerre 350 mg, a 258 096 számú európai közrebocsátási irat
16. példájának A. részében ismertetett módon előállított, B-izomer formájú transz-2,3-dihidro-N-metil-2(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-amint (alfaD= + 10,5°, c=l%, metanol). Miután a reakcióelegyet 3 ml tetrahidrofuránnal átöblítettük, a szuszpenziót 30 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot felvesszük 30 ml etil-acetáttal. Az így kapott oldatot 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A mosóoldatokat etil-acetáttal visszaextraháljuk, majd az egyesített szerves fázist szárítjuk, szűrjük, öblítjük és szárazra pároljuk. így 594 mg mennyiségben a várt terméket kapjuk. Ebből 564 mg-ot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként 2 térfogat% trietil-amint tartalmazó etil-acetátot használva. így 502 mg mennyiségben tisztított terméket kapunk.
b) Víztartalmú hidrokloridsó
470 mg tisztított terméket feloldunk 3 ml, vízzel telített etil-acetátban, majd szűrést, 7 ml össztérfogatú, vízzel telített etil-acetáttal átöblítést és 0,3 ml, etanollal készült 6,6 N sósavoldat hozzáadását hajtjuk végre. A képződött gyantát megszilárdulni hagyjuk, majd a kapott fehér kristályokat elkülönítjük, és először etil-acetáttal, majd dietil-éterrel átöblítjük. Szárítás után 447 mg mennyiségben a kívánt terméket kapjuk víztartalmú hidrokloridsó formájában.
Olvadáspont: 140-142 °C, alfaD=+74°±l,5° (c=0,9%, víz).
Cirkuláris dikroizmus etanolban:
maximum 206 nm delta-epszilon= + 19, maximum 216 nm delta-epszilon= + 17,4, maximum 221 nm delta-epszilon= + 15,5.
Inflexió 320 nm delta-epszilon=+0,05, maximum 265 nm delta-epszilon=+0,93, maximum 272 nm delta-epszilon = +0,98.
c) Nem szolvatált hidrokloridsó
A korábban említett B-izomer formájú transz-2,3dihidro-N-metil-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-amin 3,24 g mennyiségéből kiindulva az a) lépésben ismertetett módon 6,9 g terméket izolálunk, majd ezt a terméket 20 °C-on feloldjuk 20 ml 2 térfogat% vizet tartalmazó dimetoxi-etánban. A kapott oldathoz hozzáadunk 3,5 ml etanolos sósavoldatot, majd forralást végzünk. Ezután még fonón kristályosítást kezdünk meg, majd hűtést végzünk 30 percen át 0 és +5 °C közötti hőmérsékletre. A kristályokat 0 °C-on elkülönítjük, majd dimetoxi-etánnal és ezután dietil-éterrel átöblítjük. Ezt követően csökkentett nyomáson 80 °C-on a kristályokat megszárítjuk, amikor 5,83 g mennyiségben olyan hidrokloridsót kapunk, amelynek olvadáspontja 220 °C körüli. Ezt a terméket feloldjuk 305 ml 5 térfogat% vizet tartalmazó dimetoxi-etánban, majd a kapott oldatot szűrjük, öblítjük, és csökkentett nyomáson 70 ml térfogatra betöményítjük. Ezután az előzőekhez hasonló módon 5,66 g mennyiségben nemszolvatált hidrokloridsót különítünk el, amelynek olvadáspontja 220-222 °C (alfaD=+77°±2°, c=l%, víz).
2. példa (lR,2R)-N-/2,3-Dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-lil/-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid, valamint hidratált és vízmentes hidrokloridsója (referenciapélda)
a) Szabad bázis
Az 1. példa a) lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 258 096 számú európai közrebocsátási irat 16. példájának A. részében ismertetett módon előállított A-izomer formájú transz-2,3-dihidro-Nmetil-2-( 1 -pirrolidinil)-1 H-indén-1 -amint használva 1,045 g mennyiségben. így 1,77 g mennyiségű tisztított terméket kapunk.
b) Szeszkvihidratált hidrokloridsó
A fenti a) lépésben kapott termékből 1,688 g-ot használunk kiindulási anyagként, és az 1. példa b) lépésében ismertetett módon járunk el. így 1,699 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. alfaD=-71,5°±l,5° (c=l%, víz).
Cirkuláris dikroizmus etanolban:
maximum 210 nm delta-epszilon=-16,9, maximum 215 nm delta-epszilon=-17, maximum 221 nm delta-epszilon=-15,6.
Inflexió 323 nm delta-epszilon=-0,08, maximum 266 nm delta-epszilon=-l, maximum 272 nm delta-epszilon=-l.
c) Vízmentes hidrokloridsó
Az 1. példa c) lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 258 096 számú európai közrebocsátási irat 16. példa A. részében ismertetett módon előállított A-izomerből 0,43 g anyagot használva. így 661 mg mennyiségben vízmentes hidrokloridsót kapunk. Ezt azután feloldjuk 27 ml 5 térfogat% vizet tartalmazó dimetoxi-etánban, majd csökkentett térfogatra való bepárlás után 432 mg mennyiségben a 220-222 °C olvadáspontú vízmentes hidrokloridsót különítjük el. alfaD=-76°±l,5° (c=l%, víz).
3. példa transz-(±)-N-{5-Klór-/2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)1 H-indén-l-il/}-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid és hidrokloridsója
912 mg 3-nitro-fenil-ecetsav és 813 mg karbonildiimidazol 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd először
1,7 ml trietil-amint és ezután 1,75 g transz-(±)-5-klór2,3 -dihidro-N-metil-2-( 1 -pirrolidinil)-1 H-indén-1 -aminoxalátsót adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 6 órán át keveijük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot felvesszük 30 ml etil-acetáttal, majd a szerves fázist 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Ekkor 1,73 g mennyiségben a kívánt terméket különíthetjük el szabad bázis formájában. Ebből a szabad bázisból 1,45 g-ot 20 °C-on feloldunk 10 ml izopropanolbon, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 1 ml etanolos sósavoldatot. Az így kapott elegyet ezután részben bepároljuk csökkentett nyomáson. A kristályos terméket 10 ml izopropanollal eldörzsöljük, elkülönítjük, izopropanollal, majd dietil-éterrel átöblítjük, és végül 60 °C-on szárítjuk. így 1,19 g mennyiségben a kívánt
HU 219 446 Β terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja etanolból végzett átkristályosítás után 223-225 °C.
Elemzési eredmények:
számított: C% =58,67, H%=5,59, N% =9,33,
Cl% =15,74;
talált: C% =58,6, H%=5,6, N% =9,3,
Cl%=15,7.
4. példa transz-(±)-N-/5,6-Diklór-2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il/-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid és hidrokloridsója
a) transz-(±)-4,5-diklór-laH-indeno/l,2-b/oxirén g 5,6-diklór-lH-indén 56 ml metilén-kloriddal készült oldatának, 140 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatnak és 12 g nátrium-hidrogén-karbonátnak a keverékét -7 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 15,6 g 3-klór-perbenzoesavat, az adagolás során a hőmérsékletet 10 °C alatt tartva. Az adagolás befejezését követően az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük, majd 0,7 g nátriumhiposzulfitot adunk hozzá. Metilén-kloriddal végzett extrahálás után a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Ekkor 9,2 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet további kezelés nélkül felhasználunk a következő lépésben.
b) transz-(±)-5,6-Diklór-2,3-dihidro-1 -(1 -pirrolidinil)-lH-indén-2-ol
A fenti a) lépésben kapott termékből 12 g-hoz 20 perc leforgása alatt hozzáadjuk 10 ml pirrolidin és 10 ml víz elegyét, majd az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 1 órán át melegítjük. Lehűtése után a reakcióelegyhez telített vizes nátrium-klorid-oldatot adagolunk, majd dietil-éterrel extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor kapott 14 g nyersterméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és trietil-amin 97:3 térfogatarányú elegyét használva. így a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 120 °C.
c) transz-(±)-5,6-Diklór-2,3-dihidro-N-metil-2-(lpirrolidini 1)-1 H-indén-1 -amin
A fenti b) lépésben kapott termékből 5 g, 40 ml tetrahidrofurán és 4 ml trietil-amin elegyét -20 °C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadjuk 17 ml metánszulfonil-klorid 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután -20 °C-on 15 percen át keverjük, majd 0 °C-ra felmelegedni hagyjuk, és hozzáadjuk 20 ml metil-amin etanollal készült oldatát. 22 órán át végzett keverést követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, majd néhány csepp nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Ezt követően etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. 5,7 g terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként etil-acetát, metanol és trietil-amin 80:10:10 térfogatarányú elegyét használva. Az eluátumot 4 °C-on állni hagyjuk, amikor 4,91 g mennyiségben kristályos terméket különíthetünk el, melynek olvadáspontja 55 °C körüli.
d) transz-(±)-N-/5,6-Diklór-2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)-1 H-indén-1 -il/-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid és hidrokloridsója
Az 1. példában ismertetett módon járunk el, 570 mg 3-nitro-fenil-ecetsavból, 518 mg karbonil-diimidazol 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatából és a fenti c) lépés szerinti termékből 800 mg 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatából kiindulva. így 1 g terméket kapunk szabad bázis formájában, amelyet azután 1 g nyers hidrokloridsóvá alakítunk. Az utóbbit izopropanol és metanol elegyéből, majd etanolból átkristályosítjuk, amikor 563 mg mennyiségben 185 -190 °C olvadáspontú tiszta terméket kapunk.
Elemzési eredmények a C22H24C13N3O3 képlet alapján: számított: C% =54,5, H%=4,99, N% =8,67,
Cl% =21,94;
talált: C% =54,4, H%=5,0, N% =8,6,
Cl% =21,8.
A 4. példában kiindulási anyagként használt 5,6diklór-lH-indént a következőképpen állíthatjuk elő.
a) 5,6-Diklór-2,3 -dihidro-1 Η-1 -indén-1 -on g, a J. Med. Chem., 16 (2) 101-106 (1973) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható 3-(3,4diklór-fenil)-propionsav és 100 ml tionil-klorid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd a tionil-kloridot ledesztilláljuk, és a maradékhoz 20 ml metilén-kloridot adunk. Az így kapott oldatot beleöntjük 20 alumínium-klorid 150 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójába, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át és ezután 50 °C-on 30 percen át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet jégre öntjük, majd 30 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel felveszszük, majd a kivált terméket elválasztjuk és szárítjuk, így 80 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 155 °C.
b) 5,6-Diklór-2,3-dihidro-1 H-indén-1 -ol
Az a) lépésben kapott termékből 19,4 g 285 ml metanollal készült oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 4,85 g nátrium-bór-hidridet. 1 órán át tartó keverést követően a metanolt elpárologtatjuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk. A fölös hidridet sósav adagolása útján bontjuk el, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor 17,48 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 84 °C.
c) 5,6-Diklór-lH-indén
A fenti b) lépés szerinti termékből 17,48 g 470 ml toluollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk 1,63 g p-toluolszulfonsav és 0,57 g 4-(terc-butil)-pirokatechin jelenlétében. Vízzel végzett hígítást követően 10 ml N vizes nátriumhidroxid-oldatot adagolunk, majd toluollal extrahálást végzünk. Az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot hexánnal felvesszük. A kikristályosodó terméket elválasztjuk és szárítjuk. így 9 g
HU 219 446 Β mennyiségben a várt terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 76 °C.
5. példa
Tablettákat állítunk elő a következő komponensekből.
1. példa szerinti vegyület 200 mg, segédanyagok 800 mg-hoz szükséges mennyiség.
Segédanyagként laktózt, talkumot, keményítőt és magnézium-sztearátot használunk.
6. példa
Intramuszkulárisan beadható injektálható oldatot állítunk elő a következő komponensekből.
1. példa szerinti vegyület 50 mg, steril oldószer 5 cm3-hez szükséges mennyiség.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai hatását a következő vizsgálatban tanulmányozhatjuk.
1. Vizelethajtó hatás
A termékek vizelethajtó hatását normális vízfelvételű patkánynál határozzuk meg. A termékeket intravénásán adagoljuk 0,1 mg/kg dózisban 10 patkányból álló csoportnak. A vizeletleadást (D) μΐ/kg/perc egységekben méijük 1 órával a termék injektálása után.
Az alábbi eredményeket kapjuk.
Az EP 0 258 096 számú szabadalom 9. példája szerinti termék esetében D=3±l.
A jelen bejelentés 1. példája szerinti termék esetében D=17±5.
Következtetés: a jelen bejelentés 1. példája szerinti termék, amely tiszta enantiomer, teljesen váratlan módon körülbelül hatszor olyan hatásos, mint a megfelelő racém termék.
2. Hisztaminreceptorhoz való kapcsolódás vizsgálata in vitro
Tengerimalac kisagyából előállított és -30 °C-on (adott esetben körülbelül 30 napon át) tárolt membránüledéket használunk.
Az üledéket újraszuszpendáljuk pH 7,8-as triszpufferben. 2 ml-es frakciókat hemolíziscsövekbe elosztunk, és hozzáadunk 1,25 nmol-os 3H-piril-amint, valamint a vizsgálandó terméket. (A terméket először 5x10 6 mólos koncentrációban vizsgáljuk (háromszorosan). Amikor a vizsgált termék a receptorhoz specifikusan kapcsolódó radioaktivitás több mint 50%-át kiszorítja, akkor a terméket újravizsgáljuk 7 különböző dózisban abból a célból, hogy meghatározzuk azt a dózist, amely a receptorhoz specifikusan kötött radioaktivitás 50%-át gátolja. így az 50%-os gátlókoncentrációt határozzuk meg.
A nemspeficikus kapcsolódást 10~5 mólos tripolidin hozzáadásával határozzuk meg (háromszorosan). 25 °C-on 30 percig inkubáljuk a mintát, majd 0 °C-os vízfürdőre 5 percre visszatesszük, vákuumban leszüljük, pH 7,8-as triszpufferral mossuk, és a radioaktivitását tritionszcintillátor jelenlétében megszámláljuk.
Az eredményt közvetlenül az 50%-os gátlókoncentráció formájában fejezzük ki (CI50) (ez az a vizsgált koncentráció nmol-ban kifejezve, amely a vizsgált receptorhoz kapcsolt speficikus radioaktivitás 50%-ának kiszorításához szükséges).
Az alábbi eredményeket kapjuk.
- Az EP 0 258 096 számú szabadalmi leírás 9. példája szerinti termék esetében CI5O=11 700 nmol.
- A jelen bejelentés 1. példája szerinti termék esetében CI5o=5O 000 nmol.
- A jelen bejelentés 2. példája szerinti termék esetében CI50=2400 nmol.
Következtetés: az EP 0 258 096 számú szabadalmi bejelentés 9. példája szerinti termék elválasztásával két enantiomer keletkezik, amelynek tulajdonságai teljesen váratlanok az eredeti racém vegyület tulajdonságaihoz viszonyítva.
Az 1. példa szerinti termék ugyanis körülbelül hatszor aktívabb, mint a racém termék az adott hatás, vagyis a vizelethajtó hatás szempontjából, ugyanakkor az 1. példa szerinti termék a racém termékhez viszonyítva körülbelül ötször kevésbé hatásos (tulajdonképpen lényegében hatástalan) a hisztaminreceptorral (ami a mellékhatások kiváltója) szemben, míg a másik izomer (a jelen bejelentés 2. példája szerinti termék) ezzel a receptorral szemben több mint négyszer olyan hatásos.
Egy olyan helyzetet figyelhetünk meg tehát, amelyben a racém vegyület előnyös és hátrányos hatásai nagyrészt megoszlanak a két enantiomer között, holott arra lehetett volna számítani, hogy az egyik enantiomer mindkét hatás szempontjából körülbelül kétszer olyan hatásos, mint a racém vegyület.
3. K-ópium-receptorhoz való kapcsolódás vizsgálata in vitro
Tengerimalac-kisagyból előállított és -30 °C-on (adott esetben körülbelül 30 napon át) tárolt membránüledéket alkalmazunk.
Az üledéket pH 7,7 triszpufferben újraszuszpendáljuk. 2 ml-es frakciókat hemolíziscsövekbe elosztunk, és hozzáadunk 1 nmólos 93H etil-keto-ciklazocint, valamint a vizsgálandó terméket. [A terméket először 5xl0~6 mólos koncentrációban vizsgáljuk (háromszorosan). Amikor a vizsgált vegyület a receptorhoz specifikusan kapcsolódó radioaktivitás több, mint 50%-át kiszorítja, akkor a vegyületet újra megvizsgáljuk 7 különböző dózisban abból a célból, hogy meghatározzuk azt a dózist, amely a receptorhoz specifikusan kapcsolódó radioaktivitás 50%-os inhibitora. Ily módon az 50%-os gátlókoncentrációt határozzuk meg.]
A nemspecifikus kapcsolódást IO-5 mólos U-50488 H néven ismert termék [lásd Lahti és munkatársai, Life Sci. 31, 2257 (1982)] hozzáadásával határozzuk meg. A mintát 25 °C-on 40 percig inkubáljuk, majd 0 °C-os vízfürdőre helyezzük 5 percig, vákuumban leszűijük, pH 7,7-es triszpufferral mossuk, és a radioaktivitását tritionszcintillátor jelenlétében megszámláljuk.
Az eredményt közvetlenül az 50%-os gátlókoncentrációban (CI50) fejezzük ki. Ez az a vizsgált vegyületkoncentráció nmol-ban kifejezve, amely a vizsgált re6
HU 219 446 Β ceptorhoz kötődő specifikus radioaktivitás 50%-ának kiszorításához szükséges.
A következő eredményeket kapjuk.
- A jelen bejelentés 3. példája szerinti termék esetében a CI50= 1,5 nmol.
- Az EP 0 258 096 számú szabadalmi leírás 31. példája szerinti tennék esetében CI50=4,4 nmol.
4. A mű- és kappa-ópium receptorokhoz való kapcsolódás közötti disszociáció vizsgálata in vitro
A K-ópium-receptorhoz való kapcsolódást a fentiek szerint határozzuk meg.
A mű-ópium-receptorhoz való kapcsolódást az alábbiak szerint határozzuk meg.
Patkányagyból készült és körülbelül 30 napon át -30 °C-on tárolt membránüledéket alkalmazunk. Az üledéket pH 7,7 triszpufferben visszük szuszpenzióba. 2 ml-es frakciókat hemolíziscsövekbe töltünk, és 0,7 nmol-os 1 ’3H-dihidromorfmt, valamint a vizsgálandó vegyületet adjuk hozzá (a vizsgálandó terméket először 5-10-6 mól koncentrációban háromszorosan teszteljük). Amikor a vizsgált vegyületek a receptorhoz specifikusan kapcsolódó radioaktivitás több mint 50%-át kiszorítják, ezeket újravizsgáljuk 7 dózisból álló koncentrációsorozattal abból a célból, hogy meghatározzuk azt a dózist, amely a receptorhoz specifikusan kapcsolódó radioaktivitást 50%-osan gátolja. így határozzuk meg az 50%-os gátlókoncentrációt.
A nemspecifikus kapcsolódást 10“5 mólos morfin hozzáadásával határozzuk meg (háromszorosan). A mintát 25 °C-on 40 percig inkubáljuk, majd 5 percre 0 °C-os vízfürdőbe helyezzük, vákuumban leszűrjük, pH 7,7-es triszpufferral mossuk, és a radioaktivitását tritionszcintillátor jelenlétében megszámláljuk.
Az eredményeket az 50%-os gátlókoncentrációban (CI50) fejezzük ki. (Ez a vizsgált vegyületnek az a nanomólban kifejezett koncentrációja, amely a vizsgált receptorhoz specifikusan kötődő radioaktivitás 50%-ának kiszorításához szükséges.)
Az alábbi eredményeket kapjuk.
| Vizsgált vegyület | Affinitás K-recep- toihoz | Affinitás mű-recep- torhoz | Disszo- ciációs hányados |
| Az EP 0 260 555 számú szabadalmi leírás 6. példája szerinti vegyület | 1,8 | 770 | 428 |
| A jelen bejelentés 1. példája szerinti vegyület | 1,8 | 1290 | 716 |
| A jelen bejelentés 3. példája szerinti vegyület | 1,5 | 3520 | 2350 |
| A jelen bejelentés 4. példája szerinti vegyület | 4,9 | 9800 | 2000 |
A fenti táblázatban feltüntetett eredményekből látható, hogy a jelen bejelentés három vegyülete a mű-receptorokkal szemben jobban vagy sokkal jobban disszociálnak, mint az ismert vegyület.
A jelen bejelentés 1. és 3. példája szerinti vegyület a K-receptorral szemben ugyanolyan hatásos, mint az ismert vegyület, de a mű-receptorral szemben körülbelül 2-5-szörös a disszociációja.
A jelen bejelentés 4. példája szerinti vegyület háromszor kevésbé hatásos az ismert vegyületnél a K-receptorral szemben, de körülbelül ötször akkora a disszociációja a mű-receptorral szemben.
Ennek a hatásmegoszlásnak jelentős farmakológiai következményei vannak, mivel a mű-receptorral szemben mutatott affinitás az oka bizonyos nemkívánatos mellékhatásoknak, mint amilyen a kábítószerfüggés és a légzéscsökkenés, míg a K-receptorral szemben mutatott affinitás csak a fájdalomcsillapító hatást és a vizelethajtó hatást váltja ki, mentes a mű-receptorral szembeni affinitással együtt járó mellékhatásoktól.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek diuretikus aktivitását nem kíséri elektrolitok távozásának változása, ezért megállapítható, hogy ezek a vegyületek lényegében vizes diurézist okoznak.
Claims (19)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű transzindán-származékok - a képletbenRé és R7 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelentenek,A (III) általános képletű csoportot - ebben a képletben R jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és Z jelentése -(CH2)n- általános képletű lineáris alkilénlánc, amelyben n értéke 1 vagy 2 ésB jelentése pirrolidinocsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Rg és R7 egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor a találmány szerinti vegyületek 1R,2R-izomerektől eltérő optikai izomerek formájában vannak, valamint hidrátjaik és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy aj) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rg és R7 jelentése a tárgyi körben megadott - pirrolidinnel kondenzálunk, majd egy így kapott (V) általános képletű vegyület - a képletben Rg és R7 jelentése a tárgyi körben megadott - hidroxilcsoportját aktiváljuk, és ezután egy (VI) általános képletű aminnal - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatjuk, ezután egy így kapott (VII) általános képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű savval - a képletben Z jelentése a tárgyi körben megadott - vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával kondenzálunk, vagy a2) egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (VIII) általános képletű savval - a képletben Z jelentése a tárgyi körben megadott - vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatunk;és kívánt esetben egy, a fenti aj) vagy a2) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet ismert módonHU 219 446 Β optikailag aktív formákra választjuk szét, és/vagy ásványi vagy szerves savval savaddíciós sóvá vagy hidráttá alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti aj eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (VI) általános képletű amint használunk, amelynél R jelentése metilcsoport, illetve valamely (VIII) általános képletű savat vagy ennek reakcióképes származékát használjuk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti aj eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynél R6 és R7 egyaránt hidrogénatomot jelent.
- 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti aj eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynél R6 és R7 egyaránt klóratomot jelent.
- 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső (lS,2S)-N-[2,3-dihidro-2(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-3-nitro-fenilacetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
- 6. Az 1., 2. vagy 4. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső transz-(±)-N-[5,6-diklór-2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)- ΙΗ-indén-1 -il]-N-metil-3-nitrofenil-acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
- 7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rg, R7, A és B jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy hidrátját, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal összekeveijük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 2-4. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy hidrátját, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (lS,2S)-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-1 H-indén-1 -il]-N-metil-3-nitro-fenil-acetamidot vagy hidrátját, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk.
- 10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként transz-(±)-N-[5,6-diklór-2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-3-nitrofenil-acetamidot vagy hidrátját, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk.
- 11. (I) általános képletű transzindánszármazékok, valamint hidrátjaik és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - a képletbenR6 és R7 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelentenek,A (III) általános képletű csoportot - ebben a képletbenR jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és Z jelentése -(CH2)n- általános képletű lineáris alkilénlánc, amelyben n értéke 1 vagy 2 - ésB jelentése pirrolidinocsoport-, azzal a megkötéssel, hogy ha és R7 egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor a találmány szerinti vegyületek lR,2R-izomerektől eltérő optikai izomerek formájában vannak.
- 12. All. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése metilcsoport.
- 13. A 11. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R6 és R7 hidrogénatomot jelent.
- 14. A 11. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben és R7 klóratomot jelent.
- 15. A 11. igénypont szerinti (I) általános képlet alá eső (lS,2S)-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indénl-il]-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid.
- 16. A 11. igénypont szerinti (I) általános képlet alá eső transz-(±)-N-[5,6-diklór-2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid.
- 17. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely, all. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
- 18. A 17. igénypont szerinti készítmény, amelynek hatóanyaga (1 S,2S)-N-[2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)lH-indén-l-il]-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid.
- 19. A 17. igénypont szerinti készítmény, amelynek hatóanyaga transz-(±)-N-[5,6-diklór-2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-1 H-indén- 1-il] -N-metil-3 -nitro-fenil-acetamid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR888816605A FR2640625B2 (fr) | 1986-08-21 | 1988-12-16 | Nouveaux composes optiquement actifs derives de l'indane, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU896631D0 HU896631D0 (en) | 1990-02-28 |
| HUT53094A HUT53094A (en) | 1990-09-28 |
| HU219446B true HU219446B (hu) | 2001-04-28 |
Family
ID=9373020
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU631/89A HU219446B (hu) | 1988-12-16 | 1989-12-15 | Indánszármazékok, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra |
| HU95P/P00668P HU211609A9 (en) | 1988-12-16 | 1995-06-30 | Indan derivatives, process and intermediates to the production thereof, their use as medicament and pharmaceutical compositions containing the same |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00668P HU211609A9 (en) | 1988-12-16 | 1995-06-30 | Indan derivatives, process and intermediates to the production thereof, their use as medicament and pharmaceutical compositions containing the same |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5436244A (hu) |
| EP (1) | EP0374054B1 (hu) |
| JP (1) | JP2753591B2 (hu) |
| AT (1) | ATE95517T1 (hu) |
| AU (1) | AU630136B2 (hu) |
| BG (1) | BG61121B1 (hu) |
| CA (1) | CA2005626A1 (hu) |
| DE (1) | DE68909757T2 (hu) |
| DK (1) | DK626889A (hu) |
| ES (1) | ES2059805T3 (hu) |
| HU (2) | HU219446B (hu) |
| IE (1) | IE65151B1 (hu) |
| ZA (1) | ZA899616B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5646151A (en) * | 1996-03-08 | 1997-07-08 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| US5763445A (en) | 1996-03-08 | 1998-06-09 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| DE19929076A1 (de) | 1999-06-25 | 2000-12-28 | Aventis Pharma Gmbh | Indanylsubstituierte Benzolcarbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| BR112017023821A2 (pt) | 2015-05-06 | 2018-07-31 | Leidos Biomedical Res Inc | moduladores de k-ras |
| GB201601301D0 (en) * | 2016-01-25 | 2016-03-09 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| TW201900638A (zh) | 2017-04-20 | 2019-01-01 | 加州大學董事會 | Ｋ－ｒａｓ調節劑 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1109080A (en) * | 1978-05-30 | 1981-09-15 | Hideo Kato | Indanamine derivatives |
| US4460600A (en) * | 1981-04-09 | 1984-07-17 | The Upjohn Company | Adjacently substituted ketal derivatives of cycloalkane-amide analgesics |
| US4359476A (en) * | 1981-04-09 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Adjacently substituted cycloalkane-amide analgesics |
| US4360531A (en) * | 1981-04-09 | 1982-11-23 | The Upjohn Company | Substituted cycloalkanes |
| GB2096607B (en) * | 1981-04-09 | 1985-02-27 | Upjohn Co | Aminocycloalkyl amides |
| US4466977A (en) * | 1981-04-09 | 1984-08-21 | The Upjohn Company | N-[2-Amino(oxy- or thia- group-substituted-cycloaliphatic)]benzeneacetamides and -benzamide analgesics |
| DE3781627T2 (de) * | 1986-08-21 | 1993-05-06 | Roussel Uclaf | Indanderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und erhaltene zwischenprodukte. |
| US4876269A (en) * | 1986-09-10 | 1989-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives |
| FR2608598B1 (fr) * | 1986-12-23 | 1989-04-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indane, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
-
1989
- 1989-12-12 DK DK626889A patent/DK626889A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-14 JP JP1322788A patent/JP2753591B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-15 ZA ZA899616A patent/ZA899616B/xx unknown
- 1989-12-15 AT AT89403506T patent/ATE95517T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 HU HU631/89A patent/HU219446B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 DE DE89403506T patent/DE68909757T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-15 CA CA002005626A patent/CA2005626A1/fr not_active Abandoned
- 1989-12-15 ES ES89403506T patent/ES2059805T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-15 AU AU46802/89A patent/AU630136B2/en not_active Ceased
- 1989-12-15 IE IE402789A patent/IE65151B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 EP EP89403506A patent/EP0374054B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-07-22 US US08/096,034 patent/US5436244A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-23 BG BG098525A patent/BG61121B1/bg unknown
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00668P patent/HU211609A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE65151B1 (en) | 1995-10-04 |
| DE68909757T2 (de) | 1994-03-31 |
| BG61121B2 (bg) | 1996-11-29 |
| EP0374054A1 (fr) | 1990-06-20 |
| DE68909757D1 (de) | 1993-11-11 |
| HUT53094A (en) | 1990-09-28 |
| DK626889A (da) | 1990-06-17 |
| BG61121B1 (bg) | 1996-11-29 |
| ATE95517T1 (de) | 1993-10-15 |
| HU896631D0 (en) | 1990-02-28 |
| CA2005626A1 (fr) | 1990-06-16 |
| JP2753591B2 (ja) | 1998-05-20 |
| HU211609A9 (en) | 1995-12-28 |
| AU4680289A (en) | 1990-06-21 |
| JPH02218653A (ja) | 1990-08-31 |
| EP0374054B1 (fr) | 1993-10-06 |
| US5436244A (en) | 1995-07-25 |
| ZA899616B (en) | 1991-02-27 |
| IE894027L (en) | 1990-06-16 |
| AU630136B2 (en) | 1992-10-22 |
| ES2059805T3 (es) | 1994-11-16 |
| DK626889D0 (da) | 1989-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5519019A (en) | N-acyl-2,3-benzoidazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| CZ179598A3 (cs) | Nové metody a použití | |
| JPWO2002074746A1 (ja) | ベンゾアゼピン誘導体 | |
| US5185331A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
| US5639751A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders | |
| US4731470A (en) | [(5,6-dichloro-3-oxo-2,9a-alkano-2,3,9,9a-tetrahydro-1H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic acids and alkanimidamides | |
| GB2041925A (en) | 2-substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido (4,3-b)indoles | |
| US5521174A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith | |
| HU199805B (en) | Process for producing condensed benzazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPH04224578A (ja) | エルゴリン−８−カルボキサミドの改良 | |
| HU219446B (hu) | Indánszármazékok, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra | |
| CA1264741A (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives as dopamine agonists | |
| US4652565A (en) | Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5395843A (en) | Pyridones | |
| JPH089580B2 (ja) | アミノアルコ−ル、その製造法およびその用途 | |
| JPH08283219A (ja) | アラルキルアミノアルキルアミド誘導体 | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| AU673438B2 (en) | New benzopiroalkene compounds, process for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them | |
| HU199816B (en) | Process for producing indan derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| EP0057998A1 (en) | Alicyclic compounds, their production and use | |
| FI76786C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridiner. | |
| US4626542A (en) | 4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperidine compounds, pharmaceutical compositions and methods | |
| US5096929A (en) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| Thurkauf et al. | Synthesis, pharmacological action, and receptor binding affinity of the enantiomeric 1-(1-phenyl-3-methylcyclohexyl) piperidines | |
| US5488046A (en) | Carbamic acid derivatives of substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |